Мультикомпонентный синтез 2-амино-4Н-пиранов и аннелированных гетероциклов на их основе тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ

им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РАН _

на правах рукописи

ЛИТВИНОВ Юрий Михайлович

МУЛЬТИКОМПОНЕНТНЫЙ СИНТЕЗ 2-АМИНО-4Я-ПИРАНОВ И АННЕЛИРОВАННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ НА ИХ ОСНОВЕ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

□□3476582

Москва-2009

003476582

Работа выполнена в лаборатории №25 Химии гетерофункциональных соединений Учреждения Российской академии наук Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН

Научный руководитель:

Доктор химических наук, профессор Шестопалов Анатолий Михайлович Официальные оппоненты:

Доктор химических наук, профессор, Граник Владимир Григорьевич

Ведущая организация:

Учреждение Российской академии наук

Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН

Защита диссертации состоится 22 сентября в 11:30 на заседании диссертационного совета Д 002.222.01 при Учреждении Российской академии наук Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН по адресу: 119991, Москва, Ленинский пр-т, д. 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН Автореферат разослан 21 августа 2009 г. Ученый секретарь

диссертационного совета Д 002.222.01

доктор химических наук Л.А. Родиновская

Доктор химических наук, профессор,

Зык Николай Васильевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Производные пирана занимают значимое место в ряду гетероциклических соединений как природного происхождения (антоцианины, флавоны, кумарины), так и синтезированных искусственно. Среди них функционагшзированные 2-амино-4Я-пираны, содержащие элекгроноакцепторные группы в 3 положении (нитрильную, сложноэфирную и др.) представляют собой один из их наиболее интенсивно изучаемых подклассов. Это связано как с большим разнообразием потенциально синтетически доступных структур - неаннелированных пиратов, пиратов, аннелированных с карбо- и гетероциклами, спиро-сочлененных пиранов - так и с широким спектром биологической активности, проявляемой данными соединениями. Ряд замешенных аминопиранов проявляет противоопухолевую активность за счет активации каспаз, связывания тубулина, ингибирования киназ СЫс1 или белка Вс1-2, замедляющего апоптоз раковых клеток. Многие аннелированные 2-амино-4Я-пираны проявляют бактерицидную и фунгицидную активность. Пиримидиновые нуклеозвды, содержащие фрагмент 2-амино-4Я-пирана, подавляют развитие микроорганизмов, вызывающих лейшманиоз. Кроме того, наличие в структурах известных 2-амино-4//-1шранов функциональных групп, таких как аминогруппа, нитрильная, карбонильные группы, делает их перспективными полупродуктами для синтеза аннелированных гетероциклов. Например, па основе 2-амино-4Я-пиран-3-карбонитрилов синтезирован ряд гетероциклических аналогов такрина - обратимых ингибиторов ацетилхолинэсгеразы, обладающих потенцихюм дая терапии болезни Альцгеймера.

Важным аспектом современной органической химии является разработка методов и подходов, позволяющих синтезировать соединения с практически важными свойствами при наименьших затратах реагентов, растворителей, энергии, времени. Это позволяют сделать органический синтез более эффективным с экологической и экономической точек зрения. Одним из таких подходов является использование мультакомпонснтных реакций, которые в настоящее время прочно вошли в арсенал методов синтетической органической химии. Трудно представил, современный органический синтез без реакций Ганча, Биджинелли, Уги, Гевальда и многих других. «Каскадные реакции» и «реакции домино» обеспечивают доступ к гетероциклическим системам, синтез которых затруднен или невозможен обычными методами. Традиционным методом синтеза 2-амино-4Я-пиранов является взаимодействие метиленактивных карбонильных соединений с токсичными непредельными нитрилами (аналогами отравляющего вещества «СК»), Лишь в последние годы, в конце 1990-х - начале 2000-х получил распространение трехкомпонентный метод синтеза данных соединений, исключающий необходимость выделения непредельных нитрилов или непредельных

карбонильных соединений и делающий синтез аминопиранов более удобным и современным.

Цель работы

- Изучение трехкомпонентной реакции альдегидов, производных цианоуксусной кислоты и ациклических, карбо- и гетероциклических карбонильных соединений, замещенных фенолов. Поиск новых реагентов для синтеза замещенных и аннелированных 2-амино-4Я-пиранов.

- Изучение трехкомпонентной реакции карбо- и гетероциклических кетонов, производных цианоуксусной кислоты и метиленакгивных карбонильных соединений с целью синтеза новых спиро-сочлененных 2-амино-4Я-пиранов.

- Поиск новых мультикомпонентных реакций для синтеза 2-амино-4Я-пиранов.

- Изучение реакционной способности 2-амино-4Я-пиранов, в частости, исследование возможностей енаминонитрильного или енаминосложноэфирного фрагмента аминопиранов в синтезе аннелированных гетероциклов.

- Изучение строения полученных соединений современными физико-химическими методами анализа, включая рентгеноструктурные исследования.

Научная новизна и практическая значимость работы

В работе предложены методы синтеза новых 2-амино-4Я-пиранов, перспективных соединений для поиска биологической активности, а также являющихся полупродуктами для получения труднодоступных аннелированных гетероциклов.

Синтезированы новые 2-амино-4Я-пираны на основе трехкомпонентной реакции ароматических альдегидов, малононитрила и 2-(ацетоацетокси)этилового эфира 2-метилакриловой кислоты, которая протекает селективно.

Путем реакций активированных фенолов, в частности, резорцина, р-аминофенола, сезамола с ароматическими альдегидами и малононитрилом получен ряд новых 2-амино-4Я-хроменов.

На основе изучения взаимодействия 2-амино-4Я-пиранов с гидразингидратом разработан новый мультикомпонентный метод синтеза пирано[2,3-с]пиразолов - четырехкомпонентная реакция ароматических альдегидов, малононитрила, р-кетоэфиров и гидразингидрата.

Разработай удобный универсальный метод синтеза 2'-аминоспиро[оксиндол-3,4'-((4Я)-пиранов)] - трехкомпонентная реакция изатинов, производных цианоуксусной кислоты и а-метиленкарбонильных соединений.

Разработан удобный метод синтеза 6'-амино-1,2-дигидро-5'-цианоспиро[(ЗЯ)-индол-3,4'-(4'Я)-пирано[2,3-с]пиразол]-2-онов - однореакторное взаимодействие р-кетоэфиров, гидразингидрата с изатинами и малононитрилом.

Разработан новый мультикомпоненгный метод синтеза пирано[2,3-с]пиразолов, спиро-сочлененных с гйдрировшшыми гетероциклическими кетоиами - четырехкомпонешиая реакция гетероциклических кетонов, малононитрила, {i-кетоэфиров и гидразингидрата.

На основе исследования реакции ацилирования 2-амино-4Н-пиранов разработан удобный метод синтеза пирано[2,3-«/]пиримидин-4-онов, и хромено[2,3-с(][1,3]оксазин-4-онов. Для двух представителей класса пирано[2,3-4пиримцдин-4-онов впервые получен ряд структурных данных.

Среди синтезированных соединений проведены биологические испытания 2-амино-4#-хроменов, которые выявили высокий потенциал данных соединений для поиска противораковой активности.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы были представлены на Международной конференции молодых ученых по фундаментальным наукам «Ломоносов-2006» (Москва, 2006), XII симпозиуме по химии гетероциклов «Blue Danube» (Тихань, Венгрия, 2007), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), 10-й конференции молодых ученых по химии «JCF-Frühjahrssymposium 2008» (Росток, Германия, 2008), 23-м Международном симпозиуме по органической химии серы (ISOCS-23, Москва, 2008), XI Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи и 6 тезисов докладов на научных конференциях.

Объем и структура работы. Материал диссертации изложен на 179 страницах, содержит 27 таблиц ц 2 рисунка. Работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы. Библиография насчитывает 269 литературных источников.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. 2-(Ацетоацстоксн)этнловый эфир 2-метилакриловой кислоты -новый реагент в синтезе неаннелированных 2-амино-4//-пиранов

Трехкомпонентная реакция альдегидов 1, малононитрила 2 и эфиров ацетоуксусной кислоты, приводящая к образованию 2-амино-4Я-пиран-3-карбонитрилов, изучена относительно хорошо. В то же время развитие синтетических методов требует поиска новых реагентов и разработки методик для расширения их потенциала. Поскольку в условиях трехкомпонентного синтеза 2-амино-4Я-пиран-3-карбонитрилов в основной среде в присутствии триэгиламина переэтерификация эфиров ацетоуксусной кислоты не происходит, а более жесткие условия переэтерификации (сильно кислая среда или шткоголяты щелочных металлов) несовместимы с существованием 2-аминопиранов, перспективу представляют синтезы на основе предварительно функционализированных производных ацетоуксусной кислоты. Интересным объектом для исследования селективности является 2-(ацетоацетокси)этшгавый эфир 2-метилакриловой кислоты 3. Это соединение помимо активной метиленовой группы р-кетоэфирного фрагме1гга содержит электронодефицишую двойную С=С связь, теоретически способную присоединять малононитрил по Михаэлю. В ходе проведения трехкомпонентной реакции соединения 3 с ароматическими альдегидами и малононитрилом установлено, что основным продуктом являются 2-амино-4Я-пираны 4, а продукт реакции Михаэля 5 (Схема 1). Выходы пиранов варьируются от средних до высоких, наиболее низкие наблюдаются при проведении синтеза с альдегидами содержащими нитрогруппу, процесс сопровождается значительным осмолением. Ни в одном случае не наблюдались ни переэтерификация, ни присоединение малононитрила по С=€ связь фрагмента метакриловой кислоты. Таким образом, разработан селективный метод синтеза метакрилоилоксиэтиловых эфиров 2-амино-4-арил-6-метил-3-циано-4Я-пиран-5-карбоновой кислоты 4.

Схема I

к/ и

учА Д АгСНО

1 - СМ

Аг

СМ

А мв о ын2

N0 СИ 5 2 Щ 38-80%

р= X

НгС Ме

Аг = Р(1 (а). 2-С1-б-РСбНз (Ь), 2,6-С12СбНз (с), 2,4-С12С6Н3 №. 2,3-С12СбНз (в), 3,4-С12С6НЭ п 4-С1-3-(02М)СбНз (д), г-О^Св^ (Ь), 4-ВгС6Н4 (0. 3,4-ОСН2ОС6Н3 0)

Строение синтезированных соединений подтверждено данными элементного анализа, ИК,

ЯМР 'Н-спектроскопии.

2. Трехкомпонентныы синтез 2-амшю-4#-хроменов

В последние годы 2-амино-4#-хромены привлекают внимание исследователей благодаря своей выраженной противоопухолевой активности, связанной с аффинностью к тубулину. В данной работе мы синтезировали ряд новых 2-амино-4#-хромеиов для исследования их биологической активности и сравнения с известными соединениями. В связи с этим для синтеза были выбраны соответствующие исходные альдегиды, а также активированные фенолы 6 - резорцин 6а, м-аминофенол 6Ь, м-диалкиламинофенолы 6с,(1,1-нафтол 7. Синтез проводили трехкомпонентным методом в этаноле в присутствии морфолина (Схема 2). Заместители в полученных соединениях 8а-в и 9 приведены в таблице 1.

Схема 2

АгСНО 1

ЕЮН

ОН

СН2(СМ)2 2

АгСНО 1

ж о

ЕЮН

СН2(СМ)2 2

1 Аг = РЬ (а), 3,4-С12С6Нз (Г), 3-02ЫС6Н4 (к), 4-МеООССеН4 0), 2-РС6Н4 (ш), 4-РС6Н4 СП). 2,4-Р2С6Н3 (о), 3,4-Р2С6Н3 (р), 3,4-(МеО)2С6Нз (Р), 3,4,5-(МеО)3С6Н2 (г), З-Вг-4,5-(МеО)2СбН2 (в), 3.4-0СН20-5-Ме0С6Н2 (г). 3,4-0СН20-2.5-(Ме0)2СеН (и), 3,4-0СН20-5,6-(МеО)2СбН (v)

61* = ОН (а), ЫН2 (Ь), ММе2 (с), N£12 (с!)

Таблица 1. Заместители в синтезированных соединениях 8,9

Соединение Аг Я Соединение Лг Я

8а 3-02ЫС6П4 ОН 8к 3-Вг-4,5-(МеО)2С6Н2 Ш2

8Ь 4-МеООССбШ он 81 3-Вг-4,5ЧМеО)2СбН2 ММе2

8с 2-РСбН4 он 8т 3,4-0СН20-5-Ме0СбН2 ММе2

8(5 3,4-Е2СЙНЗ он 8о 3,4-0СН20-2,5-(Ме0)2С6Н ЫМе2

8с 2-РС6Н4 ш2 8о 3,4-0СН20-5,6-(Ме0)2СбН ИМе2

8Г 4-РС«Н4 ын2 8р 2-РС«Н4 N1^

8г 2,4-Р2СбН3 ш2 8Ч 4-РС6Н4 ЫЕ^

8Ь 3,4-Р2СбН3 мн2 8г 3,4-С12С6Н3 ЫЕ12

8! 3,4ЧМеО)2СбНз N42 8$ РЬ ОН

Ч 3,4,5-(МеО)зС6Н2 ш2 9 3-Вг-4,5ЧМеО)2С6Н2 -

Для расширения многообразия исследовашшх 2-амино-4Я-хроменов 8,9 мы использовали в качестве исходного вещества сезамол 10, природный фенол, выделенный из кунжутного масла. В результате были получены примеры синтеза представителей мало изученной гетероциклической системы - 8Я-[1,3]диоксоло[4,5-#]хромена И (Схема 3):

АгСНО 1

Аг

+ СН^СМЬ ОН 2

нц^р

ЕЮН

'О NN2

СЫ

10

11

47 - 75%

I Аг = РЬ (а). 2-СНз-РСбНз (Ь), 2,6-С12С6Н3 (с). 4-СЮвН4 (w), 4-МеОС6Н4 (х);

II Аг = РЬ (а), 4-С1С6Н4 (Ь), 2-СИ>-РСбНз (с), 2,6-С12СвН3 (й), 4-МеОСв^ (е) Строение синтезированных соединений подтверждено данными элементного анализа,

ИК-, ЯМР 'Н-спектроскопии.

3. Синтез гетероаннелированных 2-амино-4//-пиранов

3.1. Синтез 2-амино-5-оксо-4£Г,5.Н-хромеио[4,3-Л]пнранов - новых

пиранов, аннелированных с шсстнчленными серосодержащими

гетероциклами

В литературе известен всего один пример синтеза 2-амино-4#-пиранов, аннелированных с шестичленными серосодержащими гетероциклами. 4-Гидрокси-2Я-тиохромен-2-он 12 ранее не был использован в синтезе 2-амино~4Н-пиранов. В связи с этим была предпринята попытка применения соединения 12 для получения аннелированных пиранов. При исследовании трехкомпонентной реакции ароматических альдегидов 1, малононитрила 2 и 4-гидрокси-2#-тиохромен-2-она 12 нами были синтезированы соединения нового класса - 2-&чино-5-оксо-4#,5#-тиохромено[4,3-А]пираны 13 (Схема 4).

12 56 - 89%

1 Аг = РЬ (а), 2,4-С12С6Нз (П). 4-МеООСС6Н4 (I), 3,4,5-(МеО)зСвН2 (г), 4-СЮ«Н4 («), 4-МеОСеН4 (х), 4-ьРЮСвН, (У), 2-(4-СЮбН4СН20)С6Н4 (Г);

13 Аг = РИ (а), 4-С1С6Н4 (Ь), 2,4-С12С6Нз (с), 4-МеООСС6Н4 (й), 4-МеОС6Н4 (е), 4-/-РгОС6Н, (I), 3,4,5ЧМеО)3СвН2 (д), 2-(4-С1СбН4СН20)СвН4 (Ь)

Необходимо отметить, что синтез данных серосодержащих гетероциклов представляет

интерес в связи с тем, что кислородные аналоги - хромено[4,3-6]пираны - были

использованы для получения антикоагулянта крови варфарина. Серные аналоги до

настоящего времени не были известны. Соединения получены с выходами от средних до

высоких. Строение синтезированных соединений подтверждено данными элементного

анализа, ИК-, ЯМР 'Н-спекгроскопии.

Схема 4

О Аг

3.2. Синтез 6-амино-4-арил-2,4-дип1дропирано[2,3-с]пиразол-5-

карбонитрилов. Рециклизация и четырехкомпонентный синтез

В синтезе 6-амино-2,4-дигидропирано[2,3-с]пиразол-5-карбо1штрилов традиционно использовались двухкомпонентные методы синтеза (реакция непредельных нитрилов с пиразолопами или арилиден-пиразолонов с малононитрилом). В последние годы получил развитие трехкомпонептный синтез - на основе реакции карбонильных соединений, малононитрила и пиразолонов.

3.2.1. Рециклизация этиловых эфиров 2-амино-4-арил-б-метил-3-циано-4Я-пиран-5-карбоновых кислот с гидразингидратом — практический ретросинтетический путь создания мультикомпонентного метода синтеза 6-амино-2,4-д1[г11дропирано[2гЗ-с1пнразол-5-карбош1трнлоп

В ходе исследования химических свойств замещенных 2-амино-4Я-пиранов при взаимодействии пиранов 14а,Ь с гидразингидратом 15 было обнаружено образование пирано[2,3-с]пиразолов 1ба,Ь (Схема 5).

Схема 5

Аг Аг

вон или п-вион

II II + м2н<*н2о -- нм. Л А

14 1 6 65-70%

14,16 Аг = РЬ (а), 4-ССбН« (Ь) В последнее время получает развитие так называемый практический ретросинтетический метод поиска новых реакций, включающий в себя расщепление исходного соединения на реакционноспособные иптермедиаты под действием химического реагента, выделение продукта реакции и последующий подбор реагентов взамен интермедиатов, приводящих к тому же конечному продукту1. С учетом известных данных о реакционной способности производных цианоуксуеной кислоты в синтезе 2-амино-4Я-пиранов, а также склонности аминопиранов к ретрораспаду на исходные компоненты (альдегиды, малоноиитрил, метиленкарбонильные соединения), было сделано предположение о возможной схеме протекания реакции. Образование пирано[2,3-с]пиразола невозможно без раскрытия пиранового цикла. Вероятно, вначале протекает ретрораспад исходного пирана с образованием бензальмалононитрила 17 и этилового эфира ацетоуксусной кислоты 18а. Последний взаимодействует с гидразингидратом 15, образуя пиразолон 19а с отщеплением

1 Шестопалов А.М., Родиновская Л.А., Шестопалов A.Ä. в кн. tАзотсодержащие гетероциклы», том 1, Пол ред. В.Г. Карцева. -M.:MEOHn(ICSPF) PRESS, 2006, с. 147-156.

молекулы этанола. Взаимодействие пиразолона 19а с бензальмалононитрилом 17а приводит к образованию пиранопиразола 16 (Схема 6).

Схема 6

Аг

IX -

Ме О 1ЧН2 14

н* н

Аг

ЕЮгС^Л^!

1 А

о

л

СИ

ж2

ЕЮОС

Ме

ы-н

Аг

ЕЮ'

Ме О

Ме О 18а

+

.СМ ЫгН^НгО

СЫ 17

-2Н20

Аг

-ЕЮН

N

+ Ме

СМ

ни

ж.

По всей видимости, циклизация с элиминированием молекулы этанола и двух молекул воды на стадии формирования стабильного пиразолона 19а, способного находиться в нескольких таутомерных формах, делает суммарный процесс в данных условиях необратимым, и образующийся пирано[2,3-с]пиразол 16 не содержит примеси исходного неаннелированного 2-амино-4Я-пирана. Такая схема рециклизации косвенно доказана синтезом пирано[2,3-с]пиразолов из непредельных нитрилов 17 и пиразолонов 19 или трехкомпонентным синтезом из соответствующих альдегидов, малононитрила и Р-кетоэфиров. Таким образом, рециклизация этиловых эфиров 2-амино-4-арил-6-метил-3-циано-4Я-пиран-5-карбоновых кислот 14 в 6-амино-4-арил-2,4-дигидропирано[2,3-с]пиразол-5-карбонитрилы 16 под действием гидразингидрата представляется практическим (а не умозрительным) ретросинтетическим подходом к разработке нового метода синтеза соединений 16.

3.2.2. Новая четырехкомпонентная реакция альдегидов, малононитирила, р-кетоэфиров и гидразингидрата - удобный препаративный метод синтеза 6-амино-4-арил-2,4-диг11дропирано[2гЗ-с]пиразол-5-карбонитрилоп

На основе вышеизложенной гипотезы о ретрораспаде аминопиранов было сделано предположение, что для получения 6-амино-2,4-дигидропирано[2,3-с]пиразол-5-карбонитрилов возможно введение в реакцию одновременно четырех компонентов: ароматического альдегида 1, малононитрила 2, ацетоуксусуного эфира 18а и гидразингидрата 15. При этом, по-видимому, процесс протекает как реакция «домино» или каскадная реакция. Вначале протекают параллельные реакции: реакция Кневенагеля

альдегида 1 с малоноиитрилом 2, приводящая к образованию аршщценмалононитрила 17, синтез пиразолона 19а по реакции ацетоуксусуного эфира 18а с гвдразинщдратом 15. Затем в результате реакции Михаэля между соединениями 17 и 19а образуется аддукг 20, циклизующийся в пирано[2,3-с]пиразол 16 по реакции гетеро-Торпа-Циглера (Схема 7).

Схема 7

К ~

АгСНО + СН^СМЬ 1 2

Ме

П I + н2ы-мн О О

15 Л

V

17 СЫ

н

Ме,

Ме. НЫ

Аг

СМ

ОН 20

см

Аг

М8ч А.^СН

N

О 16

Ш,

-о

н

19

Четырехкомпоненгный синтез удалось реализовать на практике при одновременном смешивании исходных соединений и кратковременном кипячении в этаноле в присутствии триэтиламина. В реакцию вступают различные ароматические альдегиды 1а-1аг с элекгроноакцепторными и элекгронодонорными заместителями. Кроме того, варьирование Р-кетоэфиров 18а-е также оказалось возможным: помимо ацетоуксусного эфира были использованы р-кетоэфиры с заместителем с более длинной цепью 18Ь-(1, а также бензоилуксусный эфир 18е. Данным методом удалось синтезировал, большой ряд пирано[2,3-с]пиразолов 1ба-ао (Схема 8).

Схема 8

Аг

СНО 1а-аг

НД

4-

*НгО 15

МНг

О 18а-е

Г

см 2

ЕЮНВзН А, 15 мин

ни.АЛ

N о 16а-ао 49-75%

СМ

мн2

1а-аг Аг = № (а), 2-а-6^С6Нз (Ь), 2,6-С12СбНз (с), 4-а-3-(02М)СбН3 (а), 2-02ЫС6Н4С1). 4-МеООССеН4 (I), 3,4,5-(МеО)3С6(^ (г), 4-ОСеН4(и/), 4-МеОС6К, (х), 2,6-Р2С6Н3 (аа), 3-ас6н4 (аЬ), 3-ВгСбН4 (ас), 3-Вг-6-РСбН3 (ас!), 4-Вг-2-РС6Н3 (ае), 3-Вг-&^МеО)СбН3 (а!), 2-С1-4,5-(0СН20)С6Н2 (ад), 2-Р3ССбН4 (аЬ), 4-Р3СС6Н4 (Ы), 4-МегМСбН4 (а.|), 3-НОС6Н4 (ак), 2,3-(МеОЬС6Н3 (а1), 2,5ЧМеО)2С6Н3 (аш), ЗЧМеО)-4-(/-РгО)СбН3 (ап), З^МеОЖРИОВДСбН;, (ао), ЗЧ2-С1С6Н4СН20)СбН4 (ар), 3-(2-ВгС6Н4ОСН2)^-(МеО)С6Н3 (ая), 3-(МеОИ-(0(СН2СН2)2МСН2СН20)СеНз(аг)13-(Ме0)-4-(Е^^=0)СН20)С6Н3 (аэ), 1-С10Н7(а1), 1-(2-МеО)С10Нб (аи), 4-С5Н4Ы (ач), З-С^Ы (аю), З-С^О (ах), г-С^Б (ау), 5-С1-3-Ме-1-(4-МеС6Н4)-1 Н-ругаго1-4-у1 (аг)

18а-е К = Ме (а), Е{ (Ь), л-Рг (с), МеОСН2 (с1), РИ (е) В работе проводится сравнение нового метода с известными в литературе (включая двух- и трехстадийные методы, например, взаимодействие нитрилов 17 и пиразолонов 19, 4-

арилиденпиразолонов 21 и малононитрила 2 и другие). Четырехкомпонентный синтез позволяет сшлезировать 2,4-дигидропирано[2,3-с]пиразолы с выходами, близкими к выходам в постадийных методах, при этом новый метод более удобен в препаративном плане, поскольку не требует выделения промежуточных продуктов.

Варьирование исходных реагентов в четырехкомпонентном синтезе пирано[2,3-с]пиразолов имеет ограничения. Так, при введении в реакцию пивалоилуксусного эфира 18Г (Л2 = Ви') и продолжительном кипячении в качестве продукта был выделен [(3,4-диметоксифенил)метилен]гидразон 3,4-диметоксибензальдегида 22. Таким образом, в случае стерически затрудненных (5-кетоэфиров наблюдается нарушение селективность реакции (Схема 9).

Схема 9

МеО

ОМв

Дг°Ме О О ИОН.ВзМ „ рм®

+ сн^смь + II + "2н«-н2о-- ^

^Г 2 п Ви'^^ОЕ! Д ч—\ /-ОМе

СНО 2 иг 15 » ^

1п

При попытке использования фенилгидразина 23 в четырехкомпонентной реакции для получения М-замещенных пиранопиразолов при любом порядке смешивания исходных веществ единственным кристаллическим продуктом являлся 2-бензилиден-1-фенилгидразин 24 (Схема 10).

Схема 10

íí Í? EtOH,Et3N ^ _NH , -А^Х + Ph-NH-NHa ---- Pli li^'F

PhCHO + CH^CNfe + „ ДАЛГ1 + Ph-NH-NHa -T-- PtT N Pti

Me OEt A

1 2 18a 23 30-60%

24

Таким образом, разработанный нами новый четырехкомпонентный метод синтеза 6-амино-2,4-дигидропирано[2,3-с]пиразол-5-карбонитрилов представляет широкие возможности для получения N-незамещенных пиранопиразолов, обладая при этом определенными ограничениями.

Строение синтезированных соединений подтверждено элементного анализа, ИК-, ЯМР 'Н-спектроскогши. В соединениях, содержащих объемные заместители в 4 положении, затруднено вращение вокруг связи С(4) - С(Г), что подтверждается методом спектроскопии ЯМР. Так, в спектре ЯМР 'Н соединения 16ае (R1 = 1-(2-МеО)СюН6, R2 = Рг"), при 299К наблюдается присутствие двух атропоизомеров sp и ар (соотношение 2:1), на что указывает удвоение сигналов протона Н4 пиранового цикла, группы ОСНз, ароматических протонов, а также сигналов групп 2-NH, б-NHj и СНз пропильного заместителя/

м "О" Ер

N "О ^Нг ар

4. Синтез спиросочлененных 2-амино-4//-пираиов 4.1 .Синтез 2 '-амино-1,2-Д11Гидроспиро [(3//)-индол-3,4 '-(4 'Н)-пнран]-2-онов

В продолжение наших исследований по синтезу 2-амино-4Н-пиранов мы решили изучить возможности и ограничения трехкомпонентной реакции дм получения замещенных и аннелированных 2-аминоспиро[(ЗД)-индол-3,4'-(4'Я)-пиранов] 25-30. Для проведения синтезов нами был выбран изатин и ряд его производных 31, замещенных как по атому азота, так и в бензольном цикле, а также ряд производных цианоуксусной кислоты 2, 32. В качестве а-метиленкарбонильных соединений были выбраны ациклические ди- и трикарбонильные соединения 18, 33, циклические р-дикетоны 34, а также мета-аминофенол 6Ь, лактон триацетовой кислота 35, 4-гидроксикумарин 36, 2-пиразолоны 19а-Г. Такой подбор реагентов позволил значительно расширить границы трехкомпонентной реакции и изучить влияние заместителей и строения исходных реагентов в целом на региоселективность и выход целевых соединений. В работе обсуждаются возможные побочные реакции, способные при взаимодействии изатинов 31, производных цианоуксусной кислоты 2, 32 и карбонильных соединений 18, 33 приводить к нежелательным продуктам 37 (3-цнанопиридш1-2(1Я)-онам 37а, 2,6-дицианоанилинам 37Ь, солям хинолин-3-карбоновых 37с и (2-оксо-1,2-дигндро-3//-индол-3-илидсн)уксус»ых 37(1,с кислот, схема 11), предложены способы предотвращения их образования и причины селективного образования основных продуктов 25.

Схема II

мн2

Л™ мстУ"

^Ло н3АА4

37а 37Ь 37с 37с1 «1 37е

В результате исследований был разработан универсальный селективный трехкомпонентный

метод синтеза замешенных 2'-амино-1,2-дигидроспиро[(ЗН)-индол-3,4'-(4'Я)-пиран]-2-онов 25-30, (Схема 12, Таблица 2).

Таблица 2. Исходные соединения 18,31,32 для синтеза спиро[(3'/У)-индол-3',4-(4#)-пиранов]

Соединения Заместители

18ё-о Я", Я4 = ОМе, Ме ОРг1 Ме (Ь); ОВи', Ме (¡); ОСН2СН=СН2, Ме 0); ОСН2СН2ОМе, Ме (к); ОСН2РЬ, Ме (1); ОМе, СН2ОМе (га); ОМе, СН2С02Ме (п); ОЕ(,СН2СО2ЕЦ0)

31 а^ Я1, Я" = Н, Н (а); Н, 5-С1 (Ь); Н, 5-Вг (с); Н, 5-Ш2 (а); Н, 5-Ме (е); Н, 7-Ме (0; Ме, Н (е); Рг", Н (И); СН2СН=СН2, Н (¡); СН2ОСН, Н 0); СН2РЬ, Н (к); СН2С02Ме, Н (1); СН2С02Е1, Н (ш); СН2С02СН2Р11, Н (п); СН2ОН, Н (о); СН2М(СН2СН2)2, Н (р); СН2С0Ш2, Н (q)

32а^ Ъ = С02Ме (а); Ода (Ь); С02Рг' (с); С02Ви' (а); С02Ви" (е); С02(СН2)20Ме (0;СО2СН2РЬ(й

Строение синтезированных соединений подтверждено данными элементного анализа, ИК-, ЯМР 'Н и масс-спектрометрии. Для более подробного изучения структуры спиро-сочлененных пиранов данного типа было проведено рентгенострукгурное исследование соединения 25ае (Рис. I)2.

2 Рентгенострукгурное исследование проведено сотрудником Учреждения Российской Академии Наук Института элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова РАН к.х.н. Нестеровым В.Н.

Как и в случае ранее исследованных замещенных 2-амино-4#-пиранов, в которых конформация гетероцикла -уплощенная ванна, в молекуле 25ае пирановый цикл также находится в конформации сильно уплощенной ванны: атомы 0(1) и С(4) выходят из плоскости, проведенной через четыре остальных атома цикла (плоскость выполняется с точностью ±0.011 А) на 0.070 и 0.146 А соответственно. Перегибы гетероцикла по линиям 0(1)—С(4), С(2)-С(6) и С(3)-С(5) достаточно малы и соответственно равны 10.0, 5.9 и 9.5°. Гидрированный индольный фрагмент перпендикулярен плоской части гетероцикла (двугранный угол равен 89.9°). Спиросочленение гетероциклов обусловливает сгерическое напряжение в данном фрагменте молекулы и, как следствие, приводит к заметному увеличению длин связей при атоме С(4) по сравнению со стандартными значениями.

Для расширения многообразия подходов к синтезу соединений 30 была предпринята попытка синтеза данных спиро-сочлененных пиранопиразолов четырехкомпонентным методом. В случае изатина 31а реакция протекает с образованием устойчивого 3-моногидразона изатина 38 при одновременном добавлении остальных реагентов -малононитрила 2, ацетоуксусного эфира 18а, гидразингидрата 15 - вне зависимости от продолжительности нагревания (5-30 мин). При предварительном синтезе 2-(2-оксо-1,2-дигидро-3#-шщол-3-илиден)малононитрила 39 и введении его в реакцию с ацетоуксусным эфиром 18а и гидразингидратом 15 также образовывался продукт 38. Однако, при изменении последовательности прибавления реагентов, была разработана новая однореакгорная модификация 4-компонентной реакции. При этом первоначально проводят реакцию соответствующего (5-кетоэфира 18 и гидразингидрата 15 в этаноле при кипячении в течение 5 минут. Далее, не выделяя образующийся пиразолон 19а,Ь, к реакционной смеси добавляют одновременно изатин малононитрил 2 и триэтиламин и продолжают кипячение еще 5

мин. В этих условиях были получены соединения 30а,с,с выходом 76-85% (Схема 13).

Рисунок 1. Молекулярная структура соединения 25ае

СН2(СМ)2 + 59 + МгН^НгО

ЕЮН,Еф|А 5-30 мин

31а

18а

15

0 *мМ>еГ ^

ЕЮН, В3ЧД, 5-30 мин

18а

15

О О ЕЮН.А, 5 мин й \ СН^СЫЬ 2

II + МЛ'НгО -;-- N.

51 Г1Р1 N с,..

15

Я1 ^ ОЕ1 18а,с

18а Я1 = Ме; 18с П1 = Рг"

31 Я2, Н, Н (а); Н, 7-Ме Ю; Рг", Н (И)

ЕЮН, ЕЬИ, 5 мин

т з1и 19а,с

N 'О' ^Н2 30а,е,д,т 76-85% 30 ^Д2, К3 = Ме, Рг", Н (а); Ме, Н, 7-Ме (е); Рг",Н,7-Ма(д);Ме, Н, Н (т)

Строение синтезированных соединений подтверждено данными элементного анализа, ИК-, ЯМР 'н и масс-спектрометрии.

4.2. Четырехкомпонентный синтез 6-амш10-2,4-дигидропирано[2,3-с]пиразол-5-карбонитрилов, спиро-сочлененных с шестичленными гидрированными гетероциклами

Сшггез пиранопиразолов, спиро-сочлененных с шестичленными гидрированными гетероциклами, ранее был проведен трехкомпонентспым методом. В настоящей работе был исследован синтез соединений данного класса в условиях четырехкомпонентной реакции, разработанных для 4-арилзамещенных пиранопиразолов 16.

Были использованы шесгичленные насыщенные гетероциклические кстоны 40: пиперидин-4-оны 40а-с и тетрагидротиопираи-4-он 40<1. В отличие от синтеза на основе изатинов, четырехкомпонентпая гетероциклизация с гидрированными гетероциклическими кетонами протекает без выделения промежуточных продуктов и позволяет получать спиро-сочлененные пиранопиразолы 41 в одну стадию с выходами не ниже средних (Схема 14).

СЫ ЕЮН, Е1;,Ч А , 15 пш

( 18 Р? = Ме (а), Рг" (с),СН2ОМе (с!) нг.

СЫ 40 Х = МСОМе (а), МСОгЕ( (Ь), V

Н^ Т и °Е1 2 ^СОгВи'(с), Б (с))

ын2 18а-с-Ч

•н о 41 Рг=Рг", Х=МСОМе (а); Р=СН2ОМе, Х^СОМе (Ь); Я=Ме,

2 Х=МС02Е< (с); Я=Ме, Х=ЫС02Ви' (й); К=Ме, Х=в (в)

15

Строение синтезированных соединений подтверждено данными элементного анализа, ИК-, ЯМР *Н и масс-спектрометрии.

5. Синтез аннелированных гетероциклов на основе 2-амино-4Я-пиранов. Реакции замешенных пиранов с уксусным ангидридом.

Енаминонитрильный или енаминосложноэфирный фрагмент замещенных 2-амнно-4Я-пиранов предоставляет интересные возможности для синтеза аннелированных гетероциклов. Так, один из основных способов синтеза замещенных пирано[2,3-*/]пиримидин-4-онов включает реакцию уксусного ангидрида с замещенными 2-амино-3-циано-4Я-пиранами без катализатора или в присутствии основных катализаторов (пиридин). Однако эта реакция не всегда протекает селективно и в некоторых случаях останавливается на образовании 2-ацетиламино-4Я-пиранов.

Было решено проводить исследования селективности данной реакции. При проведении реакции 2-амино-7,7-диметил-5-оксо-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-4Я-хромен-3-карбонитрила (42а) с уксусным ангидридом в присутствии пиридина было получено М-ацетилпроизводное 43 с низким выходом, поскольку реакция сопровождается сильным осмолением. Напротив, реакция этилового эфира 2-амино-6-метил-4-фенил-3-циано-4Я-пиран-5-карбоновой кислоты (14а) с уксусным ангидридом при нагревании в течение 10 ч без катализатора привела к этиловому эфиру 2,7-диметил-4-оксо-5-фенил-3,5-дигидро-4Я-пирано-[2,3-гАпиримидин-6-карбоновой кислоты (44а), а реакция в присутствии пиридина - к смолообразной смеси продуктов (Схема 15).

Ме Ме

О 42а

СЫ N42

Схема 15 (МеСО)гО, 211

Р(1

(МеС0)20, ЕЮ'

С5Н5К 0,5-2(1

Ме'

О

14а

СМ (МеС0)20 ЕЮ--ын2 10,1 "

При варьировании условий реакции и катализаторов было впервые обнаружено, что в присутствии каталитических количеств (0.1 экв.) серной кислоты реакция уксусного ангидрида с 2-амино-4Я-пиран-3-карбонитрилом 14а протекает высокоселективно с образованием замещенного и аннелированного пирано[2,3-е?]пиримидин-4-она 44а. В то же время значительно снижается продолжительность реакции - с 6 - 10 ч без катализатора до 5 - 10 мин с катализатором. Действие кислотного катализатора можно объяснить исходя из предполагаемой схемы протекания процесса, протекающего в достаточно жестких условиях. Вероятно, при данном взаимодействии вначале аминогруппа подвергается ацилированию с образованием 2-ацетиламинопирана 45а, затем протекает обратимое протонирование и сольволиз нитрилыюй группы. После этого атом азота эфира имидокислоты 45Ь присоединяется по 2-ацетиламиногруппе, а элиминирование уксусной кислоты приводит к конечному продукту 44а. В таком случае присутствие сильной кислоты ускоряет сольволиз шприльной группы за счет смещения равновесия в сторону протонированной формы нитрила, обладающего очень низкой основностью (Схема 16).

Схема 16

РЬ

ЕЮгС^А.СМ

Ме О К1Н2 14а

(СН3С0)2О

XX 1 ~

Мэ О N Ме Н

Р(1

т х 1'

Ме О N Ме Н

+ СН3СООН_

-н*

РЬ ОСОСНз

II у*0 -

ЕЮгС.

РЛ ОСОСНз

Ме

:ххд

н он

~н+

Е10,с

- СН3СООН

Ме'

ЛХ

"О N Ме 44а

Альтернативный предполагаемый механизм включает циклизацию интермедиата 45Ь в 4-имино[1,3]оксазин 45с, который за счет перегруппировки Димрота трансформируется в пирано[2,Зч/]пиримидин-4-он 44а (Схема 17). Во втором случае также имеет значение протонирование нитрила 45а, повышающее его электрофильность. Обе схемы носят характер гипотезы, поскольку ни один из интермедиатов 45Ь,с выделен не был.

5.1. Кислотно-катализируемые реакции замещенных 2-амино-4//-пнран-3-карбонитрилов с уксусным ангидридом

Для изучения синтетического потенциала разработанного нами метода мы распространили его на ряд замещенных и аннелированных 2-амчно-4Я-пиранов, не содержащих помимо 2-аминогруппы дополнительных функций ОН, ЫН, способных подвергаться ацшшрованиго. В результате были получены разнообразные замещенные 44а-Г и аннелированные пирано[2,3-Л]пиримидин-4-оны 46-50 по реакции пиранов 11, 13, 14, 42, 51,52 (Схема 18, Таблица 3).

Схема 18

Аг Аг О

(МеС0);0, Н2304 "'уу^ж

д^б?!«' 44'46-50 42-72%

Таблица 3. Синтезированные пирано[2,3-</]пиримидип-4-оны 44,46-50

Соединения И1 И2 Аг Соединения Я1 Я2 Аг

14а, 44а Ме РЬ 42(1, Ш 6 2-С4Н38

14Ь, 44Ь С02Е{ Ме 4-асвН, 11а, 47а РЬ

14с, 44с сода Ме 2-с4н3о 11с, 47Ь 2-С1-6-РС6Н4

14(1,44(1 СОЛ Ме 2-С4Нз8 Не, 47с 4-МеООСС6Н4

14е, 44е СОМс Ме 2-СЮбШ 48,51 Ме И р|1 4-С!С6Н4

14Г, 44Г С02Е1 СН2С1 4-С1С6Н4 49,52 о Л (У РЬ

42а, 46а О Ме РЬ 13а, 50а о1 РЬ

42Ь, 46Ь 2-С1С6Н4 13Ь,50Ь 4-С1СбН4

42с, 46с 3,4-0СН20-2,5-(МеО)2С6Н 13е, 50с 4-МеОС6Н4

Таким образом, разработанный метод является общим для ряда неаннелированных и аннелированных 2-амино-4Я-пиранов. Для исследования возможности дальнейшей функционализации полученных пирано[2,3-^]пиримидин-4-онов была осуществлена цепочка превращений; пиримидин-4-он 44а—» 4-хЛорпиримидин 53 4-диалкиламинопиримидин 54 с использованием стандартных методик (Схема 19).

Схема 19

РИ О

ЕЮ2С Ме

мн .

а

N Ме

РОС13, РС15 ЕЮ2С

Д 1Ь

о^мн

о

РГ1 N

КОН, СНзСМ Д 511

ЕЮгС. Ме'

1X1,

... л

О N Ме

54 52%

О N Ме Ме О N Ме

44а 53 65%

Достаточно хорошие выходы указывают на тот факт, что пирановый цикл оказался

устойчивым по отношению как к оксихлориду фосфора, так и к морфолину. Данные реагенты вызывают рециклизацию и расщепление 2-амино-4Я-пиранов. Вероятно, увеличенная устойчивость пиранового цикла к раскрытию в данном случае связана с аннелированием с пиримидиновым циклом и отсутствием свободной экзоциклической аминогруппы.

Функционализации была подвергнута также и боковая цепь: в соединении 44Г проведено замещение хлора хлорметилыюй группы на 8-нуклеофилы 55,56 (Схема 20).

Схема 20

Аг

РИ N Э

КОН-ЕЮН

Лг

н 55 А,юмин Л^сивол

- /Лз

Аг=4-МеОС6Н4

Н5 56СООМе

КОН-ЕЮН 20°С, 5 мин

ЕЮ2С

58

Г1Н

- - А

О N Ме

Строение синтезированных соединений 44,46-50,53,54,57,58 подтверждено данными элементного анализа, ИК-, ЯМР 'Н, пС-спектроскопии и масс-спектрометрии.

5.2. Кислотно-катализируемые реакции замещенных 2-амнно-4//-пиран-3-карбонитрилов, содержащих ОН-, N11- группы, с уксусным ангидридом

Предметом дальнейшего интереса стало поведение в условиях кислотно-катализируемого ацилирования 2-амино-4Я-пиранов, содержащих дополнительные группы ОН, N11. Для этой цели были специально синтезированы 2-амино-6-гидроксиметил-8-оксо-4,8-дигидропирано[3,2-6]пиран-3-карбонитрилы 59 на основе трехкомпонентной реакции койевой кислоты 60 с ароматическими альдегидами 1 и малононигрилом 2 (Схема 21).

Схема 2]

АгСНО

Аг

СН^СЫЬ 2

ЕЮН

НО'

о 60

Е1зЫ А

1 Аг = Р(1(а), 4-С1С6Н4(»г) 59 Аг = РИ (а), 4-С1СбН4 (Ь)

О'

0 59а,Ь 62-64%

СЫ N42

При ацилировании пиранов и 59а-с были получены пирано[2,3-г/]пиримидин-4-оны 61,62, в которых ОН-группы подверглись ацетилированию (Схема 22).

Схема 22

Аг

НО

О

СМ ЫН2

(МеСО^О, Н2304

8 Аг = 4-МеООС (Ь), РЬ (в) 61 Аг = РГ1 (а), 4-МеООС (Ь)

(МеСОЬО, Н2304

59а, Ь

59,62 Аг = Рй (а), 4-С!С6Н4 (Ь)

О "а,Ь

52-69%

Для удаления ацетильной группы был использован щелочной гидролиз (Схема 23):

Схема 23

КОН (1,1-1 Лед.)-ЕЮН

, ЫН

. Л л

О N СН3 61а

20°С.Зч

Л А

О N СНз 63 62%

При исследовании ацилирования пирано[2,3-с]пиразолов 16а,Ь стала актуальной проблема определения региоселективности реакции. Среди двух возможных направлений Ы-ацшшрования требовалось определить, образуется ли продукт N1- либо №-ацилирования, или происходит образование обоих продуктов 64, 65 (Схема 24), а также оценить наличие

примеси Н-неацилировнного пиразоло[4',3':5,6]пирано[2,3-а]пиримидина (его формирование в качестве основного продукта маловероятно).

Схема 24

По данным ИК- и ЯМР *Н, |3С-спектроскопии из соединений 16а,Ь образуются индивидуальные продукты, при этом в их спектрах присутствуют дополнительные сигналы метальной группы (2.55 м.д. *Н, 23.04 м.д. 13С) и карбонильной группы (1740 см'1,170.84 м.д. 13С), что свидетельствует о полном исчерпывающем ацилировании. Однако, надежное определение региоизомеров по этим данным было затруднительно, а привлечение дополнительных методик ЯМР нецелесообразно вследствие сравнительно низкой растворимости продукта. Кроме того, по данным Кембриджского банка структурных данных, в литературе отсутствуют результаты РСА для пирано[2,3-с/]пиримидин-4-онов, полученных взаимодействием 2-амино-4#-пиранов с уксусным ангидридом. В связи с этим было проведено рентгенострукгурное исследование3 продуктов ацилирования пиранов 16а,Ь. Данные РСА свидетельствуют о формировании продуктов №-ацилирования 65 в обоих случаях (Рис.2).

Рисунок 2. Молекулярная структура соединений 65а,65Ь

3 Рентгеноструктурное исследование проведено сотрудником Учреждения Российской Академии Наук Института элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова РАН к.ф.-м.н. Супоницким К.Ю.

В отличие от 2-амино-4Я-пиранов, в которых пирановый цикл принимает конформацию уплощенной ванны, пирановый цикл в соединениях 65 является практически плоским (плоскость выполняется с точностью ±0.02 А). Плоскость ацетильной С12-С11-03 группы практически совпадает с плоскостью гетероцикла, карбонильный кислород 03 расположен анотн-перипланарно по отношению к азоту N1.

Дальнейший интерес представляли исследования ацилирования спиро-сочлененных 2'-амино[(ЗЯ)-индол-3,4'-(4'Я)-пиран]-2-онов 25, 30 Данные ИК-, ЯМР 'Н-спектроскопии продуктов 66, 67 надежно свидетельствуют об ацилировании по атому азота индолыюго фрагмента соединений, а при реакции соединения 30т также подвергается ацилированию пиразольный атом азота (Схема 25).

Схема 25

(МеСО^О, Н2504

Л

(МеС0)20, НгБО,

Строение синтезированных соединений подтверждено данными элементного анализа, ИК-, ЯМР 'Н-спектроскопии.

5.3. Реакции этиловых эфиров 2-амнно-4Я-пиран-3-карбоновых кислот с уксусным ангидридом: синтез 5,7,8,9-тетраглдро-4//,6//-хромено[2,3-</|[1,3]0ксазин-4-0110в

На следующем этапе работы было изучено взаимодействие с уксусным ангидридом эфиров 2-амино-4Я-пиран-3-карбоновых кислот. Замена нитрилькой группы на сложноэфирную в исходных аминопиранах являлась логичным продолжением исследований. С другой стороны, последовательность процессов, аналогичная протекающей при ацилировании 2-амино-4Я-пиран-3-карбонитрилов (ацилирование аминогруппы и замыкание цикла), в результате привела бы к пирано[2,3-с/][1,3]оксазин-4-онам, представителям мало изученной гетероциклической системы. Согласно литературным данным, производные [1,3]оксазин-4-онов синтезируют, как правило, исходя из енаминокарбоновых кислот. 2-Амино-4Я-пиран-3-карбоновые же кислоты труднодоступны (гидролиз их эфиров

сопровождается раскрытием пираиового цикла), поэтому гетероциклизация в пиранооксазин исходя непосредственно из сложных эфиров, представила бы значительный практический интерес.

В качестве модельных соединений' были выбраны этиловые эфиры 2-амино-5,7,8,9-тетрагидро-4Я-хромен-3-карбоновых кислот 68. На практике они оказались менее рсакционноспособными субстратами, чем соответствующие карбонитрилы. В отсутствие катализатора протекает только диацилирование аминогруппы при продолжительном кипячении - 40 ч (Схема 26).

Схема 26

О РЬ | ^

Л/уСООЕ, (МеСОЬО,Л, ГТТС00В

Ме 69 62%

68а

При использовании каталитических количеств кислоты и кипячении в течение 2 ч удалось синтезировать ранее не известные 5,7,8,9-тетрагидро-4Я,6Я-хромено[2,3-с/][1,3]оксазин-4-оны 70 (Схема 27).

Схема 27

||Г|ГС00Е' (МеСО)тО. 0.3 экв. НуБОд Г|Г|| ?

К>ААн2 Д *

68а-Г

68,70 Я = Ме (а-»), Н (д); Аг = РИ (а,д), 4-РС6Н4 (Ь), +€1СбН4 (С), 4-ВгС,;Н< (<1), 2,6-а2С6Н3 (е)

Ме

70 52-75%

Строение синтезированных соединений подтверждено данными элементного анализа, ИК-, ЯМР 'Н-спектроскопии и масс-спектрометрии.

6. Биологические исследования 2-амино-4Н-хроменов

Для установления общих закономерностей противоопухолевой активности и соотнесения с литературными данными были проведены предварительные исследования цитотоксической активности ряда 2-амино-4Н-хроменов 8 на клетках линии Ои 145 рака простаты методом МТТ-колориметрии4. Для улучшения растворимости соединений в среде была проведена серия экспериментов с добавлением р-циклодекстрина. Вначале были проведены измерения активности 1С при 1х10"5 М. Наиболее низкую активность показали соединения (1С 0-20%) 8а-с1 (содержащие 7-ОН-группу, 8а,Ь - сильные электроноакцегггорные группы N02, СООМе в 4-ароматическом заместителе), а также 8е^. Остальные соединения проявили активность

4 исследования проведены сотрудником Российского Онкологического Научного Центра им.

Н.Н. Блохина РАМН к.б.н. Анисимовой Н.Ю.

ЕС50 в районе 10"5 - 10"6 М, в частности, хромены 81,г с 3,4-дизамещенным ароматическим заместителем и 7-Е1гЫ группой (8г). Полученные данные в целом согласуются с литературными.

На следующем этапе были впервые проведены комплексные исследования цитотоксической активности хроменов 8, 9 на зародышах морских ежей (РагасегОгоЬя /шУш)5. Исследованные соединения 8й>, 9 продемонстрировали способность нарушать и останавливать митоз (концентрации 0.2-2 и 2-4 мкМ, соответственно), а также воздействовать на мерцательное движение имбрионов (4-5 мкМ). Эти данные свидетельствуют о высокой активности в воздействии изученных хроменов 8,9 на динамику формирования микротрубочек из тубулина, и, как следствие - перспективности их дальнейших исследований на противоопухолевую активность.

ВЫВОДЫ:

1. Разработаны универсальные методы синтеза 2-амино-4//-пиранов - соединений, которые обладают высокой практической значимостью, а также являются удобными реагентами для синтеза труднодоступных аннелированных гетероциклов.

2. Установлено, что трехкомпонентная реакция ароматических альдегидов, малононитрила и 2-(ацетоацетокси)этилового эфира 2-метилакриловой кислоты протекает селективно с образованием 2-амино-4Я-пиранов, при этом сложноэфирный фрагмент заместителя не подвергается переэтерификации.

3. Установлено, что при взаимодействии активированных фенолов, в частности, сезамола с ароматическими альдегидами и малононитрилом образуются 2-амино-4Я-хромены.

4. Рецикл из ация эфиров 2-амино-4-арил-6-метил-3-циано-4Я-пиран-5-карбоновых кислот с гидразингидратом явилась практическим ретросинтетическим подходом к созданию нового высокоэффективного четырехкомпонентного метода синтеза 6-амино-4-арил-2,4-дип1дропирано[2,3-с]пиразол-5-карбонитрилов.

5. Установлено, что трехкомпонентное взаимодействие изатинов, производных цианоуксусной кислоты и а-метиленкарбонильных соединений в основной среде протекает высокорегиоселективно с образованием замещенных 2'-амино-1,2-дигидроспиро[(ЗЯ)-индол-3,4'-(4'Я)-пиран]-2-онов. На основании этих данных разработан универсальный метод синтеза аминогшранов, неаннелированных и аннелированных с карбоциклами, 5-, 6-членными гетероциклами с использованием трехкомпонентной реакции дикарбонильных соединений, гидрокси-гетероциклов с изатинами и производными цианоуксусной кислоты.

6. Установлено, что для синтеза 6'-амино-1,2-дигидро-5'-цианоспиро[(ЗЯ)-нндол-3,4'-(4'Я)-пирано[2,3-с]пиразол]-2-онов может быть использован однореакгорный синтез на основе р-кетоэфиров, гидразингидрата, изатинов и малононитрила с первоначальной генерацией пиразолона в реакционной смеси.

5 исследования проведены сотрудником Учреждения Российской Академии Наук Института

биологии развитая им. Н.К.Кольцова РАН к.б.н. Семеновой М.Н.

7. Обнаружено, что четырехкомпонентная реакция малоношприла, (3-кетоэфиров и гидразингидрата с гидрированными гетероциклами явилась региоселективным методом синтеза пирано[2,3-с]пиразолов, спиро-сочлененных с ¡^-содержащими гетероциклами, не требующим предварительного синтеза пиразолонов или непредельных нитрилов (которые в некоторых случаях не могут быть синтезированы.

8. Впервые установлено, что для синтеза пирано[2,3-£/]пиримидин-4-онов и хромено[2,3-еЧ[1,3]оксазин-4-онов из 2-амино-4Я-пиранов наиболее перспективным является применение кислотного, а не основного катализатора. На основании этих данных разработаны высокоселекгивные методы синтеза труднодоступных, в некоторых случаях - ранее не известных гетероциклических систем.

9. Исследованные 2-амино-4Я-хромены обладают высокой практической значимостью. Показана перспектива их дальнейших биохимических исследований в качестве цитогоксических соединений, активных против рака.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Yu. М. Litvinov, V. Yu. Mortikov, А. М. Shestopalov. Versatile Three-Component Procedure for Combinatorial Synthesis of 2-aminospiro[(3'i0-indol-3',4-{4i?)-pyrans]. // Journal of Combinatorial Chemistry, 2008,10(5), P. 741 - 745.

2. Ю. M. Литвинов, A. M. Шестопалов. Удобный селективный синтез пирано[2,3-¿/¡пиримидинов. IIИзв. АН. Сер. хим., 2008, № 10, С. 2181 -2184.

3. В. Ю. Мортиков, Ю. М. Литвинов, А .А. Шестопалов, Л. А. Родиновская, А. М. Шестопалов. Универсальный трехкомпонентный метод синтеза 2-амино-1',2'-дигвдроспиро[(3'Я)-индол-3',4-(4Я)-пиран-2-онов]. II Изв. АН. Сер. хим., 2008, № 11, 2326-2332.

4. Ю. М. Литвинов, А. М. Шестопалов. Удобный селективный синтез 5,7,8,9-тетрагидро-4Я,6#-хромено[2,3-<Ш,3]оксазин-4-онов. IIИзв. All Сер. хим., 2009, №2,469 - 471.

5. Ю. М. Литвинов, А. М. Шестопалов. Синтез новых производных 2-амино-4-арил-3-циано-4Я-пиран-5-карбоновой кислоты. II Тез. докл. Междунар. конф. молодых ученых по фуид. наукам «Ломоносов-2006», Москва, 12-15.04.2006. Т. 2, С. 174.

6. Yu. М. Litvinov, А. М. Shestopalov, L. A. Rodinovskaya, A. A. Shestopalov, А.Е. Fedorov. One-stage synthesis of substituted and annulated 2-amino-4H-pyrans. // Abstr. Xllth Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry, Tihany, Hungary 10-13.06.2007. PO-50.

7. Ю. M. Литвинов, A. M. Шестопалов, Л. А. Родиновская, A. E. Фёдоров. Ацилирование 2-амино-4Я-пиранов - удобный метод синтеза пирано[2,3-^]пиримцдинов и пирано[2,Эч/]оксазинов-1,3. // Тез. докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, Москва, 23-28.09.2007. Т. 1, С. 306.

8. Yu. М. Litvinov, А. М. Shestopalov, L. A. Rodinovskaya, A. A. Shestopalov, V. Yu. Mortikov, А .Е. Fedorov. Synthesis of new 2-amino-W-pyrans and some of their chemical properties. // Abstr. 10 JCF-FrUhjahrssymposium, Rostock, Germany, 27-29.03.2008. P-178.

9. Yu. M. Litvinov, A. E. Fedorov, A. M. Shestopalov. Three-component synthesis of 2-amino-4-aryI-4,5-dihydropyrano[3,2-c]thiochromen-5-ones. // Abstr. 23rd International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur, Moscow, 29.06-4.07.2008, P-101.

10. Ю. M. Литвинов, A. M. Шестопалов. Четырехкомпонентный метод синтеза пирано[2,3-с]пиразолов. // Тез. докл. XI Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероцикпов», Саратов, 22-26.09.2008. С. 165-167.

Подписано в печать:

19.08.2009

Заказ № 2369 Тираж -150 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Введение.

1. Строение, синтез, химические свойства и практическая значимость

2-амино-4//-пиранов (Обзор литературы).

1.1. Строение 2-амино-4#-пиранов, физико-химические методы исследования.

1.2. Методы синтеза 2-амино-4Я-пиранов.

1.2.1. Синтез неаннелированных 2-амино-4//-пиранов.

1.2.2. Синтез 2-амино-4#-пиранов, аннелированных с 5-7-членными карбоциклами.

1.2.3. Синтез бензопиранов (хроменов).

1.2.4. Синтез пиранов, аннелированных с гетероциклами.

1.2.5. Синтез спиросочлененных 2-амино-4//-пиранов.

1.3. Химические свойства 2-амино-4#-пиранов.

1.4. Практическая значимость 2-амино-4//-пиранов.

2. Обсуждение результатов.

2.1. 2-(Ацетоацетокси)этиловый эфир 2-метилакриловой кислоты - новый реагент в синтезе неаннелированных 2-амино-4//-пиранов.

2.2. Трехкомпонентный синтез 2-амино-4Я-хроменов.

2.3. Синтез гетероаннелированных 2-амино-4Я-пиранов.

2.3.1. Синтез 2-амино-5-оксо-4//,5//-тиохромено[4,3-6]пиранов — новых пиранов, аннелированных с серосодержащими гетероциклами.

2.3.2. Синтез 6-амино-4-арил-2,4-дигидропирано[2,3-с]пиразол-5-карбонитрилов. Рециклизация и четырехкомпонентный синтез.

2.3.2.1. Рециклизация этиловых эфиров 2-амино-4-арил-6-метил-3-циано-4//-пиран-5-карбоновых кислот с гидразингидратом — практический ретросинтетический путь создания мультикомпонентного метода синтеза 6-амино-2,4-дигидропирано[2,3-с]пиразол-5-карбо-нитрилов.

2.3.2.2. Новая четырехкомпонентная реакция альдегидов, малононитирила, р-кетоэфиров и гидразингидрата - удобный препаративный метод синтеза 6-амино-4-арил-2,4-дигидро-пирано [2,3 -с] пиразол-5-карбонитрилов.

2.4. Синтез спиросочлененных 2-амино-4//-пиранов.

2.4.1. Синтез 2'-амино-1,2-дигидроспиро[(3//)-индол-3,4'-(4'Я)-пиран]-2-онов.

2.4.2. Четырехкомпонентный синтез 6-амино-2,4-дигидро-пирано[2,3-с]пиразол-5-карбо-нитрилов, спиро-сочлененных с шестичленными гидрированными гетероциклами.

2.5. Синтез аннелированных гетероциклов на основе 2-амино-4//-пиранов. Реакции замещенных пиранов с уксусным ангидридом.

2.5.1. Кислотно-катализируемые реакции замещенных 2-амино-4//-пиран-3-карбонитрилов с уксусным ангидридом.

2.5.2. Кислотно-катализируемые реакции замещенных 2-амино-4//-пиран-3-карбонитрилов, содержащих OH-, NH- группы, с уксусным ангидридом.

2.5.3. Реакции этиловых эфиров 2-амино-4//-пиран-3-карбоновых кислот с уксусным ангидридом: синтез 5,7,8,9-тетрагидро-4Я,6//-хромено[2,3-</][1,3]оксазин-4-онов.

2.6. Биологические исследования 2-амино-4//-хроменов.

3. Экспериментальная часть.

4. Выводы.

Производные пирана занимают значимое место в ряду гетероциклических соединений как природного происхождения (антоцианины, флавоны, кумарины), так и синтезированных искусственно. Среди них функционализированные 2-амино-4#-пираны, содержащие электроноакцепторные группы в 3 положении (нитрильную, сложноэфирную и др.) представляют собой один из их наиболее интенсивно изучаемых подклассов. Это связано как с большим разнообразием потенциально синтетически доступных структур - неаннелированных пиранов, пиранов, аннелированных с карбо- и гетероциклами, спиро-сочлененных пиранов — так и с широким спектром биологической активности, проявляемой данными соединениями. Ряд замещенных аминопиранов проявляет противоопухолевую активность за счет активации каспаз, связывания тубулина, ингибирования киназ СЬк1 или белка Вс1-2, замедляющего апоптоз раковых клеток. Многие аннелированные 2-амино-4Я-пираны проявляют бактерицидную и фунгицидную активность. Пиримидиновые нуклеозиды, содержащие фрагмент 2-амино-4#-пирана, подавляют развитие микроорганизмов, вызывающих лейшманиоз. Кроме того, наличие в структурах известных 2-амино-4#-пиранов функциональных групп, таких как аминогруппа, нитрильная, карбонильные группы, делает их перспективными полупродуктами для синтеза аннелированных гетероциклов. Например, на основе 2-амино-4Я-пиран-3-карбонитрилов синтезирован ряд гетероциклических аналогов такрина, обратимых ингибиторов ацетилхолинэстеразы, обладающих потенциалом для терапии болезни Альцгеймера.

Важным аспектом современной органической химии является разработка методов и подходов, позволяющих синтезировать соединения с практически важными свойствами при наименьших затратах реагентов, растворителей, энергии, времени. Это позволяет сделать органический синтез более эффективным с экологической и экономической точек зрения. Одним из таких подходов является использование мультикомпонентных реакций, которые в настоящее время прочно вошли в арсенал методов синтетической органической химии. Трудно представить современный органический синтез без реакций Ганча, Биджинелли, Уги, Гевальда и многих других. «Каскадные реакции» и «реакции домино» обеспечивают доступ к гетероциклическим системам, синтез которых затруднен или невозможен обычными методами. Традиционным методом синтеза 2-амино-4Я-пиранов является взаимодействие метиленактивных карбонильных соединений с токсичными непредельными нитрилами (аналогами отравляющего вещества «СБ»). Лишь в последние годы, в конце 1990-х — начале 2000-х получил распространение трехкомпонентный метод синтеза данных соединений, исключающий необходимость выделения непредельных нитрилов или непредельных карбонильных соединений и делающий синтез аминопиранов более удобным и современным.

Цель работы

- Изучение трехкомпонентной реакции альдегидов, производных цианоуксусной кислоты и ациклических, карбо- и гетероциклических карбонильных соединений, замещенных фенолов. Поиск новых реагентов для синтеза замещенных и аннелированных 2-амино-4//-пиранов.

- Изучение трехкомпонентной реакции карбо- и гетероциклических кетонов, производных цианоуксусной кислоты и метиленактивных карбонильных соединений с целью синтеза новых спиро-сочлененных 2-амино-4£Г-пиранов.

- Поиск новых мультикомпонентных реакций для синтеза 2-амино-4йГ-пиранов.

4. Выводы:

1. Разработаны универсальные методы синтеза 2-амино-4Н-пиранов — соединений, которые обладают высокой практической значимостью, а также являются удобными реагентами для синтеза труднодоступных аннелированных гетероциклов.

2. Установлено, что трехкомпонентная реакция ароматических альдегидов, малононитрила и 2-(ацетоацетокси)этилового эфира 2-метилакриловой кислоты протекает селективно с образованием 2-амино-4Н-пиранов, при этом сложноэфирный фрагмент заместителя не подвергается переэтерификации.

3. Установлено, что при взаимодействии активированных фенолов, в частности, сезамола с ароматическими альдегидами и малононитрилом образуются 2-амино-4//-хромены.

4. Рециклизация эфиров 2-амино-4-арил-6-метил-3-циано-4#-пиран-5-карбоновых кислот с гидразингидратом явилась практическим ретросинтетическим подходом к созданию нового высокоэффективного четырехкомпонентного метода синтеза 6-амино-4-арил-2,4-дигидропирано[2,3-с]пиразол-5-карбонитрилов.

5. Установлено, что трехкомпонентное взаимодействие изатинов, производных цианоуксусной кислоты и а-метиленкарбонильных соединений в основной среде протекает высокорегиоселективно с образованием замещенных 2'-амино-1,2-дигидроспиро[(3//)-индол-3,4'-(4'//)-пиран]-2-онов. На основании этих данных разработан универсальный метод синтеза аминопиранов, неаннелированных и аннелированных с карбоциклами, 5-, 6-членными гетероциклами с использованием трехкомпонентной реакции дикарбонильных соединений, гидрокси-гетероциклов с изатинами и производными цианоуксусной кислоты.

6. Установлено, что для синтеза б'-амино-1,2-дигидро-5'-цианоспиро[(3//)-индол-3,4'-(4'//)-пирано[2,3-с]пиразол]-2-онов может быть использован однореакторный синтез на основе Р-кетоэфиров, гидразингидрата, изатинов и малононитрила с первоначальной генерацией пиразолона в реакционной смеси.

7. Обнаружено, что четырехкомпонентная реакция малононитрила, Р-кетоэфиров и гидразингидрата с гидрированными гетероциклами явилась региоселективным методом синтеза пирано[2,3-с]пиразолов, спиро-сочлененных с ^^-содержащими гетероциклами, не требующим предварительного синтеза пиразолонов или непредельных нитрилов (которые в некоторых случаях не могут быть синтезированы).

8. Впервые установлено, что для синтеза пирано[2,3-£/]пиримидин-4-онов, и хромено[2,3-бГ|[1,3]оксазин-4-онов из 2-амино-4Н-пиранов наиболее перспективным является применение кислотного, а не основного катализатора. На основании этих данных разработаны высокоселективные методы синтеза труднодоступных, в некоторых случаях — ранее не известных гетероциклических систем.

9. Исследованные 2-амино-4//-хромены обладают высокой практической значимостью. Показана перспектива их дальнейших биохимических исследований в качестве цитотоксических соединений, активных против рака.

1. Westoo, G. Studies on Pyrazolones. X. Reactions of Pyrazole Blue with Cyanoacetamide and Malononitrile / G. Westoo // Acta Chem. Scand. 1956 - Vol. 10, № 4. P. 587-590.

2. Studies on 4-Hydroxycoumarins. XVIII. 3-a-(Acetamidomethyl)benzyl.-4-hydroxycoumarin and Related Products / C. Wiener [et al.] // J. Org. Chem. 1962. - Vol. 27. - P. 3086-3088.

3. Kuthan, J. Pyrans, Thiopyrans, and Selenopyrans / J. Kuthan // Adv. Heterocycl. Chem. -1983.-Vol. 34-P. 145-303.

4. Шестопалов, A. M. Синтез и биологическая активность замещенных 2-амино-4//-пиранов / А. М. Шестопалов, Ю. М. Емельянова // Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. М., 2003. — Т. 2 — С. 534-563.

5. Шаранин, Ю.А. Взаимодействие карбонильных соединений с а,Р-непредельными соединениями удобный путь синтеза карбо- и гетероциклов / Ю. А. Шаранин, М. П. Гончаренко, В. П. Литвинов // Успехи химии. — 1998. — Т. 67, № 5. — С. 442-472.

6. Shestopalov, А. М. Multicomponent Reactions of Carbonyl Compounds and Derivatives of Cyanoacetic Acid: Synthesis of Carbo- and Heterocycles / A. M. Shestopalov, A. A. Shestopalov, L. A. Rodinovskaya // Synthesis. 2008. - № 1. - P. 1-25.

7. Емельянова Ю. M. Синтез, структура и химические свойства замещенных 2-амино-4

8. Наумов О. А. Синтез замещенных 2-амино-4//-пиранов и дицианоанилинов:

9. Шестопалов, А. А. Синтез функционально замещенных карбо- и гетероциклов на основе мульткомпонентных реакций карбонильных соединений с производными цианоуксусной кислоты: / Шестопалов Александр Анатольевич.

10. Kaupp, G. Solvent-free Knoevenagel condensations and Michael additions in the solid state and in the melt with quantitative yield / G. Kaupp, M. R. Naimi-Jamal, J. Schmeyers // Tetrahedron. 2003. - Vol. 59, № 21. - P. 3753-3760.

11. Синтез и строение 5-азолил-2-амино-3-циано-4#-пиранов / А. В. Самет, А. М. Шестопалов, М. И. Стручкова, В. Н. Нестеров, Ю. Т. Стручков, В. В. Семенов // Изв. АН, Сер. хим. 1996. - № 8. - С. 2050-2055.

12. Three sterically hindered 6-amino-5-cyano-2-methyl-4-(l-naphthyl)-4#-pyran-3-carboxylate derivatives / V. N. Nesterov, D. J. Wiedenfeld, S. V. Nesterova, L. F. Hastings- // Acta Crystallogr., Sect. C. Vol. 63, №12. - P. 0685-0689.

13. The first asymmetric synthesis of polyfunctionalized 4H-pyrans via Michael addition of malononitrile to 2-acyl acrylates / R. Gonzales et al. // Tetrahedron Lett. 1992. - Vol. 33, №26.-P. 3809-3812.

14. Michael Addition of Malononitrile to Chiral a-Acylacrylates / J. L. Marco et al. // Tetrahedron. 1993. - Vol. 49, № 32. - P. 7133-7144.

15. Martin, N. Asymmetric Synthesis of 3-Alkoxycarbonyl-2-amino-5-cyano-4,6-diphenyl-4//-pyrans / N. Martin, A. Martinez-Grau, C. Seoane // Tetrahedron Asymmetry. 1994. - Vol. 5, № 8.-P. 1435-1438.

16. Martin, N. Stereocontrolled Routes to Derivatives of 3-Alkoxycarbonyl-2-amino-4-aryl-5-cyano-6-phenyl-4//-pyrans. / N. Martin, A. Martinez-Grau, C. Seoane // Tetrahedron Asymmetry. 1995. - Vol. 6, № 1. - P. 255-262.

17. Asymmetric Alkylation of p-Ketoesters: Synthesis and Michael Additions of a Chiral Sultam-Derived Acetoacetyl Equivalent / N. Martin, A. Martinez-Grau, C. Seoane, J. L. Marco // Tetrahedron Lett. 1993. - Vol. 34, № 35. - P. 5627-5630.

18. The structure of 2-amino-3-cyano-4-(4-methylphenyl)-6-methoxyl-1,4,9,10-tetrahydrobenzof.chromene / Wang, X. [et al.] // J. Chem. Crystallogr. 2005. - Vol. 35, № 3. -P. 243-247.

19. Synthesis of 2-Aminopyran Derivatives and 3-Arylpropionitrile Derivatives Catalyzed by KF/A1203 / Wang, X. et al. // Synth. Commun. 2004. - Vol. 34, № 8. - P. 1425-1432.

20. Martin, N. First Asymmetric Synthesis of 3-Alkoxycazrbonyl-2-amino-4-aryl-4#-naphthol,2-6.pyrans / N. Martin, A. Martinez-Grau, C. Seoane // J. Heterocycl. Chem. 1996 -Vol. 31.-P. 27-31.

21. Synthesis and some heterocyclisation reactions of CF2H- and CF2Cl-substituted 1,1-dicyanoethylenes / A. S. Golubev et al. // J. Fluorine Chem. 2002. - Vol. 114. - P. 63-74.

22. Synthesis and Chemical Reactions of new Phosphono-Phosphino Substituted y-Thiapyrones / R. Neidlein et al. // Heterocycles. 1998. Vol. 47, № 1. - P. 221-262.

23. Quinteiro, M. Synthesis of Heterocyclic Compounds. VIII. 4#-pyrans from a-Benzoylcinnamonitriles / M. Quinteiro, C. Seoane, J.L. Soto // J. Heterocycl. Chem. 1978 -Vol. 15.-P. 57-61.

24. Bloxham, J. Preparation of Some new Benzylidenemalononitriles by an SnAx Reaction: Application to naphthol,2-6.pyran synthesis / J. Bloxham, C. P. Dell, C. W. Smith // Heterocycles. 1994. - Vol. 38, № 2. - P. 399^08.

25. ApSimon, J. W. Potassium fluoride catalyzed reactions between malononitrile and a,|3-. unsaturated ketones / J. W. ApSimon, J. W. Hooper, B. A. Laishes // Can. J. Chem. 1970. -Vol. 48.-P. 3064-3075.

26. Quintela, J. M. A Novel Synthesis of Pyrano2,3-i/.pyrimidine Derivatives / J. M. Quintela, C. Peinador, M. J. Moreira // Tetrahedron. 1995. - Vol. 51, № 20. - P. 5901-5912.

27. Lehmann, F. Three-Component Combinatorial Synthesis of Novel Dihydropyrano2,3-c.pyrazoles / F. Lehmann, M. Holm, S. Laufer // J. Comb. Chem. 2008. - Vol. 10, № 2. P. 364-367.

28. Quinteiro, M. Synthesis of Heterocyclic Compounds. VIII. 4#-pyrans from a-Benzoylcinnamonitriles / M. Quinteiro, C. Seoane, J.L. Soto // J. Heterocycl. Chem. 1978 -Vol. 15.-P. 57-61.

29. Ibrahim, N. S. Activated Nitriles in Heterocyclic Synthesis: a new Approach for the Synthesis of Pyran Derivatives / N. S. Ibrahim // Heterocycles. 1986. Vol. 24, № 4. - P. 935938.

30. Heinisch, G. Zur Reaktivität 4,5-ungesättigter 3-Oxoalkannitrile gegenüber Michael-Acceptoren / G. Heinisch, W. Holzer, G. A. M. Nawwar // Monatsh. Chem. 1986. B. 117. -S. 247-253.

31. Synthesis and Reactions of 5-Acetyl-2-amino-3-cyano-4-(5-x-2-fuiyl)-6-methyl-4#-pyrans / S. Marchalin et al. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1990. - Vol. 55, №3. - P. 718-727.

32. Synthesen mit Nitrilen, LXXXII. Über Spiroindan-pyrane. und Inden-propellane Addukte von 1,3-Dicarbonylverbindungen an 2-(Dicyanmethylen)-l,3-indandion / R. Dworczak, H. Sterk, C. Kratky, H. Junek // Chem. Ber. - 1989. -B. 122. - S. 1323-1328.

33. Браун, Д. Спектроскопия органических веществ / Д. Браун, А. Флойд, М. Сейнсбери. -М. :Мир, 1992.-300 с.

34. Seoane, С. 2,6-Diaminopyrimiidine-5-carbonitriles and 3,5-Dicyanopyridones from 2-Amino-4#-pyran-3,5-dicarbonitriles / С. Seoane, J. L. Soto, M. Quinteiro // J. Prakt. Chem. -1986.-B. 328, №1. S. 35-41.

35. Шаранин, Ю.А. Реакции циклизации нитрилов. IV. Взаимодействие арилиденмалононитрилов с 1,3-дикарбонильными соединениями / Ю. А. Шаранин, В. К. Промоненков, Л. Г. Шаранина // Журн. орган, химии. 1982. - Т. 18, вып. 3. — С. 625629.

36. The Use of Some Activated Nitriles in Heterocyclic Syntheses / N. Martin et al. // Heterocycles. 1987. Vol. 26, № 11. - P. 2811-2816.

37. Fadda, A. A. Reactions of a heterocyclic ß-enaminoester: Synthesis of pyranopyrimidines and pyrano3',2':5,6.pyrimidino[2,3-c][l,4]benzoxazine ring system / A. A. Fadda, H. M. Hassan // Ind. J. Chem., Sect. B. 1990. - Vol. 29, № 11. - P. 1020-1024.

38. Abdel-Latif, F. F. Heterocycles synthesis through reactions of nucleophiles with acrylonitriles: Part III / F. F. Abdel-Latif, R. M. Shaker // Ind. J. Chem., Sect. B. 1990. - Vol. 29, № 4. - P. 322-325.

39. Реакции циклизации нитрилов. VI. Синтез 2-амино-4-(2-фурил)-4Я-пиранов / Ю. А. Шаранин, JI. Н. Щербина, JI. Г. Шаранина, В. В. Пузанова // Журн. орган, химии. 1983. -Т. 19, вып. 1.-С. 164-173.

40. Activated Nitriles in Heterocyclic Synthesis. The Reaction of Cinnamonitile Derivatives With Active Methylene Reagents / N. M. Abed et al. // J. Heterocycl. Chem. 1984. - Vol. 21.-P. 1261-1264.

41. The Reaction of Ethyl 6-Amino-5-cyano-4-aryl-2-methyl-4#-pyran-3-carboxylate with Nucleophilic Reagents / A.-F. A. Harb et al. // Liebigs Ann. Chem. 1989. - S. 585-588.

42. Marchalin, S. Synthesis and Spectral Properties of Ругго1о13|,4|:5,6.-4Я-ругапо[2,3-(/Jpyrimidine Derivatives / S. Marchalin, F. Pavlikova, D. Ilavsky // Collect. Czech. Chem. Commun. 1989. - Vol. 54, №5. - P. 1336-1345.

43. Шаранин, Ю.А. Реакции циклизации нитрилов. II. Взаимодействие арилиденовых и фурфурилиденовых производных малононитрила с щавелевоуксусным эфиром / Ю. А. Шаранин // Журн. орган, химии. 1980. - Т. 16, вып. 10. - С. 2188-2193.

44. Heber, D. Synthesis of Functionalized 4Я-Ругап and Cyclohexanone Derivatives via Three-Component Reactions of Dimethyl Acetonedicarboxylate, Aromatic Aldehydes, and Malononitrile / D. Heber, E. V. Stoyanov // Synthesis. 2003. - № 2. - P. 227-232.

45. Study on the reactions of ethyl 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate with arylidenemalononitriles / L. Xianfu et al. // Tetrahedron. 2006. - V. 62, №10. - P. 2255-2263.

46. Триарилфосфины в реакциях с полицианоциклопропанами / П.М. Лукин и др. // Журн. орган, химии. 1999. - Т. 35, вып. 11. - С. 1724-1732.

47. Yi, F. Microwave-assisted liquid-phase synthesis of methyl 6-amino-5-cyano-4-aryl-2-methyl-4#-pyran-3-carboxylate using functional ionic liquid as soluble support / F. Yi, Y. Peng, G. Song // Tetrahedron Lett. 2005. - Vol. 46, №22. - P.3031-3933.

48. Самет, A.B. Синтез 2-амино-5-(№азолил)-пиранов / A.B. Самет, A. M. Шестопалов, В. В. Семенов // Хим. гетероцикл. соединений. 1995. - № 12. - С. 1699.

49. Краузе, А. Синтез 5(4-пиридил)-замещенных 2-амино-4Я-пирана и 2-аминопиридина / А. Краузе, Г. Дубур // Хим. гетероцикл. соединений. 2002. - №2. - С.273-275.

50. Маршалкин, В.Н. Синтез 2-амино-5-нитро-4Я-пиран-3-карбонитрилов / В.Н. Маршалкин, А. В. Самет, В. В. Семенов // Хим. гетероцикл. соединений 1998. - № 34. -С. 1661-1663.

51. Gaied, L. B. Synthese de 2-Amino-4-Phosphono-4#-Pyran / L. B. Gaied, H. Zantour // Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem. 2000. - Vol. 165 - P. 17-32.

52. Родиновская, JI.A. Эфиры 4-(3-цианопиридин-2-илтио)ацетоуксусной кислоты в синтезе гетероциклов / JI. А. Родиновская, А. М. Шестопалов, А. В. Громова // Изв. АН, Сер. хим. 2003. -№ Ю. - С. 2069-2080.

53. Rodinovskaya, L. Substituted 4-(3-Cyanopyridin-2-ylthio)acetoacetates: New Convenient Reagents for the Synthesis of Heterocycles / L. Rodinovskaya, A. Shestopalov, A. Gromova, A. Shestopalov // Synthesis. 2006. - № 14. - P. 2357-2370.

54. Quinteiro, M. Synthesis of Heterocyclic Compounds. VII. 6-Amino-2,4-diaryl-3,5-dicyano-4i/-pyrans / M. Quinteiro, C. Seoane, J. L. Soto // Tetrahedron Lett. 1977. - № 21. - P. 1835-1836.

55. Michael Addition of Malononitrile to a-Acetylcinnamamides / N. Martin et al. // Liebigs Ann. Chem. 1993. - S. 801-804.

56. Myers, P. L. The Reaction of 1,1-Diethylaminoprop-l-yne with Benzylidene Ketones / P. L. Myers, J. W. Lewis // J. Heterocycl. Chem. 1973. - Vol. 10. - P. 165-166.

57. Michael Reaction of Methylenemalonaldehydes: Synthetic Approach to 4//-pyran-5-carboxaldehydes / D. Dvorak et al. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1987. - Vol. 52, №11. -P. 2687-2698.

58. De Lucas, A.I. A new synthetic approach to iV-substituted 1,4-dihydropyridines/ A.I. De Lucas, J. Fernandez-Gadea, N. Martin, C. Seoane // Tetrahedron. 2001. - Vol.,57, № 26. - P. 5591-5595.

59. Westoo, G. The Reactions of 3-Chloro- and 3-Bromo-2,4-pentanedione with Malononitrile and with Ethyl Cyanoacetate / G. Westoo // Acta Chem. Scand. 1959 - Vol. 13, № 4. P. 692694.

60. Ciller, J. A. Ring Transformation of isoxazoles into Furan and Pyran Derivatives / J. A. Ciller, N. Martin, C. Seoane, J. L. Soto // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1985. - P. 25812584.

61. Soto, J. L. Synthesis of Heterocyclic Compounds XXXVI. Preparation of Alkyl Substituted Pyrancarbonitriles / J. L. Soto, C. Seoane, N. Martin, M. Qinteiro // Heterocycles. 1984 -Vol. 22, № l.-P. 1-6.

62. Bogdanowicz-Szwed, K. Synthesis of Phenylthio Substituted 4//-Pyrans and 2-Pyridinones by Conjugate Addition-Cyclization of CH-Acids to a,P-Unsaturated Ketones / K. Bogdanowicz-Szwed, A. Budzowski // Monatsh. Chem. 1999. - B. 130, № 4. - S. 545-554.

63. Shestopalov, A.M. Synthesis of 2-Amino-4-aryl-3-cyano-6-methyl-5-ethoxycarbonyl-4#-pyrans / A. M. Shestopalov, Z. I. Niazimbetova, D. H. Evans, M. E. Nijazimbetov // Heterocycles. 1999. - Vol. 51, № 5. - P. 1101-1107.

64. Efficient and Convenient Method for the Synthesis of Poly Functionalised 4i7-Pyrans / B.P.V.Lingaiah et al. // Synth. Commun. 2004. - Vol. 34, № 23. - P. 4431^437.

65. A heterogeneous strong basic Mg/La mixed oxide catalyst for efficient synthesis of polyfunctionalized pyrans / N. S. Babu et al. // Tetrahedron Lett. 2008. - Vol. 49, № 17. -P. 2730-2733.

66. Peng, Y. Tetramethylguanidine-bmim.[BF4]. An Efficient and Recyclable Catalytic System for One-Pot Synthesis of 4Я-Ругапз. / Y. Peng, G. Song, F. Huang // Monatsh. Chem. 2005. -B. 136, № 5.-S. 727-731.

67. Xia, M. Microwave-Promoted Synthesis of 2-Amino-4-aryl-4/i-pyrans on Soluble Polymeric Support / M. Xia, Q. Chen, Y.-D. Lu // Synth. Commun. 2005. - Vol. 35, № 10. - P. 13811390.

68. Шаранин, Ю.А. Реакции циклизации нитрилов. IV. Взаимодействие арилиденмалононитрилов с 1,3-дикарбонильными соединениями / Ю. А. Шаранин, В. К. Промоненков, JI. Г. Шаранина // Журн. орган, химии. 1982. - Т. 18, вып. 3. - С. 625629.

69. Синтез замещенных 4Я,6Я,8Я-хромена и 4Я-пиразоло3,4-6.пирана / А. С. Полянская, Р. И. Бодина, В. Ю. Щадрин, Н. И. Абоскалова // Журн. орган, химии. 1984. - Т. 20, вып. 11.-С. 2481-2482.

70. Реакции циклизации нитрилов. VI. Синтез 2-амино-4-(2-фурил)-4Я-пиранов / Ю. А. Шаранин, JI. Н. Щербина, JI. Г. Шаранина, В. В. Пузанова // Журн. орган, химии. 1983. -Т. 19, вып. 1.-С. 164-173.

71. Junek, H. Synthesen mit Nitrilen XXXI. Chromene und Chinoline durch Tetracyanalkilierung von cyclischen 1,3-Diketonen/ H. Junek, H. Aigner // Z. Naturforsch., Teil B. 1970. -B. 25. -S.1423-1426.

72. Elnagdi, M.H. Synthesis of Condensed 4i/-Pyrans: The Reaction of l,l-Dimethyl-3,5-diketocyclohexane with Cinnamonitriles / M.H. Elnagdi, F.A.M.A. Aal, M.Y. Yassin // J. Prakt. Chem. 1989. - B. 331, № 6. - S. 971-976.

73. A Convenient Synthesis of 5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4i/-benzo-6.-pyran Derivatives Catalyzed by KF-Alumina / X.-S. Wang [et al.] // Synth. Commun. 2003. - Vol. 33, № 1. -P. 119-126.

74. A Convenient Synthesis of 2-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-5-oxo-4-aryl-7,7-dimethyl-4#-benzo-6.-pyran-3-carbonitrile Under Microwave Irradiation / S.-J. Tu [et al.] // Synth. Commun.-2002.-Vol. 32, № 14.-P. 2137-2141.

75. Gaied, L. B. Synthese de 2-Amino-4-Phosphono-4#-Pyran / L. B. Gaied, H. Zantour // Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem. 2000. - Vol. 165 - P. 17-32.

76. Singh, K. A Synthetic Entry into Fused Pyran Derivatives Through Carbon Transfer Reactions of 1,3-Oxazinanes and Oxazolidines With Carbon Nucleophiles / K. Singh, J. Singh, H. Singh // Tetrahedron. 1996 - Vol. 52, № 45. - P. 14273-14280.

77. Efficient Synthesis of Tetrahydrobenzoô.pyrans under Solvent-Free Conditions at Room Temperature / L. Rong [et al.] // Synth. Commun. 2006. - Vol. 36, № 16. - P. 2363-2369.

78. A Clean One-pot Synthesis of Tetrahydrobenzo6.pyran Derivatives Catalyzed by Hexadecyltrimethyl Ammonium Bromide in Aqueous Media / J. Tong-Shou [et al.] // Synlett. -2004.-№ 5- P. 871-873.

79. Fluoride ion catalyzed multicomponent reactions for efficient synthesis of 4//-chromene and N-arylquinoline derivatives in aqueous media S. Gao et al. // Tetrahedron. 2008- Vol. 64, №.38-P. 9143-9149.

80. Molecular Iodine: An Efficient Catalyst for the Synthesis ofTetrahydrobenzob.pyrans / R. S. Bhosale [et al.] // Synth. Commun. 2007. - Vol. 37, № 24. - P. 4353^357.

81. Rare earth perfluorooctanoate RE(PFO)3. catalyzed one-pot synthesis of benzopyran derivatives /L.-М. Wang [et al.] // J. Fluorine Chem. 2006. - Vol. 127. - P. 97-100.

82. Ionic liquid promoted efficient and rapid one-pot synthesis of pyran annulated heterocyclic systems / A. Shaabani, S. Samadi, Z. Badri, A. Rahmati // Catal. Lett. 2005. - V. 104, № 1-2. -P. 39—43.

83. Microwave-Promoted Sequential Three-Component Synthesis ofTetrahydrobenzoZ>.pyranin Water Catalyzed by Heterogeneous Amine Grafted on Silica / H. Hagiwara [et al.] // Heterocycles. 2006. - Vol. 68, № 5. - P. 889-895.

84. Шаранин, Ю. А. Синтез и рециклизация 2-амино-4-арил-7,7-диметил-5-оксо-3-тиокарбамоил-5,6,7,8-тетрагидро-4#-бензо6.пиранов / Ю. А. Шаранин, М. П. Гончаренко // Журн. орган, химии. 1988. - Т. 24, вып. 2. - С. 460—463.

85. Simple preparation of fused pyrrolo2,3-b.pyrrolidinones and pyrrolo[2,3-c]-pyridazinones / Y. Okamoto [et al.] // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1997. - № 9. - P. 1323-1327.

86. Reaction Between Alkyl Isocyanides and Cyclic 1,3-Diketones: A Convenient Synthesis of Functionalized 4#-Pyrans / M.T. Maghsoodlou, I. Yavari, F. Nassiri, H. Djahaniani, Z. Razmjoo // Monatsh. Chem.-2003.-B. 134, № 12. S.1585-1591.

87. Гудриниеце, Э. Ю. Конденсации дикарбонильных соединений с малононитрилом. X. 2-Формилдимедон в реакции с малононитрилом / Э. Ю. Гудриниеце, Т. Ф. Пахурова, Э. Э. Лиепинын//Журн. орган, химии. 1982.-Т. 18, вып. 11.-С. 2361-2363.

88. Otto, Н. Н. Zur Darstellung von 2-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-4#-chromenen. Reaktionen von 1,4-Pentadien-3-onen 3. Mitt. / H. H. Otto // Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.). 1973. - B. 306- S.463-469.

89. Otto, H. H. Zur Reaktion von Diarylidencyclohexanonen mit Malonodinitril. Reaktionen von l,4-Pentadien-3-onen 5. Mitt. / H. H. Otto // Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.). 1974. - B. 307- S.367-372

90. Otto, H. H. Zur Synthese yon 4-Aryl-5,6-dihydro-benzoh.chinolinen Heterocyelen durch Michael-Reaktionen, 2. Mitt. / H. H. Otto, O. Rinus, H. Schmelz // Monatsh. Chem. 1979. -B. 110 —S.l 15-119.

91. A Convenient Synthesis of 2-Amino-3-cyano-4-aryl-l,4,5,6-tetrahydrobenzoA.chromenes Derivatives Using KF-A1203 as Catalyst / X.-S. Wang [et al.] // Synth. Commun. 2004. -Vol. 34, № 18.-P. 3265-3271.

92. Bloxham, J. Use of Functionalised Ynamines in a Hetero-Diels-Alder Approach to Dihydronaphthol,2-i>.pyrans and Indeno[l,2-b]pyrans / J. Bloxham, C. P. Dell // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1993. - № 24. - P. 3055-3060.

93. Арсеньева, M. Ю. Синтез производных новой конденсированной системы 4Н,7Н-фуро3',4':6,7.циклогепта[1,2-Ь]пирана / М. Ю. Арсеньева, В. Г. Арсеньев // Хим. гетероцикл. соединений. 2008. - № 2. - С. 188-195.

94. Синтез 2-амино-4-арил-3-циано-4//-пирано- и 2-амино-З-цианотиенопроизводных циклопентанопимаровой кислоты / Е.В. Третьякова, О. В. Флехтер, Ф. 3. Галин, JI. В. Спирихин, Г. А. Толстиков // Журн. орган, химии. — 2003. Т. 39, вып. 12. -С.1811—1813.

95. Шаранин, Ю. А. Синтез 2-амино-4-арил-4Я-нафто2Д-6.пиранов / Ю. А. Шаранин, Г. В. Клокол // Журн. орган, химии. 1982. - Т. 18, вып. 9. - С.2005-2006.

96. Шаранин, Ю. А. Синтез 2-амино-4//-хроменов / Ю. А. Шаранин, Г. В. Клокол // Журн. орган, химии. 1983. - Т. 19, вып. 8. - С.1782-1784.

97. Elagamey, A. G. A. Nitriles in Heterocyclic Synthesis: Synthesis of condensed pyrans / A. G. A. Elagamey, F. M. A. A. El-Taweel // Ind. J. Chem., Sect. B. 1990. - Vol. 29, № 9. - P. 885-886.

98. Abdel-Latif, F. F. Heterocycles synthesis through reactions of nucleophiles with acrylonitriles: one-pot synthesis of 4#-chromenes / F. F. Abdel-Latif // Ind. J. Chem., Sect. B. 1990. - Vol. 29, № 7. - P. 664-666.

99. Nitriles in Heterocyclic Synthesis. Synthesis and Reactions of Pyrano3,2-/z.quinoline Derivatives / Z. H. Khalil, A. A. Abdel-Hafez, A. A. Geies, A. M. K. El-Dean // Bull. Chem. Soc. Japan. 1991.-Vol. 64, № 2. -P.668-670.

100. The Anti-Rheumatical Potential of a Series of 2,4-Di-Substitated-4#-Naphthol,2-6.Pyran-3-Carbonitriles / Smith C.W. [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995. - Vol. 5, № 23. - P. 2783-2788.

101. Al-Thebeiti, M. S. Synthesis of Some New Imidazol,2-c.pyrimido[4',5,:6,5]pyrano[3,2-A]quinoline derivatives / M. S. Al-Thebeiti // Heterocycles. 1999. - Vol. 51, № Ц. - p. 2765-2774.

102. Synthesis and antimicrobial activities of novel naphtho2,1 -b.pyran, pyrano[2,3-J]pyrimidine and pyrano[3,2-e][l,2,4]triazolo[2,3-c]-pyrimidine derivatives / A. H. Bedair, H. A. Emam, N.

103. A. El-Hady, K. A. R. Ahmed, A. M. El-Agrody // II Farmaco. 2001. - Vol. 56, № 12. - P. 965-973.

104. Discovery of 4-aryl-4i/-chromenes as a new series of apoptosis inducers using a cell- and caspase-based HTS assay. Part 5: Modifications of the 2- and 3-positions / W. Kemnitzer et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008. - Vol. 18, №2. - P. 603-607.

105. Three-component process for the synthesis of 2-amino-2-chromenes in aqueous media / R. Ballini et al. // Tetrahedron. 2001- Vol. 57, №.7- P. 1395-1398.

106. An Efficient and Convenient Approach to the Synthesis of Benzopyrans by a Three-Component Coupling of One-Pot Reaction / T. S. Jin et al. // Synlett. 2003. - № 13 - P. 2001-2004.

107. Synthesis of 2-Aminochromene Derivatives Catalyzed by KF/AI2O3 / X.-S. Wang et al. // Synth. Commun. 2004. - Vol. 34, № 3. - P. 509-514.

108. Basic alumina catalysed synthesis of substituted 2-amino-2-chromenes via three-component reaction / R. Maggi et al. // Tetrahedron Lett. 2004. - Vol. 45, № 11. - P. 2297-2299.

109. DABCO-Catalyzed Efficient Synthesis of Naphthopyran Derivatives via One-Pot Three-Component Condensation Reaction at Room Temperature / S. Balalaie et al. // Synth. Commun. 2008. - Vol. 38, № 7. - P. 1078-1089.

110. Makarem, S. A multi-component electro-organic synthesis of 2-amino-4//-chromenes / S. Makarem, A. A. Mohammadi, A. R. Fakhari // Tetrahedron Lett. 2008. - Vol. 49, № 50. - P. 7194-7196.

111. Potassium exchanged layered zirconium phosphate as catalyst in the preparation of 4H-chromenes / M.Curini et al. // Tetrahedron Lett. 2008. - Vol. 46, № 20. - P. 3497-3499.

112. An Efficient Approach towards Three Component Coupling of One Pot Reaction for Synthesis of Functionalized Benzopyrans / B. S. Kumar et al. // J. Heterocycl. Chem. 2006. - Vol. 43, № 6. - P. 1691-1693.

113. Nanosized magnesium oxide as catalyst for the rapid and green synthesis of substituted 2-amino-2-chromenes / D. Kumar et al. // Tetrahedron 2007. - Vol. 63, № 15. - P. 30933097.

114. Aqua mediated synthesis of substituted 2-amino-4//-chromenes and in vitro study as antibacterial agents / M. Kidwai, S. Saxen, M.Kh.R Khan, Sh. S. Thukral // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005 - Vol. 15, № 19. - P. 4295-4298.

115. Ultrasound-assisted synthesis of 2-amino-2-chromenes with cetyltrimethylammonium bromide in aqueous media / T.-S. Jin, J.-C. Xiao,S.-J. Wang, T.-S. Li // Ultrasonics Sonochemistry. 2004. V. 11. P. 393-397.

116. Roudier, J. F. A convenient Synthesis of 4//-Chromenes / J. F. Roudier, A. Foucaud // Synthesis. 1984. -№ 2. - P. 159-160.

117. The synthesis of new, selected analogues of the pro-apoptotic and anticancer molecule HA14-1 / D.Gree et al. // Tetrahedron Lett. 2008. - Vol. 49, № 20. - P. 3276-3278.

118. Reactions of salicylaldehydes with alkyl cyanoacetates on the surface of solid catalysts: syntheses of 4Я-с1тготепе derivatives / N. Yu, J. M. Aramini, M. W. Germann, Z. Huang // Tetrahedron Lett. 2000. - Vol. 41, № 36. - P. 6993-6996.

119. Doshi, J. M. Structure-Activity Relationship Studies of Ethyl 2-Amino-6-bromo-4-(l-cyano-2-ethoxy-2-oxoethyl)-4#-chromene-3-carboxylate (HA14-1), an Antagonist for Antiapoptotic

120. Bcl-2 Proteins To Overcome Drug Resistance in Cancer / J. M. Doshi, D. Tian, C. Xing // J. Med. Chem. 2006. - Vol. 49, №26. - P. 7731-7739.

121. Aminocyanopyridine inhibitors of mitogen activated proteinkinase-activated protein kinase 2 (MK-2) / D. R. Anderson et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005 - Vol. 15, № 6. - P. 1587-1590.

122. Fujimoto, A. A New Selsctive Preparation of 4//-chromenes by Reaction of Alkyl Cyanoacetate with 3,5-Dibromosalicylaldehyde in the Presence of Ammonium Acetate / A. Fujimoto, A. Sakurai // Synthesis. 1977. - № 12. - P. 871-872.

123. The Condensation of Salicylaldehydes and MalononitrileRevisited: Synthesis of New Dimeric Chromene Derivatives / M. Costa, F. Areias, L. Abrunhosa, A. Venncio, F. Proena // J. Org. Chem. 2008. - V. 73, № 5. - P. 1954-1962.

124. Shanthi, G. An eco-friendly synthesis of 2-aminochromenes and indolyl chromenes catalyzed by InCh in aqueous media / G. Shanthi, P. T. Perumal // Tetrahedron Lett. 2007. -Vol. 48, № 38. - P. 6785-6789.

125. Shanthi, G. Indium-Mediated One-Pot Synthesis of New 4-Allyl-2-amino-4//-chromenes in Water / G. Shanthi, P. T. Perumal // Synlett. 2008. - № 8 - P. 2791-2794.

126. Stoyanov, E. V. General Method for the Preparation of Substituted 2-Amino-4//,5//-pyrano4,3-6.pyran-5-ones and 2-Amino-4//-pyrano[3,2-c]pyridine-5-ones / E. V. Stoyanov, I. C. Ivanov, D. Heber // Molecules. 2000. - Vol. 5. - P. 19- 32.

127. Шаранин, Ю. А. Реакции циклизации нитрилов. LVIII. Взаимодействие 4-гидрокси-6-метил-2#-пирона с арилметиленмалононитрилами / Ю. А. Шаранин, J1. Ю. Сухаревская, В. В. Шелякин //Журн. орган, химии. 1998. - Т. 34, вып. 4. - С. 586-588.

128. Piao M.-Z. Convenient Synthesis of Amino-substituted Pyranopyranones / M.-Z. Piao, K. Imafuku // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 38, № 30. - P. 5301-5302.

129. Шестопалов, A.A. Одностадийный синтез замещенных 4,8-дигидропирано3,2-6.пиран4.онов / А. А. Шестопалов, JI. А. Родиновская, А. М. Шестопалов, В. П. Литвинов // Изв. АН, Сер. Хим. -2004. -№ 3. С. 690-691.

130. Гончаренко, М.П. Реакции циклизации нитрилов. LIII. Реакции 4-гидроксикумарина с арилметиленцианотиоацетамидами / М. П. Гончаренко, Ю. А. Шаранин // Журн. орган, химии. 1993. - Т. 29, вып. 7. - С. 1465-1479.

131. Al-Haiza, M. A. Synthesis and Biological Evaluation of Some New Coumarin Derivatives / M. A. Al-Haiza, M. S. Mostafa, M. Y. El-Kady // Molecules. 2003. - Vol. 8. - P. 275-286.

132. Junek, H. Synthesen mit Nitrilen, XXXV. Reaktionen von Tetracyanathylen mit Heterocyclen / H. Junek, H. Aigner // Chem. Ber. 1973. - B. 106. - S. 914-921.

133. Шаранин, Ю. А. Реакции циклизации нитрилов. XVI. Взаимодействие арилиденпроизводных малононитрила и этилцианоацетата с барбитуровой кислотой / Ю. А. Шаранин, Г. В. Клокол // Журн. орган, химии. 1984. - Т. 20, вып. 11. - С. 2448-2452.

134. Devi, I. A novel three-component one-pot synthesis of pyrano2,3-i/.pyrimidines and pyrido[2,3-i/]pyrimidines using microwave heating in the solid state / I. Devi, B. S. D. Kumar, P. J. Bhuyan // Tetrahedron Lett. 2003. - Vol. 44. - P. 8307-8310.

135. Шаранина, Л. Г. Синтез 6-амино-5-циано-1Д,4//-пиразоло3,4-6.пиранов / JI. Г. Шаранина, В. П. Марштупа, Ю. А. Шаранин // Хим. гетероцикл. соединений. 1980. - № 10.-С. 1420.

136. Шаранин, Ю. А. Реакции циклизации нитрилов. VII. Синтез б-амино-4-арил-3-метил-5-циано-1Я,4//-пиразоло3,4-6.пиранов / Ю. А. Шаранин, JI. Г. Шаранина, В. В. Пузанова // Журн. орган, химии. 1983. - Т. 19, вып. 12. - С. 2609-2615.

137. Алифатические альдегиды в синтезе конденсированных 4-алкил(циклоалкил)-2-амино-3-циано-4//-пиранов / Г. В. Клокол, С. Г. Кривоколыско, В. Д. Дяченко, В. П. Литвинов // Хим. гетероцикл. соединений. 1999. -№ 10. - С. 1363-1366.

138. Дяченко, В. Д. Изобутиральдегид в синтезе изопропил-замещенных 4#-пиранов, 1,4-дигидропирано2,3-с.пиразола, 1,4-дигидропиридина и циклобутана / В. Д. Дяченко, А. Н. Чернега // Журн. общ. химии. 2005. - Т. 75, № 6 - С. 1007-1016.

139. Шестопалов, A.M. Синтез замещенных 2-амино-7,9-диметил-3-циано-4Я-пирано2',3':4,5.тиено[2,3-6]пиридинов / А. М. Шестопалов, О. А. Наумов // Изв. АН, Сер. хим. 2003. - № 6. - С. 1306-1311.

140. Higashiyama, К. Spiro Heterocyclic Compounds. III. Synthesis of Spirooxindole-3,4'-(4//-pyran). Compounds / K. Higashiyama, H. Otomasu // Chem. Pharm. Bull. 1980. - Vol. 28, №2.-P. 648-651.

141. Synthesen mit Nitrilen, LXXXII. liber Spiroindan-pyrane. und Inden-Propellane — Addukte von 1,3-Dicarbonylverbindungen an 2-(Dicyanmethylen-)-l,3-indandion / R. Dworczak, H. Sterk, C. Kratky, H. Junek // Chem. Ber. 1989. - B. 122. - S.1323-1328.

142. Higashiyama, K. Spiro Heterocyclic Compounds. IV. Synthesis of Spirooxindole-3,4'-(2',3'-dihydropyran). and Spiro[oxindole-3,4'-(r,4'-dihydropyridine)] / K. Higashiyama, H. Otomasu // Chem. Pharm. Bull. 1980. - Vol. 28, № 5. - P. 1540-1545.

143. Zhu, S.-L. A simple and clean procedure for three-component synthesis of spirooxindoles in aqueous medium / S.-L. Zhu, S.-J. Jia, Y. Zhang // Tetrahedron 2007. - Vol. 63, № 38, - P. 9365-9372.

144. Shanthi, G. A new InCb-catalyzed, facile and efficient method for the synthesis of spirooxindoles under conventional and solvent-free microwave conditions / G. Shanthi, G.Subbulakshmi P. T. Perumal // Tetrahedron 2007. - Vol. 63, № 9. - P. 2057-2063.

145. Mulwad, V. V. One pot synthesis of novel spiro pyranoquinolones / V. V. Mulwad, M. V. Lohar // Indian J. Het. Chem. 2002. - Vol. 12, №1. p. 57-60.

146. Synthesis and Reactions of Some New Spiro {Indenol,2-6.pyran-4,3'-indolines} / M. F. El-Zohry, Y. A. Elossaily, T. A. Mohamed, E. M. Hussein // Heterocycles. 2008. - Vol. 75, № 4.-P. 955-963.

147. Soliman, A.M. Synthesis of some new Dispirodipyrano(2,4':6,4")bidithiolo(4,5-6:4',5'-e)-4,8-benzoquinones. / A. M. Soliman, A. A. Sultan, A. K. El-Shafei // Monatsh. Chem. 1995. B. 126, № 5.-S. 615-619.

148. Soliman, A. M. Synthesis of some new Spiro(Pyran-4,2'- Oxazolidine) and Pyridoxazolidine Derivatives / A. M. Soliman // Synth. Commun. 2000. - Vol. 30, № 7. - P. 1269-1279.

149. Fujimaki, T. Spiro Heterocyclic Compounds. V. Synthesis of Spiro homophtalimide-4,4'-(4#-pyran). Compounds / T. Fujimaki, H. Otomasu // Chem. Pharm. Bull. 1982. - Vol. 30, №4.-P. 1215-1220.

150. Synthesis of Cyclobutenes by the Novel Photochemical Ring Contraction of 4-Substituted 2-Amino-3,5-dicyano-6-phenyl-4//-pyrans / D. Armesto, W. M. Horspool, N. Martin, A. Ramos, C. Seoane//J. Org. Chem. 1989.-Vol. 54, № 13.-P. 3069-3072.

151. Synthetic approaches towards benzo/z.quinoline-3-carbonitriles / N. Mishriky, Y. A. Ibrahim,

152. A. S. Girgis, N. G. Fawzy // Pharmazie. 2000. - B. 55, № 4. - S. 269-272.

153. Ring Transformations of 4//-Pyrans. Pyridines from 2-Amino-4//-Pyrans / C. Seoane, J. L. Soto, P. Zamorano, M. Quinteiro // J. Heterocycl. Chem. 1981. - Vol. 18. - P. 309-314.

154. Seoane, C. 2,6-Diaminopyrimidine-5-carbonitriles and 3,5-Dicyanopyridones from 2-Amino-4H-pyran-3,5-dicarbonitriles / C. Seoane, J. L. Soto, M. Quinteiro // J. Prakt. Chem. 1986.1. B. 328, № l.-S. 35-41.

155. Assy M. G. Synthesis of some New Pyranes and Quinolines / M. G. Assy, M. M. Hassanien, S. A. Zaki // Pol. J. Chem. 1995. - Vol. 69. - P. 371-375.

156. Assy, M. G. Synthesis of some New Fused Pyrans and Pyridine Ring Systems / M. G. Assy, Sh. A. Youssif, N. H. Ouf//Pol. J. Chem. 1995. - Vol. 69. - P. 896-901.

157. Hataba, A. A. Synthesis and Biological Activity of some New Pyran and Pyridine Derivatives. / A. A. Hataba // Pol. J. Chem. 1996. - Vol. 70. - P. 41-44.

158. Reactions with Heterocyclic p-Enaminoesters: A Novel Synthesis of 2- Amino-3-ethoxycarbonyl- (4//)-pyrans / M. R. H. Elmoghayer, M. A. E. Khalifa, M. K. A. Ibraheim, M.

159. H. Elnagdi // Monatsh. Chem. 1982. - B. 113. - S. 53-57.

160. Dell, C. P. Acetylation of a Heterocyclic Enaminonitrile: Unambiguous Structural Assignment using NMR Methods / C. P. Dell, T. J. Howe, W. G. Prowse // J. Heterocycl. Chem. 1994. -Vol.31.-P. 749-755.

161. Marchalin, S. Synthese von 4//-Pyrano2,3-i/.pyrimidinen / S. Marchalin, D. Ilavsky, M. Bruncko // Monatsh. Chem. 1989. - Bd. 120. - S. 1101-1105.

162. Marco, J. L. Michael Reactions of P-Keto Sulfoxides and p-Keto Sulfones / J. L. Marco // J. Org. Chem. 1997. - Vol. 62, № 19. - P. 6575-6581.

163. Younes, M.I. Synthesis of Various Pyrazolo4',3':5,6.pyra-no[3,2-e][l,2,4]triazolo[l,5-cjpyrimidines and Pyrazolo[4",3":5',6']pyrano[2',3':4,5]pyrimido[l,6-6][l,2,4]triazines / M.

164. Younes, S. A. M. Metwally, A. H. Atta // Synthesis. 1990. - № 8. - P. 704^706.

165. Martinez-Grau, A. Friedlander reaction on 2-amino-3-cyano-4//-pyrans: synthesis of derivatives of 4//-pyran2,3-6.quinoline, new tacrine analogs / A. Martinez-Grau, J. L. Marco // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997 - Vol. 7, № 24. - P. 3165-3170.

166. Synthesis and Acetylcholinesterase / Butyrylcholinesterase Inhibition Activity of New Tacrine-like Analogues / J. L. Marco et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001 - Vol. 9. - P. 727-732.

167. Novel Tacrine Derivatives that Block Neuronal Calcium Channels / C. Rios, J. L. Marco, M. D. C. Carreiras, P. M. Chinchon, A. G. Garcia, M. Villarroya // Bioorg. Med. Chem 2002. -Vol. 10, № 9. - P. 2077-2088.

168. Synthesis, acetylcholinesterase inhibition and neuroprotective activity of new tacrine analogues / R. Leon, J. Marco-Contelles, A. G. Garcia, M. Villarroya // Bioorg. Med. Chem. -2005.-Vol. 13, №4.-P. 1167-1175.

169. New multipotent tetracyclic tacrines with neuroprotective activity / J. Marco-Contelles, R. Leon, C. Rios, A. G. Garcia, M. G. Lopez, M. Villarroya // Bioorg. Med. Chem. 2006. - Vol. 14,№24.-P. 8176-8185.

170. Дяченко, В. Д. Новое направление раскрытия замещенного цикла 2-амино-3-циано-4Я-пирана / В. Д. Дяченко // Журн. общ. химии. 2004. - Т. 74, № 9 - С. 1575-1576.

171. Synthesis of halogen derivatives of benzo/2.chromene and benzo[a]anthracene with promising antimicrobial activities / M. F. Khafagy [et al.] // И Farmaco. 2002. - Vol. 57, № 9.-P. 715-722.

172. Synthesis and Molluscicidal Activity of New Cinnoline and Pyrano 2,3-c.pyrazole Derivatives / F. M. Abdelrazek, P. Metz, N. H. Metwally, S. F. El-Mahrouky // Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.). 2006. - B. 339, № 8. - S. 456-460.

173. Synthesis and Molluscicidal Activity of New Chromene and Pyrano2,3-c.pyrazole Derivatives / F. M. Abdelrazek, P. Metz, O. Kataeva, A. Jaeger, S. F. El-Mahrouky // Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.). 2007. - B. 340, №10. - S. 543-548.

174. New 1,4-Dihydropyridine Derivatives with Potent and Long-Lasting Hypotensive Effect / K. Meguro, M. Aizawa, T. Sohda, Y. Kawamatsu, A. Nagaoka // Chem. Pharm. Bull. 1985. -Vol. 33, № 9. - P. 3787-3797.

175. Panda, D. Suppression of Microtubule Dynamics by LY290181. A Potential Mechanism for its Antiproliferative Action / D. Panda, J. P. Singh, L. Wilson // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272.-P. 7681 -7687.

176. Antivascular and antitumor evaluation of 2-amino-4-(3-bromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-3-cyano-4//-chromenes, a novel series of anticancer agents / H. Gourdeau, L. Leblond, B.

177. Hamelin, С. Desputeau, К. Dong, I. Kianicka, D. Custeau, C. Boudreau, L. Geerts, S.-X. Cai, J. Drewe, D. Labrecque, S. Kasibhatla, B. Tseng // Mol. Cancer Ther. 2004. - Vol. 3, № 11. -P.1375-1383.

178. Kessel, D. Apoptotic Response to Photodynamic Therapy versus the Bcl-2 Antagonist HA14-1. / D. Kessel, J. J. Reiners Jr. // Photochem. Photobiol. 2002. - Vol. 76, № 3. - P. 314-319.

179. Target Specific Virtual Screening: Optimization of an Estrogen Receptor Screening Platform / A. J. S. Knox, M. J. Meegan, V. Sobolev, D. Frost, D. M. Zisterer, D. C. Williams, D. G. Lloyd // J. Med. Chem. 2007. - Vol. 50, № 22. - P. 5301-5310.

180. Identification of chemically diverse Chkl inhibitors by receptor-based virtual screening / N. Foloppe, L. M. Fisher, R. Howes, A. Potter, A. G. S. Robertson, A. E. Surgenor // Bioorg. Med. Chem. 2006. - Vol. 14, № 14. - P. 4792-4802.

181. Structurally diverse 5-substituted pyrimidine nucleosidesas inhibitors of Leishmania donovani promastigotes in vitro / P. F. Torrence, X. Fan, X. Zhanga, P. M. Loiseau // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006 - Vol. 16. - P. 5047-5051.

182. Литвинов, IO. M. Синтез новых производных 2-амино-4-арил-3-циано-4Я-пиран-5-карбоновой кислоты / Ю. М. Литвинов, А. М. Шестопалов // Ломоносов-2006: докл. Междунар. конф., Москва, 12-15 апр. 2006. М.: 2006, Т. 2, С. 174.

183. Литвинов, Ю. М. Четырехкомпонентный метод синтеза пирано2,3-с.пиразолов / Ю. М. Литвинов, А. М. Шестопалов // Карбонильные соединения в синтезегетероциклов: докл. XI Всероссийской конференции, Саратов, 22 — 26 сент. 2008. — Саратов, 2008. С. 165-167.

184. Wilson, С. V. The So-called "Anthraquinonediimines"; Symmetrical Trisubstituted Triazines / С. V. Wilson // J. Am. Chem. Soc. 1948. - Vol. 70. - P.1901-1903.

185. Milligan, T. W. Oxidative Dimers of Benzaldehyde Phenylhydrazone / T. W. Milligan, В. C. Minor // J. Org. Chem. 1962. - Vol. 27, №12. -P.4663^665.

186. Litvinov, Yu. M. Versatile Three-Component Procedure for Combinatorial Synthesis of 2-aminospiro(3'//)-indol-3',4-(4//)-pyrans. / Yu. M. Litvinov, V. Yu. Mortikov, A. M. Shestopalov // J. Comb. Chem. 2008. - Vol. 10, № 5. - P. 741 - 745.

187. Универсальный трехкомпонентный метод синтеза 2'-амино-1,2-дигидроспиро(ЗН)-индол-3,4'-(4'Д)-пиран-2-онов. / В. Ю. Мортиков, Ю. М. Литвинов, А .А. Шестопалов, Л. А. Родиновская, А. М. Шестопалов // Изв. АН, Сер. хим. 2008. - № 11 - С. 2326 -2332.

188. Curtius, Th. Einwirkung von Hydrazinhydrat auf Isatin und auf Phenole / Th. Curtius, K. Thun // J. Prakt. Chem. 1891. -B. 44, № 1. - S. 187-191.

189. The evaluation of 2,8-disubstituted benzoxazinone derivatives as anti-inflammatory and antiplatelet aggregation agents / P.-W. Hsieh, T.-L. Hwang, C.-C. Wu, F.-R. Chang, T.-W. Wanga, Y.-C. Wu // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005 - Vol. 15. - P. 2786-2789.

190. Pietsch, M. Synthesis of Tricyclic l,3-Oxazin-4-ones and Kinetic Analysis of Cholesterol Esterase and Acetylcholinesterase Inhibition / M. Pietsch, M. Giitschow // J. Med. Chem. -2005. Vol. 48, № 26. - P. 8270-8288.

191. Литвинов, Ю. М. Удобный селективный синтез пирано2,3-б/.пиримидинов / Ю. М. Литвинов, А. М. Шестопалов // Изв. АН. Сер. хим. 2008. - № 10. - С. 2181-2184.

192. Литвинов, Ю. М. Удобный селективный синтез 5,7,8,9-тетрагидро-4Я,6Я-хромено2,3-с/.[1,3]оксазин-4-онов / Ю. М. Литвинов, А. М. Шестопалов. II Изв. АН. Сер. хим. -2009. № 2 - С. 469-471.

193. Наканиси, К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. Пер. с англ. Н. Б. Куплетской, Л. М. Эпштейн. Под ред. А. А. Мальцева. / К. Наканиси // М.: Мир, 1965.-220 с.

194. Semenova, M.N. Sea Urchin Embryo As A Model Organism For The Rapid Functional Screening of Tubulin Modulators / M. N. Semenova, A. S. Kiselyov, V. V. Semenov II BioTechnique. 2006. - Vol. 40, № 6. - P. 765-774.

195. Sheldrick G.M. 1997. SHELXL97. University of Gottingen, Germany.

196. Burnett, M. N. ORTEP-III: Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot Program for Crystal Structure Illustrations / M. N. Burnett, С. K. Johnson II Oak Ridge National Laboratory Report ORNL-6895,1996.