Синтез замещенных аннелированных 2-амино-4Н-пиранов и дицианоанилинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ имени Н.Д.ЗЕЛИНСКОГО

На правах рукописи

НАУМОВ Олег Александрович

СИНТЕЗ ЗАМЕЩЕННЫХ АННЕЛИРОВАННЫХ 2-АМИНО-4Я-ПИРАНОВ И ДИЦИАНОАНИЛИНОВ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2003

Работа выполнена в группе химия нитрилов Института органической химии им. Н.Д. Зелинского

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

Доктор химических наук Шестопалов Анатолий Михайлович

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Старший научный сотрудник, кандидат химических наук Самет Александр Викторович Заслуженный деятель науки и техники РФ,

профессор, доктор химических наук Швехгеймер Мария-Генрих Августович ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, Химический факультет

Защита диссертации состоится 19 декабря 2003 г. в 1 Iй на заседании диссертационного совета К 002.222.01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук в Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, д.47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН Автореферат разослан 19 ноября 2003 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета К 002.222.01 ИОХ РАН

доктор химических наук

Л.А. Родиновская

¿оо> " н

Актуальность проблемы: Монокарбонильные бензоаннелированные соединения широко используются в органическом синтезе в качестве исходных реагентов. Так, взаимодействие карбонильных соединений с о; /¿-непредельными нитрилами происходит с образованием карбо - и гетероциклов, труднодоступных другими методами. Возможность введения разнообразных заместителей в молекулы исходных соединений позволяет синтезировать широкий круг гетероциклов, в том числе замещенные пираны, тиопираны, пиридины, пиримидины и другие гетероциклы. Следует отметить, что в результате этих реакций образуются соединения, содержащие модифицируемые функциональные группы (вицинально расположенные циано-, карбонильные и аминогруппы) и представляющие интерес в синтезе других соединений, важных практически и играющих значительную роль в различных биологических процессах. Их биологическая активность в большой степени зависит от их строения, а именно от наличия заместителей в гетероцикле, от аннелирования его с другими циклами. На практике эти соединения применяются в качестве красителей, пестицидов, лекарств.

Непредельные соединения, активированные электроноакцепторными нитрильными заместителями, реагируют с карбонильными соединениями в мягких условиях, что позволяет в ряде случаев выделить промежуточные продукты, достичь высокой регио- и стереоселективности реакций и обеспечить простое аппаратурное оформление процессов. Это важное преимущество, поскольку большинство известных синтетических методов, включающих использование арилметиленмалононитрилов, являются многостадийными и не региоселективными. Кроме того, это дает нам представление о механизмах реакций, что в свою очередь позволяет создавать новые методы синтеза различных практически важных гетероциклов.

Целью диссертационной работы являются: Всестороннее изучение селективности реакции бензоаннелированных гетероциклических карбонильных соединенийса;/^-непредельными нитрилами;

Разработка одностадийных методов синтеза аннелированных 2-амино-4Н-пиранов и дицианоанилинов, включая и новые гетероциклические системы;

Изучение реакций гетероциклических карбонильных соединений с кетонами (производные циклогексанона и пиперидона) и производными циануксусной кислоты;

Изучение влияния 1етероатома, находящегося в положении 1 на направление реакции (^^непредельных нитрилов с монокарбонильными бензоаннелированными соединениями.

Научная новизна и практическая ценность.

- В результате всестороннего изучения реакций «^-непредельных нитрилов с бензоаннелированными гетероциклическими и карбоциклическими кетонами установлена селективность этих процессов, которая прежде всего зависит

БИБЛИОТЕКА | СПггербургМ /■ у О»

кетонов.

Реакции 1-ацетил-1,2-дигидро-ЗЯ-индол-З-она, 2Я-бензо[6]тиофен-3-она и 4,6-диметил-2Я-тиено[2,3-6]пиридин-3-она с а,/3-непредельными нитрилами протекают с образованием аннелированных 2-амино-4Я-пиранов.

Впервые установлено, что в отличие от указанных выше аналогичные реакции 6-метокси-2Я-бензо[6]фуран-3-она протекают с образованием дицианоанилинов.

На основе этих данных разработаны новые простые селективные методы синтеза, не требующие предварительного получения и выделения а,/?-ненредельных нитрилов, такие как: синтез замещенных 2-амино-4Я-пирано[3,2-6]индолов путем трехкомпонентной конденсации моля кетона, моля малононитрила и моля соответствующего альдегида.

синтез замещенных 2-аминодибензофуранов путем трехкомпонентной конденсации моля кетона, двух молей малононитрила и моля соответствующего альдегида.

синтез замещенных 2-амино-4Я-бензотиено[3,2-6]пиранов на основе трехкомпонентной конденсации моля кетона, моля малононитрила и моля соответствующего альдегида.

синтез замещенных 2-амино-4Я-пирано[2',3'-4,5]тиено[2,3-6]пиридинов на основе трехкомпонентной конденсации моля кетона, моля малононитрила и моля соответствующего альдегида.

Практическую ценность представляет возможность использования полученных результатов в комбинаторной химии для создания библиотек карбо- и гетероциклов и поиска среди них биологически активных соединений.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы были представлены на Седьмом симпозиуме по химии гетероциклов "Blue Danube" (Eger, Hungary, 1998), на Второй международной конференции молодых ученых "Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры" (Санкт-Петербург, Россия, 1999), на конференции "Молодежная научная школа по органической химии" (Екатеринбург, Россия, 2000) и на Третьем Всероссийском симпозиуме по органической химии "Стратегия и тактика органического синтеза" (Ярославль, Россия, 2001).

Публикации. Содержание диссертации изложено в трех статьях и четырех тезисах в сборниках докладов научных конференций.

Структура и обьем работы. Материал диссертации изложен на 130 страницах, содержит 34 таблицы и 1 рисунок. Библиография включает 176 литературные ссылки на научные публикации. Диссертация включает в себя введение, литературный обзор «Взаимодействие карбонильных соединений с cs/J-непредельными нитрилами», обсуждение результатов диссертационной работы, экспериментальную часть, выводы и список литературы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Интенсивная разработка регио- и стереоселективных методов синтеза замещенных 2-амино-4-арил-3-циано-4Я-пиранов связана с биологической активностью этих соединений. Наибольший интерес как биологически активные соединения представляют 2-амино-4-арил-3-циано-4Я-пираны, аннелированные с кумарином, замещенными бензолами, хинолинами, нафталином и пиразолом, которые проявляют антикоагулянтные, антисклеротические, антираковые и другие практически важные свойства.

1.1 Реакции М-ацетил-индол-З-она с арилметиленмалононитрилами.

Особый интерес представляют пираны, аннелированные с другой биологически активной молекулой- индолом, которые были получены в две стадии: конденсацией 1-ацетил-1,2-дигидро-ЗЯ-индол-З-она (1) с ароматическими альдегидами и последующей реакцией полученного 1-ацетил-2-арилметилен-1Я-индол-3-она с малононитрилом.

Для разработки более простых методов синтеза замещенных пирано[3,2-6]индолов (2), мы изучили реакции 1-ацетил-1,2-дигидро-ЗЯ-индол-3-она (1) с непредельными нитрилами, а также трехкомпонентную конденсацию соединения 1, ароматических альдегидов и малононитрила.

Реакция 1-ацетил-1,2-дигидро-ЗЯ-индол-3-она (1) с непредельными нитрилами 3 проводилась при непродолжительном-кипячении в этаноле-в присутствии-триэтиламина.. В. таких условиях взаимодействие протекает селективно и приводит к образованию 5-ацетил-2-амино-4-арил-3-циано-4,5-дигидропирано[3,2-6]индолов (2) с хорошим выходом (схема 1, Метод А).

Сима 1 Метод А

1 3 я- <1, Г, Ь, I, о, г, V 2 в-с!,£ Ь, 1,0,1*, V

2,3 Аг-С6Н;(а),2-РС6Н4(Ь),3-РС6Н4(с), 2-С1СбН4(0, 4-С1СбН,(Ь),

3-ВгС6Н4(1), г-Щ^Н^О), 3-Рупау1(0, 2-ТЬюпу1-5-Вг(у)

Схему данной реакции можно представить следующим образом (схема 2). Первоначально при обработке 1-ацетил-1,2-дигидро-ЗЯ-индол-3-она (1) триэтиламином, образуется енолят-анион 4, который в дальнейшем взаимодействует с арилметиленмалононитрилом 3 по реакции Михаэля. Аддукт Михаэля 5 в основной среде претерпевает внутримолекулярную циклизацию с образованием иминопиранов 6. Таутомерное превращение последних приводит к 5-ацетил-2-амино-4-арил-3-циано-4,5-дигидропирано[3,2-6]индолам (2).

Так, например, в реакцию хорошо вступает незамещенный фенилметиленмалононитрил За,

его замещенные аналоги, содержащие акцепторный заместитель - (нитро группу, атом

галогена), а также гетероциклические производные пиридинового и тиофенового ряда.

Арилметиленмалононитрилы 3, содержащие электродонорные заместители (одну или две

алкоксигруппы, диалкиламино группы), в реакцию не вступают. Наиболее вероятно, что это

6

связано с понижением электрофильности /?-С-атома непредельного нитрила, вызванным электронодонорными заместителями.

1.2. Одностадийный синтез 2-амино-4-арил-5-ацетил-3-цианопирано[3,2-А]индолов.

Пираны 2 можно получить более простым методом, в одну стадию, без предварительного синтеза арилметиленмалононитрилов 3, путем трехкомпонентной конденсации Х-ацетил-индол-З-она (1), малононитрила 7 и соответствующего альдегида 8 (схема 3, Метод В). Трехкомпонентная конденсация и ранее использовалась для синтеза замещенных 2-амино-4Я-пиранов. Конденсацией альдегидов, малононитрила и этилового эфира ацетоуксусной кислоты были получены соответствующие 2-амино-4-арил-6-метил-3-циано-5-этоксикарбонил-4Я-пираны.

Схема 3 Метод В

АгСНО +

_„ „,„,. Е^Я, ЕЮН А^ , . .

СН2^)г —:-► 2 а, (I, е, g-k, га, п, р, ч, е-«

8а,с1,е,Е-к,т, 7 26"95 %

П, р, Ц,

2,4 Аг=С6Н5(а), 4-РС6Н4(<1), 2-СР3С6Н4(е), 3-С1С6Н4(8), 4-С1С6Н4(Ь), 2-С1-3-С1С6Н3©,

2-С1-4-С1С6Н30), 2-ВгС6Н4(к), 4-ВгС6Н4(т), 2-р-5-ВгС6Н3(п),3-М02С6Н4(р),

3-Ш2-4-С1С6Н3(я), 4-РугШу1(з), З-ТЫепуЩ 2-ТЫепу1(и), 2-ТЫепу1-5-Вг(у),

4-СООСН3-С6Н4(«<)

Реакцию" проводили~при ~непродолжительном ~кипячении" в-этаноле"в " присутствии~ триэталамина. В таких условиях реакция протекает селективно с образованием пиранов 2. Хотя выход целевых соединений этой стадии ниже, чем по методу А, но с учетом предварительного синтеза непредельных нитрилов в итоге он выше примерно на 10- 15% (таб. 1).

+

Таблица 1. Выходы соединений 2 по методу А и методу В.

Аг Выход 2 (Метод А), % Выход 2 (Метод В), %

С6Н5(2а) 59 80

4-ЕСбН4 (2(1) 76 69

4-С1С6Н, (2Ь) 90 73

2-ТЫепу1-5-ВгС6Н4 (2у) 18 26

Некоторые соединения, в частности, аннелированный пиран, содержащий 4-пиридильный заместитель, могут быть получены только этим методом, поскольку реакция малононитрила 7 и альдегида 88 не останавливается на образовании непредельного нитрила, а дает замещенный циклогексен 9 (схема 4).

Сима 4

3 ОДОО, + 2 7

В то же время, в ходе 3-компонептной конденсации промежуточно генерируемый 4-пиридинметиленмалононитрил сразу взаимодействует с Ы-ацетил-индол-З-оном (1), и образуется соответствующий пирано[3,2-Ь]индол.

Ранее продуктам реакции 1-ацетил-2-арилметилен-1#-индол-3-она (1) с малононитрилом ошибочно приписывалась структура ациклических аддуктов Михаэля которая затем была исправлена. Для надежного установления структуры продуктов этих реакций их строение было изучено с использованием различных физико-химических методов анализа, включая РСА*.

Наблюдаемое пространственное расположение ацетильной группы приводит к невалентному взаимодействию 0(2)...Н(4А), которое, можно рассматривать как

внутримолекулярный контакт (ВМК) с параметрами: С(4)...0(2)2.771(4),С(4)-Н(4А) 1.0, 0(2)...Н(4А) 2.42 А, угол С(4)-Н(4А)... 0(2) 101°. Образование ВМК, вероятно, происходит в адцукге Михаэля 5, последующая циклизация которого приводит к образованию одного из двух возможных изомеров с аксиальным расположением фенильного заместителя.

СИЯ

Рис 1 Общий вид молекулы 5-ацетил-2-амжо-4-(3'-нитро-4'-хлорфенип)-3-циано-4,5-дигидропирано[3,2-Ъ]индола.

2.1 Реакции 6-метокси-2Я-бензо[6]фуран-3-она с

арилметиленмалононитрилами.

Продолжая исследования реакций гетероциклических кетонов с 2-арил(гетарил)-1,1-дицианоэтиленами, мы изучили взаимодействие арилметиленмалононитрилов 3 с 6-метокси-2Я-бензо[Ь]фуран-3-оном (10)- кислородным аналогом 3-оксоиндола.

" Рентгеноструктурное иследование проводил В.Н.Нестеров в ИНЭОС им. А Н. Несмеянова РАН.

9

Оказалось, что в этом случае реакция протекает с образованием 2-амино-4-арил-1,3-дициано-7-метоксидибензо|Д^фуранов (11) , а не ожидаемых 2-амино-4-арил(гетарил)-7-метокси-3-циано-4Н-пиран[3,2-6]бензофуранов (12) (схема 5, Метод А).

СитЗ

Известно, что конденсация малононитрила 7 и ароматических альдегидов 8 (конденсация Кневенагеля) является обратимым процессом. Тогда можно предположить, что в реакционной смеси (раствор 96 % этанола) могут присутствовать как соединения 10 и 3, так и альдегид 7 и малононитрил 8.

Вероятно, происходит конденсация малононитрила 7 с 6-метоксибензофуран-З-оном (10) и образование непредельного динитрила 13 (схема 6, путь А), который вступает в реакцию Михаэля с арилметиленмалононитрилом 3 с образованием аддукта 14, который по реакции Торпа-Циглера циклизуется в имин 15. Последующие таутомерное превращение и дегидроцианирование приводят к образованию дибензофурана 11.

По крайней мере в ряде случаев для данной реакции может быть предположен и другой механизм, включающий на первой стадии образование 6-метокси-2-арилиден-бензофуран-3(2Я)-она 17 (схема 6, путь В), в результате конденсации исходного кетона 10 и альдегида 8. Далее происходит взаимодействие двух молей малононитрила 7 с интермедиатом 17, и дальнейшее превращение интермедиата 14 в дибензофуран 11 протекает аналогично ранее приведенной схеме. Соединения 17 в ряде случаев наблюдаются в ЯМР- спектрах неочищенных продуктов реакции

Стемл 6

10 + 3 — *• 10 8 + 7

-НО«

2.2 Одностадийный синтез 2-амино-З-цианодибензофуранов.

Полученные экспериментальные данные были использованы нами для разработки более простых методов синтеза замещенных дибензофуранов 11. С учетом схемы 6, соединения 11 были целенаправленно синтезированы в две стадии с выделением интермедиата 17 и последующим его взаимодействием с двумя молями малононитрила 7 в этаноле, (схема 7, Метод В).

Схема 7 Метод В

Е13М, ЕЮН, А 17(1, И,и + 7—-И а, И, и

36-56 %

11,17: Аг=4-РС6Н4(с1), 4-С1С6Н4(Ь), 2-1Ыепу1 (и)

Учитывая то, что генерация аддуктов Михаэля 14 происходит при взаимодействии с

арилметиленмалононитрилом 3, логично предположить, что 2-амино-З-цианодибензофураны

(11) можно получить без предварительного синтеза 6-метокси-2-арилиден-бензо[6]фуран-

3(2Я)-онов (17) или арилметиленмалононитрилов 3, путем трехкомпонентной конденсации

11

6-метоксибензо [6] фуран-3 -она (10), соответствующего альдегвда 8 и малононитрила 7. Действительно, взаимодействие 6-метокси-2#-бензо[А]фуран-3-она (10) с двумя молями малононитрила 7 и одним молем соответствующего альдегида (8) в этаноле в присутствии триэтиламина приводит к образованию дибензофуранов 11 (схема 8, метод С) с выходами аналогичными методу А..

Схема 8 Методе

,„ , М3Ы, ЕЮНД _

1« + 7 + 8 Ь-Г, Ь, ¡, ш, п, р, г, $, и,»-ИМ, Ь, ¡, ш, п, р, г, в, и,

31-56%

8,12: Аг= 2-РС6Н„(Ь), 3-РС6Н4(с), 4-РС6Н4(с1), г-СРзОЩе), 2-С]С6Н4(0,4-010,^(11), 2.С1-3-С1СбН4(|), 4-ВгС6Н4(гп), 2-Р-5-В1С6Н3(п), 3-Ы02С6Н4(р), 3-РугМу1(г), 4-Руп<1у1(5), 2-ТЫепу1(и), 4-СООСН3-СбН,(\у)

Как и в случае 1-ацетилиндол-З-она (1), в реакцию с бензофуран-3-оном (10) хорошо вступает незамещенный фенилметиленмалононитрил За, его замещенные аналоги, содержащие электроноакцепторные заместители, а также гетероциклические производные пиридинового и тиофенового ряда. Арилметиленмапононитрилы 3 содержащие электронодонорные заместители (алкокси- группы (одну или две), диалкиламиногруппы), в реакцию не вступают.

3.1 Реакции 2#-бензо[й]тиофен-3-она с арилметиленмалононитрилами.

В отличие от 6-метокси-2#-бензо[6]фуран-3-она (10), реакции 2#-бензо[6]тиофен-3-она (18) с арилметиленмалононитрилами 3 в аналогичных условиях (нагревание эквимолярных количеств соединений 18 и 3 в этаноле в присутствии триэтиламина) протекают в ином направлении и приводят к 2-амино-4-арил-3-циано-4#-бензотиено[3,2-6]пиранам (19) (схема 9, метод А).

Спим 9 Мели А

3.18.19 А[- ад, Ц). 4-ОСбН, 00.4-ВгСЛ (ш)

Схема этой реакции может включать превращения, аналогичные ранее описанным для реакции 1-ацетил-1,2-дигидро-ЗЯ-индол-3-она с 2-арил(гетарил)-1,1-дицианоэтиленами (3) (схема 2). Первоначально образуется адцукт Михаэля 20, который претерпевает внутримолекулярную циклизацию с образованием аминопирана 19.

3.2 Одностадийный синтез 2-амино-4-арил-3-циано-4Я-бензотиено[3,2-Д]пиранов.

2-Амино-4-арил-3-циано-4Я-бензотиено[3,2-6]пираны (19) были синтезированы также исходя из 2-арилиден-бензо[6]тиофен-3(2Я)-онов (21) взаимодействием их с малононитрилом 7 в этаноле (схема 10, метод В).

Сима 10

Метод В 0

_/ Е13Ы, ЕЮН Д

+ 7 -[20]-19 Н,ш

20-31%

Э

... I 19,21: Аг=4-С1С6Н4(11), 4-ВгС6Н4(п1)

¿1 П, Ш Дг

Так как в обеих случаях интермедиатом, видимо, является адцукт Михаэля 20, то логично предположить, что 2-амино-4-арил-3-циано-4Я-бензотиено[3,2-6]пираны (19) можно получить более простым методом - в одну стадию без предварительного синтеза 2-арилиден-бензо[6]тиофен-3(2Я)-онов (21) или арилметиленмалононитрилов 3, путем трехкомпонентной конденсации 2Я-бензо[6]тиофен-3-она (18), соответствующего альдегида 8 и малононитрила 7.

Действительно, смешение 18 с одним молем малононитрила 7 и соответствующего альдегида 8 в присутствии триэтиламина приводит к 2-амино-4-арил-4#-бензо[4,5]тиено[3,2-¿>]пиран-3-карбошприлам (19) (схема 11, метод С).

Схема 11

МетодС

«» + АгСНО + 7 <?

18-48%

8 Ь, Ь, ш, г, и

8,19. Аг=2-РС6Н4(Ь)>4-С1С6Н4(Н)>4-8гС6Н4(ш), 3-Рупс1у1(г), 2-Т1шпу1(и)

4.1 Реакции 4,6-диметил-2//-тисно[2г?-А)пиридин-3-она с

арилметиленмалононитрилами.

С целью продолжения исследования влияния гетероатома на направление реакции конденсации пятичленных бензоаннелированных гетероциклических кетонов с 2-арил(гетарил)-1,1-дицианоэтиленами в эту реакцию нами был введен новый кетон- 4,6-диметил-2Я-тиено[2,3-6]пиридин-3-он (22).

Реакция 4,6-диметил-2#-тиено[2,3-6]пиридин-3-она (22) с непредельными нитрилами 3 проводилась при непродолжительном кипячении в этаноле в присутствии триэтиламина. В таких условиях взаимодействие протекает селективно и приводит к образованию 2-амино-4-арил-7,9-диметил-3-циано-4Я-пирано[2',3'-4,5]тиено[2,3-Ь]пиридинам (23) с выходами 60 -87 % (схема 12, метод А).

Схема 12 Метод А

3.23 Аг=С6Н5 (а). 4-РС6Н, (<1),4-С1С6Н, №), З-Ж^У^ (р) 4-СООСН,С«Н,(«'>,

Схема этой реакции, вероятно, включает превращения, аналогичные ранее описанным для реакции 1-ацетил-1,2-дигидро-ЗЯ-индол-3-она с 2-арил(гетарил)-1,1-дицианоэтиленами (3) (схема 2). Первоначально образуется аддукт Михаэля, который претерпевает внутримолекулярную циклизацию с образованием аминопирана 23.

4.2 Модификация метода синтеза замещенных 4Я-пирано[2',3'-4,5]тиено[2,3-¿>|пиридинов.

4#-пирано[2',3'-4,5]тиено[2,3-6]пиридины (23) можно получить более простым методом в одну стадию без предварительного синтеза арилметиленмалононитрилов 3 - путем трехкомпонентной конденсации 3-оксотиено[2,3-6]пиридина 22, мапононитрила 7 и соответствующего альдегида 8 (схема 13, метод В).

Реакцию проводили при непродолжительном кипячении в этаноле в присутствии триэтиламина. В таких условиях реакция протекает селективно с образованием пиранов 23. Хотя выход целевых соединений при этом ниже, чем по методу А, но с учетом предварительного синтеза непредельных нитрилов 3 он выше примерно на 11-17% .

Схема 13 Метод В

Е13М,ЕЮНД „ ,.

22 +7 + 8 а,с-Г,Ь,т,р,г,и,и'—-—-- » 23

53-78%

8,23: Аг= СбН5 (а), 3-РС6Ц, (с), Д-РС^Н, (й), 2-СР3С6Н4 (е), 2-С1С6Н„ (0,4-С1С6Н4 (Ь), 4-ВгС6Н4 (т), 3-К'02С6Н4 (р), 3-ругИу1 (г), 2-Йпепу1 (и), 4-СООСНзСбН,, (те)

4.3 Синтез спиросонлеиенных 2-амино-7,9-диметил-3-циано-4Я-пирано[2\3'-4,5]тиено[2,3-Л]пиридинов

Для получения труднодоступных спиросочлененных гетероциклов в реакцию вместо ароматических альдегидов вводились кетоны: производные циклогексанона и пиперидона 24. Установлено, что при нагревании 3-оксотиено[2,3-6]пиридина 22 с кетонами 24 и

малононитрилом 7 в этаноле соединения 25 получаются с выходами 25-86% в одну стадию (схема 14). Предполагаемый механизм реакции аналогичен представленному на схеме 2.

24,25: Х= СН2(а), СН-СН3(Ь), СН-С2Н5(с), СН-Ши,(<1), Ы-СНз(е), К-С2Н5(0, Ы-Рг(в), ЬЫРг№), Ы-Ас(!), ЫСООС2Н5Ц), М-СООЕВц(к), N-COOCH2Ph(i)

Соединения 25с1,е,к были получены виде смеси аксиальных и экваториальных изомеров с соотношением 1/1,1/7 и 1/5 соответственно. 5.1 Реакции а-тетралона с арилметиленмалононитрилами.

Имеются литературные данные о реакции 2-арилиден-1-тетралонов 26 с малононитрилом 7 в присутствие органических оснований. Установлено, что реакции протекают с образованием 4#-нафто[1,2-6]пиранов 27.

Следуя целям и задачам данного исследования, мы изучили реакцию а-тетралона 28 с арилметиленмалононитрилами 3.

—Реакция - проводилась - при - непродолжительном—кипячении _ в .этаноле _ в _ присутствии _ триэтиламина. В таких условиях реакция протекает селективно и приводит к образованию 4#-нафто[1,2-Ь]пиранов 27 (схема 15, Метод А).

л

X

Схема 15

.См

27h.ni

3.27 4-с|с,н4(1|), 4-вгсам.

Видимо, первоначально образуется аддукт Михаэля 29 (схема 16), который претерпевает 1,2-элиминирование малононитрила 7 с образованием 2-арилиден-1-тетралона 26. Далее происходит взаимодействие малононитрила с интермедиатом 26. Аддукт Михаэля 30 в основной среде претерпевает внутримолекулярную циклизацию с образованием иминопирана 31. Дальнейшее таутомерное превращение приводит к образованию 4Н-нафто[ 1,2-6]пиранов 27. Соединения 26 наблюдаются в ЯМР- спектрах неочищенных продуктов реакции.

Так же вероятно, что существует и второй путь реакции- адцукт Михаэля 29 может непосредственно переходить в таутомерную форму 30, которая претерпевает превращения в 4Н-нафто[1 Д-А]пнраны 27 по выше описанному пути.

5.2 Модификация метода синтеза нафтопиранов.

Ранее неописанные соединения 27(1,т,те были синтезированы по ранее описанному методу, заключающемуся во взаимодействии предварительно синтезированного 26(1,т,те и малононитрила 7 (схема 17, метод В). Схема 17 Метод В

26 + 7 27 а,<иып,ЧЛМ

45-68%

26,27: Аг= С6Н5(а), 4-РС6Н„(<1), 4-С1С6Н4(Ь), 4-ВгС6Н,(т), 4-Ы02С6Н„(ч), 4-СООСН3-С6Н4(№), 4-ОСН3-С6Нч (х)

Нами установлено, что 4#-нафто[1,2-6]пираны 27 можно получить более простым

методом, в одну стадию, без предварительного синтеза 2-арилидентетралонов 26 или

арилметилепмалононитрилов 3, путем трехкомпонентной конденсации а-тетралона 28, соответствующего альдегида 8 и мапононитрила 7.

Действительно, смешение а-тетралона 28, соответствующего альдегида 8 и моля мапононитрила 7 в этаноле в присутствии триэтиламина приводит к образованию 4#-нафто[1,2-й]пиранов 27 (схема 18, метод С).

Схема 18

Метод С

Е13КЕЮН Д 28 + 7 + 8 Ь,Г,Ь,|,т,г,уу-27 Ь,Г,Ь,1,т,г,ж

5-77%

8,27. 2-РС6Н4(Ь), 2-С1С6Н4 (Д, 4-С1С6И, (Ь), 2-С1-3-С1-С6Н3 (¡) 4-ВгС6Н4 (ш), 3-рупс!у1 (г), 4-СООСН3-С6Н4 (w)

6.1 Реакции а-хроманона с арилметиленмалононитрилами.

Следуя целям и задачам данного исследования, мы изучили реакцию а-хроманона 32 с арилметиленмалононитрилами 3.

Реакция проводилась при непродолжительном кипячении в этаноле в присутствии триэтиламина. В таких условиях реакция протекает селективно и приводит к образованию пирано[3,2-с]хромена 33 (схема 19, метод А).

Cuna 19

3,33 А1- 4-С1С6Н,(Ь)

В ЯМР- спектре неочищенного продукта реакции наблюдается. 3-арилиден-хромонон

Схема этой реакции вероятно может включать превращения, аналогичные ранее описанным для реакции а-тетралона 28с 2-арил(гетарил)-1,1-дицианоэтиленами (3) (схема 16).

62 Модификация метода синтеза пирано[3,2-с]хроменов.

Учитывая схему 16 (а также подтверждая ее), пирано[3,2-с]хромен 33 был целенаправленно синтезирован в две стадии с предварительным выделением 3-арилиденхромонов 34 и последующим взаимодействием с молем малононитрила 7 в этаноле (схема 20, метод В).

Сыт 20

Метод В

Е13ЯЕЮНД _

34+7 -—- » зз

36%

33,34: Аг= 4-С1С6Н4

Пирано[3,2-с]хромен 33 можно получить и более простым методом в одну стадию без предварительного синтеза 3-арилиденхромона 34 или арилметиленмалононитрилов 3, путем трехкомпонентной конденсации а-хроманона 32, соответствующего альдегида 8 и малононитрила 7 (схема 21, метод С).

Схема 21

Метод С

Е^М, ЕЮН Д 32 + 7 + 8 Ь -^ 33

30%

8,33: Аг»4-С1СбН4(Ь)

7. Влияние гетероатома и величины кольца гетероцикла на направление реакции а,/?-непредельных нитрилов с монокарбонильными бензоаннелироваными соединениями

По-видимому, различие в направлении реакции «^-непредельных нитрилов с монокарбонильными бензоаннелироваными соединениями связано с различной реакционной

способностью адцуктов Михаэля, которые в большинстве случаев являются трудновыделяемыми.

Также можно предположить, что соединение, находящееся в начальный момент реакции в енольной форме (ввиду кето-енольной таутомерии), вероятно, склонно к образованию 2-амино-4Я-пиранов, а в кетонной форме - наоборот, к образованию дицианоанилинов. Предположение о существовании кето-енольной таутомерии в исходных реагентах основывается на следующих данных:

• ИК спектр 1-ацетил-1,2-дигидро-ЗЯ-индол-З-она (1) свидетельствует, что соединение 1 в твердом состоянии находится в кетонной форме, поскольку присутствует поглощение карбонила при 1715 см'1 и отсутствует характерное поглощение гидроксила енола в интервале 3000-4000 см"1. -ЯМР *Н и ,3С спектры свидетельствуют также о нахождении соединения 1 в кетонной форме (табл. 2). Однако если принять во внимание данные о том, что 1 -метил- 1,2-дигидро-ЗЯ-индол-З-он в полярном растворителе находится преимущественно в енольной форме, то можно предположить, что соединение 1 в начальный момент реакции также находится преимущественно в енольной форме.

• б-метокси-2Я-бензо[6]фуран-3-он (10), вероятно, находится в кетонной форме, поскольку в спектрах ИК, ЯМР 'Н и 13С отсутствуют характерные сигналы енольной формы (табл.2). Также принимая во внимание данные о том, что 2Я-бензо[Ь]фуран-3-он существует исключительно в кето-форме независимо от времени и типа растворителя можно

предположить, что и для соединения 10 единственной таутомерной формой является кетон.

• ИК спектр 2Я-бензо[6]тиофен-3-она (18) в твердом состоянии свидетельствует о кетонной форме. Однако при растворении кетон частично превращается в енол. В зависимости от растворителя соотношение енол/кетон может быть различным (см. табл. 2). Переход кетона в енол в протонных растворителях при прибавлении основания ускоряется. Таким образом можно предположить, что соединение 18 в начальный момент реакции находится преимущественно в енольной форме.

• ИК спектр свидетельствует о наличии как кетонной, так и енольной формы в твердом

состоянии 4,6-диметил-2Я-тиено[2,3-6]пиридин-3-она (22), поскольку присутствует как сигнал карбонила 1692 см'1, так и гидроксила 3200 см'1. Данные ЯМР *Н и |3С также это подтверждают (см. табл. 7). Соотношение енол/кетон представлено в таблице 2. Учитывая также, что было описано ранее для 2Я-бензо[6]тиофен-3-он (18), можно предположить, что соединение 22 в начальный момент реакции находится преимущественно в енольной форме.

• Данные ИК, ЯМР ]Н и 13С спектров свидетельствуют (табл. 2), что а-тетралон (28) находится в кетонной форме. Учитывая что, переход кетона в енол в протонных растворителях при прибавлении основания ускоряется, можно предположить, что соединение 28 в начальный момент реакции находится преимущественно в енольной форме.

• Данные ИК, ЯМР 'Н и ,3С спектров свидетельствуют (табл. 2), что а-хроманон (32) находится в кетонной форме. Учитывая что, переход кетона в енол в протонных растворителях при прибавлении основания ускоряется, можно предположить, что соединение 32 в начальный момент реакции находится преимущественно в енольной форме. Таблица 2 . Спектральные характеристики исходных соединений 1,10,18,22,28,32

Соединение СН2,5Н м.д. С=0,5С м.д. С=0, см"1 енол/кетон

1 4.5074.30° 195.627194.62° 1715 0

10 4.6874.60° 196.897197.36° 1708 0

18 3.8273.70° 199.8° 1690 0.18е ,2.02' ,0®

22 3.89е 198.44° 1692/3200 0,5е

28 2,55" 197.98° 1680 рК=7,31

32 2,9Т 191.72° 1688 0

ВЫВОДЫ:

В результате всестороннего изучения реакции бензоаннелированных гетероциклических карбонильных соединений с «^-непредельными нитрилами разработаны общие и удобные методы синтеза ранее труднодоступных и новых гетероциклических соединений - замещенных бензоаннелированных 2-амино-4Я-пиранов и дицианоанилинов.

а Растворитель ДМСО ь Растворитель хлороформ 0 Растворитель ДМСО-хлороформ е Растворитель вода 'Растворитель этанол 8 Растворитель хлороформ

Эти методы позволяют с высокой степенью селективности получать продукты различного строения, содержащие заместители с различными стерическими и электронными требованиями.

Изучена трехкомпонентная реакция бензоаннелированных гетероциклических карбонильных соединений с альдегидами и малононитрилом

Разработаны препаративно удобные одностадийные методы синтеза 2-амино-4Я-пиранов и дицианоанилинов, что делает их легко доступными реактивами. Селективность этого метода достигается за счет четкой последовательности протекания промежуточных реакций, которые можно представить как цепь строго последовательных взаимодействий:

■ конденсации Кневенагеля и образование электрофильного олефина,

■ генерация карбаниона (генерация карбаниона и электрофила может протекать одновременно),

■ последующее их взаимодействие с образованием аддуктов Михаэля и дальнейшая их внутримолекулярная гетероциклизация в аннелированные 2-амино-4Я-пираны.

* В результате расширения круга реагентов, взаимодействующих с бензоаннелированными гетероциклическими карбонильными соединениями, разработан одностадийный метод синтеза ранее неизвестных спирозамещенных 2-амино-7,9-диметил-3-циано-4Я-пирано[2',3'-4,5]тиено[2,3-6]пиридинов.

■ Установлено влияние гетероатома в положение 1 на направление реакции конденсации «./З-нспредельных нитрилов с монокарбонильными бензоаннелироваными соединениями

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. О. Naumov., A.Shestopalov, Abstracts of 7th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry (Eger, Hungary, 1998) p. 124.

2. O.A. Наумов, Вторая международная конференция молодых ученых (Санкт-

Петербург, 1999),~с:91Г

3. O.A. Наумов, A.M. Шестопалов, Вторая молодежная научная школа по органической химии (Екатеринбург, 2-6 мая 2000), с. 134.

4. O.A. Наумов, A.M. Шестопалов, Третий Всероссийский симпозиум «Стратегия и тактика органического синтеза» (Ярославль, 3 -7 марта 2001), с. 80..

5. A.M. Шестопалов, O.A. Наумов, В.Н. Нестеров, Изв.АН.,Сер.хим, 2003, 52, 169 [Russ. Ckem. Bull., 2003,52,179 (Engl.Transl.)].

6. A.M. Шестопалов, O.A. Наумов, Изв.АН.,Сер.хим, 2003, 52, 911 [Russ. Chem. Bull., 2003,52,961 (Engl.Transl.)].

7. A.M. Шестопалов, O.A. Наумов, Изв АН.,Сер.хим, 2003, 52, 1306 [Russ. Chem. Bull., 2003,52,1380 (Engl.Transl.)].

Принято к исполнению 18/11/2003 Заказ № 436

Исполнено 18/11/2003 Тираж: 100 экз.

ООО «НАКРА ПРИНТ» ИНН 7727185283 Москва, Балаклавский пр-т, 20-2-93 (095)318-40-68 www.autoreferat.ru

-А

?

Введение

1. Литературный обзор «Взаимодействие карбонильных соединений с а,ß- 7 непредельными нитрилами».

1.1 Синтез аддуктов Михаэля.

1.2 Синтез карбоциклических соединений

1.3 Синтез пятичленных гетероциклов

1.4 Синтез пиранов

1.5 Синтез пиридинов

2. Обсуждение результатов

2.1 Реакции конденсации N-ацетил-индол-З-она

2.1.1 Реакции N-ацетил-индол-З -она с арилметиленмалононитрилами

2.1.2 Одностадийный синтез 2-амино-4-арил-5-ацетил-3-цианопирано[3,2-6]индолов

2.2 Реакции конденсации 6-метокси-2Ябензо[Ь]фуран-3-она

2.2.1. Реакции 6-метокси-2Я-бензо[6]фуран-3-она с арилметиленмалононитрилами

2.2.2. Одностадийный синтез 2-амино-З-цианодибензофуранов

2.3.1 Реакции 2Я-бензо|7>]тиофен-3-она с арилметиленмалононитрилами

2.3.2 Одностадийный синтез, 2-амино-4-арил-3-циано-4Я-бензотиено[3,2-¿]пиранов.

2.4 Реакции конденсации 4,6-диметил-2Я-тиено[2,3-6]пиридин-3-она

2.4.1 Реакции 4,6-диметил-2Я-тиено[2,3-6]пиридин-3-она с арилметиленмалононитрилами

2.4.2 Модификация метода синтеза замещенных 4Я-пирано[2\3'-4,5]тиено[2,3- 83 Ь] пиридинов

2.4.3 Синтез спиросочлененных 2-амино-7,9-диметил-3-циано-4Я-пирано[2\3'

4,5]тиено[2,3-6]пиридинов

2.5.1 Реакции а-тетралона с арилметиленмалононитрилами

2.5.2 Модификация метода синтеза нафтопиранов

2.6.1 Реакции а-хроманона с арилметиленмалононитрилами

2.6.2 Модификация метода синтеза пирано[3,2-с]хромена 107 2.7 Влияние гетероатома на направление реакции а;/?-непредельных нитрилов с монокарбонильными бензоаннелироваными соединениями

3. Экспериментальная часть

4. Выводы

Монокарбонильные бензоаннелированные соединения широко используются в органическом синтезе в качестве исходных реагентов. Так, взаимодействие карбонильных соединений с а;уЗ-непредельными нитрилами происходит с образованием карбо - и гетероциклов, труднодоступных другими методами. Возможность введения разнообразных заместителей в молекулы исходных соединений позволяет синтезировать широкий круг гетероциклов, в том числе замещенные пираны, тиопираны, пиридины, пиримидины и другие гетероциклы. Следует отметить, что в результате этих реакций образуются соединения, содержащие модифицируемые функциональные группы (вицинально расположенные циано-, карбонильные и аминогруппы) и представляющие интерес в синтезе других соединений, важных практически и играющих значительную роль в различных биологических процессах. Их биологическая активность в большой степени зависит от их строения, а именно от наличия заместителей в гетероцикле, от аннелирования его с другими циклами. На практике эти соединения применяются в качестве красителей, пестицидов, лекарств.

Непредельные соединения, активированные электроноакцепторными нитрильными заместителями, реагируют с карбонильными соединениями в мягких условиях, что позволяет в ряде случаев выделить промежуточные продукты, достичь высокой регио- и стереоселективности реакций и обеспечить простое аппаратурное оформление процессов. Это важное преимущество, поскольку большинство известных синтетических методов, включающих использование арилметиленмалононитрилов, являются многостадийными и не региоселективными. Кроме того, это дает нам представление о механизмах реакций, что в свою очередь позволяет создавать новые методы синтеза различных практически важных гетероциклов.

Целью диссертационной работы является:

Всестороннее изучение селективности реакции бензоаннелированных гетероциклических карбонильных соединений с а,/^-непредельными нитрилами;

Разработка одностадийных методов синтеза аннелированных 2-амино-4#-пиранов и дицианоанилинов, включая и новые гетероциклические системы;

Изучение реакций гетероциклических карбонильных соединений с кетонами (производные циклогексанона и пиперидона) и малононитрила;

Изучение влияния гетероатома, находящегося в положении 1 на направление реакции а;/?-непредельных нитрилов с монокарбонильными бензоаннелированными соединениями.

В результате всестороннего изучения реакций а, /¿-непредельных нитрилов с бензоаннелированными гетероциклическими и карбоциклическими кетонами установлена селективность этих процессов, которая прежде всего зависит от строения аннелированных кетонов.

Реакции 1 -ацетил- 1,2-дигидро-ЗЯ-индол-З-она, 2#-бензо[£]тиофен-3-она, 4,6-диметил-2#-тиено[2,3-6]пиридин-3-она, а-тетралона и а-хроманона с а;/?-непредельными нитрилами протекают с образованием аннелированных 2-амино-4#-пиранов.

Впервые установлено, что в отличие от указанных выше аналогичные реакции 6-метокси-2#-бензо[£]фуран-3-она протекают с образованием дицианоанилинов.

На основе этих данных разработаны новые простые селективные методы синтеза, не требующие предварительного получения и выделения а;/?-непредельных нитрилов, такие как: синтез замещенных 2-амино-4#-пирано[3,2-6]индолов путем трехкомпонентной конденсации моля кетона, моля малононитрила и моля соответствующего альдегида. синтез замещенных 2-аминодибензофуранов путем трехкомпонентной конденсации моля кетона, двух молей малононитрила и моля соответствующего альдегида. синтез замещенных 2-амино-4#-бензотиено[3,2-6]пиранов на основе трехкомпонентной конденсации моля кетона, моля малононитрила и моля соответствующего альдегида. синтез замещенных 2-амино-4#-пирано[2',3'-4,5]тиено[2,3-/>]пиридинов на основе трехкомпонентной конденсации моля кетона, моля малононитрила и моля соответствующего альдегида. синтез замещенных 2-амино-4#-нафто[1,2-6]пиранов на основе трехкомпонентной конденсации моля кетона, моля малононитрила и моля соответствующего альдегида. синтез пирано[3,2-с]хромена на основе трехкомпонентной конденсации моля кетона, моля малононитрила и моля альдегида.

Практическую ценность представляет возможность использования полученных результатов в комбинаторной химии для создания библиотек карбо- и гетероциклов и поиска среди них биологически активных соединений.

Результаты диссертационной работы были представлены на Седьмом симпозиуме по химии гетероциклов "Blue Danube" (Eger, Hungary, 1998), на Второй международной конференции молодых ученых "Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры" (Санкт-Петербург, Россия, 1999), на конференции "Молодежная научная школа по органической химии" (Екатеринбург, Россия, 2000) и на Третьем Всероссийском симпозиуме по органической химии "Стратегия и тактика органического синтеза" (Ярославль, Россия, 2001).

Содержание диссертации изложено в трех статьях и четырех тезисах в сборниках докладов научных конференций.

Материал диссертации изложен на 129 страницах, содержит 34 таблицы и 1 рисунок. Библиография включает 176 литературные ссылки на научные публикации. Диссертация включает в себя введение, литературный обзор «Взаимодействие карбонильных соединений с ¿^непредельными нитрилами», обсуждение результатов диссертационной работы, экспериментальную часть, выводы и список литературы.

4. Выводы:

В результате всестороннего изучения реакции бензоаннелированных гетероциклических карбонильных соединений с а, /^-непредельными нитрилами разработаны общие и удобные методы синтеза ранее труднодоступных и новых гетероциклических соединений - замещенных бензоаннелированных 2-амино-4#-пиранов и дицианоанилинов. Эти методы позволяют с высокой степенью селективности получать продукты различного строения, содержащие заместители с различными стерическими и электронными требованиями.

Изучена трехкомпонентная реакция бензоаннелированных гетероциклических карбонильных соединений с альдегидами и малононитрилом

Разработаны препаративно удобные одностадийные методы синтеза 2-амино-4Н-пиранов и дицианоанилинов, что делает их легко доступными реактивами. Селективность этого метода достигается за счет четкой последовательности протекания промежуточных реакций, которые можно представить как цепь строго последовательных взаимодействий: конденсации Кневенагеля и образование электрофильного олефина, генерация карбаниона (генерация карбаниона и электрофила может протекать одновременно), последующее их взаимодействие с образованием аддуктов Михаэля и дальнейшая их внутримолекулярная гетероциклизация в аннелированные 2-амино-4#-пираны.

В результате расширения круга реагентов, взаимодействующих с бензоаннелированными гетероциклическими карбонильными соединениями, разработан одностадийный метод синтеза ранее неизвестных спирозамещенных 2-амино-7,9-диметил-3-циано-4#-пирано[2\3'-4,5]тиено[2,3-&]пиридинов.

Установлено влияние гетероатома в положении 1 на направление реакции конденсации «^-непредельных нитрилов с монокарбонильными бензоаннелироваными соединениями

1. F.Freeman. Chem. Rev., 1980,80,329

2. F.Freeman Synthesis, 1981, 925

3. D.Masilamani, M.E.Reuman, M.M.Rogic. J.Org.Chem., 1980,45,4602

4. AJ.Fatiadi. Synthesis, 1987,749

5. И.И.Грандберг, Л.К.Денисов, О.А.Попова. Химия гетероциклических соединений, 1987, 147

6. А.Я.Страков, Э.Ю.Гудриниеце, И.А.Стракова. Химия гетероциклических соединений, 1988,723

7. Ю.А.Шаранин, М.П.Гончаренко, В.П.Литвинов, Успехи химии, 1998, 67,442.

8. Ф.С.Бабичев, Ю.А.Шаранин, В.ПЛитвинов, В.К.Промоненков, Ю.М.Воловенко. Внутримолекулярное взаимодействие нитрильной и С—Н-, О—Н-и S—Н-групп. Наукова думка, Киев, 1985.

9. Ф.С.Бабичев, Ю.А.Шаранин, В.К.Промоненков, В.П.Литвинов, Ю.М.Воловенко. Внутримолекулярное взаимодействие нитрильной и аминогрупп. Наукова думка, Киев, 1987

10. В.ПЛитвинов, В.К.Промоненков, Ю.А.Шаранин, А.М.Шестопалов, В кн. Органическая химия. Т. 17. (Итоги науки и техники). Изд-во ВИНИТИ, Москва, 1989. С.72

11. Z.Rappoport, D.Ladkani. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1974,2595

12. Б.Г.Николаев, О.Е.Насакин, П.Б.Терентьев, Б.А.Хаскин, В.Г.Петров. Журн. орг. химии, 1984,20,205

13. О.Е.Насакин, Е.Г.Николаев, П.Б.Терентьев, А.Х.Булай, И.В.Лаврентьева. Химия гетероциклических соединений, 1987,653

14. J.M.Ducker, M.J.Gunter. Aust. J. Chem., 1973,26, 1551

15. O.B. Ершов, В.П. Шевердов, O.E. Насакин, E.B. Селюнина, И.Г. Тихонова, Д.В. Григорьев, В.А. Тафеенко. Журн. орг. химии, 2000, 4,617

16. J.W.Van Dyke, H.R.Snyder. J. Org. Chem., 1962, 27, 3888

17. H.Junek. Monatsh. Chem., 1965,96,1421

18. В.П. Шевердов, O.B. Ершов, A.C. Николенко, A.H. Чернушкин, O.E. Насакин. Журн. орг. химии, 2001,9, 1421

19. A.A.Fadda, M.S.EI-Houssini. J. Indian Chem. Soc., 1990, 67, 915

20. И.Н.Назаров, С.И.Завьялов. Журн. общ. химии, 1954,24,469

21. H.Reinshagen. LiebigsAnn. Chem., 1965, 681, 84

22. H.Dugas, M.E.Hazenberg, Z.Valenta, K.Wiesner. Tetrahedron Lett., 1967,4931

23. И.И.Кандрор, М.А.Галкина, И.О.Брагина, Б.ДЛаврухин, Ю.Н.Белоконь, Ю.Г.Гололобов. Изв. АН. Сер. хим., 1992,2449

24. P.M.Carabateas, R.P.Brundage, K.O.Gelotte, M.D.Gruett, R.P.Lorenz, C.J.Opalka, B.Singh, W.H.Thielking, G.L.Williams, G.Y.Lesher. J. Heterocycl. Chem., 1984,21, 1849

25. J.L.Soto, C.Seoane, N.Martin, M.Quinteiro. Heterocycles, 1984,22, 1

26. Ю.А. Шаранин, B.K. Промоненков, Л.Г. Шаранина, Жури. орг. химии, 1982, 18, 625 Russ. J. Org. Chem., 1982,18,544 (Engl. Transi.) .

27. Л.Г.Шаранина, В.П.Марштупа, Ю.А.Шаранин. Химия гетероциклических соединений, 1980,1420

28. Л.Г.Шаранина, В.К.Промоненков, В.П.Марштупа, А.В.Пащенко, В.В.Пузанова, Ю.А.Шаранин, Н.А.Клюев, Л.Ф.Гусев, А.П.Гнатусина, Химия гетероциклических соединений, 801 (1982)

29. Ю.А. Шаранин, Л.Н. Щербина, Л.Г. Шаранина, В.В. Пузанова, Журн. орг. химии, 1983, 19,164 Russ. J. Org. Chem., 1983,19,150 (Engl. Transi.).

30. Ю.А.Шаранин, Л.Г.Шаранина, В.В.Пузанова. Журн. орг. химии, 1983, 19,2609

31. Р.С.Вартанян, С.А.Карамян, Л.О.Аветян, Р.А.Атопян. Арм. хим. журн., 1986,39, 608

32. N.Martin-Leon, M.Quinteiro, C.Seoane, J.L.Soto. Liebigs Ann. Chem., 1990, 101

33. A.G.A.Elgamey, F.A.El-Taweel. Arch.Pharm.Chemi,Sci.Ed., 1987,320,247

34. K.Higashiyaina, H.Otomasu. Chem. Pham. Bull., 1980, 28, 1540

35. В.Я.Гринштейн, Л.А.Шеринь. Изв. AHJIame. ССР. Сер. хим., 1963,469

36. J.S.A.Bninskill, A.De, D.F.Ewing. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1978, 629

37. B.Tometta, G.Scapini, F.Guerrera, A.Bemardini. Boll. Sedate Accad. Gioenia Sei. Natur. Catania, 10,353 (1970); Chem. Abstr., 1973,78,620

38. Ю.А.Шаранин, М.П.Гончаренко, А.М.Шестопалов. Журн. орг. химии, 1985,21,2470

39. Ю.А.Шаранин, А.М.Шестопалов, В.П.Литвинов, В.Ю.Мортиков, Л.А.Родиновская, М.П.Гончаренко, В.К.Промоненков. Журн. орг. химии, 1986,22, 1962

40. М.П.Гончаренко, Ю.А.Шаранин, А.М.Шестопалов, В.П.Литвинов, А.В.Туров. Журн. орг. химии, 1990,26, 1578

41. М.П.Гончаренко, Ю.А.Шаранин, Журн. орг. химии, 1993, 29, 1465

42. B.C.Chen. Heterocycles, 1991,32, 529

43. J.D.Scribner, D.L.Smith, J.A.McCloskey. J. Org. Chem. 1978, 43, 2087

44. R.A.Abramovitch. Can. J. Chem., 1959,37, 361

45. М.И.Кабачник, С.Т.Иоффе, Е.М.Попов, К.В.Вапуро, Журн. общ. химии, 1961,31,2122

46. М.П.Гончаренко, Ю.А.Шаранин, А.В.Туров. Журн. орг. химии, 1993,29,1610

47. А.М.Шестопалов, Ю.А.Шаранин, В.П.Литвинов. Химия гетероциклических соединений, 1990,363

48. А.М.Шестопалов, Ю.А.Шаранин, В.К.Промоненков. Химия гетероциклических соединений, 1990,370

49. А.М.Шестопалов, Ю.А.Шаранин, Л.А.Родиновская, В.П.Литвинов. Жури. орг. химии, 1990,26, 1571

50. В.П.Литвинов. Журн. орг. химии, 1994,30, 1572

51. A.Michael, A.Ross. J. Am. Chem. Soc., 1930,51, 4598

52. R.Connor, D.B.Andrews. J. Am. Chem. Soc., 1934, 56, 2713

53. S.Patai, Z.Rappoport. J. Chem. Soc., 1962,377

54. В.Н.Борисов. В кн. Современные проблемы органической химии. (Под ред. К.А.Оглоблина). Изд-во ЛГУ, Ленинград, 1975. С.98

55. С.Патай, Ц.Раппопорт. В кн. Химия алкенов. Химия, Ленинград, 1969. С.260

56. H.Junek, M.KIade, W.Fabian. Monatsh. Chem., 1988,119, 993

57. H.Junek, H.Aigner. Monatsh. Chem., 1971,102,622

58. R.Dworezak, H.Sterk, H.Junek. Monatsh. Chem., 1990, 121, 189

59. H.Junek, G.Zuschnig, G.G.Tbierrichter, H.Sterk. Monatsh. Chem., 1982,113, 1045

60. H.Junek, H.Sterk. Tetrahedron Lett., 1968,4309

61. N.S.Girgis, G.E.H.EIgemiei, G.A.M.Nawwar, M.H.EInagdi. Liebigs Ann. Chem., 1983, 1468

62. G-E.H.EIgemeic, Y.R.Bahia, G.A.Nawwar, S.EIgamal. Arch.Pharm.Chemi,Sci.Ed., 1987, 320,223

63. F.F.Abdel-Latif. Indian J. Chem., 1991, B30,363

64. Ю.А.Шаранин, В.К.Промоненков, А.М.Шестопалов. Журн. орг. химии, 1982,18, 630

65. J.Klosa. Apoth.-Ztg., 1952,4, 55 СА, 1953, 47, 3853.

66. J.Klosa. Arch.Pharm.Chemi,Sci.Ed„ 1952,285, 327; СА, 1954,48,2054.

67. Пат. 86635 ЧССР; СА, 1959,53, 1383.

68. F.Litvaii, W.G.Stoff. Helv. Chim. Acta, 1959, 42, 878

69. C.Martius, D.Nitz-Litzow. Biochim. Biophys. Acta, 1953, 12, 134

70. E.J.Valente, D.S.Eggleston. Acta Crystallogr., Sect. C, 1989, 45,785

71. N.Martin, C.Pascual, C.Seoane, J.L.Soto. Heterocycles, 1987,26,2811

72. H.W.Schmidt, HJunek. Liebigs Ann. Chem., 1979, 2005

73. H.W.Schmidt, M.Kores. Monatsh. Chem., 1988,119, 91

74. H.W.Schmidt, M.KIade. Liebigs Ann. Chem., 1988,257

75. M.A.Sofan, F.M.EI-Taweel, A.G.EIagamey, M.H.EInagdi. Liebigs Ann. Chem., 1989, 935

76. В.П. Шевердов, O.B. Ершов, O.E. Насакин, А.Н. Чернушкин, В.А. Тафеенко, В.В. Булкин. Жури. орг. химии, 2001, 2,304

77. S.E.Zayed, A.-F.A.Harb, M.H.Elnagdi. Collect. Czech. Chem. Commun., 1992, 57, 1193

78. M.Kamal, A.Ibrahim. J.Indian. Chem. Soc., 1989, 66,395

79. M.K.A.Ibrahim. Indian.J.Chem., 1988,27B, 478

80. M.R.H.Elmoghayar, M.K.O.Ibraheim, A.H.H.Elghaudour, M.H.Elnagdi. Synthesis, 1981, 635

81. K.U.Sadek, E.A.A.Halez, A.-E.E.Mourad, M.H.Elnagdi. ZNaturforsch, 1984,39, 824

82. S.A.M.Osman, G.E.T.Elgemeie. Monatsh.Chem., 1986, 105

83. G.E.T.Elgemeie.,H.A.Elfahham, S.M.E.Hassan, M.H.Elnagdi. ZNaturforsch., 1983,38, 781

84. M.K.A.Ibrahim, M.R.H.EI-Moghayar, M.A.F.Sharaf. Indian S. Chem., 1987, B26, 216

85. K.U.Sadek, A.F.E.Mourad, A.E.Abd.-Elhafeez. Synthesis., 1983, 739

86. M.H.Elnagdi, M.H.Elmoghayar, A.H.H.Elghandour, K.U.Sadek., Collect.,CzeckChem.Commun., 1990,55, 745

87. M.H.Elnagdi, N.S.Ibrahim, K.U.Sadek, M.H.Monamed., Liebigs.Ann.Chem., 1988, 1005

88. F.F.Abdel-Latif., Bull.Soc.Chim.Fr., 1990, №1,129

89. O.R.Andresen, E.B.Pedersen. Heterocycles, 1982,19, 1467

90. J.Afzal, M.Vairamani, B.C.Hazza, K.S.Das., Synth.Commun, 1980,10, 843

91. А.М.Шестопалов, Ю.А.Шаранин, В.ПЛитвинов, О.М.Нефедов., Жури .орг.химии, 1989,25, 1111

92. В.ПЛитвинов, А.М.Шестопалов, Ю.А.Шаранин, В.Ю.Мортиков., Докл.АН СССР, 1989,309, 115

93. О.В.Каюкова, П.МЛукин, Я.С.Каюков, О.Е.Насакин, В.Н.Хрусталев, В.Н.Нестеров. Химия гетероцикл. соединений, 1998, 170

94. О.Е.Насакин, Н.АЛюбомирова, А.Н.Лыщиков, В.П.Шевердов, И.В.Моисеева. В кн. Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов. (Тез. докл. VI Всерос. конф.). Саратов, 1996. С.37

95. H.Junek, H.Aigner. Z. Naturforsch. В. Chem. Sei., 1970,25,1423

96. R.Dworezak, H.Sterk, C.Kralky, H.Junek. Chem. Ber., 1989,122,1323

97. Пат. 57-6432 Япония; РЖХим., 1983, 16 О 112П

98. H.A.F.Daboun, S.E.Abdou, M.M.Hussein, M.H.Elnagdi. Synthesis, 1982, 502

99. Д.Фред. Пираны- В кн.: Гетероциклические соединения ./Под. ред. М.Эльдерфильда. Изд-во иностр.лит., 1953, т 1, С269

100. С.Вавзонес. Кумарины- В кн.: Гетероциклические соединения./Под.ред. М.Эльдерфильда. Изд-во инострлит., 1954, т 2, С153

101. A.Pelter. Oxygen heterocyclic molecules- Int.Rev.Sci.Org.Chem.Ser.,1973,4, C203

102. И.О.Бельский, Г.Н.Дорофеенко, Н.С.Простаков и др. В кн. Гетероциклы в органическом синтезе.Киев:Технжа, 1970, С384

103. I.Merlini. Adv.Heterocycl.Chem., 1974,18,159

104. A.T.Balaban, W.Schroth, G.Fischer. Adv.Heterocycl.Chem., 1969,10,241

105. C.Seoane, J.L.Soto. Heterocycles, 1980,14,337

106. Ю.М. Емельянова, Кандидатская диссертация, 2002, CI 12

107. T.Fujimaki, H.Otomasu. Chem. Pharm. Bull., 1982,30, 1215

108. K.Higashiyama, H.Otomasu. Chem. Pharm. Bull., 1980,28, 648

109. F.F.A.El-Latif, A.E.-K.M.N.Gohar, A.M.Fahmy, M.Z.A.Badr., Bull.Chem.Soc.Jap., 1986,59,1235

110. G.Tacconi, G.Gatti, G.Desimoni, V.Messori. J. Prakt. Chem., 1980,322, 831

111. F.M.Abdelrazek,Z.E.-S.Kandeel,Z.M.H.Hilmy, M.H.Elnagdi.Synthesis, 1985,432

112. K.Z.EI-Shahat, K.M.H.Hilmy, F.M.A.Razek, M.H.Elnagdi. Chem. Ind., 1984, 33

113. O.H.Hishamat, F.M.AbdelGalil, D.S.Farrad. Arch.Pharm.Chemi.Sci.Ed., 1987,320, 562

114. S.Abdou, S.H.Fahmi, K.U.Sadek., M.H.Elnagdi., Heterocycles., 1981,16,2177 (1981)

115. A.G.A.Elagamey, E.A.Chali, A.F.A.Harb, M.H.Elnagdi., Arch.Pharm.Chemi.Sci.Ed., 1987,320, 140

116. M.E.E.Khalifa, G.H.Tammam, H.M.Bakeer., Arch.Pharm.Chemi.Sci.Ed., 1984, 317, 1984

117. H.F.Zohdi. A.H.H.EIghandour, N.M.Rateb, M.M.M.Saltam. J. Chem. Res. (S), 1992, 396

118. S.O.A. Allah., Ead.A.Hamed., Kassab.A.Nazmi., Metwali.H.Nadia. Heterocycles., 1983, 20,637

119. S.O.A.Allah., H.A.Hammouda., F.A.Ali. J.Heterocycl.Chem., 1985, 22,497

120. S.O.A.Allah., H.A.Hammouda., F.A.Ali. Egypt.J.Chem., 1985,28, 521

121. S.O.A.Allah., H.A.Hammouda., F.A.Ali. Pharmazie., 1986,41, 101

122. Ю.А.Шаранин, М.П.Гончаренко. Журн. оргхимии,. 1988, 24,460

123. V.P.Litvinov, L.A.Rodinovskaya. Yu. A. Sharanin, A.M.Shestopalov, A.Sening. Sulfur Rep., 1992,13,1

124. N.M.Fathy,M.F.M.Abdel,G. E.H.Eigernell A rch. Pharm. С he mi, ScL Ed., 1988,321, 509

125. N.M.Abed, N.S.Ibrahim, M.N.EInagdi. Z. Naturforsch. B. Chem. Sci., 1986,41, 925

126. G.E.H.EIgemeie,A.E.-K.Gohar,H.A.Regaila,H.A.EIfahhad. Arch.Pharm.Chemi.Sci.Ed., 312,131

127. М.Шестопалов, Ю.А.Шаранин, М.Р.Хикуба, В.Н.Нестеров, В.Е.Шкловер, Ю.Т.Стручков, В.П.Литвинов, Химия гетероциклических соединений, 1991, 205 Chem. Heterocycl. Сотр., 1991, (Engl.Transl.).

128. А.В.Самет, А.М.Шестопалов, М.И.Стручкова, В.Н.Нестеров, Ю.Т.Стручков, В.В.Семенов, Изв.АН.,Сер.хим, 1996, 2050 flwss. Chem. Bull., 1996, 45, 1945 (Engl.Transl.).

129. В.Д. Дяченко, С.Г. Кривоколыско, В.ПЛитвинов, Журн. орг. химии, 1998, 34, 750 Russ. J. Org. Chem., 1998,34,707 (Engl. Transl.).

130. J.L.Mareo, N.Martin, A.Martmez-Grau, C.Seoane, A.Albert, P.H.Cano, Tetrahedron, 1994,50,3509.

131. A.M.Shestopalov, Z.I. Nijazimbetova, D.H. Evans, M.E. Nijazimbetov, Heterocycles, 1999,51,1101.

132. A.M.Shestopalov, Y.M. Emeliyanova, A.A.Shestopalov, L.A. Rodinovskaya, Z.I. Nijazimbetova, D.H. Evans, Organic Letters, 2002,4,423.

133. Пат. 3097213 США; РЖХим., 1965, 12 Н 257П

134. Пат. 758647 Европа, Chem. Abstrs., 1997, 126, 225216v

135. Пат.695547 Европа, Chem. Abstrs., 1995,122,23835с

136. Пат. 2125573 Россия, Chem. Abstrs., 1999,121, 108765j

137. Joslhi, RJain, S.Arora. J. Indian Chem. Soc., 1988, 65, 277.

138. C.N. O'Callaghan, T.B.N. McMurry, J.E.O'Brien, J.Chem.Soc.,Perkin Trans. I. , 1995, 417.

139. B.C. Вележева, K.B. Невский, H.H. Суворов, Химия гетероциклических соединений, 1985,230 Chem. Heterocycl. Сотр., 1985, 21, 235 (Engl.Transl.).

140. R.W. Daisley, Z.A. Elagbar, J.Walker, J.Heterocyclic Chem, 1982, 19, 1013.

141. O. Naumov., A.Shestopalov, Abstracts of 7th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry (Eger, Hungary, 1998) p. 124.

142. A.M. Шестопалов, O.A. Наумов, B.H. Нестеров, Изв.АН.Сер.хим, 2003, 52, 169 Russ. Chem. Bull., 2003,52, 179 (Engl.Transl.).

143. Л.Г. Шаранина, Г.В. Клокол, B.H. Нестеров, Л.А. Родиновская, B.E. Шкловер, Ю.А. Шаранин, Ю.Т. Стручков, В.К. Промоненков, Журн. орг. химии, 1986,22, 1315 Russ. J. Org. Chem., 1986,22, 1185 (Engl.Transl.).

144. Г.В. Клокол, Л.Г. Шаранина, B.H. Нестеров, B.E. Шкловер, Ю.А. Шаранин, Ю.Т. Стручков, Журн. орг. химии, 1987, 23, 412 Russ. J. Org. Chem. , 1987, 23, 369 (Engl. Transl.).

145. R.S. Rowland, R. Taylor, J.Phys.Chem., 1996, 100, 7384.

146. L. Berkovitch-Yellin, L. Leiserowitz, Acta crystallogr., 1984,40, 159.

147. G.R. Desiraju, Accounts Chem. Res., 1991,29,290.

148. F.H. Allen, O. Kennard, D.G. Watson, L. Brammer, A.G. Orpen, R. J. Taylor, Chem. Soc., Perkin Trans. 2,1987, 1.

149. B.C. Вележева, А.И. Мельман, Ю.И. Смушкевич, В.И.Полынаков, О.С. Анисимова, Xtш.-фарм .журн., 1990,46 Pharm. Chem. J., 1990, 24, 917 (Engl Transl.).

150. A.M. Шестопалов, O.A. Наумов, Изв.АН.Сер.хим, 2003, 52, 911 Russ. Chem. Bull., 2003,52, 961 (Engl.Transl.).

151. Ю.А. Шаранин, В.К. Промоненков, В.П. Литвинов, Малононитрил, Часть 1, Итоги пауки и техн., ВИНИТИ, Сер. Органическая химия, 1991,20(1), 239 с

152. Д. Марч., Органическая химия — Москва, «Мир», 1987. Т 1 стр.39.

153. С.J.Adams, L.Main, Tetrahedron, 1991,47,4979.

154. O.A. Наумов, Вторая международная конференция молодых ученых (Санкт-Петербург, 1999), с. 91.

155. A.M. Шестопалов, О.А. Наумов, Изв.АН.Сер.хим, 2003, 52, 1306 /?гт. Chem. Bull., 2003,52, 1380 (Engl.Transl.).

156. О.А. Наумов, A.M. Шестопалов, Вторая молодежная научная школа по органической химии (Екатеринбург, 2-6 мая 2000), с. 134.

157. О.А. Наумов, A.M. Шестопалов, Третий Всероссийский симпозиум «Стратегия и тактика органического синтеза» (Ярославль, 3 -7 марта 2001), с. 80.

158. H.-H.Otto, O.Rinus., H.Schmelz, Arch.Pharm.Chemi,Sci.Ed.,\919,312, 548.

159. H.-H.Otto, O.Rinus., H.Schmelz, Monatsh. Chem., 1979,110, 115.

160. B. Capon, F.C. Kwok, J. Am. Chem. Soc, 1989, 111, 5346.

161. A. Schonberg, К. Praefcke, Chem.Ber., 1966, 99, 3076.

162. M. Huke, К. Gorlizer, Arch.Pharm.Chemi.Sci.Ed., 1969,302,423.

163. D.R. Amick, J.Heterocyclic Chem, 1975,12,1051.

164. S.J. Holt, A.E. Kellie, D.G. O'Sullivan, P.W. Sadler, J.Chem.Soc, 1958, 1217

165. F. Krohnke, Chem.Ber., 1959,92,114.

166. W. Rubaszewska, Z.R. Grabowki, Tetrahedron, 1969,25,2807.

167. Y.Chiang, A.J.Kresge, Q.Meng, R.A.More O'Ferrall, Y.Zhu, J. Am. Chem. Soc, 2001, 123,11562.

168. G.A.Russel, G.Kaupp, J. Am. Chem. Soc, 1969, 91,3851.

169. Г. И. Жунгиету, Индоксил, его аналоги и производные Кишинев, "Штиинца", 1979.-129с.

170. A.Blom, J.Tambor, Chem.Ber., 1905,38,3590.

171. C.Hansch, H.G.Lindwell, J.Org.Chem., 1945,10, 383.

172. K. Gewald, M. Hentschel, U. Illgen, J. Prakt. Chem., 316,1974,1030.

173. W.S.Rapson, R.G.Shuttleworth, J. Chem. Soc., 1940, 636.

174. G.M. Sheldrick, SHELXL97, Program for the Refinement of Crystal Structure, Geottingen University, Geottingen (Germany), 1997.

175. M.S. Chauhan, I.W.J. Still, Can. J. Chem., 1975,53,2880