Синтез, (стерео)строение и некоторые реакции изомерных азолохиназолинов и цикланопиразолинов

Варшаломидзе, Инга Эдуардовна

Синтез, (стерео)строение и некоторые реакции изомерных азолохиназолинов и цикланопиразолинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Варшаломидзе, Инга Эдуардовна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Саратов МЕСТО ЗАЩИТЫ

2010 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез, (стерео)строение и некоторые реакции изомерных азолохиназолинов и цикланопиразолинов»

Автореферат диссертации на тему "Синтез, (стерео)строение и некоторые реакции изомерных азолохиназолинов и цикланопиразолинов"

ВАРШАЛОМИДЗЕ ИНГА ЭДУАРДОВНА

СИНТЕЗ, (СТЕРЕО)СТРОЕНИЕ И НЕКОТОРЫЕ РЕАКЦИИ ИЗОМЕРНЫХ АЗОЛОХИНАЗОЛИНОВ И ЦИКЛАНОПИРАЗОЛИНОВ

02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 1 НОЯ 2010

Саратов - 2010

004612149

Работа выполнена в ГОУ ВПО "Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского" на кафедре органической и биоорганической химии

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Кривенько Адель Павловна

Официальные оппоненты, доктор химических наук, профессор

Древко Борис Иванович

кандидат химических наук Щелочкова Оксана Анатольевна

Ведущая организация. Московский государственный университет имени

М.В. Ломоносова (г. Москва)

Защита состоится 18 ноября 2010 года в 1400 часов на заседании диссертационного совета Д 212.243.07 при Саратовском государственном университете имени Н.Г. Чернышевского по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, корп. I, Институт химии СГУ.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского

Автореферат разослан /2> октября 2010г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук, доцент т\1 Русанова Т.Ю.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Продолжающееся в настоящее время бурное развитие синтетической органической химии обусловлено, в основном, поиском новых соединений с оригинальной структурой, обладающих комплексом прогнозируемых свойств. Особенно велика потребность в подобных соединениях у фармацевтической промышленности. Среди гетероциклических соединений, фрагментарно встречающихся как в известных лекарственных препаратах, так и в природных веществах, важную роль играют азотсодержащие гетероциклы: хиназолины, пиримидины, пиразолины, азолы.

Особую группу представляют частично гидрированные азагетероциклы из-за особенностей пространственного и электронного строения. Это делает их удобными моделями для стереохимических исследований, изучения таутомерных превращений, взаимного влияния циклов.

Одним из методов синтеза азотсодержащих гетероциклических систем является конденсация карбонильных соединений с азотсодержащими нуклеофильными реагентами. Значительное число публикаций посвящено синтезу азагетероциклов с использованием поликарбонильных соединений, а,р-непредельных кетонов ди- и полидентных реагентов - гидразинов, аминоазолов, в частности, 3-амино-1,2,4-триазола, аминобензимидазола, родственных веществ. Появились обзорные работы, обобщающие результаты исследований последних лет [Успехи химии. 2008. Т. 77. №8., Springer Verlag Berlin Heidelberg. 2008]. Однако до сих пор малоизученными оставались вопросы регио- и стереонаправленного синтеза на основе оксосоединений указанного типа, гетероциклических ансамблей, сочетающих линейно связанные и конденсированные N, О, S - содержащие гетероциклические фрагменты, а так же включающие циклогептановое кольцо. Исследования в указанном направлении актуальны, т.к. способствуют развитию теоретических и прикладных аспектов химии гетероциклических и карбонильных соединений.

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Института химии Саратовского государственного университета имени Н.Г.Чернышевского по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем с заданными физико-химическими и биологическими свойствами (per. № 3.4.03)».

Цель работы. Синтез аннелированных азотсодержащих гетероциклов на основе диеноновых производных циклогексана, циклогептана и ди-, полинуклеофильных азотсодержащих реагентов (гидразины, аминотриазол, аминобензимидазол), установление их (стерео)строения, выявление регио- и стереонаправленности реакций.

Научная новизна и практическая значимость. Синтезированы ранее неизвестные кросс-сопряженные диеноновые производные циклогексана и

циклогептана (диеноны), содержащие гетарильный (тиенильнй, фурильный) и арильные (СбН5, o-FC6H4, о-С1СбН4, о-МеСбН4) заместители и установлена их

¿'-конфигурация.

При взаимодействии диенонов с гидразинами получены изомерные транс-гексагидроиндазолы, циклогепта[с]пиразолины, соотношение которых определяется природой терминальных заместителей.

В условиях однореакторного синтеза (диенон, гидразин, уксусная кислота) образуются N-Ас-гексагидроиндазолы транс- и цис- конфигурации.

Изучены реакции диенонов несимметричного строения с азолами (3-амино-1,2,4-триазол, 2-аминобензимидазол), установлены состав, соотношение образующихся гексагидротриазолохиназолинов и гексагидробензимидазоло-хиназолинов, их строение (тип сочленения колец, положение атомов азота в триазольном фрагменте, положение замещающих групп). Спектрально зарегистрировано образование, наряду с линейно аннелированными триазолохиназолинами, бензимидазолхиназолинами, их аналогов углового строения. В отдельных случаях получены индивидуальные соединения, региоизомеры линейного строения отделены от ашулярных аналогов, выделены в чистом виде (ВЭЖХ), что создает перспективу изучения их биологической активности.

Выявлены некоторые закономерности реакций диенонов с аминоазолами:

• из триазолохиназолинов с различным типом сочленения колец мажорным является линейный изомер вероятно, из-за большей стабильности 1,4-дигидропиримидинового фрагмента по сравнению с 1,2-дигидропиримидиновым,

• реакции диенонов с реагентами гуанидинового типа (З-амино-1,2,4-триазол, 2-аминобензимидазол) имеют общий характер и приводят к образованию одинакового числа, типа и соотношения региоизомерных азолохиназолинов,

• реакции фурилзамещенных диенонов протекают региоспецифично с образованием одного из возможных изомеров,

Получены продукты N-ацилирования (N-ацилтриазолохиназолины) и дегидрирования триазолохиназолинов (тетрагидротриазолохиназолины).

В спектрах новых соединений (ИК-, ЯМР !Н, ЯМР I3C, HSQC, NOESY), выделены ключевые сигналы для отнесения их строения, что может быть использовано для установления строения родственно построенных веществ. Предложены и обсуждены вероятные схемы реакций.

На защиту выносятся результаты исследований по:

• синтезу о-Я-фенилзамещенных диенонопых производных циклогексана и циклогептана (диенонов);

• изучению реакций диенонов с ди- и полинуклеофильными реагентами (гидразингидрат, фенилгидразин, 3-амино-1,2,4-триазол, 2-аминобензимидазол), выявлению их регионаправлевности;

• получению региоизомерных би-, три-, тетрациклических систем ряда гексагидроиндазола, циклогепта[с]пиразолина, триазолохиназолина, бензимидазолохиназолина, выявлению их соотношения в зависимости от строения реагентов;

• синтезу М-П-гексагидроиндазолов транс- и цис- конфигурации;

• изучению реакций триазолохиназолинов (ацилирование, ароматизация);

• изучению (стерео)строения полученных новых соединений.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на V, VI

Всероссийских конференциях молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2005, 2007, 2010), XIV, XVII Международных конференциях студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2007, 2010), XI Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008), XI Международной научно-технической конференции "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" (Волгоград, 2008), Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы химической науки, практики и образования» (Курск 2009), XIX Российской молодежной научной конференции, посвященной 175-летию со дня рождения Д.И. Менделеева «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2009), Х1Л^1 Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии (Москва 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 работ: в том числе 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК, глава в монографии (в соавторстве), 9 статей в сборниках научных трудов, 5 тезисов докладов Международных и Российских конференций.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, включая введение, три главы, выводы, список использованных источников из 102 наименований, 16 таблиц, 9 рисунков. Приложение содержит 26 стр.

Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю, заслуженному работнику высшей школы РФ, доктору химических наук, профессору Кривенько Адель Павловне, д.х.н., профессору Голикову А.Г., к.х.н. Поплевиной Н.В. за помощь в интерпретации спектральных данных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез и строение диилиденциклоалканонов

Ключевыми соединениями для построения на их основе азотсодержащих гетероциклов явились кросс-сопряженные диеноновые производные циклогексана и циклогептана, отличающиеся природой терминальных заместителей (фурильные, тиенильные, арильные) при их различной вариантности, в том числе содержащие электронодонорные и электроноакцепторные группы в различных положениях бензольного и гетероколец.

Впервые осуществлен синтез орто-¥(С\, Ме)-фенилзамещеных диенонов (1-3). Для выявления закономерностей в реакционной способности и спектральных отнесений в ряду однотипно построенных соединений получены ранее известные диеноны (4-14): тиенилсодержащие (4-7), диенон (8) с различными гетероциклическими фрагментами (тиенил, фурм), фурилсодержащие (9-11), диеноны симметричного строения (12-14).

Впервые синтезированы диеноны циклогептанового ряда(15-18).

Я'=И: 2-Р (1),2-С1 (2), Я=И(4), 3-М)2 (5), 4-ОМе (6); Я'=Ш2, Я=Н (7)

12-14

Я'= Н; Я 2-Ме(3), Я = Н (9), 4-ОМе (10), Я'=М02, ЯН (11)

Аг = РЬ (12), 1Ъ (13), Ри (14)

Х=0, Я=Я'=Н (15); Х=в, Я=Я'=Н (16); Х=0, Я=1\т02, Я'=Н (17); Х=0, Я=Н,

Я'=И02 (18)

Диеноны, имеющие в орто-положении бензольного кольца атом фтора(1), хлора(2), метильную группу(З), получены с выходами 58-68%, кротоновой конденсацией тиенилиден(фурфурилиден)цилогексанонов с 2-фтор(хлор,метил)бензальдегидами в условиях основного катализа (¡ЧаОН).

На основании ИК спектров (v с=о 1680-1653 см"1, v с с 1607-1557 см"1, 5с=сн 968-984 см"1), положения химических сдвигов винильных протонов в спектрах ЯМР 'Н (7.81-8.04 м.д.) и данных NOESY Н-Н спектра им приписана Е,Е-конфигурация. Наличие в NOESY спектре диенона 1 (Рис. 1.1.) кросс-пика между дублетом протона Н3 (2.75-2.94 м.д.) и сигналом ß-протона гетерокольца (7.35-7.39 м.д.) свидетельствуют о взаимодействии между ними.

7-Арилметилиден-2-гетарилметилиденциклогептаноны 15-18 получены кротоновой конденсацией соответствующих моноеноновых производных с альдегидами в условиях щелочного (для диенонов 15-17) или кислотного катализа для диенона 18, содержащего 5-нитрофурильный радикал.

«JD ^ »-С^

О 15-18

12-30%

R=Ph: R'=Fu (15), R-Th (16), R'=5-N02Fu(18); R=Fu, R'=5-N02C6H4 (17).

При этом наблюдается резкое уменьшение выходов продуктов реакций (~30%), что обусловлено пониженной метиленовой активностью циклогептанона, вследствие реализации невыгодных заслоненных конформаций.

Рис. 1.1. Спектр NOESY Н-Н 2-тиени.пиден-6-(2-фторфенилметилиден)циклогексанона (1) (Varían 400, CDC13).

2. Реакции диенонов с гидразинами 2.1. Синтез и строение цикланопиразолинов

Ранее было показано, что при взаимодействии с гидразингидратом диенонов, содержащих циклогексановое кольцо и терминальные тиенильный и арильный заместители, образуются смеси региоизомерных транс-гексагядро-2Н-индазолов с подавляющим преобладанием тиенилиденсодержащих изомеров независимо от электронного влияния и положения замещающих групп в ароматическом цикле (4-ОМе, З-ЖЬ).

Нами получены новые данные по изучению регионаправленности реакций с гидразинами тиенил(фурил)арилсодержащих диенонов 1-3, имеющих атом F, (С1, Ме-группу) в о/шо-положении бензольного цикла.

Особенностью реакций диенонов 1, 2 с гидразингидратом (70-80°С, пропанол-2), является образование в одинаковых количествах региоизомерных гексагидроиндазалов - 3-(2-фторфенил)-7-тиенилиден-3,3а,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазола (19а), 3-тиенил-7-(2-фторфенилметилиден)-3,За,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазола (196) и их о/?/ио-хлорфенилсодержащих аналогов 20а и 206 с суммарными препаративными выходами 65-68%.

1.2

196,206

К=Р (1,19а,б), С1 (2,20а,6)

65-68%

В спектре ЯМР *Н региоизомерных смесей протон Н3 проявляется в виде двух дублетов, а положение протонов Н3 и Н3а свидетельствует об их трансрасположении. Соотношение региоизомеров а:б составляет 1:1 (по интегральной интенсивности протонов Н3).

Введение в оряго-положение бензольного кольца атома фтора или хлора способствует вовлечению в реакцию р' углеродного атома субстрата, вероятно за счет стерического и электронного влияния, затрудняющего цуклеофильную атаку по [5-атому.

Полученные данные являются первым примером равновероятной азациклизации несимметричных диенонов под действием гидразина, что возможно при наличии сравнимых по активности реакционных центров ф и

Ю-

При замене гидразина на менее нуклеофильный фенилгидразин тенденция к образованию двух региоизомеров сохраняется, однако реакция протекает предпочтительно с участием арилметилиденового фрагмента и соотношение региоизомеров составляет 21а:21б = 5:1. Слабый нуклеофил реагирует избирательно, возможно из-за донорно-акцепторного взаимодействия М-фенильного и орто-Р-фснильиого заместителей.

РЙМНМН;

1 21а

Реакция 6-(2-метилфенилметилиден)-2-фурфурилиденциклогексанона 3 с фенилгидразином протекает региоспецифично с образованием только одного из изомеров - фурфурилидензамещеного гексагидроиндазола 22.

^ ХАх^рьмнШг Оч^С^ч -1

Т Р Т 0 1 314,7

О Ме N-Ме

3 22 РИ

Вероятная схема образования гексагидроиндазолов предполагает первоначальное возникновение изомерных гидразонов А и А' с последующей внутримолекулярной атакой аминогруппы по Р и (V атомам с образованием биполярных ионов В и В', стабилизирующихся за счет ТЧ-С 1,3-внутримолекулярного переноса протона.

В'

Орто-хлор(фтор) атомы фенильных заместителей отталкивают электронную пару азота в гидразонном интермедиате и стерически затрудняют подход 1ЧНЛ группы к реакционному центру Р (Ван-дер-ваальсов радиус Р=1.47 А, С1 = 1.75 А).

Для успешного течения реакции циклогептадиенонов 17, 18 с гидразингидратом потребовалось по сравнению с циклогексановыми аналогами значительное увеличение концентрации реагента до 1:20, вместо традиционных 1:5. В результате реакции были получены транс-дигидроциклогепта[с]пиразолы 23а, 236,24.

Диенон 18, содержащий 5-нитрофурильный заместитель, (аналогично циклогексановому аналогу) реагирует региооспецифично с участием (3-реакционного центра, вероятно из-за электронакцепторного влияния нитро-группы и сопряжения.

2.2. Синтез и строение 1Ч-Лс-гексагидроинд;полов

Большинство известных к настоящему времени гексагидроиндазолов отнесены к транс-формам. Относительно г/г/с-изомсров имеются лишь единичные публикации.

Нами показано, что однореакторный синтез (диенон, гидразин, уксусная кислота) приводит к образованию транс- и г/ис-изомеров М-Ас-гексагадроиндазолов. Этот метод применим только для субстатов, устойчивых в кислых средах. Кетон 8, содержащий ацидофобный фурановый цикл, в условиях реакции осмоляется. В случае кетона 4 мажорным продуктом является транс-2-ацетш1-3-фенщ1-5-тиенилиденгексагидроиндазол 25а (а:б:в = 11:1:2).

Введение 5-нитрогетарильной группы (диеноны 7, 11) оказалось весьма конструктивным, что выразилось в азациклизации с участием только бензилиденового заместителя с образованием гексагидроиндазолов (26а,б, 27а,б) в форме цис- и трапе-изомеров практически в равных долях.

А. -РЬ ШЬ-ШЛО Л~\ „ „X )

ц) 7 26а, 27а 266,276

Х=0(11,26а,б),5(7,27а,6)

При использовании 3-нитрофенилметилидензамещенного диенона 5 наблюдается образование всего ожидаемого набора гексагидроиндазолов -транс- 28а, 28в, цис- 286,28г в соотношении 6:3:4:1.

р' О р "Ас Ас'

5 28а 286 28в 28г

Такой результат, учитывая аналогии, можно объяснить положением гетарильных фрагментов в плоскости связей С=С-С=0, а арильного - под углом, что приводит, из-за различия в степени сопряжения, к существенному различию в активности реакционных центров (Р,Р'). Введение элекгроноакцепторного заместителя в гетерокольцо (соединения 7,11) приводит к смещению электронной плотности по цени сопряжения с р реакционного центра и атака нуклеофила протекает избирательно с образованием продуктов 26 и 27.

Полученные результаты являются новым примером образования мало представленных в литературе i/wc-изомеров гексагидроиндазолов.

3. Реакции диенонов с аминоазолами

Диеноны алициклического ряда несимметричного строения в реакции с азолами ранее не изучались. Их использование предполагало образование аннелированных хиназолинов, ядро которых входит в состав обширной группы алкалоидов.

3.1. Синтез гексагидротриазолохиназолинов. Реакции диенонов с аминотриазолом

Нами впервые осуществлена реакция 3-амино-1,2,4-триазола и диеноновых производных циклогексана 4, 8-11 (кипячение эквимольных количеств реагентов в ДМФА). Методами ЯМР Н, 13С, HSQC, NOESY установлено, что при этом образуются региоизомерные гексагидротриазолохиназолины, различающихся типом сочленения колец: линейное (29-34а, 30-32а') и угловое (29-336, 30-326') и положением замещающих групп при атомах С-5 и С-9. Четыре изомера образуются при использовании в качестве субстратов диенонов 4,6,8, содержащих тиенильный заместитель. Для субстратов 9 и 10 с фурильным заместителем характерно образование двух типов изомеров, для нитрофурилзамещенного диенона 11 -одного линейного изомера.

Аг Аг1

п VI &>» Vi v Ьэ

pI* ДМФА » VW + W + V^NV + V^N K" 4 б 8-11 H L N íj V N H I N H Ar

' ' 29a-34a Ar 296-336 ЗОа'-Зга^Аг- 30б'-32б'

Ai=Fu, Ar-Ph (9,29a,6), Ar=Th, Ai"=Ph (4,30a,а',б,6'), Ar=Fu, Ar^Th (8,31a,а',б,6'), Ar=Th,

Arl=(4-OMe)C6H4 (6,32a,а',б,6'), Ar=Fu, Аг'=(4-ОМе)С6Н4 (11,33a,6), Ar=(5-N02)Fu Ax^Ph

(1234a).

В ЯМР 'H спектре при угловом сочленении колец (триазолохиназолины 296-336, 356-376, 30б'-32б') синглеты NH-протона проявляются в более высоком поле по сравнению с линейными аналогами (соединения 29а-37а, 30а'-32а'). Характеристичными являются синглеты протонов

Н9 при 5.76-

6.13м.д. (соединения а,а'), Н5 при 5.45-6.02 м.д. (соединения б,б') меньшей интенсивности.

Для отнесения сигналов в спектрах нами проведена реакция с 3-амино-1,2,4-триазолом симметричных диенонов: 2,6-дибензилиденциклогексанона

(12), (известная ранее) и 2,6-дитиенилиден(фурфурилиден)циклогексанонов (13,14)(ранее не описанная).

В ЯМР 'Н спектре, наряду с интенсивным сигналом протона Н9 (5.79 м.д.) для известной линеарной системы - 5-бензлиден-9-фенил-4,5,6,7,8,9-гексагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-Ь]хиназолина (35а) - присутствует сигнал меньшей интенсивности протона Н5 (5.64 м.д.) ангулярной формы 356. Аналогичная закономерность наблюдается и для тиенил - 36а (Н9 6.13 м.д.), 366 (Н5 5.60 м.д.) и фурил - 37а (Н9 5.92 м.д.), 376 (Н5 5.80 м.д.) содержащих гексагидротриазолохиназолинов.

В спектре КОЕЯУ (рис. 3.1.1.) отмечено взаимодействие протонов Н9 (соед. 35а), Н5 (соед. 356) с орто-протоном фенильного заместителя и Н8 и Н6 протонами соответственно. Отсутствие взаимодействия протона Н9 (соед. 35а) и винильного протона (356) с протоном триазольного цикла определило 1,2,4-положение атомов азота в триазольном цикле.

Аг

35а-37а ™ 356-376 Аг=Аг-Р11 (12,35а,б), Аг=Аг'=ТЪ(13,36а,6), Аг=Аг'=Ри(14,37а,б).

Рис. 3.1.1. Спектр NOESY Н-Н смеси региоизомеров 5-бензилиден-9-фенил-4,5,б,7,8,9-гексагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-Ь]хиназолина (35а) и 9-бензилиден-5-фенил-4,5,6,7,8,9-гексагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]хиназолина (356) (Vanan 400, CDCh).

Во всех рассмотренных примерах в смеси региоизомеров преобладающими являются соединения линейной формы а, а', вероятно из-за большей термодинамической устойчивости 1,4-дигидропиримидинового цикла по сравнению с 1,2-дигидропиримидиновым (б, б')

Формирование пиримидинового кольца как ключевого фрагмента образующихся триазолохиназолинов вероятно протекает по двум альтернативным направлениям, как нуклеофильное замещение оксо-группы при первичной нуклеофильной атаке NH2- группы реагента по карбонильному атому углерода (региоизомеры а, а'), либо как сопряженное 1,4-присоединение по С=С-С=0 связям (региоизомеры б, б') с последующей азациклизацией с участием наиболее нуклеофильного атома азота N2 триазольного цикла.

При перекристаллизации смеси изомеров 30а, 306, 30а', 306' (ДМФА, бензол) удалось отделить триазолохиназолины линейного строения (30а, 30а') от их ангулярных аналогов.

Соединения 35а, 356, значительно различающиеся по временам удерживания, были разделены методом ВЭЖХ.

На рисунке 3.1.2. приведен спектр ЯМР 1Н смеси изомеров 35а, 356 и индивидуальных веществ 35а и 356.

Рис. 3.1.2. ЯМР 'Н спектр а) смеси изомеров 5-бензилиден-9-фснил-4,5,6,7,8,9-гексагидро-[1,2,4]триазоло[5Д-Ь]хиназолина (35а) и 9-беюилиден-5-фенил-4,5,6,7,8,9-1ексагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]хиназолина (356); б) 5-бензилиден-9-фенил-4,5,б,7,8,9-гексагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-Ь]хиназолина (35а); в) 9-бензилиден-5-фенил-4,5,6,7,8,9-гексагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]хиназолина (356) (Varían 400, CDCb).

Соотношения региоизомерных 4,5,6,7,8,9-гексагидротриазолохиназоли-нов 2937 приведены в таблице 3.1.1.

Таблица 3.1.1.

Соотношение региоизомерных 4,5,6,7,8,9-гексагидротриазолохиназолинов 29-37 (по данным интегральной интенсивности сигналов протонов Н5, Н9 в спектрах ЯМР 'Н)

Соединение Аг Аг' Аг^Н м н |Г 29а-37а Аг Аг ъ ^ кк N Н ^ 296-336,356-376 Аг^Н 30а*-32а Аг' Аг' ъ их- N Й Аг 30б'-32б'

а б а' б'

29 Ри РЬ 13 1 - -

30 ТЬ РЬ 15 2 4 1

31 Ри ть 22 1 13 1

32 ТЬ (4-ОМе) С6Н4 12,2 2,5 1,5 1

33 Ри (4-ОМе) С6Н4 17 1 - -

34 (5-Ш2) Ри РЬ 1 - - -

35 РЬ РЬ 14 1 - -

36 ТЪ ТЬ 8,5 1 - -

37 Ри Ри 1 1 - -

Анализ спектра двойного резонанса (ШС)С С-Н) триазолохиназолинов 36а и 366 позволил полностью расшифровать алицнклическую часть спектра. Отмечены кросс-пики взаимодействующих эр3 углеродных атомов С6, С7, С и протонов Н6, Н7, Н8 (Н8/С82.11/26.5м.д., Н7/С71.94/22.1м.д., Н(7С62.75/27.5м.д.), С9, С5 (Н9/С9 6.13/59.1 м.д., Н5/С5 5.60/64.8 м.д.) (рис. З.1.З.).

. ; ., ..у...,I ...

<Ю 545 !■£< Ш Ш Ж «5 « «4 44 « « 5 5

Рис. 3.1.3. НБС^С спектр смеси региоизомеров 9-тиенил-5-тиеиилиден-4,5,6,7,8,9-гексагидро-[1,2,4]триазоло[5Д-Ь]хиназолш1а (36а) и 5--тенил-9-тиенилиден-4,5,6,7,8,9-гексагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]хиназолина (366) (Уапап 400, СЭСЬ).

Таким образом, при циютоконденсации диилиденциклогексанонов с 3-амино-1,2,4-триазолом образуются, наряду с триазолохиназолиновыми аддуктами линейного строения (мажорный продукт) изомеры с угловым сочленением колец. Соотношение региоизомерных гриазолохиназолинов в смеси определется природой терминальных заместителей в исходном диеноне.

3.2. Синтез гексагидробензимидазолохиназолинов. Реакции диенонов с 2-аминобензимидазолом

Реакции динонов симметричного 12, 13 и несимметричного 4, 6, 8, 9 строения с 2-аминобензимидазолом протекают аналогично реакциям с 3-амино-1,2,4-триазолом, в тех же условиях и приводят к образованию тетрациклических систем - гексагидробензимидазолохиназолинам линейного и углового строения с высокими суммарными препаративными выходами (8097%).

Аг

Аг-ри, Аг'-РЬ (9,38а,б), Аг-ТЬ, Аг'-РЬ (4, 41а,а',б,б'), Аг-Ри, Аг'-ТЬ (8, 40а,а\б,№), Аг-ТЬ, Аг'«(4-ОМе)С6Н4 (6, 41а,а',б,б'), Аг=Аг'=РЬ (12, 42а,б), Аг=Аг'=ТЬ (13, 43а,б).

В случаях несимметричных субстратов 4,6, 8 образуются четыре изомера и два в случае диенонов 9, 12, 13 симметричного строения. В ЯМР 'н спектре изомеров ключевыми являются сигналы протонов Н11 (линейные изомеры а, а'), Н7 (угловые изомеры б, б').

Аналогично соотношению триазолохиназолинов для бензимидазоло-хиназолинов сохраняется та же тенденция к преимущественному образованию изомеров с линейным сочленением колец (табл. 3.2.2.) и гетарилметилиденсодержащих региоизомеров (как результат предпочтительной азациклизации в сторону арилметилиденового фрагмента субстрата).

Таблица 3.2.1.

Соотношение региоизомерных 4,5,6,7,8,9-гексагадро-бензимидазолохиназолинов 38-43 (по данным интегральной интенсивности сигналов протонов Н7, Ни в спектрах ЯМР 'Н)

и Я Я и Я я <и Аг Аг' Сгйр м ИНГ 38а-Ш Аг Аг ™ н м 386-435 Аг^Н ото М Н 11 39а'-41а Аг" АГ ъ 39б'-41б'

о О а б а' б'

38 Би РЬ 5 1 - -

39 ТЬ РЬ 9 3 4 1

40 Ри ТЬ 4 2 2 1

41 ТЬ (4-ОМе) с6н4 6 2 3 1

42 РЬ РЬ 5 1 - -

43 ТЪ ТЬ 7 1 - -

4. Реакции хиназолинов

С целью модификации структуры, подтверждения строения химическим путем и возможного выделения индивидуальных региоизомеров полученных триазолохиназолинов нами проведены (на примере хиназолинов 30а, 30а') реакции ацилирования и окисления.

4.1. Ацилирование триазолохиназолинов

При ацилировании триазолохиназолинов 30а и 30а' (десятикратный избыток уксусного ангидрида в пиридине) получены темно-зеленые кристаллы 1Ч-ацетилтриазолохиназолинов (44а, 44а') с сохранением соотношения в исходной смеси (5:1) и суммарным выходом 65%.

Аналогично протекает реакция с малеиновым ангидридом, с образованием 1Ч-малсинилтриазолохиназолинов 45а, 45а' с выходом 39%.

45а аба-

Строение полученных соединений подтверждено ИК-, ЯМР 'Н спектрами.

4.2. Дегидрирование триазолохиназолинов

Окисление триазолохиназолинов (30а, 30а') протекает под действием элементной серы, при кипячении в ДМФА. При этом получены бордовые кристаллы продуктов ароматизации - тетрагидротриазолохиназолины (46а, 46а') с высоким суммарным выходом (87%).

В ЯМР 'Н спектрах соединений (46а, 46а') исчезают сигналы протонов Г-Ш-грулпы (9.54 м.д.) и Н9 (5.81, 6.13 м.д.), находящиеся в спектрах исходных хиназолинов.

Выводы

1. Получены полиядерные системы, сочетающие в своем составе, при различной вариантности, аннелированные (пиразольный, имидазольный, триазольный, пиримидиновый) и линейно связанные (фурановый, тиофеновый) гетероциклы, при взаимодействии несимметричных диеноновых производных циклогексана (циклогептана) с би- и полидентными азотсодержами реагентами (гидразины, аминотриазол, аминобензимидазол). Установлено строение, соотношение изомеров образующихся гексагидроиндазолов, триазолохиназо-линов, бензимидазолохиназолинов в зависимости от строепия реагентов.

2. Синтезированы ранее неизвестные диилиденциклогексаноны с гетарильным (фурил, тиенил) и арильным заместителями, содержащие в бензольном кольце в сртго-положении атомы Е, С1 или метальную группу. Установлена их ^^-конфигурация. Наличие в субстратах электроноакцепторных атомов (Р, С1) и их ор/ио-положение в бензольном ядре приводит в реакциях с гидразином к образованию региоизомерных гексагидроиндазолов в равных долях.

3. Диилиденциклогептаноны с различными терминальными заместителями реагируют с гидразином аналогично их циклогексановым аналогам. Получены ранее неизвестные изомерные циклогспта[с]пиразолины с низкими суммарными выходами (12-30%), вероятно вследствие трудности азациклизации из-за конформационных особенностей циклогептанового ядра.

4. Однореакторный синтез (диенон, гидразингидрат, уксусная кислота) приводит к образованию N -Ас -гексаги дро индазолов транс— конфигурации и мало представленных в литературе гуг/с-изомеров.

5. При взаимодействии циклогексадиенонов с полидентными реагентами (3-амино-1,2,4-триазол, 2-аминобензимидазол) получены полициклические системы - триазолохиназолины, бензимидазолохиназолины с линейным (мажорный продукт) и угловым сочленением колец.

6. В отдельных случаях получены индивидуальные соединения {транс-3-(2-метилфенил)-7-тиенилиден-2-фенил-3,За,4,5,6,7-гексагидроиндазол, транс-8-(5-нитрофурилметилиден)-3-фенил-3,За-дигидроциклогепта[с]пиразол, 5-(5-нитрофурилметилиден)-9-фенил-4,5,6,7,8,9-гексагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-Ь]хиназолин), отделены триазолохиназолины линейного строения от угловых изомеров (перекристаллизация, ВЭЖХ).

7. Реакции триазолохиназолинов с участием N11 - группы (ацилирование) и пиримидинового фрагмента (дегидрирование), привели к образованию 14-ацилгексагидро-[ 1,2,4]триазоло[5,1 -Ь]хиназолинов и тетрагидро[ 1,2,4]триазоло-[5,1 -Ь]хиназолинов.

8. В спектрах ЯМР ('Н, 13С, ЫОЕБУ, НБОС) выделены ключевые сигналы для отнесения гексагидроиндазолов к транс- и г/мс-формам, определения типа сочленения колец, положения атомов азота в триазольном цикле, определения соотношения региоизомеров в смесях.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Варшаломидзе И.Э., Голиков А.Г., Кривенъко А.П. Первый пример взаимодействия несимметричных диеноновых производных циклогексана с 3-амино-1,2,4-триазолом. Образование изомерных октагидротриазолохиназо-линов // ХГС. 2009. №8. С. 1269-1271.

2. Кривенъко А.П., Фомина Ю.А., Варшаломидзе Н.Э. Спектральные характеристики диеноновых производных циклогексана, гексагидроиндазолов и триазолохиназолинов // Определение строения карбо- и гетероциклических соединений спектральными методами. Саратов. ИЦ «Наука». 2010. С. 190-234.

3. Бугаев A.A., Варшаломидзе И.Э., Игленкова М.Г. Синтез новых пиридинсодержащих диенонов циклогексанового ряда // Сб. материалов V Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Саратов: изд-во «Научная книга», 22-24 июня 2005. С.42-44.

4. Варшаломидзе Н.Э., Кривенько А.П. Синтез регио- и стереоизомерных тиенилсодержащих гексагидроиндазолов // Сб. науч. тр. XI всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Саратов: изд-во «Научная книга». 2008. С. 63-66.

5. Варшаломидзе И.Э., Гулай Т.В., Кривенько А.П. Новые примеры синтеза изомерных N - Ас -гексагидроиндазолов // Сб. науч. тр. «Вопросы биологии, экологии, химии и методики обучения. Выпуск 11». Саратов. 2009. С. 110-113.

6. Варшаломидзе Н.Э., Матвеева A.A., Голиков А.Г., Кривенько А.П. Синтез замещенных бензимидазогидрохшгазолинов // Сб. материалов международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Кисловодск. 3-8 мая 2009. С.197.

7. Варшаломидзе И.Э., Кривенько А.П., Федотова О.Н., Вальковская К.А., Голиков А.Г. 2-Гетарилметилен-6-фурилметиленциклогексаноны в реакциях с 3-амино-1,2,4-триазолом. Синтез изомерных окгагидротриазолохиназошшов // Сб. статей Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы химической науки, практики и образования». Курск. 19-21 мая 2009. С. 64-66.

8. Варшаломидзе Н.Э., Федотова О Н., Гулай Т.В., Кривенько А.П. Синтез гетарилзамещенных триазолохиназолинов // Сб. науч. тр. Выпуск 12. Саратов. СВИБХБ. 2009. С. 113-114.

9. Варшаломидзе И.Э. Несимметричные диилиденциклогексаноны в синтезе замещенных гексагидроиндазолов. // В сб.: Материалы XVII Международного молодежного научного форума студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов»/ Отв. ред. И.А. Алешковский, П.Н. Костылев, А.И. Андреев, A.B. Андриянов. [электронный ресурс] - М.: МАКС Пресс, 2010.-1 электрон, отп. диск (CD-ROM). [Адрес ресурса в сети интернет: http://www.lomonosov-msu.ru/rus/lom_2010.html]. Москва. 12-15 апреля 2010.

10. Пакулите О.В., Варшаломидзе И.Э., Кривенько А.П. Изомерные гексагидротриазолохиназолины и их реакции // Межвузовский сб. науч. тр. VII

Всероссийской интерактивной (с международным участием) конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии". Саратов: изд-во «Научная книга», июнь 2010, С. 105-106.

11. Прохоров Н.К., Варшаломидзе Н.Э., Кривенько А.П. Синтез и строение диилиденцгаслогексанонов с различными терминальными заместителями. // Межвузовский сб. науч. тр. VII Всероссийской интерактивной (с международным участием) конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии". Саратов: изд-во «Научная книга», июнь 2010. С.116-117.

12. Варшаломидзе Н.Э. Синтез изомерных N-ацетилгексагидроиндазолов // Тез. докл. XIV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов». Proceeding of the XIV International Conference for Undergraduate and Graduate Students and Young Scientists «Lomonosov». Москва: изд-во «Мысль». 11-14 апреля 2007. Т. II: Химия. С.336-337.

13. Варшаломидзе Н.Э., Бугаев A.A., Кривенько А.П. Пути синтеза цис-, транс- изомерных гексагидроиндазолов // Тез. докл. VI всероссийской конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии". Саратов: изд-во «Научная книга», июнь 2007. С. 77-7.9.

14. Голиков А.Г., Фомина Ю.А., Морозова A.A., Егоров С.В., Варшаломидзе Н.Э., Кривенько А.П. Диеновые производные циклических кетонов С5-С7 в реакциях с N- и С- нуклеофильными реагентами // Тез. докл. XI Международной научно-технической конференции "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" Advances of Chemistry and Applications of Alicyclic Compounds. Волгоград: ВолгГТУ. 3-6 июня 2008. С. 57.

15. Варшаломидзе И.Э., Вальковская К.А., Голиков А.Г. Синтез и строение замещенных хиназолинов // Тез. докл. XIX Российской молодежной научной конференции, посвященной 175-летию со дня рождения Д.И. Менделеева «Проблемы теоретической и экспериментальной химии». Екатеринбург: «Изд-во Уральского университета». 27-29 апреля 2009. С.228-229.

16. Варшаломидзе И.Э., Кривенько А.П. Образование регио- и стереоизомерных N-Ас-гексагидроиндазолов из диилиденциклогексанонов и гидразина в кислой среде. // Тез. докл. XLVI Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии. Москва. 19-23 апреля 2010. С.97-98.

Ответственный за выпуск д.х.н., профессор Клочкова И.Н.

Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Подписано в печать 06.10.2010 Гарнитура Times. Печать Riso. __Усл. печ. л. 1,00. Тираж 120 экз. Заказ 0351____

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии ИП «Экспресс тиражирование» 410005, Саратов, Пугачёвская, 161, офис 320 8 27-26-93

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Варшаломидзе, Инга Эдуардовна

Введение.

Глава 1. Реакции аминоазолов с карбонильными соединениями (Литературный обзор).

1.1. Циклоконденсация 3-амино-1,2,4-триазола и аминобензимидазола с а,|3-непредельными кетонами. Синтез триазолохиназолинов, триазолопиримидинов, родственных гетероциклов.

1.2. Циклоконденсация 3-аминотриазолов с эфирами замещенных коричных кислот. Синтез триазолопиримидинов.

1.3. Трехкомпонентные реакции с участием 3-амино-1,2,4-три(5-аминотетр)азолов (аминобензимидазолов) и карбонильных соединений.

1.3.1. Циклоконденсация 3-амино-5метилтио-1,2,4-триазола и аминобенимидазола с метилциннаматами, замещенными бензальдегидами и кислотой Мельдрума. Синтез триазолопиримидинов.

1.3.2. Трехкомпонентная конденсация аминоазолов (З-амино-1,2,4-триазолов, аминобензимидазолов), димедона и диметилацеталя диметилформамида или альдегидов. Синтез триазолохиназолинов.

1.3.3. Взаимодействие 3-амино-1,2,4-триазола с эфирами бензоилпировиноградных кислот и ароматическими альдегидами. Синтез триазолопиримидинов.

1.3.4. Циклоконденсация 3-амино-1,2,4-триазола с ароматическими альдегидами и кетонами. Синтез азолохиназолинов, -бензохиназолинов.

1.3.5. Циклоконденсация оксоэфиров с альдегидами и 3-амино-1,2,4-три(5-аминотетр)азолом. Синтез три-, тетразолопиримидинов.

1.3.6. Циклоконденсация 5-аминотетразола с эфирами пировиноградных кислот и ароматическими альдегидами. Синтез тетразолопиримидинов.

1.4. Реакция аминоазолов с диэтилбензилиденмалонатом. Синтез триазолопиримидинонов, -хиназолинонов.

1.5. Реакции 2-аминотиазола с карбонильными соединениями. Синтез тиазолопиримидинов.;.

1.6. Конденсация 2-аминотетразола и 2-аминобензимидазола с этил 2изоциано-3,3 -бис(метилтио)акрилатом. Синтез азолопиримидинов.

Глава 2. Реакции диилиденциклогекса(гепта)нонов с гидразинами и азолами (Обсуждение результатов).

2.1. Синтез и строение диилиденциклоалканонов.

2.1.1. Синтез диилиденциклоалканонов.

2.1.2. Спектральные характеристики диилиденциклоалканонов.

2.2. Реакции диенонов с гидразинами.;.

2.2.1 Синтез и строение цикланопиразолинов.

2.2.2 Синтез и строение N-Ас-гексагидроиндазолов.

2.3. Реакции диенонов с аминоазолами.

2.3.1. Синтез гексагидротриазолохиназолинов. Реакции диенонов с аминотриазолом.;.

2.3.2. Синтез гексагидробёнзимидазолохиназолинов. Реакции диенонов с 2-аминобензимидазолом.;

2.4. Реакции хиназолинов.

2.4.1. Ацилирование триазолохиназолинов.

2.4.2. Дегидрирование триазолохиназолинов.

Глава 3í. Экспериментальная часть.

3.11 Основные физикогхимические методы, используемые в работе.

3.2. Синтез моно- и диенонов ряда циклогексана и циклогептана.

3.3. Синтез МН(Р11)-гексагидроиндазолов и дигидроциклогепта[с]пиразолов.

3.4. Синтез N-ацетилгексагидроиндазолов.

3.5. Синтез гексагидро-[1,2,4]триазолохиназолинов.

3.6. Синтез гексагидробензимидазолохиназолинов.

3.7. Реакции триазолохиназолинов.

3.7.1 .Ацилирование триазолохиназолинов.

3.7.2. Дегидрирование триазолохиназолинов.

Выводы.

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез, (стерео)строение и некоторые реакции изомерных азолохиназолинов и цикланопиразолинов"

Актуальность работы. Продолжающееся в настоящее время бурное развитие синтетической органической химии обусловлено, в основном, поиском новых соединений с оригинальной структурой, обладающих комплексом прогнозируемых свойств. Особенно велика потребность в подобных соединениях у фармацевтической промышленности [1-4]. Среди гетероциклических соединений, фрагментарно встречающихся как в известных лекарственных препаратах, так и в природных веществах, важную роль играют азотсодержащие гетероциклы: хиназолины, пиримидины, пиразолины, азолы. [5, 6].

Одним из методов синтеза1 азотсодержащих гетероциклических систем является конденсация карбонильных соединений с азотсодержащими нуклеофильнымифеагентами [8]. Значительное число публикаций посвящено синтезу азагетероциклов с-использованием поликарбонильных соединений, а,[3-непредельных кетонов ди— и полидентных реагентов — гидразинов, аминоазолов, в частности, 3-амино-1,2,4-триазола, аминобензимидазола, родственных веществ. Появились обзорные работы, обобщающие результаты исследований последних лет [6, 9]. Однако до сих пор малоизученными оставались вопросы регио- и стереонаправленного синтеза на основе оксосоединений указанного типа, гетероциклических ансамблей, сочетающих линейно связанные и конденсированные М, О, Э - содержащие гетероциклические фрагменты, а так же включающие циклогептановое кольцо. Исследования в указанном направлении актуальны, т.к. способствуют развитию теоретических и прикладных аспектов химии гетероциклических и карбонильных соединений.

Научная новизна и практическая значимость. Синтезированы ранее неизвестные кросс-сопряженные диеноновые производные циклогексана и л ■ циклогептана (диеноны), содержащие гетарильный (тиенильный, фурильный).и арильные (С6Н5, о-ЕСбЩ, о-С1С6Н4, о-МеСбН4) заместители и установлена их ДЕ-конфигурация.

При взаимодействии диенонов с гидразинами получены изомерные т/?днс-гексагидроиндазолы, циклогепта[с]пиразолинь1, соотношение которых определяется природой терминальных заместителей.

Измены реакции диенонов несимметричного строения с азолами (3-амино-1,2,4-триазол, 2-аминобензимидазол), установлены состав, соотношение образующихся, гексагидротриазолохиназолинов и гексагидробензимидазолохиназолинов, их строение (тип сочленения циклов, положение атомов азота в триазольном фрагменте, положение замещающих групп). Спектрально зарегистрировано образование, наряду с линейно аннелированными триазолохиназолинами, их аналогов углового строения. В отдельных случаях получены индивидуальные соединения, региоизомеры линейного строения отделены от их ангулярных аналогов (перекристаллизация) и выделены в чистом виде (ВЭЖХ), что создает перспективу изучения их биологической активности.

Выявлены некоторые закономерности реакций диенонов с аминоазолами:

• реакции фурилзамещенных диенонов протекают региоспецифично с образованием одного из возможных изомеров,

• наличие электронакцепторного заместителя в орто-положении бензольного ядра субстрата приводит к равновероятной атаке нуклеофила по обоим альтернативным электрофильным центрам и как результат к образованию региоизомеров в равных количествах. Получены продукты Ы-ацилирования (Ы-ацилтриазолохиназолины) и дегидрирования триазолохиназолинов (тетрагидротриазолохиназолины).

В спектрах новых соединений (ИК-, ЯМР 1Н, ЯМР 13С, ШС>С, МОЕБУ), выделены ключевые сигналы для отнесения их строения, что может быть использовано для установления строения родственно построенных веществ. Предложены и обсуждены вероятные схемы реакций.

На защиту выносятся результаты исследований по: • синтезу о-Я-фенилзамещенных диеноновых производных циклогексана и циклогептана (диенонов);

• изучению реакций диенонов с ди- и полинуклеофильными реагентами (гидразингидрат, фенилгидразин, 3-амино-1,2,4-триазол, 2-аминобенимидазол), выявлению их регионаправленности;

• синтезу Ы-К-гексагидроиндазолов транс- и цис- конфигурации.

• изучению реакций триазолохиназолинов (ацилирование, ароматизация).

• изучению (стерео)строения полученных новых соединений.

Апробация работы; Основные результаты работы представлялись на V, VI Всероссийских конференциях молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной'химии" (Саратов, 2005, 2007, 2010), XIV, XVII Международных конференциях студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2007, 2010), XI Всероссийской конференции «Карбонильные соединения; в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008), XI Международной? научно-технической конференции "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" (Волгоград, 2008); Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы химической науки, практики и образования» (Курск 2009), XIX Российской молодежной научной конференции, посвященной 175-летию- со дня рождения Д.И. Менделеева «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург,. 2009), Х1Д/1 Всероссийской конференции по проблемам математики, .информатики, физики и химии (Москва 2010);

Публикации. По теме диссертации опубликована 16 работ: в том числе глава в монографии; (в соавторстве), 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК, 9 статей в сборниках научных трудов, 5 тезисов докладов Международных и Российских конференций:

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

107 Выводы

1. Получены полиядерные системы, сочетающие в своем составе, при различной вариантности, аннелированные (пиразольный, имидазольный, триазольный, пиримидиновый) и линейно связанные (фурановый, тиофеновый) гетероциклы, при взаимодействии несимметричных диеноновых производных циклогексана (циклогептана) с би- , и полидентными азотсодержами реагентами (гидразины, аминотриазол, аминобензимидазол). Установлено строение, соотношение изомеров образующихся гексагидроиндазолов, триазолохиназо-линов, бензимидазолохиназолинов в зависимости от строения,реагентов.

2. Синтезированы ранее неизвестные диилиденциклогексаноны с гетарильным (фурил, тиенил) и арильным заместителями, содержащие в бензольном кольце в.орто-положении атомы Р, С1 или метальную группу. Установлена их Д^-конфигурация. Наличие в ' субстратах электроноакцепторных атомов* (Р, С1) и их оргао-положение в бензольном ядре приводит в« реакциях с гидразином к образованию региоизомерных гексагидроиндазолов в равных долях.

3. Диилиденциклогептаноны с различными* терминальными заместителями реагируют с гидразином' аналогично их циклогексановым аналогам. Получены ранее неизвестные изомерные циклогепта[с]пиразолины с низкими суммарными выходами (12-30%), вероятно вследствие трудности азациклизации из-за конформационных особенностей циклогептанового ядра.

4. Однореакторный синтез (диенон, гидразингидрат, уксусная кислота) приводит к образованию Ы-Ас-гексагидроиндазолов транс- конфигурации и мало представленных в литературе ^ис-изомеров.

5. При взаимодействии циклогексадиенонов с полидентными реагентами (3-амино-1,2,4-триазол; 2-аминобензимидазол) получены полициклические системы - триазолохиназолины, бензимидазолохиназолины с линейным (мажорный продукт) и угловым сочленением колец.

6. В отдельных случаях получены индивидуальные соединения (транс-3-(2-метилфенил)-7-тиенилиден-2-фенил-3,За,4,5,6,7-гексагидроиндазол, трднс-8-(5-нитрофурилметилиден)-3-фенил-3,Задигидроциклогепта[с]пиразол, 5-(5-нитрофурилметилиден)-9-фенил

4,5,6,7,8,9-гексагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-Ь]хиназолин), отделены триазолохиназолины линейного строения от угловых изомеров (перекристаллизация, ВЭЖХ).

7. Реакции триазолохиназолинов с участием NH - группы (ацилирование) и пиримидинового фрагмента (дегидрирование), привели к образованию N-аци лгексагидро- [1,2,4]триазоло[5,1-Ь] хиназо л инов и тетрагидро[ 1,2,4]триазоло-[5,1 -Ь]хиназолинов.

8. В спектрах ЯМР (!Н, 13С, NOESY, HSQC) выделены ключевые сигналы для отнесения гексагидроиндазолов к транс- и г/мс-формам, определения типа сочленения колец, положения атомов азота в триазольном цикле, определения соотношения региоизомеров в смесях.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Варшаломидзе, Инга Эдуардовна, Саратов

1. Триазолы и их пестицидная активность / Каплан Г.И., Кукаленко С.С., // Современные проблемы химии и химической промышленности. М., НИИТЭХИМ, 1983. Вып. 2. С.39.

2. Синтез нитропроизводных азоло1,5-а.пиримидина и изучение их противовирусного действия / Пиличева Т.Д., Русинов В.Л., Егорова Л.Г., Чупахин О.Н., Владыко Г.В., Коробченко Л.В., Бореко E.H. // Химико-фармацевтический журнал. 1990. № 1. С. 41-42.

3. Azaheterocycles Based on a,ß-Unsaturated Carbonyls / Chebanov V.A., Desenko S.M., Gurley T.W. // Springer Verlag Berlin Heidelberg. 2008. P. 210.

4. Соколов А. H. Частично гидрированные 2-амино-1,2,4-триазоло1,5-а.пиримидины: синтез и реакции с электрофильными реагентами // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук. Ростов-на-Дону. 2008.

5. Азагетероциклы на основе ароматических непредельных кетонов / Десенко С.М., ОрловВ.Д. //Харьков. Изд-во: Фолио. 1998. 148с.

6. Химия кросс-сопряженных диенонов / Вацадзе С.З., Голиков А.Г., Кривенько А.П., Зык Н.В. // Успехи химии. 2008. Т. 77. №8. С.707-728.

7. Голиков А.Г. Синтез, стереохимия, реакции кросс-сопряженных диенонов, дикарбонильных соединений алициклического ряда и карбо-, гетероциклов на их основе. Диссертация на соискание научной степени доктора химических наук. Саратов. 2008.

8. Циклоконденсация а,Р-непредельных кетонов с 3-амино-1,2,4-триазолом / Орлов В.Д., Десенко С.М., Потехин К.А., Стручков Ю.Т. // ХГС. 1988. №2. С. 229-233.

9. Benzimidazoles and Benzotriazoles as Growth Antagonists / Gillespie H.B., Engelman M., GraffS. // J. Am. Chem. Soc. 1954. Vol. 76. P. 3531-3533.

10. Синтез и строение производных 3,7-дигидро-2Н-1,2,4-триазоло-Г,5'-а'.пиримидо[4,5-0]бензо[Ь]пирана / Десенко С.М., Орлов В.Д., Гетманский Н.В., Комыхов С.А., Папонов Б.В., Ковалевский А.Ю., Шишкин О.В., Стручков Ю.Т. // ХГС. 1996. №2. С.240-246.

11. Общая органическая химия / Под ред. Д. Бартона, У.Д. Оллиса // Т.8. Азотсодержащие гетероциклы / Под ред. П.Г. Сэммса. Пер. с англ. Кочеткова H.K. М. Химия. 1985. 453 с.

12. Циклоконденсация халконов с ди- и» триамино-1,2,4-триазолами/ Десенко С. М., Колос Н. Н., Туэни М., Орлов В. Д. // ХГС. 1990. №7. С. 938.

13. Новые аспекты химии 2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепина. Орлов В. Д., Колос Н. Н., Яременко Ф. Г., Лаврушин В. Ф. // ХГС. 1980. №5. С. 697.

14. Циклоконденсация халконов с 2-амино- и 1,2-диаминобензимидазолоами // Десенко С.М., Орлов В.Д. // ХГС. 1989. №8. С. 1071-1075.

15. Чуйгук В. А., Глухова Т. И. 1,2,4-Триазоло1,5-а:4,3-а'. дипиримидиниевые соли // Укр. хим. журн. 1980. Т. 46. С. 835.

16. Производные 1,2,4-триазоло1,5-а.пиримидина, аннелированные карбоциклами / Десенко С.М., Эстрада X., Орлов В.Д., Пономарев O.A. // ХГС. 1991. №1. С. 105-108.

17. Ketene s,s-acetals in the synthesis ofsome new fused pyrimidine derivatives / Metwally M.A., Desoky E.I., Fawzy R., Etman H.A. // ХГС. 2007. №3. C. 469-473.

18. Синтез 9-арил-6,6-диметил-5,6,7,9-тетрагидро-1,2,4-триазоло5,1 -Ь.хиназолин-8(4Н)-онов / Липсон В.В., Десенко С.М., Широбокова М.Г., БородинаВ.В. //ХГС. 2003. №9. 1383.

19. Десенко С.М. / Дигидроазолопиримидины с узловым атомом азота: синтез, реакции, таутомерия // ХГС. 1995. №2. С. 147-159.

20. Взаимодействие аминоазолов с кислотой Мельдрума и диалкилкетонами или циклогексаном / Липсон В.В., Бородина В.В., Широкобокова М.Г. // ХГС. 2007. №4. С. 595-601.

21. Образование производных 1,2,4-триазолохиназолинов в реакциях 3-амино-1,2,4-триазолов с циклогексаном / Десенко С.М., Орлов В.Д., Эстрада X. //ХГС. 1990. №7. С. 999-1000.

22. Имин-еминная таутомерия дигидроазолпиримидинов / Десенко С.М., Орлов В.Д., Липсон В.В., Эстрада X.//ХГС 1991. №9. С. 1215-1219.

23. Конденсация аминоазолов с бензоциклоалканонами и диметилформамидом / Десенко С.М., Орлов В.Д., Эстрада X. // ХГС. 1991. №5. С.694-695.

24. Методы синтеза а,р~непредельных трифторметилкетонов и их использование в органическом синтезе / Ненайденко И.Г., Санин A.B., Беленкова Е.С. // Успехи химии. 1999. Т 68. Вып. 6. С.483.

25. Бабичев Ф.С., Кофтуненко В.А., Химия индазола, Киев: Наукова думка, 1983. С. 254.

26. Пиразоло5,4-Ь.хиназолины / Стракова И.А., Страков А.Я., Петрова М.В.// ХГС. 2000. №7. С. 962-965.

27. Бородина В. В. Частково пдрогешзоваш шразоло- та 1,2,4-триазоло1,5-а.шримщини: синтез, xiMi4Hi властивост1, таутомер1я // Автореферат дисертащ!" на здобуття наукового ступеня кандидата х!м1чних наук. Харюв. 2006.

28. Синтез 8,8-КД-8,9-дигидро1,2,4.триазоло[1,5-а]хиназолин-6(7Н)-онов / Шихалиев Х.С., Крыльский Д.В., Потапов А.Ю., Крысин М.Ю. // Изв. АН. Серия химическая. 2005. № 12. С. 2805-2806.

29. Пути построения гетероциклических систем на основе гуанидинов и карбонильных соединений/ Шихалиев Х.С., Крыльский А.В., Фалалеев А.В., Ковыгин Ю.А., Потапов А.КХ // Сб. науч. трудов «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» 2004. С. 308.

30. Aqueous one-pot synthesis of pyrazoles, pyrimidines and isoxazoles promoted by microwave irradiation / Molteni V., Hamilton M.M., Mao L., Crane C.M., Termin A.P., Wilson D.M. // Sinthesis. 2002. P.1669-1674.

31. The Reaction of Enaminones with Carboxamidines: A Convenient Rout for the Synthesis of Polyaza Heterocycles / Bejan E., Haddou H.A., Daran J.C., Balavoine G.G.A. // Synthesis. 1996 P. 1012.

32. Циклоконденсация 2-аминобензимидазола с димедоном и его арилиденпроизводными / Липсон В.В., Десенко С.М., Шишкина С.В., Широбокова М.Г., Шишкин О.В., Орлов В.Д. // ХГС. 2003. №8. С. 11941201.

33. Аминобензимидазол в реакциях трехкомпонентной конденсации /Шихалиев X. С., Крыльский Д. В., Потапов А. Ю., Крысин M. Ю., Трефилова И. H.// Химия и химическая технология. 2004. Т. 47. №3. С. 149.

34. Синтез 4-арил-3-бензоил-2-метоксикарбонил-1,4-дигидропиримидо1,2-Ь.триазолов / Гейн B.JL, Гейн Л.Ф., Цыплякова Е.П. // ХГС. 2003. №6. С. 948-950.

35. Производные новой гетероциклической системы 4,11-дигидро-10Н-1,2,4-триазоло1,5-а.пиримидо[6,5-с]бензо[Ь]пиранов / Десенко С.М., Орлов В.Д., Гетманский Н.В., Папонов Б.В., Комыхов С.А. // XFC. 1993. №10. С. 1433-1434.

36. Получение 7-алкил(арил)-6-алкоксикарбонил-5-фторалкил-1,2,4-три(терт)азоло1,5-а.пиримидинов / Прядеина М.В., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. и др. // ЖОрХ. 2004. Т. 40. № 6. С. 938-943.

37. Синтез 5-арил-6-ацил-7-метоксикарбонил-5,8-дигидротетразоло-1,5-7а.пиримидинов / Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Цыплякова Е.П. и др. // ЖОрХ. 2003. Т. 39. №5. С. 797-798.

38. Реакции а-аминоазолов с диэтилбензилиденмалонатом / Липсоон В.В., Карножицкая Т.М., Десенко С.М., Шишкина C.B., Шишкин О.В., Мусатов В.И. //ЖОрХ. 2007. Т. 43. Вып. 2. С. 257-263.

39. Cyclocondensation of 3-Amino-l,2,4-triazole with Substituted Methyl Cinnamates / Desenko S.M., Lipson V.V., Shishkin O.V., Komykhov S.A., Orlov

40. V.D., Lakin E.E., Kuznetsov V.P.,Meier HJ. // Heterocyclic Chem. 1999. 36. 205208.49. 1,2,3,4-Тетрагидропиримидо1,2-а.-бензимидазол-2- и -4-оны / Липсон В.В., Орлов В.Д., Десенко С.М., Шишкина C.B., Шишкин О.В., Широбокова М.Г. //ХГС. 2000. №9. С. 1190.

41. Синтез некоторых производных 2-аминотиазола / Завьялов С.И., Кравченко Н.Е., Ежова Г.И. и др. // Хим.-фарм. журн. 2007. Т.41. №2. С. 4548.

42. Кост А.А. Синтез конденсированных систем на основе реакций гетероциклических соединений, содержащих амидиновый фрагмент, с бифункциональными реагентами//ХГС. 1980. №9. С. 1200-1216.

43. Шульга С.И., Чуйгук В.А. Реакции 2-аминотиазолов с хлорвинилкетонами// Укр. хим. журн. 1971. Т.37. С. 257-260.

44. Реакции 2-аминотиазолов, их бензо- и нафтопроизводных с (3-сульфонилвинилтрифторметилиндиолами / Красовский A.JL, Моисеев A.M., Ненайденко В.Г. // ХГС. 2004. №5. С. 784-792.

45. Шульга С.И., Чуйгук В.А. Конденсация солей 2-аминотиазолов, 2-аминобензтиазолов с (3-кетоальдегидами и несимметричными р-дикетонами // ХГС. 1972. №5. С. 637-640.

46. Шульга С.И., Чуйгук В.А. Реакция солей 2-аминотиазолов с несимметричными Р-дикетонами // ЖОрХ. 1969. Т. 5. С. 350-353.

47. Шульга С.И., Чуйгук В.А. Тиазоло(3,2-а)пиримидиниевые соли. Синтез из солей а-аминотиазолов и симметричных р-дикетонов // Укр. хим. журн. 1970. Т.36. С. 483-485.

48. Реакции 2-аминотиазолов, их бензо- и нафтопроизводных с Р-сульфонилвинилтрифторметилиндиолами / Красовский А.Л., Моисеев A.M., Ненайденко В.Г. // ХГС. 2004. №5. С. 784-792.

49. Палиашвили И. 3. о-Диамины гетероциклического ряда в реакции с кетонами // Диссертация на соискание научной степени кандидата химических наук. Харьков. 1983.

50. Шульга С.И., Чуйгук В.А. Реакция солей 2-аминотиазолов с 1,1,3,3-тетраэтоксипропаном // Укр. хим. журн. 1972. Т.38. С. 169-171.

51. Аминоазолы в реакции гетероциклизации / Ковыгин Ю.А., Шихалиев Х.С., Потапов А.Ю. и др. // Химия и химическая технология. 2005. Т.48. №1. С.59.

52. Синтез несимметричных диенонов с гетероароматическими заместителями / Вацадзе С.З., Свириденкова Н.В., Манаенкова М.А., Семашко B.C., Зык Н.В. // Изв. АН. Серия химическая. 2005. № 9. С. 21562157.

53. Синтез и антимикробная активность некоторых (нитро)фурфурилиденсодержащих гексагидроиндазолов / Голиков А.Г., Райкова C.B., Бугаев A.A., Кривенько А.П., Шуб Г.М. // Химико-фармацевтический журнал. 2005. Т. 39. №2. С. 22-24.

54. Новая реакция фотоароматизации арил- и гетарилпиразолинов / Травень В. Ф., Иванов И. В. // Известия РАН. Серия химическая. 2008. № 5. С. 1044-1050.

55. Бугаев A.A., Варшаломидзе И.Э., Игленкова М.Г. Синтез новых пиридинсодержащих диенонов циклогексанового ряда // Сб. материалов V

56. Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Саратов: изд-во «Научная книга», 22-24 июня 2005. С.42-44.

57. Синтез и конфигурация 6-арилиден-2-фурфурилиденцикло-гексанонов / Кривенько А.П., Бугаев А.А., Голиков А.Г. // ХГС. 2005. №2. С.191-195.

58. Синтез и строение несимметричных кросс-сопряженных диенонов с тиенильными заместителями / Фомина Ю.А., Голиков А.Г., Кривенько А.П. // ЖОрХ. 2008. Т. 44. Вып. 5. С. 715-717.

59. Напряжение и реакционная способность моноциклических систем / Гольдфарб Я.Л., Беленький Л. И. // Успехи химии. 1960. Т. 29. №4. С. 470506.

60. Конденсация альдегидов и кетонов XXVII. Щелочная конденсация 2-(2-оксоциклопентилметил)- и 2-(2-оксоциклогексилметил)-циклогептано-нов с ароматическими альдегидами / Акимова Т.Н. Иваненко Ж.А. // ЖОХ. 1996. Т.32. Вып.8. С. 1204-1207.

61. The Addition of Secondary Amines to Some a-Benzal Ketones / Baltzly B. R., Lorz E., Russell P.B., Sminh F. M. // J. Amer. Chem. Soc. 1955. Vol. 77. №3. P.624-628.

62. Cycloheptaklm.benz[e]indene. Futher Considerations on the Stability of Complex Polynuclear Sistems / Gardner P. D., Wulfman C.E., Osborn C. L.// J.Amer. Chem. Soc. 1958. Vol. 80. №1. P. 143-148.

63. Варшаломидзе И.Э., Кривенько А.П. Синтез регио- и стереоизомерных тиенилсодержащих гексагидроиндазолов // Сб. науч. тр. XIвсероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Саратов: изд-во «Научная книга». 2008. С. 63-66.

64. Краткий справочник физико-химических величин. Изд. 8-е, перераб./ Под ред. A.A. Равделя и A.Mt Пономаревой. Л. Химия. 1983. С.232.

65. Молекулярная и кристаллическая структура бензилиденфурфурилиденциклогексанона Голиков А.Г., Кривенько А.П., Бугаев A.A. // Журн. Структурной химии. 2006. Т. 47. № 1. С. 104-107.

66. Пиразолины-2 на основе диарилиденциклогексанонов. Синтез и стереохимия частично гидрированных арилиндазолов. / Гелла И.М., Амаду Разак Яя, Орлов В.Д. // Вестник Харьков, нац. ун-та. 2001.№532. Химия.-т.ЗО, №7.-С. 103-111

67. Пиразолины-2 на основе диарилиденциклогексанонов. Синтез и стереохимия N-тиокарбамоил- и N-тиазолилзамещенных. / Гелла A.M., Амаду Разак Яя, Черкаев T.Bi и др. //ХГС. 1997. №12. С.1650-1654.

68. Пиразолины-2 на основе диарилиденциклогексанонов. Синтез и стереохимия частично гидрированных арилиндазолов / Гелла И.М., Амаду Р. Я., Орлов В.Д. // Вестник Харьков, нац. ун-та. 2001. №532. Химия. Т.30, №7.-С.103-111.

69. Стереостроение полизамещенных гексагидроиндазолов / Голиков А.Г., Бугаев A.A., Кривенько А.П. и др. // Изв. ВУЗов. Химия и химическая технология. 2005. Т48,№ 9, С.44-48.

70. Варшаломидзе И:Э., Тез. докл. XVI; Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов». М. Изд-во: «Мысль», 2007, Т. II: Химия, С. 336-337.

71. Стереостроение полизамещенных гексагидроиндазолов /Голиков А.Г., Бугаев A.A., Кривенько А.П., Солодовников С.Ф. // Хим. и хим. техн., 2005, Т. 48, Вып: 9, С. 44-48.

72. Варшаломидзе И.Э., Федотова О.Н., Гулай Т.В., Кривенько А.П. Синтез гетарилзамещенных триазолохиназолинов // Сб. науч. тр. Выпуск 12. Саратов. СВИБХБ. 2009. С. 113-114.

73. Варшаломидзе И:Э., Голиков А.Г., Кривенько А.П. Первый пример взаимодействия несимметричных диеноновых производных циклогексана с 3-амино-1,2,4-триазолом. Образование изомерных октагидротриазолохиназо-линов.//ХГС. 2009. №8. С. 1269-1271.

74. Конденсированные пиразолины и изомерные им гидразоны / Роберман А.И., Мадрасо К., Орлов В.Д. // Вест. ХГУ. 1977. №161. С. 100.

75. Варшаломидзе И.Э., Матвеева A.A., Голиков,А.Г., Кривенько А.П. Синтез замещенных бензимидазогидрохиназолинов // Сб. материалов международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Кисловодск. 3-8 мая 2009. С. 197.

76. Екатеринбург: «Изд-во Уральского университета». 27-29 апреля 2009. С.228-229.

77. Цукерман С.В., Кутуля Л.А., Лаврушин В.Ф. Спектры и галохромия дибензилиденциклоалканонов и их тиофеновых и фурановых аналогов // ЖОХ. 1964. Т. 34. Вып. 11. С. 3597-3605.

78. Dunkelblum Е., Hoffer D. Reaction of bensylidenecyclohexanone with borane. //J. Chem. Soc. Perkin Trans.I. 1973. №16. P. 1707-1709.

79. Пономарев А.А. Синтезы и реакции фурановых веществ. Саратов: Изд-во Сарат. ун-та. 1960. 243с.

80. New Aziridines & Pyrazolines Derived from Diarylidenecycloalkanones / Kabli R.A., Kaddah A.M., Khalil A.M., Khalaf A.A. // Indian J. Chem. 1986. Vol. 25 B.P. 152-156.

81. Синтез и спектры поглощения производных бензилидентиенилиденацетона, циклогексанона и соответствующих ненасыщенных спиртов / Лаврушин В.Ф., Погонина Р.И., Извеков В.П., Пивненко Н.С. //ЖОрХ. 1970. Т. 6. вып. 12. С. 2554-2558.

82. Cycloheptaklm.benz[e]indene. Futher Considerations on the Stability of Complex Polynuclear Sistems. Gardner P. D., Wulfman C.E., Osborn C. L.// J.Amer. Chem. Soc. 1958. Vol. 80. №1. p. 143-148.

83. The Addition of Secondary Amines to Some a-Benzal Ketones/ Baltzly B. R., Lorz E., Russell P.B., Sminh F. M. // J. Amer. Chem. Soc. 1955. Vol. 77. №3. P.624-628.