Алкилирование циклогексановых бета-ди- и бета-трикетонов с использованием сильных оснований тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

АКАДЕМИЯ НАУК БЕЛАРУСИ ИНСТИТУТ БИООРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ

на правах рукописи

ЗЕНЮК АЛЕКСАНДР АРКАДЬЕВИЧ

УДК 647.443.3 ♦ 647.694.3 ♦ 647.914.4

АЛКИЛИРОВАНИЕ ЦИКЛОГЕКСАНОВЫХ р-ДИ- И р-ТРИКЕТОНОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СИЛЬНЫХ ОСНОВАНИИ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Минск 1994

Работа выполнена в Институте биоорганической химии Академии наук Беларуси

Научные руководители:

доктор химических наук, профессор Ухова Л.И. кандидат химических наук Лис Л.Г.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Станишевский Л.С. кандидат химических наук Хлебникова Т.С.

Ведущая организация:

Институт физико-органической ;.имии АН Беларуси

Защита состоится1994 г. в часов на заседании Специализированного ученого совета Д 006.22.01 по присуждению ученой степени доктора наук в Институте биоорганической химии Академии наук Беларуси по адрес "'20141, г.Минск ул. Еодииская, 6/2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института бноорганической химии АН Беларуси.

Автореферат разослан 2} I"4 года.

Ученый секретарь Специализированного совета кандидат химических наук

Литвннко Н.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы . В последние годы в>.е большее применение в органическом синтезе, в той числе для получения биологически активных веществ, находят ¿-трикетоны цнкло-гексанового ряда и их различные енольные производные. Это обусловлено тем, что: соединения этого типа обнаружены в природе; выполняют важные функции в регулировании численности некоторых насекомых (кайромоны); являются антибиотиками. С друпй стороны, синтетические р-трикетоны этого типа, их енольные и аиинопроиз-водные проявляют высокую гербициднуго активность и широко применяются для борьбы со злаковыми соркякали на посевах овощных и технических культур. При этом следует отметить, что исключительно низкая токсичность в отношении теплокровных животных и высокая скорость метаболизма делает их весьма привлекательными в качестве экологически чистых гербицидов. Среди соединений этого типа обнаружены также вещества, обладающие фунгицндной активностью.

Помимо этого, полифункциональнссть (1-трикетонов открывает широкие возможности их использования в качестве промежуточных при синтезе более сложных природных веществ и их аналогов. Так, ранее на их основе были разработаны схемы синтеза гетеро- и карбоциклических аналогов стероидов, простагландинов и их аналогов. Так как использование триг.етонов, имеющих алкильные заместители, значительно расширяет возможность их применения в синтезе природных и других биологически активных соединений, особое значение приобретает разработка методов избирательного введения заместителей в различные положения молекул р-трикетоног цикло-гексанового ряда и их енольнах производных.

Целью работы является изучение закономерностей алкилирования циклогексановых 0-трикегонов и их енольных производных с использованием сильных оснований и разработка обмих методов получения р-трикетонов циглогексанового ряда, имеющих алкильные заместители в различных положениях.

Научная новизна. Впервые проведено исследование реакции алкилирования циклогексановых р-трикетонов и их енольных производных с использованием сильных оснований. Найдены условия избирательного введения алкильных заместители в «'-по

ложения в цикле и в боковой цепи циклогексановых (З-трпкетонов ии их производных. Прсдло/хсич и осуществлены две оригинальные схемы синтеза 2-ацетия-4,4,6-триметил-1,3-циклогександиона - природного ^-триьвтона - <±>-ангустиона н? рснове реакции алкилирования цчклогек.сан-!, З-диона и 2- [ (1' -И-лиррол1ц:.чл) -зтилиден] -цикло-гексан-1,3-диона с использованием сильных оснований. В ходе исследования впервые синтезирован транс-4,б-диметилциклогексан-1,3-дион.

Положения, в ы н о с к м ы е на защиту.

1. Региоселективное последовательное алкилирование с использованием сильных оснований циклогексан-1,З-диона без ¿ыделения промежуточных соединений - препаративный способ синтеза алкилсодер-жэщих цпклогег.сан-1,3-д1:онов.

2. Региоселективное алкилирование (1-трикетоков циклогексанового ряда, их енольных ^.иров и еньминов с использованием сильных оснований - препаративный способ синтеза алкилсодержащих (Х-трике-тонов и их енольных производных.

3. Региоселективное последовательное алкилирование енаминов £-трикетонов циклогексанового ряда с использованием сильных оснований без выделения прог.эжуточных соединений - способ синтеза 0-трикетонов, срдержащих несколько алкильных заместителей.

4. Приоритетная роль кинетических факторов, приводящая к предпочтительному образованию транс-изомеров при синтезе (3-ди- и (Н-трикетоноя, содержащих алкильные заместители в -4- и б-положе-ни"х цикла. ч

Практическая значимость данной диссертационной работы состоит в разработке препаративных общих методов регио- и стерео: [збнрательного аякилирования циклогексано-нш р-трнкетонов и их енольных производных и получ ,'ния на этой основе новых промежуточных соединений многоцелевого назначения.

Апробация работы. Основные результаты исследований представлены на 7-й Международной конференции молодых ученых по органической и биоорганической химии (Варна 1990 г), 2-й и 3-й Конференциях молодых ученых-химиков (Донецк 1990, 1991 г).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 статей и 3 тезиса докладов.

Структура и объем диссертаций. Диссертационная работа изложена на 183 стргницах машинописного

текста, содержит 1 рисунок, 6 таблиц и список литературы, включающий 149 наименований. В качестве приложения к диссертации представлены 7 таблиц, содержащих литературные данные по результатам реакций циклических (*-дикарбоннльных соединений и их енольных производных с электрсфильными реагентами.

Диссертация состоит из введения (определены актуальность, цель исследования и основные положения, выносимые на защиту), литературного обзора по реакциям циклических р-дикарбонильных соединений и их енольных производных с электрсфильными реагентами, пяти разделов обсуждения полученных по теме диссертации результатов,'экспериментальной части (изложены методики синтеза и характеристики полученных соединений), выводов и списка основной использованной литература.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Диализ литературных данных по алкилироганню карбоцикличес-ких и гетероциклических карбонильных соединений свидетельствует о том, что среди них наиболее подробно изучэ.та р-дикарбонильнь® соединения и их производные. Что же касается алкилирования циклических (1-трккарбонильннх соединений или их производных, то оно практически ранее нэ было исследовано. Исключение составляет лишь одна работа, в которой исследовалось алкилированиэ гетероциклического представителя £-трикарбонильной системы - дегидра-цетовой кислоты.

Вместе с тем производные циклогексановых 0-трикетонов, имеющие алкильнке заместители, представляют интерес как важные промежуточные продукты органического синтеза. Учитывая это, мы исследовали возможность введения алкильных заместителей в различные положения циклогексановых £-трикэтонов, их енольных эфи-ров и енамннов с использованием сильных оснований.

О О 4

О О

О О

В,Л' алкил.

2

На первом этапе работы исследовалось алкнлирование 1,3-цик логександнона с долью избирательного введения одной или несколь ких алкильныя групп. Затем продолжили исследование по алкилирс ванию более сложных объектов: екаминодикетонов <1,2), енольт зфирон (3) и Э-трикетшов (4).

Состав и строение полученных в ходе работы создинений ус

тановлены на основании совокупности данных элементного анализа

1

масс-спектрометрии, ПК, ПМР и ЯМР С-спектроскопии.

1. Регно- и сгереоизбирагельное С-алкшшроваиие 1,3-циклогег.сандиона

Отличительной особенностью методики алкилирования цихлога сан-1,3-диона, разработанной нами по сравнению с методиками, р; нее описанными в литературе, является то, что получение дианиоь и обработка алкилирующлм агентом проводились при темпорату; 0*б°С. Кроме того, мы использовали трифенилмэтан в качестве И1 дикатора полноты образования моноаниона £-дикетона, что г.озвол! ло нейтрализовать примеси кислого характера и примесь воды растворителе н реагентах добавлением дополнительного количест! раствора н-бутиллития, не допуская его избытка, и дало возмоа ность получить продукт монометилирования (5) с выходом 95% п; хорошей воспроизводимости результатов. По изьестЦ'М в дитерат! ре методикам указанное соединение было получено с выходами 16.: и 41%.

Процесс получения дизамеыенных $-дикетонов (6) и (7) б<

г

О

2 ЯДА МеЗ

О'

О

5

6

7

8

выделения промежуточных соединений проводили следующим образом. Вначале по описанному вше методу получали 4-метилпроизвод-ное (5). После окончания реакции образования 4-метил-1,3-цикло-гександиона к реакционной смеси добавляли 1,2 экв. н-бутиллития н дианион обрабатывали метилиодидом. При этом выделено два изомерных продукта: цис-4,6-диметил-1,3-циклогександион (6) и транс-4,б-диметил-1,3-циклогександион (7> в соотношении 1:4.

Транс-4,§-диметил-1,3-циклогександион <7) является удобным полупродуктом в синтезе природного антибиотика циклогексимида и других природных антибиотиков, их синтетических аналогов. Однако описание метода синтеза транс-4,б-диметил-1,3-циклогександиона (7) в литературе отсутствовало. Это соединение было получено и охарактеризовано нами впервые. Необходимо также отметить, что нами наблюдался самопроизвольный постепенный переход транс-изомера <7> в соответствующий цис-изомер (б), что свидетельствует, как и следовало ожидать, о больней термодинамической устойчивости последнего.

При последовательном тройном алкилировании 1,3-циклогексаи-диона без выделения промежуточных соединений нами был получен 4,4,6-трнметил-1,3-циклогександион (8) с выходом 74%.

Обработка соединения <8> двумя эквивалентами ЛДА при 0-5'С и последующая реакция дианиона с метилиодидом приводила к дике-

тону (9) с двумя гем.-диметильными группировками.

\ °

"Xе

9

2. Региоселеетивное алкилирование енаминодикетонов циклогексанового ряда с пирролидиновьи фрагментом в боковой цепи

В ходе изучения реакции алкилирования енаминодикетонов с пнрролидиновым фрагментом в боковой цепи ми провели серил экспериментов и установили, что в условиях кинетического контроля реакции, т.е. в ТГФ при -78'С с применением ГКФТА в качестве ком-

плексующей добавки при действии на субстрат немногим более двух эквивалентов ЛДА с последующей обработкой галоидалкилом, из ен-аминодикетонов (10-13) с хорошим выходом образуются продукты ал-килирования циклической части молекулы. Поскольку при обработке реакционной смеси частично протекал гидролиз продуктов и непро-реагировавших исходных соединений, то'по завершении реакции проводили полный щелочной гидролиз и продукты выделяли в виде соответствующих £-трикетонов (14-22). При необходимости из синтезированных (5-трикетонов вновь получали енаминодикетоны, например (23-26), по известной методике кипячением с эквимольным количеством пирролидина в бензоле.

10. К1=1?2»Н. 14. Л1-К2-Н; 11з=Ме. 23, Й1«К2=Н; йз=Ме.

11. Й1«Н; Ла-Ме. 16, ^-Лг-Н; Из-СНаРЬ. 24, К1=Кз=Ме; К2»Н.

12. В1»Ме; Иг-Н. 16. 111-Н; йа^Кз-Ме. 25. Й1=Ме; К2=Н;

13. 111-Ме; Йг-Е^ П. 1Ц-Нз=Ме; Н2=Н. ^-Г.Н2СН=СН2.

18. К1=Ме; Н2=Н; йэ-СН2СН=СН2. 26, Й1=й3=Ме; Й2=Е1..

19. И^Ме; Й2=Н; Кз*СН2РЬ.

20,

21. Л1=Ме; К2=Е1; Лз=СН2СН=СН2.

22,

Повторное метилирование енаминодикетонов (23) и (24), проведенное нами в условиях кинетического контроля реакции с последующим гидролизом продуктов давало, главным образом, трикетоны

(27) и (29) с транс-ориентацией метильных групп. Кроме того, в небольших количествах были выделены соответствующие цис-изомеры

(28) и (30).

Нами было установлено, что при хранении образца транс-изомера (31) происходит его частичная изомеризация ж соответствующий цис-изомер (33). После гидрогчза этого соединения был выде-

?

лен соответствующий (5-трикетон <28) с цис-ориентацней метиль'-ых групп.

23,27,28,31,33 Я =Н; 24,23,30,32 И=Ме.

Кногостадийность синтеза соединения <27) побудила нас изучить возможность прямого получения указанного соединения из енамино-дикетона (10). Для этого енаминоднкетон <10) обрабатывали 2.5 экв. ЛДА с последующим добавлением 1.2 экв. метилиодида. При этом использовали увеличенное количество растворителя (ТГФ) и комплексующей добавки (ГКФТЛ). Затем к .образовавшемуся: моноаниону енаминодикетона (23) при охлаждении добавляли 1.2 экв. раствора н-бутиллития в гексане, учитывая выделяющийся на первой стадии и присутствующий в реакционной смеси диизопропиламин. Последующее добавление 2.5 экв. йодистого метила и обработка реакционной смеси в условиях гидролиза приводит к диметилзамещен-ному р-трикетону <27) с выходом 55%. При этом с 36%-ным выходом был выделен также 0-трикетон <14).

При последовательном введении трех метильных групп без выделения промежуточных продуктов из соединения (10) был получен р-трикетон (34), выход которого оказался невелик нз-за протекания

31,22

33

з. гидролиз

1.2.2 ПДЙ 2, МеГ

О О

31

34,(±)-ангустион

а.

побочного процесса алгилирования по боковой цепи. Поэтому соединение <34) получали метилированием енаминодикетона (31). После гидролиза продуктов реакции с выходом 45% был получен Э-трикетон (34) - (*)-ангустион, выделенный ранее из эфирного масла Вак1юи-апдизиГо11а. 0-Трикетон (34) был также получен нами с выходом 50?. изомеризацией смеси 0-ацетильных производных дикетона (8).

АсС1

О О

ДМЙП Ч^Ч^. —^

34,(±)-ангустион

Последовательным двойным алкилированием енаминодикетона (12) бромистым аллнлом либо нлилиодидом и бромистым аллилом, при использовании ЛДА в качестве основания, нами были получены с хорошим выходом транс-продукты (35,37). Количество образующихся цис-изомеров (36,38) составляло 3-4%.

35,36 я2= сн2сн=сн2;

О

о о

^СС +

Г

35.37

37,38 Я1»Не; К2=СН2СН=СН2.

Я1 36.35

Мы ожидали, что в случае енаминодикетонов, как и для енами-нокетонов циклогаксанового ряда, применение БТМСАЛ в качестве сильного основания может привести к изменению направления алг.и-лйрования соединения. Действительно, оказалось, что использование в качестве основания БТМСАЛ в реакции алкилирования енаминодикетонов (10-13) привело к образованию продуктов ^-алкилирора-ния, которые, как и непрореагнровавиие исходные енаминодикетокы, гидролизовались при обработке и были выделаны в виде соответствующих 3-трнкетошв (39-44).

Я Я

з.гидропиз

к*

и 2.2 БТМСА/1

О О

10-13

39-44

11, Й1=Н; Я2=Ме.

12, ц/=Ме; К2=Н.

13, Й1=Ме; Е2=Еи

10, К!-К2=Н.

39, К|=Н2=Н; Рэ-Ие.

40, В^Па-Н; Вз-СНаСН-СНа.

41, Вг=Н;

42, Ка-йз-Ме; К2=Н.

43, Н1=К3=Ке; Й2»ЕЪ.

44, йх-Ке; В2-Н; й3-СИ2СН=СН2.

Продукт ^-алкняирования (43) был также получен при метилировании енаникодихотот <13) с прт;эненлги ЛДЛ при О"С, когда соотношение основание:субстрат (13) было менее 2. При этом выход продукта сильно зависел от величины этого соотношения и не прошагал 25г. в расчете на енаминодикетон.

3. Рэгиоселектквное алкилированне енаминодикетонов циклогексанового ряда с пирролидииовым фрагментом у циклической части молекулы

Енакииодякеюн (45) имеет три центра, по которым возможно протекание реакции алкилировання с применением сильных оснований - это положения С-4 и С-6 в цикле, и положение С-2' в боковой цепи.

Канн было установлено, что алкилированне енаминоднкетсна <45) с использованием ЛДА в условиях кинетического контроля

О О

О 0

0 П

проходит гласным образом по циклической части молекулы с обра?о-ваниэм продукта, котором/ была приписана формула (46). При

- I и -

этом наблюдалось образование небольшого количества (около 2у.) продукта алкилирС-вания боковой цепи (47). Строение соединения (47) не вызывало сомнения, так как оно однозначно следовало из данных физико-химического анализа. Более сложно было установить строение соединения (46). Для доказательства протекания метилирования по а'-положению нами анализировались спектры ЯМР 13С продукта реакции и исходного енаминодикетона (45). Из литературных данных известно, что для подобных соединений сигнал атома С-б находится в более слабом поле ( 61.0 м.д. ), чем сигнал атома С-4 (43.1 м.д.). При переходе от соединения (40) к соединению (46) в спектре ЯМР 13С с неполной развязкой от протонов (в режиме off-resonance) исчезает слабопольный триплетный сигнал при 51.4 м.д. и появляется дублетный сигнал третичного углеродного атома при 60.7 м.д. В то же время триплетные сигналы других вторичных углеродных атомов остаются практически неизменными. На основании этого мы сделали вывод о строении соединения (46) как б-метилпроизводного. Для подтверждения этого вывода мы провели дезацилирование енаминодикетона (46) в условиях кислотной обработки и получили 6-метилзамещенный енаминокетон (48). Енаминоке-

тон (48) и его 4-метилзамещенный региоизомер (50) были также получены нами встречным синтезам из енаминокетона (49) алкилирова-нием иодистым метилом в условиях кинетического и термодинамического контроля реакции, при использовании соответственно в качестве основания ЛДА и БТМСАЛ при -78"С.

Алкилирование енаминодикетона (46) с использованием бромис-

того аллила в качестве алкилнрущего агента проходило аналогично реакции метилирования. В результате реакции получалась смесь продуктов (51) и (52) в соотношении -20:1.

Нами было установлено, что метилирование 2-ацетилзам<?№?н-ного енаминодикетона (53) с использованием ЛДЬ приводило к образованию продуктов (54) и (55) в соотношении - 1:0.8. Как видно, доля продукта алкилирования по боковой цепи в этом случае значи-

тельно больше, чем в случае метилирования енаминодикетона- (45), имеющего бутаноилъную боковую цепь.

Все наши попытки провести метилирование енамннодикетёйа' <45) в положение С-4 как путем применения БТИСАЛ, так и путс4Р изменения соотношения основание-субстрат, были бшуспемньМЯД^Желае-моэ соединение (66) было получено из (1-трикотона* (М)1.1 • Взаимодействием последнего с диметилсульфатом в киавдегг'ац'етшэ в при- , сутствии поташа и последующей обработкой образбЕаьшзйся смеси . метиловых эфиров пирролидином была получена смесь »йнаминодикето- . нов (46) и (66) и соотношении ~ 7:1.

Следует отметить, что хроматографическая, подвижность енаминодикетона (56) практически не отличалась от подвижности иеалкилиро-ванного енаминодикетона (46), что создавало определенные труд-

ности при изучении термодинамического алкилирования. Б связи с отим ми контролировали наличие продуктов реакции термодинамического алкилирования: с помощью спектроскопии ПМР, но подобрать условия, в которых б!.' наблюдалось ^-алкилирование енаминодикето-на (45), нам не удалось.

4. 'егиоиабирательное алкилирование енолъных эфиров £-трикетонов циклогексанового ряда

В качество., объекта для исследования реакции алкилирования ми избрали метиловый э#ир 2-бутаноилдимодона (67). Выбор бутакоиль-нпи цепи вместо более доступной ацетильной объясняется желанием иметь во всех потенциальных реакционных центрах С-алг.иднрования вторичный атом углерода (положения 4,6 и 2"). Алкилирование кодистнм метилом и бромистым аллилом еноларира <57) проводили в ТГФ с применением ГМФТД з качестве комплексующей добавки с использованием 2.5 экв. ЯДА,

1.2.5 ДО! р 0 0 я. ПК ,

—■---ч !

э.гидролиз , -^С

о о

5?

20,21

20.4? Я- Ме; 21,44 Я=СН2СН-СН2.

43, 44

Енольныв эфнры легко гидролизовались в условиях обработки, поэтому продукты реакции были выделены в виде ¡з-трикетонов (20, 21,43). Соотношение трикетонов (20) и ;43) было приблизительно 10:1, а после реакции енольного эфира (57) с бромистым аллилом был выделен только один продукт - £-трикетон (21) т.е. алкилирование преимуиествёьно проходило по циклической части молекулы. Поскольку при гидролизе а'- и ^-замещенных енолэфиров образуется один и тот'же трикетон и по продуктам реакции (20,21) невозможно точно определить направление алкилирования, нами была предпринята попытка выделить негидролизованнме продукты реакции. Наиболее устойчивым продуктом оказался енолэфир (58), который был выделен с вы;; о дом около 30*/., а затем переведен в енаминодикетон (51), полученный и охарактеризованный нами ранее. Таким образом, можно

о о

о о

1.2.5 W ^

57

53

51

сделать вывод о том, что в условиях кинетического контроля реакция галоидных алкилов с енольными зфнрами fJ-трикетонов проходит, главным образом, по а'-положению циклической части молекулы,т.е. аналогично реакции с енамикодикетонами, имеющими пирролидиновый фрагмент у циклической части молекулы.

В условиях термодинамического контроля реакции (использование БТМСАЛ в качество основания и ЛДА в количестве меньше двух эквнмолей) продукты я-алкилирования получены не были.

5. Регионзбирательное алкллирование цихлогексановых fS-трикетонов с использованием сильных оснований

Нам представлялось весьма интересным изучить такхе возмож- . ность прямого алкилирования циклогексаковых £-трикетонов с использованием сильных оснований. С этой целью мы подробно изучили алкнлирование 2-ацетилдимедона (59) метнлиодидом. При этом было установлено, что использование для акионообрэзогання 3.2 экв. ЛДА при -78'С с последующей обработкой метилиодндом, взятым с избытком, приводит к образованию смеси продуктов монометилирования (17,60) и диметилирования (61). Соотношение соединений (17, 60 и 61) не было постоянным и изменялось при незначительных, на

О О

О О

О О

О О

55

17

60

61

персый взгляд, отклонениях от методики алкилирования. Это побуди ) н«с изучить реакцию более тщательно. Оказалось, что алкили-ре.-мние метилиодндом трианиока 2-ацетилдимедона. • полученного

действием 3.2 экв ЯДА на. 3-трикетон (59), при -78'С в течение Г ч С последующей обработкой'водой при той же температуре Лриво-дит к образованию "2-ацетил-4,5,5-триметил-1,3-циклогександиона (17), не содержащего примеси трикетонов (60) и (61). А.¡алогичный результат был получен при алкилировании 2-бутаноилдимедона, из которого с выходом около 70'/. был получен 2-бутаноил-4,5,5-три-метилциклогексан-1,3-дион (20).

При проведении реакции1в тех же условиях, но при температуре 0"-<ГС, происходи* 'главным образом диметилирование с образованием соединения (61)кроме того, получается небольшое количество "продукта"монометилирования (60). Вероятно, с ростом температуры реакционная способность анионного центра, образующегося в боковой цепи, становится достаточной для взаимодействия с метилиодн-"дом, поэтому метилирование проходит не только по циклу, но и по боковой цепи. Об этом свидетельствует также тот факт, что пере-мешвание при 4"С в течение 4 ч с избытком четилиодида дианиона, полученного при той же температуре действием 2.2 экр ЛДА на р-трикетон (59), при лцит к соединению (60), которое было выделено с 30"/.-ным выходом. При обработки трианиона 1 экв. метил-иодида при температуре 0-4'С преимущественно образуется (3-три-кетон (17).

Полученные нами данные дают возможность предполагать слегч»-щий порядок депротонирования 3-трикетонов циклогексанового ряда:

53

О О

ЛА

63

первый эквивалент основания расходуется на образование енолят-аниона (62). Под действием второго эквивалента основания происходит отрыв протона ацетильной группы, при этом образуется дианион (63), который имеет невысокую реакционную способность. Третий эквивалент сильного основания, по-видимому, отрывает протон метиленовой группы, и образуется трианион (64), обладающий высокой реакционной способностью.

б. Использование алкилсодержаиих структурно-несимметричных (1-трикетонав циклогексанового ряда в синтезе 8-азастероидов

Конденсация 3,4-дигидроиэохинолинов с |3-ди- и трикарбокиль-ными соединениями является удобным одностадийным методе;: формирования полициклического скелета гетероциклических аналогов стероидов и соединений, родственных хинолизиновым алкалоидам. Первоначальное исг.ользование в реакции стр: :турно-симметричных (1-трикетонов не позволяло сделать какие-либо выводы о ее регио-и стереоселективности. Однако этот аспект приобретает важное значение при разработке подходов к синтезу соединений заданного строения и особенно в связи с обнаружением в ряду 8-азастероидов соединений, проявляющих иммунотропные свойства, перспективных для применения в медицине и ветеринарии. Проведенные ранее исследования по введению в указанную реакцию наряду с трикетонами других р-трикарбоннльних соединений, обладающих структур..ой асимметрией, указывают на определенную региоизбирательность процесса. Однако эти данные не носят общего характера . и могут рассматриваться как частный случай аннелнрования 3,4-дигидроизо-хинолинов 2-г.арбоксизамещешшми (1-дикетонакн.

Результаты исследования аннелнрования циклических оснований Шиффа недоступными ранео структурно-несимметричными (З-трикётона-мн (16,17,29 и 34) свидетельствуют о высокой регио- и стереоселективности реакции. Так, при взаимодействии 3,4-дигидроизохино-линов <65,66) с 4-метилпронзводными 2-ацил-1,3-циклогександиона-ми (16,17) ооразуются 8-аза-Р-гомогонаны ■(о, -69) с метильной группой при атоме С-17, в то время "как".'теоретически возможные региомеры с метильной группой при; атомЗ-'-С-15 :ни" в одном из указанных экспериментов не обнаружены. Б-то «с время при взаимодействии иминов (65,66) с (3-трикетоном (34) образующиеся 8-аза-0-гомогониновне производные (70,71,73) имеют строение 15,17,17-триметнльных производных. В продуктах реакции 15,15,17-тримети-льные производные не со'наружены, что также подтверждает сказанное выше о региоселективности реакции и указывает на важную роль стерического фактора в ее протекании.

Одним из наиболее существенных результатов этого исследования являотся образование 9,11-дегидропроизводних (73,74), которые никогда в аналогичных реакциях не обнаруживались. При этом

указанные производные обнаружены лишь при использовании (1-трике-тонов (20,34), применение которых ведет к образованию тетрацик-

65, Я =Н

66, Я1=СМе

16,17,29,34

67-72

67, 1?1=Нэ»К4-К5=Н; Й2>Ме. 69, Р.1=0Ие; Р.а=Ие; К3-Е4=Кь=Н.

69, ?.1=0Ке; К2=Р.3=%=К; Р.4-Ке.

70, К1=К2=К4=Н; йз=К5-Ие.

71, {¡1=0Ме; К2=К4-Н; К3=В5=Ма.

72, К1=К2=Кз-Н;

73,

74.

К1»Й4»Н

73,74

Вз«К5»Ме. 1Ц=Кь-=Ке.

лических производных с метильтм заместителем при атоме С-15. Объяснить образование этих продуктов на базе имеющихся в настоящее время данных пока затруднительно.

ВЫВОДЫ

1. Изучено алкилирсшашк енаминодикетонов и енольных зфиров £-трикетонов циклогексанового ряда с использованием сильных основаниГ: в условии кинетического и термодинамического контроля реакции. Разработаны методы регкоспецифкческого введения алкиль-ных замеспггелей в а'-положение (т.е. в циклический фрагмент молекулы) или в ^-положение (т.е. в боковую цепь).

2. Впервые изучено адкияирование ди- и трианионов 0-трике-тонов циклогексанового ряда с использованием сильных оснований. Разработан метод прямого алкияировакиа £-трикетонов в а'-положение.

3. Разработан метод последовательного введения нескольких алкильных заместителей в а'-положения 1,3-циклогександиона и еи-аминодикетонов циклогексанового ряда с использованием сильных оснований без выделения промежуточных продуктов.

4. Предложены н осуществлены две схемы синтеза 2-ацегил-4,4,б-триметилциклогексан-1,3-диона - природного Д-трпкетона (±)-ангустиона на основе реакции алкилирования циклогексан-1,3-диона и 2- С ( 1 ' -N-пирролиднл) -этн..иден)-циклогексан-1,3-диона с использованием сильных оснований.

0. Впервые получен транс-4,6-диметил-1,3-циклогександион -важный полупродукт в синтезе природных соединений и их аналогов.

6. Усовершенствована методика избирательного моноалкилиро-влнпя 1,3-ш1клогександнона с использованием сильных оснований, позволяющая получать 4-мотил-1,3-циклогександион с количественным выходом.

7. Синтезированы новые производные 8-азастерсидов на основе алкнлзамещенных структурно-несимметричных fJ-трихетоноз ийклогск-санозого ряда.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях :

1. Зенюк Л.Д., Лис Я.Г., Ухова Л.И. Енакииоднкегоны цикло-гексаносого ряда. Регноизбирательность алкнлирования под действием сильных оснований.// Ж.Ор.Х. -1990 г. -Т.26. -Вып.9. -С. 1856-1864.

2. Зенюк A.A., Корчик A.B. Алкилнрсааннэ енаминозых производных ß-трикетонов циклогексанового ряда.// Тез. док. 2 Конф. мол.уч.-хим. -Донецк. -1950. -С.76.

3.. zenyuk A.A. Syntíiesis of <*)-angustian based on the regio- and stereoselekted alcylation of cyclohexane-l,3-dlor.es. // Abstraes of paper 7-th intern, conf. of young scientist or. organic and bioorganic chemistry. - Varna (Bulgaria), 1990. -P. 216-220.

4. Зенюк A.A., Корчик A.B., Ухова Л.И., Лис Л.Г. Синтез (±)-ангустиона на основе региоизбирателыюго алкнлирования ена-минодикетонов под действием сильных оснований. // Химия природ, соедин. -1990. -М'5. -С. 611-617.

5. зенюк A.A., Ухова Л.И., Лис Л.Г. Простой синтез транс-Д,6- 1!!гсп:л1111клогексан-1,3-диона.//Х.0р.Х. -1930 г. -Т.26. -Вып. 30. -с. 2232-2233.

6. Корчик A.B., Зенюк A.A. Алкилирование 2-ацетил-5,5-ди-петил-1,3-циклогсксандиона с применением сильного основания. // Тез. док. 3 Конф. мол. уч.-хим. -Донецк. -1991. -С. 94.

7. Зенюк A.A., Лис Л.Г., Ухова Л.И. Последовательное алкилирование циклогексан-1,3-диона. Альтернативный синтез <±>-ан-густиона.// Химия природ, соэдин. -1991. -№4. -С. 460-463.

0. Махальчук А.Л., Гулякевич О.В,, Зенюк A.A., Корчик A.B., Лис Л.Г., Хрипач В.А., Ухова Л.И., Ахрем A.A. Регио- и стерео-селективность реакции аннелирования циклических оснований Шиффа структурно несимметричными 2-ацетил-1,3-цихлогександионами.// Докл. АН СССР. -1991. -Т.317. -N'6. -С. 1397-1401.

9. Зенюк A.A., Корчик A.B., Лис Л.Г., Ухова Л.И. Региоизби-рательность алкнлирования циклогехсановых ß-трикетонов под действием сильных оснований.// 'Ж.Ор.Х. -1992 г. -Т. 28. -Вып.5. -С. 947-949.

10. Михальчук А.Л., Гулякевич О.В., Зенюк А., Ыкляев B.C., Шкляев О.В., Ахрем A.A. Метилированные производные 8-азастерои-дов. Границы применимости реакции аннелирования циклических оснований Шнффа ß-трикетонами.// Ж.Общ.Х. -1993 г. -Т.63. -Вып.8. С. 1891-1898.

Соискатель - Зенюк A.A.