Селективный синтез пероксидов из β-дикетонов, β,δ-трикетонов и H2O2 тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского _Российской академии наук_

На правах рукописи

I

Ша

005060212

Ярёменко Иван Андреевич

у

Селективный синтез пероксидов из Р-дикетонов, р,5-тр|усетонов^и Н202

02.00.03 - органическая химия

2 3 МАЙ 2013

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва -2013

005060212

Работа выполнена в Лаборатории №13 «Исследования гемолитических реакций»

Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Терентьев Александр Олегович

доктор химических наук,

ведущий научный сотрудник (ИОХ РАН)

Шириияп Валерик Зармикович

доктор химических наук,

ведущий научный сотрудник (ИОХ РАН)

Фёдорова Ольга Анатольевна

доктор химических наук, ведущий научный сотрудник ФГБУН Института элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН г. Москва

ФГБУН Институт химической физики им. H.H. Семенова РАН г. Москва

Защита состоится 14 июня 2013 г. в 10 часов на заседании Диссертационного совета Д 002.222.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский проспект, д. 47.

7 о

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН —¿_> !

Автореферат разослан 13 мая 2013 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета Д 002.222.01, ^

доктор химических наук П

Л.А. Родиновская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Химия органических пероксидов насчитывает более ста лет своей истории. На протяжении этого периода времени кетоны и альдегиды стали ключевыми реагентами в синтезе пероксидов благодаря доступности и легкости протекания реакции между углеродным атомом карбонильной группы и высоконуклеофильным атомом кислорода гидронероксидной группы.

Количество публикаций, связанных с получением пероксидов в реакции Hi02 с монокетонами исчисляется сотнями, с дикетонамн - приблизительно десятком, а с трикетонами - известны единичные примеры. Существует мнение, что с увеличением числа карбонильных групп резко возрастает количество продуктов реакции; по .этой причине селективный синтез пероксидов па основе ди- и трикетонов изначально представляется трудно выполнимой задачей.

Начиная с 1990-х годов, интенсивное развитие химии органических пероксидов в значительной степени связано с поиском соединений с высокой биологической активностью. Основным прикладным направлением является синтез веществ, обладающих активностью по отношению к возбудителям малярии и гельминтозов. Ежегодно в мире фиксируется 350-500 млн. случаев заражения люден малярией, из которых 1,3-3 млн. закапчиваются смертельным исходом.

Резистентность возбудителя малярии - малярийного плазмодия по отношению к таким традиционным препаратам как хинин, хлорохин, мефлохин стимулирует исследователей к интенсивному поиску альтернативных препаратов.

Решение проблемы лечения малярии на настоящий момент в значительной степени сводится к созданию препаратов на основе природного перокснда Артемизшпша и его полусинтетических аналогов - Артеметра, Артесуиата и Дигидроартемнзинина. К сожалению, эти пероксиды обладают высокой стоимостью, что серьезно лимитирует их использование. В связи с этим ведется интенсивный поиск лекарственных веществ на основе синтетических органических пероксидов. В последние двадцать лет установлено, что пероксиды со значительно более простой структурой обладают выраженной противомалярийной активностью. Показано, что наиболее перспективными классами пероксидов, в некоторых случаях превосходящими Артемизинин, являются 1,2,4,5-тетраоксаны и озоннды.

Выявление антигельмингной активности у органических пероксидов открыло новую область их применения, особенно для лечения гельминтозов вызываемых трематодами, например, шистосомами (Schistosoma), фасциолами (Fasciola) и эхиностомами (Echinostoma). Почти 800 млн. человек проживает в областях высокого риска поражения шисгосомозом.

В промышленности органические пероксиды традиционно широко используются как инициаторы радикальной полимеризации непредельных мономеров, а также для сшивки каучуков, фторкаучуков, полиэтилена, сополимера этилена с пропиленом и т.д.

Совокупный интерес к поиску новых лекарственных препаратов и производству инициаторов радикальной полимеризации стимулирует развитие методов селективного синтеза пероксидов, в которых использование недорогих и доступных реагентов, кетонов и НгСЬ, мы оцениваем как наиболее важное звено в решении этой проблемы. В диссертационной работе предложены подходы к пероксидированию р-дикетонов и р,8-трикетонов на основе их кислотно-катализированной реакции с пероксидом водорода.

Цель работы. Решение проблемы селективного синтеза пероксидов из Р-дикетонов, содержащих и не содержащих заместитель в а-положении. Синтез мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов реакцией р-дикетонов с пероксидом водорода, катализированной гетерополикислотами. Селективное пероксидирование р,5-трикарбонильных соединений; получение ранее недоступных структурных типов органических пероксидов. Синтез трициклических моиопероксидов реакцией р,5-трикетоиов с пероксидом водорода, катализированной протонными и апротонными кислотами. Получение веществ с высокой антипаразитарной активностью.

Научная новизна и практическая ценность работы. Обнаружено, что фосфорномолибденовая (ФМК) и фосфорновольфрамовая (ФВК) кислоты эффективно катализируют присоединение IhO? к р-дикетонам с образованием мостиковых 1,2,4,5-тетраоксапов; моноциклические пероксиды с гидроксильпыми и гидропероксидными группами или полимерные пероксиды при этом не образуются. С использованием этих катализаторов удалось получить мостиковые тетраоксаны из легкоокисляемых бензоилацетонов, замещенных и незамещенных по a-положению р-дикетонов.

На основе впервые исследованной нами реакции р,5-трикетонов с НгСЬ разработан уникальный метод сборки ранее неизвестных трициклических моиопероксидов, содержащих пероксидный, монопероксикетальнын и кетальный фрагменты. Селективно и с хорошим выходом трициклы получаются при использовании большого количества сильных кислот (H2SO4, HCIO4, HBF4, и BF3.Et20), которые выступают в роли катализатора и одновременно являются сорастворитслсм. Реакция необычна тем, что из большого многообразия возможных маршрутов иероксидирования с образованием циклов и олигомеров с высокой селективностью реализуется один: происходит образование трициклических пероксидов через монопероксидирование карбонильных групп, находящихся в р-положении и превращение 5-карбонильной группы в кетачьную.

Показано, что реакция р,8-трикетонов с эфирным раствором Н2О2 с применением в качестве растворителя ацетошгтрила или хлористого метилена и гетерополикислоты как катализатора протекает по сложному маршруту, в результате получаются пероксиды различных классов: трициклические монопероксиды, тетраоксаны и озониды. Необычность этой реакции иероксидирования заключается в том, что при образовании тетраоксанов и озонидов остается непрореагировавшей одна карбонильная группа. В случае образования тетраоксанов пероксидный цикл образуется за счет реакции с пероксидом водорода карбонильных групп находящихся в Р-положении друг к другу, а при образовании озоиндов цикл образуется за счет карбонильных групп находящихся в 8-положении. Образование озонидов из кетонов и пероксида водорода - очень редкий процесс.

Все синтезы масштабируются до количества нескольких граммов, полученные пероксиды легко выделяются из реакционной массы колоночной хроматографией.

Совместно со Swiss Tropical and Public Health Institute (г. Базель, Швейцария) в рамках программы Российско-Швейцарского научно-технического сотрудничества проводилось исследование активности полученных пероксидов по отношению к возбудителям шистосомоза и других паразитарных заболеваний. Часть работы выполнена в рамках государственного контракта № 11.519.11.2038 по теме: «Разработка методов получения пероксидов. Синтез и анализ пероксидов для создания на их основе антипаразитарных лекарственных средств».

Исследования также проводились в рамках Программы Президиума РАН «Разработка методов получения химических веществ и создание новых материалов» по направлению "Развитие методологии органического синтеза и создание соединений с ценными прикладными свойствами" и в рамках проекта РФФИ №11-03-00857а.

Апробация работы. Отдельные материалы диссертации представлены на IV Молодежной конференции ИОХ РАН, Москва, 2010; XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии, Волгоград, 2011; V Молодежной конференции ТЮХ РАН, Москва, 2012; International Conference. Catalysis in Organic Synthesis ICCOS-2012., Moscow, 2012; Всероссийской научной конференции (с международным участием): «Успехи синтеза и комплексообразования», Москва, 2012; VI Всероссийской конференции молодых учёных, аспирантов и студентов с международным участием: «Менделеев-2012», Санкт-Петербург, 2012.

Публикации. Основное содержание работы отражено в 5 статьях в журналах из перечня ВАК, двух патентах и 7 тезисах докладов на научных конференциях.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 205 страницах, состоит из введения, литературного обзора, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Библиография насчитывает 379 литературных источников.

Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю д.х.н. Терентьеву Александру Олеговичу, заведующему лабораторией №13 «Исследования гемолитических реакций» член-корр. РАН Никишину Геннадию Ивановичу, к.х.н. Борисову Дмитрию Александровичу, коллеге Виль Вере Андреевне, аспиранту Крылову Игорю Борисовичу за всестороннюю помощь, полезные дискуссии, неоценимые советы и предложения по ходу выполнения работы, д.ф-м.н. Чернышеву Владимиру Васильевичу (МГУ) за проведение рентгенострукгурных исследований, проф. Jennifer Keiser (Swiss Tropical and Public Health Institute, Швейцария, Базель) за проведение испытаний пероксидов на антипаразитарную активность.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Селективный синтез пероксидов из Р-дикетоиов, р,5-трикетонов и Н202

1. ФосФорномолибденовая и фосфорновольфрамовая кислоты -катализаторы синтеза мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов из В-дикетонов и Н7СЬ

Предложен новый метод синтеза мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов, основанный на катализируемой фосфорномолибденовой (ФМК) или фосфорновольфрамовой кислотой (ФВК) реакции Р-дикетонов с Н2О2. Впервые получены тетраоксаны с алкильными, арильными н адамантильным заместителями в боковой цепи (схема 1.1).

Схема 1.1. Синтез мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов 2а-г из р-дикетоиов 1а-г и Н2О2

О О К"

н2о2 р-4-р

ФМК или ФВК растворитель 1?'

И'

1а-г 2а-г

а: Я = К" = Ме, Я' = Н; }'■ Я = Ви1, И' = 1-Адамантил, К" = Ме;

Ь: Я = Ви', = Н, Я" = Ме; к: Я = И" = Ме, Я' = СН2РЬ;

с: И = Ви1, Я" = Н, Я" = Е*; I: Я = Я" = Ме, Я' = СН(Ме)РИ;

<1: И = Я" = Ви', Я' = Н; ш: Я = Я" = Ме, Я' = СН(Ме)(р-МеС6Н4);

е: Я = 1-Адамантил, И' = Н, Я" = Ме; п: Я = Я" = Ме, Я' = СН(Ме)(р-ВгС6Н4);

V. И = 1-Адамантил, Я' = Н, Я" = Е1; о: Я = Ме, Я' = Ме, Я" = РИ;

д: Я = Я" = Ме, Я' = Гексил; р: Я = Ме, Я' = СН2РЬ, Я" = Р1т,

И: Я = Я" = Ме, И' = Аллил; я: Я = РИ, Я' = Ме, Я" = РИ;

¡: Я = Я" = Ме, Я' = 1-Адамантил; г: Я = РИ, Я' = СН2РЬ, Я" = Р11

Полученный результат применения ФМК и ФВК для пероксидирования р-дикетонов пероксидом водорода оказался в некоторой степени неожиданным, поскольку Н20: в присутствии катализаторов может гидроксилировать р-дикетоны 1ши даже вызывать их глубокое окисление с разрывом С-С связи. Как известно, р-дикетоны существуют преимущественно в енольной форме. Основываясь на способности систем Н202 - ФМК (ФВК) эпоксидировать и окислять непредельные соединения можно было ожидать образование и затем раскрытие эпоксидов; однако такая реакция не происходит, Н2О2 присоединяется к углеродным атомам карбонильных групп. Необычным в данном случае является направление реакции в сторону образования бициклических пероксидов -мостиковых тетраоксанов, а не вполне предсказуемых моноциклов с гидроксильными и гидропероксидными группами или полимерных пероксидов.

Оптимизацию условий получения тетраоксанов проводили на примере превращения 3-бензилпентан-2,4-диона 1к в (1,4)-7-бензил-1,4-диметил-2,3,5,6-

тетраоксабицикло[2.2.1 ]гептан 2к. Определяли влияние концентрации и типа кислоты,

природы растворителя, количества пероксида водорода и методики его использования на выход тетраоксана 2к (Таблица 1.1).

Таблица 1.1. Синтез (1,4)-7-бензил-1,4-диметил-2,3,5,6 тетраоксабицикло[2.2.1]гептана 2к из 3-бензнлпентаи-2,4-диона 1к

Р О

и ФМК или ФВК

растворитель 1к

Опыт Кислота Кислота Растворитель Время, ч Выход 2к, %

ммоль (методика) поЯМР

(моль к-ты / моль (на выделенный

lk, %) продукт)

1 ФМК 0.045 (2.8%) Е^О 1(А) 9

2 ФМК 0.045 (2.8%) Е^О В (А) 29

3 ФМК 0.045 (2.8%) Е^О 24 (А) 58

4 ФМК 0.135 (8.4%) Е^О 24 (А) 62

5" ФМК 0.225 (14%) ЕЬО 24 (А) 57

6 ФМК 0.225 (14%) ЕЬО 1 (А) 14

7 ФМК 0.225 (14%) Е(:0 24 (А) 67

8" ФМК 0.225 (14%) ЕЬО 24 (А) 49

9 ФМК 0.45 (28%) Е120 24 (А) 81 (74)

10 ФМК 0.225 (14%) СН2С12 24 (А) 90 (81)

11 ФМК 0.225 (14%) Ди океан 24 (С) 33

12 ФМК 0.225 (14%) МеСЫ 24 (С) 90 (83)

13 ФМК 0.225 (14%) МеСЫ 24 (А) 91 (81)

14 ФМК 0.225 (14%) г.ьо 24 (В) 66

15 ФМК 0.225 (14%) МеСЫ 24 (В) 80(71)

16 ФМК 0.225 (14%) СН2С12 24 (В) 0

17 ФМК 0.225 (14%) ТГФ 24 (В) 64

18 ФМК 0.225 (14%) Диоксан 24 (В) 10

19 ФВК 0.077 (4.9%) Е120 24 (А) 73 (65)

20 ФВК 0.077 (4.9%) СН2С12 24 (А) 51

21 ФВК 0.077 (4.9%) МеСЫ 24 (А) 90 (79)

22 ФВК 0.015 (0.97%) МеСЫ 24 (В) 46

23 ФВК 0.046 (2.92%) МеСЫ 24 (В) 62

24 ФВК 0.154 (9.7%) МеСЫ 24 (В) 85 (76)

25 ФВК 0.214(13.6%) МеСЫ 24 (В) 90 (80)

26 ФВК 0.238 (15.1%) МеСЫ 24 (В) 77

Методика (А). К раствору дикегопа 1к в растворителе (Е^О, МеСК или СН2С12) добавляли эфирный раствор Н2О2 (5.8% масс. Н202 в й20; 3 моль Н202 / 1 моль 1к за исключением опытов № 5 и 8), затем добавляли Ф\ТК (2.8-28 мольн. %) или ФВК (4.9 мольн. %). Перемешивали 1, 8 или 24 часа.

Методика (В). К раствору дикстона 1к в растворителе (МеСМ, ТГФ, Е120, СН2С12 или диоксан) добавляли 37% водный раствор Н202 (3 моль Н202 / 1 моль 1к), затем добавляли ФМК (14 мольн. %) или ФВК (0.97-15.1 мольн. %). Перемешивали 24 часа.

Методика (С). К раствору дикетона 1к в растворителе (\leCN или диоксан) добавляли 90% эфирный раствор Н202 (3 моль Н202/ 1 моль 1к), затем добавляли ФМК (14 мольн. %). Перемешивали 24 часа. * 2 моль Н202 / 1 моль 1к. ъ 5 моль Н202 / 1 моль 1к.

Синтез 2к проводили с использованием эфирного (5.8% или 90%) и водного (37%) растворов Н2О2. Катализаторы: ФМК (фосфорномолибденовая кислота, 78%) и ФВК (фосфорновольфрамовая кислота 44 гидрат).

В опытах 1-3 с увеличением времени реакции от 1 до 24 часов при использовании 2.8 % ФМК удалось достичь выхода 2к 58 % за время 24 часа, такое время использовали для достижения максимально полной конверсии во всех остальных опытах за исключением опыта 6. В опытах 4-9 (5.8 % эфирный раствор Н2О2, количество катализатора ФМК от 8.4 до 28 мольн. %, 2-, 3- и 5-кратпый избыток Н2О2) наибольший выход (81 %) был достигнут с 28 мольн. % ФМК (опыт 9). При использовании других растворителей (СНгСЬ, диоксан и МеСЫ оп. 10-13) с хорошим результатом (90-91%) тетраоксан 2к получен в СН;СЬ и МеСЫ. Применение водного раствора Н2О2 (опыты 14-18) и катализатора ФМК не столь эффективно в сравнении с эфирным раствором Н;Ог; максимальный выход 2к (80%) наблюдался в МеСЫ (опыт 15).

С родственным катализатором - гетерополикислотой ФВК (в опытах 19-26) лучшие результаты получены при проведении реакции в ЕьО (выход 2к 73%) и в МеСМ с использованием эфирного и водного растворов Н1О2 (выход 2к 85-90%). В опытах 22-26 при увеличении количества ФВК от 0.97 до 15 мольн. % выход 2к проходит через максимум в опытах 24 и 25, а в опыте 26 снижается до 77 %.

Результаты, полученные с использованием ФМК и ФВК достаточно близки, но применение ФМК представляется более удобным вследствие меньшего массового расхода этой кислоты.

С учетом результатов оптимизации и реакционных условии, разработанных применительно к тетраоксану 2к, был осуществлен синтез пероксидов 2а-г из дикетонов 1а-г, которые характеризуются следующими структурными особенностями: (а) не содержат заместителей в а-положении 1 (Ъ) содержат в «-положении алкильный, аллильный, бензильный и адамантильный заместители и (с) содержат арильный фрагмент при

тетраоксановом цикле 1о-г (таблица 1.2).

Таблица 1.2. Структура и выход (%) 1,2,4,5-тетраоксанов 2а-г полученных из Р-дикетонов 1а-г *'ь

о^/о р-/-р о^/о

2а, 35 (ФМК), 35 (ФВК) 2Ь, 37 (ФМК), 34 (ФВК) 2с, 40 (ФМК), 37 (ФВК)

перемешивали 3 часа.

К раствору дикетона 1£-г в МеСК добавляли эфирный раствор Н202 (3 моль Н202 / моль дикетона 1д-г), затем. ФМК (14 мольн. %) или ФВК (4.9 мольн. %). Перемешивали 24 часа.

'Выходы определены в расчете на выделенный продукт.

При оценке выхода тетраоксанов 2а-с важно иметь в виду их склонность к сублимации, в результате чего, если не принять предупредительные меры, часть вещества при выделении может быть потеряна. Так, при хранении на открытом воздухе при 20-25 °С в течение недели пероксид 1а теряет в весе 22%. Известно, что значительная склонность к сублимации наблюдается у родственного по структуре трипероксида ацетона.

Несколько неожиданным оказался успех в синтезе тетраоксанов 2о-г, содержащих арнльный заместитель непосредственно связанный с пероксидным циклом, поскольку пероксиды с фрагментом Аг-С-ОО, в том числе и образующиеся на промежуточных стадиях, склонны к распаду по механизму родственному перегруппировке Хока.

Использование гетерополикислот в качестве катализаторов стало решающей новой идеей для получения тетраоксанов 2а-Г и 2о-г.

2. Селективный синтез циклических пероксидов из В.5-трикетонов и Н?СЬ с использованием катализаторов - сильных протонных кислот: Н?804.

НСЮд и НВРд

В ходе исследования процессов пероксидирования карбонильной группы пероксидом водорода удалось показать, что в результате реакции р,5-трикетонов с Н2О2 в присутствии кислотных катализаторов происходит селективная сборка новых трициклических структур -пероксидов, содержащих в своем составе лишь один 0-0 фрагмент, несмотря на использование более чем эквимолярного количества пероксида водорода. Полученные трициклы необычны тем, что содержат один кетальный и два монопероксикетальных фрагмента, которые, как правило, неустойчивы, при наличии воды и пероксида водорода в кислых условиях могут пероксидироваться, а кетали к тому же подвергаться гидролизу.

Удивительно, вопреки классической химической логике, молекулы трициклических пероксидов оказались стабильными в, казалось бы, аномальных для них условиях.

Р,8-Трикстоны За-о псроксидировали действием НгО: в присутствии кислот, в результате селективно получались в трициклические структуры 4а-о с одним пероксидным фрагментом (схема 2.1).

Схема 2.1. Синтез трициклических пероксидов 4а-о из р,й-трикетонов За-о и Н202

О О

Н2О2В0ДН., кислота растворитель

За-о

4а-о

Пероксидный фрагмент

Монопероксикетальный фрагмент

Кетальный фрагмент

Ме;

т: И'

а: Я' = Н, Д = Ме; Ь: Р' = Ме, В = Ме; с: Р!' = СН2РЬ, Р =

Л Я' = Ви, Р = Ме; е: 1Т = СН2СН=СН, К = Ме; 1: Р.' = СН2СН2СООЕ1, И = Ме; д: К' = СН2(р-МеС6Н4), Я = Ме;

Л: Р' = СН2(р-ГГО2С6Н4), И = Ме; ¡: Я' = СН2СН2СЫ, Р = Ме; j: Я' = СН2ССН, В = Ме; к: ^ = Н, Г* = РИ; I: К' = Н, Р? = р-ВгС6Н4; = Н, И = р-МеСбШ; п: Я' = Н, R = р-МеОС6Н4; о: Я' = Н, Я = р-С1С6Н4

В качестве катализатора использовали сильные протонные кислоты (Н;304, НС104 и НВР4), которые выступали также и в роли сорастворителя. Оптимизацию условий синтеза трициклических мокопероксидов проводили на примере получения 9-бензил-1,4,6-триметил-2,3,5,10-тетраоксатрицикло[4.3.1.04'9]декана 4с из 3-ацетнл-3-бензилгептан-2,6-диона Зс; определяли влияние концентрации и типа кислоты, количества пероксида водорода, а также методики выполнения эксперимента на выход трицикла 4с (таблица 2.1).

Таблица 2.1. Результаты оптимизации синтеза 9-бензил-1,4,6-тримстил-2,3,5,10-тетраоксатрицикло[4.3.1.04'9]декапа 4с из 3-ацетил-3-беизилгептан-2,6-диона Зс

Зс 4с

Опыт Моль Кислота Растворитель Конверсия Выход 4с, %

Н202 на (методика) Зс, % но ЯМР

моль Зс формула ммоль (моль к-ты / моль Зс) (на выделенный продукт)

1 1.5 - - EtOH (А) 5 0

2 1.5 H2S04 1 (0.9) ЕЮН (А) 80 8

3 1.5 h2so4 5 (4.4) ЕЮН (А) 95 31

4 1.5 H2S04 10(8.7) ЕЮН (А) 100 81 (73)

5 1.5 h2so4 20(17.4) ЕЮН (А) 100 47 (40)

6 1.5 H2S04 50(43.5) ЕЮН (А) 100 35

7 1 H2S04 10 (8.7) ЕЮН (А) 90 74 (62)

8 1 h2s04 10(8.7) ЕЮН (А) * 95 58

9 1 h2s04 10 (8.7) ЕЮН (А)" 95 42

10 2 h2so4 10(8.7) ЕЮН (А) 100 50

11 3 h2so4 10(8.7) ЕЮН (А) 100 44

12 7 h2s04 10(8.7) ЕЮН (А) 100 42 (34)

13 1.5 H2S04 10(8.7) /-РЮН (А) 95 52

14 1.5 ii2s04 10(8.7) ТГФ (А) 100 67 (60)

15 1.5 II2S04 10 (8.7) MeCN (А) 100 48

16 1.5 hbf4 20 (17.4) ЕЮН (В) 100 56

17 1.5 нсю4 20(17.4) ЕЮН (В) 100 65 (58)

18 1.5 h3po4 6 (5.2) ЕЮН (В) 20 Следы

19 4.0 i2 0.12(0.1) MeCN (С) 10 0

20 1.5 I2 0.58 (0.5) MeCN (С) 90 0

21 1.5 SnCl2-2H20 0.12(0.1) MeCN (D) 43 13

22 1.5 SnCb-2H20 0.58 (0.5) MeCN (D) 60 22

23 1.5 ФМК 0.43 (0.37) ЕЮН (Е) 16 13

24 1.5 ФМК 0.09 (0.074) ЕьО (Е) 50 42

A) К раствору трикетона Зс в ЕЮН (7-РгОН, ТГФ, MeCN) при 10-15 °С прибавляли 37% водный раствор Н20; и раствор 1Ь804 (в опыте 1 без Н^СМ в ЕЮН (/-РгОН, ТГФ, МеСЛ). Перемешивали 1 (3 или 20) часов при 20-25°С.

B) К раствору трикетона Зс в ЕЮН при 10-15 °С прибавляли 37% водный раствор Н202 и раствор НВР4, НСЮ4 или Н3Р04 в ЕЮН. Перемешивали I час при 20-25°С.

C) К раствору 12 и 37% водного раствора Н202 в МеСМ добавляли трикетон Зс. Перемешивали 24 часа при 20-25°С.

В) Смесь трикетона Зс, 37% водного раствора Н202 и 8пС12-2Н20 в МеС1\т перемешивали 24 ч при 20-25°С.

Е) К раствору трикетона Зс в Е1гО или ЕЮН при 20-25°С добавляли 37% водный раствор Н2Ог и фосфорномолибденовую кислоту (ФМК). Перемешивали при 20-25°С в течение 24 ч.

8 Время реакции 3 ч.

ь Время реакции 20 ч.

Основную часть опытов по оптимизации проводили с катализатором - НгЗО,!, применяя водный раствор Н2О2 в этаноле (оп. 2 - 12); в отсутствие кислоты (оп. 1) конверсия трикетона Зс практически не наблюдалась. С наиболее высоким выходом целевой пероксид 4с получился при использовании эквивалентного или 1.5 кратного мольного избытка Н2О2 и 8.7 кратного мольного избытка №504 (74% и 81% соответственно в опытах 7 и 4). Следует отметить, что влияние количества серной кислоты на выход 4с проходит через максимум -при малом избытке кислоты (опыты 2 и 3) реакция катализируется недостаточно хорошо (образуется сложная смесь пероксидов), при большом избытке (опыт 6) происходит распад пероксида. Изопропанол (опыт 13), тстрагидрофуран (оп. 14) и ацетонитрил (оп. 15) уступают этанолу по эффективности как растворители.

При использовании других протонных кислот трицикл 4с хорошо получается только с НВР4 и НСЮ4 (опыты 16, 17), выход 56 и 65%. Более слабая фосфорная кислота практически не катализирует реакцию (опыт 18).

В случае апротонных кислот 12 (опыты 19, 20) и 8пСЬ'2Н20 (опыты 21, 22), которые нашли применение в реакциях пероксидирования карбонильных соединений, только для хлорида олова удалось с умеренным выходом получить трицикл 4с.

Применение фосфорномолибденовой кислоты (опыты 23-24), которая успешно зарекомендовала себя как катализатор в синтезе, например, вициналышх гидроксигидропероксидов и геминальных бисгидропероксидов, позволяет получить 4с со средним выходом и 50% конверсией трикетона Зс (опыт 24).

По результатам оптимизации можно заключить, что ключевыми параметрами, определяющими хороший выход трицикла 4с, являются полуторакратпый мольный избыток Н2О2 и 8-20 кратный мольный избыток кислоты (Нг304, НВР4 или НСЮ4).

С учетом этих условий был осуществлен синтез ряда родственных по строению трициклов 4а-о, содержащих в составе молекулы различные функциональные группы и фрагменты: алкеновый 4е, алкиновый 4^ нитрильный 41, сложноэфирный 4Г и ароматическое ядро 4с, 4g, 4Ь, 4к-о (таблица 2.2).

Таблица 2.2. Структура и выход (%) трициклических пероксидов 4а-о а'ь

/ /V0 / 4а, 58 / 7 V0 у^-сЛ / 4Ь, 61 / 4с, 70

/ 4(1,84 / 4е, 63 (71)с О ( 7\г° У^о74 / 4Г, 54 (65)с

„ / 4g, 52" / 411,61е сы У^сЛ / 4!, 82

/ 7 Vе У^сЛ / 4], 82 Ьт) ^^ 4 к, 73 Вг 41, 84

4т, 90 ОМе 4п, 39 С1 4о, 78

* К раствору трикетона За-о в ЕЮН при 10 - 15 °С прибавляли 37% водный раствор Н202 (1.5 моль Н20:/ 1 моль трикетона За-о), затем раствор Н2504 в ЕЮН. Перемешивали 1 ч при 20-25 °С.

ь Выход на выделенный продукт.

с Эксперименты масштабированы с увеличением количеств реагентов в 10 раз.

Время реакции 2 часа.

* Вследствие низкой растворимости ЗЬ использовали смесь растворителей ТГФ и ЕЮН.

Как видно из результатов, представленных в таблице 2.2, предложенный метод синтеза имеет достаточно общий характер и может быть использован для получения трициклических пероксидов с различными функциональными заместителями.

Эффект действия большого количества кислоты для достижения высокого выхода пероксидов 4а-о оказался неожиданным. Известно, что в кислой среде пероксиды склонны к распаду, протекающему с расщеплением О-О связи, в частности по реакциям Байера-Виллигера, Крнге, Хока (последняя реакция особенно могла быть характерна для пероксидов с арильным фрагментом 4к-о). В предложенных условиях эти реакции если и происходят, то не вносят заметный вклад в общий процесс конверсии трикетонов в пероксиды.

Вероятно, формирование трицнклов 4 проходит через стадию пероксидирования одной из карбонильных групп, находящихся в (3-положении. Образующиеся промежуточные соединения с фрагментом ООН (склонные к кислотно-катализированным перегруппировкам вследствие высокой поляризации связи О-О) быстро циклизуются в дигидроксидиоксолаи и затем в результате кетализации в трицнклы 4, слабо поляризованная связь О-О которых менее склонна к кислотно-катализированным трансформациям.

Вероятно, наличие в пероксидируемой молекуле 3 трех карбонильных групп в (5,5-положешш друг относительно друга определяет направление синтеза и стабильность трициклов 4. С целью проверки этого предположения в оптимальных условиях синтеза трицнкла 4с (таблица 2.1, опыт 4) было проведено пероксиднрование структурно более простых аналогов: монокетоиа - ацетофенона 5 и р-дикетона - бензоилацетона 7 (схема 2.2).

Схема 2.2. Кислотно-катализированая реакция ацетофенона 5 и бензоилацетона 7 с

н2о2

О

НОО„ ООН

Н202 водн., Н;ЗР4 ЕЮН

|| I + 5,62%

6,27%

О О

н20; водн., Н2в04 100% Конверсия,

ЕЮН

сложная смесь продуктов

При перокендировании ацетофенона 5 не удалось достичь его полной конверсии в геминальный бисгидропероксид 6, вероятно, вследствие обратимости этой реакции в кислой водной среде. В случае бензоилацетона 7 наблюдается полная конверсия, но получается сложная смесь продуктов.

3. Селективный синтез циклических пероксидов из В,5-трикетонов и НЮ? с использованием катализатора ВЬУЕЬО

Обнаружено, что ВР3.ЕЬО является удобным и эффективным катализатором синтеза трициклических монопероксидов из р,5-трикетоиов ii Н202. Удобная для проведения эксперимента особенность ВБз.Е^О во многом обусловлена тем, он легко дозируется, медленно гидролизуется на воздухе, синтез можно проводить без применения инертной атмосферы, целевые продукты выделяются и легко очищаются стандартными процедурами.

р,5-Трнкетоны За,с-ш пероксидировали действием Н202 в присутствии ВКтМтО в 1лЬО, в результате селективно получались трициклические структуры 4а,с-ш (схема 3.1).

Схема 3.1. Синтез трициклических пероксидов 4а,с-т из р,5-трикетонов За,с-га и

н2о2

О О

Н202: ВРз-Е^О Е120

За,с-т

4а,с-т

а: ^ = Н, Г* = Ме; с: ^ = СН2РГ1, Р = Ме; Л И' = Ви, Я = Ме; е: Я' = СН2СН=СН, Я = Ме; f^ К = СН2СН2СООЕ1, Я = Ме; д: Я' = СН2(р-МеСвН4), Я = Ме; И: И' = СН2(р-Ы02С6Н4), Г? = Ме; ¡: ^ = СН2СН2СЫ, Г* = Ме; j: ^ = СН2ССН, Я = Ме; к; И' = Н, И = РЬ; I: ^ = Н, К = р-ВгС6Н4; т: ^ = Н, = р-МеС6Н4

Оптимизацию условий синтеза проводили на примере получения 9-бензил-1,4,6-триметил-2,3,5,10-тетраоксатрицикло[4.3.1.04'9]декана 4е из З-ацетил-З-бензилгептан-2,6-диона Зс; определяли влияние количества ВРз.Е^О и пероксида водорода на выход трицикла 4с (таблица 3.1).

Таблица 3.1. Результаты оптимизации синтеза 9-бенз11л-1,4,6-триметил-2,3,5,10-тетраоксатрицпкло[4.3.1.04'9]декана 4с из 3-ацетил-3-беизилгептап-2,6-диона Зса

Зс 4с

Опыт Соотношение Н202 / Зс (моль / моль) Количество ВРз.ЕЬО Соотношение ВРз^О / Зс (моль / моль) Выход 4с, (%)

(ммоль) (г)

1 1.5 3.5 0.5 3.1 Следы ь

2 1.5 7.1 1.0 6.2 23

3 1.5 14.2 2.0 12.3 87

4 1.5 21.3 3.0 18.6 90

5 1.5 28.3 4.0 24.6 84

6 1.5 42.5 6.0 36.9 41

7 1 14.2 2.0 12.3 28

8 2 14.2 2.0 12.3 45

" К раствору р,6-трикетона Зс в Е120 при Н)-15°С прибавляли эфирный раствор Н202 и раствор ВР3«Е120 в Е^О. Перемешивали 1 час при 20-25°С.

'Образуется сложная смесь продуктов.

Синтез пероксида 4е проводили с использованием эквимольного (опыт 7), полутора-(опыты 1-6) и двухкратного мольного (опыт 8) избытка Н2О2 и мольного избытка ВИзЖ^О от 3.1 до 36.9. Определяющим выход продукта 4с фактором оказался избыток катализатора ВИз^гО; в опыте 1 образовалось лишь следовое количество 4с, при увеличении в опыте 2 избытка ВРз^гО в два раза по сравнению с опытом 1, выход 4с составил 23%. Дальнейший рост избытка катализатора от 12.3 до 24.6 кратного привел к максимальному повышению выхода 4с до 84-90%. В опыте 6 с использованием 36.9 кратного избытка ВРз.Е120 выход 4с снизился, вероятно, за счет разложения пероксида. Согласно полученным результатам, как при небольшом, так и при значительном количестве используемого катализатора пероксид 4с получается с неудовлетворительным выходом, побочно образуется ряд трудпоразделяемых продуктов. Таким образом, количество катализатора, который в реакции является фактически сорастворителем, оказывает определяющее влияние на ход реакции.

С учетом условий опыта 3 был осуществлен синтез ряда родственных по строению трициклов 4а,с-т, содержащих в составе молекулы различные функциональные группы и фрагменты: алкеновый 4е, сложноэфирный 4Г, нитрильный 41, алкиновый 4], и ароматическое ядро 4с,й,11,к-ш (таблица 3.2).

Таблица 3.2. Структура и выход (%) трициклическнх пероксидов 4а,с-т'

у^сЛ / 4а, 48 /<\\,Оч ( /V0 / 4с, 83 У^-сЛ / 4й, 85

(4ъ> / 4е, 58 О У-ОЕ1 У^сЛ / 4П 93 ( /\г° У^-сЛ / 48,85

4ъ> У^сЛ / 411,84 СЫ Г^о У^сЛ / 41,69 / 7 V0 У^сЛ / 4], 78

4 к, 64 ( ""/V4о Вг 41, 78 \4т, 86

моль Н202 на 1 моль За,с-т) и раствор ВР,.Е120 (12.3 моль ВР,.ЕЬО на 1 моль За,с-т) в ЕиО. Перемешивали 1 час при 20-25°С. ь Выход на выделенный продукт.

Как видно из данных, представленных в таблице 3.2, метод синтеза при участии ВР3.Е120 как катализатора имеет общий характер и может быть использован для получения трициклическнх пероксидов с различными функциональными заместителями.

4. Модификация функциональных групп в трициклическнх мононероксидах

С целью определения устойчивости трициклическнх монопероксидов к действию применяемых в органическом синтезе реагентов, а также для получения структур, представляющих интерес для исследования на биологическую активность, были проведены реакции галогенирования, окисления, щелочного гидролиза, амидироваиия и восстановления (схема 4.1).

Схема 4.1. Реакции иероксидов 4с,е,Г с сохранением трициклического фрагмента

4с

Зс, 92%

Трициклический пероксидпый фрагмент устойчив к действию МСРВА, щелочи, этилхлорформиата и аминов, что позволило получить эпоксид 8, кислоту 9, амиды 10 и 11 с высоким выходом 76-95%. За ходом реакции 4с с трнфенилфосфином наблюдали при помощи ЯМР, в результате регистрировали только сигналы трикетона Зс, который был выделен практически с количественным выходом. На примере пероксида 4с определена устойчивость трициклической структуры к нагреванию: пероксид практически не распадался при кипячении в ЕЮН; при кипячении в ЕЮН в присутствии НгБС^ разрутнился полностью с образованием сложной смеси продуктов.

5. Три маршрута перокеидировании В.й-трикетонов под действием Н70>: образование триинклических монопероксидов. тетраоксанов и озонидов

В отличие от реакции [3,6-трикетонов с Н202 с применением в качестве растворителя диэтилового эфира и фосфорномолибденовой кислоты как катализатора, протекающей преимущественно с образованием трициклических монопероксидов, в системах эфирный раствор пероксида водорода (5.8 масс.% Н2Ог в Е|20), гетерополикислота, ацетонитрил или хлористый метилен меняется характер процесса. Пероксидирование [5,8-трикетонов (Зс,£,11,р,ц) приводит к отчетливо выраженному образованию структур трех типов: трициклических монопероксидов (4с^,Ь,р,ц), тетраоксанов (12с,&Н,р^) и стереоизомеров озонидов (13с^,Ь,р,ч и 14с.«,Ь.р,ц) (схема 5.1). Необычность реакции заключается в том, что при сборке тетраоксанов и озонидов остается незатронутой одна карбонильная группа (карбонильные группы, как правило, легко вступают в реакцию с Н202). В случае тетраоксанов пероксидный цикл формируется за счет реакции с пероксидом водорода карбонильных групп находящихся в р-положснии друг к другу, а озоиидиый цикл - за счет карбонильных групп находящихся в 8-положениях. Образование озонидов из кетонов и пероксида водорода очень редкий процесс.

Схема 5.!. Пероксидирование р,й-трикетонов

оД-о

Н202 эфирн. °

ФМК или ФВК

растворитель

действием Н202

Зс,д,И,р,с| 4с,д,Ь,р,ч 12с,д,И,р,д 13с,дДр,ч 14с,д,И,р,ч

с: Я=Н; д: R=CHз; Ь: Я=Ы02; р: К=С1; ц: Р=Вг

а: К=Н; с): К=п-Ви; ¡: Я=СН2СН2СЫ

Изначально достоверное установление строения пероксидов с использованием данных .ЯМР-спектроскопии, масс-спектроскопии и элементного анализа не представлялось возможным. Их строение было установлено после того, как для всех трех типов пероксидов (трициклический монопероксид, тетраоксан и стереоизомеры озонидов), выделенных в индивидуальном виде, удалось выполнить рентгеноструктурный анализ (таблица 5.1).

Таблица 5.1. Структуры пероксидов 4Ь, 12И, 131) и 14Ь по данным РСЛ

В таблице 5.2 на примере трикегона Зс показано влияние количеств катализатора, фосфорномолибденой и фосфорновольфрамовой кислот, природы растворителя на выход продуктов 4с, 12с, 13с и 14с.

Опыт Кислота Конв., Выход 4с, Выход Выход Выход

(моль к-ты / моль % % по ямр 12с, % но 13с, % по 14с, % по

Зс), растворитель (выд. пр.) ямр ямр ямр

(выд. пр.) (выд. пр.) (выд. пр.)

1 фмк (0.05) сн2с12 92 37 16 22 17

2Ь фмк (0.05) сн2с12 89 44 11 19 7

3 фмк (о.ю) сн2сл2 83 35 17 20 11

4 ФМК (0.15) СНзСЬ 67 38 15 8 6

5 ФМК (0.05) МеСТМ 92 27 (24) 25 (22) 21 (15) 17(9)

6Ь ФМК (0.05) МеСК 91 27 18 14 19

7 ФМК (0.10) МеСЫ 97 33 22 12 10

В ФМК (0.15) МеСМ 97 37 (32) 22(18) 13(9) 10(8)

9 ФВК (0.05) СН2С12 96 30 (26) 25 (21) 26(21) 14(11)

10" ФВК (0.05) СН2С12 96 50 14 19 9

11 ФВК (0.10) СН2С12 98 48 21 11 8

12 ФВК (0.15) СН2С12 98 50 29 8 9

13 ФВК (0.05) МеСЫ 92 25 (21) 28(22) 22(18) 16(12)

14 ФВК (0.05) МеСИ 97 36 20 22 17

15 ФВК (0.10) МеСЫ 93 42 30 10 и

16 ФВК (0.15) МеСЫ 97 43 27 6 7

8 К раствору р,6-трикетона Зс в СН2С12 или СН3С]^ при 20-25 °С последовательно добавляли эфирный раствор Н202 (5.8% масс. Н202 в Е120; 1.5 моль Н202 / 1 моль Зс) и фосфорномолибденовую кислоту (ФМК) (5-40 мольн. %) или фосфорнофольфрамовую кислоту (ФВК) (5-15 мольн. %). Перемешивали 8 ч. при 20-25°С.

3 моль Н202 / моль Зс.

Изучение пероксидирования 3-ацетил-3-бензилгептан-2,6-диона Зс действием эфирного раствора Н^СЬ в присутствии катализаторов фосфорномолибденовой и фосфорновольфрамовой кислоты проводили с использованием растворителей - СНгСЬ и МеСК В опытах 1-4 в СН2СЬ последовательно увеличивали количество ФМК от 5 до 15 мольн. %. При этом преобладало образование трициклического монопероксида 4с над тетраоксаном 12с и озонидами 13с и 14с. При переходе к МеСЫ (опыты 5-8) выходы тетраоксана 12с и озонидов 13с и 14с приближались к выходу трициклического монопероксида 4с. В опыте 5 четыре продукта реакции получались с приблизительно равным выходом.

По родственной схеме изучалось пероксидирование с использованием катализатора ФВК. В опытах 9 - 12 в СН2О2 с увеличением количества ФВК от 5 до 15 мольн. % выход трициклического монопероксида преобладал над выходами тетраоксана 12с и озонидов 13с и 14с. При переходе к МеСЫ, опыты 13-16, выходы тетраоксана 12с и озонидов 13с и 14с приближались к выходу трициклического монопероксида 4с. В опыте 13 четыре продукта реакции получены с приблизительно равным выходом.

В условиях проведения реакции (опыты 5 и 13) было получено и идентифицировано 20 новых пероксидов (таблица 5.3 и 5.4).

Таблица 5.3. Структура и выход (%) пероксидов 4с^,Ь,р,я, 12с.«,Ь,р,(), 13с^,Ь,р,ч, 14с,о,Ь.р,ч полученных из трикетонов Зс,о,Ь,р,ч

(1.5 моль / 1 моль трикетона 3) и фоефорномолибденовую кислоту (ФМК) (5 мольн. %) или фосфорновольфрамовуго кислоту (ФВК) (5 мольн. %). Перемешивали 8 ч. при 20-25°С.

Как видно из результатов, представленных в таблице 5.3, трикетоны, содержащие бензильный заместитель Зс,ц,11,р,ц при пероксидироваиии образуют четыре продукта 4,1214. В случае 'фикетонов без заместителя или с алифатическими заместителями За,сМ были выделены только трициклические монопероксиды 4а,<1,1 (таблица 5.4).

6. Антигельминтнаи активность мостиковму тетраоксанов и трициклических монопероксидов

В последние годы установлено, что перспективной областью применения органических пероксидов является использование их для лечения гельминтозов, в особенности, вызываемых трематодами, например, шистосомами (Schistosoma), фасциолами (Fasciola) и эхиностомами (Echinostoma). Шистосомоз является одним из наиболее распространённых гельминтозов; в областях высокого риска поражения шистосомозом проживает почти 800 млн. человек.

В рамках работ по государственному контракту № 11.519.11.2038 в Швейцарский институт тропической медицины и общественного здоровья (Swiss Tropical and Public Health Institute) в группу профессора Jennifer Keiser для испытаний на антигельминтную активность было передано около 60 мостшсовых тетраоксанов и трициклических монопероксидов. В настоящее время проводятся исследования in vivo полученных в работе псроксидов.

Ряд пероксидов показал высокую антигельминтушо активность in vitro против S. mansoni (IC5o < 15 мкМ) (Таблица 6.1).

Таблица 6.1. Сравнительная активность Артесуната, Празиквантела, мостикового теграоксана 2Í и трициклических моиопероксидов 4k, 41 по отношению к .V. mansoni

Вещество IC50 In vitro, [цМ]

Ювенильнаи форма S. mansoni Взрослая форма S. mansoni

Артесунат" 4.97 41.2

Празиквантел" 2.2 0.1

2j 0.1 0.3

вг 41 1.7 8.7

Г^Т4! Vf4k 9.3 7.7

' Коммерчески доступные антигельминтные лекарственные препараты.

Наиболее активный тетраоксан И показал против ювенильной формы Л'.тапзот в 20 раз большую активность чем празиквантел (1С50: 2,2 мкМ) и в 50 раз большую активность по сравнению с артесунатом. Наиболее активный трициклический монопероксид 41 по своей активности был сравним с празиквантелом и превзошел артесунат 3 раза. Против взрослой формы Ъ.татот тетраоксан 21 и трициклический монопероксид 41 оказались сравнимы по активности с празиквантелом и артесунатом.

ВЫВОДЫ

1. В химии органических пероксидов открыты простые подходы к циклическим пероксидам на основе реакции р-дикетонов, Р,5-трикетонов с Н2О2, катализируемой неорганическими кислотами.

2. Обнаружен выраженный каталитический эффект фосфорномолибденовой (ФМК) и фосфорновольфрамовой (ФВК) кислот в реакции присоединения Н2О2 к Р-дикетонам, в результате селективно образуются бициклические пероксиды- 1,2,4,5-тетраоксаны,

3. Получен представительный ряд мостиковых тетраоксанов из незамещённых и замещённых по а-положешпо р-дикетонов, в том числе тетраоксаны с адамантильным фрагментом, показавшие высокую антииаразитарпую активность.

4. Обнаружена уникальная реакционная способность р,5-трикетоиов в реакции с Н2О2: среди множества возможных путей их трансформации в определенных условиях реализуется преимущественно один. При использовании большого избытка катализатора: H2SO4, HCIO4, HBF4 в растворе этилового спирта или BF^EtiO в растворе диэтилового эфира, образуется преимущественно трициклический монопероксид за счет пероксиднрования двух p-карбонильных групп и превращения S-карбонилыюй группы в кетальпуто.

5. Реакция р,й-трикетопов с эфирным раствором Н20з в ацетоиитриле или хлористом метилене при участии ФМК или ФВК протекает по трем маршрутам: наряду с главным продуктом — трнциклическим моноперокеидом получаются тетраоксаны и озониды.

6. Показано, что все три цикла в трициклическом монопероксиде устойчивы к действию таких химических реагентов как .метш-хлорпербензойная кислота, этилхлорформиат, амины, щелочи, а также к нагреванию в кипящем этиловом спирте, что позволяет модифицировать функциональные группы, имеющиеся в этих соединениях.

7. Мостиковые тетраоксаны и трициклические монопероксиды, 60 образцов, были испытаны на антигельминтную активность, которая у некоторых соединений в испытаниях in vitro оказалась высокой. В настоящее время проводятся исследования in vivo полученных в работе пероксидов.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Terent'ev А.О., Yaremenko I.A., Chernyshev V.V., Dembitsky V.M., Nikishin G.I.. Selective synthesis of cyclic peroxides from triketones and h2o2 // Journal of Organic Chemistry. -2012. - Vol. 77. - No. 4. - P. 1833-1842.

2. Терентьев AO., Борисов Д.А, Ярёменко И.А.. Основные методы получения 1,2,4,5-тетраоксанов - ключевых структур для разработки пероксидных антималярийных средств //Химия гетероциклических соединений. — 2012. - №. 1. - С. 60-63.

Terent'ev А.О, Borisov D.A, and Yaremenko I.A. General methods for the preparation of 1,2,4,5-tetraoxanes - key structures for the development of peroxidic antimalarial agents // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2012. - Vol. 48. - No. 1. - P. 55-58.

3. Terent'ev A.O, Yaremenko I.A., ViV V.A., Dembitsky V.M, Nikishin G.I. Boron trifluoride as an efficient catalyst for the selective synthesis of tricyclic monoperoxides from p,8-triketones and H202 // Synthesis. - 2013. - Vol. 45. - No. 2. - P. 246-250.

4. Tcrcntev A.O., Yaremenko I.A., Vil' V.A., Moiseev I.K., Kon'kov S.A., Dembitsky V.M., Levitsky D.O., Nikishin G.I. Phosphomolybdic and phosphotungstic acids as efficient catalysts for the synthesis of bridged 1,2,4,5-tetraoxanes from p-diketones and hydrogen peroxide // Organic & Bio molecular Chemistry. - 2013. - No. 11. - P. 2613-2623.

5. Ingram K., Yaremenko I.A., Krylov I.B., Hofer L., Terent'ev Л.О., and Keiser J. Identification of antischistosomal leads by evaluating peroxides of p-dicarbonyl compounds and their heteroanalogs: bridged 1,2,4,5-tetraoxanes and alphaperoxides, and p,5-triketones: tricyclic monoperoxides // Journal of Medicinal Chemistry. - 2012. - Vol. 55. - No. 20. - P. 87008711.

6. Пат. 2472799. РФ. Способ получения замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицнкло[2.2.1]гептанов / А.О. Терентьев, И.А. Ярёменко, В.А. Виль, С.А. Фастов, И.С. Фастов, В.А. Быков. - № 2012103403/04; заявлено 02.02.2012; опубл. 20.01.2013. Бюл. 2.

7. Пат. 2466133 РФ. Трициклические органические монопероксиды и способ их получения / А.О. Терентьев, И.А. Ярёменко, Г.И. Никишин. - № 2011125815/04; заявлено 24.06.2011; опубл. 10.11.2012. Бюл. 31.

8. Ярёменко И.А Борисов Д.А., Виль В.А Терентьев А.О. Синтез пероксидов из трикетонов // Тезисы докладов. IV Молодежная конференция ИОХ РАН, Москва, 2010, С. 181-182.

9. Терентьев А.О., Ярёменко И.А., Борисов Д.А. Селективное пероксидирование ди- и трикарбонильных соединений и их гетероанадогов // Тезисы докладов. XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Волгоград, 2011, С. 82.

10. Ярёменко И.А, Виль В.А, Терентьев А.О. Селективный синтез циклических пероксидов из трикетонов и Н202 // Тезисы докладов. V Молодежная конференция ИОХ РАН, Москва, 2012, С. 33-34.

11. Виль В.А., Терентьев А.О., Яременко И.А. Селективный синтез трициклических пероксидов из трикетонов и Н202 // Тезисы докладов. V2 Международный конгресс молодых ученых по химии и химической технологии МКХТ-2012, Москва, 2012, С. 9397.

12. Yaremenko I.A., Vil' V.A., Terent'ev А.О. Selective synthesis of cyclic peroxides from triketones and H202 // International Conference. Catalysis in Organic Synthesis ICCOS-2012., Moscow, 2012, P. 380.

13. Виль В.А, Ярёменко И.А, Терентьев А.О. Синтез моетиковых 1,2,4,5-тетраоксанов по реакции |3-дикетонов е пероксидом водорода // Тезисы докладов. Всероссийская научная конференция (с международным участием): «Успехи синтеза и комплексообразования», Москва, 2012, С. 102.

14. Ярёменко И.А, Виль В.А, Терентьев А.О. Реакции трициклических пероксидов // Тезисы докладов. Всероссийская научная конференция (с международным участием): «Успехи синтеза и комплексообразования», Москва, 2012, С. 182.

15. Ярёменко И.А, Виль В.А. Селективный синтез циклических пероксидов из трикетонов и Н2О2 // Тезисы докладов. VI Всероссийская конференция молодых учёных, аспирантов и студентов с международным участием: «Менделеев-2012», Санкт-Петербург, 2012, С. 137-138.

Подписано в печать 30 апреля 2013 г. Объем 1,2 п.л. Тираж 200 экз. Заказ № 173 Отпечатано в Центре оперативной полиграфии ООО «Ол Би Принт» Москва, Ленинский пр-т, д.37

Федеральное государственное бюджетное

учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук

Селективный синтез пероксидов из р-дикетонов, р,5-трикетонов и Н202

02.00.03 - Органическая химия

Диссертация на соискание учёной степени кандидата химических наук

На правах рукописи

04201357064

ЯРЕМЕНКО ИВАН АНДРЕЕВИЧ

Научный руководитель: доктор химических наук ведущий научный сотрудник А.О. Терентьев

Москва-2013

Выражаю глубокую благодарность научному руководителю д.х.н. Терентьеву Александру Олеговичу, заведующему лабораторией №13 «Исследования гомолитических реакций» член-корр. РАН Никишину Геннадию Ивановичу, к.х.н. Борисову Дмитрию Александровичу, коллеге Виль Вере Андреевне, аспиранту Крылову Игорю Борисовичу за всестороннюю помощь, полезные дискуссии, неоценимые советы и предложения по ходу выполнения работы, д.ф-м.н. Чернышеву Владимиру Васильевичу (МГУ) за проведение рентгеноструктурных исследований, проф. Jennifer Keiser (Swiss Tropical and Public Health Institute, Швейцария, Базель) за проведение испытаний пероксидов на антипаразитарную активность.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение...................................................................................................................................5

Глава 1. Перегруппировки органических пероксидов и родственные процессы (литературный обзор).............................................................................................................7

1.1. Введение.........................................................................................................................7

1.2. Именные перегруппировки органических пероксидов.................................................8

1.2.1. Окисление по Байеру-Виллигеру (Baeyer-Villiger).................................................8

1.2.2. Окисление арилальдегидов или ацетофенонов по Дейкину (Dakin)....................30

1.2.3. Перегруппировка Хока (Hock)...............................................................................33

1.2.4. Перегруппировка Крите (Criegee).........................................................................39

1.2.5. Окисление фенолов персульфатами по Эльбсу (Elbs persulfate oxidation)..........47

1.2.6. Перегруппировка Корнблюма - ДеЛаМаре (Kornblun-DeLaMare).......................49

1.2.7. Перегруппировки Шенка (Schenck) и Смита (Smith)...........................................63

1.2.8. Перегруппировка Виланда (Wieland)....................................................................68

1.3. Неименные перегруппировки органических пероксидов и родственные им процессы..............................................................................................................................69

1.3.1. Катализируемые протонными кислотами.............................................................69

1.3.2. Катализируемые кислотами Льюиса процессы распада пероксидов..................78

1.3.3. Перегруппировки органических пероксидов в присутствии оснований.............83

1.3.4. Фотохимические и термические перегруппировки органических пероксидов...89

1.3.5. Катализируемые металлами превращения пероксидов........................................96

1.4. Заключение.................................................................................................................108

Глава 2. Селективный синтез пероксидов из р-дикетонов, р,5-трикетонов и Н2О2 (обсуждение результатов)...................................................................................................110

2.1. Введение.....................................................................................................................110

2.2. Фосфорномолибденовая и фосфорновольфрамовая кислоты - катализаторы синтеза мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов из Р-дикетонов и Н2О2..................................111

2.3. Селективный синтез циклических пероксидов из Р,8-трикетонов и Н2О2 с использованием катализаторов - сильных протонных кислот: H2SO4, НСЮ4 и HBF4...II8

2.4. Селективный синтез циклических пероксидов из р,8-трикетонов и Н2О2С использованием катализатора BF3'Et20...........................................................................125

2.5. Модификация функциональных групп в трициклических монопероксидах...........128

2.6. Три маршрута пероксидирования р,8-трикетонов под действием Н2О2: образование трициклических монопероксидов, тетраоксанов и озонидов.....................131

2.7. Антигельминтная активность мостиковых тетраоксанов и трициклических монопероксидов................................................................................................................136

2.8. Заключение.................................................................................................................138

Глава 3. Экспериментальная часть..................................................................................141

3.1. Характеристика использованных приборов и общих химических методов............141

3.2. Эксперимент к разделу 2.2 «Фосфорномолибденовая-и фосфорновольфрамовая кислоты - катализаторы синтеза мостиковых 1,2,4,5—тетраоксанов из р-дикетонов и Н202»..................................................................................................................................142

3.3. Эксперимент к разделам 2.3 «Селективный синтез циклических пероксидов из Р,5-трикетонов и Н2О2 с использованием катализаторов - сильных протонных кислот: Н2804, НСЮ4 и НВР4» и 2.4 «Селективный синтез циклических пероксидов из Р,5-трикетонов и Н2О2 с использованием катализатора ВБз^гО»........................................153

3.4. Эксперимент к разделу 2.5 «Модификация функциональных групп в трициклических монопероксидах»...................................................................................167

3.5. Эксперимент к разделу 2.6 «Три маршрута пероксидирования р,5-трикетонов под действием НгСЬ: образование трициклических монопероксидов, тетраоксанов и озонидов»...........................................................................................................................171

Выводы.................................................................................................................................182

Список используемой литературы...................................................................................183

Приложение А......................................................................................................................206

ВВЕДЕНИЕ

Химия органических пероксидов насчитывает более ста лет своей истории. На протяжении этого периода времени кетоны и альдегиды стали ключевыми реагентами в синтезе пероксидов благодаря своей доступности и легкости протекания реакции между углеродным атомом карбонильной группы и высоконуклеофильным атомом кислорода гидропероксидной группы. В диссертационной работе предложены подходы к пероксидированию (З-дикетонов и (3,8-трикетонов на основе их кислотно-катализированной реакции с пероксидом водорода.

Количество публикаций, связанных с получением пероксидов в реакции Н2О2 с монокетонами исчисляется сотнями [1], с дикетонами - приблизительно десятком [2,3,4,5,6], а с трикетонами - известен всего один пример, из 3-ацетипентан-2,4-диона с выходом 18% удалось получить трицикл с тремя пероксидными группами [7]. Предполагается, что с увеличением числа карбонильных групп резко возрастает количество продуктов реакции; по этой причине селективный синтез пероксидов на основе ди- и трикетонов изначально представляется трудно выполнимой задачей.

Начиная с 1990-ых годов, интенсивное развитие химии органических пероксидов в значительной степени связано с поиском соединений с высокой биологической активностью. Основным направлением является поиск веществ, обладающих активностью по отношению к возбудителям малярии и гельминтозов.

Ежегодно фиксируется 350-500 млн. случаев заражения людей малярией, из которых 1,3-3 млн. умирают ежегодно [8].

Резистентность возбудителя малярии, малярийного плазмодия, по отношению к таким традиционным препаратам как: хинин, хлорохин, мефлохин стимулирует к интенсивному поиску альтернативных препаратов.

Решение проблемы лечения малярии на настоящий момент заключается в использовании препаратов на основе природного пероксида Артемизинина и его полусинтетических аналогов - Артеметра, Артесуната и Дигидроартемизинина [9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22]. К сожалению, эти пероксиды обладают высокой стоимостью, что лимитирует их использование. В связи с этим ведется интенсивный поиск лекарственных веществ на основе синтетических органических пероксидов. В последние двадцать лет установлено, что пероксиды с более простой структурой обладают выраженной противомалярийной активностью.

Показано, что наиболее перспективными классами пероксидов, в некоторых случаях превосходящими Артемизинин, являются 1,2,4,5-тетраоксаны и озониды [23,24,25].

Выявление антигельминтной активности у органических пероксидов открыло новую область их применения, особенно для лечения гельминтозов вызываемых трематодами, например, шистосомами (Schistosoma), фасциолами (Fasciola) и эхиностомами (Echinostoma). Почти 800 млн. человек проживает в областях высокого риска поражения шистосомозом. Около 350 млн. человек, проживающих в 13 странах и на территориях, расположенных в Европейском регионе, Юго-Восточной Азии и Западной части Тихого океана подвержено риску заболеваний описторхозом и клонорхозом [26,27,28,29,30,31,32,33].

Новым направлением медицинской химии пероксидов является поиск веществ с противоопухолевой активностью. Это связано с тем, что у ряда природных пероксидов выявлено цитотоксическое действие на раковые клетки [34,35,36,37,38,39,40,41,42].

В промышленности органические пероксиды широко используются как инициаторы радикальной полимеризации непредельных мономеров, а также для сшивки каучуков, фторкаучуков, полиэтилена, сополимера этилена с пропиленом и т.д. [43,44,45,46,47,48,49,50,51,52].

Совокупный интерес к поиску новых лекарственных препаратов и производству инициаторов радикальной полимеризации стимулирует развитие методов синтеза пероксидов, в которых использование недорогих и доступных реагентов, кетонов и ЕЬОз оценивается как наиболее важное звено в решении этой проблемы.

В настоящей работе были поставлены следующие основные цели:

1. Решение проблемы селективного синтеза пероксидов из Р-дикетонов, содержащих и не содержащих заместитель в а-положении.

2. Синтез мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов реакцией р-дикетонов с пероксидом водорода, катализированной гетерополикислотами.

3. Селективное пероксидирование Р,5-трикарбонильных соединений; получение ранее недоступных структурных типов органических пероксидов.

4. Синтез трициклических монопероксидов реакцией р,5-трикетонов с пероксидом водорода, катализированной протонными и апротонными кислотами.

5. Получение веществ с высокой антипаразитарной активностью.

Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка цитируемой

литературы. В первой главе обобщены литературные данные по перегруппировкам органических пероксидов и родственным им процессам за период 1990-2013 гг. Вторая глава посвящена обсуждению результатов проведенных исследований. В третьей главе приведены методики проведения эксперимента и аналитические данные полученных соединений.

Глава 1. Перегруппировки органических пероксидов и родственные процессы (литературный обзор)

1.1. Введение

Литературный обзор по перегруппировкам органических пероксидов и родственным им процессам обобщает работы по этой тематике за последние 15-20 лет с небольшим экскурсом в историю появления тех или иных реакций и превращений. Обзор состоит из двух частей, в первой части представлены именные перегруппировки органических пероксидов, во второй части - неименные. Поскольку термин перегруппировки по отношению к превращениям пероксидов носит «размытый характер» обе части обзора содержат родственные перегруппировкам процессы.

По определению перегруппировкой называется процесс миграции атома или группы атомов от одного атома к другому атому той же молекулы [53]. Термину «перегруппировка органических пероксидов» приведено такое определение как изменение в структуре исходной молекулы с образованием изомерного соединения без перокси-группы [54]. Обзор литературы по перегруппировкам органических пероксидов и родственным им процессам показывает, что терминология этих процессов не определена достаточно точно, и в результате перегруппировки пероксидов могут образовываться как изомерные, так и неизомерные соединения с или без перокси-группы. Как правило, процесс перегруппировки включает стадию миграции или распада пероксидной группы в промежуточно образующейся молекуле, стабильность которой определяет дальнейшее направление процесса.

В органическом синтезе, основанном на превращениях пероксидов, именно перегруппировки и родственные процессы представяляют наибольший интерес.

По перегруппировкам органических пероксидов в научной литературе насчитываются сотни публикаций и несколько узконаправленных и фрагментарных обзоров [54,55,56,57,58], но, к сожалению, все данные разрознены и мало связаны между собой. В настоящем обзоре мы впервые в истории химии пероксидов постарались осуществить комплексный подход к анализу литературы, делая основной упор на современные тенденции осуществления и применения перегруппировок органических пероксидов.

1.2. Именные перегруппировки органических пероксидов

Перегруппировки органических пероксидов являются ключевыми стадиями в таких процессах, как окисление по Байеру-Виллигеру (Baeyer-Villiger), Дейкину (Dakin), Эльбсу (Elbs), реакция Криге (Criegee), Хока (Hock) и перегруппировка Корнблюма-ДеЛаМаре (Kornblum-DeLaMare).

Реакция окисления по Байеру-Виллигеру нашла широкое применение в органическом синтезе для получения сложных эфиров и лактонов; окисление по Дейкину применяется в синтезе фенолов из арилальдегидов или арилкетонов; перегруппировка Хока является ключевой стадией в кумольном процессе; окисление персульфатами по Эльбсу позволяет получать из фенолов гироксифенолы; реакция Криге применяется для превращения третичных спиртов в кетоны и альдегиды; перегруппировка Корнблюма-ДеЛаМаре является важным инструментом в синтезе у-гидроксиенонов.

1.2.1. Окисление по Байеру-Виллигеру (Baeyer-Villiger)

Реакция Байера-Виллигера - это окисление кетонов или альдегидов А действием пероксида водорода, кислоты Kapo (HOSO2OOH) или органических надкислот, приводящее к образованию сложных эфиров, лактонов или карбоновых кислот Б (схема 1.1).

О О

А Б

Схема 1.1.

Впервые окисление кетонов до сложных эфиров было проведено в 1899 году Байером и Виллигером, которые действуя кислотой Kapo (H2SO5) на ментон, тетрагидрокарвон и камфору, превратили их в соответствующие лактоны [59,60,61]. С тех пор был показан общий характер этой реакции, и она многократно применялась и применяется для окисления карбонильных соединений различного строения. Циклические кетоны, как правило, превращаются в лактоны, ациклические - в сложные эфиры, а альдегиды - в карбоновые кислоты.

В настоящее время в реакции окисления по Байеру-Виллигеру широко используются .м-хлорпербензойная, перуксусная и пертрифторуксусная кислоты, системы пероксид водорода - протонная кислота, пероксид водорода - кислота Льюиса, пероксид водорода -основание [55,61,62,63].

Механизм реакции окисления по Байеру-Виллигеру с использованием перкислот состоит из двух основных стадий. На первой стадии происходит присоединение к атому углерода карбонильной группы кетона 1 атома кислорода пероксидного фрагмента перкислоты 3; образуется тетраэдрический интермедиат 4, который называют интермедиатом Криге. Затем происходит согласованная миграция алкильной группы к атому кислорода пероксидного фрагмента с образованием сложного эфира 2 и карбоновой кислоты 5 (схема 1.2).

Способность перкислот к окислению циклических и ацикличеких кетонов и альдегидов до соответствующих лактонов, сложных эфиров и карбоновых кислот снижается в ряду: СРзСОООН > монопермалеиновая кислота > моноперфталевая кислота > 3,5-динитропербензойная кислота > и-нитропербензойная кислота > м-хлорпербензойная кислота > С6Н5СОООН > СН3СОООН. Пероксид водорода обладает большей окислительной способность, чем /ирет-бутилгидропероксид, но значительно уступает перуксусной кислоте.

Миграционная способность алкильных групп в интермедиате Криге уменьшается в ряду: третичный алкил > циклогексил > вторичный алкил > бензил > фенил > первичный алкил > циклопентил, циклопропил > метил. В некоторых случаях стереоэлектронный фактор и напряжение цикла влияют на региохимический результат [64,65]. Для несимметричных кетонов мигрирующей группой является та, у которой больше электронодонорные свойства [66].

Анализ научной литературы показывает, что реакции Байера-Виллигера посвящены тысячи научных работ, она является одной из самых известных и широко распространенных реакций в органическом синтезе. И в настоящем обзоре будут рассмотрены только некоторые современные аспекты этой реакции, а именно протекание реакции Байера-Виллигера с использованием дешевого и доступного пероксида водорода; применение реакции Байера-Вилллигера как в тонком органическом синтезе, так и в промышленности; окислительные системы, содержащие в качестве окислителя пероксид водорода, которые позволяют осуществлять как не асимметрическое, так и

1

3

4

2

5

Схема 1.2

асимметрическое окисление субстрата до целевого продукта с высокой конверсией и выходом.

В последнее время в реакции Байера-Виллигера в качестве окислителя все чаще применяется дешевый и доступный Н2О2. Механизм реакции окисления с использованием Н2О2 приведен на схеме 1.3 [67,68]. На первой стадии комплекс 6 трифторида бора с Н2О2 реагирует с кетоном 7 с образованием аддукта 8, который далее через переходное состояние 9 перегруппировывается в интермедиат Криге 10. Затем происходит миграция ВРз к другом�