Синтез и реакции семициклических оксо-1,5-дикетонов с кислотами, азот- и серусодержащими реагентами

Сердюкова, Татьяна Николаевна

Синтез и реакции семициклических оксо-1,5-дикетонов с кислотами, азот- и серусодержащими реагентами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Сердюкова, Татьяна Николаевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Саратов МЕСТО ЗАЩИТЫ

2000 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез и реакции семициклических оксо-1,5-дикетонов с кислотами, азот- и серусодержащими реагентами»

Автореферат диссертации на тему "Синтез и реакции семициклических оксо-1,5-дикетонов с кислотами, азот- и серусодержащими реагентами"

На правах рукописи

РГВ ОД

2 О ПОП 7Г30

СЕРДЮКОВА ТАТЬЯНА НИКОЛАЕВНА

СИНТЕЗ И РЕАКЦИИ СЕМИЦИКЛИЧЕСКИХ ОКСО-1,5-ДИКЕТОНОВ С КИСЛОТАМИ, АЗОТ- И СЕРУСОДЕРЖАЩИМИ РЕАГЕНТАМИ.

02.00.03 - ОРГА1ШЧЕСКАЯ ХИМИЯ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Саратов - 2000

Работа выполнена в Саратовском государственном университете им. Н.Г.Чернышевского

Научные руководители: - Заслуженный деятель науки РФ,

доктор химических наук, профессор Харченко В.Г.;

- кандидат химических наук, старший научный сотрудник Маркова Л.И.

Официальные оппоненты^ - доктор химических наук,

профессор Норицина М.В.

- кандидат химических наук Капитонова Е.В.

Ведущая организация: Московский государственный

университет им. М.В. Ломоносова

Защита состоится -У июня 2000 г. в 7*7 часов на заседании диссертационного совета Д 063.74.04 по химическим наукам при Саратовском государственном университете им. Н.Г. Чернышевского (410026, Саратов, ул. Астраханская, 83, корп.1, химический факультет)

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке СГУ.

Автореферат разослан мая 2000 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук, доцент , Федотова О.В.

Г П Г)

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. К настоящему времени накоплен обширный материал, касающийся способов получения, характера и особенностей превращений семициклических оксо-1,5-дикетонов ряда 2-(3-оксопропил)-циклогексан-1,3-диона, что определяет их особое место в органической химии как в теоретическом, так и в прикладном аспектах.

Интенсивное развитие, которое получила химия оксо-1,5-дикетонов в конце 40-х годов, было обусловлено, прежде всего, возможностью получения на их основе соединений, представляющих собой фрагменты стероидных систем, а в ряде случаев и самих стероидов, обладающих широким диапазоном биологической активности. Поэтому наиболее изученными среди возможных химических превращений были реакции внутримолекулярной карбоциклизации оксо-1,5-дикетонов.

В последние годы достигнуты большие успехи в исследовании характера превращений семициклических оксо-1,5-дикетонов под действием различных нуклеофильных и электрофилыгых реагентов, позволивших установить способность вышеуказанных трикетонов к О- , и N - гетероциклизации с образованием соединений, обладающих ценными практически полезными свойствами.

Однако интерес к этому классу соединений по-прежнему велик, что объясняется особенностями строения, связанными с наличием и расположением в молекулах названных соединений трех карбонильных групп. Сочетание 1,3- и 1,5-дикетофрагментов расширяет синтетические возможности оксо-1,5-дикетонов и продолжает открывать новые, нередко неожиданные аспекты их превращений.

К началу нашей работы довольно подробно были исследованы реакции семициклических оксо-1,5-дикетонов с такими азотсодержащими реагентами как аммиак, ацетат аммония, солянокислый гидроксиламин. Однако отсутствовали сведения о реакциях названных поликетонов с ароматическими аминами, а также с аминами, содержащими дополнительный нукпеофильный центр. Последнее представляется особенно актуальным, так как значительно расширяет возможности гетероциклизации и позволяет осуществлять синтез представителей новых рядов гетероциклических соединений.

На единичных примерах были изучены реакции гетероциклизации оксо-1,5-дикетонов на серу. В связи с этим особое значение приобретает исследование указанных реакций и возникающих серусодержащих гетероциклических соединений, что определяется присутствием в молекулах семициклических оксо-1,5-дикетонов нового активного центра в сравнении с обычными семициклическими 1,5-дикетонами.

Таким образом, изучение названных процессов способствует использованию высокого химического потенциала семициклических оксо-1,5-дикетонов и открывает пути перехода к ранее неизвестным либо труднодоступным кислород- , азот- и серусодержащим гетероцикличес-

ким соединениям, что свидетельствует об актуальности и перспективности избранного направления.

Работа выполнена в соответствии с планом госбюджетных исследований, проводимых на кафедре и в отделе органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета по теме: " Разработка новых методов синтеза, изучение реакционной способности и стереохимии N-, О-, S-, Se- содержащих гетероциклических и гетероорганических соединений с одним или несколькими гетероатомами" (per. № 3.66.96 ), а также при поддержке государственных научно-технических программ "Реактив", "Тонкий органический синтез", МНТП "Общая и техническая химия" МОПО РФ проект № 01.0106.Ф. по направлению "Развитие методов направленного синтеза сложных органических молекул с целью получения физиологически активных веществ с избирательным действием" и научных программ хоздоговорной тематики.

Целью настоящей работы явилось изучение специфики и закономерностей синтеза некоторых семициклических оксо-1,5-дикето-нов; их реакций с кислотами и нуклеофильными реагентами; исследование химических превращений образующихся при этом соединений; решение вопросов механизма их образования и структуры, а также выявление их возможного практического использования.

Научная новизна. Впервые детально изучена конденсация циклического р-дикетона - димедона с гидрохлоридами 1-(N,N-диалкиламино)-3-арилпропан-3-она в условиях реакции Робинсона-Манниха. Установлено, что направление процесса обусловлено характером арильного заместителя в исходном реагенте. Наряду с ожидаемым оксо-1,5-дикетоном наблюдается образование продукта присоединения двух молекул основания Манниха, либо бициклического тетракетона - метилен-бис-димедона, либо продукта внутримолекулярной карбоциклизации первоначально возникающего оксо-1,5-дикетона.

Исследованы некоторые химические свойства бис-аддукта, полученного при взаимодействии димедона с Р-диметиламинопроиио-феноном. Показано, что последний в основных условиях превращается в оксо-1,5-дикетон с отщеплением фенилвинилкетона, а при действии азотистых реагентов образует соответствующие азагетероциклы.

1,5-дикетонов происходит с участием как двух, так и трех карбонильных групп. Замена ледяной уксусной кислоты на этанол в реакции мртоксифенилзамещенных оксо-1,5-дикетонов с сероводородом ограничивает процесс образованием соответствующих 5-оксо-тетрагидротиохроменов, исключая процесс солеобразования.

Установлено, что дифенилзамещенные оксо-1,5-дикетоны и 5-оксо-тетрагидро(тио)хромены в ледяной уксусной кислоте превращаются в соответствующие соли только в присутствии сильного акцептора гидрид-иона (халкон) и длительном нагревании.

Показано, что отсутствие заместителя в положении С-1 пропанонилыюго фрагмента оксо-1,5-дикетонов играет решающую роль в процессе солеобразования, и независимо от характера арильного заместителя названные субстраты в реакциях с кислотами и сероводородом в присутствии кислот с количественными выходами образуют соответствующие соли 5-оксотетрагидро(тио)хромилня.

Найдены оптимальные условия взаимодействия замещенных 2-(3-ок-сопропил)-циклогексан-1,3-дионов с азотистыми реагентами (гидразином, этаноламином, анилином).

Установлено, что независимо от строения субстрата, соотношения реактантов и характера реакционной среды оксо-1,5-дикетоны при действии гидразина превращаются в соответствующие конденсированные производные 1,2-диазепина.

Показано, что реакция оксо-1,5-дикетонов с этаноламином в бензоле, этаноле, уксусной кислоте приводит к продуктам "двойной" циклизации, представляющим собой трициклические конденсированные структуры, в которых замыкание оксазольного цикла происходит в сторону фенилыюго заместителя в отличие от обычных семициклических 1,5-дикетонов.

С анилином в бензоле, как ожидалось, возникает №фенил-замещенный 5-оксогексагидрохинолин.

Предложены схемы вероятных механизмов образования соединений полученных рядов.

Практическая значимость. Разработаны препаративные способы получения функционально замещенных, ранее неизвестных либо малодоступных О-, и Б- гетероцшотов на основе семициклических оксо-1,5-дикетонов. Среди синтезированных веществ обнаружены соединения с высокой антимикробной, антифаговой и криопротекторной активностью.

На защиту выносятся некоторые особенности синтеза оксо-1,5-дикетонов ряда 2-(3-оксопропил)-циклогексан-1,3-диона, вероятные механизмы гетсроциоизации оксо-1,5-дикетонов под действием кислот, серу- и азотсодержащих реагентов, а также химические превращения возникающих при этом гетероциклических и других соединений.

конференциях по химии и технологии органических соединений серы (Казань, 1995, 1999 годы); VI Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 1996 год); II Всероссийской конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 1999 год).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ : 2 статьи в центральной печати, 1 статья в сборнике научных трудов, 6 тезисов докладов на научных конференциях.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста, включая введение, 3 главы, выводы, список цитируемой литературы из 207 наименований, 15 таблиц, 13 рисунков.

Первая глава представляет собой обзор литературных данных. Во второй главе обсуждаются результаты собственных исследований и пути практического применения полученных соединений. Третья глава содержит описание эксперимента.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Некоторые особенности конденсации 5,5-днмстилциклогексан-1,3-

диона в условиях реакции Робинсона-Манниха

Известно, что основным способом получения семициклических оксо-1,5-дикстонов ряда 2-(3-оксопропил)-циклогексан-1,3-диона, не содержащих заместителей в положении С-1 боковой цепи является конденсация циклических 1,3-дикетонов с основаниями Манниха.

Нами изучено взаимодействие димедона 16 с замещенными гидрохлоридами Р-диалкиламинопропиофенона. Реакция проводилась при эквимолекулярном соотношении реагентов в присутствии водного раствора гидроксида калия.

Оказалось, что во всех случаях взаимодействие гидрохлоридов Р-диалкиламинопропиофенона с димедоном в условиях реакции Робинсона-Манниха приводит к сложному составу конечных продуктов.

Взаимодействие димедона 16 с гидрохлоридом 3-диметиламинопро-пиофенона 2а приводит к образованию, смеси кетонов: ожидаемого моноаддукта - 5,5-диметил-2-(3-фенил-3-оксопропил)-циклогексан-1,3-диона 4а и ранее неизвестного диаддукта - 5,5-диметил-2,2-ди-(3-фенил-3-оксопропил)-циклогексан-1,3-диона 6 с выходами 41% и 30% соответственно.

Конденсация димедона 16 с солянокислым 1-диметиламино-3-(4-метоксифенил)-пропан-3-оном 26 дает смесь соединений, из которой удалось выделить соответствующий трикетон - 5,5-диметил-2-(3-(4-метоксифенил)-3-оксопропил)-циклогексан-1,3-дион 46 с выходом 52% и тетракетон - метилен-бис-димедон 7 с выходом 36%.

н,с

16 ОН"

+ tuC

ArC-(CH2)2-N(Alk)2

О HCl

2а,б,в

н3с

Н,С

оо с6н5

4а

н3с

II,С

Н3С

н, 3 О

о О •

с,

ОО C,H,NO.

.6„Д viAoU;^

н,с

4в

8 IIO CgH4N07

2а,б Alk-СЫз; 2в Л1к=С2Н5; 2а Лг=С6Н5; 2G Аг=С6Н4ОСН3-4; 2в Ar-C6H4N02-4

В результате реакции димедона с хлоргидратом 1 -диэтиламино-3-(4-нитрофенил)-пропан-3-она 2в в присутствии гидроксида калия образуются два соединения, имеющих одинаковый элементный состав, но отличающихся друг от друга своими физическими характеристиками (температура плавления, растворимость в органических растворителях) -оксо-1,5-дикетон 4в и бицикличсский "мостиковый" гидроксидикетон 8 с выходами 23% и 48% соответственно.

Ранее подобный характер превращения для приведенных оснований Манниха не наблюдался. Состав и строение поликетонов 4а,б,в;6,7,8 подтверждены данными элементного анализа, РЖ и ЯМР 'll спектроскопии.

Данные ИК спектров оксо-1,5-дикетонов 4а,б свидетельствуют о том, что указанные соединения существуют в хелатной форме. Одна из карбонильных групп молекулы, входящая в состав фрагмента циклического ß-дикетона, полностью енолизирована. Атом водорода гидроксила енола участвует в образовании внутримолекулярной водородной связи хелатнот типа с карбонилом нециклической части молекулы, что подтверждается наличием в PIK спектре широкой диффузной полосы поглощения в области 2500 - 2700 см"1:

н3о.

сн.

ОН-О Лг

H3C-v

сн,

он

-C6H4N02-4

4а,б

4в

Полученные спектральные данные для трикетона 4в позволяют предположить, что последний существует в циклической полукетальной форме. Для него в ИК спектре наблюдается частота поглощения сопряженной карбонильной группы при 1690 см'1 и поглощение полукетальной гидроксильной группы при 3360 см"1.

Для тетракетона 6 характерно в ПК спектре присутствие полос поглощения при 1616, 1684, 1708 и 1720 см'1, которые мы относим к поглощению карбонильных групп.

Спектр ЯМР 'Н соединения 6 содержит шесть групп сигналов. Четыре в области алифатических атомов углерода и две группы в области ароматики. Синглет при 1,07 м.д. мы относим к метальным группам циклической части молекулы. Метиленовые группы ациклической части молекулы дают спектр типа ААХХ, характерный для замещенных этанов. Протоны метиленовой группы С1 имеют химические сдвиги 2,26 и 2,33 м.д. соответственно, а протоны метиленовой группы С2 - 2,86 и 2,93 м.д. соответственно. Электроноакцепторный заместитель - оксогруппа приводит к существенному различию в экранировании различно расположенных кольцевых протонов и к появлению сложного спектра АА ВВ С. При этом наиболее слабопольный сигнал относится к ортопротонам и находится при 7,98 м.д. Мета- и пара-протоны в фенильных заместителях дают сигналы при 7,49 и 7,56 м.д. соответственно.

В ИК спектре соединения 7 присутствует широкая, но слабовыражеиная полоса поглощения при 2558 - 2731 см"1 , которую можно объяснить образованием двух сильных внутримолекулярных водородных связей:

¡Ь^сн"-^™,

о-н • • • о

В ИК спектре гидроксидикетона 8 присутствуют полосы поглощения карбонильных групп при 1726 и 1688 см"1 и интенсивная полоса при 3408 см"1, которая отвечает характеристической полосе поглощения гидроксильной группы.

В спектре ЯМР 'Н соединения 8 кроме сигналов ароматических протонов при 8,10 м.д. (2Н, д, J=8,8 Гц, Н-3',5') и 7,59 м.д. (2Н, д, J=8,8 Гц, Н-2',6') наблюдаются синглеты при 0,85 м.д. и 1,25 м.д., которые мы относим к метальным группам и синглеты при 1,55 м.д. и 2,50 м.д., характерные для протонов метиленовой (Н-7) и метановой (Н-5) групп циклогексанового фрагмента. В области 2,31 - 2,36 м.д. имеются два мультиплета, которые можно отнести к протонам цикла (Н-2 и Н-3), образованного в результате внутримолекулярной конденсации. Однопротонный сигнал Н-1 проявляется в виде триплета при 4,98 м.д., а сигнал протона группы ОН представляет собой уширенный синглет при 4,76 м.д.

Образование соединений циклической формы 4в, 8, вероятно, можно объяснить присутствием в молекуле электроноакцепторной нитрогруп-пы (-Хф -М^), которая, находясь в пара-положении фенильного заместителя первоначально возникающего оксо-1,5-дикетона снижает электронную плотность на атоме углерода карбонильной группы, что способствует нуклеофильным процессам циклизации на кислород и внутримолекулярной карбоциклизации.

2. Соли 5-оксотетрагндрохромилия на основе семициклическпх оксо-1,5-днкетонов

Ранее, было показано, что семициклические оксо-1,5-дикетоны содержащие электронодонорные заместители в присутствии кислотных реагентов образуют соли тетрагидрохромилия, тогда как дифенилзамещенные оксо-1,5-дикетоны проявляли неспособность к солеобразованшо.

Учитывая подобную особенность оксо-1,5-дикетонов, содержащих фенильные заместители в положениях С-1 и С-3 пропанонильного фрагмента, мы предприняли попытку получить соли 5-оксо-тетрагидрохромилия, использовав такой акцептор гидрид-иона как бензальацегофенон. Оказалось, что при длительном нагревании смеси оксо-1,5-дикетонов 4г, 5г с хапконом в соотношении (1:1) в уксусной кислоте в присутствии протонных кислот (НСЮ4, НгЗОд) процесс солеобразования становится возможным. Выходы перхлоратов 5-оксо-5,6,7,8-тстрагидрохромилия 10,11 составляют 36% и 38% соответственно:

4г,11 Я = СНз; 5г,10 Я = Н

Введение уксусного ангидрида в реакционную смесь увеличивает выход продуктов до 56%, 64%.

Полученные ранее результаты, а именно, выделение из реакционной смеси оксо-1,5-дикетонов с кислотами 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-хро-менов дает основание считать, что данное взаимодействие протекает через стадию образования последних. В условиях реакции гидрохромены превращаются в соответствующие соли тетрагидрохромилия. Мы подтвердили это предположение превращением 5-оксотетрагидрохроменов 9а,б в перхлораты гидрохромилия 10,11 в присутствии бензаль-ацетофенона и уксусного ангидрида с выходами 63% и 71% соответственно:

С6Н5

Зг

9а, б 10,11

9а,10II = Н ; 96,11 Я = СНз

Исследовано влияние характера замещающих групп, находящихся в положении С-3 пропанонилыюго фрагмента молекулы оксо-1,5-дикетонов, не содержащих заместитель при С-1 боковой цепи на направление их взаимодействия с кислотами. Оказалось, что трикетоны 4а, б, реагируя с трехкратным избытком кислоты в среде ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида, взятых в соотношении 4:1, дают соли 5-оксо-гидрохромилия 12, 13 с выходами 58% и 69% независимо от характера замещающих групп:

"Аг

4а, б 12,13

4а, 12 А1=С6Н5, 46,13 А1=С6Н40СН3-4

Полученные результаты свидетельствуют о том, что на скорость и глубину превращения оксо-1,5-дикетонов в реакциях с кислотными реагентами оказывают влияние не только характер, но и число замещающих групп. Отсутствие заместителя в положении С-1 боковой цепи оксо-1,5-дикетона играет решающую роль в процессе солеобразования.

Состав и строение полученных солей 5-оксо-5,6,7,8-тетра-гидрохромилия 10,11,12,13 подтверждены данными элементного анализа, ИК и ЯМР 'н спектроскопии.

3. Семициклические оксо-1,5-дикетоны ряда 2-(3-оксопропил)-циклогекса11-1,3-диона в реакциях с серусодсржащими реагентами

3.1. Реакции оксо-1,5-дикетонов с сероводородом в условиях кислотного катализа

Известно, что оксо-1,5-дикетоны, содержащие фенильные заместители при действии сероводорода в присутствии протонных и апротонных кислот гладко превращаются в 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиохромены. Мы попытались выяснить зависимость глубины превращений семицикпических оксо-1,5-дикетонов с сероводородом от характера и количества замещающих групп, природы растворителя и кислотного реагента.

Было установлено, что подобно оксо-1,5-дикетонам, содержащим фенильные заместители трикетон - 2-(1-фенил-3-метил-3-оксопропил)-

циклогексан-1,3-дион 5и при действии сероводорода в трифторуксусной кислоте превращается в соответствующий 5-оксотетрагидро-4Н-тиохромен

Вероятную схему превращений семициклических оксо-1,5-дикетонов при взаимодействии с сероводородом с образованием соответствующих 5-оксотетрагидро-4Н-тиохроменов можно представить следующим образом:

Так как в условиях реакции склонность к нуклеофильным реакциям оксогруппы циклической части молекулы понижена вследствие сопряжения с двойной связью, атаке сероводорода, по-видимому, подвергается карбонильная группа боковой цепи структуры (б). В результате образуется гемолтиол (в), который, вследствие внутримолекулярной циклизации дает промежуточный диол (г); дегидратация последнего и приводит к 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиохромену (д).

Мы установили, что оксо-1,5-дикетоны 4д, ж; 5д - ж содержащие метоксильные группы в фенильных заместителях реагируют с сероводородом в среде ледяной уксусной кислоты в присутствии хлорной кислоты, хлористого водорода либо эфирата техфтористо^о бора с образованием смеси соответствующих 5-оксотетрагидротиохроменов 1518 с выходами 22-36% и солей - перхлоратов 19 - 22 либо тетрафторборатов 5-оксо-5,б,7,8-тетрагадротнохромилия 25 - 27, перхлоратов 23, 24 либо тетрафторборатов 28, 29 5-тиоксо-5,6,7,8-тетрагидротиохромилия.

Таким образом, в случае трикетонов 4д, 5д происходит не только гетероциклизация с участием двух карбонильных групп, но и замещение на атом серы третьего карбонила:

Ar'

.^СНзСООН

S' "Ar2 X"

4д,ж; 5д-ж 15-18 19-22,25-27, [30] 23,24,28,29, [31]

4,18,21, 22, 24, 26,27,29-31 R=CH3; 5, 15-17,19, 20,23,25,28 R =H; 4д, 5д, 15,18,21,

23, 24,26, 28-31 Ar^C^OCFM, Ar*=C6H5; 5c, 16, 19 Ar'-C6H3, Аг^Се^ОСНз-Д; 4ж, 5ж, 17, 20, 22, 25, 27 Ar1 = Ar2- C6H40CH3-4; 19-24 X=C104"; 25-29 X=BF4" ; [30], [31] Х=СГ

Выделить хлориды гидротиохромилия 30 и 31 вследствие их гигроскопичности не удалось; они идентифицированы через соответствующие тетрафторбораты 26, 29. Выходы солей тетрагидротио-хромилия. невысокие и составляют 8 - 31%. Проведение реакции с сероводородом в смеси ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида, взятых в соотношении 4:1, в присутствии халкона позволяет увеличить выход солей до количественных, что подтверждает роль вышеназванных соединений как активных акцепторов гидрид-иона.

С целью выяснения влияния характера среды на направление реакции оксо-1,5-дикетонов, содержащих электронодонорные заместители с сероводородом, а также условий возможного диспропорционирования возникающих сульфидов было изучено отношение трикетонов 4д, 5д к сероводороду в присутствии хлорной кислоты в среде абсолютного этилового спирта. Оказалось, что трикетоны 4д, 5д с выходами 72% и 76% соответственно превращаются в 2-фенил-4-(4-метоксифенил)- 15 и 7,7-ди-метил-2-фенил-4- (4-метоксифенил) - 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиохро-мен 18:

О С6Н4ОСН3

4д,5д

4д, 18 Я =СН3; 5д, 15К=Н

Изученные реакции семициклических оксо-1,5-дикстонов с сероводородом протекают через стадию образования 5-оксотетрагидро-4Н-тиохро-менов, которые в условиях реакции превращаются в соответствующие соли тетрагидротиохромилия. Последнее предположение подтверждается превращением 5-оксотетрагидро-4Н-'тиохромена 16 при действии на него 70% хлорной кислоты в смеси уксусной кислоты и уксусного ангидрида (4:1) в перхлорат 5-оксотетрагидротиохромилия 19 с выходом 62%:

С6Н5

нею.

сн3соон+(сн3со)2о

"6 4

С6Н4ОСН3-4

сю.

При введении бензальацетофенона Зг 5-оксотетрагидро-4Н-тиохроме-ны 32, 33 в присутствии хлорной кислоты при нагревании до 100 - 116° С, в отличие от ранее принятых представлений об их неспособности к солеобразованию, превращаются в перхлораты 5-оксотетрагидротиохроми-лия 34,35 с выходами 70% и 68% соответственно:

он I

+ Ph-CH-CH-C-Ph

СбН5

32,33

32, 34 R = Н; 33,35R = CH3

сю4" 34,35

Ph-CHj-CHj-C-Ph

"А"

3.2. Реакции оксо-1,5-днкетонов с сероводородом in situ

Нами показано, что глубина процесса гетероциклизации оксо-1,5-дикетонов с сероводородом (in situ) зависит как от характера, так и от числа замещающих групп в исходном трикетоне.

Использование в качестве источника сероводорода сульфида цинка не вносит изменений в характер превращения диарилзамещенных оксо-1,5-дикетопов 4г,д, 5г. Дифенилзамещенные оксо-1,5-дикетоны 4г, 5г при действии сероводорода в момент выделения превращаются в соответствующие 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиохромены 32, 33 с количественными выходами. Реакция оксо-1,5-дикетона 4д, имеющего электронодонорную метоксильную группу в параположении фенилыюго заместителя, с сероводородом в условиях in situ протекает с образованием смеси 5-оксотетрагидротиохромена 18 и хлорцинкатов гидротиохромилия 36 и 37 с выходами 9% и 16% соответственно:

СН,СООН R

00 слц

С6Н„ОСН3

н,с-

"6 5

с6н4осн3

а-\пгъс\2

4г,д, 5г 18^2,33 36

5г, 32 Я =Н; 4г,д, 18, 33 11 -СП3; 4г, 5г, 32,33 Аг =С6Н5; 4д, 18 Аг =С6Н4ОСН3-4

Оказалось, что оксо-1,5-дикетоны 4а,б, не содержащие заместителя в положении С-1 боковой цепи, при действии сульфида цинка в кислой среде независимо от характера замещающих групп в ароильном фрагменте молекулы с выходами 76% и 83% соответственно образуют хлорцинкаты 5-оксотетрагидротиохромилия 38,39:

о о о

гпУна нсю4

Н3С

сн,

О О хАг

СН3СООН

Н3С

сн.

сн,соон Аг

Н.

3 Cl"l/2ZnCL

СН,

сю.

-Аг

'2 —4

4а-в 38,39, [40] 41,42

4а, 38, 41 Аг =С6Н5; 46,39,42 Аг =С6Н4ОСН3-4; 4в, [40] Аг =C6H4N02-4

Введение электроноакцепторной нитрогруппы в параположение фенильного заместителя не препятствует процессу солеобразования. Однако выделить хлорцинкат [40] не удалось вследствие его гигроскопичности на воздухе. Высокие выходы хлорцинкатов, вероятно, объясняются особым строением промежуточно образующихся гидро-тиохроменов, которые имеют повышенную склонность к солеобразованию, т. е. увеличенную гидридную подвижность водорода в положении С-4.

Путем обменной реакции с хлорной кислотой хлорцинкаты 38,39 были переведены в соответствующие перхлораты 5-оксотетрагидротио-хромилия 41, 42.

Таким образом, результаты исследования реакций оксо-1,5-дикетонов 4а - в с сероводородом in situ свидетельствуют о том, что направление процесса не зависит от характера замещающих групп в фенильном заместителе, находящемся в положении С-3 боковой цепи трикетона.

4. Семициклическне оксо -1,5 - дикетоны в реакциях с азотсодержащими реагентами

4.1. Реакции оксо-1,5-днкстонов с гидразином

Впервые было изучено взаимодействие семициклических оксо-1,5-дикетонов с гидразином в различных условиях, а именно, в зависимости от характера нуклеофила, соотношения реактантов, растворителя и строения исходных трикетонов.

Оказалось, что при действии трехкратного избытка солянокислого гидразина в кипящем этаноле оксо-1,5-дикетоны 4а, б, г, д; 5г, д, з независимо от своего строения с выходами 70 - 93% превращаются в конденсированные производные 1,2-диазепинов 43 - 49:

4а, б, г, д; 5г, д, з 43 - 49

4а, б, г, д; 43; 44; 45; 4711=СНз; 5г, д, з; 46; 48; 49 4а, 43 Я^Н, Аг=С6Н5; 46,44 Я'МН, Ат=С6Н40СНз-4; 4г,5г, 45,46 Я'=Аг= С6Н5; 4д, 5д, 47,48 Я'СбЩОСНИ, Аг=С6Н5; 5з, 49 я'СбНдМОгЛ Аг=С6Н5;

Использование в качестве реагента гидразингидрата в спирте не влияет на направление гстероциклизации трикетонов 4а, г; 5г, но несколько повышает скорость процесса, уменьшая время реакции в 2-3 раза. От соотношения реактантов строение конечных продуктов не зависит, и при эквимолекулярном соотношении трикетон : реагент, и при трехкратном избытке последнего образуются замещенные 6-оксо-1,4,5,6,7,8,9-гептагидробензо[с][1,2] диазепины 43,45,46. При повышении кислотности среды, а именно, при проведении реакции оксо-1,5-дикетона 4г с солянокислым гидразином в среде уксусной кислоты гетероциклизация с

образованием соединения 45 протекает только при длительном нагревании, что, вероятно, можно объяснить снижением основности гидразина в условиях реакции.

Состав и строение полученных гептагидробензо[с][1, 2]диазепинов 4349 были подтверждены данными элементного анализа, ИК, ЯМР !Н и УФ спектров.

В коротковолновой части ИК спектров для всех указанных соединений наблюдаются несколько сигналов >Ш-групны при 3196 — 3312 см*1, что подтверждается литературными аналогиями.

В спектрах ЯМР ]Н 6-оксогептагидробензо[с][1, 2]диазепинов 43 - 45,

47 - 49 можно наблюдать мультиплеты ароматических протонов в области 6,60 - 7,93 м.д. и сигналы протонов алицикла 1,05 - 2,70 м.д., а также характерный уширенный синглет протона МН-группы 9,52-10,1 м.д. Для гидробензо[с][1,2]диазенинов 43,44 в области 2,56 - 2,93 м.д. наблюдаются два мультиплета, возникающие при взаимодействии метиленовых протонов при С-4 и С-5 гетероциклических систем. В соединениях 45, 47,

48 метиленовые протоны при С-4 в результате их магнитной неэквивалентности взаимодействуют друг с другом с КССВ 13,4 - 13,6 Гц, а также с протоном при С-5 гетероцикла с КССВ 5,6 - 5,8 Гц и 2,3 - 2,4 Гц, что хорошо согласуется со спиновой системой АВХ.

Данные УФ спектров соединений 43 - 45, 47 - 49 свидетельствуют об идентичности их строения и о наличии в молекулах гептагидробен-зо[с][1, 2]диазспинонов енаминокетонного фрагмента.

4.2. Взаимодействие семициклических оксо-1,5-днкетонов с этаноламином

Нами изучено отношение семициклических оксо-1,5-дикетонов к этаноламину - реагенту, содержащему дополнительный нуклеофильный центр в (3-положении к аминогруппе, при кипячении в среде бензола в присутствии п-толуолсульфокислоты, этанола и уксусной кислоты.

Оказалось, что как и в случае семициклических 1,5-дикетонов, имеет место " двойная циклизация ", т. е. образование тетрагидропиридинового и пятичленного оксазольного цикла, причем замыкание последнего идет в сторону фенильного заместителя, независимо от условий проведения реакций, в частности, от растворителя:

Н2Ы(СН2)2ОН

с2н5он

или СН,СООН

4г,д

50,51 (47-84%)

4г, 50 Аг=С6Н5 : 4д, 51 Аг=С6Н4ОСН3-4

Вероятную последовательность превращений семициклических оксо-1,5-дикетонов при взаимодействии с этаноламином можно представить следующим образом:

Приведенная схема превращений предполагает существование оксо-1,5-дикетона в условиях реакции в двух кето-енольных формах (а) и (б). Вероятно, нуклеофильной атаке подвергается карбонильная группа боковой цепи формы (б), т. к. способность к нуклеофильным реакциям карбонила циклической части молекулы понижена за счет сопряжения с двойной С=С связью. В результате имеет место образование формы (в), которая вследствие внутримолекулярной циклизации дает промежуточный диол (з). Дегидратация последнего приводит к 1,4-дигидропиридиновой структуре (н). Последующее внутримолекулярное нуклеофильное присоединение реализуется в ос-положение гетероцикла (в сторону фенильного заместителя) в отличие от обычных семициклических 1,5-дикетонов, содержащих циклогексановый фрагмент, где замыкание азольного цикла всегда проходит в сторону алициклического фрашента. Образование и устойчивость соединений 50, 51 можно объяснить наличием в молекулах последних шестиэлектронного р-тг-со пряженного фрагмента 0=С-С=С-Ы-, который снижает активность молекулы и делает невозможным иное протекание реакции.

В ИК спектрах продуктов взаимодействия оксо-1,5-дикегонов с этаноламином отсутствует полоса поглощения ОН-группы в области 3100 -3600 см"1, что свидетельствует о замыкании азольного цикла.

Отсутствие в спектрах ЯМР 'Н сигнала винильного протона в области 4,5 - 6,5 м. д. является убедительным доказательством направления гетероциклизации во второе положение гетероциклической части молекулы.

4.3. Взаимодействие 5,5-диметнл-2-(1,3-дифенил-3-оксопропил)-циклогсксан-1,3-диона с анилином

Известно, что в большинстве случаев первоначальными продуктами реакций различных типов 1,5-дикетонов с ароматическими аминами

являются производные 1,4-дигидропиридина, которые в условиях реакции могут превращаться в производные пиридина или гидропиридинов.

Мы изучили отношение семициклических оксо-1,5-дикетонов к анилину на примере трикетона 4г. Оказалось, что при кипячении с 3-х кратным избытком анилина реакция в спиртовой (этиловый, изопропиловый спирт) среде не идет, а в бензоле в присутствии п-толуолсульфокислоты с выходом 70% образуется соединение, которому согласно данным элементного анализа и ИК спектроскопии мы приписали структуру Ы-фенилзамещенного 1,4-дигидропиридина 52:

СбН5

С2Н5ОН;|-РгОН

сл!,сбнб(а6с) Нзс'

6 5

СН,

4г

I I! к'

'С6Н5 52

~С6Н5

Отсутствие взаимодействия оксо-1,5-дикетона 4г с анилином в спиртовых средах можно объяснить более слабой нуклеофильной силой последнего по сравнению с такими нуклеофильными азотсодержащими реагентами как гидразин и этаноламин. Проведение реакции оксо-1,5-дикстона с феииламином в бензоле с насадкой Дина-Старка позволяет вывести из сферы реакция выделяющуюся в результате взаимодействия воду. Это делает возможным образование Ы- фенилзамещенного гексагид-рохинолина 52.

Вероятную схему превращения 5,5-димстил-2-(1,3-дифснил-3-оксо-прогшл)-циклогексан-1,3-диона 4г с анилином можно представить следующим образом:

С6»5

Н3С-

ои

СбН5

сн.

" ОС 3 а "

С6Н5

СН,

СбН5

он с6н5

сн, 8° он

Схема реакции предполагает участие во взаимодействии с нуклеофильной аминогруппой анилина карбонила боковой цепи поворотной формы (б) оксо-1,5-дикетона с образованием структуры (г), которая затем циклизуется в промежуточный диол (д). Дегидратация

последнего приводит к трифенилзамещенному гексагидрохинолину (е) -продукту реакции.

4.4. Взаимодействие перхлоратов 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохромилия с ацетатом аммония

С целью подтверждения строения солей 5-оксотетрагидрохромилия 10, 11, полученных при взаимодействии оксо-1,5-дикетонов 4г, 5г либо 5-ок-сотетрагидро-4Н-хроменов 9а,б с кислотами в присутствии халкона, нами был осуществлен переход вышеназванных солей в соответствующие азотистые основания при действии ацетата аммония в ледяной уксусной кислоте.

Оказалось, что в приведенных условиях последние легко и с количественными выходами превращаются в соответствующие 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолины 53, 54:

10,11 53,54

10,53 11,54 К-СН3

Состав и строение синтезированных гидрохинолиновых оснований подтверждены данными элементного анализа и ИК спектрами. Наличие пиридинового кольца подтверждается присутствием в ИК спектрах полос поглощения в области 1240 и 1540 см"1 .

5. Некоторые химические свойства 5,5-днметил-2,2-дп-(3-феннл-3-оксопропил)-циклогексан-1,3-диона

Тетракетон - 5,5-диметил-2,2-ди-(3-фснил-3-оксопропил)-циклогексан-1,3-дион 6 представляет особый интерес как система, содержащая четыре карбонильные группы, что делает возможным их участие в различных реакциях с нуклеофильными реагентами, а также в реакциях конденсации.

Для выяснения синтетических возможностей соединения 6 было изучено его отношение к основным реагентам: 25% водному раствору поташа, насыщенному раствору соды, 1% спиртовому раствору гидроксида натрия, а также к таким азотистым реагентам как ацетат аммония, гидразин.

Оказалось, что в основных условиях тетракетон 6 с выходами 61%, 15% и 62% соответственно превращается в моноадцукт - трикетон 4а с отрывом фенилвинилкетона. Последний выделить не удалось:

ОН"

н3с

С6»5

сн.

(С2Н5ОН)

"з^^Осль

Н3С

6 5

СНл-СН-С-С^Нг

2 II б 5

О J

4а

СН3СООН

ЫН2ЫН2'2НС1

4а + Н3С-

СИ,

сн,=сн-с-сйн;

'6 5

О J

С2Н5ОН(абс)

Н3с-

сн3 н

ы-ы Сбн5

СН2=СИ-С-С^Н

6 5

Вероятную схему основного гидролиза гемзамещенного производного можно представить следующим образом:

ОН"

+ ац^си-с-ОгН,

2 || о 5

сн3 <,

Основной катализатор отрывает а-водородный атом от одной из боковых цепей бис-аддукта 6 с образованием карбаниона А. Последний расщепляется в результате разрыва неустойчивой р-связи по отношению к карбонильным группам циклогександионового фрагмента молекулы с образованием енольной формы Б трикетона 4а и свободного фенилвинилкетона.

Тетракетон 6 при нагревании с уксуснокислым аммонием в ледяной уксусной кислоте с выходом 48% образует 7,7-диметил-2-фенил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин 55. Кроме того, из реакционной смеси был выделен трикетон 4а, выход которого составил 22%. Можно предположить, что под действием азотистого основания происходит сначала образование оксо-1,5-дикетона 4а с отрывом фенилвинилкетона, а затем только процесс гетероциклизации возникающего трикетона.

При действии трехкратного избытка солянокислого гидразина в кипящем спиртовом растворе на тетракетон 6 с выходом 73% возникает соединение 43, идентичное соединению, полученному в результате реакции солянокислого гидразина с оксо-1,5-дикетоном 4а. Использование в качестве реагента гидразингидрата в этаноле значительно повышает скорость реакции.

6. Квантовохимическое исследование возможных направлений реакций оксо-1,5-дикетонов с гидразином

Проведено квантовохимическое исследование термодинамических свойств, структуры и дипольных моментов некоторых молекул. Молекулы 4а и 4г рассмотрены в конформациях, в которых относительно сближены гидроксил димсдонильного фрагмента и карбонильная группа пропанонильного фрагмента:

4аК=Н;4г11С6Н5

Расстояние О-Н' 0=С в молекулах 4а и 4г равно соответственно 1,80 и 2,55 А, что согласуется с наличием внутримолекулярной водородной связи в молекуле 4а .

Обсуждены возможности вращательной взаимной переориентации карбонильной и гидроксильной групп в молекулах 4а, г для достижения оптимальных пространственных условий нуклеофильной атаки.

Проведено квантовохимическое изучение термодинамики реакции оксо-1,5-дикетонов 4а и 4г с гидразином с образованием диазепинов 43, 45, а также теоретически возможных альтернативных продуктов 1-111 взаимодействия субстратов 4а, 4г с гидразином с замыканием шсстичлен-ного цикла:

43 R =Н; 45 R=C6H5 IR =Н; И, III R=C6H3

Молекулы геометрических изомеров П и Ш, характеризующихся различным расположением фенильного кольца и первичной аминогруппы гетероцикла, энергетически почти равноценны.

Реакция Размер образующегося Цикла ДАСд ккал/моль

4а +1Ч2Н443+2Н2 О 7 -10,98

4а + 1Ч2Н4-»1+2Н20 6 -7,87

4г + 1Ч2Н4->45+2Н20 7 -9,85

4г + 1Ч2Н4->П+2Н20 6 -10,28

4г + ГЧ2Н4 -> III+2Н2 О 6 -9,59

Полученные результаты не противоречат факту образования семичленного цикла. Для незамещенного в положение С-1 пропанонильного фрагмента соединения 4а такое направление реакции даже предпочтительнее альтернативного реакционного канала. В случае 1,3-дифенилзамещенного трикетона 4г оба направления реакции равновероятны. Таким образом, образование семичленного диазепинового цикла получает квантовохимическое обоснование. Изученные нами нуклеофильные реакции оксо-1,5-дикетонов протекают в сравнительно мягких условиях (при температуре кипения этанола) и достаточно быстро. По-видимому, эти реакции подчиняются кинетическому контролю, и движущей силой формирования именно диазепиновой циклической системы является более высокая нуклеофилыюсть первичного атома азота по сравнению с вторичным.

На основе квантовохимических исследований показана равновероятность принципиально мыслимых общих направлений реакции оксо-1,5-ди-кетона 4а с гидразином, различающихся центром первоначальной нуклеофильной атаки, а именно, по атомам углерода как карбонильной группы пропанонильного фрагмента, так и карбонильной группы димедонильного фрагмента молекулы.

7. Поиск путей практического применения семицпклпческих оксо-1,5-дикетонов и продуктов их гетероциклизации

Литературные данные свидетельствуют о том, что семициклические оксо-1,5-дикетоны, а также их производные проявляют широкий спектр биологической активности. Нами установлено, что 6-оксогептагидро-бензо[с][1,2]диазепины 43 - 45 и хлорцинкаты 5-оксотетрагидротио-хромилия 36 - 38 проявляют умеренную антимикробную активность, ингибируя рост исследованных тест-микробов в концентрации 50 - 100 мкг/мл. Антимикробное действие хлорцинкатов тетрагидротиохромилия несколько выше, чем 6-оксогептагидробензо[с][1,2]диазепинов, а хлорцинкат 7,7-диметил-2-фенил-4-(4-метоксифенил)-5-тиоксо-5,6,7,8-тет-рагидротяохромилия 37 проявляет высокую активность по отношению к стафилококку (12,5 мкг/мл).

Обнаружена высокая антифаговая активность оксо-1,5-дикетонов 4д и 5д, содержащих электронодонорные метоксигруппы в фенильных заместителях. Выживаемость фага Т4 при взаимодействии с трикетонами 4д и 5д составила 1,5% и 1,0% соответственно. 5-Оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-хромены 9а, б и 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиохромены 18, 33 проявили по отношению к фагу Т4 слабоингибирующее действие (выживаемость фага составила 83%, 81% и 78%, 73% соответственно). Это позволяет использовать последние в качестве добавок к средам стабилизации, что увеличивает сроки хранения чумного микроба ЕУ в лиофилизированном состоянии в 1,5 - 2,0 раза по сравнению со стандартными средами стабилизации бактерий.

ВЫВОДЫ

1. Выявлены особенности конденсации димедона с гидрохлоридами 1-(Ы,К-диалкиламино)-3-арилпропан-3-она в условиях реакции Робинсона-Манниха. Установлено, что данное взаимодействие во всех случаях приводит к образованию кроме ожидаемого оксо-1,5-дикетона второго продукта, а именно, продукта присоединения двух молекул основания Манниха, бициклического тетракетона либо продукта внутримолекулярной карбоциклизации в зависимости от характера заместителя в исходном реагенте.

2. Впервые установлена возможность оксо-1,5-дикетонов, не содержащих заместителя в положении С-1 пропанонильного фрагмента под влиянием хлорной кислоты в среде ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида образовывать соли 5-оксотетрагидрохромшшя.

3. Показано, что дифенилзамещенные оксо-1,5-дикетоны и соответствующие им 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-хромены, в отличие от рапсе принятых представлений об их неспособности к солеобразованию, превращаются в соответствующие соли при нагревании в присутствии кислот и такого акцептора гидрид-иона как халкон.

а). Показано, что взаимодействие оксо-1,5-дикетона, содержащего арилалкильные заместители с сероводородом и кислотами ограничивается образованием 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиохромена.

б). Установлено, что в среде ледяной уксусной кислоты оксо-1,5-дикетоны, содержащие электронодонорные метоксифенильные замещающие группы взаимодействуют с сероводородом и кислотами с образованием смеси 5-оксотетрагидро-4Н-тиохроменов и солей 5-оксо(тиоксо)тетрагидротиохро-милия, выходы которых увеличиваются при введении в реакционную среду дополнительных акцепторов гидрид-иона. При использовании в

качестве растворителя абсолютного этанола реакция ограничивается образованием только соответствующих 5-оксотетрагидро-4Н-тиохроменов.

5. Изучено отношение семициклических оксо-1,5-дикетонов к сероводороду в момент выделения (in situ). Показано, что глубина процесса гетероциклизации зависит как от характера, так и от числа замещающих групп в исходном трикетоне. Использование в качестве источника сероводорода сульфида цинка не вносит изменений в характер превращения диарилзамещенных оксо-1,5-дикетонов, тогда как в случае трикетонов, не содержащих заместителя в положении С-1 боковой цепи приводит к образованию с препаративными выходами только солей 5-оксотетрашдротиохромилия.

6. Установлена способность дифенилзамещенных 5-оксотетрагидро-4Н-тиохроменов при действии кислот, в присутствии халкона и нагревании превращаться в соответствующие соли 5-оксотетрагидротиохромилия.

а). Установлено, что оксо-1,5-дикетоны как с солянокислым гидразином так и с гидразингидратом независимо от соотношения реактантов и природы растворителя превращаются в ранее неизвестные 6-оксо-1,4,5,б,7,8,9-гептагидробензо[с][1,2]диазепины. Полученные экспериментальные данные коррелируют с данными квантовохнмических расчетов.

б). Взаимодействие трикетонов с этаноламином в различных средах (бензол, этанол, уксусная кислота) приводит к образованию продуктов "двойной циклизации", содержащих структуру 1 -азабицикла, причем в отличие от обычных семициклических 1,5-дикетонов замыкание оксазольного цикла реализуется в сторону фенильного заместителя.

в). Реакция 5,5-диметил-2-(1,3-дифенил-3-оксопропил)-циклогексап-1,3-диона с ашишном в бензоле протекает с образованием конденсированного N-фепил-1,4-дигидропиридина.

а). Установлено, что в условиях основного катализа происходит гидролиз названного тетракетона в соответствующий оксо-1,5-дикетон.

б). Показано, что взаимодействие бис-аддукта с азотсодержащими реагентами (ацетатом аммония, гидразином) протекает также через стадию элиминирования фенилвинилкетона с образованием оксо-1,5-дикетона, который в условиях реакции превращается в соответствующий азагетероцикл.

9. В результате испытаний синтезированных соединений обнаружены вещества с выраженной антимикробной, антифаговой и криопротекторной активностью.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Сердюкова Т.Н., Маркова Л.И., Харченко В.Г. Синтез солей 2-арил-5-оксотетрагидротиохромилия // Химия гетероцикл. соедин. - 1999.-№11.-

2. Об особенностях солеобразования оксо-1,5-дикетонов ряда 2-(3-оксо-пропил)-циклогексан-1,3-диона / Л.И.Маркова, Н.Г.Коробочкина, Т.Н.Сердюкова, В.Г.Харченко // Химия гетероцикл. соедин. (принято к печати per. № 137/99).

3. Поликетоны - основа для синтеза новых органических реагентов / В.Г.Харченко, Б.И.Древко, Л.И.Маркова, Т.Д.Казаринова, Л.А.Фоменко, О.И.Жуков, М.И.Смушкин, Т.Н.Сердюкова // Тезисы докладов VII Международного совещания по химическим реактивам.- Уфа - Москва: "Реактив-94", 1994.-С. 17.

4. Пяти - и шестичленные кислородсодержащие гетероциклы в синтезе практически полезных соединений / В.Г.Харченко, Т.И.Губина, Г.Е.Мариничева, Л.И.Маркова, Н.Г.Коробочкина, Т.Н.Сердюкова, Н.А.Бунтякова // Тезисы докладов VIII Международного совещания по химическим реактивам.- Уфа: "Реактив - 95", 1995. - С.21.

5. 5-Оксотетрагидротиохромены, получение и свойства / Л.И.Маркова, Н.Г.Коробочкина, Т.Н.Сердюкова, В.Г.Харченко // Тезисы докладов XIX Всероссийской конференции по химии и технологии органических соединений серы. - Казань, 1995. - С. 111.

6. Маркова Л.И., Сердюкова Т.Н. Некоторые особенности конденсации циклогексан-1,3-дионов в условиях реакции Михаэля и Робинсона -Манниха // В сборнике научных трудов "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов". - Саратов: СГУ, 1996. - С.100.

7. Сердюкова Т.Н. Реакции семициклических моноарилзамещенных оксо-1,5-дикетонов с кислотами и аминирующими реагентами / Тезисы докладов II Всероссийской конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии". - Саратов: СГУ, 1999. -С.93.

8. Сердюкова Т.Н., Маркова Л.И., Харченко В.Г. О солеобразовании семициклических оксо-1,5-дикетонов и 5-оксогидротиохроменов // Тезисы докладов XX Всероссийской конференции по химии и технологии органических соединений серы. - Казань, 1999. - С. 189.

9. Отношение тиопиранов к галогенирующим агентам / Н.В.Пчелинцева, Л.И.Маркова, Т.Н.Сердюкова, Н.Г.Коробочкина, В.Г.Харченко // Тезисы докладов XX Всероссийской конференции по химии и технологии органических соединений серы. - Казань, 1999. - С. 190.

С.1571.

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Сердюкова, Татьяна Николаевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Химические свойства семициклических оксо-1,5-дике-тонов ряда 2-(3-оксопропил)-циклогексан-1,3-диона (Литературный обзор).

1.1. Образование карбоциклических соединений на основе оксо-1,5-дикетонов.

1.2. Кислородсодержащие гетероциклические соединения на основе оксо-1,5-дикетонов.

1.3. Взаимодействие оксо-1,5-дикетонов с азотсодержащими реагентами.

1.3.1. Реакции с аммиаком.

1.3.2. Реакции с ацетатом аммония.

1.3.3.Реакции с солянокислым гидроксиламином.

1.4. Реакции семициклических оксо-1,5-дикетонов с серусодержащими реагентами.

Глава 2. Синтез и реакции семициклических оксо-1,5-дикетонов с кислотами, азот- и серусодержащими реагентами (Обсуждение результатов).

2.1. Некоторые особенности конденсации 5,5-диметилциклогек-сан-1,3-Диона в условиях реакции Робинсона - Манниха.

2.2. Соли 5-оксотетрагидрохромилия на основе оксо-1,5-дикетонов.

2.3. Семициклические оксо-1,5-дикетоны ряда 2-(3-оксопропил)-цик-логексан-1,3-Диона в реакциях с серусодержащими реагентами.

2.3.1. Реакции оксо-1,5-дикетонов с сероводородом в условиях кислотного катализа.

2.3.2. Реакции семициклических оксо-1,5-дикетонов с сероводородом in situ.

2.4. Семициклические оксо-1,5-дикетоны в реакциях с азотсодержащими реагентами.

2.4.1. Реакции оксо-1,5-дикетонов с гидразином.

2.4.2. Взаимодействие семициклических оксо-1,5-дикетонов с этанол-амином.

2.4.3. Взаимодействие 5,5-диметил-2-(1,3-Дифенил-3-оксопропил)-циклогексан-1,3-диона с анилином.

2.4.4. Взаимодействие перхлоратов 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохро-милия с ацетатом аммония.

2.5. Некоторые химические свойства 5,5-диметил-2,2-ди-(3-фенил-3-оксопропил)- циклогексан-1,3-диона,.

2.6. Квантовохимическое исследование возможных направлений реакции оксо-1,5-дикетонов с гидразином.

2.7. Поиск путей практического применения семициклических оксо-1,5-дикетонов и продуктов их гетероциклизации.

2.7.1. Антимикробная активность.

2.7.2. Антифаговая и криопротекторная активности.

Глава 3. Экспериментальная часть.

3.1. Синтезы исходных реагентов.

3.2. Синтезы оксо-1,5-дикетонов.

3.3. Синтезы и реакции кислородсодержащих гетероциклов.

3.4. Синтезы и реакции серусодержащих гетероциклов.

3.5. Синтезы азагетероциклов.

3.6. Реакции 5,5-диметил-2,2-ди-(3-фенил-3- оксопропил)- циклогексан-1,3-ДИОна.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез и реакции семициклических оксо-1,5-дикетонов с кислотами, азот- и серусодержащими реагентами"

В последние годы достигнуты большие успехи в исследовании характера превращений семициклических оксо-1,5-дикетонов под действием различных нуклеофильных и электрофильных реагентов, позволивших установить способность вышеуказанных трикетонов к О- , Б- и N - гетеро-циклизации с образованием соединений, обладающих ценными практически полезными свойствами.

К началу нашей работы довольно подробно были исследованы реакции семициклических оксо-1,5-дикетонов с такими азотсодержащими реагентами как аммиак, ацетат аммония, солянокислый гидроксиламин. Однако отсутствовали сведения о реакциях названных поликетонов с ароматическими аминами, а также с аминами, содержащими дополнительный нуклеофильный центр. Последнее представляется особенно актуальным, так как значительно расширяет возможности гетероциклизации и позволяет осуществлять синтез представителей новых рядов гетероциклических соединений.

На единичных примерах были изучены реакции гетероциклизации ок-со-1,5-дикетонов на серу. В связи с этим особое значение приобретает исследование указанных реакций и возникающих серусодержащих гетероциклических соединений, что определяется присутствием в молекулах семициклических оксо-1,5-дикетонов нового активного центра в сравнении с обычными семициклическими 1,5-дикетонами.

Работа выполнена в соответствии с планом госбюджетных исследований, проводимых на кафедре и в отделе органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета по теме: " Разработка новых методов синтеза, изучение реакционной способности и стереохимии N-, O-, S-, Se- содержащих гетероциклических и гетероорганических соединений с одним или несколькими гетероатомами" ( per. № 3.66.96 ), а также при поддержке государственных научно-технических программ "Реактив", "Тонкий органический синтез", МНТП "Общая и техническая химия" МОПО РФ проект № 01.0106.Ф. по направлению "Развитие методов направленного синтеза сложных органических молекул с целью получения физиологически активных веществ с избирательным действием" и научных программ хоздоговорной тематики.

Целью настоящей работы явилось изучение специфики и закономерностей синтеза некоторых семициклических оксо-1,5-дикетонов; их реакций с кислотами и нуклеофильными реагентами; исследование химических превращений образующихся при этом соединений; решение вопросов механизма их образования и структуры, а также выявление их возможного практического использования.

Научная новизна. Впервые детально изучена конденсация циклического (3-дикетона - димедона с гидрохлоридами 1-(1Ч,]М-диалкиламино)-3-арилпропан-3-она в условиях реакции Робинсона-Манниха. Установлено, что направление процесса обусловлено характером арильного заместителя в исходном реагенте. Наряду с ожидаемым оксо-1,5-дикетоном наблюдается образование продукта присоединения двух молекул основания Ман-ниха, либо бициклического тетракетона - метилен-бис-димедона, либо продукта внутримолекулярной карбоциклизации первоначально возникающего оксо-1,5-дикетона.

Исследованы некоторые химические свойства бис-аддукта, полученного при взаимодействии димедона с Р-диметиламинопропиофеноном. Показано, что последний в основных условиях превращается в оксо-1,5-дикетон с отщеплением фенилвинилкетона, а при действии азотистых реагентов образует соответствующие азагетероциклы.

Выяснены особенности реакции оксо-1,5-дикетонов с кислотами и сероводородом в присутствии кислот. Установлено, что скорость и глубина превращений семициклических оксо-1,5-дикетонов с названными реагентами зависит как от характера, так и от числа замещающих групп в про-панонильном фрагменте молекулы субстрата. Показано, что для диарилзамещенных оксо-1,5-дикетонов при комнатной температуре в среде ледяной уксусной кислоты процессу солеобразования способствует наличие электронодонорных метоксильных групп в фенильных заместителях. Выходы солей резко возрастают в присутствии акцепторов гидрид-иона. При этом взаимодействие с сероводородом названных оксо-1,5-дикетонов происходит с участием как двух, так и трех карбонильных групп. Замена ледяной уксусной кислоты на этанол в реакции метоксифенилзамещенных оксо-1,5-дикетонов с сероводородом ограничивает процесс образованием соответствующих 5-оксотетрагидротиохроменов, исключая процесс солеобразования.

Установлено, что дифенилзамещенные оксо-1,5-дикетоны и 5-оксотетрагидро(тио)хромены в ледяной уксусной кислоте превращаются в соответствующие соли только в присутствии сильного акцептора гидрид-иона (халкон) и длительном нагревании.

Показано, что отсутствие заместителя в положении С-1 пропанониль-ного фрагмента оксо-1,5~дикетонов играет решающую роль в процессе солеобразования и независимо от характера арильного заместителя названные субстраты в реакциях с кислотами и сероводородом в присутствии кислот с количественными выходами образуют соответствующие соли 5-оксотетрагидро(тио)хромилия.

Найдены оптимальные условия взаимодействия замещенных 2-(3-оксопропил)- циклогексан-1,3-дионов с азотистыми реагентами ( гидразином, этаноламином, анилином).

Установлено, что независимо от строения субстрата, соотношения ре-актантов и характера реакционной среды оксо-1,5-дикетоны при действии гидразина превращаются в соответствующие конденсированные производные 1,2-диазепина.

Показано, что реакция оксо-1,5-дикетонов с этаноламином в бензоле, этаноле, уксусной кислоте приводит к продуктам "двойной циклизации", представляющим собой трициклические конденсированные структуры, в которых замыкание оксазольного цикла происходит в сторону фенильного заместителя в отличие от обычных семициклических 1,5-дикетонов.

С анилином в бензоле, как ожидалось, возникает N-фенилзамещен-ный 5-оксогексагидрохинолин.

Предложены схемы вероятных механизмов образования соединений полученных рядов.

Практическая значимость. Разработаны препаративные способы получения функционально замещенных, ранее неизвестных либо малодоступных O-, N- и S- гетероциклов на основе семициклических оксо-1,5-дикетонов. Среди синтезированных веществ обнаружены соединения с высокой антимикробной, антифаговой и криопротекторной активностью.

На защиту выносятся некоторые особенности синтеза оксо-1,5-дикетонов ряда 2-(3-оксопропил)-циклогексан-1,3-диона, вероятные механизмы гетероциклизации оксо-1,5-дикетонов под действием кислот, серу-и азотсодержащих реагентов, а также химические превращения возникающих при этом гетероциклических и других соединений.

Апробация работы. Основное содержание работы докладывалось на VII, VIII Международных совещаниях по химическим реактивам "Реактив-94" и "Реактив-95" (Уфа, 1994, 1995 годы); XIX, XX Всероссийских конференциях по химии и технологии органических соединений серы (Казань, 1995, 1999 годы); VI Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 1996 год); II Всероссийской конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 1999 год).

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

выводы

1. Выявлены особенности конденсации димедона с гидрохлоридами 1-(М,М-диалкиламино)-3-арилпропан-3-она в условиях реакции Робинсо-на-Манниха. Установлено, что данное взаимодействие во всех случаях приводит к образованию кроме ожидаемого оксо-1,5-дикетона второго продукта, а именно, продукта присоединения двух молекул основания Манниха, бициклического тетракетона либо продукта внутримолекулярной карбоциклизации в зависимости от характера заместителя в исходном реагенте.

3. Показано, что дифенилзамещенные оксо-1,5-дикетоны и соответствующие им 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-хромены, в отличие от ранее принятых представлений об их неспособности к солеобразованию, превращаются в соответствующие соли при нагревании в присутствии кислот и такого акцептора гидрид-иона как халкон.

4. Исследовано отношение диарилзамещенных оксо-1,5-дикетонов к сероводороду в условиях кислотного катализа. В результате установлена зависимость глубины процесса от характера замещающих групп и природы растворителя. а). Показано, что взаимодействие оксо-1,5-дикетона, содержащего арилал-кильные заместители с сероводородом и кислотами ограничивается образованием 5 -оксо- 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиохромена. б). Установлено, что в среде ледяной уксусной кислоты оксо-1,5-дикетоны, содержащие электронодонорные метоксифенильные замещающие группы взаимодействуют с сероводородом и кислотами с образованием смеси 5-оксотетрагидро-4Н-тиохроменов и солей 5-оксо(тиоксо)тетра-гидротиохромилия, выходы которых увеличиваются при введении в реакционную среду дополнительных акцепторов гидрид-иона. При использовании в качестве растворителя абсолютного этанола реакция ограничивается образованием только соответствующих 5-оксотетрагидро-4Н-тиохроменов.

5. Изучено отношение семициклических оксо-1,5-дикетонов к сероводороду в момент выделения (in situ). Показано, что глубина процесса ге-тероциклизации зависит как от характера, так и от числа замещающих групп в исходном трикетоне. Использование в качестве источника сероводорода сульфида цинка не вносит изменений в характер превращения диа-рилзамещенных оксо-1,5-дикетонов, тогда как в случае трикетонов, не содержащих заместителя в положении С-1 боковой цепи приводит к образованию с препаративными выходами только солей 5-оксотетрагидротио-хромилия.

7. Впервые изучены реакции семициклических оксо-1,5-дикетонов с такими азотсодержащими реагентами как гидразин, этаноламин, анилин. Выявлено влияние характера нуклеофила, природы растворителя и условий реакции на направление процесса гетероциклизации. а). Установлено, что оксо-1,5-дикетоны как с солянокислым гидразином так и с гидразингидратом независимо от соотношения реактантов и природы растворителя превращаются в ранее неизвестные 6-оксо-1,4,5,6,7,8,9-гептагидробензо[с][1,2]диазепины. Полученные экспериментальные данные коррелируют с данными квантовохимических расчетов. б). Взаимодействие трикетонов с этаноламииом в различных средах (бензол, этанол, уксусная кислота) приводит к образованию продуктов "двойной циклизации", содержащих структуру 1-азабицикла, причем в отличие от обычных семициклических 1,5-дикетонов замыкание оксазольно-го цикла реализуется в сторону фенильного заместителя. в). Реакция 5,5-диметил-2-( 1,3 -дифенил-3-оксопропил)-циклогексан-1,3-диона с анилином в бензоле протекает с образованием конденсированного Ы-фенил-1,4-дигидропиридина.

8. Исследованы синтетические возможности бис-аддукта - 5,5-ди-метил-2,2-ди-(3-фенил-3-оксопропил)-циклогексан-1,3-диона, возникающего при взаимодействии димедона с гидрохлоридом (3-диметиламино-пропиофенона. а). Установлено, что в условиях основного катализа происходит гидролиз названного тетракетона в соответствующий оксо-1,5-дикетон. б). Показано, что взаимодействие бис-аддукта с азотсодержащими реагентами (ацетатом аммония, гидразином) протекает также через стадию элиминирования фенилвинилкетона с образованием оксо-1,5-дикетона, который в условиях реакции превращается в соответствующий азагетероцикл.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Сердюкова, Татьяна Николаевна, Саратов

1. Назаров И.Н., Гурвич И.А. Синтез стероидных соединений и родственных им веществ. Сообщение 43. Полный синтез с/,/-18 -нор -0-гомо-Д9(И)-андростен-3,17а-диола // Изв. АН СССР, ОХН. - 1959. - №2. - С.293-303.

2. Назаров И.Н., Завьялов С.И. Синтез стероидных соединений и родственных им веществ. Сообщение 38. Аналоги дойзинолевой кислоты, не содержащие кольца В // Изв. АН СССР, ОХН. 1956. - №12. - С.1452-1456.

3. Knoevenagel Е. 1,5-Diketone// Ann. 1894. - Bd.281. - S.25-59.

4. Knoevenagel E. 1,5-Diketone // Ann. 1898. - Bd.303. - S.223-257.

5. Rabe P., Jahr M. II. Uber bicyklische Alkoholbasen mit Bruckenbindung // Ann. 1908. -Bd.360. - S.280-288.

6. Rabe P. Zur kenntniss der 1,5-Diketone. Ueber die Umlagerung von 1,5-Diketonen in cyk-lische keton-alkoholl und über die Synthese bicyklischer ketonalkoholl mit Bruckenbindung // Ann. 1908. - Bd.360. - S.276-280.

7. Назаров И.Н., Завьялов С.И. Синтез стероидных соединений и родственных им веществ. Сообщение 39. Стероидные аналоги, не содержащие кольца В // Изв. АН СССР, ОХН. 1957. - №2. - С.207-211.

8. Назаров И.Н., Завьялов С.И., Бурмистрова М.С. О влиянии енолизации на способность ß-дикарбонильных соединений к реакциям Михаэля и С-алкилирования // Изв. АН СССР, ОХН. 1956. -№2. -С.205-211.

9. Patterson J.W., Reusch W. Formation of cyclic ketals in the Robinson annelation of 1,3-cyclohexane-l,3-dione // Synthesis. 1971. - №3. - P.155-156.

10. Назаров И.H., Завьялов С.И. Синтез стероидных соединений и родственных им веществ. XI. Конденсация циклических ß-дикетонов с винилкетонами и превращения продуктов этой конденсации // Изв. АН СССР, ОХН. 1952. - №2. - С.300-313.

11. Назаров И.Н., Завьялов С.И. Синтез стероидных соединений и родственных им веществ. XXVII. Конденсация циклических ß-дикетонов с винилкетонами и превращения продуктов этой конденсации. II // Журн. общ. химии. 1953. - Т.23, вып. 10. -С.1703-1712.

12. Назаров И.Н., Завьялов С.И. Циклические ß-дикетоны в реакциях присоединения // Журн. общ. химии. 1955. - Т.25, вып.З. - С.508-517.

13. Завьялов С.И., Кондратьева Г.В., Кудрявцева Л.Ф. Р-Дикарбонильные соединения. XII. О проведении нуклеофильных реакций дигидрорезорцина и его производных в малополярных растворителях // Журн. общ. химии. 1961. - Т.31, вып.11. - С.3695-3700.

14. Назаров И.Н., Завьялов С.И., Бурмистрова М.С. Синтез полициклических соединений, родственных стероидам. Сообщение 36. Конденсация предельных циклических кетонов с а,Р-непредельными циклическими кетонами // Изв. АН СССР, ОХН. -1956.-№1.-С.32-35.

15. Синтез стероидных соединений и родственных им веществ. XXXIV. 9-метил-1,6-дикето-Л5-октагидронафталин / И.Н.Назаров, С.И.Завьялов, М.С. Бурмистрова, И.А.Гурвич, Л.И.Шмонина // Журн. общ. химии. 1956. - Т.26, вып.2. - С.441-444.

16. Balasubramanian К., John J.P., Swaminathan S. Robinso-Mannich annelation of cyclo-hexane-l,3-dione // Synthesis. -1971. №3. - P. 155-156.

17. Tietze L.F., Utecht J. Improved preparation of enantiomerically pure (+)-(4a,5,5s)-tert-butoxy-4a-methyl-4,4a,5,6,7,8-hexahydro-2(3H)-naphthalenone // Synthesis (BRD). -1993. -№10. -P.957-958.

18. Swaminathan S., Newman M.S. Intermediate for steroid synthesis // Tetrahedron. 1958. -Vol.2, №1-2.-P.88-89.

19. Назаров И.Н., Завьялов С.И. Синтез полициклических соединений, родственных стероидам. XII. О взаимодействии карбоциклических кетонов с 1-ацетилциклогексаном // Изв. АН СССР, ОХН. 1952. - №3. - С.437-441.

20. Р-Дикарбонильные соединения. Сообщение 22. Синтез и фунгистатическая активность некоторых простейших аналогов антибиотика гризеофульвина / В.И.Гунар, Л.Ф.Овечкина, С.И.Завьялов, С.Н.Першин, С.Н.Милованова // Изв. АН СССР, ОХН. 1964.-№10.-С.1827-1831.

21. Ireland R.E., Marschall D.R., Tilley J.W. A Convenient, Stereoselective Synthesis of 9,10-Dimethyl-trans-l-decalones through the Protolysis of Fused Methoxycyclopropanes // J. Am. Chem. Soc. 1970. - Vol.92, №15. - P.4754-4756.

22. Telschow J.E., Reusch W.A. Study of the Enamino ketone Variant of the Robinson Annelation // J. Org. Chem. 1975. - Vol.40, №7. - P.862-865.

23. Rajamannar Thennati, Balasubramanian Kalpattu Kuppuswamy. Synthesis of Wieland-Miescher ketone analogues potential substrates for the carbocyclic frameworks // Synth. Commun. - 1994. - Vol.24, №3. - P.279-292.

24. Gardner J.N., Anderson B.A., Oliveto E.P. The Total Synthesis of Some (±)-18-Methyl-9|3,10a-androstanes and (±)-l 8-Methyl-9P, 1 Oa-D-homoandrostanes // J. Org. Chem. -1969. Vol.34, №1. - P.107-118.

25. Muskopf J.W., Coates R.M. Ring Cleavage of Cyclohexane-l,3-diones in the Aldol Cycli-zation Step of Robinson Annelations. A Novel Mechanism via Oxa Twistanes and 5-Lactones // J. Org. Chem. 1985. - Vol.50, №1. - P.69-76.

26. Boyce C.B.C., Whitehurst J.S. 5,6,7,8-Tetrahydro-8-methylindane-l,5-dione // J. Chem. Soc. 1959. - №6. - P.2022-2024.

27. Acklin W., Prelog V., Prieto A.P. 158. Reaktionen mit Mikroorganismen. Die Stereospezifische Reduktion von (±)-A4'9-8-Methyl-hexahydro-indendion-(l,5) // Helv. Chim. Acta. -1958.-Vol.41.-P.1416-1424.

28. О продуктах реакции присоединения метилвинилкетона к 2-алкил-1,3-циклопентандиону / О.И.Федорова, И.В.Лукашина, Л.М.Алексеева, А.Н.Акалаев, Г.С.Гриненко // Журн. орган, химии. 1975. - Т. 11, №4. - С.732-737.

29. Danishefsky S., Migdalof В.Н. P-Chloroethyl vinyl ketone, a Useful Reagent for the Facile Construction of Fused Ring Systems // J. Am. Chem. Soc. 1969. - Vol.91, №10. -P.2806-2807.

30. Totally Synthetic Steroid Hormones. Part I. Estrone and Related Estropolyenes / G.H.Douglas, J.M.H.Craves., D.Hartley, G.A.Hughes, B.J.Mcloughlin, J.Siddall, H.Smith //J. Chem. Soc. 1963. - Vol.11. - P.5072-5094.

31. Nomine G., Amiard G., Torelli V. Sur l'hydrogénation catalytique structures tetrahydroin-daniques, intermédiaires de Syntheses totales steroides // Bull. Soc. Chim. France. 1968. -№9. - P.3664-3673.

32. Ванаг Г.Я., Озола Э.Я. Производные индандиона-1,3, содержащие в положении 2 углеродную цепь с карбонильной группой // Журн. орган, химии. 1965. - Т.1, вып.З. - С.529-534.

33. Муцениеце Д.Х., Лусис В.К., Дубур Г.Я. Новое в химии дигидроиндено1,2-Ь.пиридинов // Изв. АН Латв. ССР. 1986. - №1. - С.43-49.

34. Завьялов С.И., Кондратьева Г.В., Кудрявцева Л.Ф. Новый путь синтеза стероидных соединений // Изв. АН СССР, ОХН 1961. - №3. - С.529-530.

35. Озола Э.Я., Ванаг Г.Я. Имины ди- и поликетонов // Изв. АН Латв. ССР, Сер. хим. -1962, №4. С.535-541.

36. Озола Э.Я., Ванаг Г.Я. Взаимодействие 2,3(СО)-бензоиленпиранов с аммиаком и метиламином // Изв. АН Латв. ССР, Сер. хим. 1968. - №1.- С.75-80.

37. Гудриниеце Э.Ю. 1,3-Индандион и его производные. Обзор // Изв. АН Латв. ССР, Сер. хим. 1980. - №6,- С.645-662.

38. Завьялов С.И., Гунар В.И., Кудрявцева Л.Ф. Химия дигидрорезорцина. Сообщение 6. Новый путь синтеза производных фенантрена на основе дигидрорезорцина // Изв. АН СССР, ОХН 1960. - №11. - С.2009-2013.

39. Харченко В.Г., Маркова Л.И., Коршунова K.M. О реакциях оксо-1,5-дикетонов с сернистыми реагентами // Журн. орган, химии. 1976. - Т.12, вып.З. - С.663-668.

40. Sauer G., Eder U., Hoyer G.A. Totalsynthese optisch aktiver Steroide. VIII. Darstellung und Strukturuntersuchung diastereomerer 4-Oxasteroide // Chem. Ber. 1972. - Bd. 105. -S.2358-2368.

41. Харченко В.Г., Смирнова H.C., Маркова Л.И., Рыбина Г.И., Коршунова K.M. Селективное гидрирование поликарбонильных соединений // Журн. орган, химии. 1979. -Т.15, вып.9. - С.1961-1965.

42. Синтез и противомикробная активность гексагидрохроманов / В.Г.Харченко, Н.С.Смирнова, Л.К.Куликова, Л.И.Маркова, Л.В.Власова, Г.И.Рыбина, К.М.Коршунова // Хим.-фарм. журн. 1983. - №6. - С.688-690.

43. О характере превращений 2-(3-оксоалкил)-1-циклогексанов и 1,3-циклогександионов / В.Г.Харченко, Н.С.Смирнова, Л.И.Маркова, Л.В.Власова, Г.И.Рыбина, К.М.Коршунова // Журн. орган, химии. 1982. - Т. 18, вып.4. - С.804-807.

44. Стереонаправленный синтез гидроксантенов / В.Г.Харченко, Л.М.Юдович, Н.С.Смирнова, Г.И.Рыбина, Л.И.Маркова // Журн. орган, химии. 1987. - Т.23, вып.З. - С.576-581.

45. Смирнова Н.С., Маркова Л.И., Коршунова K.M. Гидрирование поликарбонильных соединений // В кн.: Исследования в области синтеза и катализа органических соединений. Саратов: Изд-во СГУ, 1983. - С.93-97.

46. Гетероциклизация 1,5-дикетонов в условиях их каталитического восстановления / В.Г.Харченко, Н.С.Смирнова, В.Н.Кравцова, Л.М.Юдович, А.Д.Шебалдова // Химия гетероцикл. соедин. 1990. - №8. - С.1011-1018.

47. К вопросу о механизме каталитического гидрирования 1,5-дикетонов / В.Г.Харченко, А.Д.Шебалдова, В.Н.Кравцова, Л.И.Маркова, Н.С.Смирнова, А.А.Терехин // IV Междунар. симп. по гетерогенному катализу. Варна (Болгария), 1979. - С.415-420.

48. Синтез тетрагидропиранов на основе карбонильных соединений / А.Д.Шебалдова, Н.С.Смирнова, В.Н.Кравцова, Л.И.Маркова, Л.В.Власова // Тез. докл. VII Междунар. симп. по химии гетероциклических соед. Братислава, 1981. - С. 106.

49. Катализаторы синтеза гексагидрохроманов / В.Г.Харченко, Н.С.Смирнова, Л.И.Маркова, Л.В.Власова, Г.И.Рыбина, К.М.Коршунова // В сб.: Гетерогенный катализ в химии гетероциклических соединений. Рига, 1981. - С.69-71.

50. А.с. 910633 СССР. С 07 Д 311/74. Способ получения гексагидрохроманов / В.Г.Хар-ченко, Л.И.Маркова, Н.С.Смирнова, К.М.Коршунова, Г.И.Рыбина // Заявл. 25.04.80. Опубл. Б.И. 1982.-№9.

51. Стереохимические особенности реакции каталитического гидрирования бицикличе-ских 1,5- и оксо-1,5-дикетонов / Л.М.Юдович, Н.С.Смирнова, Г.И.Рыбина, Л.И.Маркова // В сб.: Химия дикарбонильных соединений. Тез. докл. VI Всесоюзн. конф. Рига, 1986. - С.204.

52. Харченко В.Г., Чалая С.Н. 1,5-Дикетоны. Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1977. - 88 с.

53. Лидак М.Ю. Создание лекарственных препаратов гетероциклического строения в институте органического синтеза АН Латв. ССР // Химия гетероцикл. соедин. 1985.- №1. С.5-17.

54. Маркова Л.И., Казаринова Т.Д. О реакциях семициклических оксо-1,5-дикетонов с азотистыми реагентами // В кн.: Нуклеофильные реакции карбонильных соединений.- Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1985 С.45.

55. Казаринова Т.Д., Маркова Л.И., Харченко В.Г. 5-Оксогексагидрохинолины конденсированные аналоги 1,4-дигидропиридинов. Получение и свойства // Химия гетероцикл. соедин. - 1990. - №4. - С.511-514.

56. Казаринова Т.Д., Маркова Л.И., Харченко В.Г. Особенности реакций 2-(3'-оксопропил)-1,3-циклогександионов с азотистыми реагентами // Химия гетероцикл. соедин. 1994. - №5. - С.647-651.

57. Харченко В.Г., Казаринова Т.Д. Новый реагент для получения замещенных 5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолинов //Химия гетероцикл. соедин. 1994. - №4. - С.567.

58. Дончак Л.Н., Каминский В.А., Тиличенко М.Н. Реакции 1,5-дикетонов. XIV. Синтез соединений со скелетом 6-окса-8-азастероидов // Химия гетероцикл. соедин. 1975. -№2. - С.239-242.

59. О характере гетероциклизации трикетонов ряда 2-(3-оксопропил)-циклогексан-1,3-дионов / В.Г.Харченко, Л.И.Маркова, Т.Д.Казаринова, Л.М.Юдович // Химия гетероцикл. соедин. 1985. - №7. - С.915-918.

60. Ванаг Г.Я., Озола Э.Я. Многоядерные гетероциклические соединения. VI. 4,6-дифенил-2,3(СО)-бензоилпиридин // Журн. общ. химии. 1962. - Т.32, вып.4. -С.1151-1159.

61. Маркова JI.И. Некоторые вопросы химии оксо-1,5-дикетонов ряда 2-(3-оксопропил)-циклогексаидиоиа-1,3 //В сб.: Карбонильные соединения в синтезе ге-тероциклов. Саратов: Изд-во СГУ, 1989. - Ч.П. - С.24-25.

62. Михайлов Б.М. О конденсации дигидрорезорцина с бензальацетофеноном // Журн. общ. химии. 1937. - Т.7, вып.24. - С.2950-2953.

63. Особенности гетероциклизации трикетонов ряда 2-(3-оксопропил)-циклогексан-1,3-дионов с солянокислым гидроксиламином / Л.И.Маркова, Т.Д.Казаринова, Л.М.Юдович, В.Г.Харченко // Химия гетероцикл. соедин. 1990. - №2. - С.209-214.

64. Кристаллическая структура 7,7-диметил-2,3-ди(4-метоксифенил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолина / В.Г.Харченко, Л.И.Маркова, Ю.Т.Стручков, А.А.Еспенбетов, Т.Д.Казаринова, Н.Т.Комягин // Химия гетероцикл. соедин. 1987. - №8. - С. 10851088.

65. Stobbe Н. Ueber semicyclische 1,5-Diketone // Ber. 1902. - Bd.35. - S. 1445-1448.

66. Stobbe H. Bz-Tetrahydrochinolinderivate aus semicyclischen 1,5-Diketonen der Hex-amethylenreihe // Ber. 1902. - Bd.35. - S.3978-3981.

67. Stobbe H. Semicyclische 1,5-Diketone der Cyklopentanreihe // J. prakt. Chem. 1912. -Bd.86. - S.209-218.

68. Маркова Л.И. Семициклические оксо-1,5-дикетоны и гетероциклические соединения на их основе; получение и свойства // В сб.: Новые достижения в органической химии. Саратов: Изд-во СГУ, 1997. - С.41-44.

69. Новый характер превращений трикетонов 2-(1,3-диарил-3-оксопропил)-цикло-гексан-1,3-дионов с гидроксиламином / В.Г.Харченко, Л.И.Маркова, Т.Д.Казаринова, Л.М.Юдович // Химия гетероцикл. соедин. 1985. - №6. - С.846.

70. Jentzsch J., Fabian J., Mayer R. Fintache Darstellung geminalar Dithiole und linige Folgereaktionen// Chem. Ber. 1962. - Bd.95, №7. - S.1764-1766.

71. Mayer R., Berthold H. Notiz über line neul Method zur Darstellung von Thioketonen // Chem. Ber. 1963. - Bd.96,№ll. - S.3096-3097.

72. Die basekatalysierte Umsetzung von Ketone mit Schwefelwasserstoff / R.Mayer, G.Hiller, M.Nitschke, J.Jentzsch//Angew. Chem. 1963. - Bd.75, №21. - S.1011-1014.

73. Mayer R., Morgenstern J., Fabian J. Aliphatische Thioketone // Angew. Chem. 1964. -Bd.76, №4. - S. 157-167.

74. Bleisch S., Mayer R. Organische Schwefelverbindungen. 73. Die sauekatalysierte drucklose Umsetzung aliphatischer Ketone und ß-Oxocarbonsaureester mit Schwefelwasserstoff // Chem. Ber. 1967. - Bd.100, №1. - S.93-100.

75. Chaston C.H.H., Livingston S.E. Thio-derivatives of ß-Diketones // Proc. Chem. Soc. -1964. Vol.3, April. - P.l 11 (1545).

76. Харченко В.Г., Чалая С.H. Тиопираны, соли тиопирилия и их конденсированные аналоги // В кн.: Получения и свойства органических соединений серы. М.: Химия, 1998. -С.375-397.

77. Харченко В.Г., Чалая С.Н. Тиопираны, соли тиопирилия и родственные соединения. Саратов: СГУ, 1987. - 160 с.

78. Харченко В.Г., Маркова Л.И., Коршунова K.M. О реакциях оксо-1,5-дикетонов с сернистыми реагентами // Журн. орган, химии. 1976. - Т.12, вып. 3. - С.663-668.

79. Лелюх Л.И., Харченко В.Г. О взаимодействии оксо-1,5-дикетонов с сернистыми реагентами // Журн. орган, химии. 1974. - Т.10, вып.7. - С.1547-1548.

80. Маркова Л.И. Исследование в области химии оксо-1,5-дикетонов и продуктов их превращения. Дисс. канд. хим. наук. Саратов, 1975. - 147 с.

81. Юрьев Ю.Х., Ровенко О.М. Каталитические превращения гетероциклических соединений. Превращение 2-алкилтетрагидропиранов в 2-алкилпента-метиленсульфиды//Журн. общ. химии. 1961. - Т.31, №6. - С.1883-1885.

82. Юрьев Ю.Х., Ровенко О.М. Каталитические превращения гетероциклических соединений. Превращение 3-алкилтетрагидропиранов в 3-алкилпента-метиленсульфиды // Журн. общ. химии. 1962. - Т.32, №6. - С.1822-1824.

83. Вартанян С.А., Норавян A.C., Жамаргорцян В.Н. Взаимные превращения гетеро-циклов, содержащих S, N, О // Химия гетероцикл. соедин. 1966. - №5. - С.670.

84. Вартанян С.А., Норавян A.C., Жамаргорцян В.Н. Взаимодействие сероводорода с ß-метоксикетонами в присутствии серной кислоты // Изв. АН Арм. ССР. 1965. - Т.18, №1. - С.124-128.

85. Харченко В.Г., Ярцева Н.М., Бережная М.Н. Переход соединений, содержащих пи-рановый цикл в сернистые гетероциклы // Журн. орган, химии. 1972. - Т.8, вып.12. -С.2619.

86. Харченко В.Г., Чалая С.Н. О реакции пиранов с сероводородом и хлористым водородом //Журн. орган, химии. 1975. - Т.11, вып.7. - С.1540-1543.

87. Назаров И.Н., Завьялов С.И. Цианоэтилирование циклических ß-дикетонов // Журн. общ. химии. 1954. - Т.24, №3 - С.469-473.

88. Назаров И.Н., Завьялов С.И. О влиянии растворителей на способность карбонильных соединений к реакциям Михаэля и С-алкилирования // Изв. АН СССР, ОХН. -1957. -№3. -С.325-327.

89. Colonge J., Dreux J., Kehlstadt J.P. Condensation et cyclocetolisation entre cyclo-hexanones et cetones a-ethyleniques // C. r. Acad. sei. 1954. - Vol.238, №6. - P.693-695.

90. Завьялов С.И., Виноградова Л.П. О различии в химическом поведении алифатических и циклических ß-дикарбонильных соединений // Изв. АН СССР, ОХН. 1961. -№9. - С.1640-1645.

91. Лелюх Л.И., Коршунова K.M., Харченко В.Г. Синтез трикетонов 1,3-диарил-3-(2-дигидрорезорцинил)-1-пропанонов // Изв. высш. учебн. заведений; Химия и химическая технология. 1975. - Т. 18, №10. - С. 1536.

92. Wilds A.L., Werth R.G. Benzoc.phenanthrene derivatives by the Robinson-Manich base synthesis // J. Org. Chem. 1952. - Vol.17. - P.l 154-1161.

93. Анохина И.К., Ремизова H.B., Залукаев Л.П. Взаимодействие индандиона-1,3 с ал-килвинилкетонами. Деп. в ВИНИТИ. 3.06.75, №1745-1775, Воронеж, ун-т. Воронеж, 1975. - 9 с.

94. Харченко В.Г., Пчелинцева Н.В. Способы получения 1,5-дикетонов. Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1997. - 105 с.

95. Eschenmoser A., Schreiber J., Julia S.A. Uber Steroide und Sexualhormone. Uber eine.о . Л ]') 1 7.

96. Synthese des A' ' ' 8,11 -Dimethyl-1,7-dioxo-decahidrophenanthrens // Helv. Chim. Acta. 1953. - Vol.36. - P.482-488.

97. Вележаева В. С., Бархаш В.А., Мачинская И.В. Реакции конденсации циклогекса-нона и циклопентанона с 4-оксикумарином и димедоном // Журн. орган, химии. -1969. Т.5, №9. - С.1608-1613.

98. Thompson A.E. Studies in steroid total synthesis. VI. Exploration of an alternate route to anti-trans-2,3,4,4a,4b,5,8,8a-octahydro-8a-methyl-2-oxophenantrene-l-propionic acid // J. Org. Chem. 1958. - Vol.23, №4. - P.622-624.

99. Rapson W.S., Robinson R. Syntesis of substance related to the sterols. (II) Substitued cyclohexenones // J. Chem. Soc. 1935. - P.1282-1285.

100. Howthorne J.R., Robinson R. Syntesis of substance related to the sterols // J. Chem. Soc. 1936.-P.763-767.

101. Du Fen E.C., Quillin F.J., Robinson R. Experiments on the synthesis of substances related to the sterols // J. Chem. Soc. 1937, January. - P.53-60.

102. Mc Quillin E.C., Robinson R. Preparation of Two Tricyclic Ketones // J. Chem. Soc. -1938, September. P. 1097-1099.

103. Блик Т. Органические реакции. М.: ИЛ, 1949. - Сб. 1, гл. 10. - С.420.

104. Mannich С., Brose W. Synthesis of keto alcohols and plurivalent alcohols from cyclic ketones and formaldehyde // Chem. Ber. 1923. - Bd.56. - S.833-844.

105. Брестер JI.X., Эмиль Э.Л. Органические реакции. М.: ИЛ, 1956. - Сб.7. - С. 155.

106. Mastagli P. Action des echangeurs danions dans la condensation de Knoevenagel // C. r. Acad. sci. 1955. - Vol.241, №19 - P.1313-1315.

107. Baisted D.I., Whithurst J.S. Experiments in the Synthesis of Structure Related to Ring A of the Triterpenes // J. Chem. Soc. 1965, April. - P.2340-2349.

108. Маркова Л.И., Сердюкова Т.Н. Некоторые особенности конденсации циклогексан-1,3-дионов в условиях реакции Михаэля и Робинсона Манниха // В сб.: Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов. - Саратов: СГУ, 1996. - С. 100.

109. ЛембаЯ.К., Лиелбриедис И.Э. Конденсация 5-метилциклогександиона-1,3 с альдегидами // Изв. АН Латв. ССР, Сер. хим. 1973. - №5. - С.598-604.

110. Лиелбриедис И.Э., Гудриниеце Э.Ю. ИКС производных бис-димедонилметанов // Изв. АН Латв. ССР, Сер. хим. 1965. - №6. - С.738-741; 1966. - №6. - С.684-687.

111. Гринвальде А.К., Грен Э.Я., Страдынь Я.И. Влияние среды и строения соединения на енолизируемость (3-дикарбонильных и трикарбонильных соединений // Изв. АН Латв. ССР, Сер. хим. 1971. - №3. - С.311-320.

112. Завьялов С.И., Васильев А.Ф., Виноградова Л.П. Химия дигидрорезорцина. Сообщение 7. Взаимодействие циклических (3-дикарбонильных соединений с перекисью водорода в щелочной среде // Изв. АН СССР, ОХН. 1961. - №5. - С.849-853.

113. Martin D.F., Shamma M., Ferneliks W.C. Bis-(P)-diketones. II. The synthesis and spectra of compound of the type (RCO)R'COCH2.CHR" // J. Am. Chem. Soc. 1958. -Vol.80, №21.-P.5851-5856.

114. Ананченко C.A., Березин И.В., Торгов И.В. Инфракрасные спектры производных циклогександиона-1,3 // Изв. АН СССР, ОХН. 1960. - №9. - С.1644-1648.

115. Кондратьева Г.В., Коган Г.А., Завьялов С.И. (З-Дикарбонильные соединения. Сообщение 18. О химических свойствах метилен-бис-дигидрорезорцина и метилен-бис-димедона // Изв. АН СССР, ОХН. 1962. - №8. - С.1441-1447.

116. Bellamy L.J., Rogash Р.Е. Proton transfer in hydrogen bonded systems // Proc. Roy. Soc. 1960. - A 257, №1288. P.98-108.

117. Вальтер Р.Э. Кольчато-цепная изомерия в органической химии. Рига: Зинатне, 1978. - С.238.

118. Харченко В.Г., Маркова Л.И., Коршунова К.М. Соли 5-оксотетрагидротио- и 5-оксотетрагидрохромилия // Химия гетероцикл. соедин. 1982. - №5. - С.708.

119. Дорофеенко Г.Н., Садекова Е.И., Кузнецов Е.В. Препаративная химия пирилиевых солей. Ростов-на-Дону: Изд-во РГУ, 1972. - 233 с.

120. Houk K.N., Strozier R.W. On Lewis acid catalysis of Diels-Alder reactions // J. Am. Chem. Soc. 1973. - Vol.95. - P.4094-4096.

121. Balaban A.T. Sure le mecanisme de la formation des sels de pyrylium par des 1,5-dicetones // С. r. Acad. sci. 1963. - Vol.216. - P.4239-4242.

122. Lobard R., Stephan J.P. Action du trifluorure de bore sure les aldehydes et les cetones. II. Preparation et propriétés des fluoborates de triaryl-2,4,6-pyrylium // Bull. Soc. Chim. France 1958. -№11-12. - P.1458-1462.

123. Csuros Z., Sallay P., Deak Gy. Synthesis of 2,4,6-triarylpyrylium fluoroborates from aromatic aldehydes and aryl methyl ketones. V. Reaction kinetics of the ring closure of chalcone // Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 1973. - Vol.79, №3. - P.349-355.

124. Кинетика и механизм взаимодействия тетрафторборатов арилдиазония с 2,4,6-триафенил-4Н-пираном / А.Ф.Левит, Л.А.Кипранов, В.И.Богилло, М.В.Нехорошее, В.Б.Панов, И.П.Грачев, О.Ю.Охлобыстин // Журн. орган, химии. 1979. - Т. 15, вып.7. - С. 1344-1347.

125. Нехорошев М.В., Охлобыстин О.Ю. Пространственно затрудненные фенолы в ряду солей пирилия. Окислительное дегидрирование пиранов // Журн. орган, химии. -1977. Т.13, вып.6. - С.1294-1300.

126. Панов В.Б., Нехорошев М.В., Охлобыстин О.Ю. Анион-радикалы 4Н-пиранов // Журн. орган, химии. 1979. - Т.15, вып.Ю. - С.2224-2225.

127. Берберова Н.Т. О механизме дегидрирования органических соединений. Автореф. дис. канд. хим. наук. Горький, 1980. - 16 с.

128. Нуклеофильное замещение водорода в азинах. X. Промежуточные продукты в реакции оксиарилирования катиона акридиния / В.Н.Шилов, О.Н.Чупахин, И.М.Сосонкин, В.А.Субботин // Журн. орган, химии. 1980. - Т. 16, вып.1. - С.202-209.

129. Pyrylium salts. Syntheses, reactions and physical properties / A.T.Balaban, A.Dinculescu, G.W.Fischer, A.V.Coblic, V.V.Mezheritzky, W.Schroth. N.-Y.: Acad. Press, 1982. -P.83.

130. Древко Б.И. Халькогенсодержащие гетероциклические соединения на основе 1,5-дикетонов. Синтез, свойства и некоторые закономерности реакций. Дис. . докт. хим. наук. Саратов, 1997. - 362 с.

131. Столбова Т.В., Клименко С.К., Харченко В.Г. Реакции семициклических 1,5-дикетонов с сероводородом и трифторуксусной кислотой // Журн. орган, химии. -1980.-Т.16, вып.1.-С.178-182.

132. Новые данные о диспропорционировании семициклических 1,5-дикетонов с сероводородом и кислотами / С.К.Клименко, Т.В.Столбова, М.Н.Бережная, Н.С.Смирнова, И.Я.Евтушенко, В.Г.Харченко // Журн. орган, химии. 1974. - Т. 10, вып.9. - С. 1942-1947.

133. Сердюкова Т.Н., Маркова Л.И., Харченко В.Г. О солеобразовании семициклических оксо-1,5-дикетонов и 5-оксогидротиохроменов // Тез. докл. XX Всероссийской конференции по химии и технологии органических соединений серы. Казань, 1999.-С. 189.

134. Вредные вещества в промышленности. Т.З. Неорганические и элементорганиче-ские соединения / Под ред. Н.В.Лазарева. Л.: Химия, 1977. - 607 с.

135. А.С. 1583421 СССР, С 07 Д 335/01. Способ получения замещенных 4Н-тиопиранов / С.Н.Петраков, Б.И.Древко, В.Г.Харченко, Л.А.Фоменко, О.В.Федотова // Опубл. Б.И.- 1990.-№29.-С.34.

136. Сердюкова Т.Н., Маркова Л.И., Харченко В.Г. Синтез солей 2-арил-5-оксотетрагидротиохромилия // Химия гетероцикл. соедин. 1999.-№11.- С.1571.

137. Диспропорционирование у-тиопиранов / В.Г.Харченко, М.Е.Станкевич, А.Р.Яко-рева, Е.Г.Лилиенфельд //Химия гетероцикл. соедин. 1971. - №3. - С.422-423.

138. Харченко В.Г., Древко Б.И. Особенности реакций 1,5-дикетонов с селеноводоро-дом в присутствии трифторуксусной кислоты // Химия гетероцикл. соедин. 1984. -№12. - С.1634-1637.

139. Detty M.R. Unusual Oxidations and Reductions in the Conversion of Tellurapyranones to Tellurapyrylium Salts. One-electron Reductions with Diisobutylaluminium Hydride // Organometallics. 1988. - Vol.7. - P.l 122-1126.

140. Lambert J.B., Featherman S.J. Conformation analysis of pentamethylene heterocycles // Chem. Rev. 1975. - Vol.75. - P.611-626.

141. Synthesis and some properties selenium containing heterocycles on the basis of 1,5-diketones / B.I.Drevko, L.A.Fomenko, M.I.Smoushkin, O.I.Zhukov, V.G.Kharchenko // Symp. on organic chemistry, Saint Petersburg, May, 1995. Abstr. paper. - P.196-197.

142. Лупи А., Чубар Б. Солевые эффекты в органической и металлорганической химии. М.: Мир, 1991.-С.376.

143. Лиелбриедис И.Э., Гудриниеце Э.Ю. Гетероциклические соединения на базе дике-тонов // Изв. АН Латв. ССР, Сер. хим. 1964. - №2. - С. 198-202.

144. Koenigs Е., Gurlt Н. Uber das Phenylhydrason das N-Phenylaminochelidamsaureesters // Ber. 1936. - Bd.69. - P.358-365.

145. Bedekar N.D., Kaushul R.P., Deshapande S.S. Reactivity of carbonyl group in y-pyrones and in y-pyridones // J. Ind. Chem. Soc. 1935. - Voll2. - P.465-469.

146. Реакции 1,5-дикетоиов. IX. Взаимодействие 2,2'-метилендициклогексанона с производными гидразина / Т.В. Московкина, В.А. Каминский., В.И.Высоцкий, М.Н. Тиличенко // Химия гетероцикл. соедин. 1973. - №6. - С.826-829.

147. Overberger С.G., Monagle J.J. Preparation of polynuclear ketones // J. Am. Chem. Soc. -1956.-Vol.78.-P.4470-4473.

148. Lipp M., Dallacker F., Murines S. Darstellung von 3,5-Diarylpirazolen und3,7-Diaryl-4,5-dihydro-1,2-diazepinen // Lieb. Ann. 1958. - Bd.618. - S.l 10-117.

149. Дончак Jl.H. Синтез и гетероциклизация орто-замещенных семициклических 1,5-дикетонов. Дис. канд. хим. наук. Владивосток, 1989. - 130 с.

150. Каминский В.А. Азотсодержащие гетероциклические соединения на основе 1,5-дикетонов. Дис. докт. хим. наук. Владивосток, 1981.-281 с.

151. Cupka P., Bella J., Martvon A. Synthesis and spectral properties of substituted 1.4-dihydropyridines and 1,4,5,6,7,8-hexahydroquinolines // Collection. 1987. - Vol.52, №3. -P.742-755.

152. Станкевич Э.И., Ванаг Г.Я. Инфракрасные спектры поглощения некоторых дека-гидроакридиндионов //Журн. орган, химии. 1965. - Т.1, вып.5. - С.809-815.

153. Станкевич Э.И., Ванаг Г.Я. ИК-спектры поглощения некоторых 2,3(СО)бензилиден-5-кето-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолинов и 1,4-дигидро-4-азафлуоренонов-9 // Журн. орган, химии. 1965. - Т.1, вып.5. - С.815-818.

154. Greenhill J.V., Mohamed M.I. Reaction between enaminones and enones // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1979. - Vol.1, №6. - P.1411-1414.

155. Эмили Дж., Финей Дж., Сатклифф Л. Спектроскопия ЯМР высокого разрешения. -М.: Мир, 1968.-631 с.

156. Станкевич Э.И., Ванаг Г.Я. Многоядерные гетероциклические соединения. XVII. Ультрафиолетовые спектры поглощения некоторых многоядерных гетероциклических соединений // Изв. АН Латв. ССР, Сер. хим. 1963. - №.1. - С.84-90.

157. Barbulescu N., Ivan L. Actiunea ß-monoethanolaminei asupra 8-dicetonielor si cicloce-tolilor triciclici // An. Univ. Bucuresti, ser. stiint. natur., Chirn. 1966. - Vol.15. - P.47-60.

158. Sundhu S.S., Tandon S.S., Singh H. Synthesis of 3,8-diaryl-2,5,6,7-tetrahydro-l,4,7-thia-diazonines and 3,9-diaryl-5,6,7,8-tetrahydro-2H-l,4,8-thia-diazepines // Synthesis. 1979. -№1. - P.46.

159. Саверченко A.H., Каминский B.A., Тиличенко M.H. Гидроакридины и родственные соединения. XIV. Восстановительные свойства некоторых N-арил-декагидроакридинов // Химия гетероцикл. соедин. 1974. - №6. - С.809-811.

160. Каминский В.А., Степанченко И.В., Тиличенко М.Н. Гидроакридины и родственные соединения. 18. N-Замещенные 2,3,5,6-бис-триметиленпиридины и 2,3-триметиленгидрохинолины // Химия гетероцикл. соедин. 1979. - №9. - С.1251-1254.

161. Pat. 3326917 USA. Decahydroacridines. 3. / Freimiller L.R., Nemec J.W. // C.A. 1968.- Vol.68. 49469e.

162. Tandon S.S., Larkworthy L.F. A structural reassignment; 5,8a-diphenyl-2,3,8,8a-tetrahydro-1 H-imidazo2,1 -e.[ 1,4]-thiazine // Synthesis. 1983. - №6. - P.481-482.

163. Дончак Л.Н., Каминский В.А., Тиличенко M.H. Реакции 1,5-дикетонов. XIV. Синтез соединений со скелетом 6-окса-8-азастероидов // Химия гетероцикл. соедин. -1975.-№2.-С.239-242.

164. Еремеева Л.М., Василенко Ю.В., Каминский В.А., Тиличенко М.Н. Гидро-бензс.акридины и их аналоги на основе 1,5-дикетонов // Химия гетероцикл. соедин.- 1977.-№10.-С.1361-1364.

165. Еремеева Л.М., Каминский В.А., Братчикова A.C., Тиличенко М.Н. Гидроакридины и родственные соединения. 17. 10-Замещенные 9,9-пентаметиленгидроакридины //Химия гетероцикл. соедин. 1979. - №9. - С.1247-1250.

166. Заболотнова Т.В., Каминский В.А., Тиличенко М.Н. Гидроакридины и родственные соединения. 21. Синтез 2-(2-тиенил)-гидрохинолинов и 2,7-дитиагидроакридинов//Химиягетероцикл. соедин. 1981. -№4. - С.471-474.

167. Круглякова Н.В., Каминский В.А., Тиличенко М.Н. Гидроакридины и родственные соединения. XVI. Сравнение восстановительной способности 9,10-замещенных дека-гидроакридинов // Химия гетероцикл. соедин. 1977. - №5. - С.969-972.

168. Еремеева JI.M., Московкина Т.В., Василенко Ю.В., Саверченко А.Н., Каминский В.А., Тиличенко М.Н. Гидрированные азоло- и азинопиридины на основе 1,5-дикетонов // Химия гетероцикл. соедин. 1979. - №2. - С.240-245.

169. Минаева Н.Н., Каминский В.А., Тиличенко М.Н. Арилиденгидроакридины из ди-(3-арилиден-2-оксоциклогексил)-метанов // Химия гетероцикл. соедин. 1984. - №7. - С.1393-1395.

170. Daasch L.W. Infrared Spectra and Structure of Reaction Products of Ketones and Etha-nolamine // J. Am. Chem. Soc. -1951. Vol.73. - P.4523-4525.

171. Elliott R.D., Piper J.R., Stringfellow C.R. Jr., Johnston T.P. N-Alicyclic-substituted derivatives of 2-aminoethanethiol and related compounds as antiradiation agents // J. Med. Chem. 1972. - Vol.15. - P.595-600.

172. Высоцкий В.И., Тиличенко М.Н. Гидроаминирование 2,2'-метил енбис-циклогексанона анилином и муравьиной кислотой // Химия гетероцикл. соедин. -1971. №3. - С.376-377.

173. Каминский В.А., Тиличенко М.Н. Синтез солей симм-октагидроакридиния // Химия гетероцикл. соедин. 1974. - №10. - С.1434-1435.

174. Саверченко А.Н., Каминский В.А., Тиличенко М.Н. Взаимодействие 2,2'-метилендициклогексанона с первичными ароматическими аминами // Химия гетероцикл. соедин. 1972. - №9. - С.1232-1236.

175. Саверченко А.Н., Каминский В.А., Тиличенко М.Н. Реакции 1,5-дикетонов. VII. Взаимодействие 2,3-тетраметилен-441-бицикло3.3.1.нонанон-9-олов-2 с анилином // Химия гетероцикл. соедин. 1973. - №3. - С.384-386.

176. Зефиров Ю.В., Зоркий П.М. Ван-дер-ваальсовы радиусы и их применение в химии // Успехи химии. 1989. - Т. 58, вып. 5.- С. 713-746.

177. Redington R.L., Bock Ch.W. МО Study of Singlets, Triplets, and Tunneling in Tropolone. 1. Geometries, Tunneling, and Vibrations in the Ground Electronic State // J. Phys. Chem.-1991,- Vol. 95, № 25.- P. 10284-10294.

178. Baughcum S.L., Smith Z., Wilson E.B., Duerst R.W. Microwave Spectroscopic Study of Malonaldehyde. 3. Vibration-Rotation Interaction and One-Dimensional Model for Proton Tunneling // J. Amer. Chem. Soc.- 1984,- Vol. 106, № 8,- P. 2260-2265.

179. Днепровский A.C., Темникова Т.И. Теоретические основы органической химии. Л.: Химия, 1991.- 560 с.

180. Осипов O.A., Минкин В.И., Гарновский А.Д. Справочник по дипольным моментам. М.: Высшая школа, 1971,- 416 с.

181. Казаринова Т.Д. Особенности превращений соединений ряда 2-(3-оксопропил)-циклогексан-1,3-дионов и их производных с азотистыми реагентами. Дис. . канд. хим. наук. Саратов, 1989. - С. 102-107.

182. Приказ Минздрав. СССР №250 от 13.03.1975 г. Об унификации методов определения чувствительности микроорганизмов к химическим препаратам. Москва, 1981.-С.125.

183. Пушкарь Н.С., Белоус A.M., Цветков И.Д. Теория и практика криогенного и сублимационного консервирования. Киев: Наук, думка, 1984. - 261 с.

184. Методика определения термостабильных живых сухих вакцин и прогнозирование их жизнеспособности в процессе хранения. Методические рекомендации. Ставрополь, 1985. - 25 с.

185. Stewart J.J.P. Optimization of Parameters for Semiempirical Methods. I. Method // J. Comput. Chem.- 1989,- Vol. 10, № 2,- P. 209-220.

186. Stewart J.J.P. Optimization of Parameters for Semiempirical Methods. II. Applications // J. Comput. Chem.- 1989,- Vol. 10, № 2,- P. 221-264.

187. Stewart J.J.P. MOPAC, A Semi-Empirical Molecular Orbital Program // QCPE.- 1983.-Program № 455.

188. Буркерт У., Эллинджер H. Молекулярная механика / Пер. с англ. B.C. Мастрюкова. М.: Мир, 1986.- 364 с.

189. Общий практикум по органической химии / Под ред. А.Н.Коста. М.: Мир, 1965. -449 с.

190. Методы синтеза гетероциклических соединений на основе 1,5-дикетонов и фурфурола. 4.2. Пособие для студентов химического факультета / Под ред. проф.

191. B.Г.Харченко. Саратов: Изд-во СГУ, 1985. - С.9.

192. Препаративная органическая химия. М.: Химия, 1964. - С.116.

193. Синтез органических препаратов / Под ред. Н.М.Гильман. М.: ИЛ, 1949. - Т.1.1. C.76.

194. Stepper Н., Coenen М. Eine neue Methode zur Darstellung landkettiger Carbonsauren // Ber. 1954. - Bd.87. - S.869-872.