Новые аспекты альдольно-кротоновой конденсации 1,5-дикетонов с ароматическими альдегидами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

004614259

СЕРГЕЕВА СВЕТЛАНА АЛЕКСАНДРОВНА

НОВЫЕ АСПЕКТЫ АЛЬДОЛЬНО-КРОТОНОВОЙ КОНДЕНСАЦИИ 1,5-ДИКЕТОНОВ С АРОМАТИЧЕСКИМИ АЛЬДЕГИДАМИ

02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 5 ноя 7ПЮ

Владивосток - 2010

004614259

Работа выполнена в Дальневосточном государственном университете

Научный руководитель доктор химических наук,

профессор

Высоцкий Владимир Иванович

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

старший научный сотрудник Макарьева Татьяна Николаевна

кандидат химических наук, научный сотрудник Агеенко Наталья Викторовна

Ведущая организация: Саратовский государственный

университет имени Н.Г. Чернышевского

Защита состоится « 2 » декабря 2010 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д. 005.005.01 в Тихоокеанском институте биоорганической химии ДВО РАН по адресу: 690022, г. Владивосток, проспект 100 лет Владивостоку, 159, ТИБОХ ДВО РАН. Факс: (4232) 314050, e-mail: science@piboc.dvo.ru

С диссертацией можно ознакомиться в филиале Центральной научной библиотеки ДВО РАН (г. Владивосток, проспект 100 лет Владивостоку, 159, ТИБОХ ДВО РАН). Текст автореферата размещен на сайте совета http://www.piboc.dvo.ru

Автореферат разослан « 25 » октября 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат биологических наук,

научный сотрудник Черников О.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Реакция альдольной конденсации является одним из самых мощных синтетических методов органической химии. Ей посвящено огромное количество публикаций, в которых детально описаны наиболее целесообразные условия проведения реакции, найдены пути преодоления побочных реакций, изучена стереохимия. В реакцию вовлекаются все новые и новые группы органических соединений.

Одной из таких групп являются 1,5-дикетоны. Эти соединения представляют собой легко доступные и реакционноспособные субстраты для органического синтеза, прежде всего гетероциклических соединений. Хорошо известно также, что 1,5-ди-кетонный мотив широко используется при построении кольца А стероидов. Вовлечение 1,5-дикетонов в реакцию альдольной конденсации позволило разработать методы синтеза новых карбо- и гетероциклических соединешш и, в частности, прояснило пуш образования пирилиевых солей из 1,5-дикетонов.

Однако, далеко не все группы 1,5-дикетонов оказались вовлечены в реакцию альдольной конденсации. Одной га таких, оставшихся без внимания групп явились так называемые «семициклические» 1,5-дикетоны - дикетоны, одна из карбонильных групп которых находится в цикле, а вторая - вне цикла. Несимметричные циклоалифатические 1,5-дикетоны представляют собой системы, содержащие неравноценные активные цешры, что создает вопрос о региоспецнфичности и региоселективности данных реакций. Такое строение субстратов открывает новые возможности построения молекул продуктов конденсации, так как реакционная способность а-положений в их молекулах различна. Решение указанных проблем формирует перспекгаву выявления новых возможностей химии этого класса соединений.

Предлагаемая вниманию работа представляет собой попытку восполнить этот пробел.

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической химии Дальневосточного государственного университета по теме «Развшие тонкого органического синтеза и поиск новых физиологически активных веществ на основе 1,5-дикарбонильных соединений» (№ Госрегистрации 01200302938).

Целью настоящей работы является изучение реакции одной из групп 1,5-дикетонов, так называемых «семицшспических», с ароматическими альдегидами с целью изучения влияния различных факторов га процесс альдольно-кротоновой конденсации, выявление основных закономерностей прохождения данной реакции в различных условиях, изучение влияния строения 1,5-дикарбонкльных соединений на результат реакции. На защиту выносятся результаты исследований по:

■ альдольно-кротоновой конденсации ряда 1,5-дикетонов с ароматическими альдегидами в условиях кислотного и основного катализа;

■ установлению стереохимии полученных соединений;

■ ¡пучению регио- и стереонаправленности реакций.

Научная новизна. Впервые изучены реакции «семициклических» 1,5-дикетонов с ароматическими альдегидами под действием кислот Льюиса. Установлено, что направление реакции зависит от строения исходного дикетона. Также изучены реакции этих 1,5-дикетонов с ароматическими альдегидами под действием основания. Установлена стереохимия продуктов реакций.

На основе 1,5-дикегона, содержащего циклогексаноновый фрагмент, синтезированы новые гидрофлавены. Найдено, что реакция конденсации проходит по фенацияьной группе молекулы, как в случае кислотного, так и основного катализа. Для гидрофлавенов, полученных в присутствии основания, характерно экваториальное расположение всех объемных заместителей, тогда как у соединений, полученных под действием кислоты Льюиса, ориентация бензоильной группы аксиальна. 1,5-Дикетоны, содержащие циклопешаноновый фрагмент, реагируют с ароматическими альдегидами по щпслопентаноновому кольцу как в кислой, так и в щелочной среде. Найдено, что тип заместителя в ароматическом ядре альдегида оказывает влияние на тип получаемого соединения (альдольный или кротоновый продукт). Изучена реакция конденсации ациклического 1,5-дике-тона с бензальдегвдом в кислой среде, приводящая к получению гетероциклических соединений, состоящих из нескольких конденсированных циклов.

Практическая значимость. Синтезированы ранее неизвестные 3,4,5,6,7,8-гекса-гидро-2Н-хромены и окгагидро-8аН-хромен-8а-олы. Разработаны препаративные способы их получения, и возможность получать как кротоновые, так и альдольные соединения. Систематизирована информация о влиянии структурных факторов 1,5-дикегонов и альдегидов на реакцию альдольно-кротоновой конденсации. Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на VII Tetrahedron Symposium «Challenges in organic chemistry» (Kyoto, Japan, 2006), XI Международной научно-технической конференции «Перспекгавы развития и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008), ХП и XIII Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry (Tihany, Hungary 2007; Bled, Slovenia, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ: га них 2 статьи в журнале органической химии, 1 статья в сборнике научных трудов и тезисы 5 докладов на конференциях и симпозиумах.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста, включающего введение, литературный обзор, обсуждение экспериментальных результатов, экспериментальную часть, выводы и список цитируемой литературы (136 ссылок), приложение (93 рисунка); содержит 19 таблиц; 40 рисунков и 9 схем.

Используемые специальные термины и сокращения. ВЭЖХ/МС -высокоэффективная жидкостная хроматография/маа^спекгрометрия, m/z -отношение массы иона к его заряду, ЯМР—ядерный магнигаый резонанс, КССВ -константа спин-спинового взаимодействия, COSY - корреляционная спектроскопия, HSQC - гетероадерная одноквашовая корреляция.

Благодарность. Автор выражает благодарность и признательность научному руководителю, профессору, д.х.н. Высоцкому В.И. Сотруднику группы ЯМР спектроскопии ТИБОХ ДВО РАН к.х.н. Денисенко В.А. Кандидату химических наук. Герасименко А. В. (Институт Химии ДВО РАН) за сотрудничество и выполнение рентгеноструктурных исследований. Доктору хим. наук, профессору Каминскому В.А. за научные консультации, помощь в интерпретации спектральных данных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Альдолыю-кротоновая конденсация «семициклических» 1,5-дикетонов с ароматическими альдегидами

Ранее в реакциях альдольно-кротоновой конденсации использовались симметричные 1,5-дикетоны ряда метиленбисциклогексанона пли 1,5-дифе-нил-1,5-пентандиона. Их особенность заключается в близкой реакционной способности метиленовых реакционных центров молекулы. Циклоалифатические («семициклические») 1,5-дикетоны значительно отличаются от вышеописанных соединений, поскольку содержат три различных реакционных центра: метиленовую группу цикла, метиновую группу цикла и фенацильную метиленовую группу. Поскольку потенциальная активность данных реакционных центров различна, то и результат реакции предсказать a priori было невозможно. Таким образом, можно было ожидать, что результаты конденсации «семициклических» 1,5-дикетонов с альдегидами будут отличаться от полученных ранее результатов конденсации симметричных 1,5-дикетонов.

В качестве объектов исследования были выбраны 2-(1,3-дифенил-3-оксопропил-1 )циклогексанон 1, 2-(1,3-дифенил-3-оксопропил-1)цикло-пентанон 2 и 2-(4,4-диметил-3-оксо-1-фенилпентил)циклогексанон 3.

Ph

Ph L . ^ ,Ph

О РИ О О РЬ о

1 2 з

В качестве карбонильных компонент были использованы беязальдегид и его аналоги, содержащие донорные (4-1^(СН3)2, 4-ОСН3) и акцепторные (3-Ж)2, 4-НОг, 4-Б, 2,4-С12) заместители. Используемые альдегиды перечислены ниже.

К2Ч 4: а: Я( = Я2 = Я^ = Н; б: Я1 = Я2 = Н, Я3 = СН30;

в: ^ = Я2 = Н, Я3 = (СН3)2К; г: Я, = Я2 = Н, Я3 = И; СНО д: Я, = Я3 = С1, Я2 = Н; е: Я1 = Ш2, Я2 = Я3 = Н;

ж: Я1 = Я3 = Н, Я2 = N02; з: Я1 = Я2 = Н, Я3 = И02.

В качестве катализатора были выбраны две системы: ТЮЦ/ЕьИ (далее «кислотная конденсация») и КОН/ЕЮН («щелочная конденсация»).

1.1. Альдольно-кротоновая конденсация 1,5-дикстонов, содержащих

циклогексаноновый фрагмент 1.1.1. Конденсация 2-(1,3-дифенил-3-оксопропил)циклогексанона с ароматическими альдегидами в присутствии TiCУEtзN

Взаимодействие 2-(1,3-дифеш1л-3-оксопропил)циклогексанона 1 с альдегидами 4а-з проводили в СН2С12 в присутствии каталитической системы "ПСЦ/ЕйуМ при соотношении реагентов 1:1 в течение 1,5 часов при о°с. В результате реакций были выделены два типа продуктов: гидроксипергидрофлавены 5 и октагидрофлавены 6.

Схема 1

Р1, О РИ о

^Ph

TiCVEt,N Ц | i:

(ГЧГ "CsHjR.RjRj -f ОТ 4V,lljR,I<.;R3

5a, г-з 6а-д,ж

2«: R,«R3-Rj"H. 2«:R,-R.-H, Ri'OCIIj 2b:R,-R2->H, Rj-N(CH,)2, It: R,-R2-H, R,~F. 2л: R,-R,-CI. R.-H.

2«: R,-NOj. R,~R,'H.2*: Ri»Kr H, R,~NO,. 2i Ri-NO;

Строение полученных веществ установлено на основании данных ИК-, ЯМР-, масс-спектромегрии. В качестве примеров приведены данные соединений 5д и 6а.

ИК-спектр соединения 5д содержит полосу поглощения гидроксигруппы при 3484 см"1, поглощение С=О группы, сопряженной с ароматическим ядром - при 1674 см"1 и полосы поглощения ароматических заместителей при 1500,1600 см"1.

В ЯМР 'Н спектре Соединения 5д присутствует сигнал протона НА в виде дублета дублетов при 8 3.58 м.д. с КССВ 12.2 и 4.8 Гц, соответствующими аксиально-аксиальным и аксиально-экваториальным взаимодействиям прогона Н-4 с протонами Н-4а и Н-3. Это позволяет говорить об экваториальной ориентации бензольного кольца при С-4. Сигнал протона Н-4а проявляется как триплет дублетов при <53.14 мд. с константами КССВ равными 3.0, 12.2 и 12.2 Гц, за счет расщепления на протоне Н-4 тетралздропиранового кольца (большая константа КССВ) и на двух протонах Н-5 циююгексаноновош кольца (цис-протон с малой КССВ, транс-протон с большой константой). Сигнал протона Н-3 находится при 8 4.44 м.д. и имеет вид триплета с КССВ равными 4.3 Гц относящимися к взаимодействию с бензильным протоном Н-4 и протоном Н-2. Каждый компонент триплета расщеплен в дублет с константой 1 Гц за счет дальнего взаимодействия с прогоном Н-4а. Из всего этого следует, что бензоильная группа при С-3 занимает аксиальное положение. Протон Н-2 дает сигнал в виде дублета при 5 5.9 мд. с константой КССВ равной 3.6 Гц. Другие алифатические протоны циклогексанонового кольца проявляются в виде мультиплетных сигналов в области 8 1.08-2.1 м.д., ароматические протоны располагаются в области 8 6.98-7.5 м.д.

В спеюре ЯМР 13С соединения 5д сигнал при 8 201.85 мд. относится к карбонильной группе, сигнал при 8 98.28 мд. - к атому С-8а, сигнал при 8 69.13 мл - к атому С-2, сигнал при 8 49.19 м д. - к атому углерода С-3, сигнал при 8 44.43 м.д. отнесен к углероду С-4. Это отнесение подтерждается двумерными спектрами.

Спектральные данные находятся в соответствии с предложенной структурой (рис. 1).

СОРЬ

Рис.1. Структура продуктов 5 Рис. 2. Структура продуктов 6

Структура соединения 6а также установлена из спектральных данных. В ИК-спектре соединения 6а наблюдаются полосы поглощения группы С=0 (1694 см"1), связи С=С, сопряженной с гетероатомом (1678 см"1). Поглощение щдроксигруппы отсутствует.

Основную информацию для установления структуры соединения 6а дают спектры ЯМР 'Н. Протон Н-3 дает сигнал при 8 4.49 м.д. (дублет дублетов) с КССВ равными 10.7 и 5.7 Гц соответствующими вицинальным диаксиальным и аксиально-экваториальным взаимодействиям, соответственно. Это говорит о псевдоэкваториальной ориентации бензоильной группы при С-3. Псевдоэкваториальное положение бензольного кольца при С-2 следует из константы КССВ равной 10.7 Гц для протона Н-2, сигнал которого имеет вид дублета при 5 5.35 м.д. Протон НА дает сигнал при 3 3.68 м.д. в виде дублета с константой КССВ равной 5.7 Гц, отвечающей взаимодействию с протоном при С-3, что соответствует псевдоаксиальному расположению бензольного кольца.

В спектре ЯМР ЬС соединения 6а присутствуют сигналы (5, м.д.): 198.13 (СО), 104.87 (С-4а), 74.08 (С-2), 51.98 (С-3), 46.36 (С-4), сигналы ароматических ядер (128-148), сигналы алифатических углеродов в циклогексаноновом фрагменте (23.04, 23.13, 27.47,27.52).

Значение пика протонированной молекулы [М+Н]* с т/г 395 в масс-спектре высокого разрешения продукта 6а подтвердило брутто-формулу С^НгбОг. На основе полученных данных была предложена структура для соединения 6а (рис. 2).

Структура продукта 66 была доказана с помощью рентгеноструктурного анализа (рис. 3). Из результатов решгеноструктурного анализа видно, что при дегидратации дигидропирановое кольцо приобретает форму искаженной ванны и двугранный угол Н-С-3-С-4-Н приближается к 0°.

Рис. 3. Общий вид соединения 66 по данным РСтА Строение остальных продуктов конденсации также подтверждается наборами спектров. Данные спектров ЯМР суммированы в таблице 6.

Было замечено что, природа заместителя влияет не только на активность исходного альдегида и, как результат, на выход продуктов, но также на стереохимию продуктов реакции.

Общий тог реакции дикетона 1 с альдегидами 4а-з приведен в таблице 1.

Таблица 1. Результат реакции дикетона 1 с альдегидами 4а-з в присутствии Т|С1ДОз1Ч/СН2а2при 0°С (1:1)

№ 1 2 3 4 5 6 7 8

Альдегид 4а 46 4в 4г 4д 4е 4ж 4з

Выход продуктов, % 5 0 0 0 0 49 66 15 76

6 53 29 38 47 0 0 43 0

Из данных таблицы следует, что акцепторные заместители в бензольном кольце альдегида преимущественно направляют реакцию в сторону образования полуацетаяей. Для продуктов альдольно-кротоновой конденсации соединения 1 с ароматическими альдегидами 4д,е,з наблюдались наиболее высокие выходы. В результате реакций были получены соединения 5д,е^ (табл. 1, пр. 5,6,8).

С альдегидами, содержащими донорные заместители, реакция 1,5-дикетона 1 приводит к образованию продуктов дегидратации подобным соединению 6а, с умеренными выходами. Например, конденсация 1,5-дикарбонильного соединения 1 с ароматическими альдегидами 4б-г приводит к образованию бициклических продуктов 66-г (октагидрофлавенов) с выходами соответственно 29 %, 38 % и 47 % (табл. 1, пр. 24). В реакции с 3-нитробензальдещдом была получена смесь продуктов 5ж и 6ж с суммарным выходом 58 % (табл. 1, пр. 7).

Циклогексаноновое кольцо не вступает в реакцию конденсации ни при увеличении количества ароматического альдегида до 2-3 молей на 1 моль дикетона, ни при увеличении продолжительности реакции, ни при повышении температуры реакционной смеси до 80°С. Это можно объяснил, тем, что образовавшийся промежуточный аяьдоль циклизуется в полуацеталь, и тем самым «выключает» циклогексаноновое кольцо из реакции альдольно-кротоновой конденсации.

Реакция конденсации соединения 1 с избыточным количеством бензальдегида приводит к образованию продуктов двух типов моноприсоединения 5а и 6а, но не к продуктам, содержащим две молекулы ароматического альдегида

Для изучения активности метиленовых групп циклогексановош кольца в реакцию конденсации был введен «семициклический» 1,5-дикеггон 3, содержащий объемный заместитель (трет-Ви) и алифатическую а-метиленовую группу, заведомо менее активную, чем фенацильную. Опыты показали, что альдольно-кротоновая конденсация ароматических альдегидов с 2-(4,4-диметил-3-оксо-1-фенилпеншл)циклогексаноном 3 в данных условиях не идет. Из этого следует, что метиленовая группа циклогексаноновош кольца малоактивна в данных условиях. Данный эффект можно объяснил, тем, что при реакции по этой группе искажается креслообразная структура кольца, что энергетически не выгодно. Напротив, реакция по фенацильному фрагменту приводит к аннелированию гидропиранового цикла, что энергетически выгодно.

1.1.2. Лльдольно-кротоновая конденсация 2-(1,3-дифенш1-3-океопропил-1)-циклогексанона с ароматическими альдегидами в присутствии КОН

Реакции 2-{1,3-дифенил-3-оксопропш1-1)циклогексанона 1 с ароматическими альдепадами 4а-з осуществляли в присутствии 10%-ного водного раствора КОН в этаноле при комнатной температуре. В результате реакций были выделены продукты 7а-з в виде одного диастереомера.

Схема 2

н

2а: R,-R2=R3=H, 26:R,=R2=H. R3=OCH3.2b R,=R2=H. R,=N(CH3)2. 2r: R,=R;=H. R3=F, 2д: R,=R3=CI. R2=H, 2e: R,=N02. R2=R3-H.2jk: R,=R3»I1. R2=N02, 23 R,=-R2=H. R3=N02

В этом случае продукты дегидратации выделены не были. Строение веществ бьшо определено с помощью ИК-, ЯМР-спекгрометрии и ВЭЖХ/МС. Ниже приведены данные этих методов, полученные для соединения 7а.

ИК-спектр соединения 7а показал полосы поглощения при 3462 см"1 для СОН связи, при 1666 см"1 для С=0 связи, соответствующие полосы поглощения ароматических заместителей. Инфракрасные спектры продуктов 7б-з подобны (табл. 2).

В спектре ЯМР 'Н соединения 7а присутствуют характеристичные снгналы протонов гидропиранового фрагмента: сигнал протона Н-2 в виде дублета при <5 5.26 м.д. с КССВ=10.5 Гц, протона Н-3, наблюдаемый при ó 4.20 мл (КССВ=10.5 Гц) как триплет, протона 1-М в виде триплета при S 3.37 м. д. с КССВ=10.5 Гц и, наконец, сигнал протона Н4а, наблюдаемый при S 1.96 м.д. в виде триплета с КССВ равной 10.5 Гц. Сигнал гидроксильной группы в ЯМР 'Н спектре проявлялся как синглст при д 5.77 мл В высокопольной области протонного спегара соединения 7а были обнаружены сигналы восьми протонов цикпогексанонового фрагмента в виде мультиплетов в области д 0.90-1.81 мл Сигналы пятнадцати ароматических протонов расположены в низкопольной области ЯМР 'Н спектра при <5 6.90-7.52 м.д.

В ЯМР |3С спектре соединения 7а присутствуют следующие сигналы (б, мл): 201.77 (С=0), 96.25 (С-8а), 74.30 (С-2), 56.85 (С-3), 46.99 (С-4), 45.83 (С-4а) сигналы ароматических ядер (126.21-140.89), сигналы алифатических углеродов в циютогексаноновом фрашенте (22.79,25.53,25.66,37.72).

Результаты показали, что в случае проведения реакции в щелочной среде все объемные заместители расположены в экваториальных позициях гвдрохроме-нового фрагмента молекулы (схема 2). Данные ЯМР 'Н и 13С для соединений 7б-з подобны и не противоречат гвдрокси-2Н-хроменовой структуре (табл. 7).

В масс-спектре высокого разрешения (режим регистрации положительно заряженных ионов) соединения 7а не присутствует пик протоштрованной молекулы, а только пики фрагментарных ионов m/z 395 [М-Н20+Н]+, m/z 307 [llla+H]+, m/z 289 [М-106+Н]+, и m/z 209 [PhCHCH-CO-Ph+Hf, свиде-

тельствующий об сшцегшении халконового фрагмента с массой 208 единиц.

Выходы продуктов реакции конденсации дикетона 1 с ароматическими альдегидами приведены в таблице 2. Независимо от тога, какие электроноакцепторные (табл. 2, пр. 4,5,7), -донорные (пр. 2,3), или нейтральные (пр. 1) заместители находились в бензольном кольце ароматических альдегидов, реакции проходили гладко и давали продукты с 2Н-хроменовой структурой. Во всех случаях был получен только один из трех возможных региоизомеров. Тип заместителя влияет на активность исходного альдегида и, как результат, на выход продуктов. Присутствие электроноакцегггорной группы в бензольном ядре, такой как Ж)2, увеличивает активность альдегида, и как следствие, продукт 7з образовывался с хорошим выходом (табл. 2, пр. 7). Соединения 7г-ж были получены с умеренными выходами (табл. 2, пр. 4-6). Выход продукга7а в реакции 1,5-дикетона 1 с бензальдегидом был ниже, чем в случае продукта 7з, полученного в реакции того же дикетона и 4-шггро-бензальдегвда (табл. 2, пр. 1).

Таблица 2. Характеристики продуктов 7а-з

№ Продукт Т °С 1 ПЛ5 ^ ИК-спектр, см'1 [М-Н2ОГ„„р [М-Н20|+пр>1! Выход, %

1 7а 238-240 3462 (ОН), 1666 ОС) 394.19328 394.19359 57

2 76 228-229 3488 (ОН), 1664 (С=0) 424.20384 424.20384 39

3 7в 227-228 3450 (ОН), 1666 (С=0) 437.23548 437.23639 16

4 7г 235-236 3464 (ОН), 1664 (СО) 412.18386 412.18431 59

5 7д 201-202 3591 (ОН), 1664(С=С) 462.11534 462.11557 56

6 7ж 199-200 3500 (ОН), 1664 (С=0) 439.17836 439.17904 60

7 7з 223-224 3480 (ОН), 1656 (СО) 439.17836 439.17806 86

Уменьшение выхода продуктов наблюдалось для альдолыюй конденсации 1,5-дикарбонипьного соединения 1 с 4-метокси- и 4-диметиламинобенз-альдегвдом, даже в сравнении с выходом продукта 7а (табл. 2, пр. 2,3).

При проведении альдольной конденсации 1,5-дикетона 1 с избьпком бензальдегида также был выделен продукт моноприсоединения 7а; вторая молекула ароматического альдегида в изучавшихся условиях не принимает участия в реакции. Дикетон 3 не реагирует с ароматическими альдегидами 4а-з в этаноле в присутствии раствора КОН; исходный дикетон 3 был выделен количественно.

Попытка превратил, соединение 5а в 7а обработкой соединения 5а водным раствором КОН в этаноле привела к тому, что соединение 5а распалось на исходные компоненты.

1.2. Изучение альдолыю-кротоновой конденсации 1,5-дикетона, содержащего циклопентаноновый фрагмент

1.2.1. Альдольно-кротоновая конденсация 2-(1,3-дифенил-3-оксо-пропил)циклопентанона с ароматическими альдегидами в присутствии TiCl4/EtзN

Следующим этапом исследования было изучение влияния размера цикла

10

исходного дик стона на направление реакции. Методика проведения конденсации 1,5-дикетона 2 была аналогична методике, описанной для дикетона 1. В результате конденсации были получены продукты 8а-з и 9з.

Схема 3

1* R|-R,-Rj=H, 2S:R,-R2«H, Rj-OCH^R.-R.-H, Rj-HCHj^, 2r: R,-R,-H R^F, Ix R,-R)43. RfH.

2e: RfNO,, R.-Ry-IU«: Rf RfH. R:=NO:, 2s: R|-RfH, R,-NQ,

В качестве примера рассмотрены данные ИК-спсктра, полученные для соединения 8в, так как данное вещество было выделено в виде твердого кристаллического вещества, как единственный стереоизомер (по данным ВЭЖХ).

ИК-спектр соединения 8в показал полосы поглощения при 1694 и 1670 см"' для С=Ю связей, полоса поглощения для С=С связи перекрывается полосой поглощения ароматического ядра.

В спектре ЯМР !Н соединения 8в присутствуют следующие сигналы; дублеты дублетов при S 4.08 мд. (>5.2, 15.9 Гц) и <5 3.42 мл. (J=9.1, 15.9 Гц) соответствующие протонам H-2'a и H-2'б, находящимся в метиленовой группе алифатического фрагмента молекулы. Сигнал при S 3.66 м.д. (триплет дублетов с КССВ = 5.2, 9.1 Гц) соответствует протону H-1'при бензильном атоме углерода. Сигнал метиновового протона Н-5 имеет вид мультиплета при 5 2.83 м.д. Сигнал винильного прогона находится в области 8 7 мд и перекрывается сигналами ароматических протонов. Сигналы, соответствующие протонам мешленовых групп в щдаюпенганоновом кольце, дают мультиплешые сигналы соответственно при 6 1.50,1.90 и с)" 2.70 м.д. для Н-3 и Н-4 соответственно. В спектре присутствуют сигналы ароматических протонов в области <5 6.70-8.00 мд. в виде мультиплетов.

Спеюры ЯМР 'Н для большинства полученных веществ, представляют собой сложные системы, показывающие наличие двух изомерных продуктов в образце. Только соединение 8в было вьщелено в виде одного изомера (табл. 3).

В спектре ЯМР 13С соединения 8в сигналы двух карбонильных групп обнаруживаются при ö 198.87 и 5 207.54 м.д. Пял, сигналов, соответствующих алифатическим атомам углерода, находятся при 8 27.14 (С-3), 25.78 (С-4), 5227 (С-5), 41.66 (С-Г), 43.43 мд. (С-2'). В области б 126.0-I4I.0 мд. находятся сигналы ароматических атомов углерода.

Данные, полученные на основе ЯМР 'Н и 13С, позволяют считать, что реакция альдольной конденсации проходит в пягичленное кольцо.

Пик протонированной молекулы [М+Н]+с m/z 424 в масс-спектре высокого разрешения (режим регистрации положительно заряженных ионов) соединения 8в подтвердил футщ-формулуС^Нг?!^ для данного соединения.

Общий итог реакции 1,5-дикетона 2 с альдегидами 4а-з приведен в таблице 3.

Из данных этой таблицы следует, что количественный выход продуктов конденсации не зависит от типа заместителя в ароматическом кольце альдегида Наибольший выход соединений 8 в реакции наблюдается для 4-фтор- и 4-нитро-

бензальдегидов (табл. 3, пр. 4,8). Умеренный выход арилвденциклопентанонов 8 был получен в случае реакции 1,5-дикетона 2 и 4-метокси-, 4-диметиламино-, 2,4-дихлорбензальдегидов (табл.3, пр. 2,3,5). Наиболее низкий выход продукта наблюдался в случае реакции дикетона 2 и 3-нитробензальдегида (табл. 3, пр.7).

Кроме кротоновых продуктов 8а-з было получено альдольное соединение 9з. ИК-спекгр продукта 9з содержит полосы поглощения гидроксштьной группы при 3502 см"1, сигналы двух карбонильных групп при 1678 и 1728 см"1 и полосы поглощения шпрогруппы при 1350и 1516 см'1.

Таблица 3. Выход арилиденцилопентапонов 8а-з и 9з в конденсации 1,5-дикетона 2 с ароматическими альдегидами 4а-з в присутствии TiCtyEtjN при 0°С

№ Альдегид Аг= Продукт, кол-во нз-ров Выход, %

1 4а Ph 8а (2) 55

2 46 4-ОМеСбН5 86(2) 61

3 4в 4-NMe2C6H5 8в(1) 60

4 4г 4-FCsHs 8г(2) 80

5 4д 2,4-С12С6Н, 8д(2) 64

6 4е 2-N02C«H, 8е(2) 40

7 4ж 3-Ш2СбН5 8ж (2) 23

8 4з 4-Ш2СбН5 8з(2),9з(1) 81

В отличие от протонного спектра соединения 8з в спектре ЯМР 'Н соединения 9з появляются дополнительные сигналы в сильнопольной области. Дублеты дублетов при 8 3.87 (6.3,16.2 Гц) и 5 338 мл. (6.3,16.2 Гц) соответствуют протонам H-2'a и H-2'б, соответственно, находящимся в мегиленовой группе алифатического фрагмента молекулы. Сигнал протона Н-1' расположен при 5 3.80 (7.5,14.7 Гц) м.д. и имеет вид дублета дублетов. Сигнал при 5 2.50 (7.5,11.3 Гц) мд. в вице триплета дублетов принадлежит протону Н-5 в метановом положении. Сигналы, соответствующие протонам мепшеновых групп циююпенганонового фрагмента, дают мультиплегаые сигналы при 8 1.48-1.59 и 5 1.72-1.80 мл для Н-3 и8 1.33-1.45 и 8 1.86-1.92 мд. для Н-4 соответственно. Протон Н-2 дает сигнал при 8 2.37 (11.3, 8.6 Гц) м.д. в ввде триплета дублетов. Сигнал протона Н-2", находящийся радом с щдроксилыюй группой имеет ввд дублета при 5 5.37 (2.8 Гц) м.д. В области 8 7.18.2 м.д. присутствуют сигналы ароматических протонов в ввде мультиплетов.

В спектре ЯМР 13С соединения 9з отмечены следующие сигналы: сигналы двух карбонильных групп при S 198.45 и 8 218.55 мд.; семь сигналов алифатических атомов углерода (8, м.д.): 19.75 (С-3), 25.08 (С-4), 41.02 (С-Г), 42.66 (С-2'), 54.11 (С-5), 56.% (С-2), 70.41 (С-2"). В области 8 123.0 - 150.0 мд. расположены сигналы ароматических атомов углерода. Соотнесение сигналов протонов было сделано с помощью двумерных методик COSY и сигналов протон-углерод с помощью HSQC эксперимента.

В масс-спектре высокого разрешения соединения 9з присутствует пик протонированной молекулы [М+Hf с mJz 444, что соответствует рассчитанной молекулярной массе (C27H25NO5).

1.2.2. Альдольно-кротоновая конденсация 2-{1,3-Дифенил-3-оксопропил)циклопентанона с ароматическими альдегидами в присутствии КОН

Альдольно-кротоновая конденсация в присутствии 10%-ного водного раствора КОН в этаноле первоначально была рассмотрена на примере реакции 2-(13-Дифенил-3-оксопропил)циклопентанона 2 и бензальдегцда. Для этого спиртовой раствор, содержащий дикегон и альдегад в соотношении 1:1 обрабатывали водным раствором КОН и оставляли при комнатной температуре. При взаимодействии дикетона 2 с бензальдешдом был выделен только один диастереомер 8а (схема 3).

В ИК-спектре соединения 8а наблюдаются полосы поглощения групп С=0 (1710, 1678 см"1), двойной связи (1628 см"'), полосы поглощения ароматических ядер (1500-1600 см"1) и металеновых групп циююпетанонового фрагмента (3066, 2966, 2842 см"1). Инфракрасные спектры соединений 8б-з подобны и приведены в таблице 4.

Таблица 4. Основные характеристики соединений 8а-з, 9з, 15а,в,з

л» Продукт ИК спектр, см1 ^tRptA т™. °С КОЛ-ВО из-в Выход (%)'

1 8а 1710, 1678 (СО), 1628 (СО) 380.17763 380.1765 5 144145 1 77

2 86 1703, 1674 (СО), 1618 (С=С) 410.18819 410.1889 9 135136 1 72

3 8в 1694 1670 (СО), СО перекрыта Ar 423.21983 423.2189 0 173174 1 81

4 8г 1710, 1682 (СО), 1634 (СО) 398.16821 398.1686 2 134136 1 53

5 8д 1710, 1686 (СО), 1626 (СО) 448.09969 488.0994 5 __ 2 70

6 8ж 1714,1686 (СО), 1628 (СО) 425.16271 425.1634 5 117118 2 15

7 8з 1710, 1686 (СО), 1632 (СО) 425.16271 425.1632 1 171172 2 22

8 9з 3502 (ОН), 1728,01678 (СО) 443.17327 443.1738 8 179181 2 63

9 15а 1708, 1686 (СО), 1626 (СО) 304.14633 304.1472 8 113114 I 53

10 15в 1690, 1684 (СО), СО перекрыта Ar 347.18853 347.1906 9 125126 1 60

15з 1714, 1682 (СО), 1628 (СО) 349.13141 349.1326 7 169170 1 85

а Выделенное количество продукта

В спектре ЯМР "Н соединения 8а отмечены характеристичные сигналы: дублеты дублетов при 6 3.83 мд. (1=6.4, 16.7 Гц) и ё ЗА7 мд. (1=7.6, 16.7 Гц) соответствующие протону Н-2'а и протону Н-2'б, находящихся в мегиленовой группе алифатического фрагмента молекулы. Сигнал при ё 3.90 мд. (мультаплет), соответствует протону Н-Г. Сигнал протона Н-5 в метановом положении имеет вид триплета дублетов при 8 2.81 мл 0=4-2, 8.5 Гц). Сигнал вишшьного протона

находится в области S 7 м.д. и перекрывается сигналами ароматических протонов. Сигналы, соответствующие протонам метиленовых групп в пяшчленном кольце, дают мультиплетные сигналы при <51.83,2.19 и S 2.67 мд. соответственно для Н-3 и Н-4. В области S 7.10-8.00 м.д присутствуют мультиплетные сигналы соматических протонов.

В спектре ЯМР 13С соединения 8а наблюдаются сигналы двух карбонильных групп при <5198.99 и <5 208.01 м.д.; пяль сигналов соответствующих алифатическим атомам углерода (3, м.д.): 24.61 (С4), 27.50 (С-3), 52.66 (С-5), 41.48 (С-1'), 40.74 (С-2'). В области <5126.0-141.0 мд. находятся сигналы ароматических атомов углерода.

На основе данных ЯМР спектров можно сказать, что реакция альдольно-кротоновой конденсации в щелочной среде проходит в циклопешаноновое кольцо, как и в случае катализа системой TiCL/Et3N/CH2Cl2-

В масс-спеюре соединения 8а присутствует пик протонированной молекулы [М+Н]+ с m/z 381 и пики осколков с m/z 261 (дибензальциклопенганон + ЬГ), и m/z 209, [халконовый фрагмент (PhCH=CH-CO-Ph) с массой 208 единиц].

Изучено влияние природы заместителей в бензольном ядре ароматических альдегидов на результат реакции конденсации. Исследования реакций различных ароматических альдегидов с элекгроноакцепторными или злеюронодонорными заместителями с 1,5-дикарбонильным соединением 2 проводились в соотношении 1:1 под действием 10%-ного водного раствора КОН в этаноле при комнатной температуре. Во всех случаях были получены бензилиден-5-{3-оксо-1,3-дифенилпропил)циклопентаноны 8б-з в виде индивидуальных веществ, либо в виде смеси стереонзомеров. Результаты экспериментов представлены в таблице 4.

Оценивая степень прохождения реакции по конечному выходу продуктов конденсации, можно сделать вывод, что реакция проходи достаточно хорошо, независимо от типа заместителя (донор или акцептор) в бензольном кольце альдегида.

2.1. Обсуждение результатов

В результате проведенных исследований была получена следующая информация.

1. Конденсация 1,5-дикетона 1 с альдегидами в присутствии TiCL/Et3N идет по фенацильной метиленовой группе молекулы. Образуются два типа продуктов: щдроксипергвдрофлавены 5 и окгагвдрофлавены 6. Результат реакции зависит от природы реагирующего альдегида.

2. В реакции 1,5-дикетона 1 с альдегидами в присутствии КОН были получены только пщроксигидрофлавены.

3. Реакция 1,5-дикетона 2 с альдегидами как в присутствии TiCL/EtjN, так и в присутствии щелочи приводит к бензилиден-5-(3-оксо-1,3-дифенилпропил)циклопенганонам 8. В данном случае альдольно-креггоновая конденсация идет в циююпенганоновый фрагмент исходного 1,5-дикетона. В реакции этого 1,5-дакетона с альдегидами, содержащими донорные заместители в ароматическом ядре, был выделен продукте вцде одного изомера. При использовании ароматических альдегидов, содержащих акцепторные заместители, продукты реакции были

выделены в виде смеси изомеров.

В рамках существующих современных представлений о механизмах альдольной конденсации можно полагать, что различный стереохимический результат «кислотной» и «щелочной» конденсаций дикетона 1 с ароматическими альдегидами объясняется различными механизмами реакции, а именно образованием за1фьпых переходных структур для случая катализа реакции системой ТССУВ^ и «классическим» механизмом для основного катализа В первом случае контроль кинетический, что приводит к наиболее быстрому образованию продуктов 5 и 6. Во втором случае реакция микроскопически обратима, что приводит к термодинамическому контролю реакции и образованию более энергетически выгод ных продуктов 7. Исходный 1,5-дикетон (1) образует Е-татановый енолят (10), который координируется с исходным ароматическим альдегидом в шестичленную переход ную структуру (11). В дальнейшем образуется отдам-альдольный продукт (12), который замыкается в шестичленный кислородсодержащий гетероцикл с образованием продуктов 5 (схема 4).

Схема 4

5 12

Результат является не вполне обычным, так как титановые енолят предпочтительно образуются в вице Z-фopм. Кроме этого, в переходных структурах Циммермана-Тракслер с участием 7-енолята также возникали бы пространственные взаимодействия объемных заместителей (рис. 4).

--■псь

09НбС

ОвНбС

Рис. 4. Переходные структуры Циммермана-Тракслер для Z енолятов При анализе данных таблицы 1, отмечены следующие особенности. В опытах с 4-метокси-, 4-диметиламино-, 4-фгорбензальдегидами были выделены только дегидратированные соединения 66-г. В опытах с нтробензальдещдами и 2,4-дихлорбензальдегидом выделены полуацетали 5д-з. Этот результат позволяет заключил., что акцепторные заместители в арильных группах затрудняют дегидратацию образующихся данных полуацеталей, а донорные заместители, напротив, благоприятствуют ей.

Катонный ингермедиат 13, образующийся при дегидратации полуацеталя, может быть дестабилизирован акцепторными заместителями Я за счет эффекта поля, тогда как донорные замесштели его стабилизируют и тем самым облегчают дегидратацию.

Схема 5

Конфигурация центров С-2, С-3, и С-4 в молекулах соединений 5а и 6а одна.

Получение серии веществ близкой структуры, различающихся строением и составом групп в ароматическом ядре заместителя при С-2 позволило проанализировать наиболее информативные области ЯМР 'Н спектров соединений 5а-з и ба-ж, а именно области 4.00-5.00 мд. и 5.50-6.50 мд. (табл. 6). Являясь акцептором, нтрогруппа смещает сигнал протона Н-2 в более слабое поле по сравнению с аналогичным сигналом незамещенного продукта (5.77 мд. для 5з и 5.63 мд. для 5а). Подобное влияние бьшо замечено для продукта 5д (табл. 6, пр. 6).

Таблица 6. Данные спектров ЯМР 'Н и ,3С для продуктов реакции дикетона 1 с альдегидами 4а-з в присутствии Т1С14®з№СН2С12

№ Продукт С-2 С-3 С-4 С4а

¿'но ¿вс ¿'но <5ВС ¿'но гис ¿'но <5ВС

1 5а 5.63 д 133 71.17 4.37т 14.3 51.79 3.54 дд 1121,4.8 45.56 288тд 14.7,0.3 43.96

2 6а 535д Л0.7 74.08 4.49 дд 110.7, 5.7 51.98 3.68 д 15.7 4636 — 104.87

3 66 527 д Л0.8 73.59 4.43 да 110.8, 53 51.98 3.64 д 15.9 46.46 — 104.80

4 6в 524д Л0.7 73.72 4.48 дд Л0.7,5.7 51.66 3.65 д 15.7 46.54 — 104.53

5 6г 529 д Л0.6 73.37 438цд 110.6 5.6 5222 3.65 д 15.6 4636 — 105.03

6 5д 5.90 д 13.6 69.13 4.44 т 143 49.19 3.58 дд 1122,4.8 44.43 3.14-щ 1122,3.0 39.77

7 5е 621 д 13.4 68.48 4.63 т 142 5038 3.63 дд 1122,4.6 44.61 321 та 122,3.0 39.79

8 5ж 5.77 д ' 13.7 71.55 423 т 14.7 5286 3.62 дд 1122,4.9 44.87 З.Ютд 1122,32 39.72

9 6ж 5.42 д Л0.6 73.13 439дд 110.6 5.8 5237 3.70 д 15.8 4622 — 105.40

10 & 5.77 д 13.6 71.75 420т 143 52.86 3.63 дд 1122,4.8 44.95 3.07 тд 1122,29 39.70

()" Мультиплетностъ, КССВ, в Гц

Наибольший хим. сдвиг а=621 мд. (КССВ=3.4 Гц) соответствует протону Н-2

соединения 5е (табл. 6, пр. 7). Сигналы для 3- и 4-нитропроизводных находятся в более сильном поле в области 5.77 мд. доя 4ж и 4з (табл. 6, пр. 8,10) по сравнению с сигналом 2-нитропроизводного. Данную аномалию можно объяснил, влипшем расположения шпротруппы в ароматическом заместителе: она находится в близком расположении от протона Н-2 и пространственно дезэкранирует, смещая сигнал в более слабое поле. В случае продукта 5ж это влияние оказывается менее существенным и эффект сдвига не столь заметен, как в первом случае с продуктом 5е. Для соединения 5з действует мезомерный эффект и влияние пространственного фактора еще менее заметно. Влияние донорных груп на положение сигналов прогонов Н-2 пракшчески одинаковое с аналогичным сигналом соединения 6а (табл.6, пр.3-5).

В другой области спекгра (4.0-5.0 мд.), наблюдается похожая картина. Наибольшее смещение сигнала протона Н-3 в спектрах характерно для 2-шпро-производного соединения 5е. Так как 2-ншрогруппа и протон Н-3 находятся в транс-диэкваториальном положении, то возможно дезэкранирование сигнала протона 2-нтрогруппой. В случае 3-ншрогруппы это влияние менее заметно. Для 4-нитросоединения 5з влияние шпрофуппы на положение сигнала в спектре ЯМР 'Н определяется мезомерным эффектом. Протоны Н-4 достаточно удалены от нигроароматического заместителя при С-2 и их сигналы не сильно отличаются друг от друга и находятся в области 3.63 мд. для всех нигропродукшв (табл. 6). На основании полученных данных можно сделать вывод, что столь необычное смещение сигналов протонов во втором и третьем положениях объясняется пространственным вшшшем объемного заместителя.

Анализируя углеродные спеетры для 2-, 3-, 4-нитропроизводных продуктов 5е-з замечено, что наибольшее смещение сигналов алифатических атомов углерода в более слабое поле характерно для 4-нитросоединения 5з (табл. 6, пр. 7,8,10). Данный результат можно объяснить влиянием акцепторной группы, стоящей в пара-положении бензольного кольца заместителя. Для 2- и З-ншропроизводных такое влияние менее заметно.

Был проведен анализ областей 4.0-5.0 мд. и 5.0-6.0 мд. ЯМР 'Н спектров соединений 7а-з (табл. 7). В качестве примера рассмотрим соединения содержащие ншрогруппы в арильном заместителе при С-2 атоме углерода.

Ошечены следующие закономерности: сдвиг сигналов протонов в более слабое поле по сравнению с аналогичным сигналом соединения 7а (табл. 7, пр. 6, 7). Данное смещение объясняется воздействием акцепторных заместителей при С-2 атоме гидрохроменового фрагмента

Наиболее сильный сдвиг в слабое поле наблюдается для соединения 7д (табл. 7, пр. 5). Данное смещение можно объяснить влиянием не только атома хлора в пара-положении, но также пространственным влиянием второго атома хлора, находящегося в орто-положении ароматического ядра Подобное влияние ранее уже было отмечено для продукта 5д. Воздействие заместителя при С-2 также оказывается на сигнал протонов Н-3. В случае акцепторных групп при С-2 наблюдается небольшое смещение сигналов протонов Н-3 и Н^ в более слабое поле по сравнению с соединением 7а (табл. 7, пр. 6,7).

Таблица 7. Данные спектров ЯМР для продуктов реакции дикеггона 1 с альдегидами 4а-з в присутствии КОН

№ Продукт С-2 с-з С-4 С-4а

¿'но ¿'3С ¿'НО ¿'3С ¿'но ¿"С ¿'но ¿'3С

л 7а 5.26 д .Г 10.5 74.29 4.20 т ] 10.5 56.84 3.37 т 110.5 46.98 1.96 т 110.5 45.82

2 76 5.22 д Л 0.7 ■ ,73,64 4.21 т Л0.7 56.67 3.34 т ] 10.7 54.89 1.95 т 110.7 47.03

3 7в 5:17 д 110.4 74.07 4.21т 110.4 56.98 3.32 т 110.4 47.00 1.92 т 110.4 46.09

4 7г 5.25 д 110.3 73.66 4.24 т ЛО.З 56.77 3.37 т ЛО.З 46.98 1.97 т ] 10.3 45.70

5 7д 5.85 д 110.2 70.89 4.11т '110.2 56.89 3.60 т ] 10.2 47.08 2.00 м I — 45.52

6 7ж 5.60 д } 10.4 74.02 3.90 т Л 0.4 58.91 3.57 т ] 10.4 47.02 2.02 м I — 45.87

7 7з 5.60 д 1 11.6 74.00 3.85 т 111.6 58.77 3.55 т Л1.6 47.00 2.01 м ]™ 46.10

()а Мультиплетность, КССВ, в Гц

Влияние донорных групп заключается в смещении сигналов протонов Н-2 в более сильное поле по сравнению с аналогичным сигналом соединения 7а.

Аналогичная картина наблюдается для углеродных спекгров. В случае соединений 76,в, содержащих донорные заместители в фенильном фрагменте ароматического заместителя наблюдается смещение сигналов в более сильное поле (табл. 7, пр. 2,3) по сравнению с аналогичными сигналами соединения 7а.

Для дикетона 2 не прослеживается зависимость выхода продукта от активности исходного альдегида Очень хороший выход продукта был получен в реакции 2 с 4-нитробензальдегидом (табл. 3, 4, пр. 8). Для альдегидов, содержащих донорные группы в ароматическом ядре, также были получены хорошие результаты (табл. 3,4, пр. 2, 3). Наиболее низкий выход конечного продукта был получен на примере З-нитробензальдегида (табл. 3,4, пр. 7).

В ИК-спектрах соединений 8а-з присутствуют полосы поглощения двух карбонильных групп (1680-1714 см"1), полосы поглощения двойной углерод-углеродной связи (1617-1633 см"1), полосы поглощения ароматических ядер и других заместителей опущены (см. табл. 3,4). Акцепторные заместители, особенно 3- и 4-нитрюгруппы смещают сигналы карбонильных групп циклопенганонового фрагмента в спектрах соединений в более слабое поле по сравнению с аналогичной полосой поглощения соединения 8а (табл. 4, пр. 6,7). Донорные заместители в соединениях 8б,в смещают сигналы карбонильной группы циклопенганонового фрагмента в область сильного поля по сравнению с аналогичным сигналом соединения 8а (табл. 4, пр. 2,3).

Сопряжение двойной связи с бензольным ядром и его заместителями, оказывает влияние на положение полосы поглощения двойной связи 0=С в ИК-спектре. Так в спектрах соединений 8г, з, содержащих электроноакцегтгорные

группы, полоса поглощения С=С связи смещена в более слабое поле по сравнению с положением аналогичной полосы для продукта 8а (табл. 4, пр. 4,7). Для соединений, содержащих элеетронодонорные заместители в бензольном кольце заместителя при двойной связи, положите полосы абсорбции происходит в сторону более сильного поля по сравнению с 8а (табл. 4, пр. 2,3).

Для продукта конденсации с димегаламинобензальдегидом (8в) углерод-углеродная двойная связь перекрыта полосой поглощения ароматических ядер. Эта связь в соединении 8в сопряжена с карбонильной группой в пятичленном цикле и К-диметиламиногруппа сдвигает полосу ее поглощения в сторону меньших волновых чисел.

Реакция конденсации не останавливается на стадии получения альдольного продукта, а продолжается стадией дегидратации и образованием кротоновых соединений. Единственным исключением является реакция 1,5-дикетона 2 с 4-ншробензальдегцдом. В этом случае удалось выделить кротоновый и альдольный продукт.

Получение изомерных смесей соединений ставит вопрос о типе изомерии (по двойной связи или по асимметрическим атомам). С этой целью была предпринята попытка провести альдольно-крогоновую конденсацию с дикегоном, содержащим один асимметрический атом, а именно с дикетоном 14.

Схема 6

я

14 4а,в,з 15а, в, з

В результате реакции дикетона 14 с различными ароматическими альдегидами были получены продукты в виде одного изомера, что говорит об изомерии по асимметрическим атомам для соединений 8 (табл. 4, пр. 9-11).

3.1. Альдольно-кротоиовая конденсация арилалифатического 1,5-дикетона с бензальдегидом 3.1.1. Конденсация 1,3,5-трифенил-1,5-пентандиона с бензальдегидом в присутствии минеральных кислот

В ходе исследования было обнаружено, что возникновение гндропирановой системы в ходе альдольной конденсации 1,5-дикетонов с бензальдегидом возможно и для арилалифатческих 1,5-дикетонов. На примере дикетона 16 найдено, что его взаимодействие с избытком бензальдегада в среде серной кислоты приводит к соединению 19 (схема 7).

Дикетон 16 конденсируется с бензальдегидом с образованием ингермедиата 17, который в кислой среде претерпевает превращение, включающее внутримолекулярное алкилирование бензольного ядра и замыкание дигидропиранового кольца (структура 18). Возникающий первоначально енол перегруппировывается в окончательный продукт 19.

18 19

В ходе конденсации образуются три новых углерод-углеродных связи. Это позволяет считать процесс новой домино-реакцией.

При проведении аналогичной конденсации дикетона с бензальдегидом в присутствии концентрированной фосфорной кислоты при температурном режиме О - 10 °С также получено соединение 19, но с более высоким выходом (63%).

Спектральные данные соединения 19 полностью подтверждают его структуру. В его ИК-спеюре содержатся: полоса поглощения 1682 см"1 (-00 группа, сопряженная с ароматическим заместителем) и полоса 1652 см"1 двойная С-С связь, сопряженная с гетероатомом (ОС-О-).

Спектр ЯМР 'Н содержит сигналы (<5, мл): 4.32 (1=10.8 Гц), 3.85 (1=5.7 Гц), 4.52 (1=5.7, 10.6 Гц), 5.67 (1=10.6 Гц), а также сигналы ароматических протонов, проявляющихся в области д 6.86-7.61 мл

Спектр ЯМР 13С содержит сигналы (3, мл): 52.06,52.28,76.82,41.84,197.76, (сигналы ароматических и олефиновых ядер опущены). Отнесение сигналов было сделано с помощью спектров двойного резонанса.

В результате конденсации 1,3,5-трифенил-1,5-пентандиона 16 с избытком бензальдещда в присутствии хлороводорода при температуре -6 °С нами был получен хлорид 20 ((ПГ,=199-200°С) с выходом 37%. Это же вещество было получено при обработке диоксаново-спиртового раствора соединения 19 сухим хлороводородом при -4 °С с выходом 64% . По данным элементного анализа хлорид имел формулу С37Н29О2С1.

Строение продукта 20 было определено с помощью данных ИК-, ЯМР-спектрометрии. Масс-спектр соединения 20 содержит пик протонированной молекулы [М+Н]+ с т/г 541.5, подтверждающий брутто формулу С37Н29О2О.

В ИК-спектре были обнаружены следующие полосы поглощения: 1702 (-С=0 инданона), 1674(Аг-С=0), 1603,1495,1464 см"1 (ароматические ядра).

В спектре ЯМР 'Н (ароматическая часть опущена) присутствовали сигналы (3, м.д.): 3.07 (тр, 1 = 5.0 Гц, 1Н), 4.03 (да, > 4.6,10.6 Гц, 1Н), 4.84 (д, 3 = 3.2 Гц, 1Н), 5.29 (с, 1Н), 5.72 (дд, 1 = 3.2,11.1 Гц, 1Н).

Отнесение сигналов было сделано с помощью спектров двойного резонанса.

Окончательное доказательство структуры гидрохлорида было сделано методом рентгеноструктурного анализа (рис. 5).

ВЫВОДЫ

1. Изучена реакция альдольно-кротоновой конденсации циклоалифатических («семициклических») 1,5-дикетонов с ароматическими альдепадами. Показано, что в реакции 2-(13-Дифенил-3-оксопропил-1)циклогексанона с ароматическим; I альдегидами реакция идет по мегиленовой группе фенацильного фрагмента 1,5-дикетона и образуются производные 3,4,5,6,7,8-гексагкдро-2//-хромена и октащдро-8а#-хромен-8а-олов.

2. Найдено, что конденсация 2-(1,3-дифенил-3-оксопронил-1)-циклопентанона протекает по ¿-положению пятичленного кольца и приводит к образованию соответствующих арилиденовых производных бензилиден-5"(3ч)ксо-1,3-дифешш-пропил)циклопентаноноа

3. При конденсации 2-(1,3-дифенил-3-оксопропил-1)циклогексанона с ароматическими альдегидами в присутствии кислоты Льюиса реакция контролируется преимуществе! шо кинетически, а при конденсации этих же реагентов в присутствии основания реакция контролируется преимущественно термодинамически.

4. Рассмотрено влияние заместителя в ароматическом кольце альдегида на строение продуктов конденсации2-(13-дифенил-3-оксопропил-1)цикг10-гексанона с ароматическими альдепадами. При введении в реакцию ароматических альдегидов с элеюронодонорными заместителями в ароматическом ядре были выделены производные 3,4,5,6,7,8-гексагщро-2//-хромена. В реакции 1,5-дикетона с ароматическими альдегидами, содержащими акцепторные заместители, были получены производные окгащдро-8а//-хромен-8а-олов.

5. Показано, что циклогексаноновые фрагменты 2-(1,3-дифенил-3-оксопропил-1)цшшогексанона и 2-(4,4-диметил-Зчжсо-1-фенго1пеншл)-циклогексанона не вступают в реакцию альдольно-кротоновой конденсации как металеновые компоненты.

6. Установлена структура продукта конденсации бензальдиацетофенона с

бензальдегидом в кислой среде. Показано, что проведение конденсации в серной или фосфорной кислоте является новым примером домино-реакции.

7. Показано, что число продуктов ковденсации 2-(1,3-дифенил-3-

определяется активностью вводимого в реакцию ароматического альдегида. В случае реакции этого дикетона с альдегидами, содержащими донорные заместители в ароматическом ядре, был выделен продукт в вцце одного изомера. При использовании ароматических альдегидов, содержащих акцепторные заместители, продукш реакции бьши выделены в виде смеси изомеров.

Основные публикации по теме диссертации:

1. Багрина Н.П., Высоцкий В.И., Сергеева С.А., Денисенко В А, Герасименко А.В. Кислотная конденсация 1,3,5-трифенил-1,5-пенгандиона с бензальдегидом: новая домино-реакция // ЖОрХ. 2004. Вып. 40. С. 510-512.

2. Сергеева СА, Высоцкий В.И. Стереохимия альдольной конденсации 2-(3-оксо-13-Дифенилпропип)циклогексанона с ароматическими альдегидами // ЖОрХ. 2010. Вып. 9. С. 1349-1354.

3. Багрина Н.П., Сергеева С.А., Высоцкий В.И. Индено[1,2-Ь]пиран на основе кислотной конденсации 1,3,5-трифенил-1,5-пентандиона с бензальдегидом // Сб. науч. тр. «Карбонильные соединения в синтезе гетороциююв». Изд-во «Научная книга». 2004. С. 19.

4. Bagrina N.P., Sergeeva SA., Vysotskii V.I. Mukaiyama aldol reaction of 1,5-diketones with aromatic aldehydes // Seventh Tetrahedron Symposium «Challenges in organic chemistry». Kyoto, Japan, 2006. P. 125.

5. Сергеева С А Реакция альдольной конденсации в ряду 1,5-дикегонов // Материалы XLIV Междунар. научной студенческой конф. «Студент и научно-технический прогресс». Новосибирск: изд-во Новоеиб. гос. ун-та. 2006. С. 135.

6. Sergeeva SA, Vysotskii V.I. Aldol reaction of 1,5-diketones. Receiving of novel heterocycles // XII Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry. Tihany, Hungary. 2007. P. 119.

7. Сергеева C.A., Высоцкий В.И. Альдольная конденсация семищшшческих 1,5-дикетонов с ароматическими альдегидами в условиях щелочного катализа // Тез. докл. XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развшия и практического применения алициклических соединений». Волгоград, 2008. С. 72.

8. Sergeeva S.A., Vysotskii V.I. A simple method to control the stereochemistry of 2H-chromene products in aldol reactions // ХШ Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry. Bled, Slovenia. 2009. P. 124.

оксопропил-1 )-циклопентанона с ароматическими альдегидами

Соискатель

СЕРГЕЕВА СВЕТЛАНА АЛЕКСАНДРОВНА

НОВЫЕ АСПЕКТЫ АЛЬДОЛЬНО-КРОТОНОВОЙ КОНДЕНСАЦИИ 1,5-ДИКЕТОНОВ С АРОМАТИЧЕСКИМИ АЛЬДЕГИДАМИ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Подписано в печать 12.10.2010 Формат 60x84 1/16. Усл.-печ. л. 1.39. Уч.-изд. л. 2.02 Тираж 100 экз. Заказ

Издательство Дальневосточного университета 690950, Владивосток, ул. Октябрьская, 27.

Отпечатано в типографии Издательско-полиграфического комплекса ДВГУ 600950, Владивосток, ул. Алеутская, 56.

Введение.

Глава 1. Литературный обзор.

1.1. Современные методы альдольной конденсации

1.1.1. Альдольно-кротоновая конденсация в присутствии кислот и щелочей: преимущества и проблемы.

1.1.2. Реакция альдольной конденсации по методу Мукайямы в присутствии кислот Льюиса.

1.1.3. Контроль стереоселективности в реакции альдольной конденсации по методу Мукайямы.

1.1.4. Альдольная конденсация в присутствии кислот Льюиса без участия силиловых эфиров.

А. Метод Харрисона.

Б. Метод Эванса.

1.2. Альдольно-кротоновая конденсация 1,5-дикетонов.

1.2.1. Внутримолекулярная альдольно-кротоновая конденсация в ряду 1,5-дикетонов.

1.2.2. Альдольно-кротоновая конденсация 1,5-дикетонов с альдегидами.:.

1.2.2.1. Конденсация с формальдегидом.

1.2.2.2. Конденсация с ароматическими альдегидами.

Глава 2. Обсуждение результатов.

2.1. Результаты.

2.1.1. Изучение альдольно-кротоновой конденсации «семицикли-ческих» 1,5-дикетонов, содержащих циклогексаноновый фрагмент.

2.1.1.1. Альдольно-кротоновая конденсация 2-(1,3-дифенил-3-оксопропил)циклогексанона с ароматическими альдегидами в присутствии Т1С14/Е13М.

2.1.1.2. Альдольная конденсация 2-(1,3-дифенил-3-оксопропил)циклогексанона с ароматическими альдегидами в присутствии КОН.

2.1.2. Изучение альдольно-кротоновой конденсации «семицикли-ческих» 1,5-дикетонов, содержащих циклопентаноновый фрагмент.

2.1.2.1. Альдольно-кротоновая конденсация 2-(1,3-дифенил-3-оксопропил)циклопентанона с ароматическими альдегидами в присутствии ТЮ^/Е^Ы.

2.1.2.2. Альдольно-кротоновая конденсация 2-(1,3-дифенил-3-оксопропил)циклопентанона с ароматическими альдегидами в присутствии КОН.

2.2. Обсуждение результатов.

2.3. Альдольно-кротоновая конденсация ари л алифатического 1,5-дикетона с бензальдегидом.

2.3.1. Конденсация 1,3,5-трифенил-1,5-пентандиона с бензальдегидом в присутствии минеральных кислот.

Глава 3. Экспериментальная часть.

Выводы.

Актуальность работы. Реакция альдольной конденсации является одним из самых мощных синтетических методов органической химии. Ей посвящено огромное количество публикаций, в которых детально описаны наиболее целесообразные условия проведения реакции, найдены пути преодоления побочных реакций, изучена стереохимия. В реакцию вовлекаются все новые и новые группы органических соединений.

Одной из таких групп являются 1,5-дикетоны. Эти соединения представляют собой легко доступные и реакционноспособные субстраты для органического синтеза, прежде всего гетероциклических соединений. Хорошо известно также, что 1,5-дикетонный мотив широко используется при построении кольца А стероидов. Вовлечение 1,5-дикетонов в реакцию альдольной конденсации позволило разработать методы синтеза новых карбо- и гетероциклических соединений и, в частности, прояснило пути образования пирилиевых солей из 1,5-дикетонов.

Однако, далеко не все группы 1,5-дикетонов оказались вовлечены в реакцию альдольной конденсации. Одной из таких, оставшихся без внимания групп явились так называемые «семициклические» 1,5-дикетоны — дикетоны, одна из карбонильных групп которых находится в цикле, а вторая — вне цикла. Несимметричные циклоалифатические 1,5-дикетоны представляют собой системы, содержащие неравноценные активные центры, что создает вопрос о региоспецифичности и региоселективности данных реакций. Такое строение субстратов открывает новые возможности построения молекул продуктов конденсации, так как реакционная способность а-положений в их молекулах различна. Решение указанных проблем формирует перспективу выявления новых возможностей химии этого класса соединений.

Предлагаемая вниманию работа представляет собой попытку восполнить этот пробел.

Целью настоящей работы является изучение альдольной конденсации «семициклических» 1,5-дикетонов с ароматическими альдегидами и выяснение влияния условий реакции и строения 1,5-дикетонов на результат альдольно-кротоновой конденсации, выявление основных закономерностей прохождения реакции в различных условиях.

На защиту выносятся результаты исследований по: альдольно-кротоновой конденсации ряда 1,5-дикетонов с ароматическими альдегидами в условиях кислотного и основного катализа; а установлению стереохимии полученных соединений; и изучению регио- и стереонаправленности реакций. Научная новизна. Впервые изучены реакции «семициклических» 1,5-дикетонов с ароматическими альдегидами в присутствии кислоты Льюиса и основания. Установлено, что направление реакции зависит от строения исходного дикетона.

На основе 1,5-дикетона, содержащего циклогексаноновый фрагмент, синтезированы новые гндрофлавены. Найдено, что реакция конденсации проходит по фенацильной группе молекулы, как в случае кислотного, так и основного катализа. Для гидрофлавенов, полученных под действием основания характерно экваториальное расположение всех объемных заместителей, тогда как у соединений, полученных под действием кислоты Льюиса, ориентация бензоильной группы аксиальна. 1,5-Дикетоны, содержащие циклопентаноновый фрагмент, реагируют с ароматическими альдегидами по пятичленному кольцу, как в кислой, так и в щелочной среде. Найдено, что тип заместителя в ароматическом ядре альдегида оказывает влияние на тип получаемого соединения (альдольный или кротоновый продукт). Изучена реакция взаимодействия ациклического 1,5-дикетона с бензальдегидом в кислой среде, являющаяся домино-реакцией и приводящая к получению сложных соединений, состоящих из нескольких конденсированных циклов. Практическая значимость. Синтезированы ранее неизвестные 3,4,5,6,7,8-гексагидро-2Н-хромены и октагидро-8аН-хромен-8а-олы. Разработаны препаративные способы их получения, и возможность получать как кротоновые, так и альдольные соединения. Систематизирована информация о влиянии структурных факторов 1,5-дикетонов и альдегидов на реакцию альдольно-кротоновой конденсации.

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на VTI Tetrahedron Symposium «Challenges in organic chemistry» (Kyoto, Japan, 2006), XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008), XII и XIII Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry (Tihany, Hungary 2007; Bled, Slovenia, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ: из них 2 статьи в Журнале органической химии, 1 статья в сборнике научных трудов и тезисы 5 докладов на конференциях и симпозиумах

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста, включающего введение, литературный обзор, обсуждение экспериментальных результатов, экспериментальную часть, выводы и список цитируемой литературы (136 ссылок), приложение (93 рисунка); содержит 19 таблиц; 40 рисунков и 8 схем.

110 выводы

1. Изучена реакция альдольно-кротоновой конденсации цикл оалифати ч еских («семициклических») 1,5-дикетонов с ароматическими альдегидами. Показано, что реакции 2-(1,3-дифенил-3-оксопропил-1)циклогексанона с ароматическими альдегидами идут по метиленовой группе фенацильного фрагмента 1,5-дикетона и образуются производные 3,4,5,6,7,8-гексагидро-2Я-хромена и октагидро-8а//-хромен-8а-олов.

2. Найдено, что конденсация 2-(1,3-дифенил-3-оксопропил-1)циклопентанона протекает по а-положению пятичленного кольца и приводит к образованию соответствующих арилиденовых производных бензилиден-5-(3-оксо-1,3-дифенил-пропил)циклопентанонов.

3. При конденсации 2-(1,3-дифенил-3-оксопропил-1)циклогексанона с аромати1 некими альдегидами в присутствии кислоты Льюиса реакция контролируется преимущественно кинетически, а при конденсации этих же реагентов в присутствии основания реакция контролируется преимущественно термодинамически.

4. Рассмотрено влияние заместителя в ароматическом кольце альдегида на строение продуктов конденсац1ш2-(1,3-дифенил-3-оксопропил-1)цикло-гексанона с ароматическими альдегидами. При введении в реакцию ароматических альдегидов с электронодонорными заместителями в ароматическом ядре были выделены производные 3,4,5,6,7,8-гексагидро-2Я-хромена. В реакции 1,5-дикетона с ароматическими альдегидами, содержащими акцепторные заместители, были получены производные октагидро-8аЯ-хромен-8а-олов.

5. Показано, что циклогексаноновые фрагменты 2-(1,3-дифенил-3-оксопропил-1)циклогексанона и 2-(4,4-диметил-3-оксо-1-фенилпентил)-циклогексанона не вступают в реакцию альдольно-кротоновой конденсации как метиленовые компоненты.

6. Установлена структура продукта конденсации бензальдиацетофенона с бензальдегидом в кислой среде. Показано, что проведение конденсации в серной или фосфорной кислоте является новым примером домино-реакции.

7. Показано, что число продуктов конденсации 2-(1,3-дифенил-3-оксопро-пил-1)циьслопентанона с ароматическими альдегидами определяется активностью вводимого в реакцию ароматического альдегида. В случае реакции этого 1,5-дикетона с альдегидами, содержащими донорные заместители в ароматическом ядре, был выделен продукт в виде одного изомера. При использовании ароматических альдегидов, содержащих акцепторные заместители, продукты реакции были выделены в виде смеси изомеров.

112

1. Julian L.D., Newcom J.S., Roush W.R. Total synthesis of (+)-13-Deoxytedanolide //

2. J. Am. Chem. Soc. 2005. - V. 12. - № 17. - P. 6186-6187.

3. Dunetz J.R., Roush W.R. Concerning the synthesis of the Tedanolide C(13)-C(23)fragment via anti-aldol reaction // Organic Lett. 2008. - V. 19. - № 10. - P. 20592062.

4. Heathcock C.H. Comprehensive Organic Synthesis; Trost B.M., Fleming I.;

5. Heathcock C.H., Eds.; Pergamon Press: New York. -1991. V. 2. - P. 133-321.

6. Majewski M., Gleave D.M. Diastereoselective aldol reactions of cyclohexanonelithium enolate // Tetrahedron Lett. -1989. V. 30. - № 42. - P. 5681-5684.

7. Seki A., Ishiwata F., Takizawa Y., Asami M. Crossed aldol reaction using crosslinked polimer-bound lithium dialkylamide // Terahedron. 2004. - V. 60. - № 23. -P. 5001-5011.

8. Wei H.-X., Jasoni R.L., Shao H., Hu G., Pare P.W. Anti-selective and regioselectivealdol addition of ketones with aldehydes using Mgb as promoter // Tetrahedron. 2004. V. 60. - № 51. - P. 11829-11835.

9. Evans D.A., Downey C.W., Shaw J.T., Tedrow J.S. Magnesium halide — catalizedanti-aldol reactions of chiral N-acylthiazolidinethiones // Organic Lett. 2002. - V. 4. - № 7. - P. 1127-1130.

10. Von Wangelin A.J., Frederiksen M.U. Transitions metals for organic synthesissecond and enlarged edition) Beller M., Bolm C. Eds. Wiley Interscience, New York.-2008.-P. 519-551.

11. D'Angelo J., Pecquet-Dumas F. Aldolizations stereoselectives en serie p-laktame contrôle simultané de trois sentres asymétrique par les enolates de zirconium // Tetrahedron Lett. 1983. - V. 24. - № 13. - P. 1403-1406.

12. Yamamoto Y., Maruyama K. Zirconium enolate as a new eiythro-selective aldol condensation reagent// t etrahedron Lett. 1980. - V. 21. - № 48. - P. 4607-4610.

13. Tanabe Y., Hamasaki R, Funakoshi S. Powerful Claisen condensation and Claisen-aldol tandem reaction of a,a-dialkylated esters promoted by ZrCL/PrNEt // Chem. Commun. 2001. - № 17. - P. 1674-1675.

14. Mukaiyama T. Metal enolates in organic synthesis // Pure and Appl. Chem. 1983. -V. 55. -№11. -P. 1749-1758.

15. Mukaiyama T., Narasaca K., Banno K. New aldol type reaction // Chemistty Lett. -1973.-P. 1011-1014.

16. Cergol K.M., Turner P., Coster M.J. The boron-mediated ketone-ketone aldol reaction // Tetrahedron Lett. 2005. - Vol. 46. - № 9. - P. 1505-1509.

17. Lopez C.S., Alvarez R., Vaz B., Faza O.N., De Lera A.R. Simple diastereoselectivityof the BF3*Et20-catalised vinylogous Mukaiyama aldol reaction of 2-(trimethyl-siloxy)furans with aldehydes // J. Org. Chem. 2005. - V. 70. - № 9. - P. 3654-3659.

18. Evans D.A., Cote B., ColemanP.G., Connell B.T. 1,5-Assymetric induction in boron mediated p-alkoxy methyl ketone aldol addition reactions // J. Am. Chem. Soc. -2003. V. 125. - № 36. - P. 10893-10898.

19. Maruoka K., Hashimoto S., Kitagawa Y., Yamamoto H., Nozaki H. A new and highly effective aldol synthesis // J. Am. Chem. Soc. 1977. - V. 99. - № 23. - P. 7705-7707.

20. Li G., Xu X., Chen D., Timmons C., Carducci M. D., and. Headley A. D. Asymmetric halo aldol reaction// Organic Lett. 2003. - V. 5. - № 3. - P. 329-331.

21. House H.O., Czuba L.J., Gall M., Olmstead H.D. The chemistry of carbanions.

22. Preparation of trimethylsilyl enol ethers // J. Org. Chem. 1969. - V. 34. - № 8. - P. 2324-2336.

23. Mukaiyama T., Banno K., Narasaka K. New cross-aldol reactions. Reactions of silyl enol ethers with carbonyl compounds activated by titanium tetrachloride // J. Am. Chem. Soc. -1974. V. 93. - № 24. - P. 7503-7509.

24. Carreira E.M., Singer R.A. Metal versus silyl triflate catalysis in the Mukaiyama aldoladdition reaction // Tetrahedron Lett. -1994. V. 35. - № 25. - P. 4323-4326.

25. Nelson S.G. Catalysed enantioselective aldol additions of latent equivalents //

26. Nerz-Stonies M., Thornton E.R. Apparent chelation control in aldol reactions of chiral (Me2CHO)3 Ti-enolates // Tetrahedron Lett. 1986. - V. 27. - № 8. - P. 897900.

27. Reetz M.T. Organotitanium reagents in organic synthesis a simple means to adjust reactivity and selectively of carbanions // Top. Curr. Chem. 1982 - V. 106. - P. 154.

28. Nakamura E., Shimada L.-L, Horiguchi Y., Kuwajima I. Formation and characterization of tricMorotitanium enolates // Tetrahedron Lett. 1983. - V. 24. - № 32.-P. 3341-3342.

29. Denmark S., Henke B. Investigations on transition-state geometry in the aldol condensation//J.Am. Chem. Soc. -1991. V. 113. - № 6. - P. 2177-2194.

30. Zimmerman H.E., Traxler M.D. The Stereochemistry of the Ivanov and Reformatsky Reactions. // J. Am. Chem. Soc. 1957. - V. 79. - № 8. - P. 19201923.

31. Kleschick W. A., Buse C.T., Heathcock C.H. Stereoselection in the aldol condensation//J. Am. Chem. Soc. 1977. - V. 49. - № 1.- P. 247-248.

32. Li Y., Paddon-Row M.N., Houk K.N. Transition structures for the aldol reactions of anionic, lithium and boron enolates// J. Org. Chem. 1990. - V. 55. - № 2. - P. 481493.

33. Heathcock C.H. Asymmetric synthesis. Morrison J.D. Ed. Academic Press: New York. -1983. V.3. - Chapter 2. - P.154-161.

34. Evans D.A., Nelson J.V., Taber T.R // Topics in stereochemistry Eliel E.L., Wilen S.H. Eds. Wiley Interscience: New York. -1983. V. 13. - P. 1 -115.

35. Nakamura E., Kuwajima I. Aldol reaction of trichlorotitanium enolates. Revalution of the boat transition state // Tetrahedron Lett. -1983. V. 24. - № 32. - P. 3343-3346.

36. Cardinal-David B., Guerin B., Guindon Y. Synthesis of tertiaty and quaternarystereogenic centers: a diastereoselective tandem reaction sequence combining Mukaiyama- and free radical-based allylation // J. Org. Chem. 2005. - V. 70. - № 3. -P. 776-784.

37. Evans D.A., McGee L.R Aldol diastereoselection via zirconium enolates. Product-selective, enolate structure independent condensations // Tetrahedron Lett. 1980. -V. 21.-№41.-P. 3975-3978.

38. Dubois J-E., Axiotis G. Ketene bis(trimethyl silyl) acetals. Cross-aldol type condensation reactions with aldehydes and Shiff bases // Tetrahedron Lett. -1984. V. 25. - № 20. - P. 2143-2146.

39. Denmark S.E., Griedel B.D., Coe D.M. The chemistry of enoxysilacyclo-butanes: Highly selective, uncatalized aldol additions // J. Org. Chem. 1993. - V. 58. - № 5. -P. 988-990.

40. Winkler J.D., Oh K., Asselin S.M. Synthesis of highly functionalized fiiranones via aldol reaction of 3-silyxyfurans // Organic Lett. 2005. - V. 7. - № 3. - P. 387-389.

41. Albrecht U., Van Nguyen T.H., Langer P. Synthesis of 4,5-benzotropones by cyclization of 1,3-bis-silyl enol ethers with 1,2-dialdehydes // J. Org. Chem. 2004. -V. 69.-№10.- P. 3417-3424.

42. Reetz M.T., Kesseler K., Jung A. Concerning the role of Lewis acids in chelation controlled addition to chiral alkoxy aldehydes // Tetrahedron Lett. 1984. - V. 25. -№7.-P. 729-732.

43. Restorp P., Somfai P. Diastereoselective aldol additions to a-amino-p-silyloxy aldehydes. Divergent synthesis of aminodiols // Organic Lett. 2005. - V. 7. - № 5. -P. 893-895.

44. Chan T.H., Aida T., Law P. W. K., Goiys V., Harpp D. Stereoselection in thecondensation between ethylpropionate and aldehydes // Tetrahedron Lett. 1979. -V. 42. - № 42. - P. 4029-4032.

45. Annunziata R, Cinquini M., Cozzi F., Cozzi P.G., Consolandi E. Stereocontrol in the Mukaiyama aldol addition to chiral a- and P-thio-substituted aldehydes // J. Org. Chem. -1992. V. 57. - № 2. - P. 456-461.

46. Schetter B., Mahrwald R., Modern aldol methods for the total synthesis of polyketides//Angew. Chem. Int. Ed. 2006. - V. 45. - P. 7506-7525.

47. Reetz M.T., Peter R. Erythro selective aldol condensation using titanium enolates // Tetrahedron Lett. 1981. - V. 22. - № 47. - P. 4691-4694.

48. Harrison C.R. Transient titanium enolate aldol condensations // Tetrahedron Lett. -1987. V. 28. - № 36. - P. 4135^138.

49. Clerici A., Pastori N., Porta O. Reactivity of methyl mandelate-Ti (TV) -enediolate: oxidative homocoupling versus aldol and direct Mannich-type syn-diastereoselective condensation // J. Org. Chem. 2005. - V. 70. - № 10. - P. 4174-4176.

50. Itoh Y., Yamanaka M., Mikami K. Direct generation of Ti-enolate of a-CF3 ketone: theoretical study and high-yielding and diastereoselective aldol reaction // J. Am. Chem. Soc.-2004.-V. 126.-№ 41.-P. 13174-13175.

51. Haeuseler A., Henn W., Schmittel M. Stereoselective assembly of three different carbonyl components by two successive aldol reactions using group IVa and IVb metals // Synthesis. 2003. - № 16. - P. 2576-2589.

52. Basavaiah D., Sreenivasulu B.S., Rao AJ. Steric factors direct Baylis-Hillman and aldol reactions in titanium tetrachloride mediated coupling between a-keto esters and cyclohex-2-enone derivatives // J. Org. Chem. 2003. -V. 68. - № 15. - P. 59835991.

53. Evans D.A., Rieger D.L., Bilodeau M.T., Urpi F. Stereoselective aldol reactions of chlorotitanium enolates. An efficient method for the assemblage of polypropionate-related synthons // J. Am. Chem. Soc. 1991. - V. 113. - № 3. - P. 1047-1049.

54. Pellicena M., Solsona J.G., Romea P.R., Urpi F. 1,4-Asymmetric induction in the titanium-mediated aldol reactions of a-benzyloxy methyl ketones // Tetrahedron Lett. 2008. - V. 49. - № 36. - P. 5265-5267.

55. Gawas D., Kazmaier U. Flighly diastereoselective anti-aldol reactions of glycolate titanium enolates // J. Org. Chem. 2009. - V. 74. - № 4. - P. 1788-1790.

56. Uehira S. Han Z., Shinokubo H., Oshima K. Highly stereoselective coupling reaction of acrolein or vinyl ketone with aldehydes // Organic Lett. 1999. - V. 1. - №9. - P. 1383-1385.

57. Mahrwald R., Costisella B., Gundogan B. Stereocontrol in aldol addition-Synthesis of syn and anti 3-hydroxy aldehydes // Synthesis. -1998. № 3. - P. 262-264.

58. Mahrward R., Gundogan B. A stereoselective and novel approach to the synthesis of1.3-diols: simple control of diastereoselectivety// Chem.Commun. 1998. - № 20. -P. 2273-2274.

59. Rodriques-Cisterna V., Villar C., Pomea P., Uipi F. Highly stereoselective TiCl4-mediated aldol reactions from (S)-2-benzyloxy-3-pentanone // J. Org. Chem. 2007. - V. 72. - №17,- P. 6631-6633.

60. Han Z., Yorimitsu H., Shinokubo H., Oshima K. A highly effective aldol reaction mediated by Ti(0-n-Bu)4/tBu0K combined reagent // Tetrahedron Lett. 2000. - V. 41.-№22.-P. 4415-4418.

61. Zhang W., Carter R.G., Yokochi A.F. Unified synthesis of Ci9-C26 subunits of amphidinolides Bh B2 and B3 by exploiting unexpected stereochemical differences in Crimmins' and Evans' aldol reactions // J. Org. Chem. 2004. - V. 69. - № 7. - P. 2569-2572.

62. Walker M.A., Heathcock C.H., Extending the scope of the Evans asymmetric aldolreaction: Preparation of anti and "non-Evans" syn aldols // J. Org. Chem- 1991. V. 56.- №20.- P. 5747-5750.

63. Crimmins M.T., King B.W., Tabet E.A. Asymmetric aldol additions with titanium enolates of acyloxazolidinethiones: dependence of selectivity on amine base and Lewis acid stoichiometiy // J. Am. Chem. Soc. 1997. - V. 119. - № 33. - P. 78837884.

64. Crimmins M.T., McDougall P.J., Anti-selective aldol reactions with titanium enolatesofN-glycolyloxazolidinethiones // Organic Lett. 2003. - V. 5. - № 4. - P. 591-594.

65. Osorio-Lozada A., Olivo H.F. Indene-based thiazolidinethione chiral auxiliary for propionate and acetate aldol additions // Organic Lett. 2008. - V. 10. - № 4. - P. 617-620.

66. Yan T.-H., Tan C.-W., Lee H.-C., Lo H.-C., Huang T.-Y. Asimmetric aldol reactions:a novel model for switching between chelation- and non-chelation-controlled aldol reactions //J. Am. Chem. Soc. 1993. - V. 115. - № 7. - P. 2613-2621.

67. Harrowven D.C., Hannam J.C. 1,5-Diketones from 3,4-dihydropyranones: An application in the synthesis of (±)-a-herbertenol // Tetrahedron. 1999. - V. 55. - № 30.-P. 9333-9340.

68. Bringmann G., Gulder T., Reichert M., Meyer F. Ancisheynine, the First N.C-Coupled Naphthylisoquinoline Alkaloid: Total Synthesis and Stereochemical Analysis // Organic Lett 2006. - V. 8. - № 6. - P. 1037-1040.

69. Duhamel P., Hennequin L., Poirier J.M., Tavel G., Vottero C. 1,5-Dicarbonyl compounds. A general preparation method I I Tetrahedron. 1986. - V. 42. - № 17. -P. 4777-4786.

70. Mukaiyama Т., Tozawa Т., Fujusawa H. Lithium alkoxide-promoted Michael reaction between silyl enolates and a,f3-unsaturated carbonyl compounds // Chem. Lett. 2004. - V. 33. - № 11. - P. 1410-1411.

71. Yanagisawa A., Takahashi H., Arai T. One-pot synthesis of 1,5-diketones catalyzed by barium isopropoxide // Tetrahedron. 2007. - V. 63. - № 35. - P. 8581-8585.

72. Shankar R., Jha A.K., Singh U.S., Hajela K. An efficient and improved synthesis of 1,5-diketones: versatile conjugate addition of nucleophiles to a,p-unsaturated enones and alkynones // Tetrahedron Lett. 2006. - Y. 47. - № 18. - P. 3077-3079.

73. Sankararaman S., Sudha R. Highly selective 1,2- and 1,4-addition of silyl enol ethers to a,(3-unsaturated carbonyl compounds in 5 M lithium perchlorate nitromethane medium//J.Org.Chem.-1999.- V.64.- №6.-P.2155-2157.

74. Ji S.-J., Shen Z.-L., Gu D.-G., Wang S.-Y. An efficient synthesis of ferrocenyl substituted 1,5-diketones and cyclic a,|3-unsaturated ketones under ultrasound irradiation // J. of Organometallic Chem. 2004. - V. 689. - P. 1843-1848.

75. Jung M.E. A review of annulation // Tetrahedron. 1976. - V. 32. - № 1. - P. 3-31.

76. Sato T, Wakahare Y., Otera J., Nozaki H. A new entiy to simple and efficient Robinson annulation //Tetrahedron Lett. -1990. -V. 31. -№ 11. P.1581-1584.

77. Wolinsky J., Hauer H.S. y-Pyran derivative from pulegone and ethyl acetoacetate. Reformulation of a bicyclo3.3.1.nonenone structure //J. Org. Chem. 1969. - V. 34.- №2.- P. 380-384.

78. Вершинина H.B., Высоцкий В.И., Еремеева JT.M., Каминский В.А., Тиличенко М.Н. Влияние структурных факторов на обратимое превращение 1,5-дикетон- оке и дигид ропиран // Химия гетероцикл. соедин. 1977. - № 10. - С. 13151319.

79. Блинохватов А.Ф., Марковцева О.В., Николаева М.Н. Синтез 4Н-пиранов О-циклизацией 1,5-дикетонов // Химия гетероцикл. соедин. 1992. - № 3. - С. 320-322.

80. Kise N., Shiozawa Y., Ueda N. /raro-Stcreoselective intramolecular crossed pinacol coupling of aromatic 1,4-, 1,5-, and 1,6-diketones by electroreduction// Tetrahedron Lett. 2004. - V. 45. - № 41. - P. 7599-7603.

81. Chiara J.L., Garcia A., Sesmilo E., Vacas T. l-Silyl-2,6-diketones: Versatile1.termediates for the Divergent Synthesis of Five- and Six-Membered Carbocycles under Radical and Anionic Conditions // Organic Lett 2006. - V. 8. - № 18. - P. 3935-3938.

82. Bell T. W., Rothenberger S.D. Synthesis of annelated pyridines from 1,5-diketone equivalents using cupric acetate and ammonium acetate // Tetrahedron Lett. 1987. -V. 28.-№41.-P. 4817-4820.

83. Харченко, В.Г., Маркова Л.И., Федотова O.B., Пчелинчева Н.В. Реакции 1,5-дикетонов с аммиаком и его замещенными (обзор) // Химия гетероцикл. соедин. 2003. - № 9. - С. 1283-1304.

84. McMurry J.E., Fleming М.Р., Kees K.L., Krepski L.R. Titanium-induced reductive coupling of carbonyls to olefins // J. Org. Chem. 1978. - V. 43. - № 17. - P. 32553266.

85. Kyriakides L.P. Some organic preparations // J. Am. Chem. Soc. 1914. - V. 36. - № 3.-P. 530-537.

86. Dilling W.L., Tefertiller N.B., Heeschen J.P. Base-catalyzed condensation of acetophenone and isobutyraldehyde. Reexamination of the monomelic and dimeric adducts //J. Org. Chem 1972. - V. 37. - № 25. - P. 4159-4166.

87. Denmark S.E., Heemstra J.R. Jr., Beutner G.L. Catalytic, enantioselective, vinylogous aldol reactions //Adgew. Chem. Int. Ed 2005. - V. 44. - P. 4682-4698.

88. Choudhaiy MI., Ranjit R., Atta-ur-Rahman, Shrestha Т. M., Yasin A., Parvez M. Leucosceptrine A Novel Sesterterpene with Prolylendopeptidase Inhibitoiy Activity from Leucosceptrum canum // J. Org. Chem 2004. - V. 69. - № 8. - P. 2906-2909.

89. Харченко В.Г., Пчелинцева H.B., Маркова Л.И. 1,5-дикетоны и оксо-1,5-дикетоны в реакциях внутримолекулярной карбоциклизации // ЖОрХ. 2000. - Т. 36. - Вып. 7.-С. 956-978.

90. Соре А.С., Fawcett F.S., Munn G. Cyclic Poliolefins. Synthesis from carbonyl-bridged intermediates. 2,4-Diphenylcycloocta-l,4-diene // J. Am. Chem. Soc. -1950. V. 72. - № 8. - P. 3399-3405.

91. Соре А.С., Hermann Е.С. Cyclic Poliolefins. Synthesis of phenylcycloocta-1.3-diene //J. Am. Chem. Soc. 1950. - V. 72. - № 8. - P. 3405-3410.

92. Hellman H.M., Jerussi R.A. The stereochemistry of some diphenylcyclo-3.3.1. ketones//J. Org. Chem. -1967. -V. 32. -№7- -P. 2148-2151.

93. Chow Y.L., Quon H.H. A 1,4-pyran compound from condensation of pulegone and ethyl acetoacetate // J. Org. Chem. 1969. - V. 34. - № 5. - P. 1465-1468.

94. Still W. C., VanMiddlesworth F. L. A simple synthesis oftrans-8,10-dimethyl-l(9)-octal-2-one via an acid-catalized Michael reaction // J. Org. Chem. 1977. - V. 42. -№. 7. - P. 1258-1259.

95. Hajos Z.G., Parrish D.R. Asymmetric synthesis of bicyclic intermediates of natural product chemistry // J. Org. Chem. 1974. - V. 39. - № 12. - P. 1615-1619.

96. Thalji R.K., Roush W.R. Remarkable Phosphine-Effect on the Intramolecular Aldol Reactions of Unsaturated 1,5-Diketones: Highly Regioselective Synthesis of Cross-Conjugated Dienones // J. Am. Chem. Soc. 2005. - V. 127. - № 48. - P. 16778-16779.

97. Mahrwald R., Schetter B. Unusual Highly Regioselective Direct Aldol Additions with a Moisture-Resistant and Highly Efficient Titanium Catalyst // Organic Lett. -2006. Vol. 8. - № 2. - P. 281-284.

98. Власова JIB., Тырина Т.И., Клименко C.K., Харченко В.Г. 1-Метокси-3,5-диарил-2-оксабицикло4.4.1.дец-3-ены из селшциклических» 1,5-дикетонов // ХГС. 1979. - № 4. - С. 470-473.

99. Пчелинцева Н.В., Колеватова Я.Г., Маркова Л.И., Федотова О.В., Решетов П.В. Химия 1,5-дикетонов. Особенности превращений полуциклических 1,5-дикетонов в кислых средах //ЖОрХ. 2008. - Т. 44. - Вып. 9. - С. 1283-1286.

100. Yordy J.D., Reush W. A remarkable methyl substituent effect in a twistane aldol synthesis //J. Org. Chem. 1975. - V. 40. - № 14. - P. 2086-2088.

101. Акимова Т.И., Иваненко ЖА., Высоцкий В.И Внутримолекулярная циклизация апициклических 1,5-ди- и 1,5,9-трикетонов // ЖОрХ. 2001. - Т. 37.-Вып. 8.-С. 1126-1131.

102. ИЗ. Тиличенко М.Н. Конденсация альдегидов и кетонов. XIV. Щелочная конденсация арилалифатических 1,5-дикетонов с формальдегидом // ЖОХ. -1965. Т. 35. - Вып. 3. - С. 443-447.

103. Высоцкий В .И., Калинов С.М., Кузьмин А.И., Наседкин A.B. Щелочная конденсация арилалифатических 3-R-1,5-дикетонов и их 3-фосфааналогов с формальдегидом //ЖОХ. 1989. - Т. 59. - Вып. 8. - С. 1047-1050.

104. Тиличенко М.Н. Конденсация альдегидов и кетонов. XIV. Щелочная конденсация арилалифатических 1,5-дикетонов с формальдегидом // ЖОХ. -1965,- Т. 35. Вып. 3. - С. 443-447.

105. Kostanecki St.V., Rossbach G. Ueber die einwirkung von benzaldehyd auf acetophenon // Chem. Ber. 1896. - Bd. 29. - S. 1488-1494.

106. Vasilyev B.K., Bagrina N.P., Vysotskii V.l., Lindeman S.V., Struchkov Yu.T. Structure of Kostanecki' s triketone //Acta Cryst -1990. V. 46. - P. 2265-2267.

107. Багрина Н.П., Высоцкий В.И., Сергеева С.А., Денисенко В.А., Герасименко

108. A.B. Кислотная конденсация 1,3,5-трифенил-1,5-пентандиона с бенз-альдещдом: новая домино-реакция // ЖОрХ. 2004. - Вып. 40. - С. 510-512.

109. Stobbe Н. Methoden darstellungs stereoisomerer benzal-anisal-cyclopentanone und ahnlicher unsummetrischer derívate cyclischer ketone // Chem. Ber. 1909. - Bd. 42. - №1.- S. 921-928.

110. Stobbe H., Rosenburg A. Stereoisomere semicyclishe 1,5-diketone aus 3-methylcyclohexanone und benzalacetophenone // J. Pract. Chem. — 1912. Bd. 86. -S. 250-256.

111. El-Hashash M.A., Essawy A. Action of active methylene compounds, hydrazines and hydroxylamine on methoxybenzalacetonaphthalenone // Ind. J. of Chem. Sec.

112. B.: Org.Chem. including Med. Chem. -1979. -V. 17. P. 454-457.

113. Минаева Н.Н., Тиличенко М.Н. Кислотная конденсация 5-бицикланонов рыда бис(2-оксоциклогексил)метана с беизальдегидом и фурфуролом // ЖОрХ. 1986. - Т. 22. - Вып. 9. - С. 2012-2013.

114. Тиличенко М.Н., Королева-Васильева И.А., Акимова Т.И. Реакции 1,5-дикетонов. XLVIIL Щелочная конденсация бис(2-оксоцикло-пентил)метана с ароматическими альдегидами // ЖОрХ. 1986. - Т. 22. - Вып. 9. - С. 19201922.

115. Акимова Т.И., Тиличенко М.Н. Щелочная конденсация 2-оксоциклопентил-2-оксо-3-(1-циклогексенил)циклогексил.метана с беизальдегидом // ЖОрХ. — 1987. Т. 23. - Вып. 9. - С. 2015-2016.

116. Акимова Т.И., Тиличенко М.Н. Конденсация альдегидов и кетонов. Синтез и некоторые реакции 1,5-дикетонов, полученных на основе 2-(1-циклогексенил)циклогексанона и 2-циклопентишентилиден-циклопентанона //ЖОрХ. -1990. Т. 26. - Вып. 6. - С. 1249-1256.

117. Усольцев А. А., Караулов Е.С., Тиличенко М.Н. Межмолекулярная самоконденсация в ряду 1,5-дикетонов //ЖОрХ. 1979. - Т. 15. - Вып. 10. - С. 2220-2221.

118. Тшшченко М.Н., Харченко В.Г. Конденсация альдегидов и кетонов. IV. Явление фурфуролиза при щелочной конденсации кетолов и 1,5-дикетона с фурфуролом//ЖОХ.- 1959.- Т. 29. Вып. 6. - С. 1911-1914.

119. Wang J.-X; Li T.-Sh. The Retro-Michael Reaction of 1,5-Dicarbonyl Compounds: Scope and Limitation // Coll. of Czechoslovak Chem. Comm. 1999. - V. 64. - № 1. -P. 107-113.

120. Swain C.G., Powell A. L., Sheppard W.A., Morgan C.R. Mechanism of Kannizzaro reaction//J. Am. Chem. Soc. 1979. - V. 101. -№ 13. - P. 3576-3583.

121. Павель К.Г., Павель Г.В., Высоцкий В.И., Тшшченко М.Н. Реакции 1,5-ди-кетонов. Циклизация 2-метилен-3-фенил-1,5-дикетона под действием серной кислоты//ЖОрХ.-1991. Т.27. - Вып. 8. - С. 1607-1611.

122. Bmker. SMART and SATNT-Plus. Version 5.0. Data Collection and Processing Software for the SMART Sistem. Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA. 1998.

123. Bruker. SAINT. Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA. 2003.

124. Sheldrick, G. M. A short histoiy of SHELX // Acta Ciyst. Section A.- 2008. V.64. -P. 112-122.