Синтез, строение и свойства функционализированных B-дикетонов и B-аминовинилкетонов алифатического ряда и их производных тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

£ / * Ч & 7 / ?У/ 7

УРАЛЬСКИМ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

Кафедра органической химии

На правах рукописи

<А1£сО

МЕЛЬНИКОВ Михаил Юрьевич

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ (3-ДИКЕТОНОВ И (3-АМИНОВИНИЛКЕТОНОВ АЛИФАТИЧЕСКОГО РЯДА И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научные руководители:

кандидат химических наук, доцент, СосновскихВ. Я.; кандидат химических наук, доцент, Вшивков А. А.

Екатеринбург 1998

СОДЕРЖАНИЕ

1. Введение........................................................................... 1

2. Литературный обзор......................................................................4

Трифторметилированные полифункциональные соединения в органическом синтезе

2.1. Синтез и свойства винилтрифторметилкетонов......................4

2.2. Синтез и свойства |3-трифторметилвинилкетонов....................9

2.3. Синтез и свойства {3-дикетонов и |3-аминовинилкетонов с трифторметильным заместителем.....................................12

3. Постановка задачи............................................................ 16

4. Обсуждение результатов и экспериментальная часть

4.1. Конденсация гидроксикетонов с этилтрифтор- и этилтри-

, V.

хлорацетатами. Кольчато-цепная изомерия в ряду

алифатических гидроксиоксоенолов..................................20

Экспериментальная часть...............................................................25

4.2. Конденсация гидроксикетонов с трифтор- и трихлорацето-нитрилами. Кольчато-цепная изомерия в ряду алифатических

гидроксиоксоенаминов...................................................33

Экспериментальная часть...............................................................37

4.3. 5,5-Диалкил- и 6,6-диметил-2-гидрокси-2-трифторметил-тетрагидро-4-пироны в реакциях с 1чГ-нуклеофилами..............43

4.3.1. Реакции тетрагидропиронов с аминами...........................43

4.3.2. Реакции тетрагидропиронов с гидразингидратом и гидроксиламином...........................................................46

Экспериментальная часть...............................................................50

4.4. 3,3-Диалкил- и 2,2-диметил-6-трифторметил-2,3-ДИгидро-4-пироны в реакциях с Ы-, О- и 8-нуклеофилами..................56

4.4.1. Реакции дигидропиронов с водой, аммиаком, метиламином и этилендиамином................................57

4.4.2. Реакции дигидропиронов с гидразингидратом.................58

4.4.3. Реакции дигидропиронов с гидроксиламином.................64

4.4.4. Реакции дигидропиронов с алкилмеркаптоацетатами.....70

4.4.5. Реакции дигидропирона 2 с N-нуклеофилами...............72

Экспериментальная часть...............................................................75

4.5. Алифатические (З-амино-Р-трифтор(трихлор)метил-

винилкетоны в реакциях с N-нуклеофилами........................91

4.5.1. Реакции аминоенонов и их циклических

изомеров с гидразином и гидроксиламином....................91

4.5.2. Реакции Р-амино-Р-трифторметилвинилкетонов с этилендиамином....................................................94

4.5.3. Реакции (3-амино-(3-трихлорметилвинилкетонов с этилендиамином...................................................100

Экспериментальная часть.............................................................108

5. Выводы.......................................................................... 116

6. Литература ........................................................................ 118

1. ВВЕДЕНИЕ

В последние годы применение соединений фтора в тонком органическом синтезе, в первую очередь в производстве лекарственных препаратов и пестицидов, получило особенно интенсивное развитие. Введение фтора в органические соединения часто приводит к кардинальному изменению их свойств, например, в случае лекарственных препаратов - к усилению их эффективности и селективности. Это связано в первую очередь с размером атома фтора, который близок к размеру атома водорода и почти не изменяет объема молекул, что играет важную роль при транспорте их в организме. В то же время реакционная способность фторированных соединений существенно отличается от нефто-рированных аналогов из-за сильного электроноакцептороного эффекта атома фтора, который оказывает влияние на активность соседних реакционных центров, а замещение водорода на фтор, вследствие более высокой энергии связи С-Е, ингибирует ферментативные системы и уви-личивает липидную растворимость, изменяя тем самым ход биохимических реакций [1,2].

В связи с этим работы по поиску и изучению свойств новых полифункциональных трифторметилированных органических соединений, которые могли бы послужить в качестве строительных блоков для синтеза различных гетероциклических соединений, содержащих в своем составе фармакофорные фрагменты, представляют научный интерес и являются актуальными.

Анализ литературных данных показывает, что в настоящее время наиболее изученными фторсодержащими органическими веществами с несколькими реакционноспособными центрами являются винил- и эти-нилкетоны, (3-дикетоны, (3-алкокси- и (3-аминовинилкетоны. Особо ценными синтонами в синтезе разнообразных частично фторированных

органических соединений являются (З-дикетоны, существующие в еноль-ной форме, и (З-аминовинилкетоны, которые содержат в своем составе активированную двойную связь и карбонильную группу, благодаря чему легко реагируют со многими нуклеофильными реагентами.

Очевидно, что функционализация галогеносодержащих дикетонов и аминоенонов, которые и без того являются полифункциональными соединениями, должна привести к существенному расширению их синтетических возможностей. В последние годы на кафедре органической химии Уральского университета разработаны эффективные методы синтеза ароматических (3-дикетонов и (3-аминовинилкетонов, содержащих в своем составе помимо кетоенольной или аминоеноновой системы гидроксильную группу в орто-положении ароматического кольца и полигалогеналкильный заместитель при (3-углеродном атоме двойной связи. Наличие при двойной связи этих соединений СР3- или СС13-групп позволяет рассматривать их в качестве перспективных синтонов для получения различных гетероциклических соединений с тригалоген-метильными заместителями, представляющих интерес в качестве потенциальных биологически активных веществ.

Характерной особенностью ароматических гидроксиоксоенаминов является их способность самопроизвольно циклизоваться в 2-амино-производные хроманонов и бензохроманонов. Реакция циклизации имеет достаточно общий характер, но требует соблюдения ряда условий, важнейшими из которых являются наличие электроноакцепторного заместителя при (3-углеродном атоме и пространственные затруднения при карбонильной группе. Продуктами гидролиза гидроксиоксоенаминов ароматического ряда всегда являются кислородсодержащие гетеро-циклы, которые представляют собой циклическую полукетальную форму соответствующих гидрокси-Р-дикетонов - 2-гидроксихроманоны и 2-гидроксибензохроманоны. Эти соединения легко дегидратируются в

хромоны и бензохромоны, которые содержат в своем составе активированную двойную связь и проявляют высокую реакционную способность по отношению к 14-, О- и Б-нуклеофилам.

Настоящая работа посвящена синтезу и изучению свойств алифатических гидроксилсодержащих Р-дикетонов и Р-аминовинилкетонов с трифтор- и трихлорметильными заместителями. Нами показано, что эти соединения, а также различные производные, полученные на их основе, в отличие от синтезированных ранее ароматических аналогов обладают целым рядом новых полезных свойств, что определяет новизну и научную значимость проделанной работы.

В ходе выполнения диссертации синтезировано более 100 неизвестных ранее соединений, состав и строение которых подтверждены данными элементного анализа, ИК и ЯМР !Н, 19Б и 13С спектроскопии.

Работа содержит литературный обзор, посвященный синтезу и свойствам трифторметилированных полифункциональных органических соединений, и пять глав собственных исследований автора в области алифатических гидроксилсодержащих Р-дикетонов и Р-аминовинил-кетонов с трифтор- и трихлорметильными группами.

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Трифторметилированные полифункциональные соединения

2.1. Синтез и свойства винилтрифторметилкетонов

а,(3-Непредельные кетоны, содержащие при карбонильном углеродном атоме трифторметильную группу, являются ценными синтонами для получения различных фторсодержащих органических веществ. Однако, вплоть до недавнего времени, они являлись достаточно труднодоступными соединениями. Дело в том, что среди возможных реагентов 1,1,1-трифторацетон является наиболее подходящим для получения подобных веществ, однако его склонность к самоконденсации затрудняет проведение смешанных альдольных конденсаций, а устойчивость образующихся |3-кетолов к дегидратации в мягких условиях является дополнительным осложняющим фактором. По этой причине в литературе имеется очень мало сведений об успешном получении а,(3-непредельных кетонов при использовании в качестве метиленовой компоненты 1,1,1 -трифторацетона.

Впервые об успешном проведении альдольно-кротоновой конденсации между альдегидами различного строения и 1,1,1-трифторацетоном сообщалось в работе [3]. Реакция проводилась в присутствии уксусной кислоты и пиперидина в среде бензола при комнатной температуре, а выходы продук-

в органическом синтезе

РИСИО

1

СН3СОСР;

3

тов колебались в интервале 28-85 %. Так, из бензальдегида с выходом 55 % был получен кетон 1, а из ß-циклоцитраля с выходом 40 % - кетон 2.

Другой подход к соединению 2, предложенный в работе [4], отличается от вышеизложенного своей многостадийностью.

СНО a,b X ¿¡Г ° сДе

a: Ph3P+CH2CICIrrBuLi; b: 2eq. n-BuLi/CF3COOEt; с: NaBH4/EtOH; d: Red-Al/Et20; e: MnCVCh^CI;, Непредельный кетон 2 и его винилоги широко используются в синтезе ретиноидов с трифторметильной меткой [3]. В реакции Петерсона с кетоном 2 получена смесь Z/E-изомеров эфира 3 в соотношении 1:1, которую удалось разделить колоночной хроматографией [4].

COOEt

2

a: TMSCH2COOEt / LICA / THF Более доступными СТз-содержащими синтонами являются 1,1,1-три-фтор-4-алкокси-3-бутен-2-оны 4, которые образуются с хорошими выходами при ацилировании алкилвиниловых эфиров ангидридом трифторуксусной кислоты в присутствии пиридина [5].

Qu N 9рз

ROCH=CH2 + (CF3C0)20 ^ 5 > RO^^-O

4

R = Et, Bu

ß-Алкоксивинилтрифторметилкетоны 4 проявляют высокую реакционную способность по отношению к нуклеофильным реагентам. С аминами, этилендиамином и о-фенилендиамином они дают ß-аминопроизводные

винилтрифторметилкетонов, а с гидразином и гидроксиламином - пиразол и изоксазолин с СР3-группой в качестве единственного заместителя [6].

,ЖСН=СНСОСР3

ЖСН=СНСОСР3

<(мн2сн2)2 рсх^^хрз м2н4 >

П чы ср3

N42

ын2.

а"

о

Я^Нг

I

н

.ж2он

о

= Н, С2Н5, С6Н5СН2, С6Н5

он

О СРз

При взаимодействии бутенонов 4 с хлоридом аммония в формамиде получен 4-трифторметилпиримидин, а с га/и-диаминосоединениями (мочевина, тиомочевина, гуанидин) - пиримидины с разнообразными функциональными группами во втором положении кольца [7].

СР3 м-" V

нсоын2

МН4С1

ср,

О НХ'' "Г\Г

Х= О, Б, NN. М302С6Н4ЖС0СН3-4

Электрофильное перфторацилирование алкенов, содержащих неактивированную двойную связь, удалось осуществить в присутствии комплекса диметилсульфида с трехфтористым бором [ ]. Этот метод позволяет получать непредельные кетоны различного строения с трифторметильным

и гр V-»

заместителем у карбонильной группы. 1ак, при взаимодеиствии стирола и метиленциклобутана с трифторуксусным ангидридом были получены непредельные кетоны 5,6.

>=сн2

(ср3с0)20 8(СНз)2-ВРЗ

ср.

я2 о

5,6

5, ^ = РИ, И2 = Н; е, IV я2 = (СН2)з

4

Соединения 5,6 реагируют с гидразингидратом в этаноле при комнатной температуре с образованием пиразолидинов 7, которые легко дегидратируются в пиразолины 8 [10].

СЯз МгН. _^

Кг О I

5,6 Н 7 8

Реакции кетонов 5,6 с несимметричными бифункциональными реагентами могут протекать с первоначальной атакой нуклеофила как по двойной связи, так и по карбонильной группе. По-видимому, часто происходит конкуренция того и другого процесса, что зависит от природы субстрата и реагента. Для определения места первоначальной атаки в работе [10] была изучена реакция кетона 5 с фенилгидразином и получен пиразолин 9, на основании чего был сделан вывод, что сначала происходит атака по углеродному атому карбонильной группы, а затем идет внутримолекулярная циклизация с образованием соединения 9

РИ^^/СРз РИМНМН?

Т РИ Аг^

5 ° 9

Взаимодействие кетона 5 с метилгидразином приводит к смеси изомерных пиразолинов 10,11 в соотношении 3:1, что связано с близкой нуклео-фильностью атомов азота в метилгидразине, а с сим.-диметилгидразином - к пиразолидину 12, стереохимия которого не устанавливалась.

РЬх Р1\_

^МвАЛсРз* МУ^з

Ю Ме 11

СР3 О

Vой

мемнынме ме^м'ХРз Ме 12

Взаимодействие соединений 5,6 с тиомочевиной и тиоацетамидом в кислой среде приводит к получению производных ряда 5,6-дигидро-4Я-1,3-тиазина [11].

О

II

R1YVP3 NhfcCR > R/jГ Т-он

R2 О ^f

5,6 r = NH2, СНз r

Интересно отметить, что эта реакция является региоспецифичной -образуется только продукт присоединения серы по двойной связи и азота по карбонильной группе, что соответствует принципу жесткости - мягкости реакционных центров. Судя по спектрам ЯМР, реакция протекает не только регио-, но и стереоспецифично с образованием только одного из диастерео-меров.

При кипячении кетонов 5,6 с мочевиной и тиомочевиной в этиловом спирте без добавления кислоты идет присоединение двух атомов азота с образованием тетрагидропиримидинов [12]. Теоретически взаимодействие кетона 5 с соединениями ряда мочевины может приводить к смеси двух диастереомеров тетрагидропиримидонов 13а и тетрагидропиримидинтионов 13Ь.

Ph\Y^Cfr3 (NH2)2c=x ^ H¡T Три + H¡1 T-CF3

o

Н' 1 IX. Н1М .1МН т Н1М .ын

т т

X X

5 13а,Ь

а, Х=0; Ь, Х=Э

1 13

Однако, как показывают данные спектроскопии

ЯМР ЛН и С, реакция

протекает стереоселективно с преимущественным образованием одного изомера (соотношение изомеров ~ 30:1). Конфигурация изомеров установлена с помощью рентгеноструктурного анализа. Оказалось, что основной изомер тетрагидропиримидинтиона 13Ь имеет структуру с экваториально-экваториальным расположением фенильной и трифторметильной групп.

С гуанидином и ацетамидином кетон 5 приводит к образованию тетрагидропиримидинов 14.

иН Р1к /ОН

Т НЫ^М 3

О Т

5 Р=ЫН2, СНз К 14

Из других винилполифторалкилкетонов отметим незамещенный винил-перфторэтилкетон, который является очень реакционноспособным соединением и уже при комнатной температуре без каких-либо катализаторов присоединяет этанол по двойной связи и подвергается димеризации по типу реакции Дильса-Альдера с образованием дигидропиранильного производного [13].

<У=5 20°

О

о

2.2. Синтез и свойства Р-трифторметилвинилкетонов

Общими методами получения а,|3-непредельных кетонов, имеющих в (3-положении СР3-группу, являются альдольная конденсация и реакция Виттига. В работе [14] сообщается о получении с выходом 33 % 1,1,1-трифтор-2-пентен-4-она 15 из трифторацетальдегида и 2,4-пентандиона в присутствии безводного карбоната калия, играющего роль основания.

н о о о

15

В дальнейшем эта реакция была распространена на несимметричные фторсодержащие Р-дикетоны и альдегиды с длинными перфторалкильными радикалами [15].

Непредельный кетон 15, обладая активированной двойной связью, является хорошим акцептором в реакциях нуклеофильного присоединения по Михаэлю. В работе [14] описана его реакция с енамином, полученным из циклогексанона и морфолина, которая приводит к смеси двух региоизомеров с общим выходом 57 %.

СР^уСНз +

О 4—/

15

Более подробно свойства кетона 15 изучены в работе [16], в которой было показано, что диэтиламин, нитрометан, дибутиллитийкупрат и пиррол легко присоединяются только по двойной связи (1,4-присоединение), в то время как этилмагнийиодид дает смесь продуктов 1,4- и 1,2-присоединения с преобладанием последнего.

Аналогично в реакциях с нуклеофилами ведут себя и ос,|3-непредельные кетоны с более длинными перфторалкильными заместителями, которые присоединяют по (3-углеродному атому аммиак, анилин и метанол [17].

Нокрос с сотр. [18] осуществили альдольную конденсацию с участием ацетофенона и трифторацетальдегида в среде уксусной кислоты. Первоначально образующийся (3-кетол при дегидратации конц. серной кислотой с общим выходом 25 % дает 4,4,4-трифтор-1-фенил-2-бутен-1-он 16.

РИ^СНз + СРЗХ^.Н АсОН > Н2ЗР4>

О О ОН О О

16

Аналогичные результаты были получены и при использовании альдегидов с длинными полифторалкильными заместителями [17]. Винилог кетона 16 получен по следующей схеме [19]:

СРЗСОЭ 1Ш > О 2. 1_|А1Н4 О ОН О

В работе [20] описаны кетон-кетонные конденсации с участием три-фторметилфенилкетона в качестве карбонильной компоненты. Дегидратация продуктов конденсации под действием хлористого тионила привела к енонам 17, имеющим (Е)-з-цис-строение с выведенным из плоскости молекулы фенильным заместителем.

У V

о о

Е1

РИММдВг^

РЬ СР

К

эоси4 СР-

3 ОН О

К

РЬ О 17

Р— СН3, С2Нд, СН(СН3)2, (СН3)3С, СдНд, а-С4Н33, СдНдСН-СН, (СН3)2С-СН Хорошие результаты при получении (3-трифторметилвинилкетонов достигаются в реакции Виттига со стабилизированными илидами фосфора [14, 21]. Общую схему реакции можно представить следующим образом:

РИзР^У

о

СРзч^

О

-РИ3РО

СРз-^у^ К. О

^Н, Р2=СНз[12]; [^СНЗ, Я2=РЬ\ ^СНЗ, Р2=СНЗ; Р2=СН3[18]

В работе [22] сообщается о получении