Новые полифункциональные фторалкилсодержащие синтоны: методы получения и синтетические возможности тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК УРАЛЬСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ РАН ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОГО СИНТЕЗА

На правах рукописи

Для служебного Лользования

Экз.№ ¿2

филякова вера пвановпа

новые нолифункцпоналыгые фторалкилсодержащие синтоны: методы получения и синтетические возможности

02.00.03 - органическая химия

Диссертация в форме научного доклада на соискание ученой степени доктора химических наук

Екатеринбург -1999

Работа выполнена в лаборатории химии элементоорганических соединений Института органического синтеза Уральского отделения Российской Академии Наук.

Официальные оппоненты:

Член-корреспондент РАН, профессор У.М.Джемилев

Доктор химических наук, профессор Г.Н. Липунова

Доктор химических наук, профессор С.А.Шевелев

Ведущая организация:

Институт элементоорганических соединешш им. А.Н.Несмеянова (г.Москва)

Защита состоится 18 октября 1999г. в "15" часов на заседании диссертациошюго совета Д 063.14.09 в Уральском государственном техническом университете по адресу: ул.Мира 28, третий учебный корпус УГТУ-УПИ, аудитория Х-242.

Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 620002, Екатеринбург К-2, Уральский государственный технический университет, ученому секретарю совета института, тел. (3432) 75-45-74.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке УрО РАН.

Автореферат разослан сентября 1999г. Ученый секретарь

диссертационного совета _ - ■ ■ ___

кандидат химических наук _Т.Г.Кокшарова

Актуальность работы. Благодаря уникальному комплексу свойств фторсодержащие соединения нашли применение в ядерной энергетике, лазерной технике, в химической промышленности, сельском хозяйстве и медицине. В последние годы в химии фторорганических соединений прослеживается смещение интересов от синтеза продуктов широкого назначения (мономеры, хладоны и т.д.) в сторону разработки методов синтеза и изучения реакционной способности фторсодержащих полифункциональных соединений -блоков для конструирования более сложных молекул. Особый интерес представляет разработка методов синтеза фторсодержащих гетероциклических соединений, являющихся потенциально биологически активными. Это обусловлено необычным сочетанием электронных и стерических факторов, неожиданными аспектами реакционной способности фторсодержащих соединений, их повышенной липофильностью, улучшающей проницаемость через клеточные мембраны. Введение атомов фтора в биологически активные молекулы зачастую приводит к усилению их активности или изменению спектра действия. Как правило, способы синтеза, наиболее распространенные в углеводородном ряду, не приемлемы для получения фторированных аналогов. Процессы прямого фторирования биологически активных гетероциклов имеют низкую регио- и стереоселективность, сложны аппаратурно, дают низкие выходы целевых продуктов. Зачастую требуются дополнительные стадии, связанные с защитой функциональных групп, не подлежащих превращению. Поэтому для введения фторсодержащих фрагментов в молекулу в последние годы все шире используют фторсодержащие синтоны. Однако количество доступных фторсодержащих синтонов, особенно полифункциональных, невелико. В связи с этим представляется актуальным расширение арсенала и создание эффективных методов синтеза полифункциональных фторсодержащих соединений, изучение их строения, свойств и возможностей практического использования.

Цель работы: Создание новых подходов к синтезу полифункциональных фторсодержащих соединений (спиртов, кетонов, р-дикетонов и их производных, Р-гидрокенкетонов, региоизомерных Р-аминовинилкетонов, а,р-енонов, а,Р-инонов); изучение влияния фторированного заместителя на их строение и химические свойства; использование указанных соединений в качестве синтонов для формирования фторалкилсодержащих гетероциклов; нахождение областей применения полученных соединений.

Работа выполнена как часть плановых научно-исследовательских работ института органического синтеза УрО РАН по темам: «Разработка направленных методов синтеза фторированных ди- и трифункциональных соединений, исследование их строения и региоспецифииности взаимодействия с нукпеофилами с целью создания новых

биологически активных веществ, перспективных реагентов и материалов для техники» (Гос.рег. № 01.86 0.003490, 1986-1990 г.г), «Разработка эффективных методов синтеза фтор- и фторалкилсодержащих органических соединений с функциональными группами, обладающих комплексом полезных свойств» (Гос. per. № 01.9.10024309, 1990-1996 г г.), «Химия функциональных фторалкилсодержащих соединений - строительных блоков для регионаправленного синтеза гетероциклов с потенциальной биологической активностью и аналитических реагентов." (Гос. per. № 01.9.60. 002874).

Научная новизна и практическая значимость. На базе промышленного фторорганического сырья (полифторнрованных спиртов-теломеров, полифторкарбоновых кислот и их производных) разработаны оригинальные препаративные методы получения полифункциональных фторалкилсодержащих соединений (кетонов и спиртов, Р-дикетонов и их литиевых солей, региоизомерных Р-аминовинилкетонов, Р-гидроксикетоцов, а-бром-Р-гидроксикетонов, а,Р-енонов, а,Р-дибромкетонов, а-бром-а,Р-енонов), являющихся фторалкилсо держащим и "строительными блоками" для формирования трех-, пяти-, шестичленных и конденсированных гетероциклов: а,Р-эпоксикетонов и а,Р-азиридинилкетонов, дигидроазиринохиноксалинов, пиразолов, пиразолинов, изоксазолинов, амино- и меркаптопиримидинов, 1,5-бензо- и нафтодиазепинов, триазолопиридазинов, триазолопиримидинов, пиразолопиримидинов, а также фторалкилсодержащих трициклических систем.

1. На основе взаимодействия эфиров и хлорангидридов полифторкарбоновых кислот соответственно с триалкилаланами и тетраалкилалюминатами лития («ат-комапексами») разработаны эффективные методы синтеза фторированных кетонов и вторичных спиртов.

2. Разработана модификация конденсации Кляйзена, которая явилась основой простых и технологичных методов получения трех важнейших фторалкилсодержащих chjttoнов. литиевых солей фторсодержащих р-дикетонов, самих р-дикетонов и р-гидроксикетонов, являющихся ключевыми в синтезе большинства фторалкилсодержащих соединений, представленных в работе.

3. Показано, что литиевые соли фторсодержащих Р-дикетонов являются не только интермедиатами синтеза соответствующих Р-дикетонов и Р-гидроксикетонов, но и ценными сингонами, отличающимися простотой получения, устойчивостью при хранении и более высокой по сравнению с Р-дикегонами региоселективносгью реакций. В большинстве процессов они выступают как синтетические эквивалешы фторсодержащих Р-дикетонов,

I

но обладают и дополнительными синтетическими возможностями. Это позволяет рекомендовать их к широкому использованию в органическом синтезе.

4. С целью нахождения эффективных методов получения труднодоступных

фторалкилсодержащих рсгиоизомерных р-аминовинилкетонов, <х,р-енонов и а,Р-инонов изучены реакции фторсодержащих Р-дикетонов с аммиаком, алифатическими, ароматическими и гетариламинами, фторированными альдегидами и

дигалогенфосфоранами.

■ Установлены закономерности взаимодействия несимметичных фторсодержащих Р-дикетонов и их литиевых солей с аммиаком и аминами. На этой основе разработано несколько методов синтеза фторалкилсодержащих региоизомерных Р-аминовинипкетонов.

■ Найдены необычные реакции фторсодержащих р-днкетонов, Р-аминовинилкетонов и их тио-аналогов, обусловленные как наличием фторированного заместителя, так и определенным его положением в молекуле: изомеризация Р-аминовинилкетонов и Р-аминовинилтионов; реакция обмена функциональными группами между р-амино-винклкетонами и Р-дикетонами, р-аминовинилкетонами и р-аминовинилтионами; диспропорционирование Ы-бромпроизводных Р-аминовинилкетонов.

в Установлено, что взаимодействие полифторированных Р-дикетонов со фторированными альдегидами, независимо от длины полифторалкильного заместителя в обоих реагентах, приводит исключительно к р-полифторалкил-а,р-енонам. Предложенный метод является в настоящее время единственным для получения а,р-енонов с двумя фторалкильными заместителями.

■ Показано, что полифторированные р-дикетоны в реакциях с дигалогенфосфоранами образуют смеси региоизомерных а,Р-инонов.

5. Разработаны эффективные методы синтеза и фактически создана химия фторалкилсодержащих Р-гидроксикетонов.

и Разработано три варианта получения фторалкилсодержащих Р-гидроксикетонов на основе гидратов фторированных альдегидов или сложных эфиров фторкарбоновых кислот, позволяющих получать соединения с различными комбинациями фторированных и нефторированных заместителей.

в Впервые показано, что фторалкилсодержащие р-гндроксикетоны проявляют ряд специфических химических свойств, не характерных для нефторированных аналогов (замыкание эпоксидного цикла под действием иода; образование а-бром-Р-гидроксикетонов при бромировании; образование гидроксигидразонов). в Разработаны эффективные методы синтеза фторалкилсодержащих а,Р-эпоксикетонов путем взаимодействия Р-гидрокснкетонов с иодом или бромом.

■ Разработан эффективный метод синтеза фторалкилсодержащих а,Р-енонов, основанный на взаимодействии гидратов фторированных альдегидов с метилкетонами в среде полифторкарбоновых кислот.

■ Исследовано строение и основные химические свойства фторалкилсодержащих сс,Р-енонов (бромирование, реакции с аминами, гидразинами, гидроперекисью трет-бугила). В результате разработаны методы получения ранее не доступных р-аминокетонов, а,Р-дибромкетононов, а-бром-а,Р-енонов, а также обнаружен и изучен ранее неизвестный процесс обратимой Е2-2Е изомерии фторалкилсодержащих а,Р-енонов.

■ Разработан эффективный метод синтеза фторалкилсодержащих а,Р-азиридинилкетонов взаимодействием фторалкилсодержащих а,р-дибромкеггонов с аммиаком и аминами.

■ Путем взаимодействия фторалкилсодержащих а,р-дибромкетонов с о-фенилендиамином впервые получены дигидроазиринохиноксалины.

в Упрощен ряд методик получения хелатных комплексов Р-дикетонов и Р-аминовинилкетонов.

6. Показаны перспективы практического использования новых полифункциональных фторсодержащих синтонов и их производных.

■ Показано, что фторированные Р-аминовинилкетонаты меди обладают высокой каталитической активностью в реакции тримеризации перфторнитрилов в триазины, служащих основой для получения термостойких триазиновых фторкаучуков. ■Среди производных фторированных Р-дикетонов, Р-аминовинилкетонов, Р-полифторалкил-а.Р-енонов, Р-гидроксикетонов и р-аминокегтонов найдены соединения, обладающие различными видами биологической активности (противовирусной, фунгицидной, противогрибковой, психотропной).

В целом проведенные иследования позволили связать воедино два важных и перспективных раздела химии фторсодержащих соединений: "Фтосодержащие Р-дикетоны, их аза-, и аза-тио-аналоги" и "Фтосодержащие Р-гидроксикетоны и а,Р-еноны".

Апробация работы. Материалы диссертационной работы были представлены и обсуждены на Международных симпозиумах по химии фтора (Санта Круз, США, 1988 г.; Новосибирск 1989, 1991, 1996 г.г.; Бохум, ФРГ, 1991; Падуя, Италия, 1992; С.-Петербург, 1994; Блед, Словения, 1995; Берлин, 1998), VI Европейском симпозиуме по органической химии (Белград, Югославия, 1989), XVI Международном конгрессе по химии гетероциклов (Монтана, США, 1997), I Международной конференции по органической химии,

посвященной памяти И.Я.Постовского (Екатеринбург, 1998), Ш-VI Всесоюзных конференциях по химии фторорганических соединений (Одесса, 1978, Ташкент, 1982, Звенигород, 1986, Новосибирск, 1990), на IV - VI Всесоюзных конференциях " Химия дикарбонильных соединений" (Рига 1981, 1986, 1991 г.г. ), II Всесоюзной конференции "Новое в химии азинов" (Свердловск, 1985), Всесоюзной конференции " Химия непредельных соединении" (Казань, 1986), I и II Уральских конференциях "Енамины в органическом синтезе" (Пермь, 1986 и 1991 г.г.), Всесоюзных совещаниях по химическим реактивам (Ярославль. 1987, Махачкала 1988, Ашхабад, Красноярск, 1989, Уфа-Москва, 1994, 1995гг.), Всесоюзном совещании по пестицидам (Черноголовка, 1988), V Всесоюзном симпозиуме по органическому синтезу (Москва, 1988), XII Всесоюзном семинаре "Химия физиологически активных соединений" (Черноголовка, 1989), I Всесоюзной конференции по теоретической органической химии (Волгоград, 1991), симпозиуме по органической химии " Петербургские встречи-95", VI Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 1996).

Исследования региоизомерных фторсодержащих Р-аминовинилкетонов вошли разделом в работу, получившую вторую премию по конкурсу ВХО им.Д.И.Менделеева (1983). Работа «Фторсодержащие Р-аминовинилкетоны» удостоена серебряной медали ВДНХ СССР (1990). Часть работы выполнена при поддержке Международного научного фонда Сороса (грант NMM 300) и Немецкого научного общества (грант 436 RUS 113/445/0).

Под руководством автора подготовлено 3 кандидатские диссертации. По материалам диссертации опубликовано 43 статьи, 60 тезисов докладов, получено 14 авторских свидетельств СССР и 2 патента Российской федерации. Автор искренне признателен доктору химических наук, профессору Пашкевичу К.И. и своим коллегам.: Ратнеру В.Г., Латыпову P.P., Хомутову О.Г., Карпенко Н.С., Кузнецовой О.Г., Кириченко В.Е., Баженовой JI.H., принимавшим участие на различных этапах представленной работы.

Содержание работы. Глава 1. «Синтез и строение фторалкилсодержащих синтонов». Глава 2 «Синтетические возможности новых полифторалкилсодержащнх синтонов». Глава 3 «Перспективы практического использования соединений, полученных в работе».

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ ГЛАВА 1. СИНТЕЗ И СТРОЕНИЕ ФТОРСОДЕРЖАЩИХ СИНТОНОВ 1. 1. Новые пути синтеза полифторнрованных кетонов н вторичных спиртов Фторированные кетоны и спирты примененяются в качестве пластификаторов, растворителей полимеров, сингонов для получения биологически активных веществ, термо, свего- и хемостойких полимеров. Для получения фторсодержащих кетонов и спиртов широко используются металлорганические соединения. Однако наиболее доступные из них - алюминийорганические (промышленность ежегодно производит их десятки тысяч тонн), для синтеза фторсодержащих соединений практически не применялись. Сообщалось лишь об успешном гидроалюминировании нескольких фторированных олефинов.

Нами предложены новые методы синтеза фторированных кетонов и спиртов на основе взаимодействия эфиров и хлорангидридов полифторкарбоновых кислот соответственно с триалкилаланами и тетраалкилалюминатами лития («ат-комплексами»).

1.1.1. Синтез полифторнрованных вторичных спиртов Согласно литературным данным эфиры перфторкарбоновых кислот реагируют с алкилмагнийгалогенндами с образованием вторичных или третичных спиртов, либо их смесей. Попытки вовлечения нефторированных сложных эфиров в реакции с триалкилаланами приводили к трудноразделимой смеси продуктов реакций присоединения и восстановления.

Нами показано, что взаимодействие сложных эфиров полифторкарбоновых кислот с триалкилпроизводными алюминия приводит к образованию исключительно вторичных спиртов 1 [26,57].

+ мщ —-^иг-ан*

ОК -20С->~ + 2<ГС Дтт

СН2(Х,

Кр = СР3, НСР2, Н(СРг)2, С6Р„ К = С2И5,С,Н„ Я' = Ме,Е1

4

Предложенный способ обеспечивает селективность процесса, высокий выход целевого продукта (75-85%), базируется на промышленных реагентах, вследствие чего может служить эффективным препаративным методом получения полифторнрованных спиртов 1.

1.1.2. Синтез полифторнрованных кетонов С целью разработки эффективных методов синтеза несимметричных фторсодержащих кетонов нами изучено взаимодействие ряда производных полифторкарбоновых кислот (эфиров, ангидридов, хлорангидридов) с тетраалкилалюминатами лития («ат-комплексами») [32]. Последние легко образуются при взаимодействии терминальных алкенов с 1лА1К( в присутствии катализатора - Т1С14.

Выход несимметричных кетонов сильно зависит от активности карбонильной компоненты, т.е. от природы X. При Х=ОМе или (Ж выходы кетонов 2 составляют лишь 710%. При Х=4-Ы0гС6Н40 выходы 2 существенно повышаются, однако эти субстраты неустойчивы при хранении. При Х=СР3СОО для достижения удовлетворительного выхода необходим шестикратный избыток фторированного ангидрида. Наилучший выход фторкетонов 2 (от 70 до 80%) достигается при использовании хлорангидридов (Х=С1) и мольном соотношении «ат-комплекс»: хлорангидрид, равном 1:3. Последняя реакция может служить для препаративного получения фторированных кетонов 2.

ПС]/ _к

сп^аш + Ь|Л!н4 о V Ь|[л1 (сн2а^к)41-к-с-сща^п

я" = СГз, НСР:, С<['9, -

Я = СзН7, ел, С«Л„, С7Н|5 X = С1, МеО, ЕЮ, 4-И02-С6Н40, СРэСОО

Реакция проста в исполнении и, в отличие от большинства реакций с участием алюминийорганических соединений, не требует проведения ее в токе инертного газа.

1. 2. Синтез фторалкилсодержащнх Р-днкетонов, их литиевых солей, Р-ампновипнлкетонов, р-гидроксикетонов, а,р-яюнов и их бромпронзводных 1.2.1. Новые возможности конденсация Кляйзена До настоящего исследования было опубликовано большое количество работ по использованию конденсации Кляйзена и различных ее модификаций в сшггезе Р-дикарбоннльных соединений. Тем не менее, нами найдены условия, позволяющие расширить границы применимости конденсации Кляйзена и получить на ее основе не только фторалкилсодержащие Р-дикетоны 4 , но и новые ценные синтоны: литиевые соли фторсодержащих Р-дикетонов 3_и р-гидроксикетоны 5 [1, 3, 38, 43, 56, 59].

Суть предложенной нами модификации заключается в использовании гидрида лития вместо традиционных конденсирующих агентов (алкоголятов натрия, амида натрия, гидрида натрия, ВРз), а в качестве растворителя - предельных углеводородов (пентан, гексан, гептан, петролейные эфиры). Такое сочетание конденсирующего агента и растворителя1 приводит к образованию литиевых солей 3 в виде белых кристаллических веществ, разлагающихся в интервале температур 280-340°С. Соли 3 растворимы в спиртах, ацетоне, этилацетате. При хранении в обычных условиях в течение двух лет они не претер-

' Использование полярных растворителей приводит к побочным процессам. Важно отметить, что предельные углса-одороды, используемые для проведения реакций, не требуют какой-либо очистки и осушения.

певают каких-либо изменений. Соли 3 могут быть использованы без выделения и очистки для синтеза соответствующих р-дикетонов 4 и Р-гидроксикетонов 5 однореакторным методом. Обработка реакционной массы кислотой приводит к Р-дикетонам 4 [59], а тетрагидридоалюминатом лития - к восстановлению до р-гидроксикетонов 5, [56]. Методы предельно просты и потенциально технологичны.

Для Р-дикетонов 4 представленный метод является наиболее рациональным, тк. позволяет увеличить селективность процесса, сократить число операций и время процесса [59]. Но Р-гидроксикегоны 5 по этому способу удается синтезировать с высокими выходами только в том случае, если 51=Аг (раздел 2.2 ).

Значение фторсодержащих Р-дикетонов как эффективных комплексообразователей и реагентов с широкими синтетическими возможностями общеизвестны. Их синтезу, строению, свойствам и областям практического применения посвящена масса работ. На их основе получено большое количество катализаторов различных реакций, биологически активных веществ (как правило это 1Ч,5,0-гетероциклы). Тем не менее, на момент начала данной работы оставались не ясными многие вопросы конкурентной реакционной способности несимметричных фторсодержащих р-дикетонов. В то же время, они являются наиболее очевидными предшественниками таких важных полифункциональных соединений, как фторалкилсодержащие Р-аминовинилкетоны, р-гидроксикетоны, а,Р-еноны, а,Р-иноны. С целью нахождения эффективных методов получения указанных соединений нами изучены реакции восстановления фторсодержащих Р-дикетонов 4 и их производных (раздел 1.2.2.), а также исследовано взаимодействие с аммиаком, алифатическими, ароматическими и гетариламинами (раздел 1.2.7.), фторированными альдегидами (раздел 1.2.4.) и дигалогенфосфоранами (раздел 1.2.9.).

Литиевые соли 3 и р-гидроксикетоны 5 до наших работ в качестве фторалкилсодержащих реагентов не рассматривались. Поэтому способам их получения,

5

= С1-з, нср2, н(ср2ь, щс^ н(ск2)6. ад,, с,г,7

Я = Ме, Ви, 1-Ви, РЬ, 4-С1-СЛ,, 4-Мс-СЛ,, 4-МсО-СбН,, 4-Ы03-С6Н4,

строению, свойствам и синтетическому использованию в работе уделено особое внимание.

В отличие от нефторированных аналогов фторсодержащие Р-гидроксикетоны (ПС) 5 не склонны к дегидратации: образование а,Р-енонов происходит только под действием смеси Н:504 и Р4Ою или уксусного ангидрида. До наших исследований было известно лишь несколько представителей фторалкилсодержащих ГК 5, которые рассматривались исключительно как ннтермедиаты синтеза а,Р-енонов. Однако наличие в молекуле ГК 5 гидроксильной, карбонильной групп и активированной ими метиленовой фуппы позволяло предполагать их богатые синтетические возможности. Существовавшие методы синтеза фторалкилсодержащих ГК 5 базировались на конденсации труднодоступных, склонных к гидратации и полимеризации фторированных альдегидов с метилкетонами, успешно проходящей лишь при 40-50-часовом кипячении указанных реагентов в среде ледяной уксусной кислоты.

Нами показано, что изменение температурного режима и соотношения реагентов позволяет проводить эту реакцию с гидратами фторированных альдегидов. Последние, являясь твердыми веществами, более удобны в обращении и могут длительное время храниться в обычных условиях. Выходы ГК 5 при этом достигают 60-65% [3 ].

Поиск методов синтеза ГК 5, исключающих использование фторированных альдегидов, привел нас к выводу, что наиболее очевидными предшественниками для них являются доступные фторалкилсодержащие Р-дикетоны. Известные на тот момет- методы восстановления фторсодержащих р- дикетонов приводили как к Р-полифторалкил-Р-шдроксикетонам, так и к 1,3-диолам, были сложны в исполнении, не селективны и не давали высоких выходов.

Нами исследована возможность селективного восстановления ряда производных фторалкилсодержащих Р-дикетонов (аммониевых и литиевых солей, хелатных комплексов с Си, 7п, А!) до ПС 5 с помощью иЛ1Н4 [38] и установлено, что препаративное значение имеет лишь восстановление их литиевых солей и хелатов с алюминием.

1.2.2. Синтез фторалкилсодержащих Р-гидрокснкетонов

5

Я" = СИз, Н(СР2)2, ЩСЪк сл., од И = Ме, МЗи, РЬ

"ГГ - "ГГ

М/Ь 5

МП+ (выход, %): (65-85), Ъта* (20-30), МБ2+ (20-25), А13+ (65-75), ЫН/ (0), Си2* (0 ЯИ = СР3, п-С3Р7, п-С4Р9, п-СбИи, п-С8Р,7, НСИг, ЩСРгЪ Н(Ср2)4. Н(СРг)б Я = РИ, 4-МеО;Н4,4-С1С6Н4,4-ВгС6Н4, 4-МеОС6Н4, Н(СР2)2, Н(СР2)4

Результат реакции определяется природой заместителя Я в соли 3. Как и в случае однореакторного процесса "конденсация Кляйзена-восстановление" (раздел 1.2.1.), высоких выходов целевых продуктов удается достичь лишь при К=Ат. При Я=А1к наблюдается образование большого числа побочных продуктов. По данным хромато-масс-спектрометрии2 образуется смесь региоизомерных р-гидроксикетонов, а,Р-ечонов и продуктов их дальнейшей конденсации с метилкетонами. Все эти продукты образуют однофазные анизотропные кристаллы (вероятно, по типу "слоеного пирога") 3

Ценность результатов восстановления хелатов Р-дикетонов с алюминием состоит в возможности получения ПС 5 с двумя фторированными заместителями

Н(СГ2)4), которые другими методами синтезировать не удалось.

* * *

Таким образом, нами разработано три варианта получения фторалкилсодержащих Р-гидроксикетонов, позволяющих получать соединения 5 с различными комбинациями заместителей и И: конденсация гидратов фторированных альдегидов с метилкетонами, селективное восстановление литиевых солей и хелатов с алюминием фторалкилсодержащих Р-дикетонов и однореакторный процесс "конденсация Кляйзена - восстановление".

l)CHjCOR,LiII 2)LiAlH4

2 Хромато-масс-спектрометрия проведена в лаборатории Госкомэкологии Свердловской области с.н.с. Кириченко В.Е. и вед. специалистом Назаровым A.C.

3 Рентгенофазовый анализ проведен в институте химии твердого тела УрО РАН с.н.с., к.х.н. Красильниковым В Н.

Однако лишь с разработкой методов синтеза, базирующихся на сложных эфирах фторкарбоновых кислот, ГК 5 стали доступными химическими реагентами, имеющими не меньшее (а, возможно, большее) значение, чем соответствующие а,(3-еноны 6.

1.2.3. Строение фторалкилсодержащнх р-гидроксикетонов Гем-расположение фторалкилыюго заместителя и гидроксила в ГК 5 подтверждено наличием спин-спинового взаимодействия сигналов СН-протонов и атомов фтора в спектрах ЯМР 'Н и "р. Наличие асимметрического атома углерода в молекуле ГК определяет характерную АВХ-систему сигналов протонов СНг-группы. В разбавленных растворах полифторированные ГК 5 образуют, по-видимому, равновесную смесь двух форм: с внутримолекулярной водородной связью (форма А) и со свободной ОН-группой (форма Б). В пользу этого свидетельствует расщепление в ИК-спектрах растворов полосы ОН-группы на две: интенсивную при 3600 см"' и менее интенсивную, уширенную, при 3400 см"'. [3]:

^ И ИР,

"ГУ

о о .о о

ЛГ Н

А Б

1.2.4. Спите! фторсодержащих а,Р-еионов

Основным методом синтеза а,р-енонов 6 является дегидратация Р-гидроксикетонов 5 под Действием Нг504 (конц.), Р<Ою или их смеси. Однако еноны 6 с Я-Ме в указанных условиях осмоляются. Этого удалось избежать, проведя дегидратацию в более мягких условиях: при кипячении в избытке уксусного ангидрида. Но во всех случаях в реакционной массе остается непрореагировавшнй ГК 5, от которого целевой а,Р-енон 6 очень трудно очистить. Зачастую требуется сочетание вакуумной перегонки и колоночной хроматографии [3].

Н25О4(кош«.),Р4О10

он о ч^ (Лс0),0 / й

5 Я=Мс 6

(48-84%)

СИз.....СбИи; Н(СР2)П, п=2,4,6

С целью создания прямого метода синтеза а,Р-енонов (минуя стадию образования Р-гидроксикетонов 5)нами были изучены следующие процессы:

Конденсация гидратов фторированных альдегидов с метилкетопами в присутствии фторкарбонових кислот В разделе 1.2.2. было показано, что гидраты фторированных альдегидов конденсируются с метилкетопами в среде ледяной уксусной кислоты с образованием соответствующих р-гидроксикетонов. Использование в качестве конденсирующего агента полифторкарбоновых кислот4 вместо АсОН приводит к дегидратации ГК 5 до а,р-енонов 6 уже в процессе реакции, что позволяет сократить время на их получение в 5-7 раз за счет ликвидации стадий выделения, очистки и дегидратации соответствующих р-гидроксикетонов 5 [54 ].

)н

rf—с—h + chj—ç—r -Ш

АсОН >

ХГ^б°-б5%

X(CF2)2COOH ^

30-80%

RF=CF3,H(CF2)n,n=2,4,6; X=H,F

R= Bu, t-Bu, Pli 6

В процессе могут быть использованы кубовые остатки электрохимических производств фторкарбоновых кислот, представляющие собой смеси различных полифторкарбоновых кислот. Этот процесс целесообразно использовать для получения ct,P-енонов 6 с R=AIk. В случае R=Ar наиболее рациональным является синтез а,р-енонов 6 дегидратацией Р-гидроксикетонов 5, полученных на базе фторированных сложных эфиров (разделы 1.2.1. и 1.2.2.).

Взаимодействие фторированных альдегидов с фенилацетиленом

Известно, что при УФ-облучении нефторированные альдегиды образуют с ацетиленами а,Р-еноны, a в присутствии основных катализаторов (КОН, NaNlIi, ацетилениды металлов) - ацетиленовые спирты. Фторсодержащие альдегиды в реакции с ацетиленами не вовлекались.

Нами установлено, что в отличие от нефторированных аналогов фторсодержащие альдегиды реагируют с фенилацетиленом без катализатора и облучения с образованием смесей а,р-енонов 6 и ацетиленовых спиртов 7. а,р-Еноны б не являются продуктами изомеризации ацетиленовых спиртов 7, поскольку последние не изменяются в условиях

4 В основе идеи лежит тот факт, что трифторуксусная кислота является одним из наиболее

эффективных дегидратирующих агентов

реакции. Изомеризация соединений 7 в соединения _б_пронсходит лишь при 30-часовом кипячении в 30%-ной уксусной кислоте (изомеризация Майера-Шустера). По-видимому, образование а,Р-енонов 6 и ацетиленовых спиртов 7 происходит независимыми путями и обусловлено, с одной стороны, повышенной электрофильностью альдегидного атома С фторированных альдегидов, а с другой - подвижностью метинового протона фенилацетнлена [14].

rE-c^3 + phGBCH->- Ri-CH=ab(^-Ph + RE-GsC-g-Ph

Rf = H(CF2)4,H(CF2)s,C6F,3.

Взаимодействие фторсодержащих ß-дикетопов со фторированными альдегидами.

Известно, что продуктом взаимодействия фтораля с ацетилацеггоном является 1,1,1-трифтор-2-пентен-4-он, а нефторированные ß-дикетоны и альдегиды в присутствии поташа или триэтиламина дают продукты реакции Кновенагеля,- Взаимодействие полифторированных ß-дикетонов 4 как со фторированными, так и с нефторированными альдегидами иследовано не было.

Нами установлено, что полифторированные ß-дикетоны 4 с нефторированными альдегидами(Т1'= Alk, Аг)в аналогичных условиях не взаимодействуют. Взаимодействие ß-дикетонов 4 с полифторированными альдегидами (R'= RFi = фторалкил), независимо от длины полифторалкильного заместителя в обоих реагентах, в указанных условиях приводит только к р-полнфторалкил-а,р-енонам б. Продукты взаимодействия по Кновенагелю 8 выделены не были. -д^ д,

Ri_с^® Na3(K2co3)

1 F

R = Kj

I II эфир

Ö о 1Г

4

Rf = CF3,H(CF2)2, H(CF2)4, C,Jn Rf, H(CF2)2, H(CFj)4, , H(CF2)6 R = Me, Ph, CFj, H(CF2)2, H(CF2)4

.-70% О

R1= R, v у „F -COR

^ п'-сп=<сокГ

8

Конденсация «симметричных» полифторированных р-дикегонов 4 R =

фторалкил) с полифторироваными альдегидами в присутствии КЕ^ приводит к а,Р-енонам б с двумя фторалкильными заместителями. В присутствии поташа реакция не идет, т.к. в этом случае Р-днкетон 4 образует устойчивую калиевую соль [13]:

" л™

I I "Н0-

эфир

V

6

К2СОз

К" = СР3, Н(СР2)2, Н(СР2)4 ВЛ = Н(СР2)4,, Н(СР2)6

Таким образом, введение полифторированкого заместителя в молекулу Р-дикетона снижает его способность к электрофильному присоединению альдегидов. Последнее оказывается возможным только при увеличении электрофильности атома углерода альдегидной группы при введении в альдегид полифторированного заместителя. Несмотря на региоселективность взаимодействия несимметричных полифторированных Р-дикетонов 4 с полифторированными альдегидами, использование этой реакции для синтеза фторалкилсодержащих а,Р-енонов 6 малоперспективно, т.к. в процессе теряется дорогостоящая фторсодержащия часть молекулы (фторкарбоновая кислота). Однако предложенный метод является в настоящее время единственным для получения а,Р-енонов

6 с двумя фторалкильными заместителями (Кр, К=фторалкил).

« * »

Таким образом, выбор метода синтеза фторалкилсодержащих а,Р-енонов определяется природой заместителей у а,Р-енонового фрагмента. При Я=А1к наилучшым способом получения является конденсация гидратов фторированных альдегидов с метилкетонами в присутствии фторкарбоновых кислот. При Я=Аг - дегидратация ГК 5, полученных на базе фторированных сложных эфиров. При Я=фторалкил - взаимодействие полифторированных Р-дикетонов 4 с полифторированными альдегидами.

1.2.5. Строение и изомерия фторсодержащих а,р-енонов Теоретически а,Р-еноны • могут существовать в виде четырех пространственных изомеров: Е,2; 2,2; Е,Е; 2,Е. Для нефторированных а,р-енонов характерна равновесная смесь 2- и £-изомеров относительно двойной связи с преобладанием £-изомера. Барьер вращения относительно двойной связи достаточно высок: 9-19 ккал/моль. Было

показано, что доля 2-изомера увеличивается при введении электроноакцепторных заместителей. Методами ИК-, КР- и ПМР-спектроскопии установлено, что независимо от способа получения а,р -еноны 6 образуются в виде £2-изомеров. При хранении образцов

а,р-енонов 6 в темноте без доступа воздуха /С^-форма не претерпевает изменений в течение года (контроль ТСХ и ИК-спектроскопией). Под действием кислорода воздуха Е,1-форма превращается в равновесную изомерную смесь в соотношении Е,2.2,Е=93Л в темноте и 60:40 на свету. Мы выделили 2-изо мер 1 -фенил-4,4,4-трифтор-2-бутен-

1-она, установили его £-конформацию относш-ельно С-С-связи и показали, что /.^-изомер самопроизвольно трансформируется в указанные равновесные смеси [27].

При УФ-облучении 1)1,1-трифтор-2-буген-1-она изомеризация Е,/-изомера в 2,Е-изомер происходит за 1-2 суток. (Изомерный состав контролировали методами ПК-, КР- и ПМР-спектроскопии5). Увеличение длины заместителей Я11 и Я в а,р-енонах 6 затрудняет изомеризацию. Так, соединения 6 с Кр=п-С4Р9, 11=П-Ви; И^п-СйРц, ЯИ-Ви, РЬ в указанных условиях не изомеризуются [27].

1.2.6. Синтез и строение бромпронзводпых Р-гидрокснкетононов и а,Р-енонов Одним из перспективных путей дальнейшей функционализации фторалкилсодержащих Р-гидроксикетононов 5 и а,Р-енонов 6, ставших доступными в результате наших исследований, является введение атомов брома, способных легко замещаться на другие функциональные группы. Однако бромирование Р-гидроксикетононов 5 и а,Р-енонов 6 изучено не было.

Нами установлено,что бромирование ГК 5 проходит очень легко и приводит к образованию с количественными выходами новых фторсодержащих синтонов: а-бром-р-гидроксикетонов 9, представляющих собой стабильные в обычных условиях белые кристаллические вещества. Подобные реакции для нефторированных ГК не известны, а-Бром-Р-гидроксикетоны 9 являются бромгидринами с дополнительной функцией, что дает возможность выходить на различные типы гетероциклических систем.

5 В спектрах ПМР а,районов 6 сигналы олефиновых протонов представляют собой дублеты квартетов. КССВ } н н= 15 Гц для £-изомера и 13 Гц для ^-изомера. Выбор между $-2- и ¿Г-формами сделан на основе анализа величин дипольных моментов аналитических образцов.

и*

ГУ"

ОН О

Вг2

К2СОэ

Г = СР,. ел

Я = Мс, РЬ, СРз, Н(СР2)2, Н(СР2)4

Во всех исследованных нами реакциях по данным ИК- и ПМР-спектров образовывался лишь один из двух возможных диастереомеров (вероятно, наиболее термодинамически выгодный трео-изомер).

Бромироеание а,Р-енонов 6 прохода легко и приводит к не доступным ранее а,Р-дибромкетонам 10, образующимся в виде смеси диастереомеров в соотношении 1:1. Это было определено по соотношению интегральных интенсивностей сигналов Я и И11 в спектрах ЯМР 'Н и "р. При обработке а,Р-дибромкетонов 10 К2СОз или КРЛз происходит региоселективное дегвдробромирование, приводящее к а-бром-сс,Р-енонам _П Синтез последних может быть осуществлен из соответствующих а,Р-енонов 6 "однореакторным" методом, т.е. без выделения а,Р-дибромкетонов 10 [30].

~ ?Г К2СОзР^ Вг о

-НВг

1)Вг2

2)К2СОЗ (N£13)

-2НВг

як = СРз, НСР2, Н(СР2)2, Н(СР2)4, ед,

Я = г-Ви, РЬ

Методики синтеза бромпроизводных Р-гвдроксикетонов и а,Р-енонов предельно просты. Все реакции проводятся при 20°С в пенгане (гексане, гептане, петролейных эфирах, ССЦ, фреоне-113). Визуальным признаком окончания реакции является обесцвечивание реакционной массы. Использование инертного растворителя принципиально. В этом случае побочные процессы практически не идут, соединения образуются с выходами, близкими к количественным, и могут быть без очистки использованы в дальнейших синтезах.

Проведение реакций в других растворителях, используемых обычно в процессах бромирования различных соединений (этанол, диэтиловый эфир, ТГФ и др.), приводит к сложной смеси продуктов.

Другим путем синтеза а-бром-а,Р-енонов И является дегидратация а-бром-Р-гидроксикетонов 9 под действием НгвОф

Нр- С3Р7, С4Р9, С0Р|3 Я = /-Ви, РЬ

Фторалкилсодержащие а-бром-Р-гидроксикетоны 9, а,Р-дибромкетоны И) и а-бром-а,Р-еноны Д являются ценными полифункциональными синтонами. Они использованы в данной работе в синтезе а,Р-эпоксикетонов (раздел 2.1.), а,Р-азиридинилкетонов и дигидроазиринохиноксалинов (раздел 2.2.).

Кроме того, соединения Ш и 11 были в последующем использованы для синтеза ранее не доступных бис-а,р-азиридинкетонов и дигидроазиринохнноксалонов6, что свидетельствует о более широких синтетических возможностях предложенных нами синтонов.

1.2.7. Синтез регионзомерных фторсодержашш р-амннопнинлкетонов

Аза-аналоги Р-дикетонов, Р-аминовинилкетоны (АВК), являются классическими объектами для изучения вопросов таутомерии и конкурентной реакционной способности Нефторированные АВК известны как эффективные лиганды-комплексообразователи и ценные синтоны. Однако фторсодержашие р-аминовинилкетоны были практически не изучены. Более того, отсутствовали методы их синтеза. Наибольший интерес представляет синтез и сравнительное исследование регионзомерных АВК, различающихся взаимоположением аминогруппы и фторалкильного заместителя и являющихся аза-аналогами двух енольных форм несимметричных р-дикетонов.

Основным методом синтеза нефторированных АВК является конденсация соответствующих Р-дикетонов с аммиаком и аминами. При использовании несимметричных фторалкилсожержащих Р-дикетонов из-за неравноценности электрофильных центров С1 и СЗ возможно образование одного или обоих регионзомерных АВК(П, 13,) Р-аминовинилимина (АВИ) 14 или смеси всех этих продуктов. Однако

6 О. Г. Хомутов, К. И. Пашкевич, Изв. АН, Сер. Хим., 1995, 1599; Изв. АН. Сер. хим., 1996, 3026.

региоселективность реакций несимметричных фторсодержащих р-дикетонов с аминами изучена не была, и потому не были ясны ее препаративные возможности.

Мы исследовали состав и строение продуктов взаимодействия широкого круга фторалкилсодержаших Р-дикетонов 4 с аммиаком, метиламином, диметиламином, анилином, этилендиамином, гетериламинами [6, 7, 8, 11,40].

СР3.....ОДз; Н(СРг)п; п=|,2,4,

1*=Ме, I Ви, 4-рС)-С<;И4; Х=Н, Ме, ОМе, О, N0^ Вг =МН3, ЫНгСН3, ЫНгРЬ, КН(СНз)2, Н Н ЫНг

о.о.

N.

В неполярных растворителях (н-гексан, бензол, толуол) при 20° С дикетоны 4 практически мгновенно и с количественными выходами образуют с высокоосновными аминами устойчивые соли 15, что не характерно для нефторированных аналогов. Конденсация имеет место при кипячении смесей р-дикетонов и аминов в растворителях, позволяющих удалять выделяющуюся воду (бензол, толуол), либо при длительном выдерживании указанных реакционных смесей при 20° С в полярных протонных растворителях (метанол, этанол). Спирты в качестве растворителя можно применять лишь для реакций с низкоосновными аминами. Высокоосновные амины в этих условиях

вызывают сольволнз ß-дикетонов (см. ниже), и для реакций с ними применимы лишь апротонные растворители.

В отличие от нефторированных аналогов, способных давать с аминами продукты конденсации как по одному, так и по двум электрофильным центрам (АВК и АВИ), полифторнрованные ß-дикетоны 4 образуют с аммиаком и аминами продукты конденсации только по одному из электрофильных центров - фторсодержащие АВК. Реакция сопровождается расщеплением ß-дикетона по связи С1- С2 с образованием солей полифторкарбоновых кислот 16 и метилкетонов |7. Кроме того, в некоторых случаях из реакционной массы удалось выделить 2,4-дифенил-6-фторалкилпнриднны ¿8 - продукты вторичной конденсации АВК 13 с одним из продуктов кислотного расщепления -ацетофеноном, что подтверждено нами встречным синтезом. АВК 12 в данных условиях с ацетофеноном не взаимодействут.

Применение большого избытка амина, увеличение длительности реакции, концентрации амина, повышение температуры, давления, использование каталитических и эквимолярных количеств эфирата трехфтористого бора не приводят к получению АВИ 14 -продуктов конденсации по обоим электрофильным центрам. На результат конденсации определяющее влияние оказывает природа заместителей RF и R в исходном ß-дикетоне. При R = Alk, независимо от его объема, длины фторалкильного заместителя и природы амина в реакции образуются АВК 12, с аминогруппой в ß-положении к фторалкильному заместителю. При R = /-Ви вследствие стерических затруднений резко снижается выход АВК 12, увеличивается продолжительность реакции и растет доля продуктов расщепления, но конденсация по электрофилыюму центру С1 с образованием изомерных АВК 13 не происходит. При Я=л-ХСбН4 в конденсации ß-дикетонов 4 с аминами образуются смеси регноизомерных АВК 12 и IX Причем при RF =CFj и HCF2 даже в случае использования аминов с объемными заместителями (этилендиамин, а-нафтиламин, N-аминокарбазол) преобладает изомер 13 (80- 90%). Однако с увеличением длины Rf доля изомера 13 в смеси резко снижается. Зависимости между акцепторностью заместителя X и соотношением изомеров АВК 12 и 13 не наблюдается. На состав продуктов конденсации арилсодержащ.чх ß-дикетонов 4 (R= п-ХСб Н4) с аминами более сильное влияние, нежели в случае R=A1k, оказывают природа растворителя, температура и катализатор. Для этих ß-дикетонов конденсация с образованием АВК в апротонных растворителях (бензол, толуол) идет лишь в присутствии катализатора (серная кислота или эфират трехфтористого бора). Причем образованию АВК способствует использование высококипящего растворителя. Однако эти же факторы способствуют и образованию продуктов расщепления и вторичных конденсаций 16 - 18 . В протонных растворителях (метанол, этанол) реакция с

низкоосновными аминами зачастую протекает уже при комнатной температуре (иногда требуется кипячение). При этом в реакционной массе почти отсутствуют побочные продукты и образуется преимущественно один из изомерных АВК (12 или 13) .

Безуспешными были попытки синтезировать АВК конденсацией всех указанных р-дикетонов 2 с высокоосновными аминами, имеющими объемные заместители (трет-бутиламин, диэтиламин, пирролидин, дициклогексиламин). В зависимости от температуры и растворителя были выделены либо соли ¿5 (в предельных и ароматических углеводородах при 20°С), либо продукты кислотного расщепления (в полярных протонных растворителях при 20°С или в ароматических при кипячении). Низкоосновный и стерически затрудненный дифениламин ни с одним из изученных нами р-дикетонов 4 не реагировал

Несмотря на неоднозначность конденсации несимметричных Р-дикетонов 4 с NHj и аминами, основными продуктами реакции являются АВК 1_2, с р-расположением аминогруппы и фторалкильного заместителя. Знание условий прохождения побочных процессов позволило нам избежать их в большинстве случаев и синтезировать ряд АВК \2 с выходами от 50 до 97% [40].

Повысить селективность процесса, увеличить выход АВК 12 и упростить его выделение и очистку нам удалось, использовав в реакциях с Р-дикетонами 4 вместо свободных аминов их ацетаты или бикарбонаты [41].

Эффективным оказалось использование в синтезе фторсодержащих р-аминовинилкетонов литиевых солей р-дикетонов 3. Их взаимодействие с гидрохлоридами или ацетатами аминов (последние могут бьгть получены in situ) позволяет ликвидировать стадии выделения и очистки соответствующих р-дикетонов 4, повысить селективность процесса и избежать конкурентных реакций солеобразования, ретро-распада и вторичных конденсаций.

Реакции как Р-дикетонов 4, так и их литиевых солей 3 с солями аминов проводятся при комнатной температуре в.диэтиловом эфире, этаноле или уксусной кислоте. Наилучшие результаты получены при использовании в качестве растворителя уксусной кислогы. Образование изомеров 12 и 13 определяется природой заместителей RF и R и подчиняется закономерностям, установленным нами для реакций свободных /З-дикетонов с аммиаком и аминами. [41, 43].

"ТУ

о. .о

я*'

И=А)к

>

УУ

о + о и

з /

М1,К-НА

Н=Аг

уу

12

УГ

"-•л

12

. УУ

13

Яр = СРэ,Н(СР2)2> Н(СР2)4, ад,, СЛ; Я = Ме, ИЗи.Ви.РЬ;

Я1 = Н, Ме, РЬ, ЧСНгСЩ-; А=СН3СОО", НСО,, С1 Для синтеза ряда АВК наиболее удобным является переаминирование других АВК,

получение которых не представляет трудностей (раздел 2.3.).

Для синтеза АВК 13 нами была предложена конденсация фторсодержащих имино-эфиров с метилкетонамн. Гем-расположение аминогруппы и фторированного заместителя в данном случае определено способом получения. Реакции проводили при комнатной температуре. Для отделения АВК от нехелатирующихся примесей их переводили в медные хелаты, обрабатывая реакционную массу ацетатом меди и уксусной кислотой. Лиганды выделяли, обрабатывая хелаты щавелевой кислотой. Для синтеза АВК 13 с перфорированными заместителями этот метод предпочтительнее конденсаций с участием перфтор-нитрилов7, т.к. позволяет избежать проведения реакций при пониженных температурах. Условия проведения конденсаций с участием фторированных нитрилов определяются их температурами кипения (от -70° С для СРзСЫ до +20°С для 11(СР2)„СЫ, п=2,4,6,).

2)ЛсОН

" С Ы2

ЯГ = СР3, НСР2, Н(СР2)2, Н(СР2)4, ад, Я = Ме, Ви, г-Ви, РЬ

7 Одновременно с нами АВК 13. были получены А.Я.Айзиковичем конденсацией фторсодержащих нитрилов с метилкетонамн.

В ряду нефторированных аналогов эти методы распространения не получили, т.к. соответствующие нитрилы и иминоэфиры вступают в конденсацию не только в качестве эфирной, но и в качестве метиленовой компоненты, что приводит к большому количеству побочных продуктов.

1.2.8. Строение регнонзомерных фторсодержащих Р-аминовнпнлкетонов

Взаиморасположение аминогруппы и фторалкильного заместителя в изомерах 12 и 13 подтверждено масс-спектрометрнчески. Фрагментация АВК 12 и 13 под действием электронного удара происходит различными путями. Главное направление фрагментации АВК 12 - элиминирование фторсодержащей группировки а АВК ¿3 - нефторированного заместителя Я1. Все АВК 12 и 13, полученные в работе, существуют в цис-кетоенаминной форме, стабилизированной ВМС. Выбор между возможными таутомерными формами (кетоенаминной, иминоенольной и иминокетонной) в пользу цис-кетоенаминной формы сделан на основании спектров ИК и ПМР [6-8]. Вывод о цис-кетоенаминном строении АВК 13 подтвержден рентгеноструктурным исследованием 1,1,1,2,2-пентафтор-З-аминогекс-З-ен-5-она [23].

Единственный на данный момент аза-аналог фторсодержащих Р-дикетонов, существующий в кетоимннной форме, получен нами в условиях реакции Реформатского. В пределах чуствительности метода ПМР примесей других таутомерных форм (кетоенаминной и иминоенольной) не обнаружено. Нагревание образца иминокетона 19 до 145°С не привело к появлению альтернативных таутомерных форм [28].

С2Н5

■ы н2о X рь

Н(СГ2)4С=^ + Вг(с2н5)а1СТ11—

о

I»

1.2.9. Синтез фторалкилсодержащих а,Р-инонов

<х,Р-Иноны играют огромную роль в синтезе труднодоступных биологически активных карбо- и гетероциклов. Однако фторсодержащие а,Р-иноны являются труднодоступными соединениями.

Нами предприняты попытки разработки методов получения ре[-иоизомерных фторалкилсодержащнх а,Р-инонов 20 и 21 на базе Р-дикетонов, региоизомерных Р-аминовинилкетонов и бромпроизводных а,р-енонов, ставшими доступными (в случае р-дикетонов - более доступными) в результате настоящего исследования.

Нефторированные Р-дикетоны с успехом использовались в сищ-езе а,Р-инонов. Так, взаимодействием дибензоилметана с трифенилфосфиндибромидом был получен

(фенилэтиннл)феннлкетон. Однако фторсодержащие р-дикетоны в подобную реакцию не вовлекались. Нами показано, что взаимодействие несимметричных фторсодержащих р-днкетонов с дигалогенфосфоранами протекает с образованием смеси а,Р-инонов 20 и 21 в соотношении 3:1 (общий выход 80-95%) [18]:

Использование в указанной реакции трифенилфосфиндибромида предпочтительнее, нежели трифешшфосфиндихлорида, т.к. продолжительность реакции уменьшается в 4-5 раз, а выход немного увеличивается (на 5-10%). Выделяющийся в реакции трифенил-фосфиноксид может быть превращен в днгалогенфосфоран и снова использован в синтезе а,р-инонов 20 и 21. Образование смеси изомеров 20 и 21 подтверждено спектрально и химически: их обработка аммиаком дает смесь региоизомерных р-аминовинилкетонов 12 и 13 (сравнение с заведомыми образцами).

Установлено, что дезаминирование региоизомерных р-аминовинилкетонов 12 и 13 под действием конц. Нг804, Р4О10, а также дегидробромирование а-бром-а,Р-енонов 11 под действием к2со3, МЕ1з, КОН, КВи-/ не происходит. Во всех случаях были выделены исходные соединения [30]. В то же время известно несколько случаев дегидрогалоидирования нефторированных а,р-дигалогенкетонов и а-галоген-а,р-енонов под действием оснований, приводящих к соответствующим а,Р-инонам.

Таким образом, в результате проведенных исследований стали доступными или более доступными полифункциональные фторалкилсодержащие соединения: Р-дикетоны и их литиевые соли, региоизомерные р-аминовинилкетоны, р-гидроксикетоны, а-бром-р-гидроксикетоны, а,Р-еноны, а,Р-дибромкетоны, а-бром-а,Р-еноны. Наличие в молекулах указанных соединений нескольких реакционных центров предполагает их богатые синтетические возможности. Однако свойства этих соединений (исключение составляют Р-дикетоны) практически не изучены. Закономерности, известные для не содержащих фтора соединений, не могут бьггь автоматически перенесены на фторированные аналоги, поскольку введение сильнейших электроноакцегтторных группировок в молекулу органического соединения приводит зачастую к радикальному изменению его свойств.

4

2й

21

Ч" = СР3, сл Х=Вг, С1

* * *

ГЛАВА 2. СИНТЕТИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ НОВЫХ

ПОЛИФТОРАЛКИЛСОДЕРЖАЩИХ СИПТОНОВ 2.1. Синтезы на основе Р-гндроксикетонов и их бромпроизводных

Несомненно, важнейшим свойством р-гидроксикетонов является их способнность к дегидратации с образованием а,р-енонов. Нами показано, что синтетический потенциал фторалкилсодержащих Р-гидроксикетонов 5 гораздо богаче. Подобно нефторированным аналогам они легко восстанавливаются до 1,3-диолов, но проявляют и ряд специфических свойств. ПС 5 легко бромируются с образованием а-бром-Р-гидроксикетонов 9 (раздел 1.2.6.),, дают р-гидроксигидразоны и окисляются иодом до а,Р-эпоксикетонов, демонстрируя способность Р-полифторалкил-Р-гидроксикетонов 5 к реакциям по всем реакционным центрам: гидроксильной, метиленовой и карбонильной группам.

Синтез 1,3-диолов

Восстановление ПС 5 наиболее доступным и дешевым реагентом - ЫаВШ, при комнатной температуре в этаноле приводит к образованию 1,3-диолов 22 с выходами 9095%. В реакцию вступают ПС 5 с любыми фторалкильными, алкильными и арильными заместителями. 1,3-Диолы 22 образуются в виде смеси диастереомеров в соотношении 1:1, что подтверждено спектрами 'Н и ,9Р. При использовании в качестве восстановителя ЫА1Н4 реакцию не удается довести до конца. По-видимому, это связано с образованием литиевой соли ПС, устойчивой к действию ЫА1Н4 [3].

УТ

он о ОН он

5 22

^ = СР3, ЩОУг. Н(СР2)4, С3К7, ед, Я = Ме, 1-Ви, РЬ,

Синтез а,Р-зпоксикетоиов а,Р-Эпоксикарбонильные соединения обладают богатым синтетическим потенциалом. Известно также большое количество природных соединений, содержащих в своем составе а,р-эпоксикетонный фрагмент. Однако фторсодержащие а,Р-эпоксикетоны были получены лишь эпоксидированием а,Р-енонов б8 перекисью водорода в щелочной среде (реакция Вейца-Шеффера).

g

В. Г. Рагиер, К. И. Пашкевич, Журп. химич. о-ва им. Д.ИМенделеева, 1987,239.

Нами разработаны два эффективных метода синтеза а,Р-эпоксикетонов на основе реакций Р-гидроксикетонов 5 с бромом или иодом [15, 55].

Р-Гидроксикетоны 5 легко окисляются иодом до соответствующих а,р-эпоксикетонов 23 [15]. Реакция проходит через промежуточное образование а-иод-Р-гидроксикетона, который легко дегидроиодируется с замыканием эпоксидного цикла. Небольшое снижение выхода (до 50-70%) по сравнению с реакцией Вейца-Шеффера компенсируется легкостью и быстротой осуществления, а также использованием более доступных исходных реагентов (фторалкилсодержащие а,Р-еноны 6 получают дегидратацией соответствующих ПС 5). При замене иода на бром в аналогичных условиях дегидробромирования не происходит: а-бром-р-гидроксикетоны 9 являются устойчивыми продуктами (раздел 1.2.6.). Их дегидро-бромирование с образованием а,Р-эпоксикегона 23 происходит при кипячении в инертном растворителе с 5-кратным мольным избытком №гСОз или КЕь Суммарные выходы по двум стадиям составляют 30-90%. [55].

В отличие от реакции Вейца-Шеффера эти процессы не нуждаются в строгом контроле рН среды и температуры реакционной массы. Простота экспериментальных условий (комнатная температура, малополярный растворитель, присутствие КзСОз, СаСОз) и четкий визуальный признак окончания реакции (обесцвечивание реакционной массы) позволяют считать эти реакции самыми эффективными на сегодняшний день методами получения фторалкилсодержащих а,Р-эпоксикетонов 23.

Образование эпоксидного цикла взаимодействием Р-полифторалкил-Р-гидроксикето-нов с эквимолярным количеством йода или брома - это специфические реакции фторсодер-жащих р-гидроксикетонов, не характерные для нефторированных аналогов. Последние в приведенных условиях дегидратируются с образованием соответствующих а,р-енонов.

ОН О

9

Кг = СР3,Н(СР2кС3Р7, сл Я = МЗи, РЬ,

Полученные а,Р-эпоксикетоны 23 имеют конфигурацию эпоксидного цикла, о

чем свидетельствует величина КССВ протонов цикла, равная 1.7 Гц.

Синтез (З-гидроксигидразопов Нами установлено, что при взаимодействии с 2.4-динюрофенилгидразином фторалкилсодержащие ГК 5 легко образуют (5-гидроксигидразоны 24.

Т Т -т^г^ Т I

ОН О ОН N

5 24 ^^

Я" =, Н(СР2)2, С,Р7 Я = РЬ

Провести "однореакторно" дегидратацию и замыкание пиразолинового цикла при кипячении в толуоле с каталитическим количеством ВР3Е1гО не удалось. На примере 1,1,2,2-тетрафтор-3-гидрокси-5-фенил-5-{2,4-динитрофенилгидразин)-пентана показано, что в указанных условиях р-гидроксигидразоны 24 подвергаются изомеризации в аза-соединение 25 и дегидратации с образованием смеси Е- и 2-изомеров непредельного гидразона 26 [34].

Т Т т т + т

ОН талуол ОН ОТ! N

,, Г^НАг МАГ КНАг

24 25 26

С гидразином и фенилгидразином ГК 5 не реагируют. Во всех иследованных случаях выделены исходные соединения.

2.2. Синтезы на основе фторсодержащих а,р-енонов и их бром- производных а,Р-Еноны являются важнейшими сингонами. Введение электроакцепторных фторалкильных заместителей в молекулу а,Р-енонов приводит к активации как С-С, так и С=0 связей. Однако сведения о реакционной способности полифторированных а,р-енонов 6 ограничены, что привело к необходимости изучения некоторых аспектов реакционной способности а,Р-енонов 6, определяющих их синтетические возможности.

Синтез р-аминокетонов Нами изучено взаимодествие а,р-енонов 6 с МНз , первичными и вторичными аминами. Устойчивыми оказались лишь продукты взаимодействия с КН3 и анилином, которым на основании ИК и ПМР спектров приписана структура Р-аминокетонов 22 . В кислой среде или при нагревании Р-аминокетоны 27 легко дезаминируются с образованием

исходных /я/хтос-р-полифторалкил-а.р-енонов 6. Вторичные амины (диметил-, диэтил- и дифениламин) в реакцию с а,Р-енонами не вступают. С метиламином а,Р-еноны 6 образуют в метаноле нестойкие Р-амннокетоны, которые дезаминируются при упаривании растворителя с регенерацией а,Р -енонов 6 [3].

МЬЯ бы иол, этанол

о

иГ

ЕУУ

тЛМч о я н

й 27

Яр = СР3, НСР2, Н(СР2)2, Н(СР2)4, С^,, СЛ. Я = Ви, МЗи, РЬ; Я1 = Н, РЬ

Синтез Л2-пиразолиноа

С безводным» гидразином и метилгидразином а,Р-еноны б при комнатной температуре легко образуют 3,5-дизамещенные-Д2-пиразолины 25. которые на воздухе легко окисляются с образованием сложной смеси неидентифицированных продуктов. Положение заместителя И1 подтверждено данными ЯМР 'н и "р. Введение в молекулу гидразина объемного электроотрицательного 2,4-динитрофенильного заместителя приводит к образованию смеси гидразона 26 и Д2-пиразолина 28 (при Я = Ме) или только гидразона 2б_(при Я = РЬ).

Я1 »NN11,

'УУ

А °

II 1ЧН2

Я Р.

гг

^-N

1Г 28

рн к/Г—N

24 1ЧНАг

Аг

28

ЯР= Н(СР2)2,, СЛ.ЩС^к С,р,„ Я = Ме, ЬВи, РЬ,

Я1 = Н, Ме, Аг. Аг = г^ЧШгЬ-СЛз

Синтез оксипероксидов а,Р-енопов Необычно протекает взаимодействие а,Р-енонов 6 с гидропероксидом тре/л-бутила. Двойная связь в реакции не участвует, а происходит присоединение гидропероксида трет-бутила по карбонильной группе с образованием а,Р-непредельных оксипероксидов [21]. В

то же время, все известные реакции как фторсодержащих, так и нефторированых а,Р-еионов с О-нуклеофилами протекают по С=С связи.

йГ

* О

он

(СНзЬСООН

ООС(СНз)з

Я" = Н(СР2)6; Я = Ме, 1-Ви, РЬ, С?г

Синтез фторалкилсодержащих а,Р-азиридииилкетопов, Ц-алкиламидов З-фторалкилазиридин-2-карбоповых кислот и дигидроазиринохиноксалииов.

Нефторированные азиридинилкегоны и их производные являются признанными фармакофорами при создании противораковых и антилейкемических средств. Однако приемлемых методов синтеза фторированных аналогов не существовало.

Нами показано, что условия формирования эпоксидного цикла иодированнем-дегидроиодированием фторсодержащих Р-гидроксикетонов 5 оказались применимы и для формирования азиридинового цикла на базе Р-полифторалкил-Р-аминокетонов 27.

м11п1 л

1г/К2СОз -

1ЧН11 О 27

КГ

МЖ О

А1 о

29

я"=ер,, н(ск2)4 даУб, ад,

Я = /-Ви, РЬ; Я' = Н, Ме, РЬ

Однако реакция имеет ограниченное применение. Из-за неустойчивости № апкилзамещенных Р-аминокетонов соответствующие азиридинилкетоны 29 удалось получить только непосредственно из смеси а,Р-енонов 6, амина и Ь. Кроме того, ДО-фенилзамещенные Р-аминокетоны 27 в эту реакцию не вступают [19,31].

Более универсальным методом синтеза, позволяющим в широких пределах варьировать заместители у атома азота азиридинового цикла, является реакция бромпроизводных а,Р-енонов 10 и Д с ЬШз и первичными аминами. Синтез азиридинилкетонов 29 может быть произведен без выделения и очистки промежуточных бромпроизводных И) и Д [31].

К*М1,

Ee,N

N

55-93 %

О

яр = ср,, н(ср2к щсък ад,,, ад,,

Я = Н, Ме, Ви, н- СбНи, С,Н5, (СН2)2ОН, СН2СбН5

В аналогичных условиях сложные эфиры р-фторалкил-сс,р-дибромкарбоновых кислот 30 образуют с первичными аминами Ы-алкиламиды З-фторалкилазиридин-2-карбоновых кислот 31. Однако при взаимодействиии с аммиаком эфир 30 образует не ожидаемый амид азиридинкарбоновой кислоты 31 (Яр = СР3, Я=Н), а амид 3-амнно-4,4,4-трифтор-2-бутеновой кислоты 32 [37]:

И*,

о

ЕуЧ

1$г

ОЕ1

МеОН

иу о

V тЧ1га

я

N11,

МЬ

з?

Я" =СР3, Н(СР2)2 Я = Мс, СбН„,РЬСН2

Взаимодействие а,Р-дибромкетонов 10 с о-фенилеНдиамином приводит к не доступным ранее фторалкилсодержащим дигидроазиринохиноксалинам 33 [35].

кр=Н(ср2)2, СчР9 я = рь, 4-а-сбн,

В отличие от нефторированных аналогов, существующих как правило, в виде смеси цис^пранс-изомеров, фторалкилсодержащие азиридинилкетоны 29 образуются исключительно в виде транс-изомеров, на что указывает кссв протонов трехчленного цикла равная 2.3 -2.5 Гц, (уис-константа равняется ~6 Гц). Рентгеноструюурное исследование азиридинилкетона 29 (с Л^СРз, К=Я1=РЬ) подтвердило предложенную конфигурацию5.

Во всех производных дигидроазиринохиноксалинов 33 азиридиновый цикл также имеет транс-конфигурацию СЛюнр 2.3-2.5 Гц). Определить конфигурацию азиридинового цикла в Ы-алкиламидах З-фторалкилазиридин-2-карбоновых кислот 31 не удалось из-за

перекрывания сигналов протонов цикла в спектрах ПМР.

* * *

Таким образом, нами показано, что на основе фторалкил содержащих р. гидроксикетонов 5, а,Р-енонов б и их бромпроизводных (а-бром-Р-гидроксикетонов 9, а,р-дибромкетонов 10 и а-бром-а,Р-енонов ¿1) может быть получено большое количество полифункдиональных фторалкилсодержащих соединений, в том числе, гетероциклических. Нами найдены реакции, не характерные для нефторированных аналогов (образование а-бром-р-гидроксикетонов, Р-гидроксигидразонов, окисление Р-гидроксикеторов иодом до а,Р-эпоксикетонов).

9ДС Юфит. Ю. Т. Стручков, К. И. Пашкевич. О. Г. Хомутов. Изв. АН, Сер. Хим., 1995, 1975.

На следующей схеме представлены некоторые синтетические возможности фторалкилсодержащих р-гндроксикетонов и а,Р-енонов. Но очевидно, что эти возможности далеко не исчерпаны и требуют дальнейших исследований.

RF^JL^R Т T\Nn>

rf~Y~Yr

ОН О

RF.

RF.

I-

RF,

Z1 О

YV

R'lINNHj

YY

OH jj

-HjO RfVyR § 0

-IIBr

Br О 10

rf^

,YY

r'-% 0

21

\j4HjR1

V

к1 о

21

2.3. Синтезы на основе региоизомерных ß-аминовинилкетонов

Молекула АВК содержит два электрофильных (С1 и СЗ) и три нуклеофильных центра: атомы О, С2, N. Это обуславливает возможность конкурентного или параллельного протекания реакций по указанным центрам и богатые синтетические возможности АВК. Нефторированные АВК являются признанными интермедиатами синтеза аза-гетероциклов. Использование в этих целях региоизомерных АВК 12 и ¿3 позволяло надеяться на регионаправленный синтез фторсо держащих гетероциклов с определенным положением RF в молекуле. Однако химические свойства региоизомерных АВК 12 и 13 изучены не были. Поэтому прежде чем приступить к исследованию возможности использования АВК 12 и 13 для регионаправленного синтеза гетероциклических систем, необходимо было исследовать их стабильность в различных условиях и взаимодействие с простейшими нуклеофильными и электрофильными реагентами.

Изомеризация и реакции обмена ß-аминовипилкетопов

Эти реакции наиболее ярко демонстрируют различия между региоизомерными АВК 12 и 13, а также их отличие от нефторированных аналогов.

Нами впервые показано, что АВК 13 и продукты их тионирования10, ß-аминовинилтионы (АВТ) 34, способны изомеризоваться соответственно в АВК 12 и АВТ 35. Увеличение длины и объема заместителей RF, R1, R2, проведение реакции в растворе приводит к значительному замедлению реакции. При R=/-Bu реакция не идет. Для прохождения изомеризации оптимальной является температура, на 5-10°С превышающая Тпл. [9, 17,23]:

"Г^ "YY

12,34 13,35

Rf = CF3, HCFj, H(CF2)3, H(CFj)4, CJF,

R = Mc, Ph; R,== H, Me; X = 0,S

При термостатировании смеси эквимолярных количеств АВК 13 и ß-дикетонов 4 (или АВТ 34) при

между ними происходит обмен функциональными группами

[17,20].

На основании этих «перекрестных экспериментов» и рентгеноструктурного исследования одного из АВК 13 (1,1,1,2,2-пентафтор-3-амино-3-гексен-5-она) нами

1 Регкоизомерные фторалкилсодержащие ß-аминовинилтионы 34, 35 синтезированы к.х.н. Бусыгиным И.Г.

предложен механизм, связывающий изомеризацию АВК13 (АВТ 34) и их реакции обмена с ß-дикетонами 4 и АВТ 34 с особенностям!) строения кристаллической решетки [23].

В кристалле молекулы объединены в бесконечные цепи Н-связями. В образовании водородных связей участвуют оба атома водорода группы МНг, а атом кислорода является акцептором протона одновременно в двух Н-связях: внутри- и межмолекулярной. Вероятно, аналогичное строение имеют и другие АВК 13 и АВТ 34, т.к. спектральные характеристики и химические свойства этих соединений очень близки. Расположение молекул АВК 13 в кристалле не благоприятно для протекания топохимической твердофазной реакции. В то же время молекулы соседних Н-связанных цепей развернуты друг относительно друга на 180°С. Вероятно, при температурах, близких к Тпл., происходит смещение соседних цепей относительно друг друга с сохранением системы межмолекулярных водородных связей, фиксирующих взаимную ориентацию молекул, удобную для осуществления изомеризации или обмена по бимолекулярному механизму.

2 1) = Яр2 = СРз, №. СзР7. Н(СР2)2, Н(СР2)4; Я'= Я2 = Ме, РЬ; У=КН, X = г = 0,Б

2) Я", = Яр2 = СИз

Я'= РЬ; Я2 = Ме, У=№1; X = О ; Ъ

3) = СР,; ЯГ2 = Н(СК2)2, Н(СР2)4;

РЬ; Я2 = Ме; X = Ч=г = О Реакции региоизомерних ¡¡-амииовинилкеточовс аминами

Нами впервые показано, что АВК 12 в интервале температур 20-110°С, реагируют с аммиаком и аминами только по енаминному электрофильному центру с образованием продуктов переаминирования [12].

Варьирование растворителей, использование катализаторов, применяемых обычно для активации карбонильной группы нефторнрованных АВК, не изменяли направления реакции. Между тем, нефторированные АВК, имеющие в а-положении к карбонильной группе элскгроноакцепторный заместитель, даже в нейтральных средах способны давать продукты конденсации по обощл электрофильным центрам (АВИ 14).

АВК 13, в зависимости от условий проведения реакций, природы заместителя И. и реагирующего амина образуют различные продукты. Так, с метиламином Ы-незамещенные АВК 13 уже при комнатной температуре образуют продукты переаминирования. Реакция обратима и является в настоящее время единственным методом получения Ь.1-метилзамещенных АВК 13, с геминальным расположением аминогруппы и фторалкильного заместителя.

ЯР = СРз, С3Р7, Н(СР2)2, Н(СР2)4, Я = Ме, ВиЛ-Ви.РЬ

'хг ^ "гг"

Я" = СИз, Н(СР2):, Н(СР2)4>; Я = Ме, РЬ С диметиламином и анилином И-незамещенные и Ы-метилзамещенные АВК 13 в шггервале температур 20-110°С не реагируют. При 150°С в присутствии эфирата трехфтористого бора и 5-10-кратного мольного избытка анилина АВК 13 с Я=Ме образуют М-фенилзамещенные АВК 12 и >}-фениламиды полифторкарбоновых кислот, что связано с предварительной изомеризацией АВК ГЗ в АВК 12, дальнейшим переаминированием и расщеплением по связи С1 и С2. В аналогичных условиях АВК 13 с Я=РЬ в реакциях с анилином наряду с указанными продуктами с выходами. 5-10% образуют дифенилзамещенные Р-аминовинилимины 14 [12]:

К=А1 ^

Яг = СРз, Н(СР2)2; Я' =Н, Ме; Гидролиз региоизомерныхР-аминовинилкетоное

Нами показано, что АВК 12 и 13 при кипячении в среде разбавленной НС1 образуют соответствующие Р-дикетоны 4 с выходом 80%. При продолжительном кипячении (10-15 часов) в 0.05 М растворе КОН в водном этаноле или метаноле региоизомерЛю АВК дают продукты ретрораспада: анионы фторкарбоновых кислот, нефторированные метилкетоны и амины.

При продолжительном выдерживании АВК в нейтральных водно-спиртовых средах изменений не происходит. Изучение кинетики гидролиза АВК показало, что константы скорости гидролиза в кислой среде изменяются в пределах 4-х порядков, в зависимости от природы заместителей. Наличие фторалкильной группы у енаминного реакционного центра увеличивает скорость гидролиза. В щелочной среде константы скорости варьируются в пределах одного порядка[24].

Алкилировапие региоизомерных (¡-аминовинилкетопов

Известно, что нефторированные АВК при кипячении в бензоле, этаноле, ацетонитриле, а также в среде самого алкилирующего агеш-а алкилируются либо по а-углероду, либо по кислороду. Нами показано, что АВК 12 и 13 в подобных условиях не образуют продуктов алкилирования, что связано со снижением электронной плотности на нуклеофильных центрах вследствие введения в молекулу сильного акцептора (фторалкильной группы). Нам удалось проалкилировать АВК 12 и 13, переведя их в ионную форму действием амида натрия или металлического натрия. АВК 12 образуют в этих условиях продукты К-алкилирования.

»уу ,.N.,„.N.^1,, -уу

Кр=Н(СР,)2, щськ

Я = Мс, Ви, РЬ; Я'= Н,Ме Обработка Ы.К-днзамещенных АВК 12 иодистым метилом приводит к неустойчивым четвертичным солям, которые под действием влаги воздуха разлагаются, образуя с количественным выходом триметиламмоний иодид и соответствующие несимметричные р-дикетоны 4

В аналогичных условиях АВК 13 образуют продукты С-алкилирования 36 с

ЯГ = СР3,Н(СР2)2; Я = Ме,РЬ Такое направление реакции обусловлено уменьшением электронной плотности на аминогруппе вследствие электроноакцепторного влияния находящегося в гем-положении фторалкильного заместителя.

Бронирование региоизомеричх р-аминовинилкетоиов

Известно, что нефторированные АВК взаимодействуют с эквимолярным количеством брома с образованием а-бромпроизводных. Нами установлено, что фторалкнлеодержащие АВК 13 в аналогичных условиях образуют Ы-бромпроизводные 38, а региоизомерные АВК 12 - смеси а-бром- и а.М-дибромпроизводных 39, 40 [22].

13:Я1=КГ;Я2=РЬ

ГУ

К*

-

Вг2

к2со3

12: И^РЬ; К2=КР

-.->.

I II

в/Чг-°

38

12 ,13

11Р=СР3; Н(СР2)2

При хранении а-бромпроизводные 39 диспропорционируют, образуя смесь (1:1) дибромпроизводного 40 и не содержащего брома АВК .12. Подобные превращения для нефторированных АВК не известны [22].

рь

X?

39 40

ЯР=СРз; Н(СР2)2

12

Реакции региоизомеричх Р-аминовинилкетонов с бинукяеофилами Нами установлено, что в реакциях с а-нуклеофилами АВК 12 и 13 ведут себя по-разному. Так, АВК 12 при кипячении с эквимолярным количеством гидразингидрата в метаноле или этаноле, независимо от строения Яг и Я, образуют соответствующие пиразолы 41. С фенилгидразином АВК 12 образуют сложную смесь продуктов, из которой выделены пиразолы 41 и 5-гидрокси- Д2 - пиразолины 42.

Ш21ЧН2-НгО

И I МсОН (ЕЮН)

12

рытого!.

1Г 41

40-60%

ОН

ТТ

— n-n л*-n

РЬ-^ 41 Р ЬГ 41

— 20% ~

— 30%

к11 = СЪ, НСР2, Н(СР2)2, С3Р7 Я = Ме, Е1, <-Ви, РЬ; Я'= Н, РЬ;

АВК 13 с гидразингидратом и фенилгидразином в аналогичных условиях не реагируют. Различия в реакционной способности АВК 12 и 13 по отношению к гидразинам могут быть связаны с образованием на первой стадии реакции продуктов присоединения по енаминному электрофильному центру: А1 и А2. Однако вследствие непосредственного влияния фторалкильного заместителя нуклеофильность группы ЫНз (ННРЬ)|в аддукте А2 понижена и недостаточна для замыкания цикла.

МШШ

1чнм1т

(Ч АяУ Л

А1

А2

С 2,4-динитрофенилгидразином (ДНФГ) - классическим реагентом на карбонильную группу, региоизомерные АВК 12 и 13 образуют лишь гидразоны соответствующих метилалкилкетонов 43, что можно объяснить гидролизом АВК 12 и 13. В условиях проведения рассматриваемых реакций этот процесс вполне реален. Выведение образующихся при гидролизе метилалкилкетонов из реакции в виде гидразонов 43 приводит к смещению равновесия в сторону последнего.

rf,

\

к**

12

"XT

if V

2,4-1 X Et

-DNI'Hw XX 2«' BF * Ц

NNIiAr 43

— RF = CF3, C3F7. R = Me, i-Bu.

R1 = H, Ph. Ar = 2,4-NCbCJi, По-видимому, подобные процессы имеют место в реакциях всех АВК 12 и 13 с гидразингидратом и фенилгидразином. Именно этим можно объяснить невысокие выходы пиразолов 4_1 и неполный возврат из реакционной массы АВК 12 и 13 Однако лишь при использовании ДНФГ один из продуктов расщепления легко выделяется из реакционной массы в виде гидразона.

При взаимодействии с гидроксиламином, генерируемым in situ из сульфата гидроксил-амина, АВК 12 дает 5-гидрокси-5-фторалкил-А2-изоксазолин 44. Образование изоксазолина 44 можно объяснить переаминированием, характерным для АВК 12 [12], и последующим замыканием цикла.

YY

(nhjoil);. h;sp4 rp

naoh

r

52-66%

О-N

12 44

Rf = H(CF2)j, c4f9. R = Me, Ph. R' = H,Ph В аналогичных условиях АВК _13 неожиданно образует не региоизомерный 3-гидрокси-б-фторалкил-Д'-пзоксазолин 45, а недоступный ранее 5-амино-5-фторалкил- А - изоксазолин 46.

YY

nh2 о

13

Rp =CF3, H(CF2)2;. R = Me, Ph.

(NHjOIiyHjSO,

N»OH

-

N-О

„ у"2

"tY,

о-n

46

Изоксазолнны 45 и 46 являются перспективными полифункциональными синтонами, способными к раскрытию цикла и реакциям нуклеофильного замещения ОН- и №¡2-групп. 2.4. Синтезы на основе литиевых солей фторсодержащих /7-дикетонов Перевод функционально замещенных Р-дикетонов и их гетероаналогов в соли или хелатные комплексы часто используют в синтетических целях, поскольку они способны к превращениям, не характерным для свободных лигандов. В предложенной нами модификации конденсации Кляйзена образовывались литиевые соли фторсодержащих /3-дикетонов 3 (раздел 1.2.1.). Учитывая простоту синтеза солей 3, их устойчивость при хранении, представлялось целесообразным исследовать их синтетические возможности (Использование солей 3 для получения соответствующих /?-дикетонов 3 и р-гидроксикетонов 5_огшсано в разделе 1.2.).

Нами установлено, что в ряде процессов соли 3 выступают в роли синтетических эквивалентов соответствующих в-дикетонов 4. Это позволяет за счет ликвидации стадии выделения и очистки (операции разложения соли водным раствором соляной кислоты, экстракции р-дикетонов эфиром, осушки экстракта, отгонки растворителя и перекристаллизации или перегонки в вакууме Р-дикетонов) существенно упростить методики получения ряда фторсодержащих соединений, в том числе, гетероциклических. Все приведенные ниже реакции проводятся при комнатной температуре или нагревании (40-118°С) и не требуют сложного аппаратурного оформления. В зависимости ог природы фторсодержащего заместителя в соли 3 время реакции составляет от двух часов до нескольких дней. Следует подчеркнуть, что соли 3 могут быть использованы в синтезах без очистки, а иногда и без выделения. Кроме того, данные методики позволяют избежать необходимости использовать в синтезах легкоокисляемые (а иногда и взрывоопасные) гидразины и газообразные амины за счет использования их стабильных гидрохлоридов, карбонатов или ацетатов. В случаях, когда это необходимо, можно исключить даже следовые количества воды на всех стадиях синтеза представленных соединений. Синтез хелатных комплексов фторалкилсодержащих¡¡-дикетонов Соли 3 взаимодействуют с хлоридами меди, цинка, никеля, железа и алюмигния, образуя соответствующие хелатные комплексы:

М": Ъп\ Ре", Си2. Однако бариевый хелат, представляющий интерес как компонент композиции для

формирования пленок со свойствами ВТСП, в аналогичных условиях получить не удалось.

Синтез фторсодержащих Р-амииовинипкстопов Использование литиевых солей фторсодержащих /?-дикетонов 3 для получения соответствующих р-аминовинилкетонов описано в разделе 1.2.7.

Синтез фторалкилсодержащих гетсроцикчов Подобно фторсодержащим /?-дикетонам, соли 3 с гидрохлоридами гидразинов образуют фторзамещенные пиразолы £1 (выходы 60-65%), с сульфатом гидроксиламина -5-окси-^2-изоксазолины 44 (выходы 80-85%), с гидрохлоридом гуанидина - 2-аминопири-мидины £7 (выходы 60-65%), с о-фенилендиамином - 1,5-бензодиазепины 48 (выходы 7075%), а с 1,2-диаминонафталином - 1,5-нафтодиазепины 49 (выходы 65-70%).

О-N

гг

Кк = СГ,, НС1':, С4Г», Н(СР,)2, Н(СР2)4;

Я : Ме , Ви, РЬ , е-Ви; Я' = Н, РЬ

В аналогичных условиях соли 3 взаимодействуют с различными З-амино-1,2-пиразолами и 3-амино-1,2,4-триазолами с образованием фторалкилсодержащих пиразоло- и триазолопиримидинов 50, 51 [70]. Необычно взаимодействие соли 3 и 3-амино-1,2,4-триазола с Я2= СООН: в процессе реакции происходит декарбоксилирование и образуется триазолопиримидин с 112=Н.

срз.нст2; к= рь; я'=сн, ,н;

]12=Н,СН3. 8СН3, СИ]; Х = Н,Вг;

Во всех случаях наблюдалось образование только одного из возможных региоизомеров, о чем свидетельствует наличие одного набора резонансных сигналов в спектрах ПМР полученных пиразоло- и триазолопиримидинов. Молекулярная масса соединений 50 и 51 подтверждена масс-спектрометрически. Фрагментации молекулярных ионов соответствуют приведенным структурам. Строение одного из пиразолопиримидинов подтверждено рентгеноструктурным анализом":

11 Ректгеноструктурный анализ проведен сотрудниками института неорганической химии СО РАЯ Т.В.РКбаловой и Ю.В.Гэтиловым.

Взаимодействие солеи 3 с 5-аминотетразолом не приводит к формированию фторалхнлсодержащих тетразолопиримидинов, что можно объяснить пониженной нуклеофильностью 5-аминотетразола. С 2-амннотиазолом и 2-аминопириднном соли 3 образуют сложные смеси продуктов, что может быть связано с конкурентными рецикл изациями

Нгаимодействие солей 3 с тиомочевиной и 4-амипо-1,2,4-триа>о;юм.

Соли 3 создают и новые синтетические возможности. Их взаимодействие с тиомочевиной и 4-амино-1,2,4-триазолом приводит к продуктам, образования которых не наблюдалось при взаимодействии с указанными реаге!ггами свободных фторсодержащих /?-днкетонов 4, что может быть связано с повышенной кислотностью фторированных (3 -дикетонов и их существованием в виде смеси таутомеров.

Термосгатирование (40°С) растворов эквимолярных количеств солей 3 и тиомочевины в ледяной уксусной кислоте привело к образованию меркаптопиримидинов 52 с выходами 50-75% [43]:

А- + о

3 БН 52

Яр = СР3,НСР2, Н(СР2)2; Я = СНз, РЬ

Необычно, с образованием диола тиопиримидона 53 протекает взаимодействие с тиомочевиной литиевой соли гексафторацетилацетона:

он он

УУ- ^нАс=5> СРз-^р-уРз

" 53

О" + О

ы

3

Взаимодействие солей 3 с 4-амино-1,2,4-триазолом привело к не доступным ранее фторалкилсодержащим триазолопиридазинам 54.

"ТТГ* ' оу

3 54 И

Особо следует выделить реакции литиевых солей циклических Р-дикетонов с различными аминопиразолами и аминотриазолами, приводящие к образованию фторалкилсодержащих трициклических систем12. Циклогекса[с1]-пиразоло-[1,5-а]-пиримидины55 и циклогекса[(1]-триазоло-[1,5-а]-пиримидины 56 были получены ранее взаимодействием соответствующих циклических р-дикетонов с различными 3-амино-1,2-пиразолами и 3-амино-1,2,4-триазолами. Использование литиевых солей позволило упростить проведение реакции и повысить выход Однако взаимодействие фторсодержащнх циклических Р-дикетонов с4-амино-1,2,4-триазолом неизменно приводило к образованию либо соответствующих АВК, либо к трудноразделимой смеси продуктов. При замене р-дикетонов их литиевыми солями удалось выделить фторсодержащие циклогекса[с1]-триазоло-[1,5-а]-пиридазины 57:

X

Li

. 3

R

56

Rf= CFj. HCF2; R= Ph; R'= СИ,, H; R2= H, CH3, SCHj ; X = H, Br;

12 Работа проведена совместно с E.H.Уломскнм, О. А.Кузнецовой, О.Г.Хомутовым, ДВ.Севенардом

44

♦ ♦ *

Представленные реакции демонстрируют богатейший синтетический потенциал литиевых солей фторсодержащих р-дикетонов 3, который далеко не исчерпан. Простота получения литиевых солей 3, устойчивость при хранении и более высокая по сравнению с Р-дикетонами селективность реакций позволяет рекомендовать их к широкому использованию в органическом синтезе.

ГЛАВА 3. ПЕРСПЕКТИВЫ ПРАКТИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПОЛУЧЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ 3.1. Новые перспективные аналитические реагенты, катализаторы, реагенты для нанесения пленочных покрытий

Пол »фторированные Р-днкетоны, их соли с литием, аммиаком и аминами, а также региоизомерные фторированные Р-аминовинилкетоны являются эффективными лигандами-комплексообразователями. Возможность в широких пределах варьировать заместители обуславливает большой диапазон химических и физико-химических свойств как самих лигандов, так и полученных из них хелатов. Так, р-дикетоны являются довольно сильными кислотами (рКа=2,43 - 6,61), а региоизомерные р-аминовинилкетоны проявляют основные свойства. Некоторые из солей Р-дикетонов с литием, аммиаком и аминами хорошо растворяются в воде, что важно для экстракции ионов металлов из водных растворов. В то же время сами лиганды в воде не растворимы и наиболее эффективны при использовании неводных сред.

Известно, что хелатные комплексы фторалкилсодержащих региоизомерных Р-аминовинилкегонов 12 и 13 отличаются более высокой летучестью, чем комплексы соответствующих Р-дикетонов. Это свойство может быть использовано для экстракционно-газохроматографического определения токсичных переходных металлов в пищевых продуктах и объектах окружающей среды, а также для термохимической технологии синтеза пленочных покрытий с требуемыми свойствами [2,36].

Среди впервые полученных хелатных комплексов АВК 12 и 13 найдены перспективные катализаторы.

Исследования, проведенные нами совместно с ИОХ им. Н.Д. Зелинского, показали, что фторированные Р-аминовинилкетонаты меди обладают высокой каталитической активностью в реакции тримеризации перфторнитрилов в триазины. Последние служат основой для получения термостойких триазиновых фторкаучуков. Важно, что фторированные Р-аминовинилкетонаты меди растворимы в перфторнитрилах, что позволяет использовать их и для сшивки олигомеров с концевыми нитрильными группами [47].

3.2. Новые биологически активные соединения

Среди производных фторированных р-дикетонов, Р-аминовинилкетонов, Р-полифторалкил-а,Р-енонов, Р-гидроксикетонов и Р-аминокетонов найдены соединения, обладающие различными видами биологической активности.

Нами совместно с Уральской государственной медицинской академией проведен скрининг Р-полифторалкил-а,Р-енонов, р-гидроксикетонов и Р-аминокетонов на

психотропную активность. В результате выявлена высокая нейротропная активность двух Р-гидроксикетонов: 1-фенил-4,4,5,5,6,6,7,7-нонафтор-3-гидроксигсптаи-1-она и 1-фенил-4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9-додекафтор-3-гидроксинонан-1-она.

Фторированные Р-аминовинилкетонаты меди проявили высокую противовирусную активность (испытания были проведены во ВНИИ гриппа г.Ленинград). Наиболее активными являются медь-(П)-бис-( 1,1,2,2-тетрафтор-3-амнно-6,6-диметнл-3-гептен-5-онат) и медь-(1Г)-бис-(1-фенил-3-амино-4,4,5,5-тетрафтор -З-пентен-1-онат). Их индексы эффективности в отношении вируса гриппа типа В составляют, соответственно, 96 и 91 [48,49].

Соли полифторированных Р-дикетонов с аминами и фторированные Р-аминовинилкетонаты меди проявили высокую фунгнцидную активность. Они полностью подавляют рост мицелия грибов Botrytic cinerea, Fusarium moniforme, Venturia inaequales и бактерии Xanthomonas malvaceamm и по активности равноценны эталону-тетрафтортиурамдисульфиду, но в отличие от него исследованные соединения хорошо растворимы в большинстве органических растворителей, не взрывоопасны, не токсичны [53]. Испытания фунгицндной активности проведены во ВНИИХСЗР (г.Москва).

Соли полифторированных Р-дикетонов с аминами обладают высокой противогрибковой активностью. Наиболее широким спектром действия обладает аммоний-(1-фенил-4,4,5,5-тетрафто~рпентадионат-1,3) [51]. Испытания противогрибковой активности проведены в НИИ по БИХС (г.Купавна).

Полученные в работе новые фторалкилсодержащие гетероциклы (а,р-эпоксикетоны, а,р-азиридинилкетоны, дигидроазиринохиноксалины, пиразолы, пиразолины, изоксазолины, амино- и меркаптопиримидины, 1,5-бензо- и нафтодиазепины, триазолопиридазшш, триазолопиримидины, пиразолопиримидины, а также фторалкилсодержащие трициклические системы) представляют интерес для испытаний биологической активности.

ОСНОВПЫЕ ВЫВОДЫ:

I. В результате осуществления обширной программы исследований в области химии фторорганических соединений разработаны эффективные методы синтеза ряда полифункцнональных фторалкилсодержищих синтонов, изучены их свойства и показаны перспективы использования в органическом синтезе.

1) Разработана модификация конденсации Кляйзена, которая явилась основой эффективных методов получения трех важнейших фторалкилсодержащих синтонов Р-дикетонов, их литиевых солей и Р-гидроксикетонов.

2) Введены в практику органического синтеза новые фторсодержащие синтоны -литиевые соли фторсодержащих р-дикетонов, Р-гидроксикетоны, а-бром-Р-гидроксикетоны, а,Р-дибромкетоны, а-бром-а,Р-еноны.

3) Разработаны более эффективные (по сравнению с существовавшими) методы синтеза фторалкилсодержащих спиртов, кетонов, р-дикетонов, 3-гидроксикетонов, а,Р-енонов, хелатных комплексов р-дикетонов и Р-аминовинилкетонов.

4) Установлены закономерности взаимодействия фторсодержащих Р-дикетонов с аммиаком и аминами и на этой основе разработаны методы получения региоизомерных Р-аминовинилкетонов.

5) Найдены новые необычные свойства фторсодержащих Р-дикетонов, Р-аминовинилкетонов, Р-гидроксикетонов, обусловленные не только наличием фторированного заместителя, но и вполне определенным его положением в молекуле: формирование эпоксидного цикла при взаимодействии Р-гидроксикетонов с иодом; изомеризация Р-аминовинилкетонов и Р-аминовиншггионов; реакция обмена функциональными группами между Р-аминовинилкетонами и Р-дикетонами; р-аминовинилкетонами и р-аминовинилтионами; диспропорционирование 14-бромпроизводных Р-аминовинилкетонов. Обнаружен и изучен процесс обратимой EZ-ZE изомерии фторалкилсодержащих а,Р-енонов.

6) Разработаны эффективные методы синтеза фторалкилсодержащих трех-, пяти-, шесгичленных гетероциклов, а также конденсированных соединений: а,Р-эпо£Сикетонов, а,Р-азиридинилкетонов, пиразолов, пиразолинов, изоксазолинов, амино- и меркаптопиримидинов, азирино[1,2-а]хиноксалинов, 1,5-бензо- и нафтодиазепинов, триазолопиридазинов, триазолопиримидинов, пиразолопиримидннов, циклогекса[с)]-пиразоло-[1,5-а]-пиримидинов, циклогекса[<)]-триазоло-[1,5-а]-пиримидинов, циклогекса[с!]-триазоло-[ 1,5-а]-пиридазинов.

II. Показаны перспективы практического использования соединений, полученных в работе.

1). Показано, что фторированные р-аминовинилкетонаты меди обладают высокой каталитической активностью в реакции тримеризации перфторнитрилов в триазины, служащих основой для получения термостойких триазиновых фторкаучуков.

2). Среди производных фторированных р-дикетонов, р-амнновинилкетонов, р-полнфторалкил-а,Р-енонов, р-гидроксикетонов и р-аминокетонов найдены соединения, обладающие различными видами биологической активности (противовирусной, фунгицидной, противогрибковой, психотропной).

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах: Авторские обзоры:

1 К.И. Пашкевич, В.И. Филякова, В.Г. Ратнер, О.Г. Хомутов. Получение и перспективы использования фторалкилсодержащих полифункциональных соединений. ЖорХ. 1994. Т. 30. Вып. 12. С. 1833-1837.

2. В.И. Филякова, В.Г.Ратнер, Н.С.Карпенко, К. И.Пашкевич. Фторсодержащие Д-аминовинилкетоны. Сб.: Енамины в органическом синтезе. Свердловск. 1996. С.29-41.

3. К.И.Пашкевич, В.И.Филякова, В.Г.Ратнер, О.Г. Хомутов. Новые полифункциональные фторалкилсодержащиереагенты. Башкирский химический журнал. 1996. Т. 3. Вып. 1-2. С.93-106.

4. К.И. Пашкевич, В.И. Филякова, В.Г. Ратнер, О.Г. Хомутов. Полифункциональные фторалкилсодержащие карбонильные соединения в синтезе гетероциклов. Изв. АН. Сер хим. 1998. N7. С. 1279-1286.

Статьи:

5. К.И.Пашкевич, В.И.Салоутин, А.Я.Айзикович, АЛ.Никольский, В.И.Филякова Комплексные соединения металлов с р-дикетопами, монотио-р-дикетонами и ¡3-кетоиминсши с полифторированными заместителями. В кн.: Строение, свойства и применение Р-дикетонатов металлов. М.: Наука. 1978. С. 28-35.

6. В.И.Филякова, К.И.Пашкевич, И.Я.Постовский Получение и свойства Р-фениламиновинилкетонов с 1,1,2,2-тетрафторзтильным остатком. Журн. Всес.хим.о-ва им. Д.И.Менделеева. 1978. Т.23. N6. С.709-711.

7. К.И.Пашкевич, В.И.Филякова, Ю.Н.Шейнкер, О.С.Анисимова, И.Я.Постовский, Е.Ф.Кулешова. Конденсация аммиака и первичных аминов с несимметричными фторированными /3-дикетонами. Изв. АН СССР. Сер.хим. 1979. С. 2087-2091.

8. К.И.Пашкевич, В.И.Филякова, И.Я.Постовский. Конкурентное аминирование карбонильных групп в несимметричных полифторалкилсодержащих Р-дикетонах. Изв. АН СССР. Сер.хим. 1981. С. 2346-2349.

9. В.И.Филякова, К.И.Пашкевич, И.Я.Постовский. Изомеризация фторалкилсодержащих р-аминовинилкетонов. Изв. АН СССР. Сер.хим. 1981. С. 2651.

10. К.И.Пашкевич, Т.К. Пашкевич, В.И.Салоутин, АЛ.Никольский, В.И.Филякова, Г.Б. Афанасьева. Сравнительное изучение каталитической активности полифторалкилсодержащих Р-дикетонатов, монотио-р-дикетонатов и Р-аминовинилкето-натов меди и никеля в реакции нуклеофильного замещения в гетероциклических хинонах. В кн.: Проблемы химии и применения Р-дикетонатов металлов. М. 1982. С. 235-240.

11. К.И Пашкевич, В И.Филякова С.олеобразование при взаимодействии фторсодержащих Р-дикетонов с аминами. Изв. АН СССР. Сер.хим. 1984. С. 623-627.

12. К.И.Пашкевич, В.И.Филякова. Взаимодействие фторсодержащих р-аминовииилкетошт с аминами. Изв. АН СССР. Сер.хим. 1986. С. 620-624.

13. К.И.Пашкевич, Р.Р.Латыпов, В.И.Филякова. Взаимодействие полифторированных альдегидов с полифторированными fl-дикетоначи. Изв. АН СССР. Сер. хим. 1986. С.2576-2578.

14 В.И.Филякова, Р.Р.Латыпов, А.Л.Котельникова, К.И.Пашкевич. Взаимодействие полифторированных альдегидов с фенилацетиленом. Изв. АН СССР. Сер. хим. 1987. С.212-214.

15. К.И Пашкевич, В.И.Филякова, В.Г.Ратнер. Прямое эпоксидирование полифторалкилсодержащих Р-гидроксикетонов. ЖОрХ. 1987. Т. 23. Вып. 12. С.2625-2626. 16 В И. Филякова, И.Г.Бусыгин, Л.Н.Баженова, В.Е.Кириченко, К. И.Пашкевич. Синтез, строение, реакционная способность и применение фторалкилсодержащих Р-аминовинилкетонов и р-аминовинилтионов. Сб. Енамины в органическом синтезе Свердловск. 1989. С.70-79.

17. В.И.Филякова, И.Г.Бусыгин, К.И.Пашкевич. Изомеризация фторалкилсодержащих Р-аминовинилкетонов и Р-аминовинилтионов. ЖОрХ. 1987. Т. 25. Вып. 9. 1865-1867.

18. П.И.Чечулин, В.И.Филякова, К.И.Пашкевич. Взаимодействие несимметричных полифторированных Р-дикетонов с дигаюгенфосфоранами: синтез фторалкилсодержащих аР-инонов. Изв. АН СССР. Сер. хим. 1989. С.203-204.

19. В.И. Филякова, К.И. Пашкевич. Синтез р-фторалкил-о,р-азиридинкетонов. ЖОрХ. 1989 Т.25. Вып. U.C. 2461-2462.

20. В.И. Филякова, К.И. Пашкевич. Реакция обмена между, фторалкилсодержащими р-амшювинилкетонами и р-дикетонами. Изв. АН СССР. Сер. хим. 1989. С.214-215.

21. А.И.Рахимов, В.В.Чапуркин, В.И. Филякова, К.И. Пашкевич, С.Л.Кокорин. Особенности реакции полифторированных а,Р-пепредельных кетонов с гидропероксидом трет-бутила. ЖОрХ. 1991. Т. 27. С.409-410.

22. К.И. Пашкевич, В.И. Филякова, НС. Карпенко. Бромирование региоизомерных фторсодержащих Р-аминовинилкетонов. Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1992. С. 746-749.

23. В.И. Филякова, Д.С. Юфнт, Ю.Т. Стручков, К.И. Пашкевич. Кристаллическая структура 1,1,1,2,2-пентафтор-3-аминогекс-3-ен-5-она и изомеризация фторалкилсодержащих JÎ-аминовинилкетонов и р-аминовинилтионов. Изв. АН СССР. Сер. хим. 1990. С. 1048-1051.

24. Л.Н.Баженова, В.И. Фнлякова, В.Е.Кириченко, К. И.Пашкевич. Гидролиз фторалкилсодержащих ß-аминовинилкетонов. Изв. АН СССР. Сер. хим. 1991, С 664-669.

25. K.I. Pashkevich, V.G.Ratner, V.I.Filyakova, R.R.Latypov. The Sixth Regular Meeting of Soviet-Japanese Fluorine Chemists. The Society of Synthetic Organic Chemistry, Japan. Section H. 1989. P. 1-14.

26. Хомутов О.Г., Филякова В.И., Кучин A.B., Пашкевич К.И. Эффективный путь синтеза вторичных фторированных спиртов взаимодействием эфиров полифторкарбоновых кислот с триалкилаланами. Изв. РАН. Сер. Хим. 1992. С.2339-2341.

27. В.И.Филякова, Р.Р.Латыпов, Рудая М.Н., К.И.Пашкевич. Стереоизомерия ß--полиф>торалкил-а,р-епонов. Изв. АН СССР. Сер. хим. 1991. С.1685-1688.

28. В.И.Филякова, Ф.Г.Сайткулова, К.И.Пашкевич. Фторалкилсодержащий ß-иминокепюн -редкая таутомерная форма. Изв. АН СССР. Сер. хим. 1992. С.1228.

29. Ю.С.Варшавский, Т.Г.Черкасова, К.И.Пашкевич, В.И.Филякова, Л.В.Осетрова, Н.А.Бузина. Метод синтеза дикарбонильных компчексов родия (I) типа RhL(CO)2 , где !. - ß-дикетонат- или ß-аминовинилкетонат-ион. Координац. химия. 1992. Т. 18. N2. С. 188-189.

30. В.И.Филякова, Р.Р.Латыпов, К.И.Пашкевич. Бромирование полифторированных a,ß-енонов. Изв. АН. Сер. хим. 1993. С. 2134-2135.

31. О.Г. Хомутов, В.И. Филякова, К.И. Пашкевич. Синтез фторалкилсодержащих a,ß-азиридинкетонов. Изв. АН. Сер. Хим. 1994. С. 282-284.

32. Пашкевич К.И.. Хомутов О.Г., Филякова В.И., Кучин A.B. Синтез фторалкилсодержащих кетонов с использованием ат-комплексов. Изв. РАН. Сер. Хим 1994. С. 1066-1067.

33. И В. Коновалова, К.И.Пашкевич, В.Ф.Миронов, И.А. Алексейчук. О реакции 1-бензоил-2-трифторметилазиридина с трис-(триметилсилил) фосфитом. Журн. общ. химии. 1993. Т.63. Вып. 11. С.2634-2635.

34. O.A. Кузнецова, В.И. Филякова, В.Д Белогай, К.И. Пашкевич. Образование гидразона при взаимодействии фторалкилсодержащего ß-гидроксикетона с 2,4-динитрофенилгидразином. ЖОрХ. 1996. Т. 32. Вып. 2. С.314-315.

35. К.И.Пашкевич, О.Г. Хомутов, Я.В. Спасская, В.И.Филякова. Синтез полифторалкии-содержащих 1,1а-дигидроазирино[1,2-а]хиноксалинов. ЖорХ. 1996. Т. 32. Вып. 2. С. 320-321.

36. В.И. Филякова, В.Г. Ратнер, О.Г. Хомутов, Н.С. Карпенко, В.Б. Королев,,К.И. Пашкевич. Новые лиганды для получения пленок высокотемпературных сверхпроводников. Сб "Оксиды. Физикохимические свойства и технология". Екатеринбург. 1995. С. 191-196.

37. О.Г. Хомутов, В.И. Филякова, К.И. Пашкевич. Синтез N-алкиламидов 3-фторалкил-азиридин-2-карбоновых кислот. Изв. АН. Сер. хим. 1996. С. 2795-2796.

38. К.И. Пашкевич, В.Г. Ратнер, О.Г. Хомутов, В Б.Королев, В.И.Филякова. Восстановление производных фторачкилсодержащих ß-дикетонов как метод синтеза ß-гидроксикетонов. Изв. АН. Сер. хим. 1996. С. 1493-1495.

39. O.A. Кузнецова, В.И. Филякова, К.И.Пашкевич. Синтез фторалкилсодержащих функционализиропанных изоксазолинов. Изв. АН. Сер. Хим. 1996. С. 1306-1307.

40. В.И. Филякова, НС. Карпенко, В.Г.Ратнер, К.И.Пашкевич. Взаимодействие фторалкилсодержащих ß-дикетонов с аминами Изв. All. Сер. Хим. 1996. С.2278-2284.

41. Н.С.Карпенко, В.И. Филякова, К.И.Пашкевич. Взаимодействие фторалкилсодржащнх ß-дикетонов с ацетатом и бикарбонатом аммония. ЖОрХ. 1997. Т. 33. Вып U.C. 1-3.

42 К.И.Пашкевич, В.И. Филякова, О.А.Кузнецова. Взаимодействие региоизомерных фторалкилсодержащих ß-аминовинилкетонов с производными гидразина. Изв. АН. Сер Хим. 1996. С.3019-3020.

43. В.И.Филякова, Н.С.Карпенко, О.А.Кузнецова, К.И.Пашкевич Новые фторсодержащие синтоны - литиевые соли фторсодержащих ß-дикетонов. ЖорХ. 1998. Т. 34. Вып 3. С. 411417.

Авторские свидетельства СССР и Патенты Российской Федерации:

44. К.ИПашкевич, А Л.Айзикович, И.АПрокопьева, М.Н.Рудая, В.П.Максимова, В.И.Филякова, А.А.Максимов. Депрессорная присадка к составам на основе перфторированных жидкостей. A.c. 642961 СССР (не подлежит опубликованию в открытой печати).

45. К.И.Пашкевич, В.И.Филякова, Ю.Н.Сеничев, Г.Н.Викторова. A.c. 132005 СССР (не подлежит опубликованию в открытой печати).

46. В.И.Филякова, К.И.Пашкевич, И.Я.Постовский. Несимметричные полифто/трованные ß-аминовинилкетоны как исходные соединения для синтеза медных хелатов. А. с. 686299 СССР (не подлежит опубликованию в открытой печати).

47. К.И.Пашкевич, В. И.Филякова, И.Я Постовский, ПА.Г.Кечина, С П.Круковский, А.А Ярош, В.А.Пономаренко. Медные хелаты полифторированных ß-амшювинилкетонов как катализаторы тримеризации нитрилов перфторкарбоновых кислот в триазины. А. с. 763346 СССР. ЕИ N34, 1980

48. В.И.Филякова, К.И.Пашкевич, И.Я.Постовский, В.И.Ильенко, В.Г.Платонов. Медные хелаты полифторированных ß-аминовинилкетонов с аминогруппой в гем-положении к фторалкильному заместителю, проявляюи(ие противовирусную активность в

отношении возбудителя гриппа. A.c. 790684 СССР (не подлежит опубликованию в открытой печати).

49. В.И.Филякова, К.И.Пашкевич, И.Я.Постовский, В.И.Ильенко, В.Г.Платонов. Медные халаты полифторироеанных ß-аминовинилкетонов с аминогруппой в у-положении к фторалкильному заместителю, проявляющие противовирусную активность в отношении возбудителя гриппа. A.c. 790683 СССР (не подлежит опубликованию в открытой печати).

50. АП.Новикова, К.И.Пашкевич, В.И.Филякова, Л.А.Чечулина, Т.Н.Калужина, И.Я.Постовский. 1-[(3,4-диоксифенил)тиазолил-2]-3-алкил-5-тетрафторэтилпиразолы, обладающие акарицидной активностью. A.c. 820186 СССР (не подлежит опубликованию в открытой печати).

51. В.И.Филякова, К.И.Пашкевич, И.Я.Постовский, Э.А.Рудзит, Г.Н.Нещадим, Д.А.Куликова. Соли несимметричных полифторироеанных ß-дикетонов с аминами, проявляющие антимикробную активность. A.c. 851912 СССР (не подлежит опубликованию в открытой печати).

52. В.И.Филякова, К.И.Пашкевич, И.Я.Постовский, В.П.Голубева. Соли несимметричных полифторироеанных ß-дикетонов с аминами, проявляющие инсектицидную активность. A.c. 869258 СССР(не подлежит опубликованию в открытой печати).

53. В.И.Филякова, К.И.Пашкевич, И.Я.Постовский, Е.И.Андреева, К.Ф.Смирнова, Л.А.Филимонова. Соли несимметричных полифторироеанных ß-дикетонов с аминами,

обладающие фунгицидной активностью. A.c. 851913 СССР (не подлежит опубликованию в открытой печати). ^

54. В.И. Филякова, А_Л.Котельникова, Р.Р.Латыпов, К.И. Пашкевич. Способ получения фторалкилсодержащих а,Р-непредельных кетонов. A.c. 1419095 СССР (не подлежит опубликованию в открытой печати).

55. В.Г. Ратнер, В.И. Филякова, К.И. Пашкевич. Способ получения фторалкилсодержащих a,ß-3noKCUKemoHoe. A.c. 1504987 СССР (не подлежит опубликованию в открытой печати).

56. В.И. Филякова, В.Г. Ратнер, О.Г. Хомутов, К.И. Пашкевич. Способ получения фторалкилсодержащих ß-гидроксикетонов. A.c. 1779013 СССР (не подлежит опубликованию в открытой печати)..

57. A.B. Кучин, В.И. Филякова, О.Г. Хомутов, К.И. Пашкевич, Г.А. Толстиков. Способ получения вторичных полифторалкилсодержащих спиртов. A.c. 1754700 СССР.

. 58. О.Г. Хомутов, В.И. Филякова, К.И. Пашкевич. Способ получения фторалкилсодержащих

а,Р-ширидинкетонов. Патент РФ 2054416. Изобретения. N5. 1996.

59, В.Г. Ратнер, О.Г. Хомутов, В.И. Филякова, Н С. Карпенко, К.И. Пашкевич. Способ получения фторсодержащих ß-дикетопов. Патент РФ 2100345.

Тезисы докладов международны! конференций

60. A.V. Kutchin, O.G. Khomutov, V.l. Filyakova, K.I. Pashkevich. A lanes in synrhesis of Fluorinaled compounds. Fluor. Chem. Vol 54. 1991. P. 220.

61 O.G. Khomutov, V.l. Filyakova, K.I. Pashkevich. Selective reduction of derivatives oj fluorinated ß-diketones J. Fluor. Chem. Vol 58. 1992. P. 349.

62 O.G. Khomutov, V.l. Filyakova, A.V. Kutchin, K.I. Pashkevich. Ibe efficient way of synthesis of alkylfluoroalkylketones. Fluor. Chem. Vol 58. 1992. P. 161.

63. R.R. Latypov, V.l. Filyakova, V.G. Ratner, O.G. Khomutov, Pashkevich K.I. Fluorinecontaininf> ß-Hydroxyketones. The First Ukrainian-German Symposium on Fluorine Chemistry, Odessa. 1992.

64. V.l. Filyakova, V.G. Ratner, O.G. Khomutov, K.I. Pashkevich. Synthesis and Perspectives for application of fluoroalkyl polyfunctional compounds, l" International conference "Chemistry, technology and application of fluorocompounds in industry". St. Peterburg. 1994. P. 195.

65. K.I. Pashkevich, V.l. Filyakova, V.G. Ratner, N.S. Karpenko, O.A.Kuznetsova. Chemistry of Fluorinated ß-Aminovinylketones. 114 European Symposium on Fluorine Chemistry. Bled Slovenia. 1995. P.70.

66. O.AKuznetsova, V.l. Filyakova, K.I. Pashkevich. Interaction of Fluorinated ß-Aminovinylketones with a-nucleophiles. IIй European Symposium on Fluorine Chemistry. Bled. Slovenia. 1995. P.152.

67. K.I. Pashkevich, V. I. Filyakova, V. G. Ratner, O. G. Khomutov. Fluoroalkylcontaining 3-,5-,6-, 7-member Heterocycles on the Base of Polyfunctional Fluoroalkylsubstituted compounds. 16-th International Congress of Heterocyclic Chemistry. Montana. USA. OP-IVb-6.

68. K.I. Pashkevich, V. I. Filyakova, N.S.Karpenko, O.A.Kuznetsova. Synthesis of Fluoroalkylsubstituted Heterocycles on the Base of Lithium Salts of Fluorinated ß-Diketones and ß-Ketoesters. 16-th International Congress of Heterocyclic Chemistry. Montana. USA. OP-I1-209.

69. K.I. Pashkevich, V. I. Filyakova, V. G. Ratner, O. G. Khomutov, O.AKuznetsova, D.V.Sevenard. Polyfunctional Fluoroalkyl Carboinyl Compounds as Building Blocks for Synthesis of Heterocycles. International Memorial I. Postovsky Conference on Organic Chemistry. Ekaterinburg. 1998. P.107.

70. V. I. Filyakova, O.A.Kuznetsova, K.I. Pashkevich, G.L.Rusinov, P.V.Plechanov. Effective Way of Formation of Fluoroalkylcontaining Condensed N-Heterocyclic System. International Memorial I. Postovsky Conference on Organic Chemistry. Ekaterinburg. 1998. P.60.

71. K.I. Pashkevich, V. I. Filyakova, V. G. Ratner, O. G. Khomutov, O.A.Kuznetsova, D.V.Sevenard. 1'olyfunctional Fluotoalkyl Carboinyl Compounds as Building Blocks for Synthesis of Helerocycles. International Memorial I. Postovsky Conference on Organic Chemistry. Ekaterinburg. 1998. P.107.

72. V. I. Filyakova, O.A.Kuznetsova, N.S.Karpenko, K.I. Pashkevich. The New Fluorinated Reagents: Lithium Salts of Fluorinated ß-Diketones. 12"1 European Symposium on Fluorine Chemistry. Berlin. 1998. P-II-57.

73. K.I. Pashkevich, V.l. Filyakova, V.G. Ratner, O.G. Khomutov. The Versatile Fluorinated Reagents: ß-Hydroxyketones. European Symposium on Fluorine Chemistry. Berlin. 1998. A42.