Функционализированные гетероциклы на основе фторсодержащих 1,3-ДИ- и 1,2,4-трикарбонильных соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Бургарт Янина Валерьевна

ФУНКЦИОНАЛШИРОВАННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ НА ОСНОВЕ ФТОРСОДЕРЖАЩИХ 1,3-ДИ- И 1,2,4-ТРИКАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Специальность 02.00.03-Органическая химия

Диссертация в виде научного доклада на соискание ученой степени доктора химических наук

ЕКАТЕРИНБУРГ - 2004

Работа выполнена в лаборатории фторорганических соединений Института органического синтеза Уральского отделения Российской академии наук имени И.Я. Постовского (ИОС УрО РАН).

Официальные оппоненты: академик Академии наук Республики Беларусь

(Институт биоорганической химии, г. Минск) Лахвич Федор Адамович доктор химических наук, профессор (кафедра технологии органического синтеза УрГТУ, г. Екатеринбург) Бакулев Васялий Алексеевич доктор химических наук, профессор (кафедра органической химии УрГУ, г. Екатеринбург) Сосновскнх Вячеслав Яковлевич

Ведущая организация: химический факультет Московского государственного

университета (г. Москва)

Защита состоится 24 мая 2004 г. на заседании диссертационного совета Д-212.285.08 в Уральском государственном техническом университете по адресу: ул. Мира 28, третий учебный корпус УГТУ, аудитория Х-421.

Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 620002, Екатеринбург К-2, Уральский государственный технический университет, ученому секретарю совета института, тел. (343) 375-45-74.

С диссертацией в виде научного доклада можно ознакомиться в библиотеке Уральского государственного технического университета.

Диссертация в виде научного доклада разослана 23 апреля 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук

Т.А. Поспелова

Актуальность работы. 1,3-Ди- и 1,2,4-трикарбонильные соединения, в том числе фторсодержащие, прочно вошли в практику синтетической органической химии в качестве удобных прекурсоров для создания различных ациклических, карбо- и гетероциклических молекул. Анализ литературных данных иа эту тему свидетельствует о преимущественной эксплуатации синтетических возможностей карбонильных групп. Такой перекос особенно характерен для химии фторированных 1,3-дикарбонильных соединений. Перспективным направлением расширения границ использования фторсодержащих 1,3-да- и 1,2,4-трикарбонилъных соединений в органическом синтезе может быть введение в их молекулы дополнительной функциональной группировки. Это должно приводить не только к увеличению числа реакционных потоков, но и к появлению новых конкурентных маршрутов реакций. До настоящего времени такой подход к фторированным 1,3-дикарбонильным соединениям носил эпизодический характер, а для фторсодержащих 2,4-диоксоэфиров вообще не был реализован.

Кроме того, в работе предполагалось развить весьма ограниченные на сегодняшний день синтетические приемы и методы построения гетероциклических производных фторарилсодержащих 1,3-ди- и 1,2,4-трикарбонильных соединений: хромонов, кумаринов, циннолонов, хинолонов.

Интерес к созданию новых фторсодержащих соединений обусловлен уникальными физико-химическими и биологическим свойствами фторированных веществ, эффективным использованием в медицине и технике продуктов, производимых на основе фторгетеро- и карбоциклов.

Все это вместе взятое определило цель и основные задачи настоящего исследования. Цель работы состояла в развитии повых подходов к формированию функционализированных гетероциклических молекул на основе фторсодержащих 1,3-ди- и трикарбонильных соединений. Для достижения этой цели решались следующие задачи:

• разработка эффективных способов функционализации фторсодержащих 1,3-ди- и 1,2,4-трикарбонильных соединений по мезо-положению и изучение синтетических возможностей новых строительных блоков в плане синтеза фторированных гетероциклических систем;

• поиск прямых путей построения фторгетероциклов на базе фторсодержащих 1,3-дикетонов, 3-оксоэфиров и 2,4-диоксоэфиров, используя синтетические возможности их .мезо-положения;

• синтез и изучение трансформаций циклических аналогов фторарилсодержащих 1,3-ди-и 1,2,4-трикарбонильных соединений: хромонов, кумаринов, циннолонов и хинолонов. Исследования проводились в рамках плановых научно-исследовательских работ ИОС

УрО РАН по темам «Разработка эффективных методов синтеза фтор- и фторакилсодержащих органических соединений с функциональными группами, обладающими комплексом полезных свойств» (Гос. per. № 01.9.10024309), «Конструирование фторгетероциклов с использованием в качестве строительных блоков моно-, ди- и трикарбонильных соединений для целенаправленного создания веществ, обладающих биологической активностью» (Гос. per. №01.2.00 105149). Научная новизна.

• Развит новый перспективный подход к функционализации фторсодержащих 1,3-дикетонов, 3-оксоэфиров и 2,4-диоксоэфиров. Выявлены особенности - влияния мезо-заместителя на реакционную способность 2(3)-функционализированных 1,3-ди( 1,2,4-три)карбонильных соединений:

- Впервые получен ряд фторалкилсодержащих 2-гидроксиминозамещенных 3-оксоэфиров и 1,3-дикетонов и показана перспективность их использования в качестве строительных блоков для синтеза фторгетероциклов. Найдено, что 2-гидроксиминный заместитель в ряде случаев может играть роль нового реакционного центра.

• Разработаны методы синтеза фторсодержащих 2-(гет)арилгидразонов 1,2,3-трикетонов, 2(3)-арилгидразоно-3-оксо(2,4-диоксо)эфиров и проденет iриривлн . иц богатый синтетический потенциал. Обнаружено необычное

трикетонов в реакциях с о-фенилендиамином. Найдены пути внутримолекулярной циклизации 2(3)-арилгидразонов в производные циннолина.

- Предложены способы получения фторсодержащих 2(3)-алкил(арил)амино(этокси)-метилиден-3-оксо(2,4-диоксо)эфиров. Показано, что для них основным маршрутом при взаимодействии с нуклеофилами является замещение этоксильного или аминоарильного остатка, гетероциклизация их возможна при использовании гидразинов.

- Синтезирован ряд 2-(гет)арилиден-2-фторацилэфиров. Установлено, что для них характерно циклоприсоединение диаминов по углерод-углерод двойной связи и фторацильному фрагменту.

- Разработаны методы получения неизвестных ранее фторсодержащих 2-циано-З-оксоэфиров. Превалирующим направлением в их реакциях с нуклеофилъными реагентами является процесс солеобразования и в меньшей степени — кислотное расщепление.

- Впервые показана принципиальная возможность получения 2-полифторароил-З-оксоэфиров, пригодных для синтеза как циклических, так и нециклических соединений.

• Изучены возможности формирования гетеро- и карбоциклов из фторсодержащих 1,3-дикетонов, 3-оксоэфиров и 2,4-диоксоэфиров с участием активированной метиленовой группировки. Выявлены отличительные особенности поведения фторалкил- и пентафторфенилзамещенных соединений по сравнению с нефторированными аналогами в реакциях с альдегидами, оксалилхлоридом и бензилиденацетоном.

• Разработаны способы получения и изучены превращения циклопроизводных фгорарилсодержащих 1,3-ди-и трикарбонильных соединений:

- Предложена: эффективные методы синтеза 1-алкил(арил)-5,6,7,8-тетрафтор-3-этоксалил-хинолонов(цишюлонов) и показано, что им свойственны реакции с нуклеофилами по этоксалильному фрагменту и фторароматическому ядру.

- Для фторсодержащих производных 4-гидроксикумарина и 3-этоксикарбонилхромона при взаимодействии с нуклеофилами. возможны реакции по боковым заместителям, раскрытие пиронового цикла и/или нуклеофильное замещение атомов фтора, при этом обнаружена возможность образования 5,7,8-тризамещенных продуктов.

Практическая значимость. Предложены удобные методы синтеза фторсодержащих 2-гидроксимино-1,3-дикарбонильных соединений, 2-(гет)арилгидразонов 1,2,3-трикетонов, 2(3)-арилгидразоно-3-оксо(2,4-диоксо)эфиров, 2(3)-этоксиметилиден-3-оксо(2,4-диоксо)-эфиров, 2(3)-алкил(арил)аминометилиден-3-оксо(2,4-диоксо)эфиров, 2-циано-З-оксоэфиров, 2-(гет)арилиден-3-оксоэфиров, 2-полифторбензоилацетоуксусных эфиров, которые могут быть использованы в качестве "строительных блок-синтонов" в органической химии.

Разработаны способы получения функционализированных гетероциклов ряда пиразола, изоксазола, фурана, пиримидина, 1,4-диазепина, 1,5-бензодиазепина, бензимидазола, циннолина, хиноксалина, хинолина, азолопиримидинов, представляющие интерес для изучения их биологической активности. Развиты и усовершенствованы методы синтеза фторароматических синтетических эквивалентов синтонов: производных 2-метокси-3,4,5,6-тетрафтор- и 2,6-диметокси-3,4,5-трифторбензойных кислот, 1,3-дигидрокси-4,5,6-трифторбензола, тетрафторсалициловой кислоты.

Получены биядерные гетероциклы, обладающие способностью к комплексообразованию с катионами металлов.

Выявлена высокая туберкулостатическая и анальгетическая активность ряда синтезированных гетероциклов в сочетании с низкой острой токсичностью.

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены и обсуждены на следующих научных собраниях: International Conferences on Organic Synthesis (Helsinky, Finland, 1990; Venezia, Italy, 1998; Warsaw, Poland, 2000), International Memorial I. Postovsky Conference (Ekaterinburg, Russia, 1998), 2nd International Conference «Chemistry, technology and applications of fluorocompounds» (St Peterburg, Russia, 1997), 12nd European Symposium on Fluorine Chemistry (Berlin, Germany, 1998), Международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001), 2ой Международной конференции «Химия и биологическая активность кислород- и

серусодержащих гетероциклов» (Москва, 2003), International conference «Chemistry of nitrogen containing heterocycles, CNCH-2003» (Ukraine, Kharkiv, 2003), VI Всесоюзной конференции по химии фторорганических соединений (Новосибирск, 1990), Всероссийских конференциях «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 1996, 2000), Симпозиуме по органической химии «Петербургские встречи-98» (С.-Петербург, 1998), Менделеевских съездах по общей и прикладной химии (С.-Петербург, 1998; Казань, 2003), Конференции по органическому синтезу и комбинаторной химии (Москва, Звенигород, 1999), Молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 1998, 1999, 2000, 2002; Новосибирск, 2001, 2003), VII Всероссийской конференции по мсталлоорганической химии (Москва, 1999), Молодежной научной школе «Органическая химия XX века» (Звенигород, 2000), 1ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов (Суздаль, 2000), Зем Всероссийском симпозиуме по органической химии «Стратегия и тактика органического синтеза» (Ярославль, 2001).

Публикации. По теме диссертации опубликованы работы: 1 монография, 4 обзора, 35 статей в центральной российской и зарубежной печати, 5статей в научных сборниках и 51 тезисы докладов.

Под руководством автора подготовлено 3 кандидатские диссертации.

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (гранты №№ 00-03-32767,03-0333118), фонда содействия развитию отечественной науки, INTAS (№ 00-711), программы государственной поддержки ведущих научных школ (гранты №№ 00-15-97390, 1766.2003.3). За цикл работ по данной тематике автор был награжден премией им. И-Я. Постовского (1999).

Автор выражает искреннюю признательность своим коллегам, принимавшим участие в этой работе: Худиной О.Г., Фокину А.С., Пряденной М.В., Базылю И.Т., Кисилю СП., Перевалову С.Г., Щеголькову Е.В. и Щербакову К.В.

Особая благодарность моим учителям и научным консультантам - профессору Салоутину В.И. и академику Чупахшгу О.Н.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез фторсодержащих 2(3)-функционализированных

1,3-ди- и 1,2,4-трикарбонильпых соединений и их реакции гетероциклизации 1.1. Синтез и реакции с динуклеофилами фторалкилсодержащих 2-гилроксимино-1,3-ДИкарбонильных соединений Синтез и строение фторсодержащих2-гидроксимино-1,3-дикетонов(3-оксоэфиров)

Нефторированные 2-гидроксиминозамещенпые 3-оксоэфиры и 1,3-дикетоны находят широкое применение в органической химии в качестве удобных прекурсоров в синтезе гетероциклов различных классов. До наших работ 2-гидроксимино-1,3-дикарбонильные соединения, имеющие фторалкильные заместители, были практически не известны. Более того, в литературе отрицалась возможность выделения продуктов нитрозирования трифторацетил ацетона.

В настоящей работе впервые получен ряд фторалкилсодержащих 2-гидроксимино-замещенных 1,3-дикарбонильных соединений 3, 4 нитрозированием соответствующих 1,3-дикетонов 1, 3-оксоэфиров 2. Методами ИК, ЯМР Н, F и |3С спектроскопии установлено, что фторалкилсодержащие 2-гидроксимино-1,3-дикарбонильные соединения 3, 4 в растворах CDClj и (СБ3)2СО существуют в виде дикетогидроксиминного таутомера как равновесная смесь Д£-изомеров. Соотношение изомеров в каждом случае индивидуально.

Найдено, что обработка фторалкилсодержащих быс(1,3-дикетонатов) 5 и быс(3-оксоэфиратов) меди(П) 6 нитритом натрия в уксусной кислоте дает медные соли 2-гидроксимино-3,3-дигидрокси-1-карбонильных соединений 7,8, а не традиционные для 1,3-дикарбонильных соединений хелаты. Разложение солей 7, 8 после тщательной осушки приводит к свободным лигандам 3, 4. Структура солей 7, 8 подтверждена данными элементного анализа и ИК-спектроскопии (интенсивные полосы поглощения в области 32803310 и 1660-1735 см-1, соответствующие колебаниям гидроксильных и карбонильных групп, не участвующих во внутрихелатном сопряжении). Образованию солей 7, 8, по-видимому,

предшествует стадия гидратирования карбонильной группы при фторированном заместителе соединений 3, 4. Склонность фторалкилсодержащих 1,3-дикарбонильных соединений к образованию гем-диолов по фторацильной группировке известна. Для подтверждения предполагаемого механизма солеобразования нами из 2-гидроксимино-З-оксоэфира 4, содержащего трифторметильный заместитель, получен гидрат 9. Последний при нагревании на водяной бане в вакууме обратимо дегидратируется в исходный эфир 4. Обработка гидрата 9 водным раствором ацетата меди также дает соответствующую соль 8.

Н(СР2)2, Н(СРг)4, С^,; Л = Ме,Р11(1,3,5,7); ЯНЖ (2,4,6,8).

Попытки выделить продукты нитрозирования фторсодержащих 2,4-диоксоэфиров не дали желаемых результатов.

Реакции сдинуклеофилами На примере реакций с гидразинами и о-фенилендаамином (ОФДА) показано, что 2-гидроксимино-1,3-дикарбонильные соединения 3, 4 являются удобным строительным материалом для создания фторгстероциклов. Так, они реагируют с а-ЛУУ-динуклеофилами по 1,3-дикарбонильному фрагменту с сохранением гидроксиминного заместителя, давая производные пиразола. 2-Гидроксимино-1,3-дикетоны 3 образуют с гидразин-гидратом 4-нитрозопиразолы 10, а с фенилгидразином - 5-гидрокси-4-гидроксимино-1-фенил-5-фторалкилпиразолины 11. N=0

// 14—N Н

10,80-83%

ШзШ/Н^О

Л

" о

ЕЮН, 10«С

Г"

ягсо соя

- 3,4 -

Я-Ме, Я=оа РЬ

ЕЮН, 10°С

№ШНРЬ

РЬ

но.

СЕ'

3 он ¡мша, 12,16%

ш 15,48-53%

но. я'

Ш N1) 13,68-83%

1 70°С

ОН

СГ

\\ N—N Н

14,89%

Е^О, Д 0 д

11,53-58%

ЯЬСРз.С^, РЬ

2-Гидроксимино-З-оксоэфиры 4 при взаимодействии с гидразин-гидратом дают 5-гидрокси-4-гидроксимино-5-фторалкилпиразолидин-3-оны 13. Кроме того, из реакции эфира 4, содержащего трифторметильный заместитель, был выделен гидразид 2-гидроксимино-3,3-дигидрокси-4,4,4-трифторбутаноата 12. Пиразолидин-3-он 13 с трифторметильным остатком легко дегидратируется при нагревании с образованием 4-гидроксимино-З-трифторметилпиразолин-5-она 14. Пиразолидин-3-он 13, имеющий нонафторбутильный заместитель, отличается о г трифторсодержащего аналога большей стабильностью, так как не дегидратируется ни при нагревании в вакууме, ни при кипячении в бензоле в присутствии водоотнимающих агентов, что является, по-видимому, следствием образования водородной

связи между гидроксильной группой и р-атомами фтора нонафторбутильного заместителя. 2-Гидроксимино-З-оксоэфиры 4 образуют с фенилгидразином замещенные пиразолидин-3-оны 15 Строение гетероциклов 10-15 установлено с помощью данных ИК, УФ, ЯМР 'Н и "р спектроскопии.

2-Гидроксиминозамещенные 1,3-дикетоны 3 и 3-оксоэфиры 4 в мягких условиях (при кипячении в эфире) реагируют с ОФДА также по 1,3-дикарбонильному фрагменту, давая соответствующие дигидро-1,5-бензодиазепины 16 и тетрагидро-1,5-бензодиазепин-2-оны 17. По данным элементного анализа, ИК,ЯМР 'Н, "И спектроскопии нельзя однозначно судить о строении соединений 16, 17, поскольку для них на основании этих сведений равновероятна альтернативная структура нециклических 1,3-иминокетона (для продукта 16) и 3-оксоамида (для 17). Выбор между предполагаемыми структурами в пользу производных бензодиазепина был сделан с помощью данных ЯМР 13С спектроскопии, исходя из наличия мультиплетных сигналов (21сг ~ 23-30 Гц) атома углерода, связанного с фторированным заместителем, в области 91 - 99 мд., характерной для четвертичного атома углерода ди(тетра)гидро-бензодиазепина, а не для карбонильного углерода изомерного нециклического 1,3-иминокетона (или 3-оксоамида).

, 80-82%

Нами обнаружено, что введение 2-гидроксиминной группировки в молекулу 1,3-дикарбонильного соединения в ряде случаев изменяет традиционные для них маршруты реакций с нуклеофилами. Так, при взаимодействии 2-гидроксимино-З-оксоэфиров 4 и 2-гидроксимино-1,3-дикетона 3 с ОФДА в метаноле, бензоле или толуоле были получены вместо ожидаемых бензодиазепинов 16,17 замещенные хиноксалины 18-21.

Образование хиноксалинов в реакциях 2-гидроксимино-1,3-дикарбонильных соединений 3, 4 с ОФДА становится возможным благодаря циклоконденсации диамина по гидроксиминному фрагменту и одной из карбонильных групп исходного субстрата. Эти реакции являются регионаправленными, поскольку атака нуклеофильного реагента осуществляется по наименее стерически затрудненному карбонильному атому углерода.

Так, трифторметилзамещенный эфир 4 циклоконденсируется с ОФДА с участием фторацильного фрагмента, а его нонафторбутилсодержащий аналог - по сложноэфирной группировке. При использовании избытка о-диамина и увеличении времени из реакции эфира

Этот же продукт может быть получен из хиноксалина 18 в результате аминолиза сложноэфирной группы. Хотя выделяемый в случае 2-гидроксимино-1,3-дикетона 3 продукт имеет структуру хиноксалина, образуется он, по-видимому, в результате расщепления неустойчивого интермедиата А.

Таким образом, введение в мезо-положение молекулы 1,3-дикарбонильных соединений гидроксиминного фрагмента расширяет традиционные синтетические возможности этих веществ, приводя к образованию продуктов характерных не только для 1,3-дикетонов и 3-оксоэфиров, но и их 1,2-дикарбонильных аналогов.

Нефторированные 2(3)-(гет)арилгидразоно-1,3-ди(1,3,4-три)карбонильные соединения являются легкодоступными и перспективными ациклическими предшественниками в синтезе соединений разных классов, среди которых обнаружены вещества, обладающие практически полезными свойствами (лекарственные препараты, гербициды, красители и т.д.). Литературные данные о введении (гет)арилгидразонной группировки в мезо-положение молекулы фторированных 1,3-дикетонов, 3-оксоэфиров и 2,4-диоксоэфиров до наших исследований носили ограниченный характер.

Нами реакцией азосочетания фторсодержащих 1,3-дикетонов 1, 3-оксоэфиров 2, 2,4-диоксоэфиров 22 с солями (гет)арилдиазония получен ряд фторированных 2-(гет)арилгидразонов 1,2,3-трикстонов 24, 2-арилгидразоно-З-оксоэфиров 25 и 3-арилгидразоно-2,4-диоксоэфиров 26.

Показано, что вместо 1,3-ди- и трикарбонильных соединений 1, 2, 22 в реакциях азосочетания в качестве исходных субстратов могут быть использованы их медные(П) хелаты 5, 6, 23. Это позволяет получать 2(3)-арилгидразоны 24-26 с хорошими выходами, минуя стадию разложения хелатов в синтезе свободных лигандов, и уменьшает вероятность образования побочных продуктов, в частности формазанов. Нами отмечено, что расщеплению в формазаны более подвержены соединения, содержащие «короткие» (три- и дифторметильные) заместители. По-видимому, более объемный полифторированный заместитель в 1,3-дикарбонильном соединении препятствует атаке второй молекулы соли диазония и тем самым предотвращает расщепление 2-арилгидразонов 24-25.

1.2. Синтез и реакции гетероциклизации фторсодержащих 2(3)-(гет)арил гид разоно-13-ди(13»4-три)карбонильных соединений

Синтез и строение фторсодержащих2(3)-(гет)арилгидразоно-1,3-ди(1,3,4-три)карбонильныхсоединений

26,40-91%

Я = Ме, Ви, /-Ви, РЬ (1,3,24); ОБ!, ОМе (2,4,25); СО^ С02Ме (22,23,26); Я'= НСРг, СР3, Н(СР2)2, С3Р„ Н(СР2)4, С^ С6Р5;

Аг = РЬ, С6НгМе-2, С6Н4-Ме-4, С„НГОМе-4, С4Н4-Вг-4, С6Н4-Ы02-4, ^Н^Е^-Д;

X = Н (1,2,22), Си/2 (5,6,23)

При изучении строения полученных (гет)арилгидразонов 24-26 методами ЯМР Н, Т, 'С спектроскопии и РСА (рис. 1) установлено, что они существуют в виде дикето-гидразонного таутомера, преимущественно в виде одного геометрического изомера, в котором ВМВС реализована по нефторировашюму карбонильному фрагменту.

Рис. 1. Общий видмолекулы 6-(4-

метипфенил)гидразона1,1,2,2,3,3,4,4-

октафтороктан-5,6,7-триона

Далее нами показана перспективность использования соединений 24-26 в качестве блок-синтонов при создании гетероциклических соединений.

Реакции с а-динуклеофилами Установлено, что фторалкилсодержащие 2(3)-(гет)арилгидразоно-1,3-ди(три)-карбонильные соединения 24-26 реагируют с и К,О-динуклеофилами по Р-

дикарбонильной части молекулы, давая пятичленные гетероциклы. Так, 2-{гет)арилгидразоны 1,2,3-трикетонов 24 с гидразин-гидратом, метил-, 2-гидроксиэтил- и фенилгидразинами образуют 4-(гет)арилазо-3-фторалкшширазолы 27, с тиосемикарбазидом, изониазидом, бензоилгидразидом - 4-(гет)арилгидразоно-5-гидрокси-5-фторалкилпиразолины 28, а с гидроксиламином - 4-арилазо-З-гидрокси-З-фторалкилизоксазолины 29. 2-Арилгидразоно-З-оксоэфиры 25 циклоконденсируются с гидразин-гидратом, метил- и фенилгидразинами в 4-арилгидразоно-З-фторалкшширазолин-5-оны 30, а с гидроксиламином - в 4-арилгидразоно-З-фторалкшшзоксазолин-5-оны 31. Основными выделяемыми продуктами из реакций 3-арилгидразоно-2,4-диоксоэфиров 26 с гидразинами являются 4-арилазо-3-фторалкил-5-этоксикарбонилпиразолы 32, из которых могут быть получены соответсвующие пиразол-3(5)-карбоновые кислоты 33.

N-N41 33,93-95% ^ - НСР2, СР3, Н(СР2)г. С3Р„ С4Р,

Отметим, что циклизация арилгидразонов 24-26 с замещенными гидразинами носит региоселективный характер, поскольку в каждом случае был выделен только один региоизомерный пиразол, причем для реакций с алкил(арил)гидразинами характерно образование 3-фторалкилсодержащих пиразолов 27,30,32, а с гидразидами - 5-фторалкил-5-гидроксизамещенных пиразолинов 28. Положение К-заместителя в гетероциклах 27, 28, 30, 32 установлено с помощью ЯМР спектроскопии.

Кроме того, пиразолам 27 (Я1 = Н), 32 (Я1 = Н), пиразолинам 28, 31 и изоксазолинам 29, 30 свойственна азо-гидразонная таутомерия. Для установления их строения были использованы данные УФ-спектроскопии.

В отличие от фторалкилсодержащих аналогов 3-арилгидразоно-4-пентафторфенил-2,4-диоксоэфиры 26 в реакциях с гидразинами вместо предсказуемых пиразолов образуют 5-арилгидразоно-6-пентафторфенил-1,2Д4-пиридазин-3,4-дионы 34, по-видимому, в результате первичного присоединения по сложноэфирному фрагменту и

последующей циклоконденсации по у-карбонилу исходного эфира. Региоизомерное строение пиридазинов 34 доказано невозможностью их внутримолекулярной циклизации в пиридазиноциннолины 35.

Из реакции эфира 26 с фенилгидразином в кипящем этаноле был выделен 3,4-диоксо-6ларил-7,8,9,10-тетрафтор-2-фенш1-2,3,4,5-тетрагидропири,дазо[4,3-с]-1,4-дигидроциииолии 35. При его образовании, очевидно, сначала происходит присоединение динуклеофила по о> карбонилу исходного субстрата, как и в случае фторалкильных аналогов, но далее получению пиразолов препятствует циклизация в циннолон, который затем циклизуется, образуя термодинамически более устойчивую пиридазиновую систему.

Реакции 2-арилгидразопо-1,3-дикарбонильныхсоединений с этилендиамипом и

полиэтиленполиаминами При взаимодействии 2-арилгидразонов 1,2,3-трикетонов 24 с этилендиамином нами зафиксирован единственный случай образования гетероциклического продукта, 5-дифторметил-6-арилазо-7-метил-2,3-дигидро-1//-1,4-диазепина 36. Остальные 1,3-дикетоны 24, как фторалкилсодержащие, так и нефторированные, реагируют с этилендиамином, давая открыто-цепные NN-этилен-быс-(аминовинилкетоны) 37.

Аг

•Ш

^Ы-Аг

о О 24

Я»

НН2СгН,(ЫНС,Н4).ЫН2

МеОН (Е^О)

Ме, СР„ Н(СР2)2, Н(СР2),; И2- Ме, РЬ

НСР

п-0

'ГУ"

N ,N4 36,60%

Я1 ^ А, ..

4 У»ГЙ^Н.

М -Н Н 37 (п=0), 35-55%

/—о о—( N 38 (п= !),42-44%

Я" Я1 Аг 39 (п=2), 40-42%

К»

п = 0,1,2

Аналогичные пента- (38) и гексадентатные (39) поданды бьши получены из реакций с диэтилентриамином и триэтилентетрамином. Положение -(поли)этиленди(поли)-

аминового мостика в соединениях 37-39 установлено с помощью спектров ЯМР |3С, в которых мультиплетный. сигнал (Vc-f) атома углерода при фторалкильном заместителе присутствует в области характерной для карбонильного углерода, а не углерода

при С=С связи. Это свидетельствует о регионаправленной атаке ди(поли)амина по карбонилу, соседнему к нефторированному заместителю.

Синтезированные поданды 37-39 обладают комплексообразующей способностью. Так, обработка ДЛг'-этилен-быс-(аминовинилкетонов) 37 ацетатами никеля(П) и меди(И) дает соответствующие металлхелаты 40. Никелевые хелаты 40 могут быть получены темплатным методом непосредственно из 2-арилгидразонов 1,2,3-трикетонов 24.

Комплесообразование в -этилен-бис-(аминовинилкетонах) 37 может

осуществляться за счет аминогруппы либо этилендиаминового мостика (путь I), либо арилгидразонного фрагмента (путь II). С помощью данных масс-спектрометрии и ЯМР спектроскопии установлено, что хелатообразование происходит по пути I.

Фторсодержащие 2-арилгидразоно-З-оксоэфиры 25 реагируют с этилендиамином по алкоксикарбонильной группе, давая сответствующие N¿<1 -этилендиамиды 41. В отличие от этого, 2-арилгидразонозамещенный ацетоуксусный эфир образует в этих условиях продукт присоединения по «смешанному» типу (42), так как при его образовании одна молекула 2-арилгидразоно-3-оксоэфира присоединяет этилендиамин по сложноэфирному фрагменту, а вторая - по кетогруппе. Попытки получить продукт моноприсоединения были безуспешны. В условиях темплатного синтеза из этой реакции был выделен симметричный диамид 41 вместо ожидаемого хелата.

По сравнению с 2-арилгидразонами 1,2,3-трикетонов 24, 2-арилгидразоно-З-оксоэфиры 25 в реакциях с этилендиамином проявляют большую тенденцию к различным побочным процессам, одним из которых является «кислотное» расщепление. Этот маршрут реакции становится основным при взаимодействии эфиров 25 с диэтилентриамином и триэтилентетрамином, о чем свидетельствует выделение продуктов кислотного расщепления 43а,Ь и 44.

В результате исследований установлено, что 1,3-дикарбонильные соединения, имеющие в положении 2 арилгидразонный заместитель, практически не склонны к циклизации с (поли)этиленди(поли)аминами в гетероциклические производные. Для них предпочтительно образование открыто-цепных продуктов конденсации двух молекул 2-арилгидразоно-1,3-дикарбонильных соединений 24, 25 с одной молекулой диамина. Следует отметить, что до наших работ считалось, что для фторалкилсодержащих незамещенных 1,3-дикетонов 1 и 3-оксоэфиров 2 в реакциях с этилендиамином также характерно образование нециклических NN -этилен-быс(аминовинилкетонов). Нами разработан удобный метод получения 7-алкил(арил)-5-фторалкил-1Я-2,3-дигидро-1,4-диазепинов 46 сплавлением 1,3-дикетонов 1 с гидроперхлоратом этилендиамина, при этом могут быть выделены промежуточно образующиеся соли 45.

Аналогично из 3-оксоэфиров 2 получены 7-фторалкил-1//-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-диазепин-5-оны 47. 2-Арилгидразоны 24,25 в этих условиях дают трудно интерпретируемую смесь продуктов.

Попытки распространить метод на получение циклических продуктов в реакциях 1,3-дикетонов 1 и 3-оксоэфиров 2 с гидроперхлоратами диэтилентриамина или триэтилентетрамина привела лишь к образованию продуктов кислотного расщепления дикарбонильного фрагмента - диамидов 43а,Ь. Это обусловлено, очевидно, большей основностью полиаминов по сравнению с этилендиамином (для этилендиамина pKa1= 10.0, рКа2 = 7.0, а для диэтилентриамина pKa1= 10.1, рКа = 9.4, рКа3 = 4.9), в то время как увеличение эффективного объема полиаминов снижает их нуклеофильность, уменьшая тем самым вероятность образования продуктов конденсации этих аминов с 1,3-дикарбонильными соединениями.

Реакции 2-арилгидразоно-1,3-дикарбонильных соединений с о-фенилендиамипом 2-Арилгидразоны 1,2,3-трикетонов 24 не реагируют с ОФДА в условиях образования 1,5-бензодиазепинов из незамещенных 1,3-дикетонов 1; а в более жестких условиях (кипячение в о-ксилоле, толуоле) образуют 2-замещенные бензимидазолы 48 и 49. При этом природа заместителя в положении 2 бензимидазольного цикла зависит от строения исходного трикетона 24. Так, соединения 24 с алкильными заместителями образуют преимущественно

арилгидразоны 1-(бензимидазол-2-ил)-1,2-диоксоалканов 47, в то время как из реакций фенилсодержащих аналогов был выделен 2-фенилбензимидазол 49а.

Очевидно, что механизм образования бензимидазолов 48, 49 на первых стадиях общий. Сначала происходит присоединение диамина по карбонильной группе при нефторированном радикале. Далее, по-видимому, объемная арилгидразонная группировка препятствует атаке второй аминогруппы ОФДА по свободному карбонилу и образованию 1,5-бензодиазепина В связи с чем присоединение амина осуществляется по С=К связи, давая глк-замещенный бензимидазолин. Ароматизация последнего происходит двумя путями. В случае фенилзамещенных 2-арилгидразонов 1,2,3-трикетонов 24 - в результате отщепления 2-арилгидразозамещенного фторкетона 50 с образованием 2-фенилбензимидазола 49а (путь В), что в принципе имеет место в химии 2-незамещенных 1,3-дикетонов. Для алкилсодержащих 2-арилгидразонов 1,2,3-трикетонов 24 основным является второй маршрут ароматизации за счет элиминирования нефторированного предельного углеводорода, при этом образуются бензимидазолы 48 (путь А). Направление ароматизации определяется, по-видимому, термодинамической устойчивостью конечных продуктов.

Путь В частично реализуется и в случае 2-арилгидразонов 1,2,3-трикетонов с алкильными заместителями. Об этом свидетельствует выделение из этих реакций 2-метилбензимидазола 49Ь и кетона 50 в небольших количествах, а также средние выходы бензимидазолов 48. 2-Арилгидразонозамещенный гексафторацетилацетон реагирует с ОФДА также, давая наряду с бензимидазолом 48 2-трифторметилбензимидазол 49с.

Обнаруженное нами при взаимодействии с ОФДА расщепление 2-арилгидразонов 1,2,3-трикетонов неожиданно, так как для реакций 1,3-дикетонов, в том числе 2-моно- и дизамещенных, с щелочными и основными реагентами ранее было известно только «кислотное» расщепление.

.N1 -

У=о Ъ=<

Я' 1У

51,65-68%

Проведение реакций 2-арилгидразонов 1,2,3-трикетонов 24 с ОФДА в условиях темплатного синтеза на матрице иона никеля (II) позволяет получить никелевые хелаты фенилен-бис(аминовинилкетонов) 51.

2-Арилгидразоно-З-оксоэфиры 25 реагируют с ОФДА по сложноэфирной группе (путь р, образуя нециклические амиды 52. В пользу нециклической о-аминоанилидной, а не 1,2,4,5-тетращдродиазепиноновой структуры этих продуктов свидетельствуют данные ИК и ЯМР 'н, "с спектроскопии. Образующиеся нециклические амиды 52 при длительном кипячении в о-ксилоле могут циклизоваться в 1,5-бензодиазепин-2-оны 53. Следует отметить, что гетероциклы 53 в небольших количествах образуются непосредственно в реакциях эфиров 25 с о-диамином.

Однако путь С не является единственным для 2-арилгидразоно-З-оксоэфиров 25, содержащих "короткий" (дифтор, трифтор)метильный заместитель, на это указывает выделение в этих случаях 2-(бензимидазол-2-ил)-2-арилгидразоноэфиров 54. Очевидно, они образуются в результате присоединения диамина по (фтор)ацильному фрагменту и последующего частичного расщепления промежуточного бензимидазолина (путь Б).

Реакции 3-арилгидразоно-2,4-диоксоэфиров с этилендиамином и о-фенилендиамином 3-Арилгидразоно-2,4-диоксоэфиры 26 конденсируются с этилендиамином, ОФДА и о-аминофенолом по кетоалкоксикарбонильному фрагменту, давая соответствующие пиперазин-2-оны 55, хиноксалин-2-оны 56, бензоксазин-2-оны 57. Следует отметить регионаправленность циклоконденсации эфиров 26 с о-аминофенолом, поскольку были получены только производные бензоксазин-2-онов 57. Этот факт может свидетельствовать о том, что при образовании гетероциклов 55-57 первичной стадией, по-видимому, является конденсация эфиров 26 по а-карбонилу с аминогруппой данных динуклеофилов.

Для гетероциклов 55 и 57, имеющих в своем составе пентафторфенильный заместитель, возможна внутримолекулярная циклизация в 3-гетарилзамещенные циннолоны 58,59. Причем эти соединения могут быть получены непосредственно в реакциях эфиров 26 с данными диаминами.

Внутримолекулярные циклизации Наличие 2-арилгидразонного заместителя в молекуле 1,3-ди- и трикарбонильных соединений обуславливает возможность их трансформации в замещенные циннолины путем внутримолекулярной циклизации, причем пути циклизации могут быть различными.

Найдено, что для фторалкилсодержащих 2-арилгидразонов 1,2,3-трикетонов 24 циклизация осуществляется путем нуклеофильного замещения ор/яо-атома водорода в арилгидразонном фрагменте фторацильным остатком с образованием З-ацил-4-

фторалкилциннолинов 60. Попытки зациклизовать 2-арилгидразоно-З-оксоэфиры 25 неизменно приводив к выделению лишь 2-арилгидразоно-З-оксокислот 61.

Для пентафторфенилзамещенных 3-арилгидразоно-2,4-диоксоэфиров внутримолекулярная циклизация в 1-арил-5,6,7,8-тетрафтор-3-этоксалилциннолоны реализуется за счет нуклеофильного 1рю-замещения орто-атома фтора фторароматическом кольце аминогруппой арилгцдразонного фрагмента.

26 62 во

З-Этоксалилциннолоны 62 также представляют интерес для последующих трансформаций, но их превращения будут рассмотрены ниже.

1.3. Синтез и реакции фторсодержащих 2(3)-алкил(арил)амино(этокси)метилиден-

3-оксо(2,4-диоксо)эфиров Взаимодействием фторированных 3-оксоэфиров 2 и 2,4-диоксочфиров 22 с триэтилортоформиатом в меэо-положение этих соединений была введена этоксиметилиденовая группировка, при этом были получены соответственно 2-этоксиметилиден-3-оксоэфиры 63 и 3-этоксиметилиден-2,4-диоксоэфиры 64.

НС(ОЕ0,

кУтк 2,22

(МеС0)20

НС(ОЕ03,

Ш2Аг

Я = ОЕ1

ОЕ1 Я

О о 63,45-57% 64,75-81% л-ЫНАг(А1к)

Ш2А1к(Аг)

О О 65,42-61% 66,38-60%

Я = ОЕ1, Я' = СР3, Н(СР,)р С3Р7, С4Р, (2,63,65);

Я = С02Е1, Я'= С6Р5 (22,64,66).

Реакция эфиров 63, 64 с аммиаком, первичными алкил- и ариламинами приводит к образованию 2-алкил(арил)аминометилиден-3-оксоэфиров 65 и 3-алкил(арил)амино-метилиден-2,4-диоксоэфиров 66, соответственно. Эфиры 64 могут быть также синтезированы трехкомпонентной конденсацией 3-оксоэфиров 2 с триэтилортоформиатом и амином. По данным ЯМР спектроскопии эфиры 63-66 существуют в виде равновесной' смеси 1.Е-изомеров относительно С=С связи.

2(3)-Этокси- и 2(3)-ариламинометилиденсодержащие эфиры 63-66 циклизуются под действием гидразин-гидрата и фенилгидразина в замещенные пиразолы. При этом первичным актом в этих реакциях, по-видимому, является замещение этоксильной или ариламинной

группировки на реагирующий амин. Затем происходит циклоконденсация: в случае производных 3-оксоэфиров 63,65 по фторацильному фрагменту с образованием 3-фторалкил-4-этоксикарбонилпиразолов 67, а для 2,4-диоксоэфиров 64, 66 - по а-кетогруппе, давая 4-пентафторбензоил-5-этоксикарбонилпиразолы 68.

Циклизация с гидразинами для 3-ариламино- и 3-этоксиметилиден-2,4-диоксоэфиров 64,66 теоретически может осуществляться и по пентафторбензоильному фрагменту, приводя к изомерным 5-пентафторфенил-4-этоксалилпиразолам. Строение пиразолов 68 подтверждено данными ЯМР 13С спектроскопии и масс-спектрометрии.

Попытки получить гетероциклические продукты из 2-этоксиметилиден-З-оксоэфиров 63 взаимодействием с такими динуклеофилами, как этилендиамин,- этаноламин, о- и п-фенилендиамины, неизменно приводили к образованию продуктов замещения этоксильной группы на реагирующий амин - 2-11-аминометилиденовых производных 69-72. Причем в случае этилендиамина и -фенилендиамина происходит сшивка двух молекул эфира 63.

Яг= СК3, Н(СР2)2, С3Р„ С^,

При кипячении в ксилоле или уксусной кислоте 2-(2-аминофенилен)аминометилиден-3-оксоэфиры 72 не подвергается циклизации в производные бензодиазепина, а претерпевает кислотное расщепление с образованием 2-фторалкилбензимидазолов 49. Эти же гетероциклы были выделены из реакции эфира 63 с ОФДА в кипящей уксусной кислоте. Обработка соединения 72 нитритом натрия в уксусной кислоте дает замещенный бензотриазол 73.

В реакции 4-пенгафторфенил-3-этоксиметили,деи-2,4-диоксоэфира 64 с ОФДА замещение этоксигруппы на амин сопровождается циклокоденсацией второй молекулы о-диамина по а-кетоэтоксикарбонильному фрагменту исходного субстрата, при этом образуется 3-замещенный 1,2-дигидрохиноксалин-2-он 74.

3-Ариламииометилидеи-4-пеигафторфеиил-2,4-диоксоэфиры 66 в зависимости от условий могут реагировать с ОФДА либо только по а-дикарбонильному фрагменту, образуя производные 1,2-дигидрохиноксалин-2-онов 75, или с сопутствующим переаминированием аричаминной функции второй молекулой ОФДА. Однако в условиях, благоприятствующих переаминированию, происходит внутримолекулярная циклизация промежуточных ациклических хиноксалопов 74,75 в соответствующие хинолонилхиноксалоны 76 и 77.

Из реакции фторалкилсодержащего 3-ариламинометилиден-2,4-диоксоэфира 66 с ОФДА был выделен 3-(2-оксо-3,3,4,4-тетрафторбутитиденил)-1,2Д4-тетрагидрохиноксалин-2-он 78. Вероятный путь его образования представлен на схеме.

Для 3-алкил(арил)аминометилиден-2,4-диоксозфиров 66, имеющих пентафтор-фенильный заместитель, возможна внутримолекулярная циклизация в 1-алкил(арил)-5,6,7,8-тетрафтор-3-этоксалилхинолоны 79 в результате внутримолекулярнош ароматического замещения орто-атома фтора пентафторфенильного заместителя аминогруппой.

З-Этоксалилхинолоны 79 являются полифункциональными веществами, пригодными для дальнейших трансформаций, их химия будет рассмотрена ниже.

1.4. Синтез 2-(гет)арилиден-2-фторацилэфиров и ях реакции с динуклеофнлами Реакцией фторалкилсодержащих 3-оксоэфиров 2 с альдегидами в кипящем бензоле с азеотропной отгонкой образующейся в ходе реакции воды получены 2-(гет)арилиден-2-фторацилэфиры 80. В спектрах ЯМР 'Н и "р этих соединений наблюдаются два набора идентичных сигналов, свидетельствующие о существовании эфиров 80 в растворе в виде смеси Е- и 2-изомеров.

При изучении реакционной способности 2-бензилиден-2-фторацилофиров 80 по отношению к динуклеофильньш реагентам нами установлено, что для них преимущественно характерны реакции циклоприсоединения по С=С связи и фторацильному фрагменту с образованием соответствующих гетероциклов. Таким образом, эфиры 80 реагируют с мочевиной, тиомочевиной, образуя 5-алкоксикарбонил-4-гидрокси-6-фенил-4-фторалкил-гексагидропиримидин-2-оны(тионы) 81, 82. Отметим, что взаимодействие нефторированных 2-арилиден-З-оксоэфиров с мочевиной или тиомочевиной приводит к тетрагидропиримидин-2-он(тион)ам. Образование гексагидропиримидинов 81, 82, имеющих гел/-аминоспиртовый фрагмент, в случае фторированных аналогов объясняется наличием электроноакцепторных фторалкильных заместителей, препятствующих отщеплению молекулы воды.

В отличие от мочевины и тиомочевины, сульфат гуанидина реагирует с эфирами 80, давая 2-аминодигидропиримидины 83. Образование дигидропиримидинов 83, а не гексагидропиримидинов 80, 81 в случае гуанидина обусловлено, по-видимому, его большей основностью (рКа1= 13.6, рКа2= 11) по сравнению с мочевиной (рКа = 0.31) и тиомочевиной (рКа = -0.96). При взаимодействии с гуанидином появляется дополнительная возможность получения биядерного гетероцикла - пиримидопиримидина 84.

Взаимодействие 2-бензилиден-2-фторацилэфиров 80 с фенилгидразином дает производные пиразолидина 85. Причем в этой реакции теоретически возможно образование двух региоизомерных пиразолидинов, отличающиеся положением К-фенильного заместителя. Строение пиразолидинов 85 установлено с помощью спектров ЯМР 2Б КОЕ8У, 2Б 'Н-,5С НБОС, ТО *Н-13С НМВС.

РЬ 85, 41-55%

Под действием оснований эфиры 80 легко превращаются в 3,5-диалкоксикарбонил-2,6-дигидрокси-2,б-дифторалкю1-4-арилтетрагидропираны 86. Эти же гетероциклы были получены из реакции эфиров 80 с гидразин-гидратом. Вероятно, 2-бензилиден-З-оксоэфиры 80 в условиях реакции частично разлагается на бензальдегид и 3-оксоэфир 2. Последний конденсируется с эфиром 80, а гидразин выступает в роли основания. Эфиры 80 в реакциях с безводным гидразином и ОФДА также претерпевают ретро-распад, поскольку выделяемыми продуктами в этом случае являются 5-гидрокси-З-фторалкилпиразолы 87 и бензодиазепин-2-оны 88, характерные для превращений 3-оксоэфиров 2 с данными диаминами.

2-(Гет)арилиден-2-фторацилэфиры 80 оказались удобными синтонами в синтезе биядерных гетероциклов. Так, циклизация эфиров 80 с 3-амино-1,2,4-триазолом и 5-аминотетразолом дает соответственно 6-алкоксикарбонил-7-фенил-5-фторалкил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидины 89 и -тетразоло[1,5-а]пиримидины 90. Эфиры 80 циклоприсоединяют 5-амино-4-11-имидазолы с образованием 6-алкоксикарбонил-5-гидрокси-

3-К-4,5,6,7-тетрагидро-5-фторалкил-7-фенилимидазо[1,5-а]пиримидинов91.

Циклоконденсация эфиров 80 с аминоазолами носит регионаправленный характер, давая биядерные продукты только одного гетероциклического ряда, являющиеся результатом присоединения первичной аминогруппы аминоазола по фторацильному фрагменту, а аминогруппы гетерокольца по С=С связи. Региоизомерное строение гетероциклов 89-91 установлено с помощью данных ЯМР спектроскопии.

Однако взаимодействие 2-бензилиден-З-оксоэфиров 80 с 2-аминопиридином приводит к образованию двух гетероциклических продуктов в результате реализации конкурентных маршрутов циклизации. Так, при образовании 3-алкоксикарбонил-2-фторалкил-4-фенил-4№ пиридо[1,2-а]пиримидинов 92 участвует фторацильный заместитель эфира 79, а 2-гидрокси-4-фенил-3-фторацил-1Я-пиридо[1,2-a]пиримидинов 93 - сложноэфирный фрагмент.

1.5. Синтез фторсодержащих 2-циано-З-оксоэфиров а их реакции с динуклеофилами

Разработаны методы синтеза неизвестных ранее фторсодержащих 2-циано-З-оксоэфиров 97. Фторалкилзамещенные эфиры 97 могут быть получены либо конденсацией сложных эфиров фторкарбоновых кислот 94 с циануксусным эфиром в присутствии металлического натрия в качестве конденсирующего агента, либо ацилированием циануксусного эфира галогенангидридами фторкарбоновых кислот 95 в присутствии триэтиламина. Последний метод пригоден и для синтеза этил-3-гидрокси-З-пентафторфенил-2-цианобут-2-еноата 97. Однако в этом случае в роли ацилирующего агента используют этилат магния. Выделяют 2-циано-З-оксоэфиры 97 через их медные хелаты 96.

По данным ИК и ЯМР 'Н спектроскопии фторированные 2-циано-З-оксоэфиры 97 практически полностью енолизованы, в то время как степень енолизации незамещенных 3-оксоэфиров 2 зависит от строения фторированного заместителя.

Установлено, что превалирующим направлением для реакций 2-циано-З-оксоэфиров 97 с съдинуклеофильными реагентами (гидразин-гидрат, фенилгидразин) и ОФДА является процесс солеобразования. Образующиеся при этом соли 98, 99 устойчивы настолько, что не претерпевают каких-либо заметных превращений ни при длительном нагревании в вакууме, ни при кипячении в толуоле, в том числе в присутствии -толуолсульфокислоты. Ужесточение условий проведения данных реакций приводит к образованию продуктов кислотного расщепления 100,49.

98,72-96%

Е120 (МеОН)

т

о

100,6$%

Я^СРз.С,?,,

Я^Н.РЬ

V0

97

Г=СР3,С4Р9

яук^Е. о; о

Е^О (МеОН), Д Н,1>

99,67-77%

ед-дмсо, л

.-со

н

49,42%

Е^О (МеОН), Д

Таким образом, при взаимодействии фторированных 2-циано-З-оксоэфиров 97 с нуклеофильными реагентами в зависимости от условий проведения реакции конкурирующими являются два процесса: солеобразование и кислотное расщепление, в то время как для 3-оксоэфиров и их 2-замещенных аналогов в реакциях с диаминами характерно образование гетероциклов. Из литературы известно, что наличие электроноакцепторного заместителя (ацильной или этоксикарбонильной группы) в положении 2 фторированных 3-оксоэфиров способствует их кислотному расщеплению. Для фторированных 2-циано-З-оксоэфиров доминирующим становится процесс солеобразования. Этот факт можно объяснить повышением кислотности 2-циано-З-оксоэфиров вследствие введения электроноакцепторной циапогруппы.

1.6. Синтез 2-полифторбензоилзамещенных ацетоуксусных эфиров

Известно, что ацилированием ацетоуксусного эфира галогенидами фторкарбоновых кислот получают 2-фторацил-З-оксоэфиры, в то время как использование в этой реакции пентафторбензоилхлорида приводит к образованию 2-метил-5,6,7,8-тетрафтор-3-этокси-карбонилхромона, а не прогнозируемого этил-2-пентафтсрбензоил-З-оксобутаноата. С целью получения 2-полифторбензоил-З-оксоэфиров нами изучено ацилирование ацетоуксусного эфира хлорангидридами фторбензойных кислот. Для модификации фторарильной компоненты, используемой в этой реакции в качестве ацилирующего агента, нами разработаны методы селективного о/ияо-мегоксилирования пентафторбензойной кислоты 101а.

В отличие от описанных в литературе реакций кислоты 101а с алкоксидами щелочных металлов, приводящих к образованию смеси орто- и пара-изомеров, нами найдено, что применение метоксида магния дает только продукты opmo-замещения атома(ов) фтора. Это обусловлено, очевидно, образованием в качестве интермедиатов солей В, С, С*, D, из которых обработкой соляной кислотой были выделены кислоты 101 Ь,с.

Наиболее удобными условиями для получения 2-метокси-3,4,5,6-тетрафторбензойной кислоты 101Ь является нагревание в диглиме при 100 "С в течение 2 ч, а 2,6-диметокси-3,4,5-трифторбензойной кислоты 101с - диглим, 130 "С, 4 ч.

Показано, что кислоты 101Ь,с могут быть источником новых фторароматических синтонов. Так, кипячение кислоты 101Ь в НВг дает тетрафторсалициловую кислоту 102 с более высоким выходом, чем известный ранее метод. На основе кислоты 101с впервые были синтезированы 1,3-дигидрокси-4,5,6-трифторбензол 103а и его метиловый эфир ЮЗЬ.

Кроме того, кислоты фторбензоилхлоридов 104Ь,с,

101Ь,с явились исходными соединениями в синтезе которые далее были использованы нами в качестве ацилирующих агентов для получения 2-фторбензоил-З-оксоэфиров.

Найдено, что использование принципа внутрихелатной стабилизации интермедиатов в реакции ацилирования ацетоуксусного эфира фторбензоилхлоридами 104а-с позволяет выделить медные(11) хелаты этил-2-фторбензоил-З-оксобутаноатов 105а-с, из которых обработкой соляной кислотой были получены свободные лиганды 10ба-с.

107а,Ь, 18-47%

Следует отметить, что ранее возможность выделения 2-пентафторбензоилзамещенного ацетоуксусного эфира 106а отрицалась из-за легкости циклизации его в 2-метил-5,6,7,8-тетрафтор-3-этоксикарбонилхромон 107а. Нами установлено, что 2-фторбензоил-З-оксоэфиры

1О6Ь,с могут быть получены непосредственно из реакции ацетоуксусного эфира с соответствующими фторбензоилхлоридами 104Ь,с, а не только через их медные хелаты. В то время как попытки выделить эфир 106а прямо из реакции ацилирования неизменно приводили к образованию хромона 107а.

Согласно данным ЯМР спектроскопии 2-фторбензоил-З-оксоэфиры 106а-с существуют как смесь двух енольных таутомеров с преимущественным преобладанием енольной формы с несвязанной сложноэфирной группой. Во втором таутомере енолизация осуществляется по ацетоуксускому фрагменту.

Эфиры 106а,Ь и их медные хелаты 105а,Ь, имеющие орто-атомы фтора в бензоильном заместителе, легко циклизуются в хромоны 107а,Ь. Циклизация осуществляется за счет внутримолекулярного нуклеофильного замещения орто-атома фтора.

В отличие от этого эфир 106с и его медный хелат 105с являются стабильными соединениями в этих условиях. В более жестких условиях из эфира 106с были получены хромон 108а и 1,3-дикетон 109 в зависимости от температуры и время реакции. Циклизация 1,3-дикетона 109 также приводит к образованию хромона 108а.

Таким образом, в работе впервые получены 2-фторбензоил-З-оксоэфиры и показана перспективность их использования в синтезе фторгетероциклов хромонового ряда.

1.7. Обсуждение реакционной способности фторсодержащих 2(3)-функционализированных 1,3-ди- и 1,2,4-трикарбонильных соединений Полученные в работе экспериментальные данные позволяют проанализировать реакционную способность фторсодержащих 1,3-ди- и трикарбонильных соединений в зависимости от введенной в их лдео-положение дополнительной функциональной группировки по отношению к динуклеофильным реагентам.

Для этого были выполнены квантово-химические расчеты в соответствии с теорией ССП МО ЛКАО. Для синтезированных молекул была определена оптимальная геометрия и рассчитаны энергетические, зарядовые, орбитальные характеристики аЪ initio DFT /6-31G (d, р).1 Рассмотрены заряды (S^oi) и индексы Фукуи для низшей свободной молекулярной орбитали (Рнсмо) их электрофильных центров.

Рассчитано, что для фторсодержащих 1,3-дикетонов 1 и 3-оксоэфиров 2 наибольший положительный заряд находится на карбонильном атоме углерода (элекгрофильный центр С-II) при нефторированном заместителе (COR для 1,3-дикетонов 1- или CO^Alk для 3-оксоэфиров 2), а индекс Фукуи для НСМО имеет максимальное значение на атоме углерода (центр C-I) фторацильной группы. В случае фторированных 2,4-диоксоэфиров 22 самый большой положительный заряд локализован на алкоксикарбонильном атоме углерода (центр C-II), а наибольшее значение индекса Фукуи для НСМО имеет центр С-III, за исключением пентрафторбензоилпирувата, который имеет близкие значения индекса Фукуи в НСМО атомов углерода центров C-I и С-III. Таким образом, в случае кинетически контролируемого процесса предпочтительным местом атаки нуклеофильного реагента является центр С-II в соответствии зарядовым контролем и центр C-I в соответствии с орбитальным контролем

1 Расчеты выполнены на кластере СКИФ Союзного государства России н Белоруссии к.х.н. М.А. Гришиной и к.х.н. В.А. Потемкиным (ЧелГУ, г. Челябинск).

реакции. Для пентафторбензоилпирувата орбитально-контролируемый процесс приблизительно равновероятен для реакциотшх центров С-1 и С-Ш.

По данным квантово-химических расчетов для всех полученных в работе фторсодержащих 2-замещенных 3-оксоэфиров 4, 25, 63, 65, 80, 97, причем как для их А-, так и Д-форм2, наибольший положительный заряд расположен на атоме углерода сложноэфирного фрагмента (электрофильный центр С-11), а максимальное значение индекса Фукуи для НСМО имеет карбонильный атом углерода при фторированном заместителе (центр ^Г). Исключение составляют 2-этокси- и 2-ариламинометилиден-З-оксоэфиры 63, 65, которые имеют самое большое значение индекса Фукуи на атоме углерода при двойной углерод-углерод связи (центр C-Ш).

Во фторалкилсодержащих 2-замещенных 1,3-дикетонах 3, 24 максимальный положительный заряд локализован на карбонильном атоме углерода при нефторированном остатке (электрофильный центр С-11), а наибольшее значение индекса Фукуи в НСМО в В-изомере имеет атом углерода фторацильной группы (центр С-1), а в А-изомере - центр С-11, причем 2-арилгидразоны 1,2,3-трикетонов 24 имеют близкие значения индекса Фукуи в НСМО атомов углерода центров C-1 и С-П.

Для фторированных 3-функционализированных 2,4-диоксоэфиров 26, 64, 66 самый большой положительный заряд находится на алкоксикарбонильном атоме углерода центра С-II. Максимальное значение индекса Фукуи для НСМО в В-изомерах 3-арилгидразоно- и 3-ариламинометилиден-2,4-диоксоэфиров 26, 66 имеет карбонильный атом углерода (центр С~ I), связанный с фторированным заместителем. В А-изомере 4-фторалкил-З-арилгидразоно-2,4-диоксоэфиров 26 такое значение максимально для а-карбонильного атома углерода (центр С-Ш), в то время как для Л-изомера пентафторбензоильных эфиров 26 эти значения примерно равны для центров C-1 и С-Ш. В Л-изомере З-ариламинометилиден-2,4-диоксоэфиров 66 наибольшие значения индексов Фукуи приблизительно одинаковы для центров С-Ш и C-IV. В 3-этоксиметилиден-2,4-диоксоэфирах 64 (А- и Д-изомеры) максимальное значение индексов Фукуи для НСМО имеет атом углерода при С=С связи (центр ^Щ).

Анализ литературных данных показывает, что для фторалкилсодержащих 1,3-дикетонов 1 и 3-оксоэфиров 2 в реакциях с динуклеофильными реагентами характерно циклоприсоединение по Р-дикарбонильному фрагменту (центры C-I и С-П), при этом при взаимодействии с -динуклеофилами (например, замещенными гидразинами, гидроксил-амином) предпочтительна первичная атака динуклеофила по фторацильному фрагменту (центр С-1), что указывает на орбитальный контроль реакции, а с другими динуклеофилами (в частности, с этилендиамином, ОФДА и их аналогами) - по карбонилу при нефторированном заместителе (центр С-П), что согласуется с зарядовым контролем.

4-Полифторалкил(пентафторфенил)-2,4-диоксоэфиры 22 циклоконденсируются с а-динуклеофилами по -дикарбонильной части молекулы, а с прочими динуклеофилами - по а-кетоалкоксикарбонильному остатку, причем первоначальная атака динуклеофильных реагентов осуществляется по -карбонильной группе, что говорит об орбитальном контроле этих реакций.

Для 2-гидроксиминозамещенных 1,3-дикетонов 3 и 3-оксоэфиров 4 в реакциях с гидразинами и ОФДА также преобладающим является циклоконденсация по

2 Здесь и далее для удобства восприятия изомеры 2-замещенных 1,3-ди(три)карбонильных соединений, имеющие свободную фторацильную группировку, обозначены на схемах как Л-изомеры, а изомеры со связанной ВМВС фтораиильным фрагментом как В-изомеры в связи с тем, что для производных 1,3-дикетонов и 3-оксоэфиров номенклатурное обозначение Х- и ^"-изомеров не совпадает.

1 (Я= А1к, Аг)

2 (Я= ОА1к)

22

о.

8+,

дикарбонильному фрагменту. Однако первичная атака гидразинов осуществляется по карбонилу при нефторированном остатке (центр C-II), что свидетельствует о зарядовом контроле реакций. Возможно образование бензодиазепинов 16,17 в реакциях соединений 3,4 с ОФДА также происходит в соответствии с зарядовым контролем.

WN 3 (R= Alk, Ar)

RiJÜ-S^O 4 (R= OAlk) Л "m "

1(1 ¡П-

m<u А О R у »«.

fHCWo(R-OAIk) p fR=AlV Art n^u

Л-шомер гнсмо\К aik,at) В-изомер

Отличительной особенностью 2-гидроксимино-1,3-дикарбонильных соединений 3, 4 является тот факт, что гидроксиминный заместитель (центр C-III) может выступать в роли дополнительного реакционного центра. Примером этому служит получение хиноксалинов 1821, в реакциях с ОФДА. Образование данных продуктов обусловлено, скорее всего, термодинамическими факторами.

Непосредственная близость трех электрофильных реакционных центров (C-I, С-II и С-III) в молекулах 2-гидроксимино-1,3-дикарбонильных соединений 3, 4 приводит увеличению жесткости этих центров, благодаря чему реализуется не орбитальный, а зарядовый контроль их реакций с ^^динуклеофилами. Однако с более мягкими 0-нуклеофилами, например, с водой, соединения 3, 4-реагируют по фторацильному фрагменту (центр C-I), об этом свидетельствует образование гидратов 9. Эти превращения являются орбитально-контролируемыми.

Фторалкилсодержащие 1,3-дикетоны 24, 3-оксоэфиры 25 и 2,4-диоксоэфиры 26, имеющие в мезо-положении (гет)арилгидразонный заместитель, присоединяют динуклеофилы (алкил-, фенилгидразины и гидроксиламин) по 1,3-дикарбонильному фрагменту подобно незамещенным аналогам с первичной атакой реагента по фторацильному карбонилу (электрофильный центр С-I), вероятно, в соответствии с орбитальным контролем. В реакциях 2-арилгидразоно-1,2,3-трикетонов 24 с гидразидами реализуется альтернативное направление первоначального присоединения динуклеофила по карбонилу при нефторированном заместителе (центр С-II), что обусловлено, вероятно, зарядовым контролем этих превращений.

Для 3-арилгидразоно-4-пентафторфенил-2,4-диоксоэфиров 26 в реакциях с гидразинами преимущественно образование производных пиридазинов 34, в результате первичной атаки диамина по сложноэфирному фрагменту (центр С-II, зарядовый контроль). Такое направление реакций не типично для 2,4-диоксоэфиров и их производных.

Ar

Л

RLA^O 24 (R= Alk, Ar)

У^Ч 25 (R= OAlk)

' О R у ™ Pkmo (R=OAlk, Alk) Phcmo <Д=А1к, Ar)

А-изомер

H О

Г\

Ar I

,N

1

немо

"К у Р/юм (Rf= AlkF, C6FS)

О «COjEt 26,А-изомер

H

Rf

В-изомер

Ar i

-N-.

R и

o\

r HCMO

V I

~>Г Y'V

Rf О Л

8*.

О

26, В-изомер

Поведение 2-арилгидразоносодержащих 1,3-дикарбонильных соединений 24, 25 в реакциях с ОФДА и этилендиамином отличается от незамещенных аналогов, хотя совпадает место наиболее предпочтительной атаки этих динуклеофилов (центр С-11 в соответствие с

зарядовым контролем). Так, 2-арилгидразоно-1,2,3-трикетоны 24 и -3-оксоэфиры 25 практически несклонны к циклизации с этилендиамином в производные 1,4-диазепина, а основными продуктами, выделяемыми из реакций соединений 24 с ОФДА, являются 2^-бензимидазолы 48 и 49. Образование бензимидазолов 48 ранее вообще не наблюдалось в реакциях 1,3-дикетонов и их производных с ОФДА.

Направление циклоприсоединения этилендиамина и ароматических динуклеофилов к 3-арилгидразоно-2,4-диоксоэфирам 26 является таким же, как и в незамещенных аналогах, но контроль этих превращений, по всей вероятности, термодинамический.

Кроме того, в 2(3)-арилгидразонозамещенных 1,3-ди- и трикарбонильных соединениях 24-26 возникают новые возможности для формирования гетероциклов за счет участия в циклизациях аминогруппы гидразонного фрагмента (например, образование циннолинов 60, 62).

2(3)-Этоксиметилиден-3-оксо(2,4-диоксо)эфиры 63, 64 реагируют с моноаминами по С=С связи (электрофильные центры С-Ш эфира 63 и С-1У эфира 64) с замещением легко уходящей этоксигруппы в соответствии с орбитальным контролем реакции. Этот процесс является основным и в реакциях 2-этоксиметилиден-З-оксоэфиров 63 с и N,0-

динуклеофилами, за исключением превращений с гидразинами.

А-изомср

Циклообразование в реакциях 2-этокси(ариламино)метилиден-3-оксоэфиров 63, 65 с диуклеофильными реагентами носит эпизодический характер и наблюдалось нами только в реакциях с гидразинами. Этот процесс, по-видимому, имеет также орбитально-контролируемый характер, поскольку реакция проходит по электрофильным центрам молекулы (С-Ш и С-1) с наибольшими значениями индекса Фукуи для НСМО. Аналогичные закономерности имеют место и при гетероциклизации 3-этокси(ариламино)метилиден-2,4-диоксоэфиров 64, 66 с а-динуклеофилами, поскольку в реакцию вступают самые мягкие электрофильные центры (С-]У и С-Ш) эфира 64 и преобладающего A-изомера эфира 66.

Несмотря на мягкие условия, 3-этоксиметилиден-2,4-диоксоэфир 64 реагирует с ОФДА сразу по трем электрофильным центрам С-]], С-Ш и С-1У. З-Ариламинометилиден-2,4-диоксоэфиры 66 в зависимости от условий вступает в реакцию с ОФДА по двум (С-11, С-III) или трем центрам (С-11, С-Ш и С-1У). Кроме того, превращения пентафторфенил-замещенных зфиров 66 могут сопровождаться внутримолекулярным замещением орто-атома фтора аминогруппой. Скорее всего, эти превращения обусловлены термодинамическим факторами.

Для 2-арилиден-З-оксоэфиров 80 при взаимодействии с динуклеофилами характерно циклоприсоединение по С=С связи и фторацильному карбонилу, тем самым эти соединения ведут себя как типичные винилкетоны. Первичным актом в этих циклизациях является конденсация диамина по фторацильному фрагменту (центр С-1), что соответствует орбитальному контролю реакции. Далее циклизация идет с участием центра С-Ш, который также имеет очень высокое значение индекса Фукуи для НСМО, но в исходном эфире 80 не

является электрофильным центром, поскольку по данным квантово-химических расчетов на этом атоме углерода сосредоточен минимальный отрицательный заряд.

-изомер о», я-изомер

Однако реакции циклизации эфиров 80 с гетариламинами не всегда носят селективный характер. Так, при взаимодействии с 2-аминопиридином были выделены продукты конденсации и по сложноэфирному фрагменту (пиридо[1,5-я]пиримидины 93). Помимо всего прочего превращения эфиров 80 осложняются склонностью их к ретро-распаду.

В реакциях 2-циано-З-оксоэфиров 97 с К,К-динуклеофилами доминирует процесс солеобразования, по-видимому, вследствие повышения их кислотности из-за присутствия элекгроноакцепторной цианогруппы, что согласуется и с результатами квантово-химических расчетов, в которых наблюдается увеличение 5+ на енольном атоме водорода в эфирах 97 по сравнению с незамещенными 3-оксоэфирами 2. С учетом принципа ЖМКО это приводит к повышению жесткости этого реакционного центра и обуславливает возможность образования солей с аминами, которые в свою очередь являются достаточно жесткими основаниями. Получению солей способствует и использование полярных растворителей, повышающих устойчивость аниона.

При ужесточении условий проведения реакций эфиры 97 не образуют гетероциклические продукты, а претерпевают кислотное расщепление, что обусловлено, очевидно, термодинамическими факторами.

2. Одностадийные синтезы гетероциклов вз фторсодержащих 1,3-д и- и 1,2,4-трикарбонильных соединений с участием их.мез0-положения 2.1. Реакции с альдегидами

Конденсация фторалкилсодержащих 3-оксоэфиров 2 с альдегидами в этаноле в присутствии основания вместо 2-арилиден-2-фторацилэфиров 80 приводит к образованию тетрагидропиранов 86.

Циклообразование гетероциклов 86, по-видимому, является стереоселективным процессом, поскольку во всех случаях был выделен только один диастереомер (рацемат) из

шестнадцати возможных. Пространственное строение пиранов 86 подтверждено данными РСА (рис. 2).

Рис. 2. Общий видмолекулы 2,6-дигидрокси-3,5-диметоксикарбонил-2, б-ди(1,1,2,2-тетрафторэтш)-4-фенилтетрагидропирана.

В отличие от этого аналогичная реакция пентафторбензоилуксусного эфира с бензальдегидом вместо ожидаемого пирана 86 дает 3,5-диэтоксикарбонил-2-пентафторфенил-

4-фенил-7,8,9,10-тетрафтор-4,5-дищдробензо[Ь]оксацин-6-он 110. Для подтверждения строения последнего привлечены данныеЯМР 13С спектроскопии и масс-спектрометрии.

Получение гетероциклов в реакциях фторалкилсодержащих 3-оксоэфиров 2 с альдегидами является отличительной особенностью этих соединений по сравнению с нефторированными аналогами. Для последних в зависимости от строения ацильного заместителя данные реакции либо заканчиваются образованием бензилиденди(З-оксоэфиров), либо в случае ацетоуксусного эфира происходит альдольная конденсация по метальной группе в замещенные циклогексаноны. Синтез пиранов 86 на основе фторалкилсодержащих 3-оксоэфиров 2 и альдегидов становится реальным благодаря их способности присоединять воду по карбонильной группе при фторированном радикале. Наличие в 3-оксоэфирах пентафторфенильного заместителя создает дополнительные возможности для циклизаций за счет нуклеофильного замещения атомов фтора гидроксигруппой.

Образование 3,5-ди(этоксалил)замещенных тетрагидропиранов 111 было обнаружено нами и в реакциях бензальдегида с фторалкилсодержащими 2,4-диоксоэфирами 22, Отметим, что нефторированные аналоги циклизуются под действием альдегидов в 4-ацил-З-гидрокси-

5-арил(алкил)фураны Е. Очевидно, такой фуран образуется в реакции пентафторбензоил-пирувата с бензальдегидом, но в качестве интермедиата, поскольку конечным выделяемым продуктом в этом случае является 1-фенил-3-оксо-5,6,7,8-тетрафтор-1Н-фуро[3,4-6]хромон 112, являющийся результатом внутримолекулярного замещения орто-атома. фтора пентафторфенильного заместителя гидроксигруппой.

22. Конденсация Биджинеллн

Трехкомпонентная конденсация фторалкилсодержащих 3-оксоэфиров 2 и 1,3-дикетонов 1 с альдегидом и мочевиной (тиомочевиной) (реакция Биджинелли) приводит к образованию гексагидропиримидинов 81, 82 в отличие от схожих превращений нефторированных

аналогов, дающих тетрагидропиримидины. В качестве альдегидной компоненты использовали бензальдегид, п-анисовый и уксусный альдегиды. Фторалкилзамещенные тетрагидропиримидины 113, 114 были получены только в результате дегидратации гексагидропиримидинов 81,82.

Интерес к таким соединениям обусловлен еще и тем, что среди них найдены вещества, обладающие разнообразной биологической активностью, в особенности сильным антигипертензивным действием, что в свою очередь не удивительно, поскольку они имеют строение изостерное известным медицинским препаратам ряда нифедипина. Кроме того, гетероциклы 113, 114 могут также служить строительными блоками для создания аннелированных гетероциклических систем. Так, кипячением тетрагидропиримидин-2-тиона 114 с дибромэтаном в ДМФА был получен замещенный 2,3-дигидротиазоло[3,2-д]гофимидин в виде гидробромида 115.

В отличие от вышеописанных реакций фторированных 1,3-дикарбонильных соединений 1, 2 с альдегидами и мочевиной (тиомочевиной) основными выделяемыми продуктами при взаимодействии 3-оксоэфиров 1 с ароматическими альдегидами и 3-амино-1,2,4-триазолом или 5-аминогетразолом оказались дигидротри- и дигидротетразоло[1,5-а]пиримидины 89, 90. Однако в ряде случаев нам удалось выделить и тетрагидротри- и тетрагидротстразоло[1,5-а]пиримидипы 116, 117, содержащие гидроксигруппу при фторированном заместителе. При конденсации 3-оксоэфира 1 с уксусным альдегидом и аминоазолами тетрагидроазоло[1,5-а]пиримидины 116, 117 являются единственными продуктами. Гегероциклы 116, 117 при кипячении в толуоле в присутствии п-толуолсульфокислоты подвергаются дегидратации с образованием дигидроазоло-пиримидинов 89, 90. Применение в трехкомпонентной конденсации других аминоазолов не дало каких-либо положительных результатов. №1,

кУтк'

к1

н

1.2

+

Л*

ЕЮН, Н\Д

Й1 - ОА1к,

N11

Ме, РЪ но

толуол, А

N11

Вг

х = в

N■

81 (Х= О), 43-80%

82 (Х= в), 22-76%

113 (Х= 114(Х=

О), 44-56% в), 40-48%

N Н Вг

115,42%

Я1 = ОА1к

НО^

н4

Г

Уг

XX

НСР,, СИз, Н(СР2)2, С3Р„ С^,; ц6 (У=СН), 43-53% 89 (У =■ СН). 45-55%

Я'= Ме,РЬ,ОМе,ОЕ1; 117 (У= Ы),60-68% 90(У=М), 40-49%

Иг= Ме, РЬ, С6Н4-ОМе-4.

Циклоконденсация несимметричных фторсодержащих 1,3-дикетонов 1 и 3-оксоэфиров 2 в производные пиримидина 81, 82, 89 , 90, 116, 117 проходит региоселективно по карбонильной группе при фторалкильном заместителе, по-видимому, в соответствии с орбитальным контролем.

Для гексагидропиримидинов 81, 82 и тетрагидроазоло[1,5-а]пиримидинов 116, 117, имеющих в своей структуре три асимметрических атома углерода, можно предложить четыре возможные диастереомера (и дополнительно к ним четыре их энантиомерных формы). Однако анализ данных ЯМР спектроскопии показывает, что в случае гетероциклов, содержащих арильные заместители, присутствует только один диастереомер. Наблюдаемые в спектрах ЯМР 'Н величины КССВ (Ун-н = 11.0 - 11.8 Гц) между протонами при арильном и алкоксикарбонильном заместителях свидетельствуют об экваториальном расположении этих групп. О предпочтительном экваториальном положении полифторалхилъного заместителя относительно гидроксигруппы говорят величины конформационных энергий для групп СР3

(ЛСсиз 8.8 кДж/моль) и ОН (ДСон 2.2 кДж/моль) в замещенных циклогексанонах. Более того, по данным РСА именно такое расположение полифторалкильного и гидроксильного заместителей наблюдается для 6-трифторметил-4-фенил-5-этоксикарбонилгексагидро-пиримидин-2-она и 2,6-дигидрокси-3,5-диметоксикарбонил-2,6-ди(1,1,2,2-тетрафторэтил)~4-фенилтетрагидропирана 86 (рис. 2).

В случае метилзамещенных гексагидропиримидинов 81, 82 и тетрагидроазоло[1,5-а]пиримидинов 116, 117 в спектрах ЯМР *Н и "Б присутствуют два набора сигналов, свидетельствующих об их существовании в растворе в виде двух диастереомеров. Сигналы протонов при метальном и алкоксикарбонильном заместителях преобладающего диастереомера в спектрах ЯМР 'Н наблюдаются в виде дублетов с КССВ (/н-н = 11.3 - 11.8 Гц), свидетельствующей об их аксиально-аксиальном расположении. В то время как в минорном диастереомере сигналы этих протонов сохраняют дублетную природу, но с КССВ = 4.5 - 4.6 Гц, указывающей на их экваториально-аксиальное положение. Кроме того, в спектрах минорного изомера сигнал протона при алкоксикарбонильном заместителе проявляется в виде дублета дублетов, что обусловлено его спин-спиновым взаимодействием через четыре связи с протоном гидроксигруппы (^/н-н = 12 - 1.3 Гц), которое говорит об их ""-образном расположении. Это может быть реализовано в диастереомере, в котором алкоксикарбонильный заместитель занимает аксиальное положение, а соседний с ним протон - экваториальное. Сравнение конформационных энергий этоксикарбонильной (ДСтсогЕ! 5.3 кДж/моль) и метальной (ДОсНз 7.1 кДж/моль) групп также говорит о предпочтительном изменении положения карбонильного заместителя.

Интересным оказалось поведение гексафторацетилацетона в стандартных условиях реакции Биджинелли (кипячение в этаноле с каталитическим добавлением соляной кислоты), поскольку из его реакции с бензальдегидом и мочевиной в качестве конечного продукта был получен 4,6-дигидрокси-4,6-дитрифторметилгексагидропиримидин-2ч)н 118. Очевидно, гексафгорацетилацетон в условиях реакции в спиртово-водной среде образует бисполукеталь (или тетраол) (Р), который уже не имеет активированной метиленовой группы и не может вступать в реакцию с бензальдегидом, а реагирует только с мочевиной, давая гетероцикл 118.

Проведение реакции гексафторацетилацетопа с мочевиной и бензальдегидом в безводных условиях в апротонном растворителе (тетрагидрофуране в присутствии каталитических количеств -толуолсульфокислоты) позволяет получить

гексагидропиримидин-2-он 81.

Для сравнения нами изучены конкурентные конденсации Биджинелли реакции моно-и дифторалкилсодержащих 1,3-дикетонов 1, а также тетраолов 119 с мочевиной (или тиомочевиной). Оказалось, что 1,3-дикетоны с двумя фторированными заместителями и тетраолы 119 реагируют с мочевиной или тиомочевиной при кипячении в этаноле, образуя соответствующие гексагидропиримидин-2-оны(тионы) 118,120.

Следует отметить, что ранее отрицалась возможность вовлечения гексафторацетилацетона в реакцию с мочевиной. Пиримидины 121, 122 были получены из гексагидропиримидинов 118, 120 кипячением в толуоле в присутствии п-толуолсульфокислоты с азеотропным удалением образующейся воды.

Несимметричные 1,3-дикетоны 1 с одним фторированным заместителем взаимодействуют с мочевиной или тиомочевиной при кипячении в этаноле в условиях кислого катализа или без него с образованием пиримидинов 121,122.

23. Реакции с оксалилхлорвдом

Ацилирование нефторированных 1,3-дикарбонильных соединений оксалилхлоридом является одним из методов синтеза производных фуран-2,3-дионов, которые играют значительную роль в органической химии, поскольку служат удобными прекурсорами при получении соединений различных классов. Данные об использовании фторсодержащих 1,3-дикетонов и 3-оксоэфиров в синтезе производных фурандионов в литературе отсутствуют.

Нами найдено, что взаимодействие фторалкилсодержащих 1,3-дикетонов 1 и 3-оксоэфиров 2 с оксалилхлоридом вместо ожидаемых 5-алкил-4-ацил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов дает 4-а1щл(алкоксикарбонил)-3,5-джидрокси-5-фторалкил-2,5-дигидрофуран-2-оны 123. Эти гетероциклы являются результатом двух параллельных процессов: 0-ацилирования по карбонилу при фторалкильном заместителе и С-ацилирования по мезо-положению исходных 1,3-дикарбонильных соединений.

,ОЕг(2).

Заметим, что 0-ацшгарование в случае нефторированных 1,3-дикетонов происходит регионаправленно по карбонильной группе при более объемном заместителе, в то время как фторалкилсодержащие 1,3-дикарбонильные соединения реагируют по фторацильному заместителю, очевидно, в соответствии с орбитальным контролем. Кроме того, в отличие от превращений нефторированных 1,3-дикарбонильных соединений конечными выделяемыми продуктами в реакциях фторзамещенных аналогов образуются фуран-2-оны 123, а не фуран-2,3-дионы G. Последние, очевидно, являются промежуточными продуктами, которые не удается выделить из-за неустойчивости к воздействию влаги воздуха. Они чрезвычайно легко присоединяют молекулу воды, по-видимому, из-за присутствия электроноакцепторного фторированного заместителя. Как известно, для фторалкилсодержащих 1,3-дикарбонильных соединений и их производных характерно присоединение воды с образованием устойчивых геминальных аддуктов.

Нефторированные фуран-2,3-дионы также легко реагируют с влагой воздуха, но при этом они превращаются в 3-ацилзамещенные ацилпировиноградные кислоты. Однако эта реакция является обратимой, и при нагревании над кислоты вновь циклизуются в фуран-2,3-дионы. Все наши попытки дегидратировать фуран-2-оны 123 были безуспешными.

Использование в реакции с оксалилхлоридом фторсодержащих 2,4-диоксоэфиров 22 дает неразделимую смесь продуктов, что объясняется, по-видимому, большими реакционными возможностями последних.

2.4. Циклизация с бензилиденацетонои

Для нефторированных 1,3-дикарбонильных соединений возможно формирование карбоциклов в результате реакций с активированными олефинами (конденсация Михаэля). Сведения об использовании в этих целях фторированных 1,3-дикетонов 1 и 3-оксоэфиров 2 практически отсутствуют. Нами найдено, что при взаимодействии 1,3-дикарбонильных соединений 1, 2 с бензилиденацетоном в присутствии основания происходит моноприсоединение с последующей циклизацией по карбонилу при фторированном заместителе, в результате образуются 4-ацил(этоксикарбонил)-5-фенил-3-фторалкилцикло-гексан-З-ол-1-оны 124. Следует отметить стабильность полученных циклогексанолонов 124. они не дегидратируются при нагревании на воздухе, в вакууме или при кипячении в вакууме с азеотропной отгонкой воды.

V Т-1.2

К'-СИ,, С/,;

К = Ме, РЬ (I), ОЙ (2),

В-Ру, Е(3Ы

Попытки вовлечь в реакцию с бензилиденацетоном фторированные 2,4-диоксоэфиры

22 неизменно приводили к образованию трудноразделимых смесей продуктов.

* * »

Судя по данным кваятово-химических расчетов, описанные в этом разделе реакции циклизации фторированных 1,3-ди- и трикарбонильных соединений являются орбитальнсь контролируемыми, поскольку они проходят селективно по центрам, имеющим максимальные значения индекса Фукуи для НСМО (центр С-1, фторациальная группа) и ВЗМО (мезо-положение 1,3-дикарбонильного фрагмента).

3. Превращения циклических производных фторарилсодержащих 1,3-ди- и трикарбонильных соединений 3.1. Реакции 1-алкил(арил)-5,6,7,8-тетрафтор-3-этоксалилхинолонов(циннолонов)

1-Алкил(арил)-5Д7,8-тетрафтор-3-этоксалилхинолоны 79 и их аза-аналоги циннолоны 62 предоставляют богатые возможности для дальнейшей модификаций, в том числе и для создания новых гетероциклических систем. С фенилгидразином они реагируют по карбонильной группе этоксильного заместителя, давая соответствующие фенилгидразоны 125,126. С ароматическими динуклеофилами (ОФДА и о-аминофенолом) соединения 62, 79 циклизуются по этоксалильному фрагменту с образованием соответствующих гетероциклических ансамблей: хиноксалонилциннолонов 59, циннолонилбензоксазинонов 127, хинолонилхиноксалонов 76 и хинолонилбензоксазинонов 128. В отличие от ОФДА и о-аминофенола, о-аминотиофенол реагирует с циннолонами 62 и хинолонами 79 с образованием продуктов 129 и 130, соответственно. Структура последних является результатом конденсации аминогруппы о-аминотиофенола по а-карбонильной группе этоксильного фрагмента гетероциклов 62, 79, сопровождающейся нуклеофильным замещением атома фтора в ароматическом кольце по положению 7 на 2-аминофенилентиогруппу второй молекулы динуклеофила. Возможность протекания нуклеофильного замещения по фторароматическому кольцу, по всей видимости, обусловлена высокой нуклеофильностью атома серы данного реагента. Соединение 129 при кипячении в ксилоле в течение 10 ч претерпевает внутримолекулярную циклизацию с образованием

замещенного циннолонилбензотиазинона 131. Хинолон 130 в аналогичных условиях вместо предсказуемого хинолонилбензотиазинона образует трудноразделимую смесь продуктов.

132 (Х=И), 81-82%

133 (Х=СН), 72-94%

В результате кислотного гидролиза 3-этоксалилциннолонов 62 и хинолонов 79 могут быть получены 2-циннолон- (132) и 2-хинолонил- (133) глиоксиловые кислоты.

Для 5,6,7,8-тетрафтор-3-этоксалилхинолонов(циннолонов) и их производных характерны реакции ароматического нуклеофильного 1р80-замещения атомов фтора, причем в зависимости от условий можно добиться селективного образования продуктов 7-моно- или 5,7-дизамещения.

■С0С021

Так, 3-этоксалилзамещенные хинолоны 79 и циннолоны 62 в кипящем пиридине с избытком морфолина образуют продукты 5,7-дизамещения 134 и 135, соответственно. В ДМСО при комнатной температуре, из 3-этоксалилзамещенного хинолона 79 был получен 7-монозамещенный гетероцикл 136. Попытки селективно получить продукт монозамещения циннолона 62 путем варьирования ¡ар^ру успеха не имели. Кипячение циннол >нов

и соотношения реагентов ц^^лоно] 76, имеющих гетарильный

СПетербург 09 209 *(т I

фрагмент, с морфолином в пиридине дает 5,7-дизамещенные гетероциклы 137-139, в то время как выдерживание их в ДМСО при комнатной температуре - 7-монозамещенные продукты 140, 141. 2-Циннолонилглиоксиловая кислота 132 реагирует с морфолином в кипящем пиридине, образуя продукт 5,7-дизамещсния 142.

Таким образом, нами найдено, что селективному образованию 7-монозамещенных гетероциклов благоприятствует проведение реакций при комнатной температуре в ДМСО, а 5,7-дизамещенных - кипячение в пиридине.

3.2. Реакции фторсодержащих2-метил-З-этоксикарбонилхромонов и 4-гидроксикумаринов с нуклеофилами Нами изучено взаимодействие с нуклеофилами циклических производных 2-фторбензоил-3-оксоэфиров - 2-метил-З-этоксикарбонилфторхромонов 107а,Ь. Здесь же рассмотрены реакции 3-ацстимидоил-4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумарина 143а, 3-ацетил-4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумарина 144а и 4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумарина. 145а, которые получают в результате последовательных превращений из 3-этоксикарбонилхромона 107а. Кроме того, все эти соединения имеют в своем составе структурный 1,3-ди- или трикарбонильный фрагмент, в связи с чем исследования их трансформаций в настоящей работе вполне оправдано.

Реакции сЫ-нуклеофилами З-Ацетилкумарин 144а в спирте и воде реагирует с аммиаком по ацетильной группе с образованием в качестве единственного продукта 3-ацетоимидоилкумарина 143а. В ДМСО наряду с конденсацией аммиака по ацетильному фрагменту кумарина происходит нуклеофильное замещение атома фтора в бензольном кольце с образованием 7-замещенного гетероцикла 143Ь. Последний может быть получен из кумарина 143а реакцией с аммиаком в ДМСО.

Направление реакции метиламина с 3-ацетимидоил- и З-ацетил-4-гидрокси-кумаринами 143а, 144а зависит от природы растворителя. Так, 3-ацстилкумарин 143а в ДМСО и этаноле образует 4-гидрокси-7-метиламино-3-(л-метилацетимидоил)-5,6,8-трифтор-кумарин 146а в результате протекания двух параллельных процессов: конденсации одной молекулы метиламина по ацетильному фрагменту кумарина и замещения атома фтора в положении 7 ароматического ядра второй молекулой амина. Этот же продукт 146а был выделен из реакции 3-ацетимидоилкумарина 143а с метиламином в этаноле. Легкость, с которой происходит замещение атомов_фтора в этаноле в реакциях с метиламином, обусловлена, по-видимому, его большей основностью (рКь= 2.34) по сравнению с водным аммиаком (рК^= 4.2).

В ацстонитриле метиламин реагирует с 3-ацетилкумарином 144а по лактонному фрагменту с раскрытием пиронового цикла, давая М-метил-2-(2-гидрокси-3,4,5,6-тетрафторбензоил)-3-гидроксибут-2-енамид 147, который при стоянии в ДМСО претерпевает ретро-циклизацию в М-метиламид 2-метил-5,6,7,8-тетрафторхромон-3-карбоновой кислоты 148. В реакции 3-ацетимидоилкумарина 143а с метиламином в ацетонитриле или ДМСО был получен сразу же циклический продукт - хромон 148 в результате кумарин-хромоновой перегруппировки.

Хромон 107а присоединяет метиламин по сложноэфирной группе, сохраняя пироновый цикл и давая метиламид хромон-3-карбоновой кислоты 148 независимо от растворителя. Под действием метиламина амид 148 подвергается хромон-кумариновой перегруппировке, сопровождающейся замещением одного или двух атомов фтора, при этом в качестве конечных продуктов были получены кумарины 146а,Ь.

ОН 1уМе

Нам не

О О 146Ь, 30%

с аммиаком.

удалось вовлечь 4-гидроксикумарин 145а в реакцию Взаимодействие же кумарина 145а с метиламином в ацетонитриле, ДМСО или этаноле осуществляется с расщеплением гетерокольца, приводя к образованию М-метил-3-(2-гидрокси-3,4,5,6-тетрафторфенил)-3-гидроксипроп-2-енамида 149.

ОН О 149,53-68%

З-Ацетил-4-гидроксикумарин 144а реагирует с анилином независимо от растворителя по ацетильному фрагменту, не затрагивая пиронового цикла и фторароматического ядра, при этом образуется 4-гидрокси-3-(М-фенилацетимидоил)-5,6,7,8-тетрафторкумарин 150. Этот же продукт был получен из 3-ацетимидоилкумарина 143а, но в более жестких условиях.

толуол,

, 63-68%

4-Гидроксикумарин 145а не вступает в реакцию с анилином в мягких условиях, а в кипящем о-ксилоле дает 4-фениламино-5,6,7,8-тетрафторкумарин 151 в результате замещения гидроксигруппы на амин.

Таким образом, в реакциях фторсодержапщх 4-гидроксикумаринов с анилином не наблюдается разрушение пиронового кольца или замещение атомов фтора. Это связано, по-видимому, с пониженной основностью анилина (рКъ = 9.37) по сравнению с алифатическими аминами.

При взаимодействии с вторичными аминами для фторарилсодержащих хромонов и кумаринов характерны реакции нуклеофильного ароматического замещения атомов фтора. Так, хромоны 107а,Ь и кумарины 144а, 145а образуют с морфолином в ДМСО 7-замещенные продукты 107сД 144Ь и 145Ь.

= СОМе(144),

Под действием ОФДА 4-гидроксикумарин 145а претерпевает раскрытие пиропового кольца, давая 4-(2-гидрокси-3,4,5,6-тетрафторфенил)-1,2-дигидро-1 Я-1,5-бензодиазепин-2-он 152.

В аналогичных условиях З-ацетил-4-гидроксикумарин 144а реагирует с ОФДА с образованием бензодиазепин-2-она 152 и 3-(2-гидрокси-3,4,5,6-тетрафторбензоил)-4-метил-1,2-дшидро-Ш-1,5-бензодиазепин-2-она 153 в качестве основного продукта. Из реакции 3-ацетимидоилкумарина 143а с ОФДА был выделен только бензодиазепин-2-он 153.

, 45-65%

Образование 1,5-бензодиазепин-2-онов типично для превращений 3-оксоэфиров с ОФДЛ, в связи с этим кумарины 143а, 144а, 145а ведут себя в этих реакциях как циклические аналоги 1,3-дикарбонильных соединений.

Взаимодействие с Б-нукп еофилам и Данные о реакциях хромоиов и кумаринов, имеющих атомы фтора в ароматическом ядре, с 5-нуклеофилами практически отсутствуют. Нами изучено взаимодействие хромона 107а и кумаринов 143а, 144а, 145а с 2-меркаптоэтанолом, меркаптоуксусной кислотой и 1,2-этандитиолом. С меркаптоуксусной кислотой хромон 107а реагирует, образуя продукт нуклеофильного ароматического замещения атома фтора в положении 7 - хромона 107е.

Взаимодействие хромона 107а с 1,2-этандитиолом дает 1,2-бис((2-метил-5,6,8-трифтор-3-этоксикарбонилхромон-7-ил)тио)этан 154.

С меркаптоэтанолом хромон 107а в ДМСО в течение 3 мин дает 2-метил-7-(2-гидроксиэтилтио)-5,6,8-трифтор-3-этоксикарбонилхромон 107Г При увеличении времени проведения данная реакция не останавливается на замещении самого подвижного атома фтора в положении 7, а приводит к 5,7,8-тризамещенному продукту 107я. 5,7-Дизамещенный хромон не был выделен из реакции, об его образовании свидетельствует спектр ЯМР 19Р реакционной смеси. Длительное нагревание хромона 107а с избытком меркаптоэтанола в качестве единственного продукта реакции дает хромон 107g.

Кумарины 143а, 144а. реагируют с меркаптоэтанолом с образованием 5,7,8-тризамещенных продуктов 143с, 144с. Тризамещенный 3-ацетимидоилкумарин 143с может быть также получен из хромона 107g обработкой последнего водным раствором аммиака в результате хромон-кумариновой перегруппировки.

Получить 7-монозамещенный 3-ацетимидоилкумарин 143(1, свободный от примеси исходного кумарина 143а и тризамещенного продукта 143с, с меркаптоэтанолом в условиях синтеза МОНо-8-7-замещенных производных хромона 107а не удалось. Удобным методом для синтеза 7-монозамещенного кумарина 143(1 является ацил-лактонная перегруппировка монозамещенного хромона 107f под действием водного аммиака.

В отличие от кумаринов 143а, 144а, кумарин 145а в аналогичных условиях с меркаптоэтанолом образует 7-монозамещенный продукт 145с. По видимому, наличие акцепторного заместителя в 3 положении хромона 107а и кумаринов 143а, 144а способствует замещению атомов фтора.

Таким образом, при взаимодействии хромона 107а и кумаринов 143а, 144а, 145а с 5-нуклеофилами не происходит раскрытие чувствительного гетероцикла, которое имело место в реакциях с К-нуклеофилами, а наблюдается замещение атомов фтора. Образование 5,7,8-тризамещенных продуктов при взаимодействии производных фторированных хромонов и кумаринов с нуклеофилами отмечено нами впервые.

Реакции сЫ^-бинуклеофилами Богатые синтетические возможности фторированных кумаринов и хромонов, проявленные в реакциях с Л- и 8-нуклеофилами, обусловили интерес к изучению их реакционной способности по отношению к К^-бинуклеофилам на примере о-аминотиофенола (ОАТФ).

Найдено, что 4-гидроксикумарины 144а, 145а реагируют с ОАТФ, образуя 7-замещенный кумарин 1451. В случае З-ацетил-4-гидроксикумарина 144а процесс замещения сопровождается дезацилированием.

З-Ацетимидоил-4-1идроксикумарин 143а в реакции с ОАТФ дает соответствующий 7-замещенный продукт 143е. Примечательно, что данные превращения не требуют добавления каталитических количеств основания и осуществляются в метаноле, а не в ДМСО.

Кумарины 145ЪД имеющие в положении 7 заместитель, несклонный к нуклеофильному замещению, при кипячении в метаноле не реагируют с ОАТФ, а в более жестких условиях дают соответствующие бенчотиазолы 155а,Ь вследствие реакции нуклеофила по лактонному фрагменгу с разрывом С-0 связи.

Из реакции хромона 107а с ОАТФ был выделен только бензотиазол 156, образующийся вследствие деструкции хромонового цикла и частичного расщепления.

Нами также были изучены свойства 7-8-замещенных 4-гидрокси-5,6,8-трифторкумаринов. Так, в щелочной среде кумарины 145(1, 143е подвержены расщеплению до ацетофенона 157, а в кислой среде кумарин 143е претерпевает кумарин-хромоновую перегруппировку, сопровождающуюся декарбоксилированием и приводящую в конечном итоге к хромону 108Ь.

На примере кумарина 1451 показано, что в замещенных ОАТФ кумаринах имеется возможность внутримолекулярной гетероциклизации за счет нуклеофильного замещения атома фтора аминогруппой аминофенилтиольного фрагмента. При этом вторичная атака нуклеофила возможна либо по атому С-8 с образованием фенотиазина 158а, либо по атому С-6, приводя к фенотиазину 158Ь. В литературе описаны процессы внутримолекулярного замещения по обоим положениям. По данным ЯМР выделенный продукт представляет собой

смесь решоизомерных фенотиазинов 158а,Ъ в соотношении 3:1. В индивидуальном виде после перекристаллизации из о-ксилола был выделен только преобладающий изомер 158а.

Таким образом, для кумаринов 143а, 144а, 145а в реакциях с ОАТФ предпочтительным является процесс нуклеофильного ароматического замещения, а не раскрытие цикла, что имеет место при взаимодействии с ОФДА. Только в случае кумаринов 145ЪД уже имеющих заместитель в положении 7, атака нуклеофила реализуется по атому С-2, при этом происходит расщепление гетероцикла с образованием производных бензотиазолов Хромон 107а при взаимодействии с ОАТФ, по-видимому, претерпевает раскрытие пиронового кольца, давая производное трикарбонильного соединения, которое из-за своей нестабильности в основной среде расщепляется до соответствующего бензотиазола.

Комтексообразующиесвойства3-ацил-4-гидрокси-5,б, 7,8-тетрафторкумаринов 4-Гидроксикумарины 143а, 144а имеют в своем составе структурный фрагмент енолизованного 1,3-дикетона или 1,3-аминовинилкетона, в связи с этим справедливо было ожидать, что они легко могут связывать ионы металлов. Действительно, эти кумарины при обработке ацетатами меди(П), никеля(11), кобальта(П) и хлоридом железа(Ш) образуют соответствующие металлхелаты 159a-d и 160а-с.

159(1,86%

3.3. Обсуждение реакционной способности гетероциклов 62,79,107а,Ъ, 143а, 144а, 145а

По результатам квантово-химических расчетов для всех изучаемых биядерных гетероциклов 62, 79, 107а, 144а, 145а наибольшие значения индекса Фукуи имеют атомы углерода С-7 (максимальное) и С-5 фторароматического кольца. В 3-этоксалилциннолонах (хинолонах) 62, 79 самый большой положительный заряд находится на атоме углерода о> карбонильной группы (С-9), а второй по величине - на этоксикарбонильном атоме углерода (С-10) этоксалильного заместителя. В 3-этоксикарбонилхромоне 7а максимальный положительный заряд локализован на атоме углерода этоксикарбонильной группы (С-9), затем в порядке убывания — на центрах С-4, С-2. В случае 4-гидроксикумаринов 144а, 145а наибольший положительный заряд сосредоточен на атоме углерода С-2, а далее для 3-ацетилкумарина 144а - на атоме карбонильном С-9, а для кумарина 145а - С-4.

Сопоставляя данные квантово-химических расчетов с наблюдаемой реакционной способностью можно сделать вывод о том, что наиболее типичные для циннолонов 62, 79, 127, 132, хинолонов 79, 76, хромонов 107а,Ъ и кумаринов 143а, 144а, 148а реакции

нуклеофильного ароматического замещения атомов фтора (взаимодействие с вторичными аминами и S-нуклеофилами) являются орбитально-контролируемыми. Активность атомов фтора в положениях 7, 5 и 8 хорошо коррелируется с величинами индекса Фукуи в НСМО для этих центров.

Для 3-этоксалил-5,6,7,8-тетрафторциннолонов(хинолонов) 62, 79 характерна цикло-конденсация с ароматическими динуклеофилами по этоксалильному заместителю с первоначальными присоединением амина по а-карбонильной группе (С-9). Эти превращения осуществляются, по-видимому, в соответствие с зарядовым контролем.

Кумаринам 143а, 144а, 145а и хромону 107а свойственны реакции с нуклеофильными реагентами по боковым заместителям (взаимодействие с метиламином, анилином), а также возможно раскрытие пиронового кольца (превращения с метиламином и ОФДА).

Реакции с метиламином З-ацил-4-гидроксикумаринов 143а, 144а (в полярных апротонных растворителях) и 4-гидрокикумарина 145а (независимо от характера растворителя), приводящие к образованию нециклических продуктов 147, 149, в результате атаки нуклеофила по центру С-2, являются зарядово-контролируемыми. Аналогичный контроль имеет место и в превращениях 3-этоксикарбонилхромона 107а с метиламином, поскольку независимо от условий выделяемым продуктом был амид 148, образующийся в результате взаимодействия амина с самым электрофильным центром молекулы {С-9).

Поскольку 3-ацилкумарины 143а, 144а реагируют с аммиаком и метиламином (в протонном растворителе) сразу по двум неэквивалентным центрам (С-7 и С-9), то здесь можно говорить только о влиянии термодинамических факторов. Очевидно, теми же причинами обусловлено поведение 4-гидроксикумаринов 143а, 144а, 145а в реакциях с анилином.

Образование бензодиазепинов 152, 153 в реакциях кумаринов 143а, 144а, 145а с ОФДА осуществляется в соответствие с зарядовым контролем, так как в реакцию вступают самые электрофильные центры молекул.

4. Практическая значимость синтезированных соединений Ряд полученных в работе соединений, а именно -(поли)этилен(аза)-бис-(2-арилазо-1,3-аминовинилкетоны) 34-36, 3-ацил-4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумарины 143, 144, являются перспективными комплексообразователями и могут быть использованы в качестве экстрагентов ионов переходных металлов и конструирования молекулярных магнетиков.

Некоторые из синтезированных соединений были переданы на испытание различных видов биологической активности: антибактериальной, анальгетической, жаропонижающей, противовирусной, туберкулостатической.

Совместно с ВНИИ фтизиопульмонологии была исследована туберкулостатическая активность ряда синтезированных веществ. Из соединений, испытанных на лабораторных штаммах микобактерий - туберкулеза (НзуЛу, fortшtum), своей высокой активностью выделяются соединения, представленные в табл. 1. Причем кумарин-8, бензодиазепин-он-18

и бензодиазепин-20а показали высокую активность в сочетании с малой токсичностью, тем самым они рекомендованы на испытание хронической токсичности

Таблица 1

№ соед. Концентрация, мкг/мл

10.00 5.00 2.50 1.25 0.62 0.30 0.15 0.07

Кумарин-8 - - - - - - ± +

Хромон-64 - — - - - - + +

Бензодиазепинон-18а - - - - - - + +

Бензодиазепин-20а - - - - - - - ±

Пиримидиион-43а - - - - - - - ±

Изониазид - - - - - - - -

Примечание - подавление роста культуры штамма HjjRv, + рост SO колоний культуры, рост 150 колоний

^ рост 100 колоний, +++

Испытания анальгетической активности были проведены в Институте технической химии УрО РАН. Активность соединений определясь на модели «уксусных корчей» на беспородных белых мышах. Результаты исследования представлены в таблице 2.

Таблица 2

Соединение Доза, мг/кг Количество корчей Уменьшение количества корчей по отношению к контролю, %

Гидразон-439 69 4,83±2,47 п=6, р<0,001, р.<0,5 79

Гидразон-423 54 8,50+2,43 п=6,р„>0,5 64

Пиразол-28 76 8,50±2,70 п=6, ра>0,01 72

Анальгин ■ 55 7,83±1,5б п=6, р<0,001 67

п - количество животных в опыте, р - достоверность по отношению к контролю, ра- достоверность по отношению к препарату сравнения

Установлено, что гидразоны-439, 423 и пиразол 28 являются малотоксичными веществами, обладающими анальгетической активностью, равной активности препарата сравнения анальгина.

ВЫВОДЫ

1. Развито новое перспективное направление в химии фторсодержащих 1,3-ди- и 1,2,4-трикарбонильных соединений, заключающееся в их функционализации по мезо-положению, отличающееся разнообразием протекающих превращений и позволяющее получать большой набор функционализированных гетероциклов различных классов, базируясь на малом количестве исходных «блок-синтонов».

2 Определены приоритетные направления атак нуклеофильных реагентов на ациклические и циклические производные фторсодержащих 1,3-ди- и 1,2,4-трикарбонильных соединений:

фторалкилсодержащим 2-гидроксимино-1,3-дикарбонильным соединениям присущи реакции циклоконденсации с динуклеофильными реагентами по Р-дикарбонильному фрагменту, но возможны и циклизации с участием гидроксиминного заместителя; присоединение динуклеофилов к фторсодержащим 2(3)-арилгидразоно-1,3-ди( 1,2,4-три)карбонилъным соединениям протекает неоднозначно и в каждом случае определяется строением исходных субстратов и природой диамина; для фторсодержащих 2(3)-этоксиметилиден-3-оксо(2,4-диоксо)эфиров, 2(3)-алкил(арил)аминометилиден-3-оксо(2,4-диоксо)эфиров характерны реакции

присоединения-отщепления по С=С связи, циклообразование имеет место в реакциях с а-динуклеофилами;

для фторсодержащих 2-циано-З-оксоэфиров преобладающим является процесс солеобразования;

для 2-(гет)арилиден-2-фторацилэфиров предпочтительно циклоприсоединение динуклеофилов по фторацилвинилыюму фрагменту молекулы;

для 1-алкил(арил)-5,6,7,8-тетрафтор-3-этоксалилхинолонов(циннолонов) характерны реакции нуклеофильного ароматического замещения атомов фтора по положению 5 и/ или 7, а также циклоконденсации по этоксалильному остатку; для 2-метил-5,6,7,8-тетрафтор-3-этоксикарбонилхромона, 4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумарина и его 3-ацетил(ацетимидоил)содержащих производных в зависимости от природы нуклеофильного реагента возможны реакции нуклеофильного ароматического замещения атомов фтора, реакции по боковым заместителям и/ или раскрытие пиронового цикла.

3. Развит альтернативный подход к синтезу фторсодержащих функционализированных карбо- и гетероциклов, заключающийся в разработке одностадийных методов, основанных на использовании синтетических возможностей мезо-положения фторированных 1,3-дикетонов, 3-оксоэфиров и 2,4-диоксоэфиров.

4. Выявлено отличительное поведение производных фторированных 1,3-ди- и 1,2,4-трикарбонильных соединений по сравнению с нефторированными аналогами. Показано, что использование электроноакцепторных фторалкилсодержащих заместителей приводит к изменению маршрутов реакций, при этом могут быть получены гетероциклические молекулы, имеющие в своем составе хиральные центры. Химия производных пентафторфенилзамещенных 1,3-ди- и трикарбонильных соединений имеет существенные отличия благодаря способности этих веществ претерпевать внутримолекулярные циклизации с образованием биядерных гетероциклических систем.

Основное содержание изложено в следующих публикациях: Монография

1. Салоутин В.И., Бургарт Я.В., Чупахин О.Н. Фторсодержащие трикарбонильные соединения. Получение, свойства, реакции, синтез гетероциклов. Екатеринбург: НИСО УрО РАН. 2002.242 с.

Обзоры

2. Салоутин В.И., Бургарт Я.В., Чупахин О.Н. Фторированные 2,4-диоксокислоты в синтезе гетероциклов // Успехи химии. 1999. Т. 68. Вып. 3. С. 227-239.

3. Saloutin V.I., Burgart Y.V., Chupakhin O.N. Fluoiinated acyl(aroyl)pyruvates as the building blocks in synthesis ofheterocycles // Heterocycles. 2000. V. 52. № 3. P. 1411-1434.

4. Перевалов С.Г., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Чупахин О.Н. (Гет)ароиллировиноградные кислоты и их производные как перспективные строительные блоки для органического синтеза // Успехи химии. 2001. Т. 70. Вып. 11. С. 1039-1058.

5. Perevalov S.G., Burgart Y.V., Saloutin V.I., Chupakhin O.N. The 4-(het)aryl-2,4-dioxobutanoic acids and their derivatives for heterocyclic syntheses // Target in Heterocyclic Systems. 2001. V. 5. P.419-439.

Статьи

6. Скрябина З.Э., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Циклизация фторалкилсодержащих 1,3-дикарбонильных соединений с гидроперхлоратом этилендиамина в 1,4-диазепины // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1991. № 4. С. 890-896.

7. Skryabina Z.E., Burgart Y.V., Saloutin V.I. Condensation of fluoroalkylcontaining 1,3-dicarbonyl compounds with ethylenediamine // J. Fluor. Chem. 1992. V. 56. P. 325-334.

8. Скрябина З.Э., Бургарт Я.В., Киселева СВ., Салоутин В.И. Взаимодействие фторсодержащих 1,3-дикарбонильных соединений с полиаминами // Изв. АН. Сер. хим. 1992. №11. С. 2591-2597.

9. Бургарт Я.В., Скрябина З.Э., Кузуева О.Г., Салоутин В.И. Нитрозированис фторал кил содержащих 1,3-кетоэфиратов и 1,3-дикетонатов меди (II) // ЖОрХ. 1996. Т. 32. Вып. 6. С. 828-831.

10. Скрябина З.Э., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Взаимодействие фторалкилсодержащих 2-оксиминозамешенных 1,3-Дикарбонильных соединений с гидразингидратом // ЖОрХ. 1997. Т. 33. Вып. 3. С. 442-444.

11. Бургарт Я.В., Фокин А.С., Базыль И.Т., Салоутин В.И. Взаимодействие фторалкилсодержащих 1,3-дикарбонильных соединений с бензилиденацетоном // Изв. АН. Сер. хим. 1997. № 5. С. 992-994.

12. Burgart Y.V., Skryabina Z.E., Kuzueva O.G., Saloutin VJ. Synthesis of fluoroalkylcontaining 2-oximino-l,3-dicarbonyl compounds andtheirreactions withhydrazine hydrate // J. Fluor. Chem. 1997. V. 84. P. 107-111.

13. Бургарт Я.В., Кузуева О.Г., Кодесс М.И., Салоутин В.И. Взаимодействие фторалкилсодержащих 2-оксиминозамещенных 1,3-дикарбонильных соединений с орто-фенилендиамином // ЖОрХ. 1998. Т. 34. Вып. 3. С. 405-410.

14. Бургарт Я.В., Фокин А.С., Салоутин В.И. Синтез фторсодержащих 3-арилгидразоно-

2.3.4-трикетоэфиров и реакции их гетероциклизации // ЖОрХ. 1999. Т. 35. Вып. 2. С. 309314.

15. Бургарт Я.В., Кузуева О.Г., Салоутин В.И. Синтез фторалкилсодержащих 2-арилгидразоно-1,2,3-трикарбонильных соединений и их реакции с дипуклеофилами // Изв. АН. Сер. хим. 1998. № 4. С. 695-700.

16. Базыль И.Т., Кисиль СП., Бургарт ЯВ, Шарапко А.Е., Салоутин В.И., Чупахин О.Н. 4-Гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумарин и его производные в реакциях с N-нуклеофилами // ЖОрХ. 1998. Т. 34. Вып. 3. С. 394-398.

17. Burgart Y.V., Kuzueva O.G., Fokin A.S., Saloutin V.I., Chupakhin O.N. Synthesis of fuorinated 2(3)-arylhydrazones of 1,2,3 -tri(l,2,3,4-tetra)caibonyl compounds and their reaction ofheterocyclization// J. Fluor. Chem. 1998. V. 92. P. 101-108.

18. Базыль И.Т., Кисиль СП., Бургарт Я.В., Кодесс М.И., Гейн А.Г., Салоутин В.И. Селективное ор/яо-метоксилирование певтафторбензойной кислоты // ЖОХ. 1999. Т. 69. Вып. 4. С. 637-643.

19. Бургарт Я.В., Кузуева О.Г., Салоутин В.И., Чупахин О.Н. Синтез и реакции с нуклеофилами фторсодержащих 2-циано-З-оксоэфиров // Изв. АН. Сер. хим. 1999. № 10. С.1961-1965.

20. Базыль И.Т., Кисиль СП., Фролов С.Н., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Взаимодействие 2-метил-3-этоксикарбонил-5,6,7,8-тетрафторхромона и З-иминоацетил-5,6,7,8-тетрафтор-кумарина с S-нуклеофилами // Изв. АН. Сер. хим. 1999. № 8. С 1557-1561.

21. Bazyl I.T., Kisil S.P., Burgart Y.V., Saloutin V.I., Chupakhin O.N. The selective ortho-metoxylation of pentafluorobenzoic acid - a new way to the tetrafluorosalicylic acid and its derivatives // J. Fluor. Chem. 1999. V. 94. P. 11-13.

22. Базыль И.Т., Кисиль СП., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Производные 4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумарипа в реакциях с о-аминотиофенолом // ЖОрХ. 2000. Т. 36. Вып. 6. С.938-943.

23. Bazyl' I.T., Kisil' S.P., Burgart Y.V., Saloutin V.I. Interaction of 4-hydroxy-5,6,7,8-tetra-fluorocoumarin derivatives with S-nucleophiles // J. Fluor. Chem. 2000. V. 103. № 1. P. 3-12.

24. Burgart Y.V., Kuzueva O.G., Kappe CO., Saloutin V.I., Chupakhin O.N. Biginelli condensations of perfluorinated 3-oxo esters and 1,3-diketones // J. Fluor. Chem. 2000. V. 103. №1: P. 17-23.

25. Кисиль СП., Бургарт Я.В., Кодесс М.И., Салоутин В.И. Синтез этил-3-(2,6-диметокси-

3.4.5-трифторбензоил)-2-оксобутаноата//Изв. АН. Сер. хим. 2000. № 6. С. 1096-1098.

26. Кузуева О.Г., Бургарт Я.В., Салоутин В.И., Чупахин О.Н. Синтез 4,6-дифторалкилзамещенных пиримидинов//ХГС 2001. № 9. С 1231-1238.

27. Обанин ГА., Бургарт Я.В., Фокин А.С., Рыжков О.В., Скрябина З.Э., Салоутин В.И., Чупахин О.Н. Синтез N-замещенных 2-(4-оксо-5,6,7,8-тетрафтор-1,4-дигидрохинолин-3-ил)глиоксиловых кислот // Изв. АН. Сер. хим. 2000. № 7. С 1234-1239.

28. Бургарт Я.В., Кузуева О.Г., Прядеина М.В., Каппе CO., Салоутин В.И. Фторсодсржащис 1,3-дикарбонильн^1е соединения в синтезе пиримидинов // ЖОрХ. 2001. Т. 37. Вып. 6. С. 915-926.

29. Kisil1 S.P., Burgart Y.V., Saloutin V.I., Chupakhin O.N. Fluoroarylcontaining p,p-dioxo esters in synthesis offluorobenzopyran-2(4)-ones // J. Fluor. Chem. 2001. V. 108. № 2. P. 125131.

30. Фокин A.C., Бургарт Я.В., Рыжков О.В., Салоутин В.И. Взаимодействие 1-арил(алкил)-5,6,7,8-тетрафтор-3-этоксалил-1,4-диги,дроциниолин(хинолин)-4-оиов с ароматическими динуклеофилами // Изв. АН. Сер. хим. 2001. № 4. С. 662-665.

31. Фокин А.С., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Взаимодействие 3-замещенных 1-арил-5,6,7,8-тетрафторхинолонов(циннолонов) с морфолином // Изв. АН. Сер. хим. 2001. № 12. С. 2307-2310.

32. Кисиль СП., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Новые фторсодержащие р р-диоксоэфиры в синтезе фторбензопиран-2(4)-онов // ЖОрХ. 2001. Т. 37. Вып. 10. С. 1524-1531.

33. Fokin A.S., Burgart Y.V., Saloutin V.I., Chupakhin О. N. Synthesis of 2-(l-alkyl(aryl)-4-oxo-5,6J,8-tetrafluoro-l,4-dihydroquinolin-3-yl)glyoxilic acids derivatives // J. Fluor. Chem.

2001. V. 108. №2. P. 187-194.

34. Прядеина М.В., Кузуева О.Г., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Взаимодействие фтор-содержащих 3-оксоэфиров с бензальдегидом // ЖОрХ. 2002. Т. 38. Вып. 2. С. 244-252.

35. Burgart Y.V., Pryadeina M.V., Kuzueva O.G., Kodess M.I., Saloutin V.I., Chupakhin O.N. Unexpected Synthesis of 3,5-diethoxycarbonyl-2-pentfwrophenyl-4-phenyl-7,8,9,10-tetra-fluoro-4,5-dihydrobenzo[6]oxacin-6-one //Mendeleev Commun. 2001. V. 11. № 3. P. 119-120.

36. Kisil' S.P., Burgart Y.V., Saloutin V.I., Chupakhin O.N. A Route to ethyl-a-pentafluorobenzoyl-p-oxobutanoate via its copper (П) chelate // Mendeleev Comraun. 2001. V. 11.№2.P.76.

37. Прядеина М.В., Бургарт Я.В., Суслова К.И., Салоутин В.И. Получение 4-ацил(алкоксикарбонил)-3,5-дигидрокси-5-фторалкил-2,5-дигидрофуран-2-онов // Изв. АН. Сер. хим. 2002. № 9. С 1585-1587.

38. Burgart Y.V., Pryadeina M.V., Kuzueva O.G., Lysenko KA, Antipin M.U., Saloutin V.I. Reactions of fluorine-containing 3-oxo esters with aldehydes // J. Fluor. Chem. 2002. V. 117. № l.P. 1-7.

39. Кузуева О.Г., Бургарт Я.В., Салоутин В.И., Чупахин О.Н. Синтез и реакции гетероциклизации фторсодержащих 2-замещенных 1,3-дикарбонильных соединений. В кн.: Актуальные проблемы химии и технологии органических веществ. Екатеринбург.

2002. С 139-164.

40. Кузуева О.Г., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Изомерия в ряду фторалкилсодержаших 2-гидроксимино 1,3-дикарбонильныж соединений. В кн.: Актуальные проблемы химии и технологии органических веществ. Екатеринбург. УрО РАН. 2002. С. 181-192.

41. Кузуева О.Г., Бургарт Я.В., Мурашова Н.В., Салоутин В.И. Реакции 2-арилгидразоно-1,3-дикарбонильныж соединений с этилендиамином//ЖОрХ. 2003. Т. 39. Выт. 10. С. 14931500.

42. Khudina O.G., Murashova N.V., Burgart Ya.V., Saloutin V.I. l-(Benzimidazol-2-yl)-l>2-dioxoalkane arylhydrazones and 2-phenylbenzimidazole as the main products of the reactions of 1,2,3-triketone 2-arylhydrazones with o-phenylenediamine // Mendeleev Commun. 2003. № 5. P. 228-229.

43. Мурашова Н.В., Худина О.Г., Бургарт Я.В., Салоутин В.И.. Взаимодействие 2-арилгидразо-ЬЗ-дикетонов с 1,2-диаминоэтаном и полиаминополиэтанами. В кн.: Достижения в органическом синтезе. Екатеринбург. УрО РАН. 2003. С. 187-199.

44. Фокин А.С., Худина О.Г., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Изомерия в ряду 3-арилгидразо-2,4-диоксоэфиров. В кн.: Достижения в органическом синтезе. Екатеринбург. УрО РАН.2003. С. 158-177.

45. Ирядеина М.В., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Фторалкилсодержащие 2-бензилиден-З-оксоэфиры в реакциям с динуклеофилами. В кн.: Достижения в органическом синтезе. Екатеринбург. УрО РАН. 2003. С. 112-120.

46. Khudina O.G., Burgart Ya.V., Saloutin V.I., Chupakhin O.N. Fluoroalkylcontaining 2-arylhyadrazono-l^4iicarbonyl compounds in the reactions with ethylenediamine and polyethylenepolyamines // J. Fluor. Chem. 2004. V. 125. № 3. P. 401-407.

Тезисыдокладов:

47. Скрябина З.Э., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Конденсация фторалкилсодержащих р-дикетонов с этилендиамином // VI Всесоюзная конференция по химии фторорганических соединений. Новосибирск. 1990. С. 90.

48. Skryabina Z.E., Burgart Y.V., Saloutin V.I. Condensation of fluorinated 1,3-dicaTbonyl compounds with ethylenediamine // 8th IUPAC Conference on Organic Synthesis. Helsinky. Finland. 1990. P. 107.

49. Бургарт Я.В., Скрябина З.Э., Кузуева О.Г., Салоутин В.И. Синтез и реакция с гидразингидратом фторалкилсодержащих 2-оксиминозамещенных 1,3-дикарбонильных соединений // VI Всероссийская конференция "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов". Саратов. 1996. С. 82.

50. Бургарт Я.В., Кузуева О.Г., Салоутин В.И. Синтез и реакции с динуклеофилами фторсодержащих 2-арилгдразонов 1,3-дикарбонильных соединений // Школа молодых ученых по органической химии. Екатеринбург. 1998. С. 16.

51. Бургарт Я.В., Фокин А.С., Салоутин В.И. Синтез арилгидразонов фторацетил(фторароил)пируватов и реакции их гетероциклизации // Школа молодых ученых по органической химии. Екатеринбург. 1998. С. 15.

52. Burgart Y.V., Kuzueva O.G., Fokin A.S., Saloutin V.I. Heterocyclization of fluorinated 2(3)-substituted di- and tricarbonyl compounds // International Memorial I. Postovsky Conference. Ekaterinburg. Russia. 1998. P. 51.

53. Skryabina Z.E., Obanin GA, Burgart Ya.V., Saloutin V.I. Synthesis of novel fluorinated quinolone // International Memorial I. Postovsky Conference. Ekaterinburg. Russia. 1998. P. 52.

54. Базыль И.Т., Кисиль СП., Шарапко А.Е., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Фторпроизводные хромона и кумарина в реакциях с 2-аминотиофенолом // Симпозиум по органической химии «Петербургские встречи-98». С-Петербург. 1998. С. 75.

55. Burgart Y.V., Kuzueva O.G., Fokin A.S., Saloutin V.I. Synthesis of fluorocontatning 2-hydroxyimino-, 2-arylhydrazonosubstituted 1,3-di-, tricarbonyl compounds and their reactions with dinucleophiles // 2nd International Conference «Chemistry, technology and applications of fluorocompounds». St Peterburg. Russia. 1997. P. 133.

56. Базыль И.Т., Бургарт Я.В., Салоутин В.И., Чупахин О.Н. Разработка стратегии синтеза фторгетероциклов // XVI Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Москва. 1998. Т. 2. С. 469.

57. Burgart Y.V., Kuzueva O.G., Fokin A.S., Saloutin V.I. Fluorinated 2(3)-substituted di- and tricarbonyl compounds in synthesis of fluoroheterocycles // International Conference on Organic Synthesis. Venezia. Italy. 1998. P. 439.

58. Bazyl I.T7, Kisil S.P., Burgart Y.V., Saloutin V.I., Chupakhin O.N. Interaction of fluorochromone (coumarin) derivatives // 12 European Symposium on Fluorine Chemistry. Berlin. Germany. 1998. P. PI-40.

59. Fokin A.S., Burgart Y.V., Saloutin V.I., Chupakhin O. N. Synthesis and reactions with amines of fluorocynnolones // 12 European Symposium on Fluorine Chemistry. Berlin. Germany. 1998. P. PI-42.

60. Фокин А.С., Бургарт Я.В., Салоутин В.И., Чупахин О.Н. Реакции с динуклеофилами 1-замещетьж-3-этоксалил-5,6,7,8-тетрафторциннолонов(хинолонов) // Молодежная научная школа по органической химии. Екатеринбург. 1999. С. 125.

61. Базыль И.Т., Кисиль СП., Бургарт Я.В., Салоутин В.И., Чупахин О.Н. Производные тетрафторхромона(кумарина) в реакциях с S-нуклеофилами // Молодежная научная школа по органической химии. Екатеринбург. 1999. С 121.

62. Кузуева О.Г., Бургарт Я.В., Прялеина М.В., Каппе CO., Салоутин В.И., Чупахин О.Н. // Синтез фторалкилсодержащих соединений Биджинелли // Молодежная научная школа по органической химии. Екатеринбург. 1999. С. 123.

63. Салоутин В.И., Бургарт Я.В., Чупахин О.Н. Фторсодержащие 2,4-диоксокислоты в органическом синтезе // Молодежная научная школа по органической химии. Екатеринбург. 1999. С. 10.

64. Фокин А.С., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Синтез и реакции с нуклеофилами 1-арил-З-этоксалил-5,б,7,8-тетрафторциннолин-4-онов // Конференция по органическому синтезу и комбинаторной химии. Москва. Звенигород. 1999. П-28.

65. Бургарт Я.В., Кузуева О.Г., Прядеина М.В., Каппе C.O., Салоутин В.И. Фторсодержащие 1,3-дикарбонильные соединения в синтезе пиримидиновых производных // VII Всероссийская конференция по металлорганической химии. Москва.

1999. Т. 2. Р8. С. 10.

66. Базыль И.Т., Кисиль СП., Бургарт Я.В., Салоутин В.И., Чупахин О.Н. Взаимодействие 2-метил-3-этоксикарбонил-5,6,7,8-тетрафторхромонз с S-нуклеофилами // VII Всероссийская конференция по металлорганической химии. Москва. 1999. Т. 2. Р10. С. 12.

67. Рыжков О.В., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Синтез и превращения фторалкилсодержащих 2-этоксиметилензамещенных 3-оксоэфиров. Молодежная научная школа по органической химии. Екатеринбург. 2000. С. 235.

68. Кузуева О.Г., Бургарт Я.В., Салоутин В.И., Чупахин О.Н. Взаимодействие фторсодержащих 3-оксоэфиров с бензальдегидом // Молодежная научная школа по органической химии. Екатеринбург. 2000. С. 236.

69. Кисиль СП., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. 2-Метокси-3,4,5,6-тетрафторбензойная кислота в синтезе фторхромонов // Молодежная научная школа по органической химии. Екатеринбург. 2000. С. 233.

70. Фокин А.С, Бургарт Я.В., Салоутин В.И., Чупахин О.Н. Взаимодействие производных 5,6,7,8-тетрафторциннолон(хинолон)глиоксиловых кислот // Молодежная научная школа по органической химии. 2000, с.237.

71. Кисиль СП., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Синтез этил-2-пентафторбензоил-З-гидрокси-2-бутеноата // Молодежная научная школа по органической химии. Екатеринбург. 2000. С. 234.

72. Chupakhin O.N., Saloutin V.I., Buigart Y.V. Derivatives of polyfluoroacyl(aroyl)pyruvates as building blocks in synthesis of fuoroheterocyclcs //13 International Conference on Organic synthesis. Warsaw. Poland. 2000. P. 15.

73. Кузуева О.Г., Прядеина М.В., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Реакции фторированных 3-оксоэфиров с бензальдегидом // Молодежная научная школа "Органическая химия XX века". Звенигород. 2000. С. 63.

74. Кузуева О.Г., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Синтез 4,6-дифторалкилзамещенных пиримидинов // Молодежная научная школа "Органическая химия XX века". Звенигород.

2000. с. 16.

75. Кузуева О.Г., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Строение фторалкилсодержащих 2-гидроксимино-3-оксоэфиров и их реакции с фенилгидразином // IX Всероссийская конференция "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов". Саратов. 2000. С.

76. Фокин А.С, Бургарт Я.В., Салоутин В.И. 1-Алкил(арил)-3-этоксалил-5,6,7,8-тетрафторхинолин-4-он в реакциях с нуклеофилами //Iм Всероссийская конференция по химии гетероциклов. Суздаль. 2000. С. 119.

77. Фокин А.С, Рыжков О.В., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Синтез 2(3)-этоксиметилен-3-оксо-(2,4-диоксо)эфиров фторалифатического ряда // Молодежная научная конференция «Актуальные проблемы органической химии». Новосибирск. 2001. С. 277.

78. Прядеина М.В., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Взаимодействие фторсодержащих 2-бензилиден-3-оксоэфиров с динуклеофилами // Молодежная научная конференция «Актуальные проблемы органической химии». Новосибирск. 2001. С. 220.

79. Бургарт Я.В., Кузуева О.Г., Салоутин В.И. Фторалкилсодержащие 1,3-дикарбонильные соединения - перспективные реагенты для синтеза производных циннолона //

Международная конференция «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов». Москва. 2001. Т. 2. С. 53.

80. Прядеина М.В., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Фторалкилсодержащие 2-бснзилиден-З-оксоэфиры в синтезе пиримидинов // Международная конференция «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов». Москва. 2001. Т. 2. С. 264.

81. Фокин А.С., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Получение полифторалкилсодержащих 3-ариламинометиленовых производных 2,4-диоксоэфиров // Зш Всероссийский симпозиум по органической химии «Стратегия и тактика органического синтеза». Ярославль. 2001. С. 67.

82. Кузуева О.Г., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Взаимодействие фторсодержаших 2-арилгидразоно-1,3-дикарбонильных соединений с этилсндиамином // З" Всероссийский симпозиум по органической химии «Стратегия и тактика органического синтеза». Ярославль. 2001. С. 106.

83. Бургарт Я.В., Кузуева О.Г., Салоутин В.И. 3-Бензоил-6(8)-метокси-(метил)-4-фторалкилцишюлин, 4-гидрокси-6(8)-метокси(метил)-3-полифторацилциннолин // Международная конференция «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов». Москва. 2001. Т. 2. С. 378.

84. Прядеина М.В., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Получение производных азолопиримидинов // V Молодежная научная школа-конференция по органической химии. Екатеринбург. 2002. С. 366.

85. Кузуева О.Г., Мурашова Н.В., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Синтез металлхелатов

-этилен-бмс(2-арилаза-3-аминовинилкетонов) // V Молодежная научная школа-конференция по органической химии. Екатеринбург. 2002. С. 269.

86. Фокин А.С., Бургарт ЯЗ., Салоутин В.И. Взаимодействие этил-3- арилгидразо-пентафторбензоилпирувата с этилендиамином и диэтилентриамином // V Молодежная научная школа-конференция по органической химии. Екатеринбург. 2002. С. 461.

87. Рыжков О.В., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Синтез и превращения фторалкилсодержащих 2-этоксиметилидензамещенных 3-оксоэфиров // V Молодежная научная школа-конференция по органической химии. Екатеринбург. 2002. С. 377.

88. Chupakhin O.N., Saloutin V.I., Buigart Ya.V. Synthesis and transformation of fluorine-containing chromones // 2 Международная конференция "Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов". Москва. 2003. Т. 1. С. 144-154.

89. Pryadeina M.V., Khudina O.G., Buigart Ya.V., Saloutin V.I., Chupakhin O.N. Reactions of fluorine-containing 2,4-dioxo esters with aldegides // 2 Международная конференция "Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов". Москва. 2003. Т. 2. С. 174-175.

90. Khudina O.G., Shchegol'kov E.V., Burgart Ya.V., Saloutin V.I. Synthesis of heterocyclic assemblies from fluoroalkyl-containing 2-(l//-l,2>4-triazol-3-yl)bydrazono-l,3-diketones //

" International conference "Chemistry of nitrogen containing heterocycles CNCH-2003. Ukraine. Kharkiv. 2003. P. 172.

91. Khudina O.G., Shchegol'kov E.V., Burgart Ya.V., Saloutin V.I. Synthesis of heterocyclic assemblies from fluoroalkyl-containing 2-(l#-l,2,4-triazol-3-yl)hydrazono-l,3-diketones // International conference "Chemistry of nitrogen containing heterocycles CNCH-2003. Ukraine. Kharkiv. 2003. P. 172.

92. Pryadeina M.V., Burgart Ya.V., Shcherbakov K.V. Binuclear azaheterocycles on the basis of 2-benzylidene-2-polyfiuroacyl esters // International conference "Chemistry of nitrogen containing heterocycles CNCH-2003. Ukraine. Kharkiv. 2003. P. 115.

93. Худина О.Г., Бургарт Я.В., Мурашова Н.В., Салоутин В.И. Синтез 2-(2-арилгидразо-1-OKCO-1-R-3rM.n)- и 2-алкил(арил)бензимидазолов реакцией 2-арилгидразоно-1,3-дикетонов с о-фенилендиамином // XVII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Достижения и перспективы химической науки. Казань. 2003. Т. 2. С. 378.

* - С 4 fi О