Синтез, строение и реакции с N-динуклеофилами алифатических производных 3,4-дигидрокси-1,6-диоксо-2,4-гексадиеновых систем

Карманова, Ольга Геннадьевна

Синтез, строение и реакции с N-динуклеофилами алифатических производных 3,4-дигидрокси-1,6-диоксо-2,4-гексадиеновых систем тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Карманова, Ольга Геннадьевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез, строение и реакции с N-динуклеофилами алифатических производных 3,4-дигидрокси-1,6-диоксо-2,4-гексадиеновых систем»

Автореферат диссертации на тему "Синтез, строение и реакции с N-динуклеофилами алифатических производных 3,4-дигидрокси-1,6-диоксо-2,4-гексадиеновых систем"

На правах рукописи

КАРМАНОВА ОЛЬГА ГЕННАДЬЕВНА

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И РЕАКЦИИ С ТУ-ДИНУ К ЛЕ О ФИЛАМИ АЛИФАТИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ 3,4-ДИГИДРОКСИ-1,6-ДИОКСО-2,4-ГЕКСАДИЕНОВЫХ

СИСТЕМ

02.00.03 - Органическая химия 005532617

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

О 5 СЕН 2013

Москва - 2013

005532617

Работа выполнена на кафедре химии Оренбургского государственного университета и на кафедре химии Пермского государственного гуманитарно-педагогического университета

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук,

кандидат химических наук, профессор Козьминых Елена Николаевна Пермский государственный гуманитарно-педагогический университет профессор кафедры химии

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Якимович Станислав Иванович

Санкт-Петербургский государственный университет

профессор кафедры органической химии

кандидат химических наук Иванов Иван Викторович

Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева доцент кафедры органической химии

Ведущая организация: Санкт-Петербургская государственная

химико-фармацевтическая академия

Защита диссертации состоится 4 октября 2013 г. в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.204.04 по адресу: 125047, Москва, Миусская пл., д. 9, в конференц-зале.

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в Научно-информационном центре РХТУ им. Д.И. Менделеева

Автореферат разослан « ЬО » СС$ГУ ОГЙ- 2013 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 212.204.04, д.х.н., профессор

Т.В. Бухаркина

Актуальность работы. Поиск высокореакционноспособных карбонилсодержащих соединений, позволяющих получать разнообразные гетероциклические системы, является актуальной задачей синтетической органической химии. Карбонильные соединения, также как и их производные, часто обладают различными видами биологической активности, что отражает перспективность их исследования и практическую значимость.

Среди оксосоединений достаточно подробно исследованы ди- и трикарбонильные структуры, однако более сложные системы, включающие четыре карбонильные группы, остаются изученными недостаточно. Наиболее удачным решением для синтетических и структурных исследований могут оказаться 1,3,4,6-тетракарбонильные соединения (ТКС), сочетающие в составе молекулы два максимально сближенных /3-диоксофрагмента, находящихся друг к другу в а-положении. Такие системы обладают, по крайней мере, тремя таутомерными формами (тетракетонной, диоксодиенольной и кольчатой оксофурановой) в отличие от более простых трикарбонильных структур -ациллировиноградных кислот или их производных. Наличие четырех электрофильных центров в цепной или трех в кольчатой форме позволяет использовать эти соединения как «строительные блоки» для синтеза разнообразных гетероциклических соединений.

Среди ТКС 1,6-диалкилпроизводпые 1,3,4,6-тетракарбонильные системы остаются практически неизученными, а химические свойства 1,6-диалкилтетраонов известны по единичным реакциям с нуклеофильными реагентами. Исследования химии алифатических тетракарбонильных систем способствуют развитию теоретического и прикладного знания, а синтез биологически активных веществ на основе азотистых гетероциклов делает обозначенное направление исследования особенно перспективным.

Целью работы является синтез, исследование строения и химических свойств 1,6-диалкил-1,3,4,6-тетраонов, эфиров 6-алкил-3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот, а также получение на их основе азотсодержащих гетероциклических производных путем взаимодействия с N,0- и ЛУ^-динуклеофилакш.

Научная новизна работы. Предложены методы и приемы получения новых 1,6-диалкилзамещённых 3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов и эфиров 6-алкил-3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот. Обнаружено, что в растворах алифатических производных 3,4-дищцрокси-1,б-диоксо-2,4-гексадиеновых систем реализуются цепные и кольчато-цепные таутомерные равновесия, а также кольчато-кольчатые интерконверсии. С помощью спектра 2П показан характер енолизации и локализации гадроксильных групп в растворах 1,3,4,6-тетраоксогексанов. Методом рентгеноструктурного анализа доказана диоксодиенольная форма 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов в кристаллическом состоянии. Показано, что 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионы и эфиры 6-алкил-3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот имеют в растворе хлороформа преобладающую бис-хелатную форму, подобную эфирам 3,4-диоксогександиовой (кетипиновой) кислоты. Показано присутствие в полярных растворителях двух кольчатых оксофурановых региоизомерных таутомерных форм у

разнозамещенных 1,6-диалкил-1,3,4,6-гексантетраонов и только одного оксофуранового таутомера у эфиров 6-алкил-3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот. Впервые конденсацией эфиров 6-алкил-3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот с 1,2-диаминобензолом и 2-аминофенолом получены новые оксопроизводные хиноксалина и 1,4-бензоксазина. Установлена анальгетическая активность и низкая острая токсичность 1,6-диалкилзамещенных 3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов и их производных.

Практическая значимость.

Разработаны препаративные методы синтеза 1,6-диалкилзамещенных тетракарбонильных соединений.

Найдены пути синтеза неизвестных ранее эфиров 6-замещенных 3,4-дигидрохси-б-оксо-2,4-гексадиеновых кислот на основе постадийной конденсации метиленакгивных реагентов с диметилоксалатом, представляющие как теоретический интерес, так и прикладное значение в синтетической химии.

Исследована анальгетическая активность и токсичность некоторых из полученных соединений.

Апробация работы. Основные результаты и положения диссертации представлены в Международной научно-практической конференции «Научное творчество XXI века» (г. Красноярск, 2012), Международной научно-практической конференции «Биология, физика и химия: вопросы и тенденции развития» (г. Новосибирск, 2012), Международной научно-практической конференции «Вопросы естественных наук: биология, химия и физика» (г. Новосибирск, 2012), Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной физики» (г. Екатеринбург, 2012), Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2012), Всероссийской научно-практической конференции «Инновационные процессы в области химико-педагогического и естественнонаучного образования» (г. Оренбург, 2012).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, включая 7 статей в научных журналах, рекомендованных ВАК.

Личный вклад автора состоит в формулировке цели и задач исследования, постановке химического эксперимента, обработке и интерпретации полученных результатов, формулировке научных выводов.

На защиту выносятся результаты исследований по:

синтезу и установлению строения 1,6-диалкилзамещенных 3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6- дионов;

разработке препаративных методов синтеза и установлению строения неизвестных ранее эфиров б-алкил-3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот;

изучению взаимодействия 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов и эфиров 6-алкил-3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот с 1,2-диаминобензолом и 2-аминофенолом, приводящего к производным хиноксалина и 1,4-бензоксазина;

выявлению анальгетической активности и токсичности синтезированных соединений.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, 4 глав, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. Работа изложена на 216 страницах, содержит 36 таблиц, 53 схемы и 19 рисунков.

Автор выражает благодарность за помощь при выполнении диссертационной работы: д.х.н., профессору, зав. кафедрой химии 1111ИV Козьминых В.О., д.х.н., профессору, зав. кафедрой органической химии ПГНИУ Шурову С.Н., к.х.н., старшему научному сотруднику УрО РАН Института технической химии Горбунову АА., к.фарм.н., зав. научно-исследовательской лабораторией биологически активных веществ ЕНИ ПГНИУ Махмудову Р.Р., к.х.н., ведущему научному сотруднику ИКВС УрО РАН Муковозу П.П., к.х.н., доценту кафедры технологии органического синтеза, руководителю лаборатории комплексных исследований и экспертной оценки органических материалов ЦКП УрФУ Ельцову О.С., к.х.н., руководителю группы ЯМР и ИК спектроскопии ИОС им. ИЛ. Постовского Кодессу М.И., к.х.н., руководителю группы РСА ИОС им. И .Я. Постовского Слепухину П.А., к.ф-м.н., старшему научному сотруднику Института физики твердого тела Хасанову С.С.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез и строение динатриевых производных тетракарбонильных соединений, активированных о«с-1,3-дикарбонильными акцепторами

Конденсацией аткилметилкетонов с диэтилоксалатом и метилатом натрия в соотношении реагентов 2:1:2 в среде диэтилового эфира получены натриевые производные 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов - динатрий-бмс-диалкил-1,3-дикетонаты (1а-е). Соединения (lf, lg, lh, lk) с различными 1,6-диалкильными заместителями в молекуле синтезированы постадийно: на первой стадии в конденсацию с диалкилоксалатом вводится первый алкилметилкетон в присутствии метилата натрия в соотношении 1:1:1; на второй стадии к отдельно полученному метилату натрия добавляют реакционную массу, полученную на первой стадии, вместе с эквимольным количеством второго алкилмегилкетона. При такой методике синтеза исключается одновременная, конкурентная атака диалкилоксалата различными алкилметилкетонами и создается условие для высокой избирательности этой реакции (схема 1).

Соединения (lf, lg, lh, lk) получены впервые. Строение соединений (la-k) установлено методами ИК и ЯМР 'Н спектроскопии. По данным ИК спектров, бис-еноляты (la-k) в твердом состоянии существуют в форме наиболее вероятного изомера 1В с делокализованными двойными связями, о чем свидетельствует интенсивная, широкая, низкочастотная полоса поглощения в области 1605-1655 см'1, соответствующая сопряженной системе кратных С=С связей с карбонильными группами.

В растворах соединения (1) существуют в форме преобладающего изомера 1А и минорного изомера 1В. Так, в спектрах ЯМР 'Н соединений (1а-к), снятых в ДМСО-с?6 в большинстве случаев характерный сигнал метановой группы С(2,5)Н преобладающей формы 1А находится в ограниченном интервале значений химических сдвигов - 5 5,435,49 м.д. Исключением является соединение (1е), полностью представленное изомером 1В (100%). Это, вероятно, связано с пространственным расположением объемных н-гексильных фрагментов ацильных звеньев, которое не позволяет молекуле принять другую, возможную форму.

Схема 1

Синтез и структурное разнообразие динатрий-бкс-диалкил-1,3-дикетонатов (1а-к)

V«

О 1) + А1к'СОМе, Ма (\TeONa) 1

11 А1Р'

^ОЮ 2) + А1кгСОМе, N3 (МеОКа)

О -2 ВОН

1В

АПс^АЦс'СНз (Ха), С-Д (1Ь), н-С3Н7 (1с), н-С5Н„ (1<1), н-С6Н13 (1е);

А1к'=СН3, А1к2=С2Н5 (11); АИс'СН,, А!к2=н-С3Н7 (1Й);

АИс^СД, А1к2=к-С3Н7 (1Ь); А1к'=С3Н5, АИ^я-СД, (1к)

2. Синтез и строение 1,б-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов

Реакцией алкилметилкетонов с диэтилоксалатом и метилатом натрия при соотношении реагентов 2:1:2 и последующим подкислении реакционной смеси получены 1,6-диалкил-1,3,4,6-тетраоксогексаны (2а-е) (схема 2). Соединения (И, 2g, 2Ъ, 2к) с различными 1,6-диалкильными заместителями в молекуле получают подкислением постадийно синтезированных натриевых енолятов (1£ lg, 111, 1к). 1,б-Диалкил-1,3,4,б-тетраоксогексаны (2{, 2%, 2Ь, 2к) получены впервые.

В полярных растворах (ацетон, ДМСО) у соединений (2а-к), судя по данным спектроскопии ЯМР 'Н, присутствует (ацетон) или количественно преобладает (ДМСО) кольчатая оксофурановая форма 2С, находящаяся в подвижном кольчато-цепном таутомерном равновесии с линейной формой 2В. Это подтверждают значения химических сдвигов характерных сигналов в спектрах ЯМР 'Н соединений (2а-к): двухдублетные сигналы метиленовой группы со значением химического сдвига 5 2,90-2,94 м.д. и сигнал метановой группы со значением химического сдвига 5 5,41-5,53 м.д.

Характеристическим сигналом в спектрах ЯМР 'Н соединений (2а-к) в дейтерохлороформе является сигнал метановой группы С(2,5)Н преобладающей бис-хелатной формы 2В, находящийся в узком интервале значений химических сдвигов - 5 6,33-6,34 м.д.

В 13С ЯМР спектре соединения (2а), записанном в дейтерохлоформе, присутствуют сигналы со следующими значениями химических сдвигов 5 27,61 м.д., 5 99,37 м.д., 5 170,83 м.д„ 5 200,10 м.д. Последний сигнал, несомненно, принадлежит атому углерода карбонильной группы. Данные спектроскопии ЯМР не позволяют однозначно определить характер локализации гидроксильных групп в растворе дейтерохлороформа.

Проведены неэмпирические квантово-химические расчеты в молекуле соединения (2а) для определения характера енолизации (пакет программ МОР АС 2009 [МОРАС2009], James J.P. Stewart, Stewart Computational Chemistry, Version 9.096W). Согласно MP2/6-21(d) расчетам, большей стабильностью должна обладать форма 2В, в то время как метод B3LYP/6-31(d) отдает предпочтение форме 2ВЬ что следует из сравнения величин E,ot. (схема 2).

Схема 2

Синтез и таутомерия 1,б-диалкил-1,3,4,6-тетраоксогексанов (2а-к)

'MeONa О О

, Ii 2 MeONa О О

00 -ИОН О О .„I 11 J

-NaCl 2А

it ✓ On О

> 1

AIli(Alli)»

О ,0

H' 2D

Ii ^^ H_ft Alk'^CjHj, А1к2=сн3

Alk'cHj.Alk'CjHs V/^ о ^2^ W-C3H7,Alk2=CH3

w^2^ wAT;H 2« у

Alk'^Hs.Alk'^H, Alt(Alk) О Alk =C;Hn, AIk=C2H3

W-C2H5, А1к2=С5Ни 2CI |lk2 2 F

Alk^Alk^Hj (2a); AUc]=Alk2=C2H3 (2b); А1к'=А1к2=н-С3Н7 (2c); Alk^Alk^H-CjHn (2d);

Alk^Alk^-CsHu (2e); Alk'CHj, AIk2=C2H5 (2f); Alk'=CH3, AlkWCjH, (2g);

Alk'=C2H5, A]^=;/-C3H7 (2h); Alk1 = C2H5, AlkWCjH,, (2k)

Поскольку расчеты дают неоднозначный прогноз, был проведен 2D ЯМР эксперимент. Установлено, что в спектре gHMBC соединения (2а), записанном в дейтерохлороформе, протоны метальной группы дают кросс-пик с атомом углерода карбонильной группы, что надежно указывает на наличие ацетильного фрагмента Н3С-ОО, отвечающего структуре 2В.

Для соединения (2а) (А1к'=А1к2=СН3) (рис. 1) и соединения (2h) (Alk'^Hs, А1к2=к-С3Н7) (рис. 2) удалось вырастить монокристаллы из этанола, что позволило установить

кристаллическую структуру соединений (2) рентгенострукгурным анализом. Показано, что положение енольных гадроксильных групп соединений (2) соответствует структуре 2В.

Кристалл соединения (2Ь) тршслинный, пространственная группа Р-1, а=4,6434(9) А, Ь=4,7505(12) А, с=13,583(3) А, <х=92,703(19)°, (5=92,638(17)°, у=101,701(19)°, У=292,59(11) А3, для вещества брутго-формулы СцН^О* Ъ=1, Бсак= 1,205 г/см3, ц=0,091 мм"1. Соединение (2Ь) кристаллизуется в центросимметричной пространственной группе.

^ о ^ ^ и 2Г

Рис. 1 Общий вид молекулы соединения (2а) Рис-2 О6^8 ВИД молекулы соединения

(211)

В масс-спектрах 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов (2) имеется сходство фрагментных ионов, что позволило представить общую схему масс-фрагментации соединений под действием электронного удара (схема 3).

Схема 3

Масс-фрагментация 1,3,4,6-тетраоксогексанов

А.к1С>СОСН?\Ф' уМ'СО'

0,5-0,89% Ф\ \ о о у 0,04-0,56%

АПТГ ®1

М-П25^ °ф;° Ч>4-Ф,-Н СЛГ,З°2 +

0,04-1,41»/« м> ^'сосцсо!

/ спн2п.6о„ Ч

ф. I 0,04 - 2,32% ф2

4 I сн. ,о

+ "Г п '

1/2М-н1А|к1ИС0СН-С-0 ф Л1кЩ)СоТ

0,34-1,91% С Н 3 О

п 2п-5 3 9-54%

М - АШ^СО-1*

6,28-15,5%

Характер и особенности масс-фрагментации 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов (2) до наших исследований не изучались. Для 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов (2а-к) преобладающими являются два основных направления фрагментации. Первое направление 4>1 связано с разрывом связи С(3)0-С(4)0 с образованием двух равноценных алканоилацетильных звеньев. Вторым значимым направлением фрагментации является отщепление алканоильного иона с одновременным образованием иона Ф3 (М - А1к1(2)С01+).

3. Синтез и строение эфиров 6-замещенных 3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот

Впервые целенаправленно изучены аналоги тетракарбонильных структур, в которых одно концевое звено замещено на сложноэфирный фрагмент - эфиры 6-замещенных 6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот. Двухстадийной конденсацией метилацетата с диметилоксалатом и различными метилкетонами в присутствии метилата натрия получены эфиры 6-замещенных 3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот (5) (схема 4).

Схема 4

I н

^014« о' О _ г-Г

МеО Ме Мс0 Ме^.А1к 2",2 ^уУ^ОИ,

Т + Т ОМе+ 1г -сн3он" о .о

О О о 3 Н'5А 5 В Г

ЭА ОЛЬ

5а: А1к = СИ, 5Ь: А1к= С2Н5,5с: А1к= н-С3Н.

Согласно данным ИК- и ЯМР 'Н спектров, соединения (5) в твердом состоянии и растворе неполярных растворителей (СВС13) существуют в быс-ОЯ-хелатной форме 5А (100%). Об этом свидетельствуют слабые, сравнительно низкочастотные сигналы поглощения валентных колебаний гидроксильных групп при 3230-3287 см"1, интенсивные, уширенные полосы поглощения карбонильных групп, сопряженных с двойными связями ОН-хелатов при 1573 см'1 и 1580 см'1, а также характеристические сигналы метановых групп С(2)Н и С(5)Н двух шестичленных хелатов, находящиеся в интервале значений химических сдвигов 5 5,95-6,25 м.д. и 8 6,25-6,34 м.д. и сигналы гидроксильных групп С(3)ОН и С(4)ОН при 5 11,62-11,63 м.д. и 5 14,65-14,77 м.д., соответственно.

В полярных растворителях (ДМСО-й6) соединение (5с) существует в форме 5В (100%), о чем свидетельствует сигнал ацетального шдроксила при 8 7,86 м.д., синглетный сигнал метанового протона оксофуранового гетероцикла при 8 5,51 м.д., а также двухдублетные сигналы двух магнитно неэквивалентных протонов метиленовой группы метилацетатного фрагмента (Лй-система, центры дублетов при 8 2,87 и 8 2,83 м.д., У = 15,0 Гц).

4. Синтез и особенности строения 2,3-£ис-(2-оксоилиден)-1,3,4,6-тетрагидрохиноксалинов

Впервые получены 2,3-бис-(2-оксоилиден)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксаликы (7а^), имеющие различные алкильные заместители в ацилметиленовых звеньях, в результате кратковременного нагревания 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов (2) с 1,2-диаминобензолом в этаноле (метод А) (схема 5),

Разработана методика однореакторной конденсации алкилметилкетонов с диэтилоксалатом в присутствии метилата натрия при соотношении 2:1 с последующей

нейтрализацией и действием 1,2-диаминобензола, в результате которой были выделены новые бие-(оксоилиден)хиноксалины (7) (метод Б).

Схема 5

Синтез 2,3-6ыс-(2-оксонлиден)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинов (7а^)

' КаН ОН О

(МеОКа)

№0»«> ад я я

1С О^А1к2

А1к' = А1к2 = С2Н5 (2Ь, 7а); А1к1=А1к2 = н-С3Н7 (2с, 7Ъ); А1к'= Ай2 = н-С5Нп (20,7с); А1к'= АЬс2 = н-СбН1Э (2е, 7с1); А1к'=СН3, АБс2 = С2Н5 ф, 7е); А1к'=СН3, АГк2 = н-С3Н7 (2& 71); АШ'СгНз, АИс2 = н-С3Н7 (2Ь, 7й)

По данным ИК спектров, соединения (7а^) существуют в форме изомера 7А, о чем свидетельствует отсутствие полос поглощения в области 3100-3400 см"1 группы ЫН и высокочастотных сигналов карбонильных групп ацильных звеньев при 1705-1737 см"1. В полярных растворителях у соединений (7а-^ преобладающей и наиболее устойчивой является форма 7В (86-99%), стабилизированная двумя МГ-хелатными циклами.

Так, в спектрах ЯМР 'Н хиноксалинов (7а^), записанных в ДМСО-с/6, присутствуют сигналы двух магнитно эквивалентных метановых С(1Д')Н протонов при 5 6,05-6,10 м.д. Данные сигналы соответствуют метановым группам фрагментов С(2)-С(1)Н и С(3)-С(1')Н, объединяющих ацильные звенья с гетероциклом, и относятся к преобладающим изомерам (7а, 7В, 86%), (7Ь, 7В, 98%), (7с, 7В, 99%), (7(1, 7В, 99%), 7В, 92%), (7е, 7В, 90%), (П, 7В, 73%). Наличие формы 7В подтверждается также присутствием в ЯМР 'Н спеетрах соединений (7а, 7Ь, 7с, 7(1) сигналов двух магнитно эквивалентных Щ1,4)#-протонов бис-хелатных фрагментов преобладающего изомера 7В в области значений химических сдвигов 5 13,95-14,03 м.д.

5. Синтез и строение 3-(2-оксоалкилиден)-3,4-дигидро-2Я-1,4-6ензоксазинов

При продолжительном кипячении 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов (2а, 2b, 2с, 2d, 2е) с 2-аминофенолом в этаноле (1 час) выделены (3Z)-3-(2-оксоалкилиден)-3,4-дигадро-2Я-1,4-бензоксазин-2-оны (9). Обнаружено, что даже непродолжительное кипячение в этаноле (1-2 минуты) 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов (2с, 2h) с 2-аминофенолом или 5-нитро-2-аминофенолом приводит к образованию 2-алканоилметал-2-гидрокси-3-(2-оксоилиден)-2Я-3,4-дигадро-1,4-

бензоксазинов (10) (схема б).

Схема 6

Синтез 3-(2-оксоалкилиден)-3,4-дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-2-онов (9) и 2-алканоилметил-2-гидрокси-3-(2-оксоилиден)-2Я-3,4-дигидро-1,4-бензоксазинов (10)

n Alk И" н Oy Alk н

о О • i"™ 9А (Х = Н) 9В

о О JT NH, (

yV^Aik^ij Hvk,e>

Alk

О О

EtOH, 1-2 мнв.

-Н20

Alk^Alk2^ (9а), C2HS (9Ь), и-С3Н7(9с), н-С5Нп (9d), н-С6Н13 (9е) X = Н, Alk1 = Alk2 = н-С3Н7 (10а); X = N02, Alk1 = Alk2 = и-С3Н7 (10b); X = Н, Alk1 = С2Н5, Alk2 = н-С3Н7 (Юс); X = Н, Alk' = н-С3Н7, Alk2 = С2Н5 (10d)

В твердом состоянии соединения (9а, 9<1, 9е) полностью представлены структурой 9А, содержащей ЛИ-хелатный фрагмент с внутримолекулярной водородной связью. Об этом свидетельствует высокочастотная полоса поглощения валентных колебаний Ш1-связей при 3468-3489 см"1 в ИК спектрах бензоксазинов (9а, 9<1, 9е), а также пшрокая, низкочастотная полоса при 1624-1642 см"1, соответствующая валентным колебаниям карбонильной группы алканоильного звена, сопряженной в Ш-хелат. Кроме того, в ИК спектрах соединений (9) присутствует высокочастотная полоса поглощения лактонной карбонильной группы при 1744-1759 см"1.

В растворах как полярных (ДМСО-ч/«), так и неполярных (СБС13) растворителей соединения (9) существуют в форме преобладающего таутомера 9А (соединение 9а 100% форма 9 А в обоих растворителях), стабилизированного М7-хелатным квазигетероциклом с внутримолекулярной водородной связью.

О таком строении свидетельствуют спектры ЯМР 'Н, согласно которым сигналы метановых групп имеют значения химических сдвигов 8 6,19-6,30 м.д. и слабопольные сигналы ЛГ(4)#-протонов со значением химического сдвига § 12,19-12,26 м.д. соответствуют Л7/-хелатному строению бензоксазинов (9) с ВМВС в шестичленном хелате.

Наличие полуацетального фрагмента в молекулах соединений (10) подтверждается присутствием в ИК спектрах сильно уширенных, низкочастотных сигналов поглощения ацетальной гидроксогруппы при 3600-2600 см'1, а также сигналов поглощения несопряженных карбонильных групп второго ацильного звена при 1679-1688 см'1. В растворах как полярных (ДМСО-Л6), так и неполярных растворителей (СБС13) соединения (10) представлены в основном преобладающим таутомером 10А, а также небольшим количеством минорного таутомера 10В. Подтверждением наличия в растворах соединений (10) ЛИ-хелатной формы 10А являются сигналы метановых протонов со значением химического сдвига 6 5,47-5,70 м.д. и протонов Л77-группы со значением химического сдвига 5 12,19-12,31 м.д.

б. Взаимодействие эфиров 6-замещенных 3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот с 1,2-диаминобензолом

Впервые получен метил (22)-[(32)-3-(2-оксопентилиден)-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Я)-илиден]этаноат (11) взаимодействием метил 3,4-дигидрокси-6-оксонона-2,4-диеноата (5с) с 1,2-диаминобензолом, структурно близкий хиноксалинам (7) (схема 7).

Схема 7

Соединение (11) представляет собой систему, одновременно сочетающую ацильное звено, как в хиноксалинах (7), и сложноэфирный фрагмент, как в 2,3-бис-(алканоилметилен)хиноксалинах. Соединение (11) в твердом состоянии существует в форме изомера 11 А, о чем свидетельствует отсутствие соответствующих полос поглощения ЛИ-групп в области 3100-3500 см"1 в ИК спектрах. Наличие высокочастотного сигнала поглощения несопряженной карбонильной группы ацильного звена при 1732 см"1 и сигнала поглощения сложноэфирной карбонильной группы при 1604 см"1 также подтверждает структуру НА.

Хиноксалин (11) в полярных растворителях (ДМСО) существует в форме преобладающего Л№монохелатного изомера 11В (94%) и двух минорных форм 11С (3%) и

1Ш (3%). Содержание форм 11С и 1Ш значительно возрастает при переходе к неполярным растворителям и составляет в дейтерохлороформе (30%) и (28%), соответственно.

В масс-спектре хиноксалина (11) присутствует интенсивный сигнал молекулярного иона 287 М1+. Дальнейшая фрагментация молекулы под действием электронного удара в газовой фазе протекает по четырем основным направлениям (схема 8).

Схема 8

Масс-фрагментация хиноксалина (11)

7. Взаимодействие эфиров 6-замещенных 3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот с 2-аминофенолом

Взаимодействием соединения (5с) с 2-аминофенолом получен метил [(32)-2-

шдрокси-3-(2-оксопентилиден)-3,4-дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-2-ил]ацетат (12),

структурно близкий ацеталям (10) (схема 9).

Схема 9

ОМе

В растворах как полярных (ДМСО-£?Д так и неполярных растворителей (CDC13) соединение (12) представлено единственным Mf-хелатным таутомером 12А (100%), о чем свидетельствуют синглетный сигнал метиновой группы со значением химического сдвига 5 5,55 м.д. (ДМСО-£?й) или 8 5,46 м.д. (CDCI3), и сигнал аминогруппы со значением химического сдвига 5 12,23 (ДМСО-^у) или 5 12,25 м.д. (CDC13), связанного с карбонильной группой ацильного звена внутримолекулярной водородной связью.

Сравнительный анализ ЯМР 13С спектров полуацеталя (12) и полуацеталя (10а), записанных в растворе дейтерохлороформа, подтверждает существования соединения (12) в форме 12А.

В пользу существования структуры 12А свидетельствуют значения химических сдвигов атома С(16)=0 карбонильной группы Лй^хелатного фрагмента. Для окончательной верификации записан 2D .ЯХ'ГР спектр gHMBC соединения (12) в дейгерохлороформе, который окончательно подтверждает существование соединения (12) в растворе в форме 12А, что исключает образование региоизомерной структуры 12С.

8. Биологические свойства синтезированных соединений

Для соединений (la-c, lf, lh, 2е, 7а) выявлена анальгетическая активность. Исследование проводилось в контроле с препаратом сравнения метамизолом натрия (доза 93 мг/кг). Изучение проводилось на беспородных белых мышах с использованием метода термического раздражения. Выявлено, что по времени наступления оборонительного рефлекса анальгетическая активность исследуемых соединений (доза 50 мг/кг) превышает на 75% анальгетическую активность эталонного препарата метамизола натрия.

Исследована острая токсичность соединений (Id, le, 2а, 2d, 7а, 9а) на самках белых мышей при однократном внутрибрюшинном введении. Выявлено, что исследуемые соединения относятся, согласно классификации К.К. Сидорова, к разряду малотоксичных, так как величины их ЛД50 находятся в диапазоне доз от 800 мг/кг до 1200 мг/кг.

ВЫВОДЫ

1. Разработан способ получения неизвестных ранее 6-алкилзамещенных эфиров 3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот.

2. Обнаружено, что в растворах алифатических производных 3,4-дигидрокси-1,6-диоксо-2,4-гексадиеновых систем реализуются цепные и кольчато-цепяые таутомерные равновесия, а также кольчато-кольчатые интерконверсии.

3. Показано присутствие в полярных растворителях двух кольчатых оксофурановых региоизомерных таутомерных форм у разнозамещенных 1,6-диалкил-1,3,4,6-гексантетраонов и только одного оксофуранового таутомера у эфиров 6-алкил-3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот.

4. Методом рентгеноструктурного анализа доказана диоксодиенольная форма 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов в кристаллическом состоянии.

5. Впервые конденсацией эфиров 6-алкил-3,4-дигидрокси-б-оксо-2,4-гексадиеновых кислот с 1,2-диаминобензолом и 2-аминофенолом получены новые оксопроизводные хиноксалинаи 1,4-бензоксазина.

6. Установлена анальгетическая активность и низкая острая токсичность 1,6-диалкилзамещенных 3,4-дип1дрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов и их производных.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Карманова, О.Г. Синтез и структурное разнообразие 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов / О.Г. Карманова, В.О. Козьминых, П.П. Муковоз, E.H. Козьминых // Вестник Южно-Уральского государственного университета. Серия «Химия». - 2012. - №13 (272). - С. 4-9.

2. Карманова, О.Г. Металлопроизводные р-гг-электроноизбыточных поликарбонильных систем с сочлененными а- и /?-диоксофрагментами. Сообщение 4. Синтез и строение динатрий-бис-диалкил-1,3-дикетонатов / О.Г. Карманова, В.О. Козьминых, П.П. Муковоз // Башкирский химический журнал. - 2012. - № 2. - С. 82-85.

3. Karmanova, O.G. Structural diversity of 1,3,4,6-tetracarbonyl compounds, their analogues and nitrogen containing derivatives (review) / O.G. Karmanova, V.O. Kozminykh, P.P. Mukovoz, E.N. Kozminykh // Вестник Южно-Уральского государственного университета. Серия «Химия». - 2012. - Вып. 9. - № 24. - С. 39-45.

4. Муковоз, П.П. Простой однореакгорный синтез 2,2'-хиноксалин-2,3-диилдиацетатов / П.П. Муковоз, О.Г. Карманова, E.H. Козьминых, В.О. Козьминых // Башкирский химический журнал. - 2012,- №2.- С. 12-15.

5. Карманова, О.Г. Современные достижения в области синтеза и изучения строения 1,3,4,6-тетракарбонильных систем и их ближайших аналогов / О.Г. Карманова, В.О. Козьминых, П.П. Муковоз, E.H. Козьминых // Башкирский химический журнал. - Т. 19,-№3.-2012.-С. 109-114.

6. Карманова, О.Г. Синтез и структурное разнообразие 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов / О.Г. Карманова, П.П. Муковоз, E.H. Козьминых, В.О. Козьминых // Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология. ИГХТУ,- 2013,- Т. 56. - Вып. 1,- С. 13-16.

7. Карманова, О.Г. Синтез и строение 2,3-бис-(2-оксоалкилиден)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинов / О.Г. Карманова, П.П. Муковоз, В.О. Козьминых, E.H. Козьминых // Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология. ИГХТУ. - 2013. - Т. 56. - Вып. 3. - С. 3-7.

8. Карманова, О.Г. Синтез и строение 2,3-замещенных 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинов / О.Г. Карманова, П.П. Муковоз, E.H. Козьминых, В.О. Козьминых // Инновационные процессы в области химико-педагогического и естественнонаучного образования. Материалы Второй Всероссийской науч.-практ. конф. Оренбург. ОГПУ. - 2012. - С. 115-119.

9. Карманова, О.Г. Новый модифицированный метод получения 1,6-диалкилзамещённых 3,4-дигидрокси-1,6-гексадиен-1,6-дионов / О.Г. Карманова, С.С. Зыкова, П.П. Муковоз, В.О. Козьминых // Современные фундаментальные и прикладные исследования. Международное научное издание, г. Кисловодск. - 2011. - № 3. - С. 106— 109.

10. Карманова, О.Г. От оксо-форм 1,2,4-трикарбонильных и 1,3,4,6-тетракарбонильных систем через оксоенолы и оксадиены к ацеталям и оксофуранам: длинный путь к истине / О.Г. Карманова, П.П. Муковоз, В.О. Козьминых // Успехи синтеза и комплексообразования. Вторая Всероссийская науч. конф. с международным участием, посвященная 95-летию со дня рождения проф. Н.С. Простакова. Москва. - 2012. - С. 226.

11. Карманова, О.Г. Синтез и структурное разнообразие 1,6-диалкилзамещённых 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений / О.Г. Карманова, П.П. Муковоз, В.О. Козьминых // Проблемы теоретической и экспериментальной химии: материалы ХХП Российской молодёжной научной конференции, посвящённой 100-летию со дня рождения A.A. Тагер. г. Екатеринбург.- 2012. - С. 334-335.

12. Карманова, О.Г. Синтез и хромато-масс-спектрометрия 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов / О.Г. Карманова, П.П. Муковоз, В.О. Козьминых // Материалы Международной заочной научно-практической конференции: вопросы естественных наук: биология, химия, физика, г. Новосибирск. - 2012. — С. 95-101.

13. Карманова, О.Г. Синтез и строение 2,3-бис-(2-оксоалкилиден)-1,3,4,6-тетрагидрохиноксалинов / О.Г. Карманова, П.П. Муковоз, В.О. Козьминых // Материалы Международной заочной научно-практической конференции: биология, химия, физика: вопросы и тенденции развития. г.Новосибирск. - 2012.- С. 117-122.

14. Карманова, О.Г. Синтез и особенности строения 1,6-диалкилзамещенных 1,3,4,6-тетраоксогексанов / О.Г. Карманова, С.С. Зыкова, В.О. Козьминых, П.П. Муковоз // Сборник статей V Международной научно-практической конференции «Научное творчество XXI века» г. Красноярск. - 2012. - Т. 3. — С. 264-266.

Заказ № 84_Объём 1,0 п.л._Тираж 100 экз.

Издательский центр РХТУ им. Д.И. Менделеева

ШЛЯ ЗАМЕТОК

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Карманова, Ольга Геннадьевна, Москва

ПЕРМСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ГУМАНИТАРНО-ПЕДАГОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

04201361199

КАРМАНОВА ОЛЬГА ГЕННАДЬЕВНА

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И РЕАКЦИИ С TV-ДИНУКЛЕОФИЛАМИ АЛИФАТИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ 3,4-ДИГИДРОКСИ-1,6-ДИОКСО-2,4-ГЕКСАДИЕНОВЫХ СИСТЕМ

02.00.03 - Органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: кандидат химических наук, доктор фармацевтических наук, профессор Козьминых E.H.

Москва 2013

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ................................................... 5

ГЛАВА 1. Синтез, строение и физико-химические свойства 1,2,4-три- и 1,3,4,6-тетракарбонильных систем и их производных

1.1 Синтез 1,2,4-трикарбонильных систем........................ 10

1.2.1 Синтез 1,6-дизамещенных 3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-

1,6-дионов............................................................

1.2.2 Синтез эфиров 3,4-дигидрокси-1,6-гексадиендиовой (кетипиновой) кислоты............................................ ^

1.2.3 Синтез эфиров 6-арилзамещенных 3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот.................................. ^

1.3 Строение 1,2,4-трикарбонильных и 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений................................. 21

1.3.1 Строение 1,2,4-трикарбонильных соединений: ацилпировиноградные кислоты (АПК), ацилпируваты и оксалилацетаты...................................................... 22

1.4 Строение 1,3,4,6-тетракарбонильных систем................. 34

1.4.1 Строение 1,3,4,6-тетраонов....................................... 34

1.4.2 Строение кетипинатов............................................. 43

1.5 Синтез и особенности строения бмс-натрий-1,3-дикетонатов.......................................................... 45

1.6 Реакции 1,3,4,6-тетракарбонильных систем с нуклеофилами....................................................... 48

1.6.1 Взаимодействие 1,3,4,6-тетракарбонильных систем с № мононуклеофилами................................................ 49

1.6.2 Реакции 1,3,4,6-тетракарбьнильных систем с N,1V-динуклеофилами.................................................... 50

1.6.2.1 Взаимодействие 1,3,4,6-ТКС с 1,2-динуклеофилами

(гидразином и арилгидразинами)............................... 50

1.6.2.2 Реакции 1,3,4,6-ТКС с 1,4-динуклеофилами (1,2-

диаминобензолом и 2,3-диаминопиридином).............. 54

1.6.3 Реакции 1,3,4,6-тетракарбонильных систем с N,0-динуклеофилами.................................................. 61

1.6.3.1 Реакции 1,3,4,6-ТКС с 1,2-динуклеофилами (гидрокси л амином)................................................. 61

1.6.3.2 Реакции 1,3,4,6-ТКС с 1,4-динуклеофилами (2-аминофенолами)................................................. 62

1.7 Биологическая активность некоторых 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений и продуктов их

химических превращений........................................ 68

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Синтез и строение динатриевых производных с активированным бис-1,3-дикарбонильным звеном................................................................ 70

2.2 Синтез и строение 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов.............................................. 78

2.3 Синтез и строение эфиров 6-замещенных 3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот................ 114

2.4 Синтез и особенности строения 2,3-био(2-оксоилиден)-1,3,4,6-тетрагидрохиноксалинов............................... ^

2.5 Синтез и строение 3-(2-оксоалкилиден)-3,4-дигидро-2//-

1,4-бензоксазинов................................................... ^

2.6 Взаимодействие эфиров 6-замещенных 3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот с ДТУ- и N,0-динуклеофилами.................................................... 157

2.6.1 Взаимодействие эфиров 6-замещенных 3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот с 1,2-диаминобензолом................................................. 157

2.6.2 Взаимодействие эфиров 6-замещенных 3,4-дигидрокси-

6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот с 2-аминофенолом...... ^

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ......................... 173

ГЛАВА 4. БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

4.1 Анальгетическая активность.................................... 193

4.2 Острая токсичность................................................ 194

ВЫВОДЫ..................................................... 196

ЛИТЕРАТУРА............................................... 197

ПРИЛОЖЕНИЕ.................................................. 217

Среди оксосоединений достаточно подробно исследованы ди- и трикарбонильные структуры, однако более сложные системы, включающие четыре карбонильные группы, остаются изученными недостаточно. Наиболее удачным решением для синтетических и структурных исследований могут оказаться 1,3,4,6-тетракарбонильные соединения (ТКС), сочетающие в составе молекулы два максимально сближенных /?-диоксофрагмента, находящихся друг к другу в а-положении. Такие системы обладают, по крайней мере, тремя таутомерными формами (тетракетонной, диоксодиенольной и кольчатой оксофурановой) в отличие от более простых трикарбонильных структур - ацилпировиноградных кислот или их производных. Наличие четырех электрофильных центров в цепной или трех в кольчатой форме позволяет использовать эти соединения как «строительные блоки» для синтеза разнообразных гетероциклических соединений.

Среди ТКС 1,6-диалкилпроизводные 1,3,4,6-тетракарбонильные системы остаются практически неизученными, а химические свойства 1,6-диалкилтетраонов известны по единичным реакциям с нуклеофильными реагентами. Исследования химии алифатических тетракарбонильных систем способствуют развитию теоретического и прикладного знания, а синтез биологически активных веществ на основе азотистых гетероциклов делает обозначенное направление исследования особенно перспективным.

азотсодержащих гетероциклических производных путем взаимодействия с N,0- ЛуУ-динуклеофилами.

Научная новизна работы. Предложены методы и приемы получения новых 1,6-диалкилзамещённые 3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов и эфиров 6-алкил-3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот. Обнаружено, что в растворах алифатических производных 3,4-дигидрокси-1,6-диоксо-2,4-гексадиеновых систем реализуются цепные и кольчато-цепные таутомерные равновесия, а также кольчато-кольчатые интерконверсии. С помощью спектра 2Э показан характер енолизации и локализации гидроксильных групп в растворах 1,3,4,6-тетраоксогексанов. Методом рентгеноструктурного анализа доказана диоксодиенольная форма 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов в кристаллическом состоянии. Показано, что 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионы и эфиры 6-алкил-3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот имеют в растворе хлороформа преобладающую бмс-хелатную форму, подобную эфирам 3,4-диоксогександиовой (кетипиновой) кислоты. Показано присутствие в полярных растворителях двух кольчатых оксофурановых региоизомерных таутомерных форм у разнозамещенных 1,6-диалкил-1,3,4,6-гексантетраонов и только одного оксофуранового таутомера у эфиров 6-алкил-3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых . кислот. Впервые

конденсацией эфиров 6-алкил-3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот с 1,2-диаминобензолом и 2-аминофенолом получены новые оксопроизводные хиноксалина и 1,4-бензоксазина. Установлена анальгетическая активность и низкая острая токсичность 1,6-диалкилзамещенных 3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов и их производных.

Практическая значимость.

Разработаны препаративные методы синтеза 1,6-диалкилзамещенных тетракарбонильных соединений.

Найдены пути синтеза неизвестных ранее эфиров 6-замещенных 3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот на основе постадийной конденсации метиленактивных реагентов с диметилоксалатом, представляющие как теоретический интерес, так и прикладное значение в синтетической химии.

Исследована анальгетическая активность и токсичность некоторых из полученных соединений.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ. Материалы работы представлены в 7 статьях научных журналов, рекомендованных ВАК, а также 7 работ представлены в материалах Российских, Всероссийских и Международных конференциях.

Личный вклад автора состоит в формулировке целей и задач исследования, постановке химического эксперимента, обработке и интерпретации полученных результатов, формулировке научных выводов.

На защиту выносятся результаты исследований по: синтезу и установлению строения 1,6-диалкилзамещенных 3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6- дионов;

разработке препаративных методов синтеза и установлению строения неизвестных ранее эфиров 6-алкил-3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот;

выявлению анальгетической активности и токсичности синтезированных соединений.

Автор работы выражает признательность и благодарность за помощь при выполнении диссертационной работы д.х.н., профессору, зав. кафедрой химии ПГГПУ Козьминых В.О. (г. Пермь), д.х.н., профессору, зав. кафедрой органической химии ПГНИУ Шурову С.Н. (г. Пермь), к.х.н., старшему научному сотруднику РАН Института клеточного и внутриклеточного симбиоза Муковозу П.П. (г. Оренбург), к.х.н., старшему научному сотруднику УрО РАН Института Технической Химии Горбунову A.A. (г. Пермь), к.фарм.н., зав. кафедрой биологически активных веществ Естественногонаучного института ПГНИУ Махмудову P.P. (г. Пермь), старшему научному сотруднику Института физики твердого тела, к.ф.-м.н. Хасанову С.С. (г. Черноголовка), к.х.н., старшему научному сотруднику, руководителю группы ЯМР и ИК спектроскопии института органического синтеза им. И.Я. Постовского, Кодессу М.И. (г. Екатеринбург), к.х.н., руководителю группы PC А УрО РАН института органического синтеза им. И.Я. Постовского Слепухину П.А. (г. Екатеринбург) и к.х.н., доценту кафедры технологии органического синтеза, зав. лабораторией комплексных

исследований и экспертной оценки органических материалов ЦКП УрФУ Ельцову О.С. (г. Екатеринбург).

1.1 Синтез 1,2,4-трикарбонильных соединений

Основным способом получения 1,2,4-трикарбонильных соединений является конденсация Клайзена - взаимодействие сложных эфиров (в частности, диалкилоксалатов) с метиленактивными соединениями в присутствии основных катализаторов [1—14]. Образующиеся в результате конденсации производные ацилпировиноградных кислот (АПК) и их структурные аналоги отличаются разнообразием строения, высокой реакционной способностью и являются удобными конструкционными блоками в комбинаторном синтезе более сложных поликарбонильных соединений. Многие АПК и их производные обладают широким спектром биологической активности или являются прекурсорами лекарственных препаратов [15-18].

Изучение взаимодействия метиленкарбонильных соединений с оксалатами было начато в конце XIX века Л. Клайзеном и его коллегами на примере реакции ацетофенона с диэтиловым эфиром щавелевой кислоты в присутствии этилата натрия (R = Ph, Alk = Et, Met = Na, схема 1) [19-21].

Схема 1

1) + AlkOMet

2) +HCl R

AlkO

T + T OAlk"

о о

- AlkOH -MetCI ° I °

1) + 2 AlkOMet

2) + H20

3) + 2 HCl R

- 2 AlkOH

- 2 MetCI О О

OAlk О

~ OH

R = Alk, цикло-Alk, Ph, Ar, Alk2C=CH, ArCH=CH, HetCH=CH, C6F5, Het; Alk = Me, Et, Pr, Pr-i, и др; Met = Na, Li и др.

В результате конденсации, протекающей в среде абсолютного этанола, при эквимольном соотношении реагентов образуется этиловый эфир

бензоилпировиноградной кислоты (I) [19, 20] или (в случае двойного избытка этилата натрия) непосредственно бензоилпировиноградная кислота (II) [21].

В дальнейшем при получении 1,2,4-трикарбонильных соединений использовали самые разные метиленактивные реагенты: для синтеза ацилпируватов применялись различные алкил- и арилметилкетоны (Я = А1к, РЬ, Аг и др.); для получения оксалилацетатов (эфиров щавелевоуксусной кислоты, Я = ОА1к) метиленактивными реагентами служили алкилацетаты [22, 23].

Для установления наиболее подходящих условий конденсации метилкетонов с диалкилоксалатами в реакцию вводили различные конденсирующие агенты: алкоксиды натрия, лития, а также металлический натрий, литий, калий и их гидриды в инертных растворителях. В отдельных случаях конденсирующим агентом являлся амид натрия [24-26].

Конденсацию проводили в различных средах: спиртах, диэтиловом эфире, диоксане, гексане, бензоле, толуоле, ксилоле и некоторых других растворителях [9-26].

Первоначально в качестве конденсирующего агента в реакции применялась взвесь алкоголята щелочного металла в среде абсолютного спирта. Однако использование абсолютных спиртов в качестве растворителей для проведения реакции оказалось недостаточно эффективным вследствие большой их гидрофильности. Даже незначительные количества воды, попадающие из атмосферы, резко снижали выход продуктов [24, 25].

Использование в конденсации взвеси алкоголятов щелочных металлов в среде предельных или ароматических растворителей (гексан, бензол, толуол) также не было достаточно эффективным способом по причине малой растворимости алкоголятов в этих растворителях [9-25].

При использовании металлических натрия, лития и их гидридов в инертной среде (например, в гексане или бензоле) реакцию приходилось проводить при длительном нагревании реакционной смеси (от нескольких

часов до нескольких дней), поскольку конденсирующим агентом являлся алкоголят, образующийся из гидролизного спирта. Большая длительность синтеза часто приводила к значительному осмолению реакционной массы, вызванному гидролитическими процессами [8-14, 19-21, 25].

В дальнейшем было установлено, что максимальные выходы ацилпируватов достигаются в большинстве случаев при использовании в качестве конденсирующих агентов сухих алкоголятов натрия (без сольватного спирта), проведении реакции в среде абсолютных эфиров (диэтилового эфира, ТГФ иногда 1,4-диоксана) и непродолжительном нагревании реакционной смеси [26-30].

Оптимальные условия проведения конденсации определяются ее механизмом (схема 2). Известно, что конденсация Кляйзена осуществляется по классическому механизму аналогично схеме образования ацетоуксусного эфира. На первой стадии конденсирующий агент (алкоксиданион) депротонирует метальную группу метилкетона, образуя карбанион А и спирт. Карбанион А присоединяется по карбонильной группе оксалата Бив результате элиминирования алкоксидного аниона (уходящей группы) образуется ацилпируват (I). Далее алкоксиданион реагирует с эфиром АПК (I) как типичное основание с кислотой, отрывая протон от метиленовой группы ацилпирувата, образуя спирт и карбанион В. Дальнейшее взаимодействие карбаниона В с катионом натрия приводит к образованию натриевого производного (III) (енолята щелочного металла, схема 2).

Очевидно, что избыток спирта должен препятствовать реакции, смещая равновесие в сторону реагентов. Этим объясняется меньшая эффективность конденсации Кляйзена в среде спиртов по сравнению с конденсацией в среде инертных растворителей. Непродолжительное нагревание реакционной системы необходимо для быстрейшего достижения состояния равновесия, хотя в целом процесс конденсации является эндотермическим.

Следует отметить, что в результате реакции образуется не сам ацилпируват, а его натриевое производное (III) (щелочной енолят),

подкисление которого растворами кислот приводит к целевому продукту (I). Поскольку ацилпируваты (I), за редким исключением (R = Alk = Ме), представляют собой жидкости, а щелочные еноляты являются твердыми веществами, выделение и очистка производных АПК не всегда бывает удобной. Поэтому использование ацилпируватов при последующих превращениях в большинстве случаев проводят без их выделения, подкисляя полностью смесь енолятов с другими реагентами