Исследование взаимодействия поликарбонильных систем, содержащих сближенные α- и β- диоксофрагменты, с некоторыми бифункциональными аминами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

НОВИКОВА Ольга Анатольевна

ИССЛЕДОВАНИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПОЛИКАРБОНИЛЬНЫХ СИСТЕМ, СОДЕРЖАЩИХ СБЛИЖЕННЫЕ а- И ДИОКСО-ФРАГМЕНТЫ, С НЕКОТОРЫМИ БИФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ

АМИНАМИ

X/

(02.00.03-органическая химия)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

ПЕРМЬ-2004

Работа выполнена на кафедре аналитической химии Пермской государственной фармацевтической академии

Научный руководитель: доктор химических наук,

профессор Козьминых В. О.

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор Залесов В.В. кандидат химических наук, профессор Мисенжников В.В.

Ведущая организация Государственное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования «Пермская Государственная Медицинская Академия МЗ Российской Федерации» (ГОУ ВПО ПГМА Минздрава России)

Защита состоится 22 июня 2004 г. в /Г®^часов на специализированном заседании диссертационного совета К 220.054.01. в Пермской государственной сельскохозяйственной академии им. Д. Н. Прянишникова по адресу: 614000, г. Пермь, ул. Краснова, 10, в лекционном зале.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке кафедры химии Пермской государственной сельскохозяйственной академии (614000, г. Пермь, ул. Краснова, 10).

Автореферат разослан » мая 2004г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук

Н.Н. Яганова

Актуальность работы. Поиск высокореакционноспособных син-тонов составляет одну из важнейших задач синтетической органической химии. Особое значение для образования конденсированных гетероциклических систем имеют синтоны, которые позволяют вводить в органические соединения дикарбонильный фрагмент. Из поликарбонильных систем в последнее время для этих целей стали использовать 1,2,4-три- и 1,3,4,6-тетракарбонильные соединения.

Ацилпировиноградные кислоты, являющиеся представителями 1,2,4-трикарбоиильиых соединений, имеют в своей структуре три сближенных карбонильных звена, образующих (3-дикетонный фрагмент и звено а-оксокислот. Лактоны у-енольной формы ацилпировиноградных кислот - 2,3-дигидро-2,3-фурандионы содержат только кетовинильный фрагмент и лактонное звено.

1,3,4,6-Тетракарбонильные соединения, существующие в растворах, по крайней мере, в трёх таутомерных формах - дикетонной, кетое-нольной и кольчатой 3-оксофурановой, обладают гораздо большими функциональными возможностями за счёт наличия двух р-диоксо- и одного оксофрагмента.

В то время, как реакции 1,2,4-три и 1,3,4,6-тетракарбопильных соединений с широко известными нуклеофильными реагентами хорошо изучены, о нуклеофильных превращениях этих синтонов с такими бифункциональными аминами как 1,2-диаминоциклогексан, 2,3-диаминопиридин, аминотиофенол, литературные данные отсутствуют. В связи со значительной структурной близостью 1,2,4-три- и 1,3,4,6-тетракарбонильных систем, содержащих сближенные диоксофрагменты, представляло необходимость провести параллельные исследования химического поведения этих соединений, в первую очередь, с бифункциональными аминами и сравнить структуру продуктов данных нуклеофильных превращений.

Цель работы. Целью настоящей работы является изучение нук-леофильных превращений 1,2,4-три- и 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с некоторыми бифункциональными аминами, а также исследование биологической активности продуктов этих реакций.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были поставлены следующие задачи:

1. Сравнительное изучение взаимодействия 1,2,4-три- и 1,3,4,6-тетра-карбонильных соединений с аминофенолом, аминотиофенолом, 1,2-диаминоциклогексаном, 2,3-диаминопиридином.

2. Установление строения и изучение свойств продуктов 1,2,4-три- и 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с вышеуказанными бинук-леофилами.

3. Исследование биологической активности продуктов данных нук-леофильных превращений.

Научная новизна работы.

1. Установлено, что региоизомерные 1,4-бензотиазиноны образуются в результате первоначальной нуклеофильной атаки аминогруппой о-аминотиофенола атома С-3 (или, равновероятно, С-4) диенольной формы 1,3,4,6-тетракетонов или наиболее электрофильного центра С-3 эфиров 2-замещённых 6-арил-3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот (ТКЭ) с последующей гетероциклизацией и отщеплением ацетофенона или, соответственно, этилмалонамида.

2. Обнаружено, что реакция 5,6-дигидрокси-2,2,9,9-тетраметил-4,6-дека-диен-3,8-диона с о-аминофенолом или О-аминотиофенолом протекает с образованием иных продуктов гетероциклизации - устойчивых кольчатых 0,К- или, соответственно, О,8-ацеталей.

3. В результате хемоселективной реакции ацилпировиноградных кислот и 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с 2,3-диаминопири-дином образуются региоизомерные ацилметиленпроизводные пири-до[2,3-Ь]пиразиноны.

4. На основании данных ИК, ЯМР спектроскопии и масс-спектрометрии установлена структура и выявлены особенности строения полученных соединений.

5. Среди испытанных соединений обнаружены вещества, обладающие противомикробной, противоопухолевой и анальгетической активностью.

Практическая значимость. Разработаны препаративные способы синтеза ранее не описанных 2-ароилметилен-2-гидрокси-2#-1,4-бензотиазин-3(4Н)-онов, З-ацилметилендекагидро-2-хиноксалонов, 2,3-бис-ацилметилен-декагидрохиноксалинов, 2,3 (/,/)-бис-(ацилметилен)-1,2,3,4-тетрагидропиридо - [2,3-Ь]пиразинов.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в центральной печати и 16 тезисов докладов.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы были представлепы и обсуждались на итоговых научных конференциях профессорско-преподавательского состава в Пермской фармацевтической академии в 1998-2001 гг., на региональной конференции молодых учёных «Современные проблемы экологии, микробиологии и имунноло-гии» (Пермь, 1999), на научных конференциях «Органический синтез и комбинаторная химия», «Органическая химия в XX веке» (Звенигород, 1999, 2000), на международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001).

Объём и структура диссертации. Содержание работы изложено на 135 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав и выводов. Список литературы включает 134 работы отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 23 таблицы и 12 схем.

Основные положения, выносимые на защиту: 1. Результаты исследования взаимодействия 1,2,4-три- и 1,3,4,6-тетра-карбонильных соединений с аминофенолами, аминотиофенолом,

1,2-диаминоциклогексаном и 2,3-диаминопиридином.

2. Установление структуры полученных соединений на основании данных ИК, ЯМР 'Н спектроскопии и масс-спектрометрии.

3. Биологическая активность синтезированных соединений.

Основное содержание работы 1. Реакции ацилпировиноградных кислот и 1,3,4,6-тетракетонов с О-амипофенолами. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот и лактонов их у-енольной формы - 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с бифункциональными нуклеофилами широко используется в органическом синтезе для получения разнообразных гетероциклических систем. Из превращений с О,К-бинуклеофилами подробно описано взаимодействие с о-аминофенолом, что приводит к образованию 3-ароилметилен-производных 3,4-дигидробензо[Ь]-1,4-оксазин-2-онов, которые обладают широким спектром биологического действия

С целью изучения особенностей строения, а также для биологических испытаний нами были получены новые производные бензокса-зин-2-онов с различными заместителями по модифицированному способу при кратковременном нагревании ароилпировиноградных кислот (1) с о-аминофенолами в уксусной кислоте. Некоторые бензооксазины получены встречным синтезом по разработанным нами методам - гетероцик-лизацией 1,6-дизамещённых 3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов (2) и структурно близкого этилового эфира 3,4-дигидрокси-2-карбамоил-6-оксо-6-фенил-2,4-гексадиеновой кислоты (ТКЭ) (3) с О-аминофенолами (схема1) [5,7,10].

Схема1

з

К = СН3(2а, 4а), СбН5(1а, 26, 46, 4в), 4-СН3СбН5(1б, 1в, 2в, 4г, 4д), а-иафтил (2г, 4е): Я1 = Н(4б, 4г-е), Ж)2(4а, 4в, 4г); Я2 = Н(4а-г, 4е), N02(4д)

Структура полученных соединений (4) доказана с помощью спектральных методов анализа.

По-видимому, в случае реакции 1,3,4,6-тетракетонов (2) с о-аминофенолом нуклеофильная атака осуществляется электроноизбыточ-ной аминогруппой реагента по центру С-3 (или, равновероятно, С-4) ди-оксодиенольпой формы субстрата (2Б) с последующей гетероциклизаци-ей в интермедиаты (Г), (Д) и отщеплением молекулы воды от полуами-нального звена промежуточного продукта присоединения (Д), что приводит к образованию кольчатого О,№ацеталя (5). В результате дальнейшего элиминирования соответствующего метилкетона (метод Б) образуются соединения (4). В случае реакции синтонов (3) с О-аминофенолом, по-видимому, на конечной стадии происходит отщепление эфира малонамида (метод В) (схема 2).

Схема 2

4

II - СН3(4а), С(СНз)з (5а, 56), СбН5(4б, 4в), 4-СНзСбН5(4г, 4д), а-иаф-тил(4е)

Иначе протекает взаимодействие 5,6-дигидрокси-2,2,9,9-тетра-метилдека-4,6-диен-3,8-диона (2) с О-аминофенолом и 2-амино-4-нитрофенолом. В результате реакции были выделены иные продукты ге-тероциклизации - достаточно устойчивые 2-гидрокси-2-пивалоилметил-3-пивалоилметилен-3,4-дигидробензо[b]-1,4-оксазин (5а) и, соответст-

венно, 2-гидрокси-6-нитро-2-пивалоилметил-3-пивалоилметилен-3,4-ди-гидробензо[Ь]-1,4-оксазин (56) (схема 2).

Наличие в ЯМР 'н спектрах двух дублетов двух взаимодействующих геминальных протонов группы CHj при 3.26 и 3.60 м.д. и в масс-спектре пиков молекулярного и фрагментных ионов с массовыми числами m/z 345, 245, 218 доказывает предложенную структуру соединений (4).

Следует отметить, что ацилпировиноградные кислоты существуют в растворах в двух таутомерных формах - преобладающей кетоенольной (1А) и ß-дикетонной (1Б) [2,3]. 1,6-Дизамещённые 1,3,4,6-тетракарбо-нильные соединения (2), имеющие в своем составе дополнительную карбонильную группу, представлены в растворах, по крайней мере, в виде трёх таутомерных форм - тетракетонной (2А), диоксодиенольной (2Б) и кольчатой 3-оксофурановой (2В), из которых количественно преобладает форма (2Б) [9,13].

2. Реакции ацилпировиноградпых кислот, 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов и 1,3,4,6-тетракетонов с о-аминотиофенолом.

Сведения о синтезе 2-ароилметилен-2Н-1,4-бензотиазин-3(4Н)-онов при взаимодействии ароилпировиноградных кислот или 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с О-аминотиофенолом, как предполагалось ранее, недостоверны.

В связи с необходимостью пересмотра ранних структурных решений и устранения неоднозначных выводов нами было подробно изучено поведение различных ароилпировиноградных кислот (1) с О-аминотиофенолом и установлено, что в результате нуклеофильной атаки элек-троноизбыточной аминогруппой реагента по атому С-2 -карбонильного звена субстратов (1) образуются 4-арил-2-о-меркаптофенил-амино-4-оксо-2-бутеновые кислоты (7).

Нами также доказано, что в результате первоначальной нуклео-фильной атаки аминогруппой О- • аминотиофенола в положение 2 цикла 2,3-фурандиона (6) и последующей рециклизации промежуточного аро-илпирувамида образуются устойчивые кольчатые О^-ацетали - 2-ароилметил-2-гидрокси-2Н-бензотиазин-3(4Н)-оны (8) с выходами 36-80 %.

В более жестких условиях происходит отщепление арилметилке-тона от кольчатого О^-ацеталя (8) с образованием 1,2,3,4-тетрагидро-бензоВД-1, 4-тиазин - 2,3-диона (9).

Я = СбН5(1а, 6а, 7а, 8а), 4-0^0^(16, 66, 76, 8б),3,4-(СНзО)2СбНз(6в, 8в), 4-ВгСбН4(6г, 8г), 4-С1СбШ(6д, 8д)

Строение полученных соединений (7), (8), (9) установлено с помощью ИК, ПМР и масс-спектров. Соединения (7) имеют енаминную структуру, содержащую ]ЧГН-хелатный фрагмент с внутримолекулярной водородной связью типа >Ы-Н...О=С<, что подтверждено на основании ИК спектров, в которых присутствует широкая низкочастотная полоса поглощения карбонильной группы С4=0. В спектрах ЯМР 'Н присутствует сигнал протона тиольной группы, синглет метанового протона, а также слабопольный сигнал протона аминогруппы.

В спектрах ПМР соединений (8) имеются сигналы метанового протона енольного гидроксила и двух дублетов двух взаимодействующих геминальных протонов, соответствующие таутомерным формам (8В) и (8Г). Наличие енольпого гидроксила подтверждается характерной вишнево-красной окраской, которую соединения (8) дают с 10 % спиртовым раствором хлорида железа (III).

Реакции 1,3,4,6-тетракетонов и их производных с О-аминотио-фенолом ранее не были изучены.

Нами установлено, что 1,6-дизамегцённые 3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионы (2) легко реагируют с о-аминотиофенолом при кратковременном нагревании смеси реагентов в уксусной кислоте с образованием (3/)-3-ароилметилен-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазин-2-онов (10) (схема 4) [4,7,12,20].

Я = С(СНз)3(12а), С6Н5(За, Зв, 11а), 4-СН3СбН4 (36,106, 11в), 2.4ЧСНзЬСбНзСПб), 2,4,6-(СНз)зСбН2(12в), 3-СНзОСбН4(Юв), 4-СН3С>СбН4(10г), 4-РСбН4(12в), 4-С1СбН4(10е), а-нафтил (10ж); X = СООС2Н5(За, 36), СЩЗв)

В отличие от 1,3,4,6-тетракетонов близкие по структуре этиловые эфиры или амиды 2-замещенных 6-арил-3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот (3) реагируют с о-аминотиофенолом при кипячении в спирте или при кратковременном нагревании в уксусной кислоте с образованием региоизомерных соединениям (10) 2-ароилметилен-2Н-1,4-бензотиазин-3(4Н)-онов (11).

В ИК спектрах полученных 1,4-бензотиазинов (10) имеется широкая иизкочастотиая полоса валентных колебаний карбонильной группы ацилметиленового фрагмента при 1590-1630 см"1, свидетельствующая о наличии ]ЧГН-хелатного цикла с внутримолекулярной водородной связью типа >М-Н....О=С<, а в ИК спектрах региоизомерных соединениям (10) 1,4-бензотиазин-3(41Г)-онов (11) имеются характеристические полосы валентных колебаний амидной группы при 3228 см-1 и амидного карбо-нила СОЫ4Н при 1668 см 1 а также полоса поглощения >С=0 группы сопряженного бензоильного фрагмента при 1616 см-'.

С помощью спектров ПМР изучена таутомерия соединений (10). Установлено, что в растворах ДМСО, кроме сигнала метанового протона СН" преобладающей енаминной формы (10В) при 7.41 - 7.48 м.д., обнаружен синглет двух протонов группы СН2^ имино-формы (ЮГ) при 4.92 и 5.06 м.д. В спектрахЯМР 1,4-бензотиазинов (11), в отличие от их региоизомеров (10), сигнал метанового протона находится в более слабом поле в среднем на 0.8 м.д., а также появляется сигнал протона амидной группы Ы4!! цикла при 11.60 м.д.

Механизм реакции получения соединений (10) аналогичен механизму образования производных бензоксазин-2-она (4) и подробно описан в разделе 1. Аналогично может осуществлятвся атака наиболее элек-трофилвного центра С3 субстратов (3) с последующей гетероциклизаци-ей и элиминированием этилмалонамида или, соответственно, цианаце-тамида, что приводит к образованию региоизомерных соединений (11).

Реакция взаимодействия 1,6-дизамещенных 1,3,4,6-тетракетонов (2:11=С(СНз)з; ^-(СНз^ОНз; 2,4,6-(СНз)зСбН2) с о-аминотиофенолом протекает лишь до стадии образования устойчивых кольчатых O,S-ацеталей - 2-анилметил-3-ацилметилен-2-гидрокси-3,4-дигидро-2#-1,4-бензотиазинов (12) (схема 4). Об этом свидетельствует наличие в масс-спектрах соединений (12) пиков молекулярных ионов, а в спектрах ПМР двух дублетов двух геминальных протонов метиленовой группы ацил-метильного фрагмента.

3. Реакции ацилпировиноградных кислот, 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов и 1,3,4,6-тетракетонов с 1,2-диаминоциклогексаном

Реакции ацилпировиноградных кислот, 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов, 1,3,4,6-тетракетонов и их производных с 1,2-диаминоцик-логексаном ранее не изучались.

Нами установлено, что при взаимодействии ацилпировиноградных кислот (1), метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты (13), 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов (6) или этилового эфира. 3,4-дигидрокси-2-карбамоил-6-оксо-6-фенил-2,4-гексадиеновой - кислоты (3) с 1,2-диаминоциклогексаном образуются 3-ацилметилендекагидро-2-хиноксалоны (14) (схема 5) [ 15].

Схема 5

3 14Б 14В

Ы = СН3(13,14а), С(СНз)з (16,146), в, 6а, 3), 4-СН3СбН4(1в, 14г), 2,4ЧСНз)2С6Нз(1г, 14д), 2,4,6-(СНз)2С6Н2(1д, 14е), 4-ВгСбН4(1е, 66,14ж), 4-С1СбН4(1ж, 6в, 14з), 4-РСбН4(1з, 14и)

В спектрах ЯМР Н соединений (14), кроме сигнала метанового протона Z-изомepa в области 5.95-6.85 м.д. (14А), нами обнаружен силь-нопольный сигнал второго метинового протона Е-изомера (14Б) в облас-

ти 5.27-6.04 м.д., а также синглет двух протонов метиленовой группы в области 4.01-4.12 м.д., что свидетельствует о присутствии в растворе минорного имино-таутомера (14В).

При кратковременном нагревании соединений (2) с эквимолярным количеством 1,2-диаминоциклогексана в среде диоксана образуются 2,3-бис-ацилметилендекагидрохиноксалины (15) (схема 6) [15], которые в растворах находятся в двух таутомерных формах (15А) и (15Б).

И = С(СНз)з(2а, 15а), С6Н3(2б, 156), 4-СН3СбН4(2в, 15в) 2,А-{СЩ2С^ (2г, 15д), 4-СН3ОСбН4(2е, 15е), 4-РСбЫ4(2ж, 15ж), 4-С1(2з, 15з), а-наф-тил(2и, 15и)

4. Реакции ацилпировиноградных кислот, 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов и 1,3,4,6-тетракетонов с 2,3-диаминопиридином

При изучении реакции ацилпировиноградных кислот (1) с 2,3-диаминопиридином нами было обнаружено, что при кратковременном нагревании смеси реагентов в этаноле образуются (/)-3-ацилметилен-1Н-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2-оны (16) с выходами 49-75% (схема 7) [6,8,18,19].

5-Арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионы (6) в мягких условиях также легко взаимодействуют с 2,3-диаминопиридином, образуя региоизомер-ные соединениям (16) продукты рециклизации - (/)-2-ароилметилен-4Н-1,2-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-3-оны (17) (схема 7) [6,18,19].

Схема 6

о

И = (СН3)3С(1а, 16а), СбН5(1б, 6а, 166, 17а), 4-СНзСбН4(1в, 66, 16в, 176) 2,4,6ЧСНз)зСбН2(1г, 16г), 3-СН3ОСбН4(1д, 16д), 3,4-(СН30)2С6Н4(1е, 16е) 4-ВгСбН4(1ж, 6в, 16ж, 17в), 4-С1СбН4(1з, 6г, 16з, 17г), Д-БСДЩк, 16к)

Полоса валентных колебаний карбонильной группы 3-ацилмети-ленового фрагмента и двойной связи при 1585-1635 см-1 в ПК спектрах полученных пиридо[2,3-b]пиразинонов (16) и (17) находится в низкочастотной области, что обусловлено образованием NH-хелатного цикла с ВМВС между атомами кислорода карбонила и водорода ]ЧГН группы пи-разинового кольца. Изучение спектров ЯМР 'Н позволило выявить присутствие в растворах соединений (16) и (17) двух равновесных тауто-мерных форм — преобладающих енамино-форм (16Б), (17Д) и минорных имино-форм (16В), (17Е) по наличию сигнала метинового протона Н** и, соответственно, синглета двух протонов группы СНгР.

По-видимому, в случае региоселективной реакции соединений (1) с 2,3-диаминопиридином нуклеофильная атака осуществляется электро-ноизбыточной аминогруппой реагента именно по центру С(2)

субстратов с образованием в качестве интермедиата енаминокислоты (А), а в случае реакции с 2,3-фурандионом (6) появляется альтернативный интермедиат - соответствующий ароилпирувамид (Г). Дальнейшая дегидратация интермедиатов (А) и (Г) приводит к гетероциклизации с образованием региоизомерных 3-ацилметилен-1//-3,4-дигидропири-

до[2,3-^пиразин-2-онов (16) и, соответственно, 2-ароилметилен-40-1,2-дигидропиридо [2,3-Ь] пиразин - 3- онов (17).

В реакцию с 2,3-диаминопиридином нами были вовлечены доступные 1,6-дизамещенные 3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионы (2). В результате взаимодействия при кратковременном нагревании смеси реагентов в уксусной кислоте или этаноле с препаративными выходами были выделены 2,3^^)-бис(ацилметилен)-1,2,3,4-тетрагидропиридо [2,3-^пиразины (18) (схема 8) [1,6,16,17].

Схема 8 (х лГ

А

18Д 18Г 18В

И = СН3(2а, 18а), С(СН3)3(2б, 166), ОЩгв, 18в), 4-СН3СбН4(2г, 18г), 2,4-(а13)2С6Н4(2д, 16д), 4-СН3ОСбН4(2е, 16в), 4-С1СбН4(2ж, 16ж)

Данные ЯМР Н спектров соединений (18) свидетельствуют об отсутствии влияния или очень слабом влиянии вводимого в конденсированное бензольное кольцо атома азота, мета-ориентированного по отношению к одной из активированных алкеновых цепей, на химический сдвиг метанового протона в этой цепи. В спектрах ПМР пиридо[2,3-^пиразинов (18) наряду с сигналами двух метиловых протонов основной бис-енамино-формы (18В) мы обнаружили отчетливый минорный сигнал протонов группы СНг, соответствующий возможным имино-формам(18Г и 18Д).

По-видимому, в случае реакции 1,3,4,6-тетракетонов (2) с 2,3-диаминопиридином, нуклеофильная атака осуществляется аминогруппой реагента С3-ЫНг по центру С3 или С4 субстрата с образованием в качестве интермедиата енаминопроизводного (А), циклизующегося затем по второй аминогруппе в кольчатый 0,№ацеталь (Б). Последний, отщепляя молекулу воды, переходит в 2Z,3Z-бис(ацилметилен)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-b]пиразины (18).

5.Биологическая активность синтезированных соединений.

Фармакологические исследования на наличие противомикробной активности проводились на кафедре микробиологии ПГФА под руководством зав. кафедрой, к.фармацевт.н., доцента Одеговой Т.Ф. Исследование противоопухолевой активности проводились в Национальном Институте США по изучению рака. В лаборатории БАВ Естественнонауч-цого института при ПГУ к.фармацевт.н., старшим паучным сотрудником Махмудовым P.P. было исследовано анальгетическое действие некоторых полученных соединений.

Представители всех рядов синтезированных соединений были подвергнуты биологическим испытаниям с целью выявления бактерио-статической активности. В ходе исследования установлено, что высокоактивными по отношению к штаммам золотистого стафилококка и кишечной палочки оказались соединения 10а,10е,10ж, минимальная инги-бирующая концентрация (МИК) которых составляет от 7,8 до 15,6 мкг/мл. При переходе от 3/-3-ароилметилен-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазин-2-онов (10) (МИК меньше 15,6 мкг/мл) к региоизомерным структурам (11) бактериостатический эффект резко снижается.

Исследования противоопухолевой активности некоторых синтезированных соединений показали, что наибольший противоопухолевый эффект обнаружен у соединения 10а, которое активно на культурах опухолей лёгких, молочной железы и центральной нервной системы.

Результаты изучения анальгетической активности свидетельствуют о том, что испытанные соединения (10д,14в,15д) проявляют умеренный анальгетический эффект.

Выводы

1. Показано, что ацилпировиноградные кислоты, 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионы и 1,3,4,6-тетракетоны при взаимодействии с бифункциональными ароматическими аминами подвергаются циклизации с образованием гетероциклических соединений с одним или двумя атомами азота. Структура продуктов реакции определяется атакой группы, обладающей наибольшей нуклеофильностью, на атомы С-2 ацилпировиноградных кислот и 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандиопов

. или на атомы С-3 и С-4 диоксодиенольной формы 1,3,4,6-тетракетонов.

2. Впервые установлено, что ацилпировиноградные кислоты, их эфиры, 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионы или структурно близкие этиловые эфиры 3,4-дигидрокси-2-карбамоил-6-оксо-6-фенил-2,4-гексади-еновых кислот взаимодействуют с 1,2-диаминоциклогексаном, образуя 3-ацилметилендекагидро-2-хиноксалоны.

3. Впервые реакцией ароилпировиноградных кислот и 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с о-аминотиофенолом получен ряд 4-арил-2-о-меркаптофениламино-4-оксо-2-бутеновых кислот или, соответст-ветго,—2-ароилметил-2-гидрокси-2Н-1,4-бензотиазин-3(4Н)-онов, ра-

нее описанных в литературе как 2-ароилметилен-2#-1,4-бензотиазин-3(4Д)-оны.

4. Разработаны препаративные методы синтеза 3-ароилметилен-производных 1,4-бензотиазин-2-онов, 2,3-бисацилметилендекагидро-хиноксалинов, 2,3-бисацилметиленпроизводных пиридо[2,3-Ь]пира-зинов взаимодействием 1,3,4,6-тетракетонов с 1,4-S,N- и 1,4-N,N-бинуклеофилами.

5. Доказано, что реакция 5,6-дигидрокси-2,2,9,9-тетраметил-4,6-декадиен-3,8-диона с о-аминофенолом или О-аминотиофенолом протекает с образованием устойчивых кольчатых O,N- или, соответственно, О^-ацеталей.

6. Впервые предложен способ получения региоизомерных 1,4-бензотиазинонов и пиридо[2,3-Ь]пиразинонов на основе реакций 1,3,4,6-тетракетонов и трикетоэфиров с о-аминотиофенолом или, соответственно, ацилпировиноградных кислот и 2,3-дигидро-2,3-фурандионов с 2,3-диаминопиридином.

7. Синтезировано 66 соединений, не описанных ранее в литературе. Среди синтезированных соединений выявлены вещества, обладающие противомикробной, противоопухолевой и анальгетической активностью.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Взаимодействие 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с 1,4-O,N-и 1,4-N,N- бинуклеофилами / О.А. Софьина. Н.М. Игидов, Е.Н. Козьми-ных и др. // Молодежная научная школа по органической химии: Сборник тез. стендовых и пленарных докл., Екатеринбург, 1998.- С. 77-78.

2. Новые данные о строении ацилпировиноградных кислот и некоторых их цепных и кольчатых производных / Е.Н. Козьминых, Н.М. Иги-дов, Н.В. Колотова и др. // Химия для медицины и ветеринарии: Сб. науч. тр.:[Тез. докл.].- Саратов, 1998.- С. 90-93.

3. Строение и номенклатура ацилпировиноградных кислот и их цеп-пых производных / Т.М. Широпииа, О.А. Софьина. Е.Н. Козьминых и др. // Пермский аграрный вестник. Научно-производственный журнал. Вып. III: Современная наука - аграрному сектору Прикамья.- Пермь, 1998.-25 с.

4. Особенности взаимодействия некоторых производных 1,2,4-три- и 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с О-аминофенолом / О А Софьина. Е.Н. Козьминых, Н.М. Игидов и др. // 80 лет фармацевтическому образованию и науке на Урале: итоги и перспективы: Материалы юбилейной межвуз. науч.-практ. конф. проф.-препод. состава, посвящ. 275-летию г. Перми и 80-летию фармацевт. образования на Урале: [Тез. докл.].-Пермь, 1998.-С.56-58.

5. Взаимодействие 1,6-дизамещенных 3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов с орто-аминофенолом и орто-фенилендиамином / Н.М Игидов, Е.Н. Козьминых, О.А. Софьина. В.О. Козьминых // XVI Менде-

леевский съезд по общей и прикладной химии: [Тез. докл.].- М., 1998.-С. 121-122.

6. Реакции некоторых три- и тетракарбонильных соединений, имеющих а- И ß-• оксофрагменты, с 2,3-диаминопиридином и противомикроб-ная активность продуктов реакций / О.А. Софьина. Н.Н. Трапезникова, Е.Н. Козьминых и др. // Современные проблемы экологии, микробиологии и иммунологии: Материалы регион, конф. молодых ученых, Пермь, 18-20 января 1999 г. -Пермь, 1999.- С. 105-106.

7. Методы синтеза биологически активных 3-ацилметилен-3,4-дигидро-2#-бензо[£]-1,4-оксазин-2-онов / О.Л. Софьина. Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых и др. // Органический синтез и комбинаторная химия: Тез. докл. Междунар. науч. конф., Москва, Звенигород, 4-7 марта 1999 г. -М., 1999.-№П-77.-С. 105.

8. Новый метод синтеза пиридо[2,3-Ь]пиразинов, обладающих бакте-риостатической активностью / О. А. Софьина. Н.М. Игидов, Е.Н. Козь-миных, В.О. Козьминых // Фармацевтическая наука и практика: Тез. докл. науч.-практ. конф., посвященной ХХ-летию фарм. факультета КГМА, Кемерово: Кемеровская гос. мед. академия, 1999.- С. 133-134.

9. 1,3,4,6-Тетракарбонильные соединения. 3. Синтез, особенности строения и противомикробная активность 1,6-диарил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов / Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых, О .А. Софьина и др.// Химия гетероцикл. соедин.- 1999.-№ П.- С. 1466-1475.

10. Методы получения биологически активных 3-ацилметилен-3,4-дигидробензо[£]-1,4-оксазин-2-онов / Н.М. Игидов, О.А. Софьина. Е.Н. Козьминых и др. // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: Материалы юбил. межвуз. пауч.-практ. конф. проф.- препод. состава, посвящ. 40 выпуску провизоров заочного обучения Перм. гос. фармацевт. академии:(Тез. докл.].- Пермь, 2000 - С. 42-44.

11. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их производных - 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с о- • аминотиофенолом / О.А. Софьина. В.О. Козьминых, Н.М. Игидов и др. // Там же, С. 83-84.

12. Регионаправленный синтез биологически активных 3-ароилме-тилен-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензотиазин-2-онов. / В.О. Козьминых, Н.М. Игидов, О.А. Софьина и др. // Новые достижения в химии карбонильных гетероциклических соединений. Сборник научных трудов под ред. проф. А.П. Кривенько. - Саратов; - 2000.-С. 113-115.

13. Структурные особенности тетракарбонильных систем с максимально сближепными а- и ß- диоксофрагментами / Н.Н. Трапезникова, О.А. Софьина, Ю.С. Касаткина и др. // Мол. науч. шк. по орган. химии: Тез. плен. н стенд. докл. -Екатеринбург, 2000. -С.60.

14. Реакции ароилпировиноградных кислот и их производных -5-ар ил -2,3-дигидро-2,3-фурандионов с о-аминотиофенолом / О. А. Софьина, Е.Н. Козьминых, Н.М. Игидов и др. // Органическая химия в XX

веке. Школа молодых ученых: Тез. докл. участников школы. Москва, Звенигород, 26-29 апр. 2000 г.-М., 2000.-С.110.

15. Реакции ацилпировиноградных кислот, 2,3-фурандионов и 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с 1,2-диаминоциклогексаном / О. А. Со-фьина. Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых, В.О. Козьминых // Молодежная научная школа по органической химии: Тез. пленарных и стендовых докладов. Екатеринбург; 2000.- С. 166.

16. 1,3,4,6-Тетракарбонильныс соединения. V. Взаимодействие 1,6- ди-замещённых 3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов с 2,3-диамино-пиридином / В.О. Козьминых, О.А. Софьина. Н.М. Игидов и др. // Журн. орган. химии.-2001.-Т. 37, вып. 11.- С. 1719-1724.

17. Новикова. О.А. Синтез и строение биологически активных 2,3-бис-(ацилметилен)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-й]пиразинов / О.А. Новикова, Н.М. Игидов, В.О. Козьминых // Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Азотистые гетероциклы и алкалоиды: Материалы Первой Междунар. конф. «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов»: Москва, 9-12 октября 2001г.- М., 2001.-Т. 2.- С.223.

18. Регионаправленность взаимодействия ацилпировиноградных кислот и их производных - 2,3-дигидро-2,3-фурандионов с 2,3-диамино-пиридином / Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых, Н.Н. Трапезникова и др. // Там же. С. 124,

19. Взаимодействие ацилпировиноградных кислот и их производных -2,3-дигидро-2,3-фурандионов — с 2,3-диаминопиридином / О.А. Софьина, Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых и др. // Журн. орган, химии.- 2001.- Т. 37, №7. -С. 1067-1075.

20. Химия 2-метилен-2,3-дигидро-3-фуранонов. XVII. Взаимодействие 5-арил-2-ацилметилен-2,3-дигидро-3-фуранонов с орто-аминотиофено-лами / Е.Н. Козьминых, Н.М. Игидов, О.А. Софьина и др. // Журн. орган. химии.- 2000.-Т. 36, № 9.- С. 1381-1385.

о

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. НУКЛЕОФИЛЬНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ 1,2,4-ТРИ- И 1,3,4,6-ТЕТРАКАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ С БИФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ АМИНАМИ (обзор литературы).

1.1. Реакции ацилпировиноградных кислот и 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с бифункциональными аминами.

1.2. Реакции 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с бифункциональными аминами.

1.3. Практические аспекты использования 1,2,3-три- и 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений и продуктов их химических превращений.

ГЛАВА 2. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ПОЛИКАРБОНИЛЬНЫХ СИСТЕМ, СОДЕРЖАЩИХ СБЛИЖЕННЫЕ а- И (З-ДИОКСОФРАГМЕНТЫ, С НЕКОТОРЫМИ БИФУКЦИОНАЛЬНЫМИ АМИНАМИ.

2.1. Взаимодействие ацилпировиноградных кислот, их производных и

1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с 1,4-0,N- и 1,4-S,N-бинуклеофилами.

2.1.1. Реакции ацилпировиноградных кислот и 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с о-аминофенолом.

2.1.2. Реакции ацилпировиноградных кислот и 5-арил-2,3-дигидро

2,3- фурандионов с о-аминотиофенолом.

2.1.3. Реакции 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с о-аминотиофенолом

2.2. Взаимодействие ацилпировиноградных кислот, их производных и

1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с 1,4-N,N-бинуклеофилами.

2.2.1. Реакции ацилпировиноградных кислот и 5-арил-2,3- д иги дро

2,3-фурандионов с 1,2-диаминоциклогексаном.

2.2.2. Реакции 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с 1,2-диаминоциклогексаном

2.2.3. Реакция ацилпировиноградных кислот и 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с 2,3-диаминопиридином.

2.2.4. Реакции 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с 2,3-диаминопиридином

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ГЛАВА 4. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОДУКТОВ НУКЛЕОФИЛЬНЫХ ПРЕВРАЩЕНИЙ АЦИЛПИРОВИНОГРАДНЫХ КИСЛОТ, ИХ ПРОИЗВОДНЫХ И 1,3,4,6-ТЕТРАКАРБОНИЛЬНЫХ

СОЕДИНЕНИЙ.

4.1 .Противомикробная активность.

4.2. Противоопухолевая активность.

4.3. Анальгетическая активность.

ВЫВОДЫ.

Актуальность работы. Поиск высокореакционноспособных синтонов составляет одну из важнейших задач синтетической органической химии. Особое значение для образования конденсированных гетероциклических систем имеют синтоны, которые позволяют вводить в органические соединения дикарбонильный фрагмент. Из поликарбонильных систем в последнее время для этих целей стали использовать 1,2,4-три- и 1,3,4,6-тетр акар бон и л ь н ы е соединения.

Ацилпировиноградные кислоты, являющиеся представителями 1,2,4-трикарбонильных соединений, имеют в своей структуре три сближенных карбонильных звена, образующих (3-дикетонный фрагмент и звено а-оксокислот. Лактоны у-енольной формы ацилпировиноградных кислот - 2,3-дигидро-2,3-фурандионы содержат только кетовинильный фрагмент и лактонное звено.

1,3,4,6-Тетракарбонильные соединения, существующие в растворах, по крайней мере, в трёх таутомерных формах - дикетонной, кетоенольной и кольчатой 3-оксофурановой, обладают гораздо большими функциональными возможностями за счёт наличия двух (3-диоксо- и одного а-оксофрагмента.

В то время, как реакции 1,2,4-три и 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с широко известными нуклеофильными реагентами хорошо изучены, о нуклеофильных превращениях этих синтонов с такими бифункциональными аминами как 1,2-диаминоциклогексан, 2,3-диаминопиридин, о-аминотиофенол, литературные данные отсутствуют. В связи со значительной структурной близостью 1,2,4-три- и 1,3,4,6-тетракарбонильных систем, содержащих сближенные а- и (3-диоксофрагменты, представляло необходимость провести параллельные исследования химического поведения этих соединений, в первую очередь, с бифункциональными аминами и сравнить структуру продуктов данных нуклеофильных превращений.

Цель работы. Целью настоящей работы является изучение нуклеофильных превращений 1,2,4-три- и 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с некоторыми бифункциональными аминами, а также исследование биологической активности продуктов этих реакций.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были поставлены следующие задачи:

1. Сравнительное изучение взаимодействия 1,2,4-три- и 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с о-аминофенолом, о-аминотиофено-лом, 1,2-диаминоциклогексаном, 2,3-диаминопиридином.

2. Установление строения и изучение свойств продуктов 1,2,4-три- и 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с вышеуказанными бинуклео-филами.

3. Исследование биологической активности продуктов данных нуклеофильных превращений.

Научная новизна работы.

1. Установлено,что региоизомерные 1,4-бензотиазиноны образуются в результате первоначальной нуклеофильной атаки аминогруппой о-аминотиофенола атома С-3 (или, равновероятно, С-4) диенольной формы 1,3,4,6-тетракетонов или наиболее электрофильного центра С-3 эфиров 2-замещённых 6-арил-3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гекса-диеновых кислот (ТКЭ) с последующей гетероциклизацией и отщеплением ацетофенона или, соответственно, этилмалонамида.

2. Обнаружено, что реакция 5,6-дигидрокси-2,2,9,9-тетраметил-4,6-декадиен-3,8-диона с о-аминофенолом или о-аминотиофенолом протекает с образованием иных продуктов гетероциклизации устойчивых кольчатых О,N- или, соответственно, 0,8-ацеталей.

3. В результате хемоселективной реакции ацилпировиноградных кислот и 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с 2,3-диаминопиридином образуются региоизомерные ацилметиленпроизводные пир и до [2,3-Ь] пир а-зиноны.

4. На основании данных ИК, ЯМР *Н спектроскопии и масс-спектрометрии установлена структура и выявлены особенности строения полученных соединений.

5. Среди испытанных соединений обнаружены вещества, обладающие противомикробной, противоопухолевой и анальгетической активностью.

Практическая значимость. Разработаны препаративные способы синтеза ранее не описанных 2-ароилметилен-2-гидрокси-2//-1,4-бензотиазин-3(4Н)-онов,3-ацилметилендекагидро-2-хиноксалонов, 2,3-бис-ацилметилен-декагидрохиноксалинов, 2,3(2^)-бис-(ацилметилен)-1,2,3,4-тетрагидропири-до-[2,3-Ь]пиразинов.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в центральной печати и 16 тезисов докладов на научных конференциях различного уровня.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались на итоговых научных конференциях профессорско-преподавательского состава в Пермской фармацевтической академии 1998-2001 годов, на юбилейной межвузовской конференции, посвященной 275-летию г. Перми и 80-летию фармобразования на Урале (Пермь, 1998), на XVII межвузовской конференции аспирантов и студентов, посвященной 80-летию сельскохозяйственного образования и науки на Урале (ПГСХА, Пермь, 1998), на региональной конференции молодых учёных «Современные проблемы экологии, микробиологии и имуннологии» (УрО РАН, ПГУ, 1999), на научных конференциях «Органический синтез и комбинаторная химия»,

Органическая химия в XX веке» (Звенигород, 1999, 2000), «Фармация в XXI веке: инновации и традиции» (С-Петербург, 1999), на юбилейной межвузовской научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава, посвященной 40 выпуску провизоров заочного обучения (ПГФА, Пермь, 2000), на конференции молодёжной научной школы по органической химии (Екатеринбург, 2000), на международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001).

Объём и структура диссертации. Содержание работы изложено на 135 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов и списка литературы. Список литературы включает 134 работы отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 23 таблицы и 12 схем.

выводы

1. Показано, что ацилпировиноградные кислоты, 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионы и 1,3,4,6-тетракетоны при взаимодействии с бифункциональными ароматическими аминами подвергаются циклизации с образованием гетероциклических соединений с одним или двумя атомами азота. Структура продуктов реакции определяется атакой группы, обладающей наибольшей нуклеофильностью, на атомы С-2 ацилпировиноградных кислот и 5 -арил-2,3 -дигидро-2,3 -фурандионов или на атомы С-3 и С-4 диоксодиенольной формы 1,3,4,6-тетракетонов.

2. Впервые установлено, что ацилпировиноградные кислоты, их эфи-ры, 5- арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионы или структурно близкие этиловые эфиры 3,4-дигидрокси-2-карбамоил-6-оксо-6-фенил-2,4-гексадиеновых кислот взаимодействуют с 1,2-диаминоциклогексаном, образуя З-ацилметилендекагидро-2-хиноксалоны.

3. Впервые реакцией ароилпировиноградных кислот и 5-арил-2,3-дигидро

2.3-фурандионов с о-аминотиофенолом получен ряд 4-арил-2-о-меркаптофениламино-4-оксо-2-бутеновых кислот или, соответственно, 2-ароилметил-2-гидрокси-2//-1,4-бензотиазин-3(4//)-онов, ранее описанных в литературе как 2-ароилметилен-2//-1,4-бензотиазин-3(4Л)-оны.

4. Разработаны препаративные методы синтеза 3-ароил метил енпроизводных

1.4-бензотиазин-2-онов, 2,3-бисацилметилеццекагидрохиноксалинов, 2,3-бисацилметиленпроизводных пиридо[2,3-Ь]пиразинов взаимодействием 1,3,4,6-тетракетонов с 1,4-S,N- и 1,4-1Ч,1\[-бинуклеофилами.

Ill

5. Доказано, что реакция 5,6-дигидрокси-2,2,9,9-тетраметил-4,6-декадиен-3,8-диона с о-аминофенолом или о-аминотиофенолом протекает с образованием устойчивых кольчатых 0,N- или, соответственно, 0,S-ацеталей.

6. Впервые предложен способ получения региоизомерных 1,4-бензо-тиазинонов и пиридо[2,3-Ь]пиразинонов на основе реакций 1,3,4,6-тетракетонов и трикетоэфиров с о-аминотиофенолом или, соответственно, ацилпировииоградных кислот и 2,3-дигидро-2,3-фурандионов с 2,3-диаминопиридином.

7. Синтезировано 66 соединений, не описанных ранее в литературе. Среди синтезированных соединений выявлены вещества, обладающие противомикробной, противоопухолевой и анальгетической активностью.

1. А.с. 621676. Способ получения 3-фенацилиден-5,6-дигидро-1,4-оксазин-2-онов / Ю.С. Андрейчиков, Л.А. Воронова, И.Ю. Астафьева и др.; Перм. гос. фармацевт. ин-т.-№ 2362643/23-04; Опубл.30.08.78; Приор. 21.05.76 (СССР).- С.29-31.

2. Iwanami, I. Heterocycles structurally influenced by a side chain. 1. 3-Phenacyl-2-(lH)-guinoxalinones and 3-phenacyl-2H-l,4-benzoxazin-2-ones / I. Iwanami, T. Seki, T. Inagaki // Bull. Chem. Soc.Japan.-1971.-Vol. 44, № 5,-P. 1316-1321.

3. Химия оксалильных производных метилкетонов XXIX. Взаимодействие 5 -арил-2,3 -дигидрофуран-2,3 -дионов с тиофенолами и меркаптанами / Ю.С. Андрейчиков, С.П. Тендрякова, Ю.А. Налимова и др. // Журн. орган, химии.-1982.-Т. 18, вып.1,- С.193-198.

4. Химия оксалильных производных метилкетонов. V. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их производных с о-аминотиофенолом / Ю.С. Андрейчиков, С.П. Тендякова, Ю.А. Налимова и др. // Химия гетероциклич. соедин,- 1977.- № 6.- С. 755-757.

5. Андрейчиков, Ю.С. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с о-аминофенолом / Ю.С.Андрейчиков, Л.А.Воронова, А.В.Милютин // Жури, орган. химии.-1979.-Т.15, № 4.-С.847-850.

6. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с аммиаком и ароматическими аминами / Ю.С. Авдрейчиков, С.П.Тендрякова, Ю.А.Налимова и др. // Журн. орган, химии,- 1978.-Т.14, вып. 1.-С. 160163.

7. Андрейчиков, Ю.С. Методы синтеза и химические свойства замещенных 2,3-дигидро-2,3-фурандионов. / Ю.С.Андрейчиков, С.Н.Шуров // Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов.-Пермь,- 1994.-С. 5-54.

8. Андрейчиков, Ю.С. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их производных с этилендиамином. / Ю.С.Андрейчиков, Т.Н.Токмакова, Л.А.Воронова // Журн. орган, химии.- 1976.-Т.12, вып. 5.-С.1073-Ю76.

9. Андрейчиков, Ю.С. Синтез и биологическая активность 2-ароилметилен-3,4,5,6-тетрагидропиразинонов-3 / Ю.С.Андрейчиков, Т.Н.Токмакова, Е.Л.Пидэмский // Хим.-фармацевт. журн.-1977.- № 5- С. 85-87.

10. Токмакова, Т.Н. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их производных с 1,2- и 1,3-бинуклеофилами: // Дис. кавд. хим. наук / Т.Н. Токмакова.-Пермь, 1985,- С. 36.

11. А.с. 1544773-90. Способ получения З-ароилметилен-2-пиперазинонов / Ю.С. Андрейчшсов, А.В. Милютин, Е.В. Дормидонтова // Открытия и изобретения.-199Ф.-№ 7.-С. 123.

12. Катаев, С.С. Производные ароилпировиноградных кислот в реакциях с диазосоединениями и их трифенилфосфазинами: // Автореф. дис. . канд. хим. наук. / С.С. Катаев.-Пермь, 1999.- 23 с.

13. Козлов, А.П. Методы синтеза и химические свойства замещенных 2,3-дигидро-2,3-фурандионов / А.П. Козлов, Ю.С. Андрейчиков // Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов,- Пермь,-1994.- С. 122-147.

14. Сараева, Р.Ф. Взаимодействие эфиров а,у-дикегокислот с аминосоединениями: Дис . канд. хим. наук. / Р.Ф.Сараева.-Пермь, -1973,- 140 С.

15. Андрейчиков, Ю.С. Способ получения производных 1,4-бензоксазина / Ю.С. Андрейчиков, JI.A. Воронова, Т.Н. Токмакова, С.П. Тендрякова,

16. A.А. Онорин//Авт. свид. СССР 529162 (1975). Открытия, изобретения. 1976. № 35.

17. Андрейчиков, Ю.С. Химия оксалильных производных метилкетонов. XX. Кинетика взаимодействия бензоилпировиноградных кислот с о-аминофенолом / Ю.С. Андрейчиков, JI.A. Воронова, А.П. Козлов // Журн. орган, химии,- 1979,- Т. 15, № 3,- С. 520-526.

18. Рециклизация 3-фенил-2,3-дигидро-3-пиразолкарбоновой кислоты / Ю.С. Андрейчиков, Ю.В.Ионов, О.П.Тарасова и др. // Химия гетероцикл. соедин.-1990,- № 6.-С.846-847.

19. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их производных — 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с о-аминотиофенолом / О.А. Софьина,

20. Салоутин. В.М. Взаимодействие метилового эфира пентафторбензоил-пировиноградной кислоты и его производных с 2-аминофенолом / В.М. Салоутин, С.Г.Перевалов, О.Н.Чупахин //Журн. орган, химии.-2000.-Т.36, вып.5,- С.727-732.

21. Машевская, И.В. Необычное взаимодействие конденсированных гетереноа.-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с о-аминотиофенолом / И.В. Машевская, С.В. Кольцова, А.Н. Масливец // Химия гетероцикл. соедин,-2001,- № 5,- С.705-706.

22. Загоревский, В.А. К взаимодействию производных хромонкарбоновой-2 кислоты с аминами / В.А. Загоревский, Д.А.Зыков, Э.К.Орлова // Журн. орган, химии.-1964.-Т.34, вып.2,- С.539-543.

23. Bodfors, S. a-Ketocarbon saure und Amylendiamin / S. Bodfors // Lieb.Ann.Chem.-1965.-Bd. 681.-S. 89-99.

24. Bodfors, S. Chinaxolon-Studien. Uber 2-Styryl-chinoxalon-(3) / S. Bodfors // Lieb.Ann.Chem.-1957.-Bd. 609, № l.-S. 103-105.

25. Mondelli, R. Tautomeric in side-chain derivatives of N-heterocycles. NMR and UV spectra / R. Mondelli, L. Merlini // Tetrahedron.-1966.-Vol. 22, № 10.-P. 3253-3273.

26. A.c. 482453. Способ получения 2-фенацилхиноксалонов-З / Ю.С.Андрейчиков, Ю.А.Налимова, С.П.Тендрякова и др.; Перм.гос.фармацевт.ин-т.-№ 1992692/23-4; Опубл. 30.08.75; Приор. 04.02.74 (СССР).-75с.-В сведениях перед текстом также: Г.Д.Плахина.

27. Андрейчиков, Ю.С. Взаимодействие о-фенилендиамина с производными ароилпировиноградных кислот / Ю.С. Андрейчиков, С.Г. Питиримова, С.П. Тендрякова//Журн. орган, химии.-1978,-Т. 14, вып. 1 .- С. 169-172.

28. Bodfors, S. Asachinoxaline / S. Bodfors // Lieb.Ann.Chem.-1964.-Bd. 616.-S.136-140.

29. Синтез, антибактериальная и анальгетическая активность З-ацил-1,2,4,5-тетрагидро1,2-а.хиноксалин-1,2,4-трионов / И.В. Машевская, P.P. Махмудов, Г.А. Александрова и др. // Хим.-фармацевт. журн.-2001.-Т.35, №4.-С. 20.

30. Seki, Т. 3-Фенацилиден-3,4-дигидро-1 //-пиридо2,3-Ь.пиразин-2-оны и 2-фенацилиден-1,2-дигидро-4Я-пиридо[2,3-Ь]пиразин-3-оны / Т. Seki, Н. Sakata, Y. Iwanami // J. Heterocycl. Chem.- 1995.- Vol. 32, № 1,- P. 337-338.

31. Seki, Т. Однозначно подтверждённое строение 2-фенацилиден-1,2-дигидро-4//-пиридо2,3-Ь.пиразин-3-она и 3-фенацилиден-3,4-дигидро-Ш-пиридо[2,3-Ь]пиразин-2-она / Т. Seki, Н. Sakata, Y. Iwanami // J. Heterocycl. Chem.- 1995,- Vol. 32, № 2,-P. 703-704.

32. Машевская, И.В. Региоселективное взаимодействие гетероилпировиноградных кислот с 2,3-диаминопиридином / И.В. Машевская, И.А.Толмачева, А.Н.Масливец // Химия гетероциклич. соедин.-2000.-№ 9.-С. 1274-1278.

33. Предводителева, Г.С. Синтез дипиридазино3,4-1 4,5-е.пиразина / Г.С. Предводигелева, Т.В. Карцева, М.Н. Щукина // Хим.-фармацевт.журн,-1974.-Т.8, № 9.-С.7-10.

34. Конденсированные имидазо-1,2,4-азины. 13. Взаимодействие 1,2-диаминобензимидазола с З-бензоилпропанон-2-овыми кислотами / В.П. Кругленко, В.П. Гнидец, Н.А. Клюев и др. //Химия гетероциклич. соедин.-1985.-№ Ю.-С. 1402-1405.

35. Кругленко, В.П. Конденсированные имидазо-1,2,4-азины. 15. О взаимодействии 1,2-диаминобензимидазола с 5-фенил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионом / В.П. Кругленко, В.П. Гнидец, Н.А. Клюев // Химия гетероциклич. соедин.-1987.-№ 4.-С.533-535.

36. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XXXIV. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их производных с 4,5-диамино-З-метил-1-фенилпиразолом / Т.Н. Янборисов, И.А. Жикина, О.А. Янборисова и др. //Журн. орган. химии.-1992.-Т.28, вып 12.-С.2554-2560.

37. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с несимметричными гетероциклическими вицинальными диаминами / Д.Д. Некрасов, С.Н. Шуров, О.И. Иваненко и др. // Журн. орган, химии. -1994.-Т.30, вып 1.-С. 126-132.

38. Крылова, И.В. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. 8. Рециклизация 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов под действием амидоксимов и оксимочевины / И.В. Крылова, Д.Д. Некрасов, Ю.С. Андрейчиков // Химия гетероциклич. соедин.-1988.-№ 11.-С. 1457-1460.

39. Химия 2-метилен-2,3-дигидро-3-фуранонов. ХУП. Взаимодействие 5-арил-2-ацилметилен-2,3-дигидро-3-фуранонов с орто-аминотиофенолами / Е.Н. Козьминых, Н.М. Игидов, О.А. Софьина и др. //Журн. орган, химии,- 2000.-Т. 36, № 9.- С. 1381-1385.

40. Синтез биологически активных ацилметиленпиперазинов / Т.М. Широнина, Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых, В.О.Козьминых // Молодые ученые Волго-Уральского региона на рубеже веков,- Уфа, 2001.- Т. 1,- С. 221-222.

41. Synthesis and antimicrobial activity of new 5-aryl-2-hydroxy-3(2H)-pyrrolinone derivatives / V.O. Kozminykh, N.M. Igidov, E.N. Kozminykh int. //Pharmazie.-1992-Bd.47, № 4,- S. 261-263.

42. Взаимодействие 1,6-дизамещенных 3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов с ор/ио-аминофенолом и орто-фенш?ендиамином / Н.М. Игидов,

43. Е.Н. Козьминых, О.А. Софьина, В.О. Козьминых // XVI Менделеевский съезд по общей и прикладной химии: Тез. доюе}.-. М., 1998.- С. 121-122.

44. Шавкунова, Г.А. Синтез, химические свойства и биологическая активность 2-ароилметилен-2,3 -дигидро-3 -фуранонов и их производных: // Автореф. дис.канд.фармацевт, наук. / F.А. Шавкунова.- Пермь, 1998.- 20 с.

45. Широнина, Т.М. Синтез биологически активных соединений на основе взаимодействия 1,2,4-трикарбонильных и 1,3,4,6-тетракарбонильных систем с 0,N- и К,М-бинуклеофилами: // Автореф. дис. канд. фармацевт, наук. / Т.М. Широнина.-Пермь, 2002.-С. 14.

46. Keglevic, D. A synthesis of some а, у, 5, е tetraketones. Polyoxo compounds. IV / D. Keglevic, M. Malnar, T. Tomljenovic // Arhiv za kemiju.- 1954.-№ 3.-P.67-69.

47. Janculev, J. Uber kondensationsprodukte von 3-acetylacenaphten und Benzylaceton mit Oxalester / J. Janculev // Jod. Z. Ъош,- 1974,- Bd.24.- S.79-81.

48. Wolfe, J.F. Synthetic and mechanistic aspects of the sodium hydride promoted acylation of methylated heteroaromatics / J.F. Wolfe, D.E. Portlock, D.J. Feuerbach//J. Org. Chem.- 1974.-Vol. 39, № 14 -P. 2006-2010.

49. Finar, I.L. The preparation and properties of some 2 : 3-benzo-l : 4-diazepines /I.L. Finar//J.Chem. Soc.-1958.-№ll.-P. 4094-4097.

50. Lloyd, D. 1,5-Benzodiazepmes / D. Lloyd // Adt. Hetcrocycl. Chem.-1974.-Vol. 17,-P. 27-43.

51. Lloyd, D. Diazepines. Part IH. Some benzodiazepines / D. Lloyd, R.H. McDonougall, D.R. Marshall // J. Chem. Soc. -1965.-№6. -P. 3785-3792.

52. Poje, M. 3(2H) Furanone derivatives. Ringcham tautomeri sm in the 1,3,4,6-tetraketone series / M. Poje, K. Balenovic // J. Heterocycl. Chem.- 1979,-Vol.16, № 3.-P.417-420.

53. Kovac, S. Synthese und einige Reactionen der 1,6-B1S (p-hydroxyphenyl)-1,3,4,6-hexantetraons / S. Kovac, V. Rapic, M. Lacan // Lieb. Ann. Chem. -1984.-S. 1755-1758.

54. Keitner, B. Structure of 2,3-diphenacylguinoxaline /В. Keitner, G. Jovanovski, I. Janev // Chem. Abstr.-1992.-Vol. 116, № 12. -P.79i.

55. Козьминых, В.О. 1,2,4,6-тетракарбонильные соединения в синтезе биологически активных енаминокетовов, полуаминалей иазагетероциклических систем / В.О. Казьминых // Фармация и фармакология: Тез. докл..-Пермь, 1993.-С. 90^91.

56. Пат. 2009136. Способ получения 2,3-бшг-ароилметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинов / В.О. Козьминых, Н.М. Игидов, Ю.С. Андрейчиков; Перм. гос. фармацевт, акад.- 5012843; Заявл. 01.07.91. Опубл. 15.03.94,-№5.- 1с.

57. A.c. 1606509. Способ получения 2-ароилметилен-З-метоксикарбонилметилен-1,2-дигидрохиноксазпшов / В.О. Козьминых, Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых и др. // Открытия и изобретения.-1990.-№ 42.-С.111.

58. Козьминых, В.О. 2-Ароилметилен-3-метоксшсарбонилметил-1,2-дигидрохинокса-лины / В.О. Козьминых, Н.М. Игидов, Ю.С. Андрейчиков//Журн. орган. химии.-1990.-Т.26, № 7. С. 1599-1600.

59. Химия 2-метилен-2,3-дигидро-3-фуранонов. III. Взаимодействие 5-арил-2-метоксикарбонилметилен-2,3 диги дро-3-фур анонов с о-фенилендиамином / В.О. Козьминых, Е.Н. Козьминых, Н.М. Игидов и др. //Жури, орган, химии.-1991.-Т. 27, № 7.-С. 1504-1511.

60. Козьминых, В.О. Синтез и биологическая активность Р-ацилпировиноградных кислот / В.О. Козьминых, Н.М. Игидов, В.И Ильенко. //Хим.-фармацевт, журн,- 1992.-Т. 26,4шп.2.-№ 7/8,- С. 28-31.

61. Измеров, Н.Ю. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном введении. / Н.Ю. Измеров, И.В. Сапоцкий, К.К. Сидоров М.: Медицина,-1977.-С. 196-197.

62. А.с. 650329. Метиловые эфиры Р-бромарошпшровшгоградной кислоты, проявляющие противомикробную активность^ / B.C. Андрейчиков, Г.Д. Плахина, А.Н. Плаксина // Открытия и изобретения 1979.-№ 8.- С.95.

63. А.с. 750971. Анилид Р-бром-п-толуилшфовшгоградной кислоты, проявляющие противомикробную активность. / Ю.С. Андрейчиков, Г.Д. Плахина, А.Н. Плаксина // Открытия и изобретения-1980.-№ 27.-С.87.

64. Синтез, свойства и биологическая активность (3-ароилпирувоилгидразидов N-метил и N-фенштнтраниловых кислот. / А.В. Милютин, Н.В. Сафонова, В.П. Чесноком л др. // Хим.-фармацевт. журн.-1996.-Т.ЗО, №5.-С.2^28.

65. Синтез и биологическая активность гетериламидов ароилпировиноградных и 5-арилпиразол-З-карбоновых кислот / Ю.С. Андрейчиков, А.В. Милютин, И.В. Крылова- и др. // Хим.-фармацевт. журн.-1990,- Т. 24, №7. С. 33-35.

66. Синтез и биологическая активность замещённых пиридиламидов ароилпировиноградных кислот / А.В. Милютин, JI.P. Амирова, Ф.Я. Назметдинов и др. // Хим.-фармацевт, журн.- t996. Т. 30, № 5. С. 47-49.

67. Синтез и противомикробная активность 2-замещённых 5-арил-2,3-дигидро-3-фуранонов и 1,6-диарил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6дионов / В.О. Козьминых, Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых и др. // Хим.-фармацевт.журн,- 1991.-Т.25, № 12.-С. 43-46.

68. Reactions of 5-arilfuran-2,3-diones with acylmethylenetriphenylphosphoranes: synthesis and biological activity of 3(2H)-fraanone derivatives / V.O. Kozminykh, N.M. Igidov, E.N. Kozminykh int. // Pharmazie.-1993.- Vol. 48, № 2.-P. 99-106.

69. A.c. 1606510. Способ получения 5-арил-2-гидрокси-2-метоксикарбонилметил-2,3-дигидрофуран-3-онов / В. О. Козьминых, Н.М. Игидов, Ю.С. Андрейчиков // Открытия и изобретения. -1990.-№ 42,-С. 90-91.

70. Синтез и фармакологическая активность 1-замещённых 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов/ B.JI. Гейн, C.F. Нитиримова, Э.В. Воронина//Хим.-фармацевт, журн.- 1997.-T.3T, №11.- С.35-36.

71. Synthesis and reactions of simple 3(2H)-furanones / A.B. Smith, P.M. Levenberg, P.J. Jerris int. // J. Amer. Chem. Soe.- 1981,- Vol. 103, № 6.- P. 1501-1513.

72. A strategy for the total synthesis of jatrophone: synthesis of normethyljatrophone / A.B. Smith, M.A. Guaciara, S.R. Schow int. // J. Amer. Chem. Soc.- 1981. Vol. 103, № 1. - P. 219-222.

73. Jerris, P.J. Synhesis of geiparvarin: a novel antitumor agent possessing a 3(2H)-furanone ring /P.J. Jerris, A.B. Smith // Tetrahedron Letters. 1980. -Vol. 21, №8,-P. 711-714.

74. Takeda, A. A new synthesis of bullatenone / A.Takeda, S.Tsuboi, T. Sakai // Chem. Lett. 1973.- № 4. - P. 425-426.

75. Pattenden, G. Natural 4-ylidenebutenolides and 4-ylidenetetronic acids / G. Pattenden // Fortschritte Chem. Organ. Naturst. Wien-New York.- 1978. Vol. 35,-P. 133-198.

76. Antitumour plants. Part 6. Novel modified germacranolides and constituents of Eremanthus elaeagnus Schultz-Bip. (Compositae) / P.W. Le Quesne, S.B. Leveru, M.D. Menacher int. //J. Chem. Soc. PerkinTrans.- 1978.- Part 1, № 12,-P. 1572-1580.

77. Lacan, M. Copulation of aryldiazonium salts wife l,6-diaryl-l,3,4,6-hexanetetrones. The synthesis of 3-aroyl formazans and 5-aroyl tetrazolium salts / M. Lacan, D. Sehovic, M. Kules // Croatica chemica acta ccacaa.-1973,-Vol. 45,-P. 555-560.

78. Исследование структуры 2-фениламино-4-арШ1-4-оксо-2-бутеновых кислот методом ЯМР Н, 2Н, 13С / Н.Н. Шапетько, С.А. Харитонов, Ю.С. Андрейчиков и др. //Журн. общ. химии.-1985.-Т.55, вьш.З.-С.661-667.

79. Рубцов, А.Е. Синтез и внутримолекулярная циклизация N-замещённых 2-амино-4-оксобут-2-еновых кислот / А.Е. Рубцов, В В. Залесов // Журн. орган, химии.-2003.-Т. 39, вып. 6.-С. 918-922.

80. Реакции 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с гидразинами / Т.М. Широнина, Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых и др. // Молодежная научная школа по органической химии: Сб. тез. стендовых и пленарных докл., Екатеринбург, 1998,- С. 79.

81. Беллами, JI. Новые данные по ИК спектрам сложных молекул / JI. Беллами,-М.: Мир, 1971,-С. 175-184.

82. Питиримова, С.Г. Исследование в области конденсированных гетероциклических соединений, содержащих адро хиноксалина, обладающих биологической активностью: // Автореф. дис. . канд. хим. наук. / С.Г. Питиримова.- Пермь, 1979,- С. 15.

83. Орлов, В.Д. Реакция диароилэтиленов с о-фешгаендиамином и его производными / В.Д. Орлов, Б. Инсуасти, С.МДесенко // Химия гетероцикл. соедин.- 1986,- № 5.- С. 656-661.

84. Взаимодействие ацилпировиноградных кислот и их производных 2,3-дигидро-2,3-фурандионов - с 2,3-диаминопиридином / О.А. Софьина. Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых и др. // Журн. орган, химии,- 2001.- Т. 37, № 7,- С. 1067-1075.

85. Масливец, А.Н. Региоселективное восстановлешге 1-бензил-4-бензоил-5-фенил-2,3-дигидро-2,3-пирролдиона формамидом / А.Н. Масливец, Л.И. Смирнова, Ю.С. Андрейчиков // Журн. орган, химии,- 1988.- Т. 24, вып. 10,- С. 2234-2235.

86. Iwanami Y. 3-Aroylmethyl derivatives of 2(1 Н) Quinoxalinone and 2H-1,4-benzoxazin-2-ones existing in the enamine form / Y. Iwanami, T. Inagaki // J. Heterocycl. Chem.- 1976,-Vol. 13,-P. 681-684.

87. Методические указания по изучению противомикробной активности фармакологических веществ М., 2001г. - 15с.

88. Падейская, Е.Н. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике / Е.Н Падейская, В.П. Яковлев // М.: ЛОГ AT А, 1998,- 352 с.

89. Антибактериальные препараты группы хинолонкарбоновой кислоты (обзор) / Р.Г. Глушков, И.Б. Левшин, Н.Б. Марченко, Е.Н. Падейская // Хим.-фармацевт, журн,- 1984,- Т. 18, № 9.- С. 1048-1064.

90. Мокрушина, Г. А. Взаимосвязь структуры и антибактериальной активности в раду фторхилонов (обзор) / Г.А. Мокрушина, В.Н. Чарушин, О.Н. Чупахин // Хим.-фармацевт, журн,- 1995.- Т. 29, № 9.- С. 5-19.

91. Падейская, Е.Н. Фторхинолоны / Е.Н Падейская, В.П Яковлев // М.: Биоформ, 1995,- 208 с.

92. Grever, M.R. The National Cancer Institute: cancer drug discovery and deverlopment program / M.R. Grever, S. F.A. Schepartz, B.A. Chabner // Seminars in Oncology.- 1992.- Vol. 19, № 6,- P. 622-63%.

93. Противоопухолевая активность некоторых производных полинитрилов / О.Е. Насакин, А.Н. Лыщиков, Я.С. Каюков, В.П. Шевердов // Хим,-фармацевт. журн,- 2000.-Т.34, № 4.с. 11-14.

94. New soluble-formazan assay for HIV-1 cytopathic effects: application to highflus screening of synthetic and natural products for AIDS-antiviral activity

95. O.W. Weislow, R. Kiser, D. Fine, J. Bdder // J. Natl. Cancer Inst>1989.-Vol.81.-P.577-586.

96. Randall, Z.O. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue / Z.O. Randall, J.J. Selitto // Arch, internat. pharmacodyn et. therap. -1957,- Vol. 11, № 4.- P. 409-419.