Поликарбонильные соединения алифатикоалициклического ряда. Избирательная реакционная способность и синтез карбо- и гетероциклических соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Григорьева, Элеонора Анатольевна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Саратов
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2005
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
ГРИГОРЬЕВА ЭЛЕОНОРА АНАТОЛЬЕВНА
ПОЛИКАРБОНИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ АЛИФАТИКОАЛИЦИКЛИЧЕСКОГО РЯДА. ИЗБИРАТЕЛЬНАЯ РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ И СИНТЕЗ КАРБО- И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ
I
Автореферат
1 диссертации на соискание ученой степени
' кандидата химических наук
Саратов - 2004
Работа выполнена в Саратовском государственном университете имени Н.Г. Чернышевского на кафедре органической и биоорганической химии
Научный руководитель: доктор химических наук,
профессор Кривенько Адель Павловна
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор
Николаева Тамара Григорьевна
кандидат химических наук, Щекотихин Юрий Маратович
Ведущая организация'. Самарский государственный технический
университет
Защита состоится 3 февраля 2005 года в 1400 часов на заседании диссертационного совета Д 212.243.07 при Саратовском государственном университете имени Н.Г. Чернышевского по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, корп. I, химический факультет СГУ.
С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского
Автореферат разослан
декабря 2004г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор химических наук,
профессор
ФедотоваО.В.
2.6S5S
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы. Одной из задач современной органической химии является использование полифукциональнозамещенных соединений в качестве синтонов для построения более сложных молекул, в том числе и практически значимых В этом плане особое значение имеют замещенные циютогексанолоны. Это обусловлено, с одной стороны доступностью указанных соединений - при их получении используются продукты основного органического синтеза - альдегиды и кетоны алифатического, ароматического и гетероциклического рядов, с другой стороны взаимное расположение функций благоприятно для конструирования на их основе гетероорганических и гетероциклических соединений различного типа.
В последние годы на кафедре органической и биоорганической химии СГУ проводятся исследования в области химии 2,4-диацетил(диалкоксикарбонил)-3-Аг-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов (0-цикпокетолов). В этом направлении достигнуты определенные успехи -выделены отдельные индивидуальные изомеры (3-циклокетолов, изучены их реакции с ароматическими аминами и выявлена их регионаправленность, проведены реакции с бинуклеофильными реагентами, позволившие перейти к Ы,0-содержащим гетероциклическим соединениям, представлены аспекты возможного практического использования. Однако, неизученными до настоящего времени оставались реакции с участием аминов неароматического характера - алифатического, алициклического рядов, 1,2-, 1,3- N,0- и 0,0-бинуклеофильных реагентов (алканоламинов и гликолей).
Настоящая работа выполнена в рамках указанных проблем и направлена на решение фундаментальных вопросов органической химии, связанных с изучением избирательной реакционной способности поликарбонильных соединений, разработкой путей синтеза функциональнозамещенных стереоизомернооднородных карбо- и гетероциклических систем, содержащих фармакофорные фрагменты и группы, на основе доступных веществ.
Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета по теме «Разработка новых методов синтеза, изучение реакционной способности и стереохимии N-, О-, S-, Se- содержащих гетероциклических и гетероароматических соединений с одним или несколькими гетероатомами. Направленный синтез биологически активных веществ.» (per. № 3.66.96), работ, выполненных при финансовой поддержке научной программы Министерства образования РФ «Университеты России» (05.01.019), гранта для поддержки НИР аспирантов высших учебных заведений Минобразования России (АОЗ-2.11-140).
Цель работы заключалась в изучении реакций 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-3-Аг-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов, содержащих карбонильные группы различного типа, с аминами
1Ми, алициклическими),
.Л й безазотистыми
(гликоли) реагентами для выявления их избирательной реакционной способности, синтеза карбо-, гетероциклических соединений на их основе, в установлении строения полученных соединений, изучении свойств, в том числе практически значимых.
Научная новизна. Изучены реакции поликарбонильных соединений алифатикоалициклического ряда - 2,4-диацетил(диэтксикарбонил)-3-Аг-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов, содержащих карбонильные группы различной активности, с моно- и бинуклеофильными М,0-содержащими реагентами.
При этом установлено, что реакции с первичными жирноароматическими, алициклическими аминами протекают избирательно по карбонильной группе алицикла с образованием циклогексенил-Ы-К-аминов. Особенностью этих реакций является возможность их проведения как в присутствии, так и отсутствии катализатора.
Реакции Р-циклокетолов с ЫЛЧ-бинуклеофильными реагентами (гидразины), в зависимости от температурного режима протекают с образованием продуктов гетероциклизации (циклогекса(в)пиразолы) либо нуклеофильного замещения (гидразоны). Установлено, что образование циклогекса(в)пиразолов происходит через гидразонные интермедиаты. При взаимодействии Р-циклокетолов с гидроксиламином получены новые представители циклогекса(в)изоксазолов и оксимов замещенных циклогексанонов.
Под действием 0,0-нуклеофильных реагентов (гликолей) реакция протекает в сторону образования спирооксоланов, либо продуктов дегидратации кетолов с р,у расположением двойной связи в алицикле. Установлено, что диоксолановая защита не позволяет проводить реакции по алифатической карбонильной группе из-за стерических факторов.
Впервые показано, что ацетилзамещенные кетолы, способные к енолизации, с эфиратом трехфтористого бора образуют фторборидные комплексы, аналогичные ацетилацетонатным. Возникновение последних происходит за счет енольной гидроксильной группы алицикла и оксофункции ацетильного фрагмента. Замена ацетильных групп в кетолах на сложноэфирные не приводит к енолизации. Однако, образующиеся при дегидратации кетолов а,Р-непредельные циклогексадиеноны, енолизуются, что подтверждается спектральными данными и образованием комплексов с Си(П).
Установлено, что аминирование р-кетолов под действием аминов различной нуютеофильной силы (ароматические, алициклические, жирноароматические), имеет общий характер и протекает исключительно по апициклической карбонильной группе с образованием одного из возможных изомеров енаминного, а не иминного строения.
В условиях ароматизации под действием серы тетрагидроиндазолы и их О-гетероаналоги (изоксазолы) ведут себя принципиально различно. Так для циклогекса(в)пиразолов процесс протекает гладко с образованием конденсированных индазолов. Для изоксазолов в условиях реакции легче протекает раскрытие гетерокольца.
На основе экспериментальных данных и квантово-химических расчетов сделан вывод, что наиболее реакционноспособной карбонильной функцией алифатикоалициклических оксосоединений указанного типа является карбонильная группа алицикла. Задействовать ближайшую ацетильную группу удается лишь в реакциях, протекающих с участием 1,3-диоксофрагмента, под действием N,N- и 1М,0-бинуклеофилов. Карбонильная группа ири четвертом атоме углерода алицикла инертна из-за стерических факторов.
Выявлены особенности пространственного строения всех типов вновь синтезированных веществ.
Практическая значимость работы заключается в синтезе ранее неизвестных р-циклокетолов и на их основе циклогексенил(арил, бензил, циклогексил)аминов, циклогекса(в)пиразолов, -изоксазолов, гетероспиранов с фармакофорными фрагментами и группами - СбН4-ОСН3-4, C6H4-N02-3, Ph, Fu, C6H4-N(CH3)2-4, С6Н4-С1-2, С6Н3-3,4-ОСН3, C6H3-3-OC2H5-4-OH, -NH(CH2)nOI I,. Среди синтезированных веществ выделены соединения, обладающие умеренным антифаговым действием в отношении кишечного фага Т-4.
На защиту выносятся результаты исследований по:
- изучению реакций алифатикоалициклических кетонов -диацетил- и диапкоксикарбонилзамещенных циклогексанолонов ф-кетолов) с жирноароматическими и алициклическими аминами.
- построению карбо-, гетероциклических систем, посредством реакций Р-кетолов с N,N-, N,0-, 0,0-бинуклеофильными реагентами.
- выявлению избирательной реакционной способности Р-кетолов.
- изучению (стерео)строения полученных веществ.
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на I
Международной научной конференции "Современные проблемы органической химии, экологии и биотехнологии". (Луга, 2001), International conference of Nitrogen-Containing Heterocycles and Alkaloids. (Moscow, 2001). X Всероссийской научной студенческой конференции "Проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Екатеринбург, 2000), II, III, IV Всероссийских конференциях молодых учепых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 1999, 2001, 2003), 3-й Международной конференции молодых учёных и студентов "Актуальные проблемы современной науки" (Самара, 2002), IX, X Всероссийских научных конференциях "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов", (Саратов, 2000,2004), V Молодёжной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2002), Международной научной конференции "Молодёжь и химия" (Красноярск, 2002), Молодёжной научной школе-конференции "Актуальные проблемы органической химии" (Новосибирск,2003), Международной научно-технической конференции "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений", (Самара, 2004).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 26 работ: из них 14 статей, в том числе 2 статьи в центральной печати, 2 статьи в монографиях, 2 статьи в электронном журнале, 8 статей в сборниках научных трудов, 12 тезисов докладов.
Объём и структура работы. Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, включая введение, четыре главы, выводы, список использованных источников из 134 наименований, 24 таблиц, 5 рисунков. Приложение содержит 34 стр.
Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю, Заслуженному работнику высшей школы РФ, дою ору химических наук, профессору Кривенько Адель Павловне.
Кандидату химических наук, Сорокину В.В. за часть работы, проведеннуюсовместно. (Саратовский государственный университет им.Н.Г.Чернышевского).
Доктору медицинских наук, Плотникову О.П. и его сотрудникам за проведение испытаний антифаговой активности (Российский научно-исследовательский противочумный институт «Микроб», г.Саратов).
Кандидату химических наук, Григорьеву A.B. за проведение исследований веществ методом ВЭЖХ (ЗАО «НИТА-ФАРМ», г. Саратов).
Субстратами служили ранее известные (42-49), а также новые (50-52) р-кетолы - 3-Аг-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогек-саноны (нумерация дана в соответствии с нумерацией в диссертации).
Аг = С6Н4-ОМе-4 (42), CV.I Ij-NOr3 (43), Ph (44, 45), Fu (46), C6H4-N(Me)2-4 (47, 48), СбН„-С1-2 (49), С6Н3-3,4-ОМе (50, 51), C6H3-3-OEt-4-OH (52) R - Me (42-44,46,47,49,50,52), OEt (45,48,51)
Синтез Р-циклокетолов осуществлялся по реакции дикетонной конденсации соответствующих альдегидов с ацетилацетоном или ацетоуксусным эфиром в условиях основного катализа (пиперидин). Таким путем получены Р-кетолы с различными заместителями при атоме С3 алицикла.
С помощью метода ВЭЖХ нами обнаружено, что полученные ацетилзамещенные Р-кетолы 50-52 имеют на хроматограмме два пика (20-40%, 80-60%, с временем удерживания 1.3 и 3.0 мин соответственно) (рис.1.1.).
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез ß-циклокетолов и их строение
О Ar О
/Л \
.....__ ... __ . "Д.:
Рис. 1.1. Хроматограмма 2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-3-(3,4-диметоксифенил)циклогексанона 50 Можно предположить, что это является следствием нахождения ацетилзамещенных (3-кетолов в таутомерном равновесии.
На основании собственных и ранее известных данных ИК- и ЯМР *Н-спектроскопии установлено, что синтезированные нами Р-циклокетолы 50-52 существуют в конформации кресла, в котором все заместители экваториальны кроме гидроксильной группы, имеющей аксиальную ориентацию.
Вероятно, эта структура наиболее термодинамически устойчива вследствие экваториального расположения наиболее объемных заместителей и стабилизации за счет образования внутримолекулярной водородной связи (ВВС) между пространственно сближенными гидроксильной и карбонильной группой ацетильной (сложноэфирной) функций.
2. Реакции р-циклокетолов с эфиратом трехфтористого бора
Для решения вопросов избирательной реакционной способности нами впервые были изучены реакции р-циклокетолов с эфиратом трехфтористого бора. Эти реакции могли осуществляться как за счет 1,3- так и 1,5-дикарбонильного фрагментов. В качестве исходных соединений были выбраны ацетилзамещенные циклогексанолоны 42,43,50,52.
Реакция осуществлялась при использовании пятикратного избытка реагента и выдерживании реакционной смеси в течение суток при комнатной температуре. При этом наблюдалось выделение ярко окрашенных кристаллов (от темно-коричневою до ярко-красного цвета). С помощью элементного анализа, ИК-, ЯМР 'Н -спектроскопии установлено,что продуктами реакции являются внутримолекулярные соединения 53-56.
Аг= СеН4ОМе -п (53), Я=С6Н3(ОМе)2 -м,п (54), Я= С6Н, -м-ОЕ1,п-ОН (55), Я=С6Н4-м-
N02 (56)
Вероятно, в условиях реакции региоселективно происходит координация трехфторстого бора с атомом кислорода карбонильной группы алицикла, что способствует ее енолизации. Далее следует образование устойчивых внутримолекулярных комплексов, аналогичных ацетилацетонатным, в которых атом бора связан ковалентно с кислородом енольной гидроксильной группы и координационно с атомом кислорода ближайшего ацетильного заместителя.
В масс-спектрах соединений 53,54 имеются интенсивные пики молекулярных ионов и пики осколочных ионов, подтверждающие структуру енолатов. Так, масс-спектр соединения 53 показал наличие высокоинтенсивного пика молекулярного иона 283 (М +), образованного в результате дегидратации и отщепления фрагмента ОВР2, последующий распад которого происходит с отщеплением ацетильной, метоксильной (М+-209), фенильной (М+'-120) и ацетильной (М^-78) групп.
При замене ацетильного заместителя на сложноэфирный (кетол 51), образование енолатов не происходит, вероятно из-за уменьшения кислотности атома водорода при С2 алицикла, ответственного за енолизацию.
3. Реакции р-циклокетолов с алициклическими и жирноароматическими аминами
Ранее было показано, что реакция Р-циклокетолов с ароматическими аминами протекает с участием одной из карбонильных групп с образованием сосл ветствующих циклогексенилариламинов
С целью выявления влияния на аминирование электронного и пространственного факторов, мы изучили взаимодействие Р-кетолов с аминами неароматического характера, в качестве представителей которых были выбраны бензил-, циклогексил-, адамантиламины. Реакция осуществлялась при
кипячении реагентов в растворе бензола в соотношении кетол:амин - 1:2 в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты. Можно было полагать, что использование более сильных по сравнению с анилинами нуклеофильных реагентов позволит вовлечь в реакцию несколько активных центров субстрата Однако, независимо от строения р-кетолов и аминирующего агента направление процесса сохраняется. Реакция протекает региоселективно с участием карбонильной группы алицикла и образованием циклогексенилбензил(циклогексил)аминов 57-63 с хорошими выходами:
42-44,46,49 57-63
ЯСвНп Аг=РЬ, (57), 0-СбН4С1 (58), Я=Вп Аг=РЬ (59), п-С6Н4ОМе (60), м-С6Н4*Ю2 (61), о-СбН4С1 (62), Ри (63)
При использовании бензиламина реакция успешно протекает и в отсутствии кислотного катализатора с выходами продуктов 59-63 60-80%. В случае циклогексиламина за счет возникновения стерических препятствий требуется кислотная активация карбонильной группы. Без катализатора реакция растягивается во времени, и выходы продуктов (57,58) понижаются на 10-15%.
Влияние пространственного фактора наиболее ярко продемонстрировано I на примере аминирования кетола 44 адамантиламином. В этом случае реакция
не имела места, несмотря на варьирование условий - использование различных растворителей (бензол, этанол, ДМФА) и катализаторов (СНэСООН, ПТСК).
Строение полученных веществ установлено методами УФ-, ИК-, ЯМР 1 'Н-спектроскопии с учетом спектральных данных, полученных ранее для
аналогично построенных циклогексенилариламинов.
В спектрах ЯМР 'Н заместитель при атоме азота в циклогексенил-М-Л- • аминах оказывает влияние на вид сигнала геминальных протонов при атоме Сб. Так при наличии бензильного либо циклогексильного радикала эти протоны проявляются в виде синглета (2Н) в области 2.53-2.61 м.д., что может быть обусловлено вращением объемного заместителя, выравнивающего их магнитное окружение. В спектрах М-арилзамещенных енаминов метиленовые протоны проявляются в виде двух дублетов в области 2.26-2.73м.д. с КССВ 16ае 17.0-17.8 Гц из-за магнитной неэквивалентности, что может быть связано с особенностями геометрии.
Поскольку спектральные данные не достаточны для решения этого вопроса был проведен рентгеноструктурный анализ одного из представителей
ряда >1-арилзамещенных енаминов: 2,4-диэтоксикарбонил-5-гидрокси-5-метил-З-фенил-М-(З-хлорфенил)-1 -циклогексениламина 64 (рис. 3.1.).
Полученные данные позволяют сделать заключение о конформации и конфигурации молекулы Циклогексеновое кольцо существует в форме искаженного полукресла. Фрагмент кольца в области двойной связи почти выплощен. Фрагмент «насыщенной» части кольца приближается по конфигурации к циклогексановому. Арильный заместитель при атоме С3 (на рисунке - С(3)) находится в псевдоаксиальной ориентации почти перпендикулярно к «плоскости» циклогексенового кольца, сложноэфирные заместители располагаются в псевдоэкваториальной позиции. В молекуле имеется внутримолекулярная водородная связь между атомом Н аминогруппы и атомом О сложноэфирной функции при втором углеродном атоме. Расстояние между этими атомами составляет 1.86 А. Вторая сложноэфирная группа участвует в образовании ВВС с атомом водорода третичной гидроксильной группы. Длина указанной ВВС составляет 2.32 А Гидроксильная группа расположена псевдоаксиально, а метальная -псевдоэкваториально. Ы-арильный цикл не лежит в одной плоскости с енаминокарбонильным фрагментом, но и не перпендикулярен ей (торсионный угол С(1)-Ы(1)-С(7)-С(12) составляет 49°), что допускает возможность частичного сопряжения, и как следствие - приводит к магнитной неэквивалентности протонов при атоме С6 и их проявлению в спектре ЯМР 'Н в виде дублета.
Ш5В
Рис 3 1 Геометрия молекулы 2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-3-фенил->)-(3-хлорфенил)-1-циклогексениламина 64 по данным рентгеноструктурного анализа
Для объяснения особенностей геометрии 1М-
бензил(циклогексил)замещенных енаминов также необходим РстА.
Таким образом, нами установлен общий характер реакций З-Аг-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с аминами различных рядов (ароматические, алициклические, жирноарома1ические), протекающих регионаправленно по карбонильной группе алицикла в сторону образования NR-циклoгeкceнилaминoв.
4. Реакции Р-циклокетолов с IV,IV- и ¡4,0-бинуклеофильнычи реагентами 4.1. Взаимодействие с гидразинами
При взаимодействии р-циклокетолов 48,50,51 с азотсодержащими бинуклеофильными реа1ентами - гидразин! идраюм и фенилгидразином - нами синтезированы новые представители ряда тетрагидроиндазолов 65-67. Как и ожидалось, реакция протекает с участием 1,3-дикарбонильного фрагмента -карбонильной группы алицикла и ближней ацетильной или сложноэфирной функции.
При использовании гидразингидрата в зависимости от температурного режима и природы заместителей в субстрате (сложноэфирный, ацетильный) реакция протекает как гетероциклизация с образованием циклогекса(в)пиразолов, либо по наиболее активной карбонильной функции алицикла с образованием гидразонов. Гак, при 60°С имеет место гетероциклизация, продуктами реакции являлись 6-ацетил(этоксикарбонил)-5-гидрокси-5,9-диметил(9-гидрокси)-7-Аг-1Н-4,5,6,7-тетрагидроиндазолы 65-67.
50 65
При темпера гуре 0°С в случае кетолов 51,48, имеющих сложноэфирные заместители, реакция останавливается на стадии образования гидразонов З-Аг-2,4-диэтоксикарбонил-5-гидрокси-5-метилциклогексанона 68,69, являющихся интермедиатами в процессе образования гетероциклов 66,67. При кипячении гидразонов 68,69 в спиртовом растворе образуются ожидаемые тетрагидроиндазолы 66,67 с количественными выходами.
? он Аг о
Ме
66,67
Ме
-о
/к
Ме
68,69 53-64%
При использовании в качестве нуклеофила - фенилгидразина, были получены несколько иные результаты. В случае кетола 51, содержащего сложноэфирные группы, реакция при 20°С не имела места, вероятно вследствие меньшей нуклеофильной силы фенилгидразина. Ожидаемые фенилгидразоны выделены не были. При температуре 60°С гладко протекает гетероциклизация
для обоих типов рассматриваемых кетолов (со сложноэфирными и ацетильными заместителями) с образованием Ы-фенилтетрагидроиндазолов 70,71.
В ИК-спектре Ы-фенилтетрагидроиндазола 71 имеются полосы поглощения третичной гидроксильной группы при 3504 см"1 и ОН-группы пиразольного кольца в области 3356 см"'. В ЯМР 'Н -спектре содержатся сигналы этильных протонов только одной сложноэфирной группы (3.77 м.д.), протонов третичной гидроксильной группы (3.54 м.д.) и енольной гидроксильной группы пиразольного кольца (7.33 м.д.), что указывает на существование тетрагидроиндазола 71 преимущественно в форме А.
ЯМР 'Н и ИК-спектры не дают однозначного ответа о нахождении в соединении 70 фенильной группы у одного из двух атомов азота (изомеры С и Д). Квантово-химические расчеты (метод ССП МО ЛКАО в валентном приближении РМЗ), проведенные для 2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-3-(3,4-диметоксифенил)циклогексанона 50 показывают, что электронная плотность НСМО на углеродном атоме алициклической карбонильной группы в «70 раз выше, чем на карбонильном углероде ацетильной группы, что объясняет направление нуклеофильной атаки и возникновение изомера С.
Ме
Аг=С«Н,(ОМе)2-м,п
4.2. Взаимодействие с гидроксиламином
Реакция кетолов 48, 51, содержащих сложноэфирные группы, с менее нуклеофильным по сравнению с гидразингидратом и фенил! идразином,
реагентом гидроксиламином, независимо от температурного режима реакции (60°С, 0°С) останавливается на стадии образования оксимов 76,77 с выходом 64-68%. Замена сложноэфирных заместителей на ацетильные (кетолы 47,50) приводит к иному направлению реакции - возникновению продуктов N,0-гетероциклизации: 6-ацетил-5-гидрокси-5,9-диметил-7-Аг-4,5,6,7-изоксазолов (74,75) с выходом 60-72%.
Попытки выделить в этом случае оксимы по ацетильному либо цикпогексаноновому фрагменту даже при проведении реакций при пониженной температуре(0°С, -5°С) не увенчались успехом. Во всех случаях были выделены продукты гетероциклизации 74,75.
кос
Н1
Мё 47,48,50,51
76,77
Строение синтезированных соединений подтверждено данными ИК-, ЯМР 1 Н-спектроскопии.
5. Ароматизация тетрагидроиндазолов.
С целью синтеза бензаннелированных пиразолов, нами изучена ароматизация 6-ацетил(этоксикарбонил)-5-гидрокси-5-ме г ил-4,5,6,7-тетрагидроиндазолов 65,66, 70, 71.
Был выбран классический вариант ароматизации при использовании в качестве дегидрирующего агента серы.
Реакция осуществлялась при нагревании реакционной смеси до 200-220°С в течение 45 мин. до прекращения выделения сероводорода. В выбранных условиях тетрагидроиндазолы 65, 66, 70, 71 претерпевали дегидратацию и дегидрирование с образованием ранее неизвестных б-ацетил(этоксикарбонил)-5-метил-1-11'-9-112-7-Аг-индазолов 94-97 с выходами 54-74 %:
Ме 4 ме 4
65,66,70,71 94,95 54-74% 96,97
Я' = Н (65,66,94,96), РЬ (70,71,95,97)
Попытки ароматизации О-гетероаналогов тетрагидроиндазолов конденсированных изоксазолов - 6-ацетил-5-гидрокси-5,9-диметил-7-Аг-4,5,6,7-изоксазолов 74,75 не увенчались успехом, вероятно, из-за термической неустойчивости изоксазольного фрагмента.
6. Реакции с 1,2- и 1,3-1У,0-бинуклеофилы1Ыми реагентами (этанол-, пропаноламинами)
Реакции р-циклокетояов с 1,2- и 1,3-бинуклеофильными реагентами, при использовании в качестве аминирующих агентов алканоламинов, ранее не исследовались В этом случае можно было ожидать нескольких направлений реакции - с участием одного, либо двух реакционных центров субстрата и реагента, с образованием: енаминов, продуктов гетероциклизации А, либо спироциклизации В.
Нами установлено, что при кипячении 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-Аг-циклогексанонов (43-45,47) с этаноламином в бензоле, как в присутствии катализатора (уксусная кислота) так и в его отсутствии, оба реагента взаимодействуют с участием одного реакционного центра - аминогруппы (как наиболее нуклеофильной) для реагента, и наиболее активной карбонильной группой алицикла - для субстрата, с образованием - 3-Аг-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-1ч1-(2-оксиалкил)-циклогексениламинов 78-83 с выходами 62-89%.
ЯОСх/Ч.СОК Н1ГЧСН1)пОН,Н* КОСк^А^-СОК ЧОТ^-^О НО7\/~-1ЧН(СН1)п011
сн, сн,
43"45'47 78-83 60-90%
X
Лг Vой
КОСу-Ч^о
сн, У н
А
п=2 (78,80,81), 3 (79,82,83) Проводя с помощью ВЭЖХ исследование хода реакции пропаноламина с (3-циклокетолом 44 без катализатора и в его присутствии, было установлено, что без катализатора концентрация продукта достигает максимума через 124 мин; в присутствии катализатора - почти в два раза быстрее (рис. 6 Л.).
Г—6м «гмнжтора ~ 34 уисусисб «мготы
1
- /
г
/
О 20 40 вО »0 100 130 140 1в0 1» ^
Рис б 1 Зависимость концентрации 2 4-диацетил 5-гидрокси 5 метил 3 N-окси пролил 1 цикл ore ксвнил амина 82 от времени в реакции с катализатором и без катализатора
Таким образом, целесобразно проведение реакции Р-циклокетолов даже с такими активными нуклеофилами, как алканоламинами, с применением кислотного катализатора, так как скорость реакции при этом увеличивается, а выходы конечных продуктов отличаются незначительно.
Строение енаминоспиртов 78-83 установлено с помощью ИК- и ЯМР ]Н спектроскопии.
С целью выявления иных направлений этой реакции, в частности возможной гетероциклизации, мы изменили условия, повысив концентрацию кислотного катализатора.
Однако, при использовании в качестве катализатора 12% СН3СООН гетероциклизация не имела места, а, наряду с аминированием, протекала дегидратация с образованием пентазамещенных дигидробензолов 84,85.
Ph
Из возможных направлений дегидратации реализуется только один путь, вероятно из-за выигрыша в энергии при возникновении сопряженной системы связей С=С-С~С-С=0 в продуктах реакции - 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-метил^-(2-оксиэтил)-3-фенил-1,5-цикло-гексадиениламинах 84,85 Последние были получены двумя способами: взаимодействием циклокетолов 44,45 с этаноламином в присутствии 12%-ной уксусной кислоты и действием 12%-ной уксусной кислоты непосредственно на циклогексениламины 78,81. Однако, нельзя исключить и иной путь образования диенаминов 84,85 посредством взаимодействия
этаноламина с дегидратированным р-циклокетолом Для подтверждения данного предположения нами была проведена дегидратация кетолов 44,45.
Оказалось, что химическое поведение последних, в условиях дегидратации, резко различается.
Так, кетол 44, содержащий ацетильные заместители, наряду с ожидаемой дегидратацией, претерпевал внутримолекулярную кротоновую конденсацию с участием 1,5-диоксофрагмента и образованием ранее описанного 9-фенил-4,8-диметилбицикло[3.3.1]нон-3,7-диен-2,6-диона (86). При замене ацетильных групп на сложноэфирные (кетол 45) наблюдалась лишь дегидратация. При наличии в Р-кетоле активных атомов водорода в а-положении к гидроксильной группе, можно было ожидать образования а,р-, либо Р,7-енонов. Нами был получен а,р-енон -5-метил-2,4-диэтоксикарбонил-З-фенил-5-циклогексенон 87.
Полученный енон на тонкослойной хроматограмме проявлялся двумя пятнами, на основании чего было сделано предположение о его существовании в виде двух таутомерных форм: кетонной (а) и енольной (Ь) за счет миграции протона от атома С2 к атому кислорода алициклической карбонильной группы.
Наличие енольной формы (87 Ь) подтверждено положительной качественной реакцией на енол с однопроцентным водным раствором хлорного железа (фиолетовая окраска), а также образованием внутрикомплексного соединения - бис-2,4-диэтоксикарбонил-5-метил-3-фенилциклогекса-1,5-диенолата меди (II) 88, полученного при взаимодействии таутомерной смеси 87а,Ь с раствором ацетата меди. При действии на таутомерную смесь гидроксиламина образуется оксим 5-метил-3-фенил-2,4-диэтоксикарбонилциклогекс-5-енона 89:
87 89
При этаноламинировании еиоиа 87 в выбранных условиях реакция не имела места.
На основании полученных результатов можно сделать вывод, что при образовании диенаминов из Р-кетолов стадии дегидратации предшествует аминирование.
7. Реакции Р-циклокетолов с гликолями
Реакции Р-кетолов с 1,2- 0,0-нуклеофильными реагентами не изучены. С целью выявления возможных направлений кетапизации нами впервые изучено взаимодействие 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-мегил-3-фенил-циклогексанонов с этилен- и пропиленгликолями в условиях кислотного катализа Взаимодействие Р-циклокетолов 44,45 с этиленгликолем протекает по карбонильной группе алицикла с образованием 6,8-диацетил(диэтоксикарбонил)-9-гидрокси-9-метил-7-фенил-1,4-диоксаспиро-[4,5]деканов (90,91).
РЬ
ме 90,91
44,45 56-63%
90 Я = СН3, 91 Я = ОЕ1 Существование в ЯМР 'Н -спектре 4,6-диацетил(диэтоксикарбонил)-3-гидрокси-3-метил-5-фенил-7,10-диоксаспиро[4,5]деканоов 90,91 сигнала протона гидроксильной группы в более слабом поле 4.45-4.04 м.д. (~1м.д.), по сравнению со спектром исходного кетола (3.64-3.33 м.д.), позволяет предположить образование различных типов внутримолекулярной водородной связи (ВВС) в исходном кетоле и кетале. Как ранее было показано, ВВС в кетоле образуется с участием агома водорода гидроксильной группы и атома кислорода ацетильного заместителя при атоме С4 алицикла. В кетале 98 атом водорода ОН-группы может быть связан также и с атомом кислорода диоксоланового цикла. Такое предположение подтверждается квантовохимическим расчётом геометрии молекулы меюдом ССП МО ЛКАО в валентном приближении РМЗ, согласно которому протон гидроксильной
группы расположен между атомами кислорода диоксоланового фрагмента (2.5А ) и соседней ацетильной группы (2.9А). Не исключена также возможность колебания атома водорода между двумя указанными группами, что подтверждается в спектрах ЯМР 'Н широким сигналом протона гидроксильной группы (рис.7.1.).
Рис. 7.1. Геометрия спирооксолана 98, расчитанная методом ССП МО ЛКАО в валентном приближении РМЗ.
Спирокетализация создаёт перспективу задействования в реакциях с нуклеофильными реагентами алифатической карбонильной группы. Однако, спирооксолан 90 не реагирует с этиленгликолем вероятно по стерическим причинам. Так, в молекуле 6,8-диацетил-9-гидрокси-9-метил-7-фенил-1,4-диокса-спиро[4,5]декана 90 (рис. 7.1.) расстояние от карбонильного атома углерода ацетильной группы при С(6) до плоскостей спирооксакольца и фенильного заместителя составляет ~3 А, что препятствует нуклеофильной атаке.
Различное направление взаимодействия (З-циклокетолов с этиленгликолем (образование спиранов) и этаноламином (образование енаминов) вероятно обусловлено различной электроотрицательностью атомов кислорода и азота, что способствует внутримолекулярной нуклеофильной атаке (в случае этиленгликоля), либо отщеплению С2-Н кислотного атома водорода (в случае этаноламина).
При ведении в реакцию 1,2-пропиленгликоля продукты спироциклизации ,не образуются. Из реакционной смеси были неожиданно выделены 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-метил-3-фенилциклогексен-4-оны 92,93 с выходами 52-58% - продукты дегидратации исходных кетолов.
Образование последних (Р,у-еноны) вместо традиционно возникающих при дегидратации (З-циклокетолов а,Р-енонов можно объяснить первоначальным образованием полукеталя, О-гетероциклизация которого не происходит из-за стерических факторов, с последующей дегидратацией и образованием сопряженной с ацетильным заместителем р-у олефиновой связи. Выделяющаяся вода способствует гидролизу полукеталя.
44,45 »2,93
92 1?.= Ме, 93 Я = (Ж
В спектрах ЯМР 'Н соединений 92,93 присутствуют сигналы геминальных протонов Н6ае 2.56-2.64м.д. с КССВ 14.8-16.0 Гц, для енона 87 отмечены сигналы протонов при атомах С6 (6.12м.д.), С4 (2.73м.д., ^ 4=10Гц).
8. Биологическая активность синтезированных соединений
Отдельные представители синтезированных нами рядов соединений вместе с группой ранее полученных на кафедре органической и биоорганической химии СГУ веществ аналогичного строения были испытаны на антифаговую активность Рос НИПЧИ "Микроб", г.Саратов.
Установлено, что полученные нами соединения 50,51,66,67,70,81,99 проявляют умеренную ингибирующую активность в отношении бактериофага кишечной группы Т4. Появление в молекуле енаминокетонного фрагмента приводит к некоторому усилению антифаговой активности. Так в присутствии 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-фенил-Н-оксиэтил-циклогексениламина 81 выживаемость фага составила 29%. что превышает активность исходного для его синтеза (3-кетола 2,4-диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-З-фенил-циклогексанона 45 (выживаемость фага 94%).
Выводы
1. Впервые изучены реакции алифатикоалициклических оксосоединений ряда 3-Аг-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанона с азот-, кислородсодержащими моно- и бинуклеофильными реагентами неароматической природы.
Установлено, что в зависимости от строения реагентов реакции протекают региоселективно по карбонильной группе алицикла, либо 1,3-диоксофрагменту с образованием енаминов циклогексенового ряда, аннелированных N,>1-, М,0-гетероциклов, спироциклических систем.
2. Установлен общий характер аминирования ацетил(алкоксикарбонил)замещенных циклогексанолонов под действием аминов различной нуклеофильности (ароматические, алициклические, жирноароматические), как нуклеофильного замещения по карбонильной группе алицикла с образованием продуктов енаминного строения.
3. Показано, что гидразинирование циклогексанолонов изучаемого типа в зависимости от температурного режима протекает по карбонильной группе алицикла с образованием гидразонов, либо по 1,3-диоксофрагменту, через гидразонные интермедиаты с образованием тетрагидроиндазолов.
4. Установлено, что 1,2-бинуклеофильные реагенты азотсодержащие (алканоламины) и безазотистые (этиленгликоль) взаимодействуют с ацетил(алкоксикарбонил)замещенными циклогексанолонами избирательно по карбонильной группе алицикла, образуя продукты нуклеофильного замещения (енамины) и сопряженного присоединения (спирокетали).
5. Показано, что ацетилзамещенные циклогексанолоны и циклогексеноны (продукты дегидрагации карбэтоксизамещенных ß-циклокетолов), способные к енолизации, образуют комплексы с эфиратом трехфтористого бора и диапетатом меди, аналогичные ацетилацетонатным.
6. Реакционная способность оксогрупп в изучаемых апифатикоалициклических поликарбонильных соединениях определяется электронными и пространственными факторами. Наиболее активным центром является карбонильная группа алицикла. 1,3-Диоксофрагмент можно задействовать в реакциях с N,N- и Т^О-нуклеофилами. Карбонильная группа при атоме С4 не вступает в реакции из-за стерических факторов. Спирооксолановая защита оксогруппы алицикла не дает возможности вовлечь в реакции соседнюю ацетильную группу по стерическим причинам.
7. Среди вновь синтезированных соединений, содержащих в своем составе фармакофорные фрагменты и группы, выявлены вещества, обладающие умеренным антифаговым действием.
Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:
1 Кривенько А П, Сорокин В В , Григорьева Э А Поликарбонильные соединения циклогексанового ряда и енамины на их основе " Биологическая активность М.О.Э-содержащих гетероорганических соединений Федотова О В, Харченко В Г / Саратов Изд-во «Научная книга» 2004 С 33-34,37-101
2 Григорьева Э А, Кривенько А П , Сорокнн В В , Рамазанов А К , Иноземцева О А Реакции замешенных циклогексанолонов с алициклическими и жирноароматичсскими аминами // Изв Высш уч зав Химия и химическая технолог ия -2004 -T 47, вып 4 -С 108-111
3 Kozlova Ь А, KLnven'ko А Р, Gngor'ev А V, Sorokm V V Regioselective Ethanolamination and totalization of 3-Ph-2,4-diacetyltdietho\ycarbonyl)-5-hydroxy-5-methylcyclohexan // Molecules 2003, 8, 251-255
4 Григорьева Э A , Коминтерн E A , Кривенько А П , Сорокин В В Взаимодействие диацетилзамещенных циклогексанолонов с эфиратом трехфтористого бора // Химия и компькнерное моделирование Бутлеровские сообщения -2004 -T 5, №2 -С 59-60 (http //chem kstu ru)
5 Козлова Э А, Кривенько А П, Сорокин В В Особенности реакций 2,4-диацетил(дизтоксикарбонил>5 гидрокси-5-метил-З-Аг-ииклогексанонов с гидразином и гидроксиламином // "Химия и компьютерное моделирование Бу1леровские сообщения "-2002, 11, с 27-29 (http //chem kstu ru)
6 Sorokm V V, Plotmkov О P, Ramazanov А К, Kozlova (Gngor'eva) E A, Kriven'ko А P Synthesis of azahctcrocycles from 3-R-2,4-diacetyl(diethoxycdrbonyl)-5-hydroxy-5-methylcyclohexanones // Nitrogen-Contammg Hcterocyclcs and Alkaloids Kartsev V G , Tolstikov G A , Eds, Moscow Iridium Press 2001 Vol 2 P207
7 Козлова Э А , Кривенько А П , Григорьев А В , Сорокин В В , Голиков А Г Реакции 3-К-2,4-диацегил(дютоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с этанол- и пропаноламинами // Современные проблемы органической \имии, экологии и биотехнологии Материалы I Международной научной конференции Луга,2001 Т 1 органическая химия С 160-161
8 Григорева Э А, Коминтерн Е А, Рамазанов А К Реакции ацетилзамещенных циклогексанолонов с ацетатом меди и эфиратом трехфтористого бора // Современные проблемы
теоретической и экспериментальной химии Сб научных статей молодых ученых посвященный 75-летию хим Факультета СГУ, Саратов Изд-во «Научная книга» 2004 С 29-33
9 Козлова Э А, Кривенько А П .Григорьев А В Синтез полизамещбнных тетрагидроиндазолов и их ароматизация //Сб науч тр «Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений» /Под ред проф А Г1 Кривенько, Саратов Изд-во Сарат ун-та,2000 С 110-112
10 Григорьева ЭА, Матюшкина МН, Сорокин В В Реакции 3-фенил-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанона с этиленгликолем // Материалы международной научной конференции"Молодежь и химия"/С В Качин, Краснояр гос ун-т - Красноярск 2002 -с 203-206
11 Григорьева Э А, Гетманенко Д А Синтез 5-этоксикарбонил-3,6-дигидрокси-6-метил-4-Аг-2Н-4,5,6,7-тетрагидроиндазолов // Материалы международной научной конференции"Молодежь и химия"/С В Качин, Краснояр гос ун-т - Красноярск 2002-с 206-209
12 Григорьева ЭА Реакции 2,4-диэтоксикарбонил-5-гидрокси-5-метил-3-г-циклогексанонов с гидразином // Труды 3-й Международной конференции молодых учёных и студентов "Актуальные проблемы современной науки", Самара- 2002 -с 52
13 Григорьева ЭА, Сорокин В В, Кривенько А П Взаимодействие замещенных циклогексанолонов с 1,4-N-, О-содержащими бинуклеофильными реагентами // Сб науч тр «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» / Под ред проф А П Кривенько, Саратов Изд-во «Научная книга», 2004 -с 83-86
14 Григорьева Э А , Сорокин В В , Кривенько А П 2,4-Диацетил(диалкоксикарбонил>3-Аг-5-гидрокси-5-метилциклогексаноны в реакциях с 1,2- и 1,4-бинуклеофильными реагентами // Сб науч тр «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» / Под ред проф А П Кривенько, Саратов Изд-во «Научная книга», 2004 - с 268-270
15 Козлова ЭА, Григорьев А В Синтез и реакции 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-(3,4-диметокси-фенил)циклогексанонов // Тез докл II Всероссийской конференции молодых учёных «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии», Саратов СГУ -1999 -с 73
16 Кривенько АП, Сорокин В В, Григорьева ЭА Синтез и стереостроение полизамещенных ииклогексенов // Гез докл Межд науч-техн конф Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений, 1-4 июня 2004i-Самара СамГТУ, 2004-С 164
17 Козлова ЭА, Григорьев АВ, Кривенько АП Взаимодействие З-фенил-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с 1,2-бинуклеофильными реагентами // X Всероссийская студенческая научная конференция «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» - Тез докл - Екатеринбург УрГУ - 2000 - с 114
18 Козлова Э А, Шалабай А В , Матюшкина M H , Григорьев А В Замешенные циклогексанолоны в реакциях с N,О-содержащими бинуклеофильными реагентами // Молодёжная научная школа-конференция «Актуальные проблемы органической химии» - Тез докл -Екатеринбург УрО РАН-2001 -с 141
19 Козлова Э А, Григорьев А В Изучение реакции алканоламинирования 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-фенилциклогексанонов методом ВЭЖХ // Тез докл III Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии», Саратов СГУ - 2001 - с 95
20 Козлова Э А, Матюшкина M H , Кривенько А П Региоселективная спирокетализация
3-фенил-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-мегал-циклогексанона под действием этилекгликоля // Тез докл III Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии», Саратов СГУ -2001 -с 113
21 Григорьева ЭА, Григорьев АВ, Сорокин В В Исследование реакций замешенных циклогексанолонов с алканоламинами методом ВЭЖХ // V Молодежная научная школа-конференция по органической химии - Екатеринбург - 2002 с 243
22 Григорьева Э А , Гетманенко Д А Синтез 5-этоксикарбонил-3,6-дигидрокси-6-метил-
4-Аг-2Н-4,5,6,7-тетрагидроиндазолов // Тез докл IV Всероссийской конференции молодых учёных «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии», Саратов СГУ 2003 - с 68
23 Григорьева Э А , Кривенько А П , Субботин В Е , Матюшкина M H Синтез и кето-енольная таутомерия 2,4-диэтоксикарбонил-5-метилциклогексенона // Тез докл IV Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии», Саратов СГУ -2003 -с 114
24 Касьянов П В Г ригорьева Э А, Сорокин В В, Реакции циклогексанолонов с гидразинами // Тез докл IV Всероссийской конференции молодых учёных «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии», Саратов Изд-во Сарат ун-та - 2003 - с 72
25 Григорьева ЭА Матюшкина МЫ, Кривенько АП Реакции З-фенил-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-мегилциклогексанона с этаноламином // Моюдйжная научная школа-конференция «Актуальные проблемы органической химии» - Тез докл Новосибирск УрО РАН - 2003 с 171
26 Григорьева Э А, Коминтерн F А , Рачазанов А К , Кривенько А П Получение челаюв енольных форм ацетил замешенных циклогексанолонов // Тез локл VII Научной школы-конференции по органической химии Екатеринбург, 2004 -С 196
ГРИГОРЬЕВА ЭЛЕОНОРА АНАТОЛЬЕВНА
ПОЛИКАРБОНИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ АЛИФАТИКОАЛИЦИКЛИЧЕСКОГО РЯДА. ИЗБИРАТЕЛЬНАЯ РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ И СИНТЕЗ КАРБО- И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ
Автореферат
Ответственный за выпуск д.х.н., профессор Клочкова И.Н.
Подписано в печать 21 12 2004 Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная Гарнитура Тайме. Печать офсетная Объем 1,5 п л Тираж 100 Заказ 237
Типография Издательства Саратовского университета 410012, Саратов, Астраханская, 83
»--4 78
РНБ Русский фонд
2005-4 26885
Введение.
Глава 1. Реакции 1,3-Дикарбонильных соединений алифатикоалициклического ряда с 1Ч-,0-содержащими нуклеофильными реагентами
Литературный обзор).
1.1. Реакции 1,3-Дикарбонильных соединений с азотсодержащими мононуклеофильными реагентами.
1.2. Реакции 3-11-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с гидроксиламином и гидразинами.
1.3. Реакции 1,3-дикарбонильных соединений с алканоламинами.
1.4. Реакции 1,3-дикарбонильных соединений с этиленгликолем.
1.5. Биологическая активность соединений, полученных на основе Рциклокетолов.
Глава 2. 3-К-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилцикло-гексаноны в реакциях с 1Ч-,0-содержащими нуклеофильными реагентами
Обсуждение результатов).
2.1. Синтез Р-циклокетолов и их строение.:.
2.2. Реакции Р-циклокетолов с эфиратом трехфтористого бора.
2.3. Реакции Р-циклокетолов с алициклическими и жирноароматическими аминами
2.4. Реакции Р-циклокетолов с К,К- и 1Ч,0-со держащими бинуклеофильными реагентами.
2.4.1. Взаимодействие с гидразинами.
2.4.2. Взаимодействие с гидроксиламином
2.5. Реакции р-циклокетолов с 1,2- и 1,3-Ы,0-содержащими бинуклеофильными реагентами.
2.5.1. Взаимодействие с этанол-, пропаноламинами.
2.5.2. Взаимодействие с гликолями.
2.6. Ароматизация тетрагидроиндазолов.
Глава 3. Направления возможного практического использования соединений, полученных на основе ß-циклокетолов.
Глава 4. Экспериментальная часть.
4.1.Основные физико-химические методы, используемые в работе.
4.2. Синтез исходных ß-циклокетолов.
4.3. Дегидратация ß-циклокетолов.
4.4. Синтез енолатов.
4.5. Аминирование ß-циклокетолов.
4.5.1. Аминирование ß-циклокетолов бензиламином.
4.5.2. Аминирование ß-циклокетолов циклогексиламином.
4.5.3. Реакции ß-циклокетолов с этаноламином.
4.6. Синтез гетероциклических соединений на основе ß-кетолов.
4.6.1. Синтез циклогекса(в)пиразолов и гидразонов.
4.6.2. Синтез циклогекса(в)изоксазолов и оксимов.
4.6.3 Синтез индазолов.
4.7. Синтез спирооксоланов.
Выводы.
Одной из задач современной органической химии является использование полифукциональнозамещенных соединений в качестве синтонов для построения более сложных молекул, в том числе и практически значимых. В этом плане особое значение имеют полифункциональнозамещенные циклогексанолоны. Это обусловлено, с одной стороны, доступностью указанных соединений - при их получении используются продукты основного органического синтеза - альдегиды и кетоны алифатического, ароматического и гетероциклического рядов, с другой стороны, полифункциональность этих соединений и взаимное расположение функций благоприятно для конструирования на их основе гетероорганических и гетероциклических соединений различного типа.
В последние годы на кафедре органической и биоорганической химии СГУ проводятся исследования в области химии полифункциональнозамещенных циклогексанолонов ряда 2,4-диацетил(диалкоксикарбонил)-3-11-5-гидрокси-5-метилциклогексанолонов (Р-циклокетолов).
В этом направлении достигнуты определенные успехи - выделены отдельные индивидуальные изомеры Р-циклокетолов, изучены их реакции с ароматическими аминами и выявлена их регионаправленность, проведены реакции с бинуклеофильными реагентами, позволившие перейти к N,0-содержащим гетероциклическим соединениям, представлены аспекты возможного практического использования изученных веществ. Однако, в реакции вовлекался ограниченный круг субстратов и реагентов, неизученными до настоящего времени оставались реакции с участием аминов алифатического, алициклического рядов, 1,2- и 1,3-1Ч,0- и 0,0-бинуклеофильных реагентов (алканоламинов и гликолей).
Исследования в русле указанных проблем являются актуальными, так как соответствуют задачам химической науки, связанным с развитием фундаментальных исследований, а также поискам соединений, обладающих практически полезными свойствами и разработкой простых способов их получения, стимулирующих развитие сырьевой базы синтетической химии.
Настоящая работа направлена на решение фундаментальных проблем органической химии, связанных с изучением избирательной реакционной способности поликарбонильных соединений, разработкой путей синтеза полифункциональнозамещенных стереоизомерно-однородных карбо- и гетероциклических систем, содержащих фармакофорные фрагменты и группы, на основе доступных веществ.
Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета по теме «Разработка новых методов синтеза, изучение реакционной способности и стереохимии N-, О-, S-, Se-содержащих гетероциклических и гетероароматических соединений с одним или несколькими гетероатомами» (per. № 3.66.96), работ, выполняемых при финансовой поддержке научной программы Министерства образования РФ «Университеты России» (05.01.019), гранта для поддержки НИР аспирантов высших учебных заведений Минобразования России (АОЗ-2.11-140).
Цель работы.
Изучение реакций 2,4- диацетил(диэтоксикарбонил)-3-11-5-гидрокси-5-метилциклогексанолонов, содержащих карбонильные группы различного типа, с аминами неароматической природы - жирноароматическими, алициклическими, азот-, кислородсодержащими 1,2-, 1,3-бинуклеофильными реагентами для выявления их избирательной реакционной способности, синтеза карбо-, гетероциклических соединений на их основе, установлении строения полученных соединений, изучении свойств, в том числе практически значимых.
На защиту выносятся результаты исследований по изучению реакций алифатико-алициклических кетонов - диацетил и диалкоксикарбонилзамещенных циклогексанолонов ((3-кетолов) с жирноароматическими и алициклическими аминами. построению карбо-, гетероциклических систем, посредством реакций (3-кетолов с N,N-, N,0-, 0,0- бинуклеофильными реагентами.
- выявлению избирательной реакционной способности Р-кетолов.
- изучению (стерео)строения полученных веществ.
Научная новизна.
Изучены реакции поликарбонильных соединений алифатикоалициклического ряда - 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-3-Аг-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов, содержащих карбонильные группы различной активности, с моно- и бинуклеофильными М,0-содержащими реагентами.
При этом установлено, что реакции с первичными жирноароматическими, алициклическими аминами протекают избирательно по карбонильной группе алицикла с образованием циклогексенил-N-R-аминов. Особенностью этих реакций является возможность их проведения как в присутствии, так и отсутствии катализатора.
Реакции (3-циклокетолов с М,М-бинуклеофильными реагентами (гидразины), в зависимости от температурного режима протекают с образованием продуктов гетероциклизации (циклогекса(в)пиразолы) либо нуклеофильного замещения (гидразоны). Установлено, что образование циклогекса(в)пиразолов происходит через гидразонные интермедиаты. При взаимодействии [3-циклокетолов с гидроксиламином получены новые представители циклогекса(в)изоксазолов и оксимов замещенных циклогексанонов.
Под действием 0,0-нуклеофильных реагентов (гликолей) реакция протекает в сторону образования спирооксоланов, либо продуктов дегидратации кетолов с |3,у расположением двойной связи в алицикле. Установлено, что диоксолановая защита не позволяет проводить реакции по алифатической карбонильной группе из-за стерических факторов.
Впервые показано, что ацетилзамещенные кетолы, способные к енолизации, с эфиратом трехфтористого бора образуют фторборидные комплексы, аналогичные ацетилацетонатным. Возникновение последних происходит за счет енольной гидроксильной группы алицикла и оксофункции ацетильного фрагмента. Замена ацетильных групп в кетолах на сложноэфирные не приводит к енолизации. Однако, образующиеся при дегидратации кетолов а,(3-непредельные циклогексадиеноны, енолизуются, что подтверждается спектральными данными и образованием комплексов с Си(И).
Установлено, что аминирование р-кетолов под действием аминов различной нуклеофильной силы (ароматические, алициклические, жирноароматические), имеет общий характер и протекает исключительно по алициклической карбонильной группе с образованием одного из возможных изомеров енаминного, а не иминного строения.
В условиях ароматизации под действием серы тетрагидроиндазолы и их О-гетероаналоги (изоксазолы) ведут себя принципиально различно. Так для циклогекса(в)пиразолов процесс протекает гладко с образованием конденсированных индазолов. Для изоксазолов в условиях реакции вероятно легче протекает раскрытие гетерокольца.
На основе экспериментальных данных и квантово-химических расчетов сделан вывод, что наиболее реакционноспособной карбонильной функцией алифатикоалициклических оксосоединений указанного типа является карбонильная группа алицикла. Задействовать ближайшую ацетильную группу удается лишь в реакциях, протекающих с участием 1,3-диоксофрагмента, под действием 14,И- и 1Ч,0-бинуклеофилов. Карбонильная группа при четвертом атоме углерода алицикла инертна из-за стерических факторов.
Выявлены особенности пространственного строения всех типов вновь синтезированных веществ.
Практическая значимость работы заключается в синтезе ранее неизвестных р-циклокетолов и на их основе циклогексенил(арил, бензил, циклогексил)аминов, циклогекса(в)пиразолов, -изоксазолов, гетероспиранов с фармакофорными фрагментами и группами - СбН4-ОСН3-4, СбНд-ЫОг-З, Ph, Fu, C6H4-N(CH3)2-4, СбН4-С1-2, С6Н3-3,4-ОСН3, С6Н3-3-ОС2Н5-4-ОН, -NH(CH2)nOH,. Среди синтезированных веществ выделены соединения, обладающие умеренным антифаговым действием в отношении кишечного фага Т-4.
Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на I Международной научной конференции "Современные проблемы органической химии, экологии и биотехнологии". (Луга, 2001), International conference of Nitrogen-Containing Heterocycles and Alkaloids. (Moscow, 2001). X Всероссийской научной студенческой конференции "Проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Екатеринбург, 2000), II, III, IV Всероссийских конференциях молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 1999, 2001, 2003), 3-й Международной конференции молодых учёных и студентов "Актуальные проблемы современной науки" (Самара, 2002), IX, X Всероссийских научных конференциях "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов", (Саратов, 2000,2004), V Молодёжной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2002), Международной научной конференции "Молодёжь и химия" (Красноярск, 2002), Молодёжной научной школе-конференции "Актуальные проблемы органической химии" (Новосибирск,2003), Международной научно-технической конференции "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений", (Самара, 2004).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 26 работы: из них 14 статей, в том числе 2 статьи в центральной печати, 2 главы в монографиях, 8 статей в сборниках научных трудов, 12 тезисов докладов.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, включая введение, четыре главы, выводы, список использованных источников из 134 наименований, 24 таблиц, 4 рисунков. Приложение содержит 34 стр.
Выводы
1. Впервые изучены реакции алифатикоалициклических карбонильных соединений ряда 3 - Аг-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5 -метилциклогексанона с азот-, кислородсодержащими моно- и бинуклеофильными реагентами неароматической природы.
Установлено, что в зависимости от строения реагентов реакции протекают региоселективно по карбонильной группе алицикла, либо 1,3-диоксофрагменту с образованием енаминов циклогексенового ряда, аннелированных N,N-, К,0-гетероциклов, спироциклических систем.
2. Установлен общий характер аминирования ацетил-(алкоксикарбонил)замещенных циклогексанолонов под действием аминов различной нуклеофильности (ароматические, алициклические, жирноароматические), протекающего как нуклеофильное замещение по карбонильной группе алицикла с образованием продуктов енаминного строения.
3. Показано, что гидразинирование циклогексанолонов изучаемого типа в зависимости от температурного режима протекает по карбонильной группе алицикла с образованием гидразонов, либо по 1,3-диоксофрагменту, через гидразонные интермедиаты с образованием тетрагидроиндазолов.
4. Установлено, что 1,2-бинуклеофильные реагенты азотсодержащие (алканоламины) и безазотистые (этиленгликоль) взаимодействуют с ацетил(алкоксикарбонил)замещенными циклогексанолонами избирательно по карбонильной группе алицикла, образуя продукты нуклеофильного замещения (енамины) и сопряженного присоединения (спирокетали).
5. Показано, что ацетилзамещенные циклогексанолоны и циклогексеноны (продукты дегидратации карбэтоксизамещенных (3-циклокетолов), способные к енолизации, образуют комплексы с эфиратом трехфтористого бора и диацетатом меди, аналогичные ацетилацетонатным.
6. Реакционная способность оксогрупп в изучаемых алифатикоалициклических поликарбонильных соединениях определяется электронными и пространственными факторами. Наиболее активным центром является карбонильная группа алицикла. 1,3-Диоксофрагмент можно задействовать в реакциях с N,N- и Н,0-нуклеофилами. Карбонильная группа при атоме С4 не вступает в реакции из-за стерических факторов. Спирооксолановая защита оксогруппы алицикла не дает возможности вовлечь в реакции соседнюю ацетильную группу по стерическим причинам.
7. Среди вновь синтезированных соединений, содержащих в своем составе фармакофорные фрагменты и группы, выявлены вещества, обладающие умеренным антифаговым действием.
1. Rabe Р., Else F. Zur Kenntniss der 1,5-Diketone // Lieb. Ann. -1902.-Bd. 323.-S.83.
2. Rabe P. Zur Kenntniss der 1,5-Diketone // Lieb. Ann. -1904. -Bd.332. -S.l-9.
3. Rabe P. Zur Kenntniss der 1,5-Diketone // Lieb. Ann. -1908. -Bd.360. -S.265-270.
4. Rao C.J., Murthy A.K. Synthesis of 7,8-dihydro-6H-3-methyl-5,7-diarylisoxazolo4,5-b.azepines // Indian J. Chem. -1978. -V0I.I6B. №7. -P.636-637.
5. Kucklander U., Hilgeroth A. Versuche zur Darstellung N-substituierter Dihydropyridine nach Hantzch. // Arch.Pharm.- 1994,- Bd.327, №5. -C.287-294.
6. Замещенные циклогексанолоны./ А.П. Кривенько. В.В.Сорокин.-Учеб. пособ. Сарат.:СГУ,-1999.-53с.
7. Синтез замещённых циклогексенилциклогексадиенил-ариламинов /Сорокин В.В., Григорьев A.B., Рамазанов А.К., Кривенько А.П. // ЖОрХ. -2000. -Т.36. -Вып.6. -С.815-818.
8. Синтез и антифаговая активность замещённых N-арилциклогексениламинов /Сорокин В.В., Кривенько А.П., Виноградова H.A., Плотников О.П.// Хим. фарм. журн. -2001. -Т.35. №9. -С.24-25.
9. Möhlau R. Über die Einwirkung von Benzylamin auf Acetessigester. // Ber.-1894.-Bd.27, №2.-S.3376-3380.
10. Dieckmann W. Über Cyklishe ß-Keton carbon säureester. // Ann.-1901.-Bd.317.-S.27-109.
11. Vorländer D., Kohlmann M. Halogenderivate des Dimethylhydroresorcins. //Ann.-1902.-Bd.322.-S.239-259.
12. Huber H. Über Pyrophtalon und seine Derivate. // Ber.-1903.-Bd.36, №2.-S.1653-1666.
13. Bishop A.N., Ciaisen L. Über den Oxymethylencampher. // Ann.-l 894.-Bd.281 .-S.314-398.
14. Фрейманис Я.Ф. Химия енаминокетонов, енаминоиминов и еноаминотионов.- Рига: Зинатне, 1974.
15. Pohland А.Е., Benson W.R. ß-Chlorvinyl Ketones. // Chem. Rev.- 1966.-V.66, №2.- P.161-167.
16. Greenhill J.V. Enaminones. // Chem. Soc. Rev.-1977.-V.6, №3.-P.277-294.
17. Cromwell N.H. The Reaction of unsaturated ketones and derivatives with amino compounds. Amino Ketones. // Chem. Rev.-1946.-V.38, №1.- P.83-137.
18. Усов В.А., Тимохина Jl.B., Воронков М.Г. Нуклеофильное замещение в ß-гетерофункциональных а^-ненасыщенных солях иминия. // Успехи химии.-1986.-Т.55, №11.-С. 1761-1783.
19. Граник В.Г. Успехи химии енаминов. // Успехи химии.-1984.-Т.53, №4.-С.651-689.
20. Staskun В., Israelstam S.S. The Reaction between ß-Keto Ester and Arylamines in the Presence of Polyphosphoric Acid. I. Ethyl Benzoylacetate and Arylamines. //J.Org.Chem.-1961.-V.26, №9.-P.3191-3193.
21. Collie J.N. Uber die Einwirklung des Ammoniaks auf Acetessigester. // Ann.-1884.-Bd.225.-S.294-322.
22. Duisberg С. Beitrage zur Kenntniss des Acetessigester. // Ann.-1882.-Bd.213.-S. 133-181.
23. Studies on pyrrolidones. Synthesis and N-alkylation of ß-enaminoesters derived from pyroglutamic acid. /Fasseur D., Rigo В., Leduc C. etc. // Heterocycles.-1992.-V.29, №5.-P.1285-1291. (РЖ 2Ж166 1995)
24. Ямашкин С.А., Кучеренко Н.Я., Юровская М.А. Реакции ацетоуксусного эфира с арил- и гетериламинами. // ХГС.-1997.-№5.-С.579-597.
25. Lewis J.Sargent Lindon Small Studies in the acridine series. IV. Dialkylaminoalkylamines derived from 5,9-6,9-7,9- and 8,9-dichloro-1,2,3,4-tetrahydroacridines. // J.Org.Chem.-1947.-V.12, №4.-P.567-576.
26. Пржиягловская H.M., Шнер В.Ф., Белов B.H. Синтезы на основе тетралонкарбоновых кислот. II. Конденсация метилового эфира 2,3-тетралонкарбоновой кислоты с ароматическими аминами и фенилгидразином. // ЖОХ.-1963.-Т,33,№11.-С.3690-3693.
27. Соломко З.Ф., Прибега Ф.В., Авраменко В.И. Синтез и свойства этиловых эфиров 2-(о-аминоариламино)-1-циклопентенкарбоновой кислоты. //ЖОрХ.-1978.-Т.14, №2.-С.316-321.
28. Benary Е. Uber die Einwirkung von Ammoniak und Aminen auf einige aliphatische und aromatische Oxymethylen-Ketonen. // Ber.-1930.-Bd.63.-S.1573-1577.
29. Ried W., Stahlhofen P. Umsetzung von o-Phenylendiamin mit Hydroxymethylen-acetophenon bzw. Dicketonen. // Ber.-1957.-Bd.90, №5.-S.825-828.
30. Martin M., Janusonis G.A., Martin B.B. Stabilities of Bivalent Metal Complexes of Some ß-Ketoimines. // J.Amer.Chem.Soc.-1961.-V.83, №5.-P.73-75.
31. Об алкилировании ß-дикетонов ряда пергидроиндана и их енаминов. /Иванова JI.H., Северина Т.А., Коган Т.А., Кучеров В.Ф. // Изв. АН СССР, Сер. хим.-1966.-№7.-С. 1214-1218.
32. Preparation of Some Steroidal Enamines. Clinton R.O., Manson A.J., Stonner F.W. etc. // J.Org.Chem.-1962.-V.27.-P.l 148-1154.
33. Greenhill J.V., Mohamed M.A. Reaction between enaminones end enones. Part I. Some unexpected products from the condensation of3aminocyclohexenones with methyl vinyl ketone. // J.Chem.Soc.Perkin I.-1979.-№6.-P.1411-1414.
34. Synthesis of enaminones using trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate as an activator. /Cartaya-Marin C.P., Henderson D., Soeder R.W., Zapata A.J. //Synth.Commun.-1997.-V.27, №24.-P.4275-4283.
35. Greenhill J.V. Reaction of t-Butylamine with Cyclohexane-1,3-dione. //J.Org.Chem.(C).-1970.-P. 1002-1004.
36. Yamada K., Konakahara Т., Iida H. Photochemical Reactions of Enamino Ketones. // Bull.Chem.Soc. Japan.-1973.-V.46.-P.2504-2511.
37. Синтез енаминокетонов основанный на 1-амино-2-пропаноле и их использование в извлечении полиметаллических сульфидных руд. /Кухарев Б.Ф., Станкевич В.К., Клименко Г.Р. и др. // ЖПХ.-1998.-Т.71, №4.-С.639-641.
38. Greenhill J.V., Ramli М., Tomassini Т. Reduction of enaminones in the preparation of 3-aminocyclohexanols; a novel preparation of tetronic acid. // J.Chem.Soc. Perkin I.-1975.-№6.-P.558-591.
39. Ариламинирование 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-фенил(2-фурил)-циклогексанонов. /Сорокин В.В., Кожевникова Н.И., Кривенько А.П. и др. // ЖОрХ. 1994.-Т.30, №4.-С.528-530.
40. Barta N.S., Brode A., Stille J.R. Assymmetric formation of quaternary centers through aza-annulation of chiral P-enamino esters with acrylate derivatives. //J.Amer.Chem.Soc.-1994.-V.l 16, №14.-P.6201-6206.
41. Фрейманис Я.Ф. Имины ди- и поликетонов. XX. Получение некоторых новых З-аминоиндонов-1 и 3(а-фенилэтиламино)-5,5-диметилцилогексан-2-она-1.// Изв. АН ЛатвССР.-1967.-№1.-С.83-88.
42. Синтез и нейротропная активность гидрированных производных хинксалина и дибензЬ,ЭД1,4.диазепина. /Кричевский Э.С., Алексеева Л.В., Анисимова О.С. и др. // Хим.-фарм. журн.-1997.-№8.-С.10-12.
43. Синтез и некоторые свойства З-амино-2-ацетилциклогексен-2-онов-1. /Ахрем А.А., Моисеенков A.M., Лахвич Ф.А. и др. // Изв. АН ЛатвССР. Сер.хим,- 1971.-№3.-С.594-601.
44. Синтез и некоторые производные 2-цианоциклогександиолов-1,3. /Ахрем А.А., Моисеенков A.M., Страков А.Я., Андабурская М.Б. // Изв. АН СССР, Сер. хим.-1973.-№4.-С.836-842.
45. Загоревский В.А., Зыков Д.Н., Орлова Э.Н. К взаимодействию производных хромонкарбоновой-2 кислоты с аминами. // ЖОХ.-1964.-Т.34, №2.-С.539-543.
46. Шрамова Д.И., Сколдинов А.П. Исследования в области производных p-дикарбонильных соединений. VI. Некоторые реакции винилогов смешанных ангидридов карбоновой и угольных кислот. // ЖОрХ.-1965.-Т.1,№Ю.-С.1743-1747.
47. Dixon К., Greenhill J.V. Use of cyclohexane-l,3-dione derivatives in the preparation ofenaminones.// J.Chem.Soc. Perkin I.-1976.-№20.-P.2211-2214.
48. Усов B.A., Фрейманис Я.Ф. Имины ди- и поликетонов. XXII. Синтез и свойства МДЧ-дизамещенных 1-амино-2-арилинден-2-онов-3. //Изв.АН ЛатвССР, Сер. хим.-1969.-№5.-С.616-620.
49. Бусыгин Н.К., Пашкевич К.И. Амино- и тиопроизводные полифторированных Р-дикетонов и реакции с аминами. //ЖОрХ.-1986.-Т.22, №6.-С.1410-1415.
50. Фомин А.Н., Солоутин В.И., Рудая М.Н., Пашкевич К.И. Взаимодействие фторсодержащих (3-кетоэфиров с N-замещенными аминами. //ЖОрХ.-1986.-Т.22, №8.-С. 1603-1609.
51. Baganz Н., Rabe S. Reaktionen von (3- und y-Keto-carbonsaureester mit Athylendiaminen. //Ber.-1965.-Bd.97.-№11.-S.3652-3658.
52. Azzaro M., Garibaldi S., Videau B. Use of boron trifluoride etherate in the preparation of 2-amino-l-alkenyl ketones from |3-diketones and iow-boiling amines. //Synthesis.-1981.-№ 11.-P.880-881.
53. Якубович А.Я., Меркулова Е.Н. О хлорвинилкетонах. //ЖОХ.-1946.-Т. 16, №1.-С.55-60.
54. Савенков Н.Ф., Хохлов П.С., Жемчужин С.Г., Лапицкий Г.А. Синтез и некоторые свойства ацилвинилэтилениминов. //ЖОрХ.-1970.-Т.6, №4.-С.707-710.
55. Кочетков Н.К. Химия p-хлорвинилкетонов. //Усп. химии.-1955.-Т.34, №1.-С.32-51.
56. Кочетков Н.К., Домбровский Я. (З-Аминовинилкетоны. VI. Таутомерия алкил-Р-аминовинилкетонов//ЖОХ.-1956.-Т.26, №11.-С.3081-3092.
57. Кочетков Н.К. Р-Аминовинилкетоны. Сообщение 1. Синтез алкил-Р-аминовинилкетонов. //Изв. АН СССР, Сер.хим.-1953.-№6.-С.991-995
58. Minami Т., Takimoto F., Agawa Т. Reactions of N-Sulfiylarylamines with Carbonyl Compounds and Nitrile in the Presence of Copper. // J.Org.Chem.-1976.-V.41, №24.-P.3 811-3813.
59. Карпенко H.C., Филякова В.И., Пашкевич К.И. Взаимодействие фторсодержащих Р-дикетонов с ацетатом и бикарбонатом аммония.// ЖорХ. 1997 - Т. 33, № 12 - С.1807-1809.
60. Пашкевич К.И., Филякова В.И., Шейнкер Ю.Н. Конденсация аммиака и первичных аминов с несимметричными полифторированными Р-дикетонами. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1979. -№9. - С.2087-2091.
61. Пашкевич К.И., Филякова В.И., Постовский И.Я. Конкурентное аминирование карбонильных гркпп в несимметричных полифторалкиларилсодержащих р-дикетонах. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1981. - №10. - С.2346-2349.
62. Взаимодействие фторалкилсодержащих р-дикетонов с аминами. /Филякова В.И., Ратнер В.Г., Карпенко Н.С., Пашкевич К.И. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1996. - №9. - С.2278-2284.
63. Желдакова Т.А., Будникова М.В., Рубинов Д.Б. Синтез енольных метиловых эфиров 3-ацетил-6,6-диметилтетрагидротиопиран-2,4-диона и их реакции с аминами.// ЖОрХ. 2003 - Т. 39, № 2 - С.258-263.
64. Будникова М.В., Рубинов Д.Б. Синтез эндоциклических енольных метиловых эфиров 3-ацилтиотетроновых кслот и их реакции с аминами. // ЖОрХ. 2001 - Т. 37, № - С.1547-1554.
65. Rubinov D.B., Ruinova I.L., Akhrem A.A. Chemistry of -acylcycloalkane-l,3-diones. // Chem. Rev. 1999. - 99-C. 1047-1065.
66. Rabe P., Else F. Acethyldenbisacetessigester und Mehtylendisacetylaceton //Lieb.Ann. 1904. - S. 18-22.
67. Knoevenagel E. 1,5-Diketone.(Erste Mittheilung) Einwirkung von Phenylhydrasin auf Benzylidendiacetylaceton// Lieb.Ann. 1894. -Bd.281.-S. 83-85.
68. Finar I.L. The Structure of 1,5-Diketones // J. Chem. Soc. 1961. № 2. -P. 674-679.
69. Knoevenagel E. Hoffmann H. Condensations von Acetessigester mit p-Nitrobenzaldehyd// Lieb.Ann. 1898. - Bd.303.- S. 236240.
70. Knoevenagel E. Wedemeyer K. Condensations von Acetessigester mit Furfurol// Lieb.Ann. 1898. - Bd.303.- S. 244-247.
71. Knoevenagel E. l,5-Diketone.(Zweitete Mittheilung) // Lieb.Ann. 1895.-Bd.288.- S. 321-323.
72. Грандберг И.И., Дин Вей-пы, Кост А.Н. Исследование пиразолов. VII. Дегидрирование фенилпиразолинов с функциональнымигруппами в бензольном кольце. // ЖОрХ. 1960. - Т. 30, Вып. 4. - С. 13731377.
73. Грандберг И.И., Кост А.Н., Ягужинский J1.C. Исследования пиразолов.1У. Новый метод синтеза тетрагидроиндазолов и индазолов. // ЖОХ.-1959.-Т.29, №8.-С.2537-2541.
74. Общая органическая химия/Под общ. ред. Д. Бартон. -М.: Химия, 1982.-Т.З.-735с.
75. Gas J., Valenti С. Synthesis and pharmacological activities of same pyrido2,l-b.oxazines//J. Med. Chem. -1967. -№1. -P. 23-29.
76. Daasch L.W. Infrared Spectra and Structure of Reaction Products of Ketones and Ethanolamine//J. Am. Chem. Soc. 1951. - Vol.73. -P. 4523-4525.
77. N-Alicyclic-substituted derivatives of 2-aminoethanethiol and related compounds as antiradiation agents/R. D. Elliott, J. R. Piper, C. R. Jr. Stringfellow, T. P. Johnston.//J. Med. Chem. -1972, -Vol.15, -№6, -P.595-600.
78. Srivastova R. M., Weissman K., and L. B. Clapp, J. Synthesis of Piperidylindoles//Heterocycl. Chem. -1967. -Vol 4. -P. 114.
79. Lajiness T. A. Oxazolidine and tetrahydrooxazine compounds having insect repellent activity. S.C.Johnson & Son, Inc.. Пат. США. кл. 260-244R, (С 07 d 87/06), №3707541, заявл. 16.03.70, опубл. 26.12.72.
80. Barbulescu Nicolae, Greff Cristea//Procedeu pentru prepararea p-hidroxietil-p-hidroxialamineor. Universitalea. Пат. CPP, кл. 12 q 32/01, (c 07 с 91/04), №55875, Заявл. 8.12.70. Опубл. 1.12.73.
81. Kingsbury С. A., Egan R. S., Perun T. J. Structures and Reactions of Condensation Products of Benzaldehyde and Acetoacetic Ester//J. Org. Chem. -1970. -Vol. 35, -№9. -P. 2913-2918.
82. Makarevic J., Skaric V. Synthesis of Multifunctional Hydroxymethylcyclohexanes and their Conversion into 3-Oxa- and 3
83. Aza-bicyclo3.3.1 .nonane Derivatives//!. Chem. Research (S).- 1989. P. 212213.
84. Makarevic J., Skaric V. Synthesis of Stereoisomeric Diethyl 1-Cyano-4-hydroxycyclohexane-l ,3-dicarboxylates and Intramolecular Cyclisation of their 1-Aminomethyl and 1-Carbamoyl Derivatives//.!. Chem. Research (S). 1988. - P. 89.
85. Kelly T.R., Ananthasubramanian L. Spectral Study of Stable Neutral Enols//Tetrahedron. -1984. -40. -№22. -P. 4569-4577.
86. Паперно Т.Я., Поздняков В.П., Смирнова A.A., Елагин JI.M. Физико-химические методы исследования в органической и биологической химии. Учеб. пособие для студентов пед. ин-тов. М.: Просвещение, 1977. С.37.
87. Love В., Ehrreich S.J., Tedeschi R.E.// J.Pharm.Pharmacol. -1972.-Vol.24. -P.917.
88. Stereospezifische 4J-Fernkopplungen von Hydroxylprotonen in gesattigten Systemen./ Jochims J.C., Otting W., Seeliger A.S., Taigel G.// Chem.Ber. -1969. -Bd. 102. -S.255-268.
89. Stereospecific long-range couplings of hydroxyl protons of pyranoses.// Jochims J.C., Seeliger A.S., Taigel G., Lutz P., Driesen H.E.// Tetrahed.Lett. -1967, №44. -P.4363-4369.
90. Bhacca N.S., Gurst J.E., Williams D.H. Spin-spin coupling between hydrogen and steroid angular methyl protons.// J. Amer. Chem. Soc. -1965.-Vol.87, №2. -P.302-305.
91. Pat. 3718745 USA., kji. 424-311. Method of sedation / N.Koji, G.Jones. (PDKXhm. 1973, 24H. 492EI).
92. Sadanandam Y.S., Leelavathi P. Synthesis of new 10H-phenothiazine derivatives and their biological activity.// Indian. J. Chem. -1991. -Vol.30B. -P.85-88.
93. S Niwas, S. Kumar and A. P. Bhaduri.// Indian J. Chem. -1985. -Vol.24B, №7. -P.747-753.
94. Murthy A.K., Rao K.S.R.K.M. & Rao N.V.S. Synthesis of Substituted C yclohexanes and Derivatives / /Indian J. Chem. -1972. Vol.10, №1. -P. 38-40.(C.A.1972. 29615e)
95. Rao C.J., Murthy A.K., Reddy M.M. & Swami U.B.S. Synthesis of new Pesticides // Pesticides. -1981. -Vol.15, №1. -P.27.
96. Murthy A.K., Rao K.S.R.K.M. & Rao N.V.S.// Indian J.Appl. Chem. -1972. -Vol.35. -P.90.
97. Pat. 3718745 USA., kji. 424-311. Method of sedation / N.Koji, G.Jones. (P)KXhm. 1973, 24H. - 49211).
98. Rao C.J., Murthy A.K. Synthesis of 7,8-dihydro-6H-3-methyl-5,7-diarylisoxazolo4,5-b.azepines // Indian J. Chem. -1978. -V0I.I6B, №7. -P.636-637.
99. Dudek G.O., Holm R.H. Nuclear Magnetic Resonance Studies of Keto-enol Equilibria. III. a,p-Unsaturated P-ketamines. //J.Amer.Chem.Soc.-1962.-V.84, №20.-P.2691-2696.
100. Dudek G.O., Dudek E.P. Spectroscopic Studies of Keto-Enol Equilibria.VII. Nitrogen-15 Substituted Schiff Bases. //J.Amer.Chem.Soc.-1964.-V.86, №20.-P.4283-4287.
101. Dudek G.O., Dudek E.P. Spectroscopic Studies of Keto-Enol Equilibria.VII. Nitrogen-15 Substituted Schiff Bases. // J.Amer.Chem.Soc.-1964.-V.86, №20.-P.4283-4287.
102. Сорокин В.В. Синтез, строение, реакции поликарбонилзамещенных соединений циклогексанового ряда и енаминов, К,0-содержащих гетероциклов на их основе: Дисс. на соиск. уч. степени, д.х.н.- Саратов.-1990.-171 с.
103. Gone E.J., Garner R.H., Hayes A.W. Spectral Studies on Cyclic Enamino Ketones. // J.Org.Chem.-1972.-V.37, №26.-P.4436-4439.
104. Гордиенко Г.Н. Синтез пирилиевых солей и пиридинов с гетероциклическими заместителями//ХГС.-1965.-№5.-С.817.
105. Дорофеенко Г.Н., Кривун С.В., Маркова Л.И. Хлорная кислота и ее соединения как катализаторы в органическом синтезе// ЖОРХ.-1965.-Т.35.-С.632.
106. Харченко В.Г., Пчелинцева Н.В., Маркова Л.И., Федотова О.В. Кислородсодержащие гетероциклические соединения на основе 1,5-дикетонов//ХГС.-2000.-№9.-С.1155-1173.
107. Топчиев А.В.//Фтористый бор и его соединения как катализаторы в органической химии.-М.:-С.356.
108. Bauer S.Y., Finlay G.R., Laubengauer A.W. Djnjr-AcceptorBonding.Etherates of Boron Trifluoride.// J.Amer.Chem.Soc. -1943. -Vol.65. -P.889.
109. Morgan G.T. Tunstall. Intermolecular Aculatios Using Boron Fluoride.//J.Amer.Chem.Soc. -1924. -Vol.125. -P.1936.
110. Killelkca J.R. Difluoroboron acetoacetanilide// J.Amer.Chem.Soc. -1948. -Vol.70. -P.1971.
111. Топчиев A.B., Паушкин Ж.М.//Соединения фтористого бора как катализаторы в реакциях алкилирования, полимеризации и конденсации.-М.:-1949 С.342.
112. Badger G.M., Jenneth М. Sasse. Socalled. 2-Triacetylthiofen(a Boron Compound)// J.Amer.Chem.Soc. -1961. -P.1936.
113. Haward D., Kosak J. The Aculation of the thiophena and Furan by means of Boron Thifluoride// J.Amer.Chem.Soc. -1948. -Vol.70. -P.867.
114. Harris R., Levene P. The Syntesis of Acyl-2-Thenoylmethanes by the Alkaly Amades// J.Amer.Chem.Soc. -1948. -Vol.70. -P.3360.
115. Kastner D. Neue Metoden der Preparative Organische// Chemie. Berlin.-1943.-Bd. 1.-S.413.
116. Young С. Conversion of Enol Esters by Intramolecular Rearrangement.// J.Amer.Chem.Soc. -1950. -Vol.72. -P.3635.
117. Hauser R. Mechanism of Ketone Enol Acetates with Acetic Angidride by Boron Trifluoride.// J.Amer.Chem.Soc. -1955. -Vol.14. -P.3231-3233.
118. Тускаев В.А., Оганесян Э.Т. Синтез производных 1-фенил-3-(хромонил-3)-пропен-2-она-1 новой группы биологически активных соединений// Хим.фарм.журнал.-2002.-№6.-С.27-29.
119. Григорьев A.B. Свойства, строение и реакции функциональнозамещенных циклогексенил(диенил)аминов и циклогексапиразолов: Дисс. на соиск. уч. степени, д.х.н.- Саратов.-1990.-172 с.
120. Adele P. Kriven'ko, Eleanor A. Kozlova, Alexander V. Grigor'ev and Vitaly V. Sorokin Regioselective Ethanolamination and Ketalization of 3-Ph-2,4-diacetyl(diethoxycarbonyl)-5-hydroxy-5-methylcyclohexanones// Molecules-2003.- №8.- P. 251-255.
121. X. Гюнтер//Введение в курс спектроскопии ЯМР: -пер. с англ. -М: Мир, -1984, -с.487.
122. Смирнова Н.С., Плотников О.П., Виноградова Н.А., Сорокин В.В., Кривенько А.П. Синтез и биологическая активность замещенных 1-аза(окса)-2- азабицикло-4.3.0.-нондиенов-2,8. // Хим.-Фарм. журн. 1995.-№ 1 .-С.44-46.
123. Horning E.C., Field R.E. Preparation of 3-Methyl-5-aryl-2-cyclohexen-l-ones.//J.Amer.Chem.Soc. -1946. -Vol.68. -P.384-389.
124. Pat. 3718745 USA., кл. 424-311. Method of sedation / N.Koji,
125. G.Jones. (РЖХим. 1973, 24H. - 492П).
126. Кривенько А.П., Смирнова H.C., Сорокин В.В. Синтез и биологическая активность полифункциональных производных циклогексанонолов и соединений на их основе. // Тез. докл. Конф. "Биоповреждения в промышленности". Пенза, 1993. - ч.2. - С.37-38.
127. Поиск биологически активных веществ в ряду циклогексанолонов и продуктов их превращений / В.В.Сорокин,
128. H.Н.Герасимова, П.Н.Тесницкий, О.П.Плотников // III Международная конференция студентов и молодых ученых "Актуальные вопросы современной медицины". г.Бишкек, 1996. - С.47.
129. Действие солей палладия и платины на бактериофаг Т4 и его изолированную ДНК / Л.М.Фонштейн, Т.И.Сурайкина, Е.К.Таль, Ю.Щ.Машковский // Генетика. 1975. - Т. 11, № 7. - С. 128-133.
