Поликарбонильные соединения циклогексанового и циклогексенового рядов. Синтез, строение и реакции тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Субботин, Вячеслав Евгеньевич АВТОР
кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
Саратов МЕСТО ЗАЩИТЫ
2009 ГОД ЗАЩИТЫ
   
02.00.03 КОД ВАК РФ
Диссертация по химии на тему «Поликарбонильные соединения циклогексанового и циклогексенового рядов. Синтез, строение и реакции»
 
Автореферат диссертации на тему "Поликарбонильные соединения циклогексанового и циклогексенового рядов. Синтез, строение и реакции"

На правах рукописи

СУББОТИН ВЯЧЕСЛАВ ЕВГЕНЬЕВИЧ

ПОЛИКАРБОНИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ЦИКЛОГЕКСАНОВОГО И ЦИКЛОГЕКСЕНОВОГО РЯДОВ. СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И РЕАКЦИИ

02.00.03-органическая химия

0034В2717

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Саратов-2009

003482717

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Саратовский государственный университет имени Н.Г.Чернышевского» на кафедре органической и биоорганической химии

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Сорокин Виталий Викторович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, доцент

Пчелинцева Нина Васильевна кандидат химических наук Морозова Анастасия Александровна

Ведущая организация: Кубанский государственный технологический

университет

Защита состоится 26 ноября 2009 года в 16.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.243.07 при Саратовском государственном университете имени Н.Г.Чернышевского по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, корп. I, институт Химии СГУ.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Саратовского государственного университета имени Н.Г.Чернышевского

Автореферат разослан 24 октября 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Сорокин В.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Поликарбонилзамещенные гидроксицикяо-гексаноны - 2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексаноны и диалкил 4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилаты - в силу доступности, полифункциональности и взаимного расположения функций широко используются для конструирования на их основе различных карбо- и гетероциклических соединений, в том числе и практически значимых.

В химии соединений указанного типа с одинаковыми карбонилсодержащими заместителями достигнуты определенные успехи -выделены отдельные индивидуальные изомеры, изучены их реакции с аминами различных рядов и выявлена их регионалравленность; реакции с 1,2- и 1,3-1Ч,Н-и М,0-бинуклеофш1ьными реагентами позволили перейти к ИД- и N,0-содержащим гетероциклическим соединениям; представлены аспекты их возможного применения. Однако практически неизученными к настоящему времени оставались гидроксициклогексаноны с различными карбонилсодержащими заместителями (ацетильным и этоксикарбонильным) -этил ацетилгидроксиоксоциклогексанкарбоксилаты. Разработка способов их получения, изучение таутомерии, избирательной реакционной способности на широком спектре реакций, взаимного влияния функциональных групп различной природы, сравнение химического поведения с аналогами с однотипными заместителями - обусловливают актуальность работы.

Настоящая работа выполнена в русле решения указанных проблем и является частью плановых научных исследований, проьодимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета имени Н. Г. Чернышевского по теме "Физико-химическое исследование молекулярных, супрамолекулярных систем и создание новых материалов с заданными свойствами" (№ госрегистрации 0120.0 6035509).

Цель работы. Синтез ацетилциклогексанкарбоксилатов и ацетилциклогексенкарбоксилатов, изучение их реакций и сравнительного химическою поведения с аналогами с одинаковыми карбонилсодержащими заместителями, синтез новых карбо-, гетероциклических соединений на их основе, установление строения полученных соединений, изучение биологической активности.

Научная новнзна. Осуществлен синтез новых представителей ряда этил 3-ацетил-4-гидрокси-2-К-4-метил-6-оксоциклогексанкарбоксилатов, установлено их строение спектральными и химическими методами и обоснована схема образования расчетными методами.

Установлено, что направление дегидратации карбонилзамещённых гидроксициклогексанонов в зависимости от природы замещающих групп протекает с образованием а,р-непредельных кетонов, либо продуктов внутримолекулярной кротонизации - бицикло[3.3.1]нондиендионов.

Наличие кратной связи в а,)3-положении к карбонильной группе алицикла способствует енолизации и комплексообразованию. Взаимодействия а,р-енонов с нуклеофильными реагентами в зависимости от природы последних протекают как нуклеофильное замещение по оксогруппе алицикла, ацетильного заместителя, нуклеофильное присоединение по эндоциклической двойной связи, гетероциклизация.

Установлено, что взаимодействие гидроксициклогексанонов с бромистым амилом и хлорексом протекает как О-алкилирование гидроксильной группы енольного таутомера.

Практическая значимость заключается в разработке способов получения ранее не известных гидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов, оксоциклогексен-карбоксилатов, оксимов, тетрагидроиндазолов, енаминов, а также замещенных диэтиловых эфиров на их основе, в том числе с фармакофорными фрагментами. Обнаружена антимикробная активность при низкой токсичности (4-(диметиламино)бензилиден)пентан-2,4-диона, этил 2-(4-гидроксибензилиден)-3-оксобутаноата и 2,2'-ди-(3-К-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-циклогексен-1-ил)-диэтиловых эфиров, превышающая активность препаратов сравнения.

На защиту выносятся результаты исследований по:

синтезу и установлению строения ранее не известных гидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов, оксоциклогексенкарбоксилатов;

установлению направления внутримолекулярной дегидратации гидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов в зависимости от природы и положения замещающих групп;

- изучению реакций гидроксициоксоклогексанкарбоксилатов и оксоциклогексенкарбоксилатов с моно- и бинуклеофильными азотсодержащими реагентами (анилин, гидразин, гидроксиламин);

изучению реакций полизамещенных гидроксициклогексанонов и гидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов с электрофильными реагентами (бромистый амил, хлорекс).

- изучению биологической активности полученных веществ.

Апробация работы.

Основные результаты работы представлялись на IV, V, VI Всероссийских конференциях молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2003, 2005, 2007), Международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы

современной химии в исследованиях молодых ученых» (Астрахань, 2006), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), XI Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов,2008), XIV, XV Международных конференциях студентов, аспирантов и молодых учёных по фундаментальным наукам «ЛОМОНОСОВ-2008», «ЛОМОНОСОВ-2009» (Москва, 2008, 2009), Российской научно-практической конференции, посвященной 70-летию ПГФА "Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств" (Пермь, 2007), XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ: из них 5 статей, 2 статьи в центральной печати, в том числе статья в журнале, рекомендованном ВАК, 5 статей в сборниках научных трудов, 7 тезисов докладов Международных и Российских конференций.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, включая введение, 3 главы, выводы, список использованных источников из 112 наименований, 51 таблицу, 1 рисунок. Приложение содержит 15 стр.

Благодарности: д.х.н., профессору Кривенько А.П. за научные консультации; д.х.н., доценту Голикову А.Г. за запись спектров; асс. Пермяковой Н.Ф. (кафедра микробиологии и физиологии растений СГУ) за исследования антимикробной активности; ведущему инженеру Юрасову H.A. за запись масс-спектров.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез ацетиламещенных гидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов

Нами впервые получены ацетиламещенные этил гидроксиоксо-циклогексанкарбоксилаты (тип I), в работе также используются диэтил гидроксиоксоциклогександикарбоксилаты (тип II) и диацетилзамещенные гидроксициклогексаноны (тип Ш):

R О ORO

OEt ЕЮ'

тип I

тип III

Путь синтеза этил 3-ацетил-4-гидрокси-4-метил-6-оксо-2-11-цикло-гексанкарбоксилатов включает стадию кретоновой конденсации ароматического альдегида с метиленовой компонентой (ацетилацетон или ацетоуксусный эфир) с образованием а,р-непредельных дикетонов 1Ь,с,с1 или Р-кетоэфиров 2а,е и последующую конденсацию Михаэля. Оба пути синтеза (через халконы 1 и 2) приводят к одинаковому результату - образованию с высокими выходами этил 3-ацетил-4-гидрокси-4-метил-6-оксо-2-11-циклогексанкарбоксилатов (За-с).

R R

Ме --- I --—Ме

Ме 0 0

R.O'^VV'"'1

За-с 72-80%

R=Ph(a), C6H4-3N02(b), С6Н4-40Ме(с), C6H4-4NMe2(d), С6Н4-40Н(е)

Реакции проводились в условиях основного катализа (пиперидин) при эквимолярном соотношении реагирующих веществ.

Использованные для установления строения этил гидроксиоксо-циклогексанкарбоксилатов методы спектроскопии ИК и ЯМР'Н лишь подтверждают наличие карбонилсодержащих фрагментов, но не позволяют судить об их положении и, следовательно, не исключают возможность образования альтернативного продукта А. Этот вопрос удалось решить с помощью ИОЕБУ 2БЯМР спектра на примере гидроксиоксоциклогексанкарбоксилата За, в котором обнаружено взаимодействие протонов метильных групп ацетильного заместителя и алицикла (1.75/1.32 м.д.), что возможно только в случае их вицинального расположения. Также проявляются остальные взаимодействия, подтверждающие строение: протонов метальной группы ацетильного заместителя с аксиальным протоном в положении 2 (1.75/3.93 м.д.), метальной группы ацетильного заместителя с аксиальным протоном при С3(1.75/3.31 м.д.) и с обоими протонами при С5(1.75/2.52, 2.68 м.д.) (рис.1).

Гидроксиоксоциклогексанкарбоксилаты За-с по данным ЯМР-спектров имеют все заместители в экваториальном положении кроме гидроксильной группы, имеющей аксиальную ориентацию. Химическое доказательство строения соединений За-с см. на с.10.

ЕЮ.

Juu_

| Ме(Ас)

Me

-4

С5к

Ti (я»)

Рис. 1. NOESY 20ЯМР спектр этил 3-ацетил-4-гидрокси-4-метил-6-оксо-2-фенилциклогексанкарбоксилата (За)

Региоселективное протекание реакции можно объяснить большим электроноакцепторным эффектом ацетильного фрагмента по сравнению с сложноэфирным фрагментом, что способствует альдолизации 1,5-дикетонного интермедиата с образованием продукта 3.

2. Внутримолекулярные реакции гидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов

Гидроксиоксоциклогексанкарбоксилаты, содержащие третичную гидроксильную группу и активные атомы водорода в а-положении к ней, способны к дегидратации, приводящей в зависимости от использованного катализатора к образованию а,р-оксоциклогексенкарбоксилатов (кислотный катализ) или смеси а,р- и р,у-енонов (основный катализ).

Ацетилзамещённые гидроксиоксоциклогексанкарбоксилаты изучаемого типа ранее в реакциях дегидратации не исследовались. Нами изучена дегидратация гидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов типа I (За-с), а также диэтил гидроксиоксоциклогександикарбоксилатов типа II (4а-<1) и диацетилзамещенных гидроксициклогексанонов типа III (9а-с). Реакции осуществлялись при нагревании субстратов в этанольном растворе в условиях кислотного катализа (НС1) в течение 4 часов. При этом изучаемые нами ацетиламещенные этил гидроксиоксоциклогексанкарбоксилаты (типа I) вели себя в этой реакции аналогично гидроксиоксоциклогександикарбоксилатам (тип И), что привело к образованию соответствующих а,р-непредельных енонов 5а-с, 6а-<1, существующих в таутомерной смеси с диенолами.

ОКО

тз 2 Тг 0Е1Н+,ЕЮН к

но-

ч0

X, 4 ч.

0Е1

За-с, 4а-(1

о я о

'(Ж

5а-с, 6а-(1

Ме

ЕЮ /==( Я1

РЬ >=0 О—{ )—{ +Си(МеС00)2

ЧГя" н —

™—о 0=д РЬ 0Е1

7,8

И =гРИ (а), С6Н4-ЗЫ02 (Ь), С6Н4-40Ме (с), С6Н3-3,4(ОМе)2 (с1) 11'= Ме (3,5,7), 0Е1 (4,6,8)

Полученные еноны 5а-с, ба-d на тонкослойной хроматограмме проявляются двумя пятнами. Качественная реакция на енол с FeCl3 даёт положительный результат. В ИК-спектрах присутствуют валентные колебания сопряженной системы связей (1674-1679 см"') С=С-С=0, карбонильных групп (1734-1738,1720-1731 см"1), гидроксильной группы енольной формы (2980-2985 см"1). В ЯМР ^-спектрах доказательством образования a,ß- (а не ß,y-оксоциклогексанкарбоксилатов) служат сигналы протонов Н5 (6.00-6.02 м.д., 1Н, с) и Н3 (3.50-3.53 м.д., 1Н, т); наличие енольной формы подтверждает сигнал 15.60-15.64 м.д. (1Н, с, ОН.), а кетонной формы - 3.50-3.53 м.д., (1Н, д, Н1)-

Наличие енодьного фрагмента доказано химическим путем посредством реакции с ацетатом меди, в результате которой были получены хелатные соединения 7,8.

Возникновение Р,у-циклогексенонов, содержащих не сопряженную с олефиновой связью кетонную функцию цикла, энергетически менее выгодно и не реализуется в выбранных условиях синтеза, что можно объяснить меньшей длиной цепочки сопряженных двойных связей.

Особенностью поведения диацетилзамещенных гидроксициклогексанонов типа III при кипячении в кислой среде, в отличие от гидрокси-оксоциклогексанкарбоксилатов типа I и II, является, наряду с дегидратацией, внутримолекулярная кротоновая конденсация с участием ацетильных заместителей и образованием бициклических продуктов, отличающихся расположением двойных связей - 9-Я-4,6-диметилбицикло[3.3.1]нонан-3,6-диеч-2,8-диона (10а-с) и 9-К.-4,8-диметилбицикло[3.3.1]нонан-3,7-диен-2,6-диояа (11а-с).

9а-с

°YYM£

10а-с

11а-с

R = Ph (а), C6H4-3N02 (Ь), С6Н4-40Ме (с)

По данным ЯМР Н, мажорным продуктом является изомер 11, содержание которого в смеси составляет ~70%.

Таким образом, характер заместителей в гидроксициклогексанонах существенно влияет на протекание реакции дегидратации: диэтил 4-гидрокси-4-метил-2-Я-6-оксоциююгексан-1,3-карбоксилаты (4a-d) и этил З-ацетил-4-шдрокси-4-метил-2-Я-6-оксоциклогексанкарбоксилаты (За-с) образуют при кипячении в кислой среде циклогексеноны, а 2,4-диацетил-3-11-5-гидрокси-5-метилциклогексаноны (9а-с) в тех же условиях подвергаются дегидратации и внутримолекулярной кротонизации. Нами впервые синтезированы новые представители оксоциклогексенкарбоксилатов как с одинаковыми 6, так и с разными 5 заместителями в положениях 1,3, доказана их способность к енолизации. Синтезированы и разделены смеси изомерных бицикло[3.3.1]нондиендионов 10,11.

3. Реакции ацетилзамещённых гидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов с нуклеофильными реагентами

Реакции карбонилзамегцённых гидроксшщклогексанонов с одинаковыми замещающими группами (ацетильными, этоксикарбонильными) с моно-. и бинуклеофильными реагентами хорошо изучены. Полученные нами ацетилзамещённые гидроксиоксоциклогексанкарбоксилаты 3 ранее в этих реакциях не изучались. Такие реакции имеют принципиальное значение, так как позволяют решить вопросы относительной реакционной способности различных карбонилсодержащих заместителей.

При кипячении соединений За,Ь с аминами (анилин, бензиламин, 4-броманилин) в растворе этилового спирта в соотношении субстрат:реагент 1:1,5 наблюдалось нуклеофильное замещение карбонильной группы алицикла с образованием этил 5-ацетил-4-гидрокси-4-метил-б-11-2-(11-амино)циклогекс-1-енкарбоксилатов (12а,Ь, 13,14) с выходами 35-47%.

При использовании трёхкратного избытка нуклеофила и п-толуолсульфокислоты в качестве катализатора происходит нуклеофильное замещение двух карбонильных групп (алицикла и ацетильной) с образованием этил 4-метил-6-И-2-(Я-амино)-5-( 1 -(1*-амино)этил)циклогекса-1,3-диенкарбо-ксилатов (15,16).

г^-ш,

г+

15,16

К=Р11(За, 12а, 13,14), С6Н4-40Ме(ЗЬ, 12Ь) И1 = РЬ (12,15), С6Н4-4Вг (13), СН2С6Н5 (14,16)

В ИК-спектрах соединений 12а,Ь, 13, 14 присутствуют интенсивные полосы валентных колебаний гидроксильной группы алицикла (3504-3585 см"1), двух карбонильных групп - ацетильной (1703-1708 см"1) и сложноэфирной (1725-1728 см"1), N-11 (3440-3452 см"1). При переходе к соединениям 15, 16 в ИК-спектре исчезают колебания гидроксильной группы и ацетильной карбонильной группы, появляются колебания связи С=И (1650-1675 см"1).

В ЯМР 'Н-спектрах соединений 12а,Ь, 13, 14 присутствуют сигналы протонов аминогруппы (1Н, с) 13.05-13.07 м.д., гидроксильной группы(1Н, с) 3.20-3.21 м.д., (1Н, (1, Н2) 2.44-2.47 м.д., (1Н, ¿1, Н3) 2.59-2.64 м.д„ (2Н, с, Н5) 1.55 м.д.

При кипячении соединений За-с с гидроксиламином солянокислым наблюдалось нуклеофильное замещение карбонильной группы алицикла с образованием этил 3-ацстил-2-Н-4-гидрокси-4-метил-б-гидроксиимино-циклогексанкарбоксилатов (17а-с) с выходами 45-51%, что свидетельствует в пользу предложенного строения субстратов, так как в случае дикарбоксилатов типа II данная реакция приводит к образованию оксимов, а для типа П1 протекает с образованием замещённых изоксазолов.

Я=РЬ(а), СбН4-ЗШ2(Ь), С6Н4-40Ме(с)

В ИК-спектрах соединений 17а-с присутствуют полосы валентных колебаний гидроксильных групп - оксимной (3220-3254 см"1), спиртовой (3475-3501 см'1), двух карбонильных групп - ацетильной (1703-1708 см"1) и сложноэфирной (1725-1728 см'1), связи N=0, (1644-1656 см"1).

При использовании более сильного нуклеофильного реагента реакция протекала аналогично диацетил- и диэтоксикарбонилзамещённым субстратам. В случае гидразина и фенилгидразина имела место гетероциклизация с участием 1,3-диоксофрагмента субстрата с образованием полизамещённых тетрагидроиндазолов 18а-с, 19а-с с выходами 72-82% (для ИН-систем) и 3244% (для ИРИ-систем). Выходы №Ь-тетрагидроиндачолов 19а-с ниже из-за меньшей нуклеофильности реагента, при этом потребовалось большее время кипячения и наблюдалось осмоление реакционной смеси.

За-с 18а-с (И=Н) 72 - 82%

19а-с (К=РЬ) 32 - 44%

И=РЬ(а), С6Н4-ЗЫ02(Ь), С6Н4-40Ме(с)

В ИК-спектрах соединений 18а-с, 19а-с присутствуют интенсивные полосы валентных колебаний гидроксильной группы алицикла (3393-3410 см"1) и енольного гидроксила (2971-2977 см"1), карбонильной группы ацетильного заместителя (1684-1699 см"1), связей N=C (1650-1661 см"1), N-H (3292-3298 см"1).

В ЯМР ^-спектрах соединений 18а-с, 19а-с присутствуют сигналы протонов енольной 5.20- 5.22 м.д. (Ш, с), третичной 2.57-2.71 м.д. (1Н, с) гидроксильных групп.

Взаимодействие гидроксиоксоциклогексанкарбоксилата За либо тетрагвдроиндазола 18а с избытком гидразина приводит к вовлечению в реакцию ацетильной группы с образованием азина 20. В ИК-спектре азина 20 исчезает полоса поглощения карбонильной группы ацетильного заместителя, появляются полосы поглощения C=N связей азина (1620-1624 см"1)

4. Реакции диэтил оксоциклогексендикарбоксилатов и ацетилзамещённых оксоциклогексенкарбоксилатов с нуклеофильиыми реагентами

Нами впервые изучены реакции замещенных

оксоциклогексенкарбоксилатов 5, б с N,N- и Н,0-бинуклеофильными реагентами (гидразинами, гидроксиламином, о-фенилендиамином).

При кипячении диэтил оксоциклогексендикарбоксилатов Sa,с и ацетилоксоциклогексенкарбоксилатов 6а,с с гидроксиламином солянокислым в среде этилового спирта и соотношении субстрат : реагент 1:1,5 наблюдалось нуклеофильное замещение карбонильной группы алицикла с образованием оксимов 21а,с, 22а,с. При увеличении количества реагента (до соотношения 1:3), наряду с оксимированием, имело место присоединение гидроксиламина по этиленовой связи алицикла с образованием гидроксиаминооксима 23

21а,с, 22а,с 5а,с, 6а,с 23

11-36% 11%

R = Ph(a), С6Н4-40Ме(с), R^OEKS, 21,23), Ме(6,22)

В ИК-спектрах соединений 21а,с и 22а,с присутствуют колебания оксимной ОН-группы (3440-3480 см"1), связей C=N (1650-1654 см"1), для соединения 21а,с сложноэфирных (1700-1706 см"1, 1743-1750 см"1) карбонильных групп, для 22а,с сложноэфирного (1728-1735см ') и ацетильного

(1696-ПОЗсм'1) заместителя, колебания С=С связи (1632-1637 см' ). В соединении 23 исчезает полоса колебания С=С связи, появляются полосы N11-(3263 см"1) и ОН-групп (3321 см"1).

В спектрах ЯМР 'Н соединений 21а,с, 22а,с, 23 сигналы протонов оксимной гидроксильной группы находятся в сильном поле (3.81 м.д., 1Н, б), имеются сигналы протонов Н1 (3.63 м.д., 1Н, с!), Н2 (4.08 м.д., 1Н, ё), Н3 (3.24 м.д., 1Н, с1); в соединениях 21а,с, 22а,с присутствует винильный протон Н5 (6.02 м.д., 1Н, в), а в соединении 23 появляются сигналы протонов ОН-группы (МНОЙ) (2.12 м.д., 1Н, с1), двух протонов метиленовой группы алицикла (3.40 м.д., 2Н, 8).

В ином направлении протекает реакция оксоциклогексенкарбоксилатов 5а-с1, 6а,с с гидразингидратом. В этом случае при прочих равных условиях (соотношение реагентов 1:1,5, кипячение в спирте) имеет место азациклизация с участием 1,3-диоксофрагмента субстрата и образованием этил 4-К-З-гидрокси-6-метил-4,5-дигидро-2Н-индазол-5-карбоксилатов 24а-с1, 25а,с с выходами -35%.

24а-А 25а,с 5а-с1,6а,с 26

10-73% 22%

Я = РЬ(а), СбН4-ЗШ2(Ь), С6Н4-4-ОМе(с), С6Н3-3,4(ОМе)2((1) К=ОЕ1(5,24,26), Ме(6,25)

В ИК-спектрах присутствуют валентные колебания енольной гидроксильной группы (3264-3269 см"1), группы Ы-Н (3313-3320 см"1), связи С=Ы (1629-1635 см"1) и карбонильной группы сложноэфирного (1724-1731 см"1) либо ацетильного (1716-1722 см'1) заместителя. В ЯМР 'Н-спектрах имеются сигналы протона вторичной аминогруппы (6.80-6.82 м.д., 1Н, в), енольной гидроксильной группы (4.73-4.75 м.д., 1Н, 5, ОН), винильного протона (5.105.13 м.д., 1Н, в).

При использовании трехкратного избытка гидразина, как и при использовании гидроксиламина, реакция протекает с присоединением гидразина по кратной связи алицикла; при этом был получен этил 6-гидразил-З-гидрокси-6-метил-4-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазоло-5-карбоксилат (26) с выходом 22%.

В ИК-спектре соединения 26 присутствуют валентные колебания связи С=Ы (1660 см"1}, енольной гидроксильной группы (3251 см"1), вторичных и первичной аминогрупп (3350 см"1 и 3450 см"1), и карбонильной группы (1720 см"1).

Таким образом, в зависимости от нуклеофильной силы реагента (гидроксиламин, гидразин), соотношения реагирующих веществ, реакции протекают с участием одного реакционного центра (С=0), либо нескольких реакционных центров (С=0 и С—С связи, 1,3-диоксофрагмента), с образованием новых функциональнозамещенных карбо-, гетероциклических соединений.

Реакция циклогексенонов 5а с о-фенилендиамином, протеста лишь по одной аминогруппе и приводила к диэтил 4-(2-аминофениленамино)-2-фенил-б-метилциклогекса-3,5-диен-1,3-дикарбоксилату (27).

Замещение по второй аминогруппе не протекает из-за уменьшения нуклеофильности атома азота за счет сопряжения с участием двойных связей в сочетании с уменьшением реакционной способности сопряженной карбонильной группы субстрата. В ИК-спектре соединения 27 присутствуют интенсивные полосы валентных колебаний сложноэфирных карбонильных групп (1706см"1, 1750см"1), вторичной и первичной аминогруппы (3385 см"1, 3443 см"1).

5. Реакции диэтнл гидроксиоксоциклогександикарбоксилатов и диацетилзамещённых гидроксициклогексанонов с электрофильными

реагентами

Взаимодействие гидроксициклогексанонов изучаемого типа с электрофильными реагентами практически не исследовалось. Нами впервые были изучены реакции гидроксициклогексанонов с хлористым бензилом, хлористым бутилом, бромистым амилом, иодистым метилом и бис-(2-хлорэтиловым) эфиром (хлорексом) на примере диэтил 4-гидрокси-4-метил-2-К-6-оксоциклогексан-1,3-карбоксилатов и 2,4-диацетил-3-К.-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов. Варьировались условия проведения реакции: время реакции, наличие растворителя (Н20, изопропиловый спирт) либо "его

отсутствие, каталлизатор (№ОН, А1С13), соотношение реагентов. Показано, что из перечисленных реагентов при кипячении в реакцию вступают лишь бромистый амил и хлорекс.

При кипячении циклогексанкарбоксилатов 4 в течение 50 часов в растворе бромистого амила происходит образование продуктов О-алкилирования 28, при этом процесс осложняется конкурирующей дегидратацией:

ОКО

ЭАГАХС

ЕЮ у у <ЖЕ1<

но и НО'

4а-с,е

а о

гО

1*= РЬ(а), СбН4-40Ме(с), Ме(е)

Показано, что еноны 5а-с,е образовавшиеся в ходе реакции или полученные заранее, в данных условиях не вступают в реакцию алкилирования. Альтернативное направление реакции - С-алкилирование - можно исключить на основании данных масс-спектрометрии и ИК-спектроскопии.

В масс-спектрах продуктов 28а,с,е основным направлением фрагментации является элиминирование карбэтоксильных групп, протекающее как с отрывом СО2С2Н5 , так и путем дробной фрагментации на осколки С2Н5, С2Н20, С02, СО, а также элиминирование С5Нц. В ИК-спектрах полученных соединений проявляются полосы поглощения, соответствующие колебаниям связей С=С-С=С (1632-1637 см"1), С=0 сопряженных (1674-1687 см"1) и несопряженных (1735-1741 см"1) сложнозфирных групп, отсутствует полоса поглощения енольной ОН-группы и сопряженной карбонильной группы алицикла. Вероятно, С-алкилирование не наблюдается из-за стерических факторов.

Использование в качестве электрофильного реагента бис-(2-хлорэтилового) эфира (хлорекса), позволило бы перейти к функциональнозамещенным простым эфирам, в том числе практически значимым в качестве лигандов, а также биологически активным. Установлено, что кипячение соединений 4, 9 в течение 50-60 часов в растворе хлорекса в

присутствии водного ИаОН ведёт к образованию замещённых эфиров 29, 30. Использование катализатора А1С13 вместо водного ЫаОН позволяет сократить время кипячения до 3-4 часов.

0(-(СН2)2-С1)2 Я' К1 -Н20

-на

' III К'

иЛЛ/1™ 4°

4а, 9а,с

29а, 30а,с

И= РЬ(а), С6Н4-40Ме(с), К'=Ме(9,29), ОЕ1(4,30)

Вывод о протекании алкилирования с образованием продуктов 29а, 30а,с сделан на основании данных масс-спектрометрического анализа и ИК-спектроскопии. В ИК-спектрах соединений 29а, 30а,с проявляются полосы поглощения, соответствующие колебаниям связей С=С-С=С (1610-1635 см"1), С=0 сопряженной (1675-1682 см"1) и несопряженной (1718-1720 см'1) сложноэфирных групп, С-0 непредельного простого эфира (1083-1084, 10751078 см"1). В ИК-спектрах соединений не зафиксировано валентных колебаний группы ОН, полос поглощения, характерных для связей С - С1.

Для предотвращения дегидратации реакция была проведена при кипячении в изопропиловом спирте в течение 3-4 часов при соотношении реагентов гидроксициклогексанон : хлорекс 2:1 соответственно.

В указанных условиях были получены продукты 31:

\

(СН,)<

7

Ме-

НО ^ \ Нб

9а-(1 31а-а

К= РЬ(а), С6Н4-ЗШ2(Ь), С6Н4-40Ме(с), С6Н4-40Н-30Ме((1) Отойдя от использования основного катализа и кислоты Льюиса, удается избежать дегидратации. Вероятно, в присутствии растворителя концентрации выделяющейся в процессе реакции НС1 недостаточно для протекания кислотнокатализируемой дегидратации.

В ЯМР'Н -спектрах 31а-с1 имеются сигналы протонов Н3 (4.27-4.33 м.д., 1Н, с!) и Н4 (3.40-3.45 м.д., 1Н, с1), метиленовой группы алицикла (2.55-2.58 м.д.,

2Н, s), метальных протонов ацетильных заместителей (1.82-2.37 м.д, ЗН, s), гидроксильной группы (3.30-3.97 м.д., 1Н, s).

В ИК-епектрах проявляются полосы поглощения, соответствующие колебаниям связей С=0 сопряженной (1683-1692 см'1) и несопряженной (17111720 см"1) ацетильных групп, С-0 непредельного простого эфира (1074-1075, 1230-1233 см"1) валентные колебания группы ОН (3435-3437 см"1). Наличие сопряженной карбонильной группы в ИК-спектре, а также метиленового протона в спектре ЯМР'Н, позволяет исключить образование продуктов С-алкилирования.

Таким образом, нами впервые осуществлено алкилирозание гидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов 4 и ацетилзамещенных гидроксициклогексанонов 9, показано, что эта реакция в условиях катализа NaOH или кислотой Льюиса либо без катализатора приводит к продуктам О-алкилирования.

6. Биологическая активность синтезированных соединений

Синтезированные нами новые соединения были подвергнуты скринингу на антимикробную активность по отношению к стандартным тест-штаммам микроорганизмов Staphylococcus aureus 209 Р и Candida albicans на кафедре микробиологии и физиологии растений Саратовского государственного университета.

Из изученных веществ антимикробную активность в различных концентрациях проявляли халконы: Id, 2е и эфиры 31a,b,d. Исследуемые соединения проявляли бактерицидную активность по отношению к грамположительному кокку S. aureus 209 Р (МПК для Id, 2е составила 1.6 мкг/мл, для 31а, 31d, 31b - 0.8 мкг/мл.), превышающую активность препаратов сравнения (фурацилин, цефтриаксон).

Среднюю токсичность по отношению к дафниям проявили соединения 31d и Id (БКю_48 15.6 - 30.1 мкг/мл, БКо-48 3.2-15.6 мкг/мл). Эти соединения перспективны для дальнейшего изучения в области химиотерапии стафилококковых инфекций.

Выводы

1. Впервые синтезированы гидроксиоксоциклогексанкарбоксилаты с карбонилсодержащими заместителями различного типа (ацетил, этоксикарбонил). Спектральными методами и химическим путем установлено их строение как этил 4-гадрокси-4-метил-2-К-6-оксо-3-ацетилциклогексанкарбоксилатов; изучены их реакции с участием различных реакционных центров.

2. Реакции ацетилзамещенных оксоциклогексанкарбоксилатов с нуклеофильными реагентами (ароматическими аминами, гидразинами, гидроксиламином), в зависимости от их природы, нуклеофильной силы, соотношения реагентов, протекают с участием оксогруппы алицикла, ацетильного заместителя, 1,3-диоксофрагмента с образованием соответствующих циклогексеиаминов, оксимов, гидроиндазолов.

3. Из возможных направлений дегидратации ацетилзамещенных оксоциклогексанкарбоксилатов реализуется лишь направление с возникновением кратной связи в а,р-положении к карбонильной группе алицикла, что способствует енолизации и образованию таутомерной смеси оксоциклогексенкарбоксилат - гидроксициклогексадиенкарбоксилат.

4. Реакции таутомерной смеси оксоциклогексенкарбоксилатов -гидроксициклогексадиенкарбоксилатов с гидразином и гидроксиламином в зависимости от нуклеофильной силы и соотношения реагентов протекают как нуклеофильное замещение карбонильной группы алицикла, сопряженное присоединение по эндоциклической двойной связи с образованием замещенных гидроиндазолов, оксимов, гидроксиаминооксимов, гидразиноиндазолов.

5. Впервые на примере гидроксициклогексанонов с одинаковыми карбонилсодержащими заместителями (диацетил, диэтоксикарбонил) под действием бромистого амила либо бис-(2-хлорэтилового) эфира проведено алкилирование соединений указанного типа. Показано, что реакция протекает как О-алкилирование енольных форм субстратов с сохранением или отщеплением спиртовой гидроксильной группы и образованием замещённых эфиров.

6. Среди синтезированных веществ выделены соединения с антимикробной активностью, превышающей активность препаратов сравнения.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах

1. Субботин В.Е., Матюшкина М.Н., Григорьева ЭЛ., Кривенько А.П. Синтез и кето-енольная таутомерия 2,4-диэтоксикарбонил-5-метилциклогексанона. // Тезисы докладов IV Всероссийской конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии". Саратов: Изд-во Сарат. ун-та. 2005. С. 114.

2. Субботин В.Е., Григорьева Э.А. Реакции замещенных циклогексенонов с и КО-бинуклеофильными реагентами. // Тезисы докладов V Всероссийской

конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии", Саратов: Изд-во Сарат. ун-та. 2005. С. 38.

3. Субботин В.Е., Григорьева Э.А., Кривенько А.П. 5-Метил-3-фенил-2,4-диэтоксикарбонил-5-циклогексенон. Синтез, строение и реакции с гидроксиламином. II Сборник СВИРХБЗ (Саратов) 2006. С. 43.

4. Субботин В.Е., Торгашин Е.М., Кривенько А.П. Синтез 2, 4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-3-(м-нитрофенил)-циклогексанона и продуктов его внутримолекулярной кротонизации. // Всероссийская научная конференция с международным участием «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых», Астрахань: Изд-во Астр, ун-та. 2006. С. 147.

5. Субботин В.Е., Сорокин В.В. Реакции полизамещенных гидроксициклогексанонов с хлорексом. // Проблемы теоретической и экспериментальной химии. Тезисы докладов XVII Российской молодежной научной конференции 17-20 апреля 2007. Екатеринбург: Изд-во Уральского университета 2007. С. 319-320.

6. Сорокин В.В., Григорьева Э.А., Субботин В.Е., Поплевина Н.В., Кривенько А.П. Молекулярная и кристаллическая структура полизамещенных циклогексениламинов. // IX Научная школа-конференция по органической химии. Тезисы докладов. 11-15 декабря 2006, Москва, 2006. С.345.

7. Щелочкова О. А., Поплевина Н. В., Субботин В. Е., Кривенько А. П. Карбонилзамещенные гидрокеициклогексаноны в реакциях с азотсодержащими полинуклеофильными реагентами. // Известия Саратовского университета. Новая серия. Серия Химия. Биология. Экология 2007. №2, С. 7-14.

8. Субботин В.Е., Торгашин Е.М., Рамазанов А.К., Сорокин В.В. Алкилирование 3-К-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов под действием хлорекса. II Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: Межвуз. сборник науч. трудов VI Всерос. конф. молодых ученых с международ, участием. Саратов: Изд-во «Научная книга». 2007. С. 147-149.

9. Субботин В.Е., Сорокин В.В., Кривенько А.П. Синтез изомерных бицикло [3.3.1] нондиендионов. // XI Международная научно-техническая конференция

«Перспективы развития химии и практического применения алициклическтх соединений», Волгоград: Изд-во Темплан. 2008. С. 105.

10. Субботин В.Е., Сорокин В.В., Кривенько А.П. Диэтил -4-метил-2-К.-6-оксо-циклогексен-1,3-карбоксилаты. И Синтез и реакции с гидроксиламином и гидразином. Известия вузов. Химия и химическая технология, 2008. Т. 51, № 9, С. 112-115.

П.Сорокин В.В., Щелочкова O.A., Субботин В.Е., Поплевина Н. В., Кривенько А.П., Плотников О.П. Биологическая активность азотсодержащих производных поликарбонилзамещенных гидроксициклогексанонов. У/ Материалы Российской научно-практической конференции, посвященной 70-летию ПГФА, Пермь-2007. "Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств", 2007. С. 381-383.

12. Кривенько А.П., Григорьева Э.А., Щелочкова O.A., Поплевина- Н.В., Субботин В.Е., Сорокин В.В. Замещенные гидроксициклогексаноны и циклогексеноны в реакциях с (поли)нуклеофильными реагентами. // XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Москва, 2007. С. 282.

13. Субботин В.Е., Щепетова А.Ю., Сорокин В.В. Синтез и реакции с гидроксиламином ацетилзамещенных циклогексанонкарбоксилатов. // Материалы XV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных по фундаментальным наукам «JIOMOHOCOB-2008» ООО «Книжный дом «Университет» Москва, 2008. С. 516.

14. Григорьева Э.А., Поплевина Н.В., Субботин В.Е., Кривенько А.П. Молекулярная и кристаллическая структура полизамещенных циклогексениламинов. // IX Научная школа-конференция по органической химии. Тезисы докладов. 11-15 декабря 2006. Москва, 2006. С.345.

15. Субботин В.Е, Кривенько А.П. Синтез и строение ацетилзамещенных циклогексанонкарбоксилатов, // Сборник научных трудов "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов". Саратов, «Научная книга», 2008. С.265-267.

16. Пермякова Н.Ф, Нечаева О.В., Алексеева Ю.А., Сорокин В.В., Субботин В.Е. Изучение антимикробной активности некоторых карбо- и гетероциклических соединений. II «Тезисы XI международного конгресса MAKMAX/ESCMID по антимикробной терапии 27-29 мая 2009 Москва, Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия» Москва ООО «Издательский дом М-Вести» 2009. Т. 11, .М>2. С. 30.

17. Субботин В.Е., Щепетова А.Ю., Сорокин В.В. Синтез и строение полизамещенных тетрагидроиндазолов. // Материалы XVI Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных по фундаментальным наукам «ЛОМОНОСОВ-2009» [Электронный ресурс] — М.: Издательство МГУ, 2009. С. 95. .................

СУББОТИН ВЯЧЕСЛАВ ЕВГЕНЬЕВИЧ

ПОЛИКАРБОНИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ЦИКЛОГЕКСАНОВОГО И ЦИКЛОГЕКСЕНОВОГО РЯДОВ. СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И РЕАКЦИИ

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ответственный за выпуск д.х.н., доц. Голиков А.Г.

Подписано в печать 22.10.2009 Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная. Гарнитура Тайме. Печать оперативная. Усл. печ. л. 1,5. Тираж 120. Заказ № 194-Т.

Типография Саратовского университета. 410012, Саратов, Б. Казачья, 112а. Тел.: (8452) 27-33-85

 
Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Субботин, Вячеслав Евгеньевич

Введение.

1. Литературный обзор.

1.1. Синтез и строение халконов и диацетил- (диэтоксикарбонил-) замещенных гидроксициклогексанонов на основе 1,3-Дикарбонильных соединений и альдегидов.

1.2. Производные гидроксициклогексанонов с различными карбонилсодержащими заместителями.

1.3. Дегидратация гидроксициклогексанонов.

1.4. Внутримолекулярная конденсация диацетилзамещенных гидроксициклогексанонов и реакции бицикло [3.3.1] нонандиендионов с нуклеофильными реагентами.

1.5. Реакции замещенных циклогексанонов с нуклеофильными агентами.

1.6. Реакции замещенных циклогексанонов с электрофильными агентами.

1.6.1. Влияние растворителя на соотношение продуктов С- и О-алкилирования

1.6.2. Зависимость протекания реакции от строения электрофильного реагента

1.6.3. Региоселективность реакции несимметричных циклических кетонов с электрофильными агентами.

1.6.4. Стереоселективное алкилирование циклических кетонов и глубина протекания реакций.

2. Обсуждение результатов.

2.1. Синтез ацетилзамещенных гидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов.

2.2. Внутримолекулярные реакции гидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов

2.3. Реакции ацетилзамещённых гидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов с нуклеофильными реагентами.

2.4. Реакции диэтил оксоциклогексенкарбоксилатов и ацетилзамещённых оксоциклогексенкарбоксилатов с нуклеофильными реагентами.

2.5 Реакции гидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов и диацетилзамещённых гидроксициклогексанонов с электрофильными реагентами.

2.6 Биологическая активность синтезированных соединений.

3 Экспериментальная часть.

3.2 Основные физико-химические методы, используемые в работе.

3.1. Синтез исходных халконов и гидроксициклогексанонов.

3.2. Дегидратация гидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов.

3.3. Реакции енольной формы циклогексенонов.

3.4. Реакции гидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов с моно- и бинуклеофилами.

3.6. Синтез бицикло[3.3.1]нонадиендионов и их реакция с фенил гидразином

Выводы.

 
Введение диссертация по химии, на тему "Поликарбонильные соединения циклогексанового и циклогексенового рядов. Синтез, строение и реакции"

2,4-Диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексаноны (гидроксициклогекса-ноны) и диалкил 4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-Дикарбоксилаты (гидроксиоксоциклогексанкарбоксилаты) - в силу доступности, полифункциональности и взаимного расположения функций широко используются для конструирования на их основе различных карбо- и гетероциклических соединений, в том числе и практически значимых.

В химии соединений указанного типа с одинаковыми карбонилсодержащими заместителями достигнуты определенные успехи -выделены отдельные индивидуальные изомеры, изучены их реакции с аминами различных рядов и выявлена их регионаправленность; реакции с 1,2- и 1,3-Ы,]Ч-и К,0-бинуклеофильными реагентами позволили перейти к К,1М- и N,0-содержащим гетероциклическим соединениям; представлены аспекты их возможного применения. Однако практически неизученными к настоящему времени оставались гидроксициклогексаноны с различными карбонилсодержащими заместителями (ацетильным и этоксикарбонильным) -ацетилгидроксиоксоциклогексанкарбоксилаты. Разработка способов их получения, изучение таутомерии, избирательной реакционной способности на широком спектре реакций, взаимного влияния функциональных групп различной природы, сравнение химического поведения с аналогами с однотипными заместителями - обусловливают актуальность работы.

Настоящая работа выполнена в русле решения указанных проблем и является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета имени Н. Г. Чернышевского по теме "Физико-химическое исследование молекулярных, супрамолекулярных систем и создание новых материалов с заданными свойствами" (№ госрегистрации 0120.0 6035509).

Цель работы. Синтез ацетилциклогексанкарбоксилатов и ацетилциклогексенкарбоксилатов, изучение их реакций и сравнительного химического поведения с аналогами с одинаковыми карбонилсодержащими заместителями, синтез новых карбо-, гетероциклических соединений на их основе, установление строения полученных соединений, изучение биологической активности.

Научная новизна. Осуществлен синтез новых представителей ряда этил 3-ацетил-4-гидрокси-2-Аг-4-метил-6-оксоциклогексанкарбоксилатов, установлено их строение спектральными и химическими методами и обоснована схема образования расчетными методами.

Установлено, что направление дегидратации карбонилзамещённых гидроксициклогексанонов в зависимости от природы замещающих групп протекает с образованием а, [3-непре дельных кетонов, либо продуктов внутримолекулярной кротонизации - бицикло[3.3.1]нондиендионов.

Наличие кратной связи в а,(3-положении к карбонильной группе алицикла способствует енолизации и комплексообразованию. Взаимодействия а,[3-енонов с нуклеофильными реагентами в зависимости от природы последних протекают как нуклеофильное замещение по оксогруппе алицикла, ацетильного заместителя, нуклеофильное присоединение по эндоциклической двойной связи, гетероциклизация.

Практическая значимость заключается в разработке способов получения ранее не известных гидроксициклогексанонкарбоксилатов, циклогексенонкарбоксилатов, оксимов, тетрагидроиндазолов, енаминов и замещенных эфиров на их основе, в том числе с фармакофорными фрагментами. Обнаружена антимикробная активность (при низкой токсичности) (4-(диметиламино)бензилиден)пентан-2,4-диона, этил 2-(4-гидроксибензилиден)-3-оксобутаноата и 2,2'-ди-(3-Аг-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-циклогексен-1-ил)-диэтиловых эфиров, превышающая активность препаратов сравнения.

На защиту выносятся результаты исследований по: синтезу и установлению строения ранее не известных ацетилгидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов, циклогексенонкарбоксилатов; установлению направления внутримолекулярных реакций (дегидратация, кротонизация) ацетилгидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов и гидроксициклогексанонов в зависимости от природы и положения замещающих групп; изучению реакций гидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов и циклогексенонкарбоксилатов с моно- и бинуклеофильными азотсодержащими реагентами (анилин, гидразин, гидроксиламин); изучению реакций гидроксициклогексанонов и гидроксиоксо-циклогексанкарбоксилатов с электрофильными реагентами (бромистый амил, хлорекс);

- изучению биологической активности полученных веществ.

Апробация работы.

Основные результаты работы представлялись на IV, V, VI Всероссийских конференциях молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2003, 2005, 2007), Международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» (Астрахань, 2006), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), XI Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов»(Саратов,2008), XIV, XV Международных конференциях студентов, аспирантов и молодых учёных по фундаментальным наукам «ЛОМОНОСОВ-2008», «ЛОМОНОСОВ-2009» (Москва, 2008, 2009), Российской научно-практической конференции, посвященной 70-летию ПГФА "Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств" (Пермь, 2007), XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ: из них 5 статей, 2 статьи в центральной печати, в том числе статья в журнале, рекомендованном ВАК, 5 статей в сборниках научных трудов, 7 тезисов докладов Международных и Российских конференций.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, включая введение, 3 главы, выводы, список использованных источников из 112 наименований, 47 таблиц, 1 рисунков. Приложение содержит 15 стр.

 
Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

Выводы

1. Впервые синтезированы гидроксиоксоциклогексанкарбоксилаты с карбонилсодержащими заместителями различного типа (ацетил, этоксикарбонил). Спектральными методами и химическим путем установлено их строение как этил 4-гидрокси-4-метил-2-11-6-оксо-3-ацетилциклогексанкарбоксилатов; изучены их реакции с участием различных реакционных центров.

2. Реакции ацетилзамещенных оксоциклогексанкарбоксилатов с нуклеофильными реагентами (ароматическими аминами, гидразинами, гидроксиламином), в зависимости от их природы, нуклеофильной силы, соотношения реагентов, протекают с участием оксогруппы алицикла, ацетильного заместителя, 1,3-диоксофрагмента с образованием соответствующих циклогексенаминов, оксимов, гидроиндазолов.

3. Из возможных направлений дегидратации ацетилзамещенных оксоциклогексанкарбоксилатов реализуется лишь направление с возникновением кратной связи в а,[3-положении к карбонильной группе алицикла, что способствует енолизации и образованию таутомерной смеси оксоциклогексенкарбоксилат - гидроксициклогексадиенкарбоксилат.

4. Реакции таутомерной смеси оксоциклогексенкарбоксилатов — гидроксициклогексадиенкарбоксилатов с гидразином и гидроксиламином в зависимости от нуклеофильной силы и соотношения реагентов протекают как нуклеофильное замещение карбонильной группы алицикла, сопряженное присоединение по эндоциклической двойной связи с образованием замещенных гидроиндазолов, оксимов, гидроксиаминооксимов, гидразиноиндазолов.

5. Впервые на примере гидроксициклогексанонов с одинаковыми карбонилсодержащими заместителями (диацетил, диэтоксикарбонил) под действием бромистого амила либо бис-(2-хлорэтилового) эфира проведено алкилирование соединений указанного типа. Показано, что реакция протекает как О-алкилирование енольных форм субстратов с сохранением или отщеплением спиртовой гидроксильной группы и образованием замещённых эфиров.

6. Среди синтезированных веществ выделены соединения с антимикробной активностью, превышающей активность препаратов сравнения.

 
Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Субботин, Вячеслав Евгеньевич, Саратов

1. Кривенысо А.П., Сорокин В.В. Замещенные циклогексанолоны. // Учеб. пособие. Саратов. СГУ. 1999. 53с.

2. Кривенько А.П., Сорокин В.В. Синтезы и реакции 3R-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанов и родственных веществ. ИЖОрХ. 1999. Т.35. Вып.8. С.357-397.

3. Сорокин В.В., Рамазанов А.К., Кривенько А.П. Синтез ß-циклокетолов ряда 3-(о-К-арил)-2,4-диацетил(диалкоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-циклогексанона. // Изв. Высш. уч. зав. Химия и химическая технология. 2002. Т.45. Вып.6. С.129-132.

4. Finar I.L. The Structure of 1,5-Diketones. II J. Chem. Soc. 1961. № 2. P. 674-679.

5. Niwas S., Kumar S., Bhaduri A. Syntheses of polysubstituted cyclohexanones & cyclohexanols. II Indian J. Chem. 1984. Vol. B23. № 7. P. 599602.

6. Duch David S., Nichol Charles A., Sigel Carl W. Tteatment with dialkoxy pyridopyrimidine compounds. / Пат. 4512992, США. Заявл. 6.02.81., № 231977, опубл. 23.04.85. МКИ А 61 К 31/505, НКИ 514/258.

7. Wilson B.D. The Condensation Products of Aldehydes and Aldol-sensitive ß-Dicarbonyl Compounds. II J. Org. Chem. 1963. Vol. 28. P. 314-320.

8. Емелина E.E., Гиндин B.A., Ершов Б.А. Спектры ЯМР 13С и 'Ни строение продуктов конденсации 1,3-дикарбонильных соединений с альдегидами. IIЖорХ. 1987. Т.23. вып. 12. С. 2565-2570.

9. Пономарев O.A., Пивненко Н.С., Лаврушин В.Ф. Взаимодействие ароматических альдегидов с некоторыми ß-дикетонами. // Укр. хим. ж. 1980. Т.46. № 9. С. 972-977.

10. Методы синтеза гетероциклических соединений на основе 1,5-дикетонов и фурфурола. / Под.ред. В.Г.Харченко // Саратов. Изд. Сарат. ун-та. 1985. С.61.

11. Mastagli P., Lambert P., Andric N. Action catalytique des echangeurs d'ions dans la condensation de Knoevenagel. // Bull.Soc.chim. 1956. № 5. P. 796798.

12. Lehnert W., Knoevenagel. Kondensationen mit TiCU Base.V. 3-Alkyliden- und 3-Aryliden-2,4-pentandione aus Aldehyden und Acetylaceton. // Synthesis. 1974. № 9. P. 667-669.

13. Ghoshal P.N., Pathak B. Synthesis of indian derivatives as possible antihypertensive agents. Part 1. II J. Indian Chem. Soc. 1976. Vol. 53 .№11. P. 11261130.

14. Полярность и структура молекул арилиденпроизводных диэтилмалоната, ацетилацетона и 1,3-индандиона / Орлов В.Д., Фетисова М.М., Тищенко В.Г., Лаврушин В.Ф. ИЖОрХ. 1977. T.XIII. вып. 2. С. 296-299.

15. Шотт-Львова Е.А., Сыркин Я.К., Левкоев И.И., Дейчмейстер М.В. Дипольные моменты гемиоксанионов производных 3-этилроданина и индандиона (1,3). II ДАН СССР. 1958. Т. 121. С. 1046.

16. Мажейка И.Б., Страдынь Я.Н., Грибешок М.А. // Изв. АН Латв.ССР, сер. хим. 1973. С.589.

17. Конформационный анализ а-ацетил- и а-бензоиларилиденацетонов. / Пономарев O.A., Орлов В.Д., ПивненкоН.С., Лаврушин В.Ф. //ЖОрХ. 1979. Т. XV. вып. 8. С. 1616-1622.

18. Del Re G. Conjugation in unsaturated systems containing heteroatoms. Part I. The phenylisoxazoles. // J. Chem. Soc. 1962. P. 3324.

19. Савин В.И., Китаев Ю.П., Сайдашев И.И. (^-непредельные карбонильные соединения и их производные. // Изв. АН СССР, сер. хим. 1972. Вып.4. С. 851-857.

20. Rehberg R., Kröhnke F., Michael-Additionen Von 1,3-Diketonen an a,ß-ungesättidte Ketone. // Lieb. Ann. 1968. Bd. 717. S. 91-95.

21. Гюнтер X. Введение в курс спектроскопии ЯМР. М.: Мир. 1984. 478 с.

22. Breitmaier Е., Naas G., Valter W. Atlas of Carbon-13 NMR Data. // London. Heyden. 1979. vol. 1. p. 238.

23. Murugesan Srinivasan, Subbu Perumal Novel tandem reactions of ethyl acetoacetate with aromatic aldehydes: product- and stereo-selective formation of highly functionalised cyclohexanones // Tetrahedron 2006, Vol. 62. № 33. P. 7726-7732.

24. Agents for the Treatment of Overactive Detrusor. I. Synthesis and Structure-Activity Relationships of 1,1'-Biphenyl Derivatives. / Take K., Okumura K., Takimoto K., Kato M., Ohtsuka M., Shiokawa Y. // Chem. Pharm. Bull. 1991. Vol.39. №11. P.2915-2923.

25. Nitta H., Tahimoto K., Ueda I. Synthesis and Structures of 6-Aryl-l,5-dimethoxycarbonyl-2-methyl-4-morpholino-l,3-cyclohexadienes and Related Compounds. // Chem. Pharm. Bull. 1992. Vol.40. №4. P.858-863.

26. New Route to Functionalized Cyclohexenes in solvent-free Conditions from Enamino Ketones and p-Oxo Alkenes. / Ayoubi Sahar Abdallah-El, Toupet Loic, Texier-Boullet Francoise, Hamelin Jack. // Synthesis. 1999. Vol. 7. P. 1112-1116.

27. Reacciones del benciltioacetaldehido y aldehidos derivados del glicolico con acetoacetato de etilo. / Lopez Aparicio F.J., P.G.Mendoza, F.Z.Benitez, F.S.Gonzalez. И An. quim. Publ. Real soc. esp. quim. 1984. Vol. 80C. P.83-90.

28. Knott P.A., Mellor J.M. Synthesis of Bicyclo3,3,l.-nona-3,7-diene-2,6-diones and Bicyclo[3,3,l]nona-3,6-diene-2,8-diones. // J.Chem.Soc. 1971. P.670-674.

29. Kingsbury С. A., Egan R. S., Perun T. J. Structures and Reactions of Condensation Products of Benzaldehyde and Acetoacetic Ester. // J. Org. Chem. 1970. Vol. 35. №9. P. 2913-2918.

30. Григорьева Э. А. Поликарбонильные соединения алифатикоалициклического ряда. Избирательная реакционная способность и синтез карбо- и гетероциклических соединений: Дисс. на соиск. уч. степени, к.х.н. Саратов. 1990. 139 с.

31. Sekiya М., Morimoto Т., Suzuki К. Intramolekular Aldol Condensations of the Reaction Products formed from 2,4-Pentanedione and Aldehydes. // Chem. Pharm. Bull. 1973. Vol. 21. № 6. P. 1213-1217.

32. Knoevenagel E. Ueber die Einwirkung von Phenylhydrazin auf Benzylidenbisacetessigester. //Ber. 1903. Bd.36. S. 2124-2129.

33. Choi-nang Lam, Mellor J.M. Mechanism of Photorearrangemend of Bicyclo3.3.1 .nona-3,7-diene-2,6-diones. II J. C. S. Perkinll. 1974. P. 865-868.

34. Mellor J.M., Pathirane R., Stibbard J.H.A. Reactions of 4,8-Dimethylbicyclo3.3.1.nona-3,7-diene-2,6-dione and 4,6

35. Dimethylbicyclo3.3.1.nona-3,6-diene-2,8-dione with Hydroxylamine and with Hydrazines. II J. C. S. PerkinL 1983. Vol.10. P. 2541-2544.

36. Mellor J.M., Stibbard J.H., Rawlins M. F. Synthesis of bridged 1,5-benzodiazepines by condensation of o-phenylenediamines with 4,6-dimethylbicyclo3.3.1.nona-3,6-diene-2,8-dione. // J. Chem. Soc., Chem Commun. 1978. №13. P. 557.

37. Rabe P., Else F. Zur Kenntniss der 1,5-Diketone. // Lieb. Ann. 1902.Bd. 323.S.83.

38. Ариламинирование 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-фенил(2-фурил)-циклогексанонов. / Сорокин В.В., Кузьмин М.В., Смирнова Н.С., Кожевникова Н.И., Кривенько А.П. // ЖОрХ. 1994. Т.ЗО. Вып.4. С. 528-530.

39. Органические реактивы на основе функциональнозамещенных циклогексанонолов. / А.П.Кривенько, В.В.Сорокин, М.В.Кузьмин, Н.С.Смирнова. // «РИОР» Международный рекламно-информационный бюл. Уфа, 1992. Вып.8. С.22.

40. Кривенько А.П., Смирнова Н.С., Сорокин В.В. Синтез и биологическая активность полифункциональных производных циклогексанонолов и соединений на их основе. // Тез. докл. Конф. «Биоповреждения в промыишенности». Пенза. 1993. 4.2. С.37-38.

41. Polucarbonyl compounds in the synthesis of azaheterocycles and cyclohexenylarylamines. / Krivenko A.P., Sorokin V.V., Nikolaeva T.G., Reshetov P.V. // Symposium on organic chemistry. S.-Peterburg. 1995. P.212-213.

42. Ариламинирование 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-(2-фурил)циклогексанонов. / Сорокин В.В., Кузьмин М.В., Смирнова Н.С., Кожевникова Н.И., Кривенько А.П. // Сб. «Химия и технология фурановых соединений». Краснодар. 1995. С.15-20.

43. Сорокин В.В., Кривенько А.П. Карбонилзамещенные циклогексаны. Синтезы и реакции с N-содержащими реагентами. // Сборник научных трудов «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Саратов. Изд-во Сарат. ун-та. 1996. с.4.

44. Щелочкова O.A., Сорокин В.В., Кривенько А.П. Реакции ß-циклокетолов с бензидином. // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2003. № 1. С.20-21.

45. Рамазанов А.К., Сорокин В.В., Кривенько А.П. Синтез замещённых циклогексенилариламинов. // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2002. №6. С.79-80.

46. Сорокин В.В., Кривенько А.П., Виноградова H.A., Плотников О.П. Синтез и антифаговая активность замещенных N-арилциклогексениламинов. // Хим.-фарм.DicypH. 2001. Т.35. №9. С.24-25.

47. Сорокин В.В., Григорьев A.B., Рамазанов А.К., Кривенько А.П. Синтез замещенных циклогексенил-, циклогексадиенилариламинов. // ЖОрХ. 2000. Т.36. Вып.6. С.815-818.

48. Сорокин В.В., Кривенько А.П., Рамазанов А.К. Поликарбонильные соединения циклогексанового ряда: достижения и перспективы. // Тез. докл. XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Казань. 2003. т.1. С.466.

49. Niwas S., Kumar S., Bhaduri A.P. Syntheses & Anthelmintic Activity of 5(6)-Substitutedbenzimidazole-2-carbamates & N1 ,N2-Dimethoxycarbonyl-N3(p-substituted phenyl)guanidines. // Indian J.Chem. 1985. Vol. B24. № 7. P.747-753.

50. Замещённые циклогексанонолы в реакциях с бинуклеофильными реагентами. / В.В.Сорокин, Н.С.Смирнова, С.Г. Кузина, А.П.Кривенько. // VII Совещание по органическим реактивам. «Реактив-94». Уфа. 1994. С.31.

51. Rabe Р., Else F. Zur Kenntniss der 1,5-Diketone. II Lieb. Ann. 1902. Bd.323. S.212.

52. Knoevenagel E. 1,5-Diketone. (Erste Mittheilung). H Lieb. Ann. 1894. Bd.281. S. 25-276.

53. Binns T.D., Brette R. The Reaction of 2,4-Diethoxycarbonyl-5-hydroxy-5-methyl-3-phenylcyclohexanone. HJ. Chem. Soc. 1967. Vol.24. P. 26762677.

54. Knoevenagel E., Wedemeyer K. Condensation von Acetesigester mit Furfurol. //Lieb. Ann. 1898. Bd.303. S.244-247.

55. Knoevenagel E., Hoffmann H. Condensations von Acetessigester mit p-Nitrobenzaldehyd. // Lieb. Ann. 1898. Bd.303. S. 236-240.

56. Knoevenagel E. 1,5-Diketone. (Zweite Mittheilung). // Lieb. Ann.1895. Bd.288. S. 321-323.

57. Curtin D. Y., Crawford R. J., Wilhelm M. Factors Controlling Position of Alkylation of Alkali Metal Salts of Phenols, Benzyl and Allyl Halides. // J. Am. Chem. Soc. 1958. Vol. 80. № 6. P. 1391-1397.

58. Barlow G.H., Zaugg H.E. Specific solvent effects. VI. Effect of solvent variation on the sedimentation behavior of diethyl butylsodiomalonate. // J. Org.Chem. 1972. Vol. 37. № 14. P. 2246-2249.

59. Zaugg H.E., Horrom B.M., Borgwardt S. Specific Solvent Effects in the Alkylation of Enolate Anions. I. The Alkylation of Sodiomalonic Esters with Alkyl Halides. II J.Am. Chem. Soc. 1960. Vol.82. № n. p. 2895-2903.

60. Zaugg H.E. Specific Solvent Effects in the Alkylation of Enolate Anions. IV. Kinetic Order of Solvent Participation. // J.Am. Chem. Soc. 1961. Vol. 83. № 4. P. 837-840.

61. House H.O., Gall M., Olmstead H.D. Chemistry of carbanions. XIX. Alkylation of enolates from unsymmetrical ketones. // J. Org.Chem. 1971. Vol. 36. № 16. P. 2361-2371.

62. Brieger G., Pelettier W.M. Oxygen alkylation in the ethyl acetoacetate synthesis. // Tetrahedron Lettrs. 1965. Vol.6. №.40. P. 3555-3558.

63. Zook H.D., Russo T.J., Ferrand E.F. Chemistry of enolates. V. Solvent effects on the activity of carbanions. // J. Org.Chem. 1968. Vol. 33. № 6. P. 22222228.

64. Stork G., Hudrlik P. F. Isolation of ketone enolates as trialkylsilyl ethers. II J.Am. Chem. Soc. 1968. Vol. 90. № 16 P. 4462-4464.

65. Chemistry of carbanions. XVIII. Preparation of trimethylsilyl enol ethers. / House H. O., Czuba L. J., Gall M., Olmstead H. D. // J. Org.Chem. 1969. Vol. 34. № 8 P. 2324-2336.

66. Brownbridge P. Silyl Enol Ethers in Synthesis. // Synthesis. 1983. № 1 P. 1-28.

67. Fleming, L; Paterson, I A Simple Synthesis of Carvone Using Silyl Enol Ethers. II Synthesis. 1979. № 9. P. 736-737.

68. Cahiez G., Chau F., Blanchot B. Regioselektive Monoalkilation of Ketones via their Manganese Enolates: 2-Benzyl-6-Methylcyclohexanone from 2-Methylcyclohexanone. // Org. Synth 2004. Coll. Vol. 10. P. 59-60.

69. Смит В., Бочков А., Кейпл P. Органический синтез. Наука и искусство. Пер.с англ. М.: Мир, 2001. 573с.

70. Енолизация (-)-ментона в направленном синтезе природных низкомолекулярных биорегуляторов. / Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., ВыдринаВ.А., Толстиков Г.А. II Химияраст. сырья. 2008. № 1. С. 5-28.

71. Bates R. В., Taylor S. R. Alkylation of enolates with inflates. H J. Org. Chem. 1993. Vol. 58 № 16. P. 4469-4470.

72. Bunce R. A., Harris C. R. Six-Membered Cyclic p-Keto Esters by Tandem Conjugate Addition-Dieckmann Condensation Reactions. // J. Org. Chem. 1992. Vol. 57. № 25. P. 6981-6985.

73. Gelbard G. Anionic activation in Polymer-Supported Reactions. // Synthesis. 1977. №2 P. 113-116.

74. Сорокин B.B. 3-К-2,4-Диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексаноны в реакциях с азотсодержащими моно-, бинуклеофильными реагентами: Дисс. на соиск. уч. степени, к.х.н.- Саратов.-1996.-171 с.

75. Metwally М.А., Afsah Е., Amer F .A. Condensation of 3-Aryl-2,4-dicarboethoxy-5-hydroxy-5-methylcyclohexanones with o-Phenylendiamine, Thiourea, a,ß-Unsaturated Ketones and Hydrazines. // Z. Naturforsch. 1981. Teil В. Bd.36. S.l 147-1148.

76. Субботин В.Е, Кривенько А.П. Синтез и строение ацетилзамещенных циклогексанонкарбоксилатов. // Сборник научных трудов "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов". Саратов. «Научная книга». 2008. С.265-267.

77. Субботин В.Е., Григорьева Э.А., Кривенько А.П. 5-Метил-З-фенил-2,4-диэтоксикарбонил-5-циклогексенон. Синтез, строение и реакции с гидроксиламином. // Сборник СВИРХБЗ (Саратов) 2006. С. 43.

78. В.Е. Субботин В.Е., В.В. Сорокин В.В., Кривенько А.П. Диэтил -4-метил-2-Аг-6-оксо-циклогексен-1,3-дикарбоксилаты. // Синтез и реакции с гидроксиламином и гидразином. Известил вузов, Химия и химическая технология. 2008. Т. 51, №. 9 Стр. 112-115.

79. Рамазанов А.К. Синтез, строение и свойства 3-орто-Ы-Аг-2,4-диацетил(диалкоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов: Дисс. на соиск. уч. степени, к.х.н. Саратов. 2003. 128 с.

80. Dewar M.J.S., McKee M.L., Rzepa H.S. MNDO Parameters for Third

81. Period Elements. II J. Amer. Chem. Soc. 1978. Vol. 100. № 11. P. 3607.

82. Dewar M.J.S., Thiels W. Ground States of Molecules. 38. The MNDO Method. Approximation and Parameters. // J. Amer. Chem. Soc. 1977. Vol. 99. № 15. P. 4899-4907.

83. Dewar M.J.S., Thiels W. Ground States of Molecules. 39. Results for Molecules Containing Hydrogen, Carbon, Nitrogen and Oxygen. // J. Amer. Chem. Soc. 1977. Vol. 99. № 15. P.4907-4917.

84. Дзннис Дж., Шнабель P. Численные методы безусловной оптимизации и решения нелинейных уравнений. / Под ред. Ю.Г. Евтушенко. М.: Мир. 1988. 440с.

85. Сорокин В.В. Синтез, строение, реакции поликарбонилзамещенных соединений циклогексанового ряда и енаминов, NjO-содержащих гетероциклов на их основе: Дисс. на соиск. уч. степени, д.х.н. Саратов. 2004. 355 с.

86. Condensations von Acetessigester mit p-Nitrobenzaldehyd. / Lopez Aparicio F. J., Mendoza P. G., Benitez F. Z., Gonzalez F. S. IIAn. quint. Publ. Real soc. esp. quim. 1984. Vol. 9. № 7. P. 547-551.