Поликарбонильные соединения циклогексанового и циклогексенового рядов. Синтез, строение и реакции тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
Субботин, Вячеслав Евгеньевич
АВТОР
|
||||
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
Саратов
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
2009
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
На правах рукописи
СУББОТИН ВЯЧЕСЛАВ ЕВГЕНЬЕВИЧ
ПОЛИКАРБОНИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ЦИКЛОГЕКСАНОВОГО И ЦИКЛОГЕКСЕНОВОГО РЯДОВ. СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И РЕАКЦИИ
02.00.03-органическая химия
0034В2717
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Саратов-2009
003482717
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Саратовский государственный университет имени Н.Г.Чернышевского» на кафедре органической и биоорганической химии
Научный руководитель: доктор химических наук, профессор
Сорокин Виталий Викторович
Официальные оппоненты: доктор химических наук, доцент
Пчелинцева Нина Васильевна кандидат химических наук Морозова Анастасия Александровна
Ведущая организация: Кубанский государственный технологический
университет
Защита состоится 26 ноября 2009 года в 16.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.243.07 при Саратовском государственном университете имени Н.Г.Чернышевского по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, корп. I, институт Химии СГУ.
С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Саратовского государственного университета имени Н.Г.Чернышевского
Автореферат разослан 24 октября 2009 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
Сорокин В.В.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы. Поликарбонилзамещенные гидроксицикяо-гексаноны - 2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексаноны и диалкил 4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилаты - в силу доступности, полифункциональности и взаимного расположения функций широко используются для конструирования на их основе различных карбо- и гетероциклических соединений, в том числе и практически значимых.
В химии соединений указанного типа с одинаковыми карбонилсодержащими заместителями достигнуты определенные успехи -выделены отдельные индивидуальные изомеры, изучены их реакции с аминами различных рядов и выявлена их регионалравленность; реакции с 1,2- и 1,3-1Ч,Н-и М,0-бинуклеофш1ьными реагентами позволили перейти к ИД- и N,0-содержащим гетероциклическим соединениям; представлены аспекты их возможного применения. Однако практически неизученными к настоящему времени оставались гидроксициклогексаноны с различными карбонилсодержащими заместителями (ацетильным и этоксикарбонильным) -этил ацетилгидроксиоксоциклогексанкарбоксилаты. Разработка способов их получения, изучение таутомерии, избирательной реакционной способности на широком спектре реакций, взаимного влияния функциональных групп различной природы, сравнение химического поведения с аналогами с однотипными заместителями - обусловливают актуальность работы.
Настоящая работа выполнена в русле решения указанных проблем и является частью плановых научных исследований, проьодимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета имени Н. Г. Чернышевского по теме "Физико-химическое исследование молекулярных, супрамолекулярных систем и создание новых материалов с заданными свойствами" (№ госрегистрации 0120.0 6035509).
Цель работы. Синтез ацетилциклогексанкарбоксилатов и ацетилциклогексенкарбоксилатов, изучение их реакций и сравнительного химическою поведения с аналогами с одинаковыми карбонилсодержащими заместителями, синтез новых карбо-, гетероциклических соединений на их основе, установление строения полученных соединений, изучение биологической активности.
Научная новнзна. Осуществлен синтез новых представителей ряда этил 3-ацетил-4-гидрокси-2-К-4-метил-6-оксоциклогексанкарбоксилатов, установлено их строение спектральными и химическими методами и обоснована схема образования расчетными методами.
Установлено, что направление дегидратации карбонилзамещённых гидроксициклогексанонов в зависимости от природы замещающих групп протекает с образованием а,р-непредельных кетонов, либо продуктов внутримолекулярной кротонизации - бицикло[3.3.1]нондиендионов.
Наличие кратной связи в а,)3-положении к карбонильной группе алицикла способствует енолизации и комплексообразованию. Взаимодействия а,р-енонов с нуклеофильными реагентами в зависимости от природы последних протекают как нуклеофильное замещение по оксогруппе алицикла, ацетильного заместителя, нуклеофильное присоединение по эндоциклической двойной связи, гетероциклизация.
Установлено, что взаимодействие гидроксициклогексанонов с бромистым амилом и хлорексом протекает как О-алкилирование гидроксильной группы енольного таутомера.
Практическая значимость заключается в разработке способов получения ранее не известных гидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов, оксоциклогексен-карбоксилатов, оксимов, тетрагидроиндазолов, енаминов, а также замещенных диэтиловых эфиров на их основе, в том числе с фармакофорными фрагментами. Обнаружена антимикробная активность при низкой токсичности (4-(диметиламино)бензилиден)пентан-2,4-диона, этил 2-(4-гидроксибензилиден)-3-оксобутаноата и 2,2'-ди-(3-К-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-циклогексен-1-ил)-диэтиловых эфиров, превышающая активность препаратов сравнения.
На защиту выносятся результаты исследований по:
синтезу и установлению строения ранее не известных гидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов, оксоциклогексенкарбоксилатов;
установлению направления внутримолекулярной дегидратации гидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов в зависимости от природы и положения замещающих групп;
- изучению реакций гидроксициоксоклогексанкарбоксилатов и оксоциклогексенкарбоксилатов с моно- и бинуклеофильными азотсодержащими реагентами (анилин, гидразин, гидроксиламин);
изучению реакций полизамещенных гидроксициклогексанонов и гидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов с электрофильными реагентами (бромистый амил, хлорекс).
- изучению биологической активности полученных веществ.
Апробация работы.
Основные результаты работы представлялись на IV, V, VI Всероссийских конференциях молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2003, 2005, 2007), Международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы
современной химии в исследованиях молодых ученых» (Астрахань, 2006), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), XI Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов,2008), XIV, XV Международных конференциях студентов, аспирантов и молодых учёных по фундаментальным наукам «ЛОМОНОСОВ-2008», «ЛОМОНОСОВ-2009» (Москва, 2008, 2009), Российской научно-практической конференции, посвященной 70-летию ПГФА "Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств" (Пермь, 2007), XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ: из них 5 статей, 2 статьи в центральной печати, в том числе статья в журнале, рекомендованном ВАК, 5 статей в сборниках научных трудов, 7 тезисов докладов Международных и Российских конференций.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, включая введение, 3 главы, выводы, список использованных источников из 112 наименований, 51 таблицу, 1 рисунок. Приложение содержит 15 стр.
Благодарности: д.х.н., профессору Кривенько А.П. за научные консультации; д.х.н., доценту Голикову А.Г. за запись спектров; асс. Пермяковой Н.Ф. (кафедра микробиологии и физиологии растений СГУ) за исследования антимикробной активности; ведущему инженеру Юрасову H.A. за запись масс-спектров.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Синтез ацетиламещенных гидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов
Нами впервые получены ацетиламещенные этил гидроксиоксо-циклогексанкарбоксилаты (тип I), в работе также используются диэтил гидроксиоксоциклогександикарбоксилаты (тип II) и диацетилзамещенные гидроксициклогексаноны (тип Ш):
R О ORO
OEt ЕЮ'
тип I
тип III
Путь синтеза этил 3-ацетил-4-гидрокси-4-метил-6-оксо-2-11-цикло-гексанкарбоксилатов включает стадию кретоновой конденсации ароматического альдегида с метиленовой компонентой (ацетилацетон или ацетоуксусный эфир) с образованием а,р-непредельных дикетонов 1Ь,с,с1 или Р-кетоэфиров 2а,е и последующую конденсацию Михаэля. Оба пути синтеза (через халконы 1 и 2) приводят к одинаковому результату - образованию с высокими выходами этил 3-ацетил-4-гидрокси-4-метил-6-оксо-2-11-циклогексанкарбоксилатов (За-с).
R R
Ме --- I --—Ме
Ме 0 0
R.O'^VV'"'1
За-с 72-80%
R=Ph(a), C6H4-3N02(b), С6Н4-40Ме(с), C6H4-4NMe2(d), С6Н4-40Н(е)
Реакции проводились в условиях основного катализа (пиперидин) при эквимолярном соотношении реагирующих веществ.
Использованные для установления строения этил гидроксиоксо-циклогексанкарбоксилатов методы спектроскопии ИК и ЯМР'Н лишь подтверждают наличие карбонилсодержащих фрагментов, но не позволяют судить об их положении и, следовательно, не исключают возможность образования альтернативного продукта А. Этот вопрос удалось решить с помощью ИОЕБУ 2БЯМР спектра на примере гидроксиоксоциклогексанкарбоксилата За, в котором обнаружено взаимодействие протонов метильных групп ацетильного заместителя и алицикла (1.75/1.32 м.д.), что возможно только в случае их вицинального расположения. Также проявляются остальные взаимодействия, подтверждающие строение: протонов метальной группы ацетильного заместителя с аксиальным протоном в положении 2 (1.75/3.93 м.д.), метальной группы ацетильного заместителя с аксиальным протоном при С3(1.75/3.31 м.д.) и с обоими протонами при С5(1.75/2.52, 2.68 м.д.) (рис.1).
Гидроксиоксоциклогексанкарбоксилаты За-с по данным ЯМР-спектров имеют все заместители в экваториальном положении кроме гидроксильной группы, имеющей аксиальную ориентацию. Химическое доказательство строения соединений За-с см. на с.10.
ЕЮ.
Juu_
| Ме(Ас)
Me
-4
С5к
Ti (я»)
Рис. 1. NOESY 20ЯМР спектр этил 3-ацетил-4-гидрокси-4-метил-6-оксо-2-фенилциклогексанкарбоксилата (За)
Региоселективное протекание реакции можно объяснить большим электроноакцепторным эффектом ацетильного фрагмента по сравнению с сложноэфирным фрагментом, что способствует альдолизации 1,5-дикетонного интермедиата с образованием продукта 3.
2. Внутримолекулярные реакции гидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов
Гидроксиоксоциклогексанкарбоксилаты, содержащие третичную гидроксильную группу и активные атомы водорода в а-положении к ней, способны к дегидратации, приводящей в зависимости от использованного катализатора к образованию а,р-оксоциклогексенкарбоксилатов (кислотный катализ) или смеси а,р- и р,у-енонов (основный катализ).
Ацетилзамещённые гидроксиоксоциклогексанкарбоксилаты изучаемого типа ранее в реакциях дегидратации не исследовались. Нами изучена дегидратация гидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов типа I (За-с), а также диэтил гидроксиоксоциклогександикарбоксилатов типа II (4а-<1) и диацетилзамещенных гидроксициклогексанонов типа III (9а-с). Реакции осуществлялись при нагревании субстратов в этанольном растворе в условиях кислотного катализа (НС1) в течение 4 часов. При этом изучаемые нами ацетиламещенные этил гидроксиоксоциклогексанкарбоксилаты (типа I) вели себя в этой реакции аналогично гидроксиоксоциклогександикарбоксилатам (тип И), что привело к образованию соответствующих а,р-непредельных енонов 5а-с, 6а-<1, существующих в таутомерной смеси с диенолами.
ОКО
тз 2 Тг 0Е1Н+,ЕЮН к
но-
ч0
X, 4 ч.
0Е1
За-с, 4а-(1
о я о
'(Ж
5а-с, 6а-(1
Ме
ЕЮ /==( Я1
РЬ >=0 О—{ )—{ +Си(МеС00)2
ЧГя" н —
™—о 0=д РЬ 0Е1
7,8
И =гРИ (а), С6Н4-ЗЫ02 (Ь), С6Н4-40Ме (с), С6Н3-3,4(ОМе)2 (с1) 11'= Ме (3,5,7), 0Е1 (4,6,8)
Полученные еноны 5а-с, ба-d на тонкослойной хроматограмме проявляются двумя пятнами. Качественная реакция на енол с FeCl3 даёт положительный результат. В ИК-спектрах присутствуют валентные колебания сопряженной системы связей (1674-1679 см"') С=С-С=0, карбонильных групп (1734-1738,1720-1731 см"1), гидроксильной группы енольной формы (2980-2985 см"1). В ЯМР ^-спектрах доказательством образования a,ß- (а не ß,y-оксоциклогексанкарбоксилатов) служат сигналы протонов Н5 (6.00-6.02 м.д., 1Н, с) и Н3 (3.50-3.53 м.д., 1Н, т); наличие енольной формы подтверждает сигнал 15.60-15.64 м.д. (1Н, с, ОН.), а кетонной формы - 3.50-3.53 м.д., (1Н, д, Н1)-
Наличие енодьного фрагмента доказано химическим путем посредством реакции с ацетатом меди, в результате которой были получены хелатные соединения 7,8.
Возникновение Р,у-циклогексенонов, содержащих не сопряженную с олефиновой связью кетонную функцию цикла, энергетически менее выгодно и не реализуется в выбранных условиях синтеза, что можно объяснить меньшей длиной цепочки сопряженных двойных связей.
Особенностью поведения диацетилзамещенных гидроксициклогексанонов типа III при кипячении в кислой среде, в отличие от гидрокси-оксоциклогексанкарбоксилатов типа I и II, является, наряду с дегидратацией, внутримолекулярная кротоновая конденсация с участием ацетильных заместителей и образованием бициклических продуктов, отличающихся расположением двойных связей - 9-Я-4,6-диметилбицикло[3.3.1]нонан-3,6-диеч-2,8-диона (10а-с) и 9-К.-4,8-диметилбицикло[3.3.1]нонан-3,7-диен-2,6-диояа (11а-с).
9а-с
°YYM£
10а-с
11а-с
R = Ph (а), C6H4-3N02 (Ь), С6Н4-40Ме (с)
По данным ЯМР Н, мажорным продуктом является изомер 11, содержание которого в смеси составляет ~70%.
Таким образом, характер заместителей в гидроксициклогексанонах существенно влияет на протекание реакции дегидратации: диэтил 4-гидрокси-4-метил-2-Я-6-оксоциююгексан-1,3-карбоксилаты (4a-d) и этил З-ацетил-4-шдрокси-4-метил-2-Я-6-оксоциклогексанкарбоксилаты (За-с) образуют при кипячении в кислой среде циклогексеноны, а 2,4-диацетил-3-11-5-гидрокси-5-метилциклогексаноны (9а-с) в тех же условиях подвергаются дегидратации и внутримолекулярной кротонизации. Нами впервые синтезированы новые представители оксоциклогексенкарбоксилатов как с одинаковыми 6, так и с разными 5 заместителями в положениях 1,3, доказана их способность к енолизации. Синтезированы и разделены смеси изомерных бицикло[3.3.1]нондиендионов 10,11.
3. Реакции ацетилзамещённых гидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов с нуклеофильными реагентами
Реакции карбонилзамегцённых гидроксшщклогексанонов с одинаковыми замещающими группами (ацетильными, этоксикарбонильными) с моно-. и бинуклеофильными реагентами хорошо изучены. Полученные нами ацетилзамещённые гидроксиоксоциклогексанкарбоксилаты 3 ранее в этих реакциях не изучались. Такие реакции имеют принципиальное значение, так как позволяют решить вопросы относительной реакционной способности различных карбонилсодержащих заместителей.
При кипячении соединений За,Ь с аминами (анилин, бензиламин, 4-броманилин) в растворе этилового спирта в соотношении субстрат:реагент 1:1,5 наблюдалось нуклеофильное замещение карбонильной группы алицикла с образованием этил 5-ацетил-4-гидрокси-4-метил-б-11-2-(11-амино)циклогекс-1-енкарбоксилатов (12а,Ь, 13,14) с выходами 35-47%.
При использовании трёхкратного избытка нуклеофила и п-толуолсульфокислоты в качестве катализатора происходит нуклеофильное замещение двух карбонильных групп (алицикла и ацетильной) с образованием этил 4-метил-6-И-2-(Я-амино)-5-( 1 -(1*-амино)этил)циклогекса-1,3-диенкарбо-ксилатов (15,16).
г^-ш,
г+
15,16
К=Р11(За, 12а, 13,14), С6Н4-40Ме(ЗЬ, 12Ь) И1 = РЬ (12,15), С6Н4-4Вг (13), СН2С6Н5 (14,16)
В ИК-спектрах соединений 12а,Ь, 13, 14 присутствуют интенсивные полосы валентных колебаний гидроксильной группы алицикла (3504-3585 см"1), двух карбонильных групп - ацетильной (1703-1708 см"1) и сложноэфирной (1725-1728 см"1), N-11 (3440-3452 см"1). При переходе к соединениям 15, 16 в ИК-спектре исчезают колебания гидроксильной группы и ацетильной карбонильной группы, появляются колебания связи С=И (1650-1675 см"1).
В ЯМР 'Н-спектрах соединений 12а,Ь, 13, 14 присутствуют сигналы протонов аминогруппы (1Н, с) 13.05-13.07 м.д., гидроксильной группы(1Н, с) 3.20-3.21 м.д., (1Н, (1, Н2) 2.44-2.47 м.д., (1Н, ¿1, Н3) 2.59-2.64 м.д„ (2Н, с, Н5) 1.55 м.д.
При кипячении соединений За-с с гидроксиламином солянокислым наблюдалось нуклеофильное замещение карбонильной группы алицикла с образованием этил 3-ацстил-2-Н-4-гидрокси-4-метил-б-гидроксиимино-циклогексанкарбоксилатов (17а-с) с выходами 45-51%, что свидетельствует в пользу предложенного строения субстратов, так как в случае дикарбоксилатов типа II данная реакция приводит к образованию оксимов, а для типа П1 протекает с образованием замещённых изоксазолов.
Я=РЬ(а), СбН4-ЗШ2(Ь), С6Н4-40Ме(с)
В ИК-спектрах соединений 17а-с присутствуют полосы валентных колебаний гидроксильных групп - оксимной (3220-3254 см"1), спиртовой (3475-3501 см'1), двух карбонильных групп - ацетильной (1703-1708 см"1) и сложноэфирной (1725-1728 см'1), связи N=0, (1644-1656 см"1).
При использовании более сильного нуклеофильного реагента реакция протекала аналогично диацетил- и диэтоксикарбонилзамещённым субстратам. В случае гидразина и фенилгидразина имела место гетероциклизация с участием 1,3-диоксофрагмента субстрата с образованием полизамещённых тетрагидроиндазолов 18а-с, 19а-с с выходами 72-82% (для ИН-систем) и 3244% (для ИРИ-систем). Выходы №Ь-тетрагидроиндачолов 19а-с ниже из-за меньшей нуклеофильности реагента, при этом потребовалось большее время кипячения и наблюдалось осмоление реакционной смеси.
За-с 18а-с (И=Н) 72 - 82%
19а-с (К=РЬ) 32 - 44%
И=РЬ(а), С6Н4-ЗЫ02(Ь), С6Н4-40Ме(с)
В ИК-спектрах соединений 18а-с, 19а-с присутствуют интенсивные полосы валентных колебаний гидроксильной группы алицикла (3393-3410 см"1) и енольного гидроксила (2971-2977 см"1), карбонильной группы ацетильного заместителя (1684-1699 см"1), связей N=C (1650-1661 см"1), N-H (3292-3298 см"1).
В ЯМР ^-спектрах соединений 18а-с, 19а-с присутствуют сигналы протонов енольной 5.20- 5.22 м.д. (Ш, с), третичной 2.57-2.71 м.д. (1Н, с) гидроксильных групп.
Взаимодействие гидроксиоксоциклогексанкарбоксилата За либо тетрагвдроиндазола 18а с избытком гидразина приводит к вовлечению в реакцию ацетильной группы с образованием азина 20. В ИК-спектре азина 20 исчезает полоса поглощения карбонильной группы ацетильного заместителя, появляются полосы поглощения C=N связей азина (1620-1624 см"1)
4. Реакции диэтил оксоциклогексендикарбоксилатов и ацетилзамещённых оксоциклогексенкарбоксилатов с нуклеофильиыми реагентами
Нами впервые изучены реакции замещенных
оксоциклогексенкарбоксилатов 5, б с N,N- и Н,0-бинуклеофильными реагентами (гидразинами, гидроксиламином, о-фенилендиамином).
При кипячении диэтил оксоциклогексендикарбоксилатов Sa,с и ацетилоксоциклогексенкарбоксилатов 6а,с с гидроксиламином солянокислым в среде этилового спирта и соотношении субстрат : реагент 1:1,5 наблюдалось нуклеофильное замещение карбонильной группы алицикла с образованием оксимов 21а,с, 22а,с. При увеличении количества реагента (до соотношения 1:3), наряду с оксимированием, имело место присоединение гидроксиламина по этиленовой связи алицикла с образованием гидроксиаминооксима 23
21а,с, 22а,с 5а,с, 6а,с 23
11-36% 11%
R = Ph(a), С6Н4-40Ме(с), R^OEKS, 21,23), Ме(6,22)
В ИК-спектрах соединений 21а,с и 22а,с присутствуют колебания оксимной ОН-группы (3440-3480 см"1), связей C=N (1650-1654 см"1), для соединения 21а,с сложноэфирных (1700-1706 см"1, 1743-1750 см"1) карбонильных групп, для 22а,с сложноэфирного (1728-1735см ') и ацетильного
(1696-ПОЗсм'1) заместителя, колебания С=С связи (1632-1637 см' ). В соединении 23 исчезает полоса колебания С=С связи, появляются полосы N11-(3263 см"1) и ОН-групп (3321 см"1).
В спектрах ЯМР 'Н соединений 21а,с, 22а,с, 23 сигналы протонов оксимной гидроксильной группы находятся в сильном поле (3.81 м.д., 1Н, б), имеются сигналы протонов Н1 (3.63 м.д., 1Н, с!), Н2 (4.08 м.д., 1Н, ё), Н3 (3.24 м.д., 1Н, с1); в соединениях 21а,с, 22а,с присутствует винильный протон Н5 (6.02 м.д., 1Н, в), а в соединении 23 появляются сигналы протонов ОН-группы (МНОЙ) (2.12 м.д., 1Н, с1), двух протонов метиленовой группы алицикла (3.40 м.д., 2Н, 8).
В ином направлении протекает реакция оксоциклогексенкарбоксилатов 5а-с1, 6а,с с гидразингидратом. В этом случае при прочих равных условиях (соотношение реагентов 1:1,5, кипячение в спирте) имеет место азациклизация с участием 1,3-диоксофрагмента субстрата и образованием этил 4-К-З-гидрокси-6-метил-4,5-дигидро-2Н-индазол-5-карбоксилатов 24а-с1, 25а,с с выходами -35%.
24а-А 25а,с 5а-с1,6а,с 26
10-73% 22%
Я = РЬ(а), СбН4-ЗШ2(Ь), С6Н4-4-ОМе(с), С6Н3-3,4(ОМе)2((1) К=ОЕ1(5,24,26), Ме(6,25)
В ИК-спектрах присутствуют валентные колебания енольной гидроксильной группы (3264-3269 см"1), группы Ы-Н (3313-3320 см"1), связи С=Ы (1629-1635 см"1) и карбонильной группы сложноэфирного (1724-1731 см"1) либо ацетильного (1716-1722 см'1) заместителя. В ЯМР 'Н-спектрах имеются сигналы протона вторичной аминогруппы (6.80-6.82 м.д., 1Н, в), енольной гидроксильной группы (4.73-4.75 м.д., 1Н, 5, ОН), винильного протона (5.105.13 м.д., 1Н, в).
При использовании трехкратного избытка гидразина, как и при использовании гидроксиламина, реакция протекает с присоединением гидразина по кратной связи алицикла; при этом был получен этил 6-гидразил-З-гидрокси-6-метил-4-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазоло-5-карбоксилат (26) с выходом 22%.
В ИК-спектре соединения 26 присутствуют валентные колебания связи С=Ы (1660 см"1}, енольной гидроксильной группы (3251 см"1), вторичных и первичной аминогрупп (3350 см"1 и 3450 см"1), и карбонильной группы (1720 см"1).
Таким образом, в зависимости от нуклеофильной силы реагента (гидроксиламин, гидразин), соотношения реагирующих веществ, реакции протекают с участием одного реакционного центра (С=0), либо нескольких реакционных центров (С=0 и С—С связи, 1,3-диоксофрагмента), с образованием новых функциональнозамещенных карбо-, гетероциклических соединений.
Реакция циклогексенонов 5а с о-фенилендиамином, протеста лишь по одной аминогруппе и приводила к диэтил 4-(2-аминофениленамино)-2-фенил-б-метилциклогекса-3,5-диен-1,3-дикарбоксилату (27).
Замещение по второй аминогруппе не протекает из-за уменьшения нуклеофильности атома азота за счет сопряжения с участием двойных связей в сочетании с уменьшением реакционной способности сопряженной карбонильной группы субстрата. В ИК-спектре соединения 27 присутствуют интенсивные полосы валентных колебаний сложноэфирных карбонильных групп (1706см"1, 1750см"1), вторичной и первичной аминогруппы (3385 см"1, 3443 см"1).
5. Реакции диэтнл гидроксиоксоциклогександикарбоксилатов и диацетилзамещённых гидроксициклогексанонов с электрофильными
реагентами
Взаимодействие гидроксициклогексанонов изучаемого типа с электрофильными реагентами практически не исследовалось. Нами впервые были изучены реакции гидроксициклогексанонов с хлористым бензилом, хлористым бутилом, бромистым амилом, иодистым метилом и бис-(2-хлорэтиловым) эфиром (хлорексом) на примере диэтил 4-гидрокси-4-метил-2-К-6-оксоциклогексан-1,3-карбоксилатов и 2,4-диацетил-3-К.-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов. Варьировались условия проведения реакции: время реакции, наличие растворителя (Н20, изопропиловый спирт) либо "его
отсутствие, каталлизатор (№ОН, А1С13), соотношение реагентов. Показано, что из перечисленных реагентов при кипячении в реакцию вступают лишь бромистый амил и хлорекс.
При кипячении циклогексанкарбоксилатов 4 в течение 50 часов в растворе бромистого амила происходит образование продуктов О-алкилирования 28, при этом процесс осложняется конкурирующей дегидратацией:
ОКО
ЭАГАХС
ЕЮ у у <ЖЕ1<
но и НО'
4а-с,е
а о
гО
1*= РЬ(а), СбН4-40Ме(с), Ме(е)
Показано, что еноны 5а-с,е образовавшиеся в ходе реакции или полученные заранее, в данных условиях не вступают в реакцию алкилирования. Альтернативное направление реакции - С-алкилирование - можно исключить на основании данных масс-спектрометрии и ИК-спектроскопии.
В масс-спектрах продуктов 28а,с,е основным направлением фрагментации является элиминирование карбэтоксильных групп, протекающее как с отрывом СО2С2Н5 , так и путем дробной фрагментации на осколки С2Н5, С2Н20, С02, СО, а также элиминирование С5Нц. В ИК-спектрах полученных соединений проявляются полосы поглощения, соответствующие колебаниям связей С=С-С=С (1632-1637 см"1), С=0 сопряженных (1674-1687 см"1) и несопряженных (1735-1741 см"1) сложнозфирных групп, отсутствует полоса поглощения енольной ОН-группы и сопряженной карбонильной группы алицикла. Вероятно, С-алкилирование не наблюдается из-за стерических факторов.
Использование в качестве электрофильного реагента бис-(2-хлорэтилового) эфира (хлорекса), позволило бы перейти к функциональнозамещенным простым эфирам, в том числе практически значимым в качестве лигандов, а также биологически активным. Установлено, что кипячение соединений 4, 9 в течение 50-60 часов в растворе хлорекса в
присутствии водного ИаОН ведёт к образованию замещённых эфиров 29, 30. Использование катализатора А1С13 вместо водного ЫаОН позволяет сократить время кипячения до 3-4 часов.
0(-(СН2)2-С1)2 Я' К1 -Н20
-на
' III К'
иЛЛ/1™ 4°
4а, 9а,с
29а, 30а,с
И= РЬ(а), С6Н4-40Ме(с), К'=Ме(9,29), ОЕ1(4,30)
Вывод о протекании алкилирования с образованием продуктов 29а, 30а,с сделан на основании данных масс-спектрометрического анализа и ИК-спектроскопии. В ИК-спектрах соединений 29а, 30а,с проявляются полосы поглощения, соответствующие колебаниям связей С=С-С=С (1610-1635 см"1), С=0 сопряженной (1675-1682 см"1) и несопряженной (1718-1720 см'1) сложноэфирных групп, С-0 непредельного простого эфира (1083-1084, 10751078 см"1). В ИК-спектрах соединений не зафиксировано валентных колебаний группы ОН, полос поглощения, характерных для связей С - С1.
Для предотвращения дегидратации реакция была проведена при кипячении в изопропиловом спирте в течение 3-4 часов при соотношении реагентов гидроксициклогексанон : хлорекс 2:1 соответственно.
В указанных условиях были получены продукты 31:
\
(СН,)<
-О
7
Ме-
НО ^ \ Нб
9а-(1 31а-а
К= РЬ(а), С6Н4-ЗШ2(Ь), С6Н4-40Ме(с), С6Н4-40Н-30Ме((1) Отойдя от использования основного катализа и кислоты Льюиса, удается избежать дегидратации. Вероятно, в присутствии растворителя концентрации выделяющейся в процессе реакции НС1 недостаточно для протекания кислотнокатализируемой дегидратации.
В ЯМР'Н -спектрах 31а-с1 имеются сигналы протонов Н3 (4.27-4.33 м.д., 1Н, с!) и Н4 (3.40-3.45 м.д., 1Н, с1), метиленовой группы алицикла (2.55-2.58 м.д.,
2Н, s), метальных протонов ацетильных заместителей (1.82-2.37 м.д, ЗН, s), гидроксильной группы (3.30-3.97 м.д., 1Н, s).
В ИК-епектрах проявляются полосы поглощения, соответствующие колебаниям связей С=0 сопряженной (1683-1692 см'1) и несопряженной (17111720 см"1) ацетильных групп, С-0 непредельного простого эфира (1074-1075, 1230-1233 см"1) валентные колебания группы ОН (3435-3437 см"1). Наличие сопряженной карбонильной группы в ИК-спектре, а также метиленового протона в спектре ЯМР'Н, позволяет исключить образование продуктов С-алкилирования.
Таким образом, нами впервые осуществлено алкилирозание гидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов 4 и ацетилзамещенных гидроксициклогексанонов 9, показано, что эта реакция в условиях катализа NaOH или кислотой Льюиса либо без катализатора приводит к продуктам О-алкилирования.
6. Биологическая активность синтезированных соединений
Синтезированные нами новые соединения были подвергнуты скринингу на антимикробную активность по отношению к стандартным тест-штаммам микроорганизмов Staphylococcus aureus 209 Р и Candida albicans на кафедре микробиологии и физиологии растений Саратовского государственного университета.
Из изученных веществ антимикробную активность в различных концентрациях проявляли халконы: Id, 2е и эфиры 31a,b,d. Исследуемые соединения проявляли бактерицидную активность по отношению к грамположительному кокку S. aureus 209 Р (МПК для Id, 2е составила 1.6 мкг/мл, для 31а, 31d, 31b - 0.8 мкг/мл.), превышающую активность препаратов сравнения (фурацилин, цефтриаксон).
Среднюю токсичность по отношению к дафниям проявили соединения 31d и Id (БКю_48 15.6 - 30.1 мкг/мл, БКо-48 3.2-15.6 мкг/мл). Эти соединения перспективны для дальнейшего изучения в области химиотерапии стафилококковых инфекций.
Выводы
1. Впервые синтезированы гидроксиоксоциклогексанкарбоксилаты с карбонилсодержащими заместителями различного типа (ацетил, этоксикарбонил). Спектральными методами и химическим путем установлено их строение как этил 4-гадрокси-4-метил-2-К-6-оксо-3-ацетилциклогексанкарбоксилатов; изучены их реакции с участием различных реакционных центров.
2. Реакции ацетилзамещенных оксоциклогексанкарбоксилатов с нуклеофильными реагентами (ароматическими аминами, гидразинами, гидроксиламином), в зависимости от их природы, нуклеофильной силы, соотношения реагентов, протекают с участием оксогруппы алицикла, ацетильного заместителя, 1,3-диоксофрагмента с образованием соответствующих циклогексеиаминов, оксимов, гидроиндазолов.
3. Из возможных направлений дегидратации ацетилзамещенных оксоциклогексанкарбоксилатов реализуется лишь направление с возникновением кратной связи в а,р-положении к карбонильной группе алицикла, что способствует енолизации и образованию таутомерной смеси оксоциклогексенкарбоксилат - гидроксициклогексадиенкарбоксилат.
4. Реакции таутомерной смеси оксоциклогексенкарбоксилатов -гидроксициклогексадиенкарбоксилатов с гидразином и гидроксиламином в зависимости от нуклеофильной силы и соотношения реагентов протекают как нуклеофильное замещение карбонильной группы алицикла, сопряженное присоединение по эндоциклической двойной связи с образованием замещенных гидроиндазолов, оксимов, гидроксиаминооксимов, гидразиноиндазолов.
5. Впервые на примере гидроксициклогексанонов с одинаковыми карбонилсодержащими заместителями (диацетил, диэтоксикарбонил) под действием бромистого амила либо бис-(2-хлорэтилового) эфира проведено алкилирование соединений указанного типа. Показано, что реакция протекает как О-алкилирование енольных форм субстратов с сохранением или отщеплением спиртовой гидроксильной группы и образованием замещённых эфиров.
6. Среди синтезированных веществ выделены соединения с антимикробной активностью, превышающей активность препаратов сравнения.
Основное содержание диссертации изложено в следующих работах
1. Субботин В.Е., Матюшкина М.Н., Григорьева ЭЛ., Кривенько А.П. Синтез и кето-енольная таутомерия 2,4-диэтоксикарбонил-5-метилциклогексанона. // Тезисы докладов IV Всероссийской конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии". Саратов: Изд-во Сарат. ун-та. 2005. С. 114.
2. Субботин В.Е., Григорьева Э.А. Реакции замещенных циклогексенонов с и КО-бинуклеофильными реагентами. // Тезисы докладов V Всероссийской
конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии", Саратов: Изд-во Сарат. ун-та. 2005. С. 38.
3. Субботин В.Е., Григорьева Э.А., Кривенько А.П. 5-Метил-3-фенил-2,4-диэтоксикарбонил-5-циклогексенон. Синтез, строение и реакции с гидроксиламином. II Сборник СВИРХБЗ (Саратов) 2006. С. 43.
4. Субботин В.Е., Торгашин Е.М., Кривенько А.П. Синтез 2, 4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-3-(м-нитрофенил)-циклогексанона и продуктов его внутримолекулярной кротонизации. // Всероссийская научная конференция с международным участием «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых», Астрахань: Изд-во Астр, ун-та. 2006. С. 147.
5. Субботин В.Е., Сорокин В.В. Реакции полизамещенных гидроксициклогексанонов с хлорексом. // Проблемы теоретической и экспериментальной химии. Тезисы докладов XVII Российской молодежной научной конференции 17-20 апреля 2007. Екатеринбург: Изд-во Уральского университета 2007. С. 319-320.
6. Сорокин В.В., Григорьева Э.А., Субботин В.Е., Поплевина Н.В., Кривенько А.П. Молекулярная и кристаллическая структура полизамещенных циклогексениламинов. // IX Научная школа-конференция по органической химии. Тезисы докладов. 11-15 декабря 2006, Москва, 2006. С.345.
7. Щелочкова О. А., Поплевина Н. В., Субботин В. Е., Кривенько А. П. Карбонилзамещенные гидрокеициклогексаноны в реакциях с азотсодержащими полинуклеофильными реагентами. // Известия Саратовского университета. Новая серия. Серия Химия. Биология. Экология 2007. №2, С. 7-14.
8. Субботин В.Е., Торгашин Е.М., Рамазанов А.К., Сорокин В.В. Алкилирование 3-К-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов под действием хлорекса. II Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: Межвуз. сборник науч. трудов VI Всерос. конф. молодых ученых с международ, участием. Саратов: Изд-во «Научная книга». 2007. С. 147-149.
9. Субботин В.Е., Сорокин В.В., Кривенько А.П. Синтез изомерных бицикло [3.3.1] нондиендионов. // XI Международная научно-техническая конференция
«Перспективы развития химии и практического применения алициклическтх соединений», Волгоград: Изд-во Темплан. 2008. С. 105.
10. Субботин В.Е., Сорокин В.В., Кривенько А.П. Диэтил -4-метил-2-К.-6-оксо-циклогексен-1,3-карбоксилаты. И Синтез и реакции с гидроксиламином и гидразином. Известия вузов. Химия и химическая технология, 2008. Т. 51, № 9, С. 112-115.
П.Сорокин В.В., Щелочкова O.A., Субботин В.Е., Поплевина Н. В., Кривенько А.П., Плотников О.П. Биологическая активность азотсодержащих производных поликарбонилзамещенных гидроксициклогексанонов. У/ Материалы Российской научно-практической конференции, посвященной 70-летию ПГФА, Пермь-2007. "Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств", 2007. С. 381-383.
12. Кривенько А.П., Григорьева Э.А., Щелочкова O.A., Поплевина- Н.В., Субботин В.Е., Сорокин В.В. Замещенные гидроксициклогексаноны и циклогексеноны в реакциях с (поли)нуклеофильными реагентами. // XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Москва, 2007. С. 282.
13. Субботин В.Е., Щепетова А.Ю., Сорокин В.В. Синтез и реакции с гидроксиламином ацетилзамещенных циклогексанонкарбоксилатов. // Материалы XV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных по фундаментальным наукам «JIOMOHOCOB-2008» ООО «Книжный дом «Университет» Москва, 2008. С. 516.
14. Григорьева Э.А., Поплевина Н.В., Субботин В.Е., Кривенько А.П. Молекулярная и кристаллическая структура полизамещенных циклогексениламинов. // IX Научная школа-конференция по органической химии. Тезисы докладов. 11-15 декабря 2006. Москва, 2006. С.345.
15. Субботин В.Е, Кривенько А.П. Синтез и строение ацетилзамещенных циклогексанонкарбоксилатов, // Сборник научных трудов "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов". Саратов, «Научная книга», 2008. С.265-267.
16. Пермякова Н.Ф, Нечаева О.В., Алексеева Ю.А., Сорокин В.В., Субботин В.Е. Изучение антимикробной активности некоторых карбо- и гетероциклических соединений. II «Тезисы XI международного конгресса MAKMAX/ESCMID по антимикробной терапии 27-29 мая 2009 Москва, Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия» Москва ООО «Издательский дом М-Вести» 2009. Т. 11, .М>2. С. 30.
17. Субботин В.Е., Щепетова А.Ю., Сорокин В.В. Синтез и строение полизамещенных тетрагидроиндазолов. // Материалы XVI Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных по фундаментальным наукам «ЛОМОНОСОВ-2009» [Электронный ресурс] — М.: Издательство МГУ, 2009. С. 95. .................
СУББОТИН ВЯЧЕСЛАВ ЕВГЕНЬЕВИЧ
ПОЛИКАРБОНИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ЦИКЛОГЕКСАНОВОГО И ЦИКЛОГЕКСЕНОВОГО РЯДОВ. СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И РЕАКЦИИ
02.00.03 - органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Ответственный за выпуск д.х.н., доц. Голиков А.Г.
Подписано в печать 22.10.2009 Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная. Гарнитура Тайме. Печать оперативная. Усл. печ. л. 1,5. Тираж 120. Заказ № 194-Т.
Типография Саратовского университета. 410012, Саратов, Б. Казачья, 112а. Тел.: (8452) 27-33-85
Введение.
1. Литературный обзор.
1.1. Синтез и строение халконов и диацетил- (диэтоксикарбонил-) замещенных гидроксициклогексанонов на основе 1,3-Дикарбонильных соединений и альдегидов.
1.2. Производные гидроксициклогексанонов с различными карбонилсодержащими заместителями.
1.3. Дегидратация гидроксициклогексанонов.
1.4. Внутримолекулярная конденсация диацетилзамещенных гидроксициклогексанонов и реакции бицикло [3.3.1] нонандиендионов с нуклеофильными реагентами.
1.5. Реакции замещенных циклогексанонов с нуклеофильными агентами.
1.6. Реакции замещенных циклогексанонов с электрофильными агентами.
1.6.1. Влияние растворителя на соотношение продуктов С- и О-алкилирования
1.6.2. Зависимость протекания реакции от строения электрофильного реагента
1.6.3. Региоселективность реакции несимметричных циклических кетонов с электрофильными агентами.
1.6.4. Стереоселективное алкилирование циклических кетонов и глубина протекания реакций.
2. Обсуждение результатов.
2.1. Синтез ацетилзамещенных гидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов.
2.2. Внутримолекулярные реакции гидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов
2.3. Реакции ацетилзамещённых гидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов с нуклеофильными реагентами.
2.4. Реакции диэтил оксоциклогексенкарбоксилатов и ацетилзамещённых оксоциклогексенкарбоксилатов с нуклеофильными реагентами.
2.5 Реакции гидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов и диацетилзамещённых гидроксициклогексанонов с электрофильными реагентами.
2.6 Биологическая активность синтезированных соединений.
3 Экспериментальная часть.
3.2 Основные физико-химические методы, используемые в работе.
3.1. Синтез исходных халконов и гидроксициклогексанонов.
3.2. Дегидратация гидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов.
3.3. Реакции енольной формы циклогексенонов.
3.4. Реакции гидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов с моно- и бинуклеофилами.
3.6. Синтез бицикло[3.3.1]нонадиендионов и их реакция с фенил гидразином
Выводы.
2,4-Диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексаноны (гидроксициклогекса-ноны) и диалкил 4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-Дикарбоксилаты (гидроксиоксоциклогексанкарбоксилаты) - в силу доступности, полифункциональности и взаимного расположения функций широко используются для конструирования на их основе различных карбо- и гетероциклических соединений, в том числе и практически значимых.
В химии соединений указанного типа с одинаковыми карбонилсодержащими заместителями достигнуты определенные успехи -выделены отдельные индивидуальные изомеры, изучены их реакции с аминами различных рядов и выявлена их регионаправленность; реакции с 1,2- и 1,3-Ы,]Ч-и К,0-бинуклеофильными реагентами позволили перейти к К,1М- и N,0-содержащим гетероциклическим соединениям; представлены аспекты их возможного применения. Однако практически неизученными к настоящему времени оставались гидроксициклогексаноны с различными карбонилсодержащими заместителями (ацетильным и этоксикарбонильным) -ацетилгидроксиоксоциклогексанкарбоксилаты. Разработка способов их получения, изучение таутомерии, избирательной реакционной способности на широком спектре реакций, взаимного влияния функциональных групп различной природы, сравнение химического поведения с аналогами с однотипными заместителями - обусловливают актуальность работы.
Настоящая работа выполнена в русле решения указанных проблем и является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета имени Н. Г. Чернышевского по теме "Физико-химическое исследование молекулярных, супрамолекулярных систем и создание новых материалов с заданными свойствами" (№ госрегистрации 0120.0 6035509).
Цель работы. Синтез ацетилциклогексанкарбоксилатов и ацетилциклогексенкарбоксилатов, изучение их реакций и сравнительного химического поведения с аналогами с одинаковыми карбонилсодержащими заместителями, синтез новых карбо-, гетероциклических соединений на их основе, установление строения полученных соединений, изучение биологической активности.
Научная новизна. Осуществлен синтез новых представителей ряда этил 3-ацетил-4-гидрокси-2-Аг-4-метил-6-оксоциклогексанкарбоксилатов, установлено их строение спектральными и химическими методами и обоснована схема образования расчетными методами.
Установлено, что направление дегидратации карбонилзамещённых гидроксициклогексанонов в зависимости от природы замещающих групп протекает с образованием а, [3-непре дельных кетонов, либо продуктов внутримолекулярной кротонизации - бицикло[3.3.1]нондиендионов.
Наличие кратной связи в а,(3-положении к карбонильной группе алицикла способствует енолизации и комплексообразованию. Взаимодействия а,[3-енонов с нуклеофильными реагентами в зависимости от природы последних протекают как нуклеофильное замещение по оксогруппе алицикла, ацетильного заместителя, нуклеофильное присоединение по эндоциклической двойной связи, гетероциклизация.
Практическая значимость заключается в разработке способов получения ранее не известных гидроксициклогексанонкарбоксилатов, циклогексенонкарбоксилатов, оксимов, тетрагидроиндазолов, енаминов и замещенных эфиров на их основе, в том числе с фармакофорными фрагментами. Обнаружена антимикробная активность (при низкой токсичности) (4-(диметиламино)бензилиден)пентан-2,4-диона, этил 2-(4-гидроксибензилиден)-3-оксобутаноата и 2,2'-ди-(3-Аг-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-циклогексен-1-ил)-диэтиловых эфиров, превышающая активность препаратов сравнения.
На защиту выносятся результаты исследований по: синтезу и установлению строения ранее не известных ацетилгидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов, циклогексенонкарбоксилатов; установлению направления внутримолекулярных реакций (дегидратация, кротонизация) ацетилгидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов и гидроксициклогексанонов в зависимости от природы и положения замещающих групп; изучению реакций гидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов и циклогексенонкарбоксилатов с моно- и бинуклеофильными азотсодержащими реагентами (анилин, гидразин, гидроксиламин); изучению реакций гидроксициклогексанонов и гидроксиоксо-циклогексанкарбоксилатов с электрофильными реагентами (бромистый амил, хлорекс);
- изучению биологической активности полученных веществ.
Апробация работы.
Основные результаты работы представлялись на IV, V, VI Всероссийских конференциях молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2003, 2005, 2007), Международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» (Астрахань, 2006), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), XI Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов»(Саратов,2008), XIV, XV Международных конференциях студентов, аспирантов и молодых учёных по фундаментальным наукам «ЛОМОНОСОВ-2008», «ЛОМОНОСОВ-2009» (Москва, 2008, 2009), Российской научно-практической конференции, посвященной 70-летию ПГФА "Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств" (Пермь, 2007), XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ: из них 5 статей, 2 статьи в центральной печати, в том числе статья в журнале, рекомендованном ВАК, 5 статей в сборниках научных трудов, 7 тезисов докладов Международных и Российских конференций.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, включая введение, 3 главы, выводы, список использованных источников из 112 наименований, 47 таблиц, 1 рисунков. Приложение содержит 15 стр.
Выводы
1. Впервые синтезированы гидроксиоксоциклогексанкарбоксилаты с карбонилсодержащими заместителями различного типа (ацетил, этоксикарбонил). Спектральными методами и химическим путем установлено их строение как этил 4-гидрокси-4-метил-2-11-6-оксо-3-ацетилциклогексанкарбоксилатов; изучены их реакции с участием различных реакционных центров.
2. Реакции ацетилзамещенных оксоциклогексанкарбоксилатов с нуклеофильными реагентами (ароматическими аминами, гидразинами, гидроксиламином), в зависимости от их природы, нуклеофильной силы, соотношения реагентов, протекают с участием оксогруппы алицикла, ацетильного заместителя, 1,3-диоксофрагмента с образованием соответствующих циклогексенаминов, оксимов, гидроиндазолов.
3. Из возможных направлений дегидратации ацетилзамещенных оксоциклогексанкарбоксилатов реализуется лишь направление с возникновением кратной связи в а,[3-положении к карбонильной группе алицикла, что способствует енолизации и образованию таутомерной смеси оксоциклогексенкарбоксилат - гидроксициклогексадиенкарбоксилат.
4. Реакции таутомерной смеси оксоциклогексенкарбоксилатов — гидроксициклогексадиенкарбоксилатов с гидразином и гидроксиламином в зависимости от нуклеофильной силы и соотношения реагентов протекают как нуклеофильное замещение карбонильной группы алицикла, сопряженное присоединение по эндоциклической двойной связи с образованием замещенных гидроиндазолов, оксимов, гидроксиаминооксимов, гидразиноиндазолов.
5. Впервые на примере гидроксициклогексанонов с одинаковыми карбонилсодержащими заместителями (диацетил, диэтоксикарбонил) под действием бромистого амила либо бис-(2-хлорэтилового) эфира проведено алкилирование соединений указанного типа. Показано, что реакция протекает как О-алкилирование енольных форм субстратов с сохранением или отщеплением спиртовой гидроксильной группы и образованием замещённых эфиров.
6. Среди синтезированных веществ выделены соединения с антимикробной активностью, превышающей активность препаратов сравнения.
1. Кривенысо А.П., Сорокин В.В. Замещенные циклогексанолоны. // Учеб. пособие. Саратов. СГУ. 1999. 53с.
2. Кривенько А.П., Сорокин В.В. Синтезы и реакции 3R-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанов и родственных веществ. ИЖОрХ. 1999. Т.35. Вып.8. С.357-397.
3. Сорокин В.В., Рамазанов А.К., Кривенько А.П. Синтез ß-циклокетолов ряда 3-(о-К-арил)-2,4-диацетил(диалкоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-циклогексанона. // Изв. Высш. уч. зав. Химия и химическая технология. 2002. Т.45. Вып.6. С.129-132.
4. Finar I.L. The Structure of 1,5-Diketones. II J. Chem. Soc. 1961. № 2. P. 674-679.
5. Niwas S., Kumar S., Bhaduri A. Syntheses of polysubstituted cyclohexanones & cyclohexanols. II Indian J. Chem. 1984. Vol. B23. № 7. P. 599602.
6. Duch David S., Nichol Charles A., Sigel Carl W. Tteatment with dialkoxy pyridopyrimidine compounds. / Пат. 4512992, США. Заявл. 6.02.81., № 231977, опубл. 23.04.85. МКИ А 61 К 31/505, НКИ 514/258.
7. Wilson B.D. The Condensation Products of Aldehydes and Aldol-sensitive ß-Dicarbonyl Compounds. II J. Org. Chem. 1963. Vol. 28. P. 314-320.
8. Емелина E.E., Гиндин B.A., Ершов Б.А. Спектры ЯМР 13С и 'Ни строение продуктов конденсации 1,3-дикарбонильных соединений с альдегидами. IIЖорХ. 1987. Т.23. вып. 12. С. 2565-2570.
9. Пономарев O.A., Пивненко Н.С., Лаврушин В.Ф. Взаимодействие ароматических альдегидов с некоторыми ß-дикетонами. // Укр. хим. ж. 1980. Т.46. № 9. С. 972-977.
10. Методы синтеза гетероциклических соединений на основе 1,5-дикетонов и фурфурола. / Под.ред. В.Г.Харченко // Саратов. Изд. Сарат. ун-та. 1985. С.61.
11. Mastagli P., Lambert P., Andric N. Action catalytique des echangeurs d'ions dans la condensation de Knoevenagel. // Bull.Soc.chim. 1956. № 5. P. 796798.
12. Lehnert W., Knoevenagel. Kondensationen mit TiCU Base.V. 3-Alkyliden- und 3-Aryliden-2,4-pentandione aus Aldehyden und Acetylaceton. // Synthesis. 1974. № 9. P. 667-669.
13. Ghoshal P.N., Pathak B. Synthesis of indian derivatives as possible antihypertensive agents. Part 1. II J. Indian Chem. Soc. 1976. Vol. 53 .№11. P. 11261130.
14. Полярность и структура молекул арилиденпроизводных диэтилмалоната, ацетилацетона и 1,3-индандиона / Орлов В.Д., Фетисова М.М., Тищенко В.Г., Лаврушин В.Ф. ИЖОрХ. 1977. T.XIII. вып. 2. С. 296-299.
15. Шотт-Львова Е.А., Сыркин Я.К., Левкоев И.И., Дейчмейстер М.В. Дипольные моменты гемиоксанионов производных 3-этилроданина и индандиона (1,3). II ДАН СССР. 1958. Т. 121. С. 1046.
16. Мажейка И.Б., Страдынь Я.Н., Грибешок М.А. // Изв. АН Латв.ССР, сер. хим. 1973. С.589.
17. Конформационный анализ а-ацетил- и а-бензоиларилиденацетонов. / Пономарев O.A., Орлов В.Д., ПивненкоН.С., Лаврушин В.Ф. //ЖОрХ. 1979. Т. XV. вып. 8. С. 1616-1622.
18. Del Re G. Conjugation in unsaturated systems containing heteroatoms. Part I. The phenylisoxazoles. // J. Chem. Soc. 1962. P. 3324.
19. Савин В.И., Китаев Ю.П., Сайдашев И.И. (^-непредельные карбонильные соединения и их производные. // Изв. АН СССР, сер. хим. 1972. Вып.4. С. 851-857.
20. Rehberg R., Kröhnke F., Michael-Additionen Von 1,3-Diketonen an a,ß-ungesättidte Ketone. // Lieb. Ann. 1968. Bd. 717. S. 91-95.
21. Гюнтер X. Введение в курс спектроскопии ЯМР. М.: Мир. 1984. 478 с.
22. Breitmaier Е., Naas G., Valter W. Atlas of Carbon-13 NMR Data. // London. Heyden. 1979. vol. 1. p. 238.
23. Murugesan Srinivasan, Subbu Perumal Novel tandem reactions of ethyl acetoacetate with aromatic aldehydes: product- and stereo-selective formation of highly functionalised cyclohexanones // Tetrahedron 2006, Vol. 62. № 33. P. 7726-7732.
24. Agents for the Treatment of Overactive Detrusor. I. Synthesis and Structure-Activity Relationships of 1,1'-Biphenyl Derivatives. / Take K., Okumura K., Takimoto K., Kato M., Ohtsuka M., Shiokawa Y. // Chem. Pharm. Bull. 1991. Vol.39. №11. P.2915-2923.
25. Nitta H., Tahimoto K., Ueda I. Synthesis and Structures of 6-Aryl-l,5-dimethoxycarbonyl-2-methyl-4-morpholino-l,3-cyclohexadienes and Related Compounds. // Chem. Pharm. Bull. 1992. Vol.40. №4. P.858-863.
26. New Route to Functionalized Cyclohexenes in solvent-free Conditions from Enamino Ketones and p-Oxo Alkenes. / Ayoubi Sahar Abdallah-El, Toupet Loic, Texier-Boullet Francoise, Hamelin Jack. // Synthesis. 1999. Vol. 7. P. 1112-1116.
27. Reacciones del benciltioacetaldehido y aldehidos derivados del glicolico con acetoacetato de etilo. / Lopez Aparicio F.J., P.G.Mendoza, F.Z.Benitez, F.S.Gonzalez. И An. quim. Publ. Real soc. esp. quim. 1984. Vol. 80C. P.83-90.
28. Knott P.A., Mellor J.M. Synthesis of Bicyclo3,3,l.-nona-3,7-diene-2,6-diones and Bicyclo[3,3,l]nona-3,6-diene-2,8-diones. // J.Chem.Soc. 1971. P.670-674.
29. Kingsbury С. A., Egan R. S., Perun T. J. Structures and Reactions of Condensation Products of Benzaldehyde and Acetoacetic Ester. // J. Org. Chem. 1970. Vol. 35. №9. P. 2913-2918.
30. Григорьева Э. А. Поликарбонильные соединения алифатикоалициклического ряда. Избирательная реакционная способность и синтез карбо- и гетероциклических соединений: Дисс. на соиск. уч. степени, к.х.н. Саратов. 1990. 139 с.
31. Sekiya М., Morimoto Т., Suzuki К. Intramolekular Aldol Condensations of the Reaction Products formed from 2,4-Pentanedione and Aldehydes. // Chem. Pharm. Bull. 1973. Vol. 21. № 6. P. 1213-1217.
32. Knoevenagel E. Ueber die Einwirkung von Phenylhydrazin auf Benzylidenbisacetessigester. //Ber. 1903. Bd.36. S. 2124-2129.
33. Choi-nang Lam, Mellor J.M. Mechanism of Photorearrangemend of Bicyclo3.3.1 .nona-3,7-diene-2,6-diones. II J. C. S. Perkinll. 1974. P. 865-868.
34. Mellor J.M., Pathirane R., Stibbard J.H.A. Reactions of 4,8-Dimethylbicyclo3.3.1.nona-3,7-diene-2,6-dione and 4,6
35. Dimethylbicyclo3.3.1.nona-3,6-diene-2,8-dione with Hydroxylamine and with Hydrazines. II J. C. S. PerkinL 1983. Vol.10. P. 2541-2544.
36. Mellor J.M., Stibbard J.H., Rawlins M. F. Synthesis of bridged 1,5-benzodiazepines by condensation of o-phenylenediamines with 4,6-dimethylbicyclo3.3.1.nona-3,6-diene-2,8-dione. // J. Chem. Soc., Chem Commun. 1978. №13. P. 557.
37. Rabe P., Else F. Zur Kenntniss der 1,5-Diketone. // Lieb. Ann. 1902.Bd. 323.S.83.
38. Ариламинирование 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-фенил(2-фурил)-циклогексанонов. / Сорокин В.В., Кузьмин М.В., Смирнова Н.С., Кожевникова Н.И., Кривенько А.П. // ЖОрХ. 1994. Т.ЗО. Вып.4. С. 528-530.
39. Органические реактивы на основе функциональнозамещенных циклогексанонолов. / А.П.Кривенько, В.В.Сорокин, М.В.Кузьмин, Н.С.Смирнова. // «РИОР» Международный рекламно-информационный бюл. Уфа, 1992. Вып.8. С.22.
40. Кривенько А.П., Смирнова Н.С., Сорокин В.В. Синтез и биологическая активность полифункциональных производных циклогексанонолов и соединений на их основе. // Тез. докл. Конф. «Биоповреждения в промыишенности». Пенза. 1993. 4.2. С.37-38.
41. Polucarbonyl compounds in the synthesis of azaheterocycles and cyclohexenylarylamines. / Krivenko A.P., Sorokin V.V., Nikolaeva T.G., Reshetov P.V. // Symposium on organic chemistry. S.-Peterburg. 1995. P.212-213.
42. Ариламинирование 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-(2-фурил)циклогексанонов. / Сорокин В.В., Кузьмин М.В., Смирнова Н.С., Кожевникова Н.И., Кривенько А.П. // Сб. «Химия и технология фурановых соединений». Краснодар. 1995. С.15-20.
43. Сорокин В.В., Кривенько А.П. Карбонилзамещенные циклогексаны. Синтезы и реакции с N-содержащими реагентами. // Сборник научных трудов «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Саратов. Изд-во Сарат. ун-та. 1996. с.4.
44. Щелочкова O.A., Сорокин В.В., Кривенько А.П. Реакции ß-циклокетолов с бензидином. // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2003. № 1. С.20-21.
45. Рамазанов А.К., Сорокин В.В., Кривенько А.П. Синтез замещённых циклогексенилариламинов. // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2002. №6. С.79-80.
46. Сорокин В.В., Кривенько А.П., Виноградова H.A., Плотников О.П. Синтез и антифаговая активность замещенных N-арилциклогексениламинов. // Хим.-фарм.DicypH. 2001. Т.35. №9. С.24-25.
47. Сорокин В.В., Григорьев A.B., Рамазанов А.К., Кривенько А.П. Синтез замещенных циклогексенил-, циклогексадиенилариламинов. // ЖОрХ. 2000. Т.36. Вып.6. С.815-818.
48. Сорокин В.В., Кривенько А.П., Рамазанов А.К. Поликарбонильные соединения циклогексанового ряда: достижения и перспективы. // Тез. докл. XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Казань. 2003. т.1. С.466.
49. Niwas S., Kumar S., Bhaduri A.P. Syntheses & Anthelmintic Activity of 5(6)-Substitutedbenzimidazole-2-carbamates & N1 ,N2-Dimethoxycarbonyl-N3(p-substituted phenyl)guanidines. // Indian J.Chem. 1985. Vol. B24. № 7. P.747-753.
50. Замещённые циклогексанонолы в реакциях с бинуклеофильными реагентами. / В.В.Сорокин, Н.С.Смирнова, С.Г. Кузина, А.П.Кривенько. // VII Совещание по органическим реактивам. «Реактив-94». Уфа. 1994. С.31.
51. Rabe Р., Else F. Zur Kenntniss der 1,5-Diketone. II Lieb. Ann. 1902. Bd.323. S.212.
52. Knoevenagel E. 1,5-Diketone. (Erste Mittheilung). H Lieb. Ann. 1894. Bd.281. S. 25-276.
53. Binns T.D., Brette R. The Reaction of 2,4-Diethoxycarbonyl-5-hydroxy-5-methyl-3-phenylcyclohexanone. HJ. Chem. Soc. 1967. Vol.24. P. 26762677.
54. Knoevenagel E., Wedemeyer K. Condensation von Acetesigester mit Furfurol. //Lieb. Ann. 1898. Bd.303. S.244-247.
55. Knoevenagel E., Hoffmann H. Condensations von Acetessigester mit p-Nitrobenzaldehyd. // Lieb. Ann. 1898. Bd.303. S. 236-240.
56. Knoevenagel E. 1,5-Diketone. (Zweite Mittheilung). // Lieb. Ann.1895. Bd.288. S. 321-323.
57. Curtin D. Y., Crawford R. J., Wilhelm M. Factors Controlling Position of Alkylation of Alkali Metal Salts of Phenols, Benzyl and Allyl Halides. // J. Am. Chem. Soc. 1958. Vol. 80. № 6. P. 1391-1397.
58. Barlow G.H., Zaugg H.E. Specific solvent effects. VI. Effect of solvent variation on the sedimentation behavior of diethyl butylsodiomalonate. // J. Org.Chem. 1972. Vol. 37. № 14. P. 2246-2249.
59. Zaugg H.E., Horrom B.M., Borgwardt S. Specific Solvent Effects in the Alkylation of Enolate Anions. I. The Alkylation of Sodiomalonic Esters with Alkyl Halides. II J.Am. Chem. Soc. 1960. Vol.82. № n. p. 2895-2903.
60. Zaugg H.E. Specific Solvent Effects in the Alkylation of Enolate Anions. IV. Kinetic Order of Solvent Participation. // J.Am. Chem. Soc. 1961. Vol. 83. № 4. P. 837-840.
61. House H.O., Gall M., Olmstead H.D. Chemistry of carbanions. XIX. Alkylation of enolates from unsymmetrical ketones. // J. Org.Chem. 1971. Vol. 36. № 16. P. 2361-2371.
62. Brieger G., Pelettier W.M. Oxygen alkylation in the ethyl acetoacetate synthesis. // Tetrahedron Lettrs. 1965. Vol.6. №.40. P. 3555-3558.
63. Zook H.D., Russo T.J., Ferrand E.F. Chemistry of enolates. V. Solvent effects on the activity of carbanions. // J. Org.Chem. 1968. Vol. 33. № 6. P. 22222228.
64. Stork G., Hudrlik P. F. Isolation of ketone enolates as trialkylsilyl ethers. II J.Am. Chem. Soc. 1968. Vol. 90. № 16 P. 4462-4464.
65. Chemistry of carbanions. XVIII. Preparation of trimethylsilyl enol ethers. / House H. O., Czuba L. J., Gall M., Olmstead H. D. // J. Org.Chem. 1969. Vol. 34. № 8 P. 2324-2336.
66. Brownbridge P. Silyl Enol Ethers in Synthesis. // Synthesis. 1983. № 1 P. 1-28.
67. Fleming, L; Paterson, I A Simple Synthesis of Carvone Using Silyl Enol Ethers. II Synthesis. 1979. № 9. P. 736-737.
68. Cahiez G., Chau F., Blanchot B. Regioselektive Monoalkilation of Ketones via their Manganese Enolates: 2-Benzyl-6-Methylcyclohexanone from 2-Methylcyclohexanone. // Org. Synth 2004. Coll. Vol. 10. P. 59-60.
69. Смит В., Бочков А., Кейпл P. Органический синтез. Наука и искусство. Пер.с англ. М.: Мир, 2001. 573с.
70. Енолизация (-)-ментона в направленном синтезе природных низкомолекулярных биорегуляторов. / Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., ВыдринаВ.А., Толстиков Г.А. II Химияраст. сырья. 2008. № 1. С. 5-28.
71. Bates R. В., Taylor S. R. Alkylation of enolates with inflates. H J. Org. Chem. 1993. Vol. 58 № 16. P. 4469-4470.
72. Bunce R. A., Harris C. R. Six-Membered Cyclic p-Keto Esters by Tandem Conjugate Addition-Dieckmann Condensation Reactions. // J. Org. Chem. 1992. Vol. 57. № 25. P. 6981-6985.
73. Gelbard G. Anionic activation in Polymer-Supported Reactions. // Synthesis. 1977. №2 P. 113-116.
74. Сорокин B.B. 3-К-2,4-Диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексаноны в реакциях с азотсодержащими моно-, бинуклеофильными реагентами: Дисс. на соиск. уч. степени, к.х.н.- Саратов.-1996.-171 с.
75. Metwally М.А., Afsah Е., Amer F .A. Condensation of 3-Aryl-2,4-dicarboethoxy-5-hydroxy-5-methylcyclohexanones with o-Phenylendiamine, Thiourea, a,ß-Unsaturated Ketones and Hydrazines. // Z. Naturforsch. 1981. Teil В. Bd.36. S.l 147-1148.
76. Субботин В.Е, Кривенько А.П. Синтез и строение ацетилзамещенных циклогексанонкарбоксилатов. // Сборник научных трудов "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов". Саратов. «Научная книга». 2008. С.265-267.
77. Субботин В.Е., Григорьева Э.А., Кривенько А.П. 5-Метил-З-фенил-2,4-диэтоксикарбонил-5-циклогексенон. Синтез, строение и реакции с гидроксиламином. // Сборник СВИРХБЗ (Саратов) 2006. С. 43.
78. В.Е. Субботин В.Е., В.В. Сорокин В.В., Кривенько А.П. Диэтил -4-метил-2-Аг-6-оксо-циклогексен-1,3-дикарбоксилаты. // Синтез и реакции с гидроксиламином и гидразином. Известил вузов, Химия и химическая технология. 2008. Т. 51, №. 9 Стр. 112-115.
79. Рамазанов А.К. Синтез, строение и свойства 3-орто-Ы-Аг-2,4-диацетил(диалкоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов: Дисс. на соиск. уч. степени, к.х.н. Саратов. 2003. 128 с.
80. Dewar M.J.S., McKee M.L., Rzepa H.S. MNDO Parameters for Third
81. Period Elements. II J. Amer. Chem. Soc. 1978. Vol. 100. № 11. P. 3607.
82. Dewar M.J.S., Thiels W. Ground States of Molecules. 38. The MNDO Method. Approximation and Parameters. // J. Amer. Chem. Soc. 1977. Vol. 99. № 15. P. 4899-4907.
83. Dewar M.J.S., Thiels W. Ground States of Molecules. 39. Results for Molecules Containing Hydrogen, Carbon, Nitrogen and Oxygen. // J. Amer. Chem. Soc. 1977. Vol. 99. № 15. P.4907-4917.
84. Дзннис Дж., Шнабель P. Численные методы безусловной оптимизации и решения нелинейных уравнений. / Под ред. Ю.Г. Евтушенко. М.: Мир. 1988. 440с.
85. Сорокин В.В. Синтез, строение, реакции поликарбонилзамещенных соединений циклогексанового ряда и енаминов, NjO-содержащих гетероциклов на их основе: Дисс. на соиск. уч. степени, д.х.н. Саратов. 2004. 355 с.
86. Condensations von Acetessigester mit p-Nitrobenzaldehyd. / Lopez Aparicio F. J., Mendoza P. G., Benitez F. Z., Gonzalez F. S. IIAn. quint. Publ. Real soc. esp. quim. 1984. Vol. 9. № 7. P. 547-551.