Аминирование и окислительная трансформация карбонилзамещенных циклогексанонов в (гетеро)циклические соединения

Зинина, Евгения Александровна

Аминирование и окислительная трансформация карбонилзамещенных циклогексанонов в (гетеро)циклические соединения тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Зинина, Евгения Александровна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Саратов МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Аминирование и окислительная трансформация карбонилзамещенных циклогексанонов в (гетеро)циклические соединения»

Автореферат диссертации на тему "Аминирование и окислительная трансформация карбонилзамещенных циклогексанонов в (гетеро)циклические соединения"

На правах рукописи

ЗИНИНА ЕВГЕНИЯ АЛЕКСАНДРОВНА

АМИНИРОВАНИЕ И ОКИСЛИТЕЛЬНАЯ ТРАНСФОРМАЦИЯ КАРБОНИЛЗАМЕЩЕННЫХ ЦИКЛОГЕКСАНОНОВ В (ГЕТЕРО)ЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ

02.00.03-органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

:у|3

Саратов-2013

005061176

Работа выполнена в ФГБОУ ВПО «Саратовский государственный университет имени Н.Г.Чернышевского» на кафедре органической и биоорганической химии

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Сорокин Виталий Викторович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Берберова Надежда Титовна (Астраханский государственный технический университет), проректор по научной работе и инновациям

кандидат химических наук Варшаломидзе Инга Эдуардовна

(Саратовский государственный медицинский университет), ассистент кафедры фармацевтической химии

Ведуи/ая организация: Пермская государственная

фармацевтическая академия (г.Пермь)

Защита состоится 27 июня 2013 года в 14°° часов на заседании диссертационного совета Д 212.243.07 при Саратовском государственном университете имени Н.Г.Чернышевского по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, корп. I, институт Химии СГУ.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Саратовского государственного университета имени Н.Г.Чернышевского

Автореферат разослан мая 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.х.н

ТК«,

Русанова Т.Ю.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы

Важное место в теоретической и прикладной химии поликарбонильных соединений циклогексанового ряда занимают 2,4— диацетил-3--К-5-гидрокси-5-метилциклогексаноны, этил З-ацетил-4-гидрокси-4-метил-6-оксо-2-Я-циклогексанкарбоксилаты и диэтил 2-11-4— гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилаты. Доступные способы синтеза, высокая химическая активность и близкое расположение функциональных групп обусловливают их ценность как модельных объектов для изучения вопросов реакционной способности, региоселективности, стереостроения. Реакции аминирования и гетероциклизации указанных субстратов позволяют получать соединения с широким спектром биологического действия. Можно ожидать, что введение адаматильного радикала с одновременным построением енаминного фрагмента позволит перейти к новым биологически активным соединениям. Особый интерес представляют реакции окисления полифункциональнозамещённых циклогексанонов, поскольку изучение их окислительной трансформации важно для понимания некоторых аспектов окислительного метаболизма и экологической химии, а разработка простых методов синтеза оксоланов с углеродным скелетом аскорбиновой кислоты и фармакофорными заместителями на основе доступных полупродуктов является актуальным вопросом для синтетической химии.

Работа выполнена в русле плановых научных исследований кафедры органической и биоорганической химии Института химии Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского по теме «Фундаментальные и прикладные аспекты химии сложнопостроенных синтетических и природных веществ и материалов, новые подходы к синтезу и физико-химическому анализу» (№ госрегистрации 01201169641).

Цель работы

Выявление путей превращения диацетилгидроксициклогексанонов и гидроксиоксоциклогексан(ди)карбоксилатов в реакциях аминирования и окислительной трансформации.

Научная новизна

На основании найденных электронных и стерических факторов, с помощью квантовохимических и молекулярномеханических расчётов интермедиатов или спектрального изучения продуктов выявлена и обоснована региоселективность конденсации халконов либо кетоэфиров с метиленактивными соединениями, аминирования и окислительной трансформации диацетилгидроксициклогексанонов и гидроксиоксоциклогександикарбоксилатов. Изомеры ацетилгидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов идентифицированы хромато-масс-спектроскопией и с помощью реакции с гидроксиламином. С помощью ИК, ЯМР спектроскопии и РСА выявлены особенности (стерео)химического строения новых енаминов и О-гетероциклов.

Взаимодействием замещённых циклогексанонов и цикло-гексан(ди)карбоксилатов с нуклеофильными реагентами получены новые соединения с фармакофорными фрагментами рядов этоксикарбонил-замещённых изоксазолов, ди клогексениладамантл ал кил аминов.

Показано, что окислительная трансформация диацетилгидроксицикло-гексанонов и гидроксиоксоциклогександикарбоксилатов в условиях реакции Байера-Виллигера протекает до замещенных оксооксоланов, труднодоступных иными пугями синтеза, а окисление диацетилгидрокси-диметилциклогексанона в тех же условиях осложняется перегруппировкой интермедиата с образованием тетрагидропиран-2-она. Предложены возможные схемы трансформаций.

Полученные результаты исследований расширяют имеющиеся представления о конденсации халконов и непредельных кетоэфиров с мегиленактивными соединениями, об аминировании и реакции Байера-Виллигера диацетилгидроксициклогексанонов и гидроксиоксоциклогексан-(ди)карбоксилатов.

Практическая значимость заключается в разработке способов синтеза новых полизамещённых циклогексениламинов, оксооксоланкарбок-силатов, ацетилоксооксоланов, тетрагидропиран-2-онов, содержащих в молекулах фармакофорные фрагменты. Среди синтезированных соединений выявлены вещества с антимикробной активностью, с фитотоксичностыо, оказывающие ингибирующее влияние на дыхательные процессы животных клеток.

На защиту выносятся:

- результаты по выявлению и обоснованию регионаправленности протекания реакций 3-бензилиден-2,4-пентандиона и этил 2-бензилиден-З-оксобутанкарбоксилата с метиленактивными соединениями (ацетоуксусным эфиром, ацетилацетоном);

- синтетический подход к новым адамантилзамещённым енаминам циклогексанового ряда и этоксикарбонилзамещённым изоксазолам на основе реакций оксоциклогексанкарбоксилатов с нуклеофильными реагентами;

- результаты изучения окислительной трансформации диацетил-гидроксициклогексанонов и гидроксиоксоциклогексапдикарбоксилатов в условиях реакции Байера-Виллигера;

- данные по спектральному изучению (стерео)строения рядов неизвестных ранее енаминов, оксооксоланов и тетрагидропиран-2-онов;

- результаты по изучению биологической активности полученных соединений.

Апробация работы.

Основные результаты работы представлялись на XI Международной научно-технической конференции "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" (Волгоград, 2009), V Международной конференции молодых ученых по органической химии (Санкт-Петербург, 2009), VII, VIII Всероссийских конференциях молодых ученых с международным участием «Современные проблемы теоретической

и экспериментальной химии» (Саратов, 2010, 2011), 73-й студенческой научно-практической конференции в рамках первой Всероссийской недели науки с международным участием, посвященной дню российской науки «Молодые ученые - здравоохранению» (Caparon, 2012), Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 75-летию со дня рождения В.В. Кормачева (Чебоксары, 2012), 16-й Международной Путинской школе-конференции молодых ученых «Биология-наука XXI века» (Пущино, 2012), Всероссийской школе-конференции "Химия биологически активных веществ" молодых учёных, аспирантов и студентов с международным участием "ХимБиоАктив-2012" (Саратов, 2012), 51-ой Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2013), V Международной научно-методической конференции «Фармобразование-2013»: «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ», посвященной 80-летию со дня рождения академика А.П. Арзамасцева и 95-летию ВГУ (Воронеж, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 18 работ: из них 12 статей, в том числе 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК и 7 статей в сборниках научных трудов, 6 тезисов докладов на Международных и Российских конференциях.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста, включая введение, три главы, выводы, список использованных источников из 171 наименования, 21 таблицу, 23 рисунка. Приложение содержит 33 страницы.

1. Синтез циклогсксанонов и циклогсксаикарбоксилатов

В качестве исходных соединений были использованы диэтил 2—К-4— гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилаты (1а-11), 3-11-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексаноны (2 а, Ь) и этил З-ацетил-4-гидрокси-4-метил-6-оксо-2-фенилциклогексанкарбоксилат (3), содержащие арильный заместитель либо метильную группу.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

ORO

T)Et

l(a-d)

R= Ph (la, 2a, 3), C6H4-N02-3

2(a,b)

(1Ъ), С6Н4-ОСНз-4(1с), СНз (Id, 2b)

Известно, что соединения 1, 2 полученные по реакции дикетонной конденсации альдегидов с ацетилацетоном или этиловым эфиром

ацетоуксусной кислоты (в мольном соотношении 1:2) в условиях основного катализа, реализуются в виде одной из восьми возможных пар энантиомеров. Количество теоретически возможных энантиомерных пар адетилгидрокси-оксоцикло1екеанкарбоксилатв, полученных конденсацией кегоэфира 5 либо халкона 6 по реакции Михаэля, возрастает до 16, однако, путём перекристаллизации либо колоночной хроматографией на оксиде алюминия удаётся выделить лишь изомер 3 с выходом 60-78%. Оба направления синтетически эквивалентны, однако установлено, что первый путь предпочтительнее, так как реакция протекает быстрее и с лучшими выходами.

РЬ I

сн

"'УУ

Ме у^Ме О О

Ме

РЬ О

он

С помощью хромато-масс-спектромеггрии в кристаллической смеси продуктов конденсации обнаружены наряду с мажорным ацетилгидрокси-оксоциклогексанкарбоксилатом 3 (время удерживания 17.62 мин.) другие изомерные кетоэфиры.

«юев»»3

а •<

Ш яжяеах -1 3 ¡д зоеесжу

'И

тт

**>'. II I

! I

I I

I но "он

„„ лЛ ¿.ЗД.Згг?

ЧМ > .'И"*

Л 4»

Рис. 1. Хроматограмма смеси изомерных карбоксилатов 3,4,4е

Изомер 3 фрагментации:

имеет следующую предположительную схему

РЬ о т+ _

Ас'уЧ^оа АсУУ

НОткхЧ,

РЬ о Ае^Х !

-27.5

нО/к^Л,,.

Ме °

С]8Н2205 318,36 РЬ

Ас

Т+

с14нио2

214,10

М£Г4-' "О С16Н16О3 256,11 РЬ

-30

т+

Т)Н

с]3н12о

184,09

А1 М)

РЬ

-14.2

С15Н16°2

228,29 РЬ

-16

СцНю 168,09

Вероятная схема фрагаентации изомера 3.

Два пика меньшей интенсивности со временами удерживания 19.31 и 23.92 мин. соответствуют изомеру 4 и его енолыюй форме 4е. Изомер 4 имеет схожий с ацетилгидроксиоксоциклогексанкарбоксилатом 3 путь фрагментации, причем в масс-спектрах обоих соединений отсутствует пик молекулярного иона. В отличие от них масс-спектр соединения 4е содержит пик молекулярного иона, который расщепляется по иному пути. Енолизации изомера 4 способствует наличие в его молекуле 1,3-дикетонного фрагмента.

Вероятная схема фрагментации соединения 4е

Таким образом, при синтезе гидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов из халконов 5, 6 по данным хромато-масс-спектрометрии образуется два региоизомера 3 и 4, из которых минорный продукт фиксируется как в кетонной 4, так и в енольной 4е форме.

Очевидно, образование изомеров 3 либо 4 из дикетона 7 обусловлено распределением ролей карбонильной и метиленовой компоненты между его ацетилацетоновым и сложноэфирным фрагментами. Расчёт энергии образования изомеров промежуточного дикетона 7 (ММ2), зарядов и электронной плотности на граничных орбиталях (ВЗЬУР/6-31 С(с1)), а также и сравнение стабилизации изомерных карбанионных интермедиатов альдолизации (ВЗЬУР/6-ЗИ-+0(с1)) позволяет обосновать регионаправленный

маршрут циклизации смешанным зарядовым и орбитальным контролем реакции, а также стерическими факторами, приводящими к преобладанию изомера 3, сочетающего в своей молекуле транс-расположение объемных заместителей при С1, С2 и СЗ (формирующееся на стадии образования дикетона 7) и внутримолекулярную водородную связь между третичной гидроксильной группой и ацетильным заместителем.

2. Реакция ацетилзамещенных оксоциклогексанкарбоксилатов с гидроксиламииом

Смесь изомеров ацетилгидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов 3, 4 была введена в реакцию с гидроксиламииом, в ходе которой наряду с известным оксимом, полученным из чистого карбоксилата 3, был выделен новый представитель изоксазолов со сложноэфирным заместителем - этил 6-

гидрокси-3,б-диметил-4-фенил-4,5,б,7-тетрагидробензо[с]изоксазол-5-

карбоксилат (9).

В отличие от оксима 8, в спектре ЯМР *Н изоксазола 9 отсутствует сигнал метанового протона в а-положении к иминногруппе, а в ЯМР С спектре регистрируется 8 сигналов зр3-гибридных атомов углерода и четыре сигнала зр2-гибридных атомов углерода (111, 159,165,175 м.д.).

Таким образом, реакция гидроксиламинирования может использоваться для качественной идентификации и количественной оценки изомерного состава ацетилгидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов 3, 4, поскольку образующиеся продукты различаются по физико-химическим и спектральным характеристикам.

3. Реакция адамантилалкиламинирования замещенных оксоциклогексан(ди)карбоксилатов

С целью построения полизамещенных енаминов с фармакофорными группами нами впервые были проведены реакции адамантилалкиламинирования (ди)карбоксилатов 1, 3. Поскольку известно, что амини-рование подобных субстратов под действием адамантиламина не протекает из-за стерических факторов, то в качестве реагентов были выбраны - адаман-тилметиленамин (10) и 1-(1-адамантил)этиламин (11) (ремантадин), имеющие пространственное разделение нуклеофильного центра и объемного радикала. Аминирование проводилось при нагревании реакционной смеси в среде бензола с 1,5-кратным избытком реагента. В выбранных условиях

С^ но I ИЗО)

аминирование протекает с участием оксогруппы алициюта (ди)карбоксилатов 1, 3, что приводит к образованию диэтил 4-адамантилметиленамино-6-гидрокси-6-метил-2-Аг-циклогекс-3-ен-1,3-дикарбоксилатов (12), диэтил 2-А1-6-1идрокси-6-ме 1 ил-4-( 1-адаман 1 илэ 1 ил)амино)цикл01 екс-3-ен-1,3-дикарбоксилатов (13) и этил 5-ацетил-6-фенил-4-гидрокси-4-метил-2-(1-адамантш1Этил)амино)циклогекс-1-енкарбоксилата (14) с выходами 40-90%.

Аг

J Г

jZ^T^NH-iR'jHC

12а-с, 13а,b, 14

R= C02Et (1,12,13), СОМе (3,14), R'= Н (10,12 а-с), СН3 (11,13 а,Ь, 14) Аг= Ph (la, 12а, 13а, 14), C((H4-N02-3 (lb, 12b, 13b), С6Н4-ОСН3-4 (lc, 12с)

В ИК-спектрах аминоалкиладамантилциклогексен(ди)карбоксилатов 12, 13, 14 отмечены полосы валентных колебаний вторичной аминогруппы (3257-3250 см'1), сопряженной (1653-1640 см"1) и несопряженной (1711-1699 см"1) карбонильной функций. В ЯМР 1Н-спектре имеются все необходимые сигналы, в том числе: протонов аминогрупп (9.15-9.39 м.д.) и сигналы, характерные для адамантанового каркаса (1.56-1.58, 1.60-1.75 и 2.00-2.03 м.д.). Отсутствие в ЯМР 'Н сигнала метанового протона в а-положении к аминогруппе подтверждает енаминное строение продуктов 12,13,14 и исключает альтернативную иминную форму.

Вследствие наличия хирального атома углерода в молекуле 1-(1-адамантил)этиламина (11) продукты аминирования 13а,Ь, 14 образуются в виде диастереомерной смеси, существование которой подтверждается удвоением сигналов диастереотопных протонов в спектре

ЯМР Н: дублеты

метиленовых протонов алицикла с КССВ J=\l Гц Н5а(3,) (2.29-2.34 м.д., 2.322.42 м.д.) и Н5е(3с) (2.61- 2.66 м.д., 2.72-2.77 м.д.), мультиплеты метановых протонов NH-СН-СНз (3.07-3.17м.д. и 3.18-3.24м.д.) и протонов метальных групп с КССВ ./=6.4 Гц СНз-СН-Ad (1.06-1.10 м.д. и 1.12-1.15 м.д.).

Таким образом, реакции оксоциклогександикарбоксилатов с адаман-тилметиленамином (10) и 1-(1-адамантил)этиламином (11) протекают регио-специфически по карбонильной группе алицикла и позволяют получать с хорошими выходами циклогексениламины, содержащие адаматильный радикал.

4. Окисление диэтил 2-арил-4-гндрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов и2,4-диацетил-3-Я-5-гндрокси-5-метнлциклогексанонов

Окисление диэтил 2-11-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов (la,b,d) и 2,4-диацетил-3-К-5-гидрокси-5-метилцикло-гексанонов (2а,Ь) осуществлялось в условиях реакции Байера-Виллигера в

среде карбоновой кислоты под действием Н2Ог при нагревании. Для подбора оптимальной методики была проведена серия опытов, в ходе которых варьировались: температура, реагенты, концентрация исходных продуктов, методы выделения. Наилучшие результаты достигнуты при использовании 30% перекиси водорода в ледяной уксусной кислоте с последующей экстракцией продукта хлороформом.

Исходя из классического направления протекания реакции Байера -Виллигера, можно было ожидать образование лактона А. Однако оказалось, что в выбранных условиях протекают более глубокие структурные изменения с сужением цикла и образованием ранее не известных этил 4-11-2-метил-2-карбоксиметил-5-оксооксолан-3-карбоксилатов (15 а,Ь,с!) и 4-ацетил-5-карбоксиметил-5-метил-2-оксо-3-фенилоксолана (16), сохраняющих конфигурацию трех оптических центров.

V Л V

н,о2

АсОН

Ме

1 а,Ь,с1,2а

15а,Ь,с1,16

Я= РЬ (а), С6Н4-Ш2-3 (Ь), СНз (с1), ОЕ1 (1,15), Ме (2,16)

В ИК спектрах оксооксоланкарбоксилатов 15 имеются полосы валентных колебаний связи О-Н (3545-3360 см"1), и трех карбонильных групп: лактонной, сложноэфирной и карбоксильной (1777-1775; 1739—1728; 1717-1714 см-1), соответственно.

В спектрах ЯМР *Н оксооксоланов 15,16 протоны Н3(4) (3.53-4.26 м. д.) и Н4(3) (3.16-4.56 м.д.) взаимодействуют с КССВ 7=12 Гц, что свидетельствует о тиранс-расположении арильного и сложноэфирного (ацетильного) заместителей. В ЯМР 13С спектрах оксооксоланкарбоксилатов 15 отмечены три слабопольных сигнала, соответствующие атомам углерода сложноэфирной (169.0-168.7 м. д.), карбонильной (174.6-173.1 м. д.) и карбоксильной (176.3-173.8 м. д.) групп. Спектр ШС^С позволяет выделить 7 сигналов ¿/^-гибридных атомов углерода, в том числе один, относящийся к четвертичному атому С2 (80.7-80.2 м. д.). В спектре ЯМР 13С ацетилокс-ооксолана 16 отмечены три слабопольных сигнала, соответствующих атомам углерода, карбонильной (170.9 м. д.), карбоксильной (174.3 м. д.) и ацетильной (203.3 м. д.) групп.

Строение этил 2-карбоксиметил-2-метил-5-оксо-4-фенилоксолан-3-карбоксилата (15а) и 4-ацетил-5-карбоксиметил-5-метил-2-оксо-3-фенил-оксолана (16) установлено методом РСА (рис 2, 3). Их молекулы имеют конформацию "полукресла" с /я/юнс-псевдоэкваториальным расположением фенильного и сложноэфирного (или ацетильного), а также сложноэфирного (или ацетильного) и карбоксиметильного заместителей.

015)

Рис. 2. Строение соединения 15а, по данным РСА. Нумерация атомов автономная. Тепловые эллипсоиды атомов приведены с Р=50%. Этильный заместитель разупорядочен по двум положениям с заселенностью 0.74:0.36

Рис. 3. Строение молекулы соединения 16, по данным РСА. Нумерация атомов автономная. Тепловые эллипсоиды атомов приведены с Р=50 %

Образование оксооксоланов, вероятно, протекает через окислительное расщепление циклогексанового кольца, характерное для реакции Байера-Виллигера, с последующим окислительным декарбоксилированием (дезацетилированием) и лактонизацией промежуточной образующейся гексан(ен)диовой кислоты. Путь через первоначальную дегидратацию субстрата до енона В представляется менее вероятным, так как окисление предварительно полученного диэтил 4-метил-6-оксо-2-фенилциклогекс-4-ен-1,3-дикарбоксилата приводит к образованию сложной смеси, из которой не удаётся выделить целевого продукта реакции. Нельзя исключать направление

через окислительное декарбоксилирование (дезацетилирование) лактона А с последующей внутримолекулярной лактонизацией ангидрида С.

Примечательным является сохранение конфигурации оптических центров в лактоне 15 и 16 не только при двух третичных атомах углерода кольца, но и при четвертичном, хотя некоторые из предполагаемых направлений реакции не включает механизмов с сохранением конфигурации при данном атоме. Вероятно, такой стереохимический результат обусловлен стерическими факторами и электростатическим отталкиванием между метиленкарбоксильной и сложноэфирной (ацетильной) группами в ациклических интермедиатах, что ориентирует

эти заместители единственно выгодным способом, приводящем к их «транс-расположению в конечном продукте.

Замена арильного заместителя в исходном циклогексаноне на мегильный неожиданно привело к образованию в качестве преобладающею продукта реакции Байера-Виллигера полизамещенного тетрагидропиран-2-она (17), в котором, также как и в предыдущей реакции, сохраняется относительная конфигурация трёх оптических центров (при С , С , С ).

В спектре ЯМР 'Н тетрагидропиран-2-она 17 присутствуют сигналы протонов четырех метильных групп 4-СН3 (1.03 м.д.), 3-СН3 (1.37 м.д.), 6-СН3 (1.50 м.д.), СН3 Ас (2.36 м.д.), одна из которых является ацетильной, а три остальные связаны непосредственно с циклогексановым кольцом. Протоны Н4, Н3 и Н5 2.14-2.20 м.д. и 3.56 м.д., соответственно, а протоны метиленового звена проявляются двойным дублетом (2.53 м.д., 2Н, д., 1=16 Гц) и (2.80 м.д. 2Н, д., 1=16 Гц). В ЯМР13С спектре тетрагидропиран-2-она 17 имеются сигналы 3 эр2- и 9 зр3-гибридных атомов углерода. Сигналы трех карбонильных углеродов проявляются при 173.0 м.д., 173.5 м.д., и 209.2 м.д.

Исходя из данных РСА, только одна метильная группа при С находится в аксиальном положении относительно тетрагидропиранового кольца, которое реализовано в конформации "полукресла" (рис. 4). Все остальные заместители располагаются в энергетически более выгодном экваториальном положении.

Нумерация атомов автономная. Тепловые эллипсоиды показаны с 50 %

вероятностью

Предположительно реакция начинается, как и для арилзамещенных аналогов, с образования лактонного интермедиата, который раскрывается, а далее подвергается перегруппировке в триметилгептандиовую кислоту, 0-I егероциклизирующуюся в 5-ацетш1-6-карбоксимегил-3,4,6-1риметилтетра-гидропиран-2-он (17) (на схеме выделены мигрирующие группы ОН и Ме):

Таким образом окисление диэтил 4-гидрокси-4-метил-6-оксо-2-11-циклогексан-1,3-дикарбоксилатов и 2,4-диацетил-3-фенил-5-гидрокси-5-метилциклогексанона в условиях реакции Байера-Виллигера приводит к образованию этил 4-11-2-метил-2-карбоксиметил-5-оксооксолан-3-карбокси-латов и 4-ацетил-5-карбоксиметил-5-метил-2-оксо-3-фенилоксолану. Замена арильного заместителя на метальный в случае диацетилзамещенного цикло-

гексанона приводит к существенному изменению направления реакции и образованию тетрагидропиран-2-она.

5. Биологическая активность синтезированных веществ

Синтезированные соединения рядов полизамещенных циклогексанонов, циклогексениламинов, оксооксоланкарбоксилатов, были исследованы в тестах на антимикробную активность (Escherichia coli XL-1, Pseudomonas jluorescens 38a, Staphylococcus aureus 209P, Bacillus subtilis 6633), фитотоксичность (семяна кресс-салата) и влияние на дыхательную активность человеческих раковых клеток HeLa.

Соединение 12 b проявило антимикробную активность в отношении к тест-штамму Staphylococcus aureus 209 P. (100 мкг/мл - 0,3х102 КОЕ/мл).

Соединения 2а, 3 при концентрации 50 мкг/мл проявили токсический эффект на прорастание семян кресс- салата независимо от стадии развития растения, а 2а при концентрации 500 мкг/мл полностью останавливало прорастание либо развитие уже проросших семяп.

Соединения 2а и 15а в концентрации 200 мкг/мл угнетали дыхательную активность человеческих раковых клеток HeLa в 2 раза при их инкубации в течение 20 часов, а соединения lb, 3, 12а, 12 b и 12 с в тех же концентрациях практически полностью подавляли дыхательную активность.

Соединения la, lb, 2а, 3, 12а, 15а были исследованы в качестве модельных объектов для иммунохимического определения органических соединений при помощи рекомбинантных фаговых поликлональных миниантител. Показана возможность использования некоторых из полученных рекомбинантных фаговых поликлональных миниантител для выявления полизамещенных циклогексанонов и их производных.

Выводы

1. В результате изучения аминирования и окислительной трансформации замещённых циклогексананонов и оксоциклогексан(ди)-карбоксилатов найдены пути их превращений в новые циклогексениламины и Ы-, О-содержащие гетероциклы с фармакофорными фрагментами.

2. Взаимодействие оксоциклогексан(ди)карбоксилатов с адамантил-метиленамином и 1-(1-адамантил)этиламином протекает регионаправленно по карбонильной группе алицикла с образованием соответствующих циклогексениламинов. Пространственное разделение нуклеофильного центра и объемного адамантильного радикала позволяет получать продукты с препаративным выходом.

3. Окисление арилзамещенных гидроксиоксоциклогександикарбокси-латов и диацетилгидроксициклогексананонов в условиях реакции Байера-Виллигера протекает через окислительное расщепление циклогексанового кольца, с последующим окислительным декарбоксилированием (дезацетилированием) и лактонизацией промежуточно образующейся гексан(ен)диовой кислоты с образованием замещенных оксоланов. Замена арильного заместителя в диацетилзамещенных циклогексанонах на метильный приводит к образованию тетрагидропиран-2-ону, вследствие перегруппировки ациклического интермедиата.

4. Конденсация халконов с ацетоуксусным эфиром либо кетоэфиров с ацетилацетоном протекает регионаправленно с преимущественным образованием этил 3-ацетил-4-гидрокси-4-метил-6-оксо-2-фенилцикло-гексанкарбоксилата, имеющего тярднс-расположение соседствующих сложноэфирного, фенильного, ацетильного и метильного аместителей, что обусловлено пространственными и электронными факторами на стадиях образования и циклизации промежуточного 1,5-дикетона. Региоизомерный этил 5-ацетил-2-гидрокси-2-метил-4-оксо-6-фенилциклогексанкарбоксилат идентифицирован химически по продукту гидроксиламинирования - этил 6-гидрокси-3,6-диметил-4-фенил-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]изок-сазол-5-карбоксилату.

5. Среди синтезированных веществ выделены соединения с антимикробной активностью, фитотоксичностыо, а также с ингибирующим влиянием на животные клетки.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах Статьи в журналах

1. Зинина Е.А., Сорокин В.В., Старикова З.А., Синтез и молекулярная структура 4-ацетил-5-карбоксиметил-5-метил-2-оксо-3-фенилоксолана//Бутлеровские сообщения. 2013. Т.ЗЗ. №2. С.58-59.

2. Зинина Е.А., Поплевина Н.В., Сорокин В.В., Первый пример получения 4-арил-2-метил-2-карбоксиметил-3-этоксикарбонилдигидрофуран-5-онов в реакции Байера-Виллигера // Химия гетероциклических соединений. 2012. № 10. С. 1675-1678.

3. Поплевина Н.В., Григорьева Э.А., Зинина Е.А., Кривенько А.П. Оксоциклогександикарбоксилаты в реакциях с алифатическими и гетероциклическими аминами// Известия вузов. Химия и химическая технология. 2010 Вып.5. Т.53. С.18-21

4. Черний Ю.В., Зинина Е.А., Бурыгин Г.Л. Выявление биологической активности и иммунохимическое определение полизамещен-ных кетонов // Бутлеровские сообщения. 2011. Т.26. №12. С. 10-15

5. Зинина Е.А., Шуршалова Н.Ф., Нечаева О.В., Кривенько А.П., Сорокин В.В. Антимикробная активность Ы-адамантил-метиленаминоцикло-гексендикарбоксилатов // Известия Саратовского университета. Новая серия. Серия Химия. Биология. Экология. 2012. Т.12. Вып.2. С.8-9

Статьи в сборниках научных трудов

6. Зинина Е.А., Быкова Н.В., Сорокин В.В., Новый способ трансформации циклогексанового кольца в оксоланы и тетрагидропираны с фармакофорными заместителями // Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ: Матер. 5-й Международ, научно-методической конф. «Фармсбра-зование-2013». Воронеж: Изд-во Воронеж, гос. ун-та. 2013. С. 310-312

7. Зинина Е.А., Поплевина Н.В., Сорокин ВВ., Окисление замещенных циклогексанонов в условиях реакции Байера-Виллигера // Химия биологически активных веществ: Межвузов, сб. науч. трудов Всерос. школы-конференции молодых учёных, аспирантов и студентов с международ, участием. Саратов: Изд-во «КУБиК». 2012. С. 65-66

8. Черний Ю.В., Зинина Е.А., Бурыгин Г.Л., Иммунохимическое определение новых биологически активных поликарбонильных соединений // Химия биологически активных веществ: Межвузов, сб. научных трудов Всерос. школы-конференции молодых учёных, аспирантов и студентов с международ, участием. Саратов: Изд-во «КУБиК». 2012. С.300-301

9. Зинина Е.А., Поплевина Н.В., Сорокин ВВ. Окисление замещенного циклогександикарбоксилата в условиях реакции Байера-Виллигера // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: Межвуз. сб. науч. трудов VIII Всерос. конфер. мол. ученых с международ, участием. Саратов: Изд-во «КУБиК». 2011. С. 64-65

10. Зинина Е.А., Панкратов А.Н., Сорокин В.В. Квантовохимическое обоснование регионаправленности внутримолекурной альдолизации этил 2,4-диацетил-5-оксо-З-фенилгексаноата // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: Межвуз. сб. науч. трудов VIII Всерос. конфер. мол. ученых с международ, участием. Саратов: Изд-во «КУБиК». 2011. С. 241-244

11. Субботин В.Е., Зинина Е.А., Щепетова А.Ю., Сорокин В.В., Юрасов H.A. Изучение изомерного и таутомерного состава гидроксиоксоцшслогексанкарбоксилатов // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: Межвуз. сб. науч. трудов VII Всерос. конфер. мол. ученых с международ, участием. Саратов: Изд-во «КУБиК». 2010. С.79-81

12. Зинина Е.А., Панкратов А.Н., Сорокин В.В.: Регионаправлен-ность реакции внутримолекулярной альдолизации этил 2,4-диацетил-5-оксо-3-фенилгексаноата // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: Межвуз. сб. науч. трудов VII Всерос. конфер. мол. ученых с международ, участием. Саратов: Изд-во «КУБиК». 2010. С. 305-307.

Тезисы докладов

13. Зинина Е.А., Дмитриев О.С. Реакция гидроксиоксоциклогексан-дикарбоксилатов с 1-(1-адамантил)этиламином // Матер. 51-й Международ, науч. студ. конф. «Студент и научно-технический прогресс»: Химия. Изд-во Новосиб. гос. ун-т. Новосибирск. 2013 г. С.40

14. Черний Ю.В., Бурыгин Г.Л., Зинина Е.А., Зависимость биологической активности поликарбонильных соединений и их аминопроизводных от

дисперсного состояния раствора // Биология-наука XXI века: 16-я Международ. Пущинская школа-конф. мол. ученых. Сб. тезисов. Пущино. 2012. С.241.

15. Зинина Е.А., Сорокин В.В. Окисление диэтил 2- арил-4-гидрокси-4-мегил-6-океоциклогекеан-1,3-дикарбоксилатов перекисью водорода // Современные проблемы химической науки и образования: сб. материалов Всерос. конф. с междунар. участием, посвященной 75-летию со дня рождения В.В. Кормачева: в 2 т. - Т. I. - Чебоксары: Изд-во Чуваш.ун-та, 2012. С. 81.

16. Черний Ю.В., Бурыгин Г.Л., Зинина Е.А. Биологическая активность поликарбонильных соединений и азотсодержащих производных на их основе // Материалы 73-й студ. научно-практической конф. в рамках первой Всерос. недели науки с международ, участием, посвященной дню российской науки «Молодые ученые - здравоохранению». Саратов: Изд-во Саратов, мед. ун-та. 2012. С. 341-342

17. Poplevina N.V., Zinina Е.А., Grigorieva Е.А., and Kriven'ko A.P., Reactions of hydroxyoxocyclohexanecarboxylates with adamanthyl amines // Abstracts of the Fifth International Conference on Organic Chemistry for Young (Inter YCOS-2009) "Universities Contribution in the Organic Chemistry Progress". Saint-Petersburg. RUSSIA. 2009. P. 166-167.

18. Поплевина H.B., Зинина E.A., Григорьева Э.А. Синтез диэтил-2-Аг-6-гидрок-си-6-метил-4-(М-метиладамантил)циклогекс-3 -ен-1,3 -дикарбок-силатов // Сб тезисов докладов XI Международ, научно-технической конф. "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений". Волгоград. 2008. С. 38.

Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Подписано в печать 20.05.2013

Гарнитура Times. Печать Riso. _Усл. печ. л. 1,04. Тираж 100 экз. Заказ 0198_

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии ИП «Экспресс тиражирование» 410005, Саратов, Пугачёвская, 161, офис 320 S 27-26-93

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Зинина, Евгения Александровна, Саратов

Министерство образования и науки Российской Федерации

ФГБОУ ВПО «САРАТОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

ИМЕНИ Н. Г. ЧЕРНЫШЕВСКОГО»

На правах рукописи

04201360216

ЗИНИНА ЕВГЕНИЯ АЛЕКСАНДРОВНА

02.00.03 - органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель:

Доктор химических наук, профессор СОРОКИН В.В.

Саратов - 2013

Оглавление

Введение 4

1. Литературный обзор 8

1.1 Реакция Байера- Виллигера 8

1.1.1 Окислители в реакции Байера-Виллигера 12

1.1.2 Катализаторы для реакции перекисного окисления 17

1.2 Аминоадамантаны 24

1.2.1 Синтез аминоадамантанов и их свойства 24

1.2.2 Фармакологически активные производные адамантана 31

2. Обсуждение результатов 35

2.1 Синтез ацетилзамещенных гидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов Стереохимические аспекты внутримолекулярной альдолизации

1,5 дикетонов 35

2.2 Реакция ацетилзамещенных оксоциклогексанкарбоксилатов с нуклеофильными реагентами 49

2.2.1 Реакция адамантиламинирования замещенных

оксоциклогексан(ди)карбоксилатов 49

2.2.2 Реакция замещенных оксоциклогексанкарбоксилатов с гидроксиламином 57

2.3 Окисление замещенных гидроксиоксоциклогександикарбоксилатов

и диацетилгидроксициклогексананонов 60

2.3.1 Окисление диэтил 2-арил-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов 60

2.3.2 Окисление 2,4-диацетил-3-фенил-5-гидрокси-5-метилциклогексанона и 2,4-диацетил-5-гидрокси-3, 5-

диметилциклогексанона 76

2.4 Биологическая активность синтезированных соединений 86 2.4.1 Подготовка водных растворов 86

2.4.2 Изучение влияния соединений на бактериальные клетки 88

2.4.3 Выявление гербицидного действия исследуемых соединений на растения 89

2.4.4 Определение биологической активности соединений по отношению к клеткам животных 90

2.4.5 Иммунохимическое определение соединений при помощи фаговых миниантител 91 3. Экспериментальная часть 94 3.1 Основные физико-химические методы, используемые в работе 94 3.2. Синтез исходных халконов и гидроксициклогексанонов 97

3.3 Реакции гидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов с моно и бинуклеофилами 98

3.4 Реакция окисления полизамещенных оксоциклогексанонов и дикарбоксилатов 100 Выводы 105 Список использованных источников 107 Приложение 126

Введение

Актуальность работы.

Важное место в теоретической и прикладной химии поликарбонильных соединений циклогексанового ряда занимают 2,4-диацетил-3-К-5-гидрокси-5-метилциклогексаноны, этил З-ацетил-4-гидрокси-4-метил-6-оксо-2-К-циклогексанкарбоксилаты и диэтил 2-Ы-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-Дикарбоксилаты. Доступные способы синтеза, высокая химическая активность и близкое расположение функциональных групп обусловливают их ценность как модельных объектов для изучения вопросов реакционной способности, региоселективности, стереостроения. Реакции аминирования и гетероциклизации указанных субстратов позволяют получать соединения с широким спектром биологического действия. Можно ожидать, что введение адаматильного радикала с одновременным построением енаминного фрагмента позволит перейти к новым биологически активным соединениям. Особый интерес представляют реакции окисления полифункциональнозамещённых циклогексанонов, поскольку изучение их окислительной трансформации важно для понимания некоторых аспектов окислительного метаболизма и экологической химии, а разработка простых методов синтеза оксоланов с углеродным скелетом аскорбиновой кислоты и фармакофорными заместителями на основе доступных полупродуктов является актуальным вопросом для синтетической химии.

Цель работы.

Научная новизна.

На основании найденных электронных и стерических факторов, с помощью квантовохимических и молекулярномеханических расчётов интермедиатов или спектрального изучения продуктов выявлена и обоснована региоселективность конденсации халконов либо кетоэфиров с метиленактивными соединениями, аминирования и окислительной трансформации диацетилгидроксициклогексанонов и гидроксиоксоцикло-гександикарбоксилатов. Изомеры ацетилгидроксиоксоциклогексан-карбоксилатов идентифицированы хромато-масс-спектроскопией и с помощью реакции с гидроксиламином. С помощью ИК, ЯМР спектроскопии и РСА выявлены особенности (стерео)химического строения новых енаминов и О-гетероциклов.

Взаимодействием замещённых циклогексанонов и цикло-гексан(ди)карбоксилатов с нуклеофильными реагентами получены новые соединения с фармакофорными фрагментами рядов этоксикарбонил-замещённых изоксазолов, циклогексениладамантилалкиламинов.

Показано, что окислительная трансформация диацетилгидроксицикло-гексанонов и гидроксиоксоциклогександикарбоксилатов в условиях реакции Байера-Виллигера протекает до замещенных оксооксоланов, труднодоступных иными путями синтеза, а окисление диацетилгидроксидиметилцикло-гексанона в тех же условиях осложняется перегруппировкой интермедиата с образованием тетрагидропиран-2-она. Предложены возможные схемы трансформаций.

Полученные результаты исследований расширяют имеющиеся представления о конденсации халконов и непредельных кетоэфиров с метиленактивными соединениями, об аминировании и реакции Байера-

Виллигера диацетилгидроксициклогексанонов и гидроксиоксоциклогексан-(ди)карбоксилатов.

Практическая значимость заключается в разработке способов синтеза новых полизамещённых циклогексениламинов, оксооксоланкарбок-силатов, ацетилоксооксоланов, тетрагидропиран-2-онов, содержащих в молекулах фармакофорные фрагменты. Среди синтезированных соединений выявлены вещества с антимикробной активностью, с фитотоксичностью, оказывающие ингибирующее влияние на дыхательные процессы животных клеток.

На защиту выносятся:

- результаты изучения окислительной трансформации диацетил-гидроксициклогексанонов и гидроксиоксоциклогександикарбоксилатов в условиях реакции Байера-Виллигера;

- результаты по изучению биологической активности полученных соединений.

Апробация работы.

ученых с международным участием «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2010, 2011), 73-й студенческой научно-практической конференции в рамках первой Всероссийской недели науки с международным участием, посвященной дню российской науки «Молодые ученые - здравоохранению» (Саратов, 2012), Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 75-летию со дня рождения В.В. Кормачева (Чебоксары, 2012), 16-й Международной Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология-наука XXI века» (Пущино, 2012), Всероссийской школе-конференции "Химия биологически активных веществ" молодых учёных, аспирантов и студентов с международным участием "ХимБиоАктив-2012" (Саратов, 2012), 51-ой Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2013), V Международной научно-методической конференции «Фармобразование-2013»: «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ», посвященной 80-летию со дня рождения академика А.П. Арзамасцева и 95-летию ВГУ (Воронеж, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 18 работ: из них 12 статей, в том числе 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК, 7 статей в сборниках научных трудов, 6 тезисов докладов на Международных и Российских конференциях.

1 Литературный обзор 1.1 Реакция Байера- Виллигера

Перекись водорода и ее производные, неорганические и органические надкислоты, во многих случаях реагируют характерным образом с карбонильными соединениями. Метод окисления карбонильных соединений надкислотами впервые был применен в 1899 г. Байером и Виллигером [ 1 - 3 ], которые, действуя кислотой Каро на ментон, тетрагидрокарвон и камфору, превратили их в соответствующие лактоны.

Реакция проводилась при комнатной температуре в течение 24 часов с использованием в качестве окислителя моноперсульфата калия (КН805):

С тех пор многими исследователями был, показан характер этой реакции, и она многократно применялась для окисления карбонильных соединений самого различного строения [4-17].

Альдегиды, в зависимости от их структуры и условий окисления, превращаются в перекиси, кислоты или же в формиаты (ЯСНО—>1ЮСНО), ациклические кетоны—в перекиси или в эфиры (ЯСОК'—>ЯСОСЖ'), =° 1Ч^)С=0 j циклические кетоны - в перекиси или лактоны, 1,2-дикетоны и о-хиноны в ангидриды соответствующих кислот (ИСОССЖ ->КСООС(Ж').

Более сложно протекает окисление 1,3-Дикетонов, (3-кето-эфиров и енолацетатов. Во многих случаях образующиеся вначале продукты окисления (перекиси, эфиры, лактоны, ангидриды) подвергаются дальнейшим превращениям. Образование эфиров, лактонов и ангидридов при окислении карбонильных соединений с помощью перекиси водорода и надкислот показывает, что эта реакция включает в себя внутримолекулярную перегруппировку, при которой радикал, первоначально связанный с атомом углерода карбонильной группы, переходит к кислороду. Обычно эту реакцию называют перегруппировкой Байера—Виллигера. Криг, а также Робертсон и Уотерс (1948 г.) предложили вероятную схему превращений, происходящих при окислении карбонильных соединений перекисью водорода и надкислотами [18]:

—Я"—о—О—н к-

Я'

с—о

он

я.

Я1

-Я'О"

О—О—К"

он 1 —^ ?

Я—С—ОЯ

1Я'

оя

III

-н

Я"= Н, 803Н, или ацил

Первичная реакция состоит в присоединении перекиси водорода или надкислоты к карбонильной группе и образовании перекисного соединения (I)- Следующая стадия состоит в отрыве от перекисного соединения (I) устойчивого аниона и в образовании неустойчивого катиона (II) с положительно заряженным кислородом.

Такому распаду способствует сильная поляризация О—О-связи перекисного соединения (I), что в предельном случае приводит к ее разрыву. Все факторы, способствующие поляризации О—О-связи (например, полярность растворителя и д р.), а также стабилизации отщепляющегося аниона Я"0" (кислотность среды) и катиона (II) (наличие электронодонорных

групп и др.), облегчают протекание этой стадии. Катион (II), имеющий на кислороде секстет электронов, является неустойчивым и перегруппировывается с перемещением одного из заместителей Я или Я' (в схеме показано Я') вместе с парой электронов к кислороду (секстетная перегруппировка). При этом образуется карбониевый ион (III), который при отщеплении протона превращается в устойчивый эфир, кислоту (если Я' = Н) или (в случае циклических кетонов) в лактон.

Веским подтверждением внутримолекулярного характера перегруппировки при реакции Байера—Виллигера (без образования карбониевого иона Я,+) является полное сохранение первоначальной конфигурации в мигрирующей группе Я', содержащей асимметрический атом углерода, связанный с карбонилом. В приведенной схеме перегруппировка изображена как совокупность дискретных стадий. Однако, по всей вероятности, реакция не протекает через последовательное образование ионов (II) и (III), а одновременно с отрывом аниона ЯмО~ образуется «неклассический» ион типа (IV), превращающийся с отщеплением протона в конечный продукт реакции [18]:

/он __ II -Н+ а-с-ок-

Действительно, если бы катион (II) существовал как кинетически независимая частица достаточное время, то атомы кислорода в нем были бы равноценны благодаря переносу водорода. В этом случае окисление кетона, меченного изотопом кислорода, должно было бы привести к эфиру или лактону с равномерным распределением меченого кислорода между эфирным и карбонильным положениями, чего в действительности не наблюдается.

Так, было показано, что при окислении бензофенона—О надбензойной кислотой образуется фенилбензоат, в котором весь изотоп

кислорода О находится в карбонильном положении, что полностью согласуется со схемой Криге - Робертсона -Уотерса [18]

РЬ—с—РЬ

^ о -н

РЬСОООН;р11-^_рь

РЬСООН

о18 II

РЬ—о—с—РЬ

о—о—СОРЬ

До настоящего времени представление о ключевой стадии переруппировки Байера-Виллигера как анионотропной миграции алифатической или ароматической группы к электронодефицитному атому кислорода сохраняется [19]:

Таким образом, представления о механизме окисления карбонильных соединений перекисью водорода и надкислотами можно сформулировать следующим образом:

1. Реакция протекает по ионному механизму через стадию перегруппировки. Наиболее вероятным является синхронный процесс в соответствии со схемой Крите—Робертсона—Уотерса.

2. Конфигурации исходных карбонильных соединений при перекисном окислении сохраняются, что указывает на внутримолекулярный характер перегруппировки, где мигрирующая группа не является кинетически свободной.

3. Направление реакции зависит от природы радикалов, соединенных с карбонильным атомом углерода. Из двух радикалов Я и Я' в большинстве случаев мигрирует к кислороду наболее электронодонорный. Электроноакцепторные заместители в ароматических радикалах понижают скорость окисления.

4. Лимитирующей стадией в одних случаях является присоединение надкислоты или перекиси водорода к карбонильной группе, в других— распад образующегося аддукта, причем эти реакции катализируются кислотами. Характер лимитирующей стадии и кинетические закономерности реакции определяются строением карбонильного соединения и условиями окисления.

1ЛЛ Окислители в реакции Байера-Виллигера

Окисление карбонильных соединений осуществляется при помощи перекиси водорода или надкислот, а также различными ферментами и с добавлением различных катализаторов.

Окисление перекисью и надкислотами карбонильных соединений известны еще с середины 20 века [7-14, 18]. Перекись водорода применялась обычно в виде водных, водно-спиртовых или спиртовых растворов разной концентрации в нейтральной, щелочной или кислой средах. Реже в качестве растворителей использовались эфир [20], ацетон, диоксане [21], пиридин, хлороформ [22], трет-бутиловый, трет-амиловый и изоамиловый спирты, фтористый водород. Известны случаи окисления перекисью водорода в присутствии пятиокиси фосфора, двуокиси селена [21] , окиси молибдена, четырехокиси осмия, перманганата калия, солей металлов (Ре2+' Со 2+, Си 2+\

а также сульфата аммония, аммиак или аминов. Для ускорения окисления добавляли иногда каталитические количества серной [21, 23], соляной, надванадиевой, вольфрамовой, хлорной, а также некоторых гетерополикислот. Так как первые работы Байера и Виллигера были проведены с кислотой Каро [1-3] - одним из наиболее активных окислителей, и применение ее описано многократно, то окисление при помощи этой кислоты обычно проводили в сернокислой или уксуснокислой средах, реже в растворах этилового или метилового спирта, уксусного ангидрида и петролейного эфира. Однако ввиду того, что в ряде случаев окисление кислотой Каро приводит к взрывчатым перекисям, то она все больше стала уступать место органическим над кислотам. Широкое применение для этой цели нашли надуксусная, надбензойная, мононадфталевая, надмуравьиная, надтрифторуксуная кислоты. Во многих случаях пр