Синтез, строение, свойства спирогидро(тио)хроманов,-хинолинов и родственных соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи «Для служебного пользования» Экз. № &9_

ФЕДОТОВА ОЛЬГА ВАСИЛЬЕВНА

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ, СВОЙСТВА СПИРОГИДРО(ТИО)ХРОМАНОВ, -хинолинов и РОДСТВЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

(02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Саратов - 2000

Работа выполнена в Саратовском государственном университете им. Н.Г.Чернышевского

Научный консультант : Заслуженный деятель науки РФ, доктор химических наук, профессор Харченко В.Г.

Официальные оппоненты:

- доктор химических наук, профессор Милаева Е.Р.

- доктор химических наук, профессор Блинохватов А.Ф.

- доктор химических наук, профессор Клименко С.К.

Ведущая организация: Институт органической химии

им. Н.Д. Зелинского РАН (г. Москва)

Защита состоится « » _ 2000 г. в 14 часов

на заседании диссертационного совета Д 063.74.04 при Саратовском государственном университете им. Н.Г.Чернышевского (410026 Саратов, ул. Астраханская, 83, корп. 1, химический факультет СГУ).

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке СГУ.

Автореферат разослан «_ » С%2000 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук, профессор

Ид-. Штыков С.Н.

"2 39^0

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Конденсированные карбонилсодержащие спи-рогидро(пираны)хроманы являются перспективными, но практически неизученными соединениями гидропиранового ряда. Внимание к ним с позиций теоретической и экспериментальной органической химии определяется структурными особенностями - наличием спироциклических цикло(пента)-гекса-, гидронафталиноновых фрагментов в положении С2 гетероцикла и близостью к природным и биологически активным веществам, таким как нортестостерон, терпеноиды, витамин Е, уникальным фото- и термохромам.

Наличие нескольких реакционных центров делает их ценными субстратами в синтезе разнообразных сложнопостроенных али- и гетероциклических систем; позволяет направленно переходить, например, в условиях кислотного гидролиза к гидрокси-1,6-дикетонам и таугомерным им циклополуацеталям, представляющим самостоятельный интерес, но высоко лабильным, что затрудняет систематическое исследование их свойств.

Удобными моделями для решения фундаментальных вопросов химии указанных веществ могли бы служить бензаннелированные 1,5-дикетоны семи- и бициклических рядов. Однако к началу наших исследований были известны лишь их единичные представители, хотя научное направление Саратовской школы химиков-органиков в области 1,5-дикарбонильных соединений практически сформировалось. Оставались незатронутыми вопросы влияния сопряжения, его характера на реакции 0-, S-, N-гетероциклизации, га-лоидирования, гидрирования и гидроаминирования 1,5-дикетонов, их механизмы, структуру и биологические свойства получаемых соединений.

Представлялось важным: восполнить имеющиеся пробелы как в синтезе карбонилсодержащих спирогидро(пиранов)хроманов, 1,5-, 1,6-дикетонов, в том числе, бензаннелированных, так и всесторонне исследовать их поведение в нуклеофильных, электрофильных, радикальных реакциях, подтвердить общность рециклизации спирогидрохроманов и -хроменов, гетероциклиза-ции 1,5- и 1,6-дикетонов, установить корреляционные физико-химические и биологические зависимости свойств в рядах родственных соединений. Это определяло актуальность и перспективность избранного направления.

Настоящая работа выполнена в русле указанных проблем и представляет собой часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре и в отделе органической и биоорганической химии Саратовского госуниверситета по теме «Разработка новых методов синтеза, изучение реакционной способности и стереохимии N-, 0-, S-, Бе-содержащих гетероциклических и гетероароматических соединений с одним или несколькими гете-роатомами» (per. № 3.66.96), при поддержке государственных научно-технических программ МНТП «Общая и техническая химия» МОПО РФ (проект № 01.0106.Ф), «Университеты России», гранта № 97-94-322 Конкурсного центра фундаментального естествознания при С.-Петербургском государственном университете, Международной Соросовской программы в области точных наук.

Главная цель настоящей работы заключалась в разработке основ нового научного направления - химии карбонилсодержащих спирогид-ро(пиранов)хроманов, включая вопросы синтеза, выявления закономерностей, специфики, механизмов их превращений, свойств Б-, М-гетероаналогов, изологов, продуктов дециклизации - 1,6-дикетонов и родственных им 1,5-ди-кетонов, стереостроения, путей возможного практического применения.

Научная новизна. Разработаны общие вопросы теории образования рядов карбонилсодержащих спирогидро(пиранов)хроманов, их рециклизации в спирогидротиохроманы, - хинолины с привлечением результатов систематических исследований ключевых свойств семи- и бициклических 1,5-дикетонов гидронафталинонового ряда и функционализированных 1,6-диоксосоединений в реакциях с сероводородом и аминами.

Получены подтверждения прогнозируемой аналогии механизмов возникновения спирогидротиохроманов, -гидротиохроменов, (спиро)гидрохино-линов и роли гидрокси-1,6-дикетонов и их химических эквивалентов - цик-лополуацеталей как интермедиатов нуклеофильных, электрофильных преобразований, комплексообразования спирогетероцикланонов.

Обнаружены: общая тенденция (тио)карбонилсодержащих спирогид-ро(тио)хроманов и родственных соединений к полу(тио)ацетализации или дециклизации в соответствующие 1,6-(тио)дикетонные формы при содействии ацетата меди (II) как бифункционального катализатора с образованием три- и бидентатных комплексов; перегруппировка спирогидрохинолина в присутствии хлорида палладия (II) в четырехкоординированный дициклогек-саазепин.

Проведение комплексных исследований реакционной способности бензаннелированных 1,5-дикетонов показало, что они занимают особое место среди семи- и бициклических аналогов, отличаясь меньшей склонностью к О-гетероциклизации, устойчивостью продуктов превращений - бензодигид-ротиохроменов к диспропорционированию в соли бензодигидротиохроми-лия и насыщенные сульфиды, стереохимической направленностью этого процесса, а также их каталитического и ионного гидрирования; обсуждены причины преимущественного образования транс-транс-цис-бензогексагидро-тиохроменов.

Найдены новые реакции:

- конденсации циклогексанона и его основания Манниха в сложнопостро-енные 9-оксапентацикло[15.3.1.01,ю.03,8.010-15]эйкоз-3(8)ен-21-он и продукт его полуацетализации;

- солеобразования бензодигидротиохроменов в разбавленных растворах кислот при участии кислорода воздуха;

- диспропорционирования бензодигидротиохроменов в результате гидрид-ного переноса атомов водорода алицикла, завершающегося его ароматизацией.

Разработан новый синтетический подход к труднодоступным иными путями бензооктагидрохинолинам и дибензогексагидроакридину, основанный на каталитическом гидроаминировании пропанонил(метиленбис-)-

тетрагидронафталинонов; предложена схема образования насыщенных азаге-тероциклов через 1,4-дигидропиридиновые основания.

Найдена принципиальная возможность получения moho-, дигалогенза-мещенных 1,5-, 1,6-дикетонов, в том числе, из гетероспиранов, полифункциональность которых может быть использована для построения нового типа пяти-, шестичленных гетероорганических соединений.

Практическая значимость работы заключается:

- в разработке оригинальных способов получения O-, S-, N-содержащих, в том числе, бигетероатомных гетероциклических соединений, на некоторые в рамках КНТП «Реактив» Минвуза РСФСР оформлена научно-техническая документация, рекламные проспекты, выдано авторское свидетельство на изобретение; ряд - вошли в учебно-методические пособия, главу изданной коллективной монографии, предназначенных для широкого круга специалистов; ценность методологических решений конкретных задач исследования заключается в возможное™ их распространения на системы, имеющие близкие структурные элементы;

в выявлении высокого фунгнстатического, антифагового действия солей бензодигидротиохромилия и продуктов их восстановления; установлена их избирательная активность в отношении стафилококка, превосходящая таковую широко используемых антибиотиков, ее связь со степенью угнетения биосинтеза РНК и способностью к комплексообразованию с ДНК; сделаны выводы о механизме антимикробного действия за счет нарушения метаболизма НК, получены подтверждения наличия антибластиче-ского эффекта (саркома Иенсена);

- в обнаружении антиоксидантной активности в рядах спироциклических соединений и продуктов их превращений, высокого синергетического эффекта по отношению к природным и синтетическим антиоксидантам, возможности их использования как стабилизирующих добавок к рыбному корму, сред защиты микроорганизмов (криопротекторы);

- в показанной эффективности солей бензодигидротиохромилия как катодных материалов в ХИТ высокоудельной энергии, но малой мощности, способных к обратимому циклированию, составных компонентов электролита меднения.

Новизна и результативность полученных данных подтверждены 13 áe-торскими свидетельствами СС£Р.

Автор защищает новое перспективное научное направление в химии карбонилсодержащих спирогидро(пиранов)хроманов, основой которого являются разработанные методы их синтеза, результаты теоретического обоснования и экспериментального подтверждения общности механизмов образования спирогидротиохроманов и -гидротиохроменов, (спиро)гидрохи-нолинов, превращений в Sn и Se реакциях близких по строению 1,5- и 1,6-ди-кетонов, сравнительную химию этих веществ, установленные физико-химические, биологические корреляционные зависимости свойств от особенностей структуры новбго типа али- и гетероциклов.

з

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на 1У-УЛ Всесоюзных конференциях по химии дикарбонильных соединений (Рига, 1976, 1981, 1986, 1991 годы); VII Симпозиуме по химии гетероциклических соединений (Братислава, ЧССР, 1981 г.); V Всесоюзной конференции по каталитическим реакциям в жидкой фазе (Алма-Ата, 1978 г.); Международных конференциях по органическому синтезу (Москва, 1986 г., С.Петербург, 1980, 1994 г.); IX Всесоюзном совещании по кинетике и механизму химических реакций в твердом теле (Алма-Ата, 1986 г.); Межвузовских конференциях «Нуклеофильные реакции карбонильных соединений» и «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 1977, 1982, 1985, 1992, 1996 годы); Межинститутском коллоквиуме «Химия азотистых гетероциклов» (Черноголовка, 1995 г.); Всесоюзных и межрегиональных совещаниях по химическим реактивам (Махачкала, 1988; Дилижан, 1991); конференции «Новые достижения в органической химии» (Саратов, 1997 г.); XIV Менделеевском съезде по органической и прикладной химии (С.-Петербург, 1998 г.); конференции «Химия для медицины и ветеринарии» (Саратов, 1998 г.); Петербургских встречах-98 «Химия и применение фосфор-, сера- и крем-нийорганических соединений» (С.-Петербург, 1998 г.); V Международной конференции «Биоантиоксидант» (Москва, 1998 г.); конференции «Катализ в нефтехимии и экологии» (Саратов, 1999 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 92 работы: 23 статьи, из них 18 в центральной печати (1 обзор), 5 депонированных рукописей, 1 глава в монографии; получено 13 авторских свидетельств на изобретения; опубликовано также, 24 статьи в научных сборниках и тезисы 27 докладов на конференциях и симпозиумах, 1 учебно-методическое пособие, 3 рекламных проспекта.

Лнчный вклад автора в работы, выполненные в соавторстве и включенные в диссертацию, выразился в выборе и постановке проблемы, ее теоретическом обосновании и разработке, участии во всех этапах исследования и интерпретации полученных результатов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 363 страницах машинописного текста, включая введение, 5 глав, выводы, список цитируемой литературы из 336 наименований, приложение, 47 таблиц и 89 рисунков.

Основное содержание работы

1. Карбонилсодержащие спирогидрохроманы, продукты их кислотного гидролиза - циклополуацетали, шдрокси-1,б-дикетоны и родственные им 1,5-дикетоны

Известно, что циклокетоны и реакции конденсации Михаэля, Робинсо-на-Манниха, дикетонная, как инструменты их многочисленных превращений, позволяют получать широкую гамму продуктов, среди которых важное место занимают 1,5-дикетоны, Р-циклокетолы, 5-трисцикланоны, замещенные дигидропираны, карбонилсодержащие спиро(гекса)гидрохроманы. Обра-

зование последних наряду с 1,5-дикарбонильными соединениями было обнаружено нами впервые при изучении дикетонной конденсации и положило начало новому научному направлению, связанному с систематическим изучением химии спирогидрохроманов. Предметом исследования явились также 1,5-дикетоны, отличающиеся характером карбонильных групп (алицикличе-ская, алифатическая), заместителей, топологией я-системы, наличием или отсутствием сопряжения. Это должно было привести, с одной стороны, к установлению особенностей и закономерностей их химического поведения в нуклеофильных и элекгрофильных реакциях, с другой стороны, определить препаративные возможности и область применения карбонилсодержащих спирогидрохроманов, учитывая их тенденцию к легкому превращению в родственную!, 5-диоксосоединениям 1,6-дикетоннуто форму и полуацетали -возможные продукты превращений 1,5-дикетонов.

1.1. Синтез и строение карбонилсодержащих спирогидропиранов,

-хроманов

Накопленный к моменту начала наших работ экспериментальный материал по синтезу карбонилсодержащих конденсированных спирогидропиранов, -хроманов не был обобщен и не носил систематического характера, многие из них оставались практически недоступными соединениями или возникали с низкими выходами.

Учитывая перспективность в научном и прикладном аспектах соединений этого ряда, нами были разработаны оптимальные пути их получения, установлены строгие физико-химические характеристики и выявлены особенности в свойствах с учетом сочетания нескольких реакционных центров в молекуле. В качестве ключевых были выбраны димеры метилен(цик-лопентан-, циклогексан-, тетрагидронафталин-)онов 1-3, отличающиеся размером алицикла, наличием или отсутствием конденсированного ароматического кольца:

Показано, что спирогидрохроманы неожиданно возникают в незначительных количествах (до 9%) при дикетонной конденсации как результат термической димеризации 2-метиленовых производных циклокетонов, основным направлением превращений которых является реакциях Михаэля и ее продукт - 1,5-дикетон (смесь трео- и эритроизомеров 4а.б. 57%).

неон

СН3ОЫа

40%НСОН

2 ~ 4а.б

Найдены условия направленного синтеза спирана 3 (68%) при замене формалина на триоксиметилен в присутствии СНзСЖа(К).

Для циклогексанона в условиях реакции дикетонной конденсации (па-раформ, СНзОК с последующим подкислением реакционной массы до рН 3) и его основания Манниха обнаружены новые неизвестные ранее направления превращений до соответствующих сложнопостроенного полуацеталя - 22-гидрокси-20,21-диоксагексацикло[10.8.2.01'608'19.014'19.08Д2]докозана (8) и 9-оксапентацию1о[15.3.1.01,10.03,8.0Ю15]эйкоз-3(8>ен-21-она (7), выходы 50 и 46%.

11—0' .

20°гГз р!

174/»

а

,СК2М(СНз)2

-Н Н(СН3>2, сн2о

5,6

Полуацеталю 8 ранее ошибочно приписывалось строение 2,3-тетраметилен[3,3,1]бициклононан-2-ол-9-она (10), М.Н.Тиличенко получил его из 5-трисцикланона 5 (спиртовой раствор ЫаОН, 19%).

Структура соединений 7, 8 обоснована нами данными ЯМР 13С спектроскопии, для 7 привлечен масс-спектрометрический анализ, согласно данным которого масса молекулярного иона, возникающего под действием электронного удара равна 301 (включая изотоп углерода 13С).

Оптимизация условий синтеза субсгратов 1-3 достигнута путем использования в качестве синтонов оснований Манниха 9, Д, 12 при кипячении их в толуоле в присутствии гидрохинона, препятствующего олиго- и полимеризации промежуточных а,р-непредельных кетонов. Выходы спиранов составили 57-79%.

СН,Ы(СН3)2 <с.1Ып—< ' д

и

9, 11,12

13-15

1-3

Я - Н, п = 1 (1, Д, 13); Я = Н, п = 2 (2, 9, 14); Я + Я = УХ , п = 2 (3, П, 15)

При длительном стоянии 2, выделенного в ходе вакуумной перегонки, выпадают идентифицированные нами по данным ИК спектроскопии и масс-

спектрометрии (М + 208) трео-метиленбисциклогексанон (16) и р-циклоке-тол (10), подтверждая возможность протекания реакции ретро-Манниха при получении соединения 7.

с6н5сн5(с4н4о4

9 -- 14

Н20 (пар)

.СНгЖсНзЬХ

-ЛН(СН,)2

а

ОТ (СН3);

я 17а, б, 18а, 6

ОН

10

\\ У

А

1. КОН, бензол

2.КОН,ДМФА

Я = К = Н, Х = СНз1(17а),НС1 (176);Я+ 11= ОС .Х = СЩ(18а).НС1(18б)

Спирогидрохроманы 2, 3 гладко образуются из иодметилатов 17а, 18а и при перегонке с водяным паром гидрохлоридов соответствующих оснований Манниха 176, 186. Последний метод можно рассматривать как новый способ получения конденсированных карбонилсодержащих спирогидрохроманов, отличающийся препаративной простотой и исключающий стадию выделения свободных оснований (выходы целевых продуктов ~66%).

1.2. Продукты кислотного гидролиза карбонилсодержащих спирогнд-рохроманов- циклические полуацетали и гидрокси-1,6-дикетоны

Доступность конденсированных спирогидро(пиранов)хроманов и возможность существования в таутомерных формах в условиях, кислотного гид-

д

ролиза давали основание для уточнения известных, по большей степени невоспроизводимых, и разработки новых путей синтеза соответствующих по-луацеталей, гидрокси-1,6-дикетонов, выяснения их тонкой структуры.

Найдено, что строение субстрата и условия реакции в значительной мере оказывают влияние на преимущественное преобладание одного из тау-томеров.

Минеральная кислота способствует полуацетализации. Наиболее эффективен (количественный выход) синтез 2,16-диоксатетрацикло-[7.6.1.03'8.01,и]гексадеканола-3 (19) при использовании смеси реагентов уксусная - хлороводородная кислоты. Для спирогидропирана I и -хромат 3 подобные превращения затруднены. Полуацеталь 19 получен также в реакции оксимирования димера 2. При этом установлено, что в зависимости от порядка введения реагентов (МН2ОН-НС1, КОН) процесс протекает по двум направлениям - полуацетализации или оксимирования:

24,25

Реализована возможность выделения,считавшегося недоступным,полу-ацеталя 23, но в функционализированном виде - 9-гидрокси-2'-формил-спиро[2,3,5,6,7,8,9,10-октагидро-1-хроман-2,6'-(циклогексан-Г-она)] (27). При этом найдена новая область применения реакции Вильсмейера-Хаак'а. На направление превращения спирана 2 оказывает влияние рН среды:

дм»

Р0С1,

сн=м(сн,)2

С1~

рЯ 6

рН 7... 8

28а

I I

При рН 7...8 (№ОН) возникает 2'-формилспиро[2,3,5,6,7,8-гексагидро-1-хроман-2,6'-(циклогексан-Г-он)] (28); при рН 6, вероятно, одновременно с гидролизом ннтермедиата 26 имеет место протонирование связи С=С дигид-ропиранового цикла и, как результат, возникновение замещенного полукета-ля 27. Выход продуктов составил соответственно 57 и 54%. В СН2С1г спиро-гидрохроман 28 способен образовывать как внутримолекулярную (ВВС, 3587 см"1), так и межмолекулярную (МВС, 3290 см"1) водородные связи, что следует из данных ИК спектров, полученных для растворов разных концентраций. При термодинамической равноценности таутомеров 28а.б (МЖ)0/М: энергия ВВС 31,77 и 34,69 кДж/моль, ДНмз = -535,46 и -540,89 кДж/моль) на основании данных ЯМР *Н спектроскопии (ДМСО) сделан вывод о преимущественной енолизации альдегидной функции, в выбранных условиях, как наиболее реакционноспособной.

Впервые показано, что реакция образования таутомерных полуаце-тальным структурам гидрокси-1,6-дикетонных форм 20-22 (40-86%) носит общий характер лишь при использовании в качестве кислотного катализатора щавелевой кислоты.

не?

,с„, _ ичн -СНзОК >с112)п | _л_•

,е"сС

1,2

(СООН)2

(СООН)2

(СН2)п-и" ^

-ЧСНг) п

2,3

к и

20-22

Структура полуацеталей 19, 27, 28 и гидрокси-1,6-дикетонов 20-22 обоснована данными ИК, ЯМР 'Н и 13С спектроскопии.

1.3. Семи- и бициклнческие 1,5-дикетоны тетрагндронафталшюнового и циклогександионового рядов

Химия 1,5-дикетонов, включающих в свой состав тетрагидронафтали-ноновыв и циклогександионовые-1,2 фрагменты:

Р1 ,

с6н5

29-33

СбН5

34 35а,6

до наших исследований почти не изучалась. Были известны лишь дикетоны 29 и 35. Последний получен нами методом дикетонной конденсации в виде смеси трео- и эритро-диастереомеров, идентифицированных на основании спектра ЯМР 13С. Диоксосоединения 30-33 впервые синтезированы щелочной конденсацией Михаэля 1,6,7,8- и 1,2,7,8-тетрагидронафталин-1-онов (а- и Р-тетралонов) с соответствующими халконами, также как и бициклический ди-кетон 35, в дикетонных формах (кристаллическое состояние).

и1

он

Я1-СН=СН-С—Й -»II

№

29-34

29-33 Я2 = Я3 = Н, Я4 + Я5 = ; 34 Я' = Я4 = Н, Я3 + Я3 =

29 Я = Я1 = СбН3; 30 Я =С6Н3, Я1 = п-СйН,ОСН3; 31 Я = С6Н;, Я1 = СбН3(ОСН3)2; 32 Я = СбН^ОСНз, Я1 = С6Н5; 33 Я = Я1 = п-С6НчОСН3; 34 Я = Я1 = СбН5

Найдено, что в пропанонилтетрагидронафталинонах 29-33 и дикарбо-нильном соединении 35 карбонильные группы сопряжены с ароматическими циклами (ус=о при 1680-1690 см'1); несопряженный карбонил и сопряженный с фенилом в положении С3 в изомерном им дикетоне 34 проявляются соответственно при 1715 и 1695 см"1.

Обнаружено, что оксо-1,5-дикетон 36 склонен к циклизации за счет того, что одна из карбонильных групп легко енолизируется и в результате нук-леофильного взаимодействия со второй образует циклическую таутомерную форму 36а (ус~о 1680 см'1, Уон 3430 см'1, Ус-ос 1215 см'1).

9еНб

С6н5

с6н5сн=сн—с—с;н5

II о

о о

бн.,

-С6Н5

36а

Таким образом, полученные диоксосоедиения различаются по степени выплощенности молекул, а следовательно, электронной проводимости конъ-югированной цепи; выбранные оптимальные условия их синтеза позволяют считать их доступными; структура является удобной моделью для анализа свойств родственных 1,6-дикетонов.

2. Пропанонилтетрагндронафталкноны и родственные диоксосоеднне-ния в реакциях О-, Б-гетероциклнзацнн

2.1. К вопросу о синтезе кислородсодержащих гетероцнклов на основе 1,5-дикетонов, содержащих гндронафталнноновын фрагмент

Наиболее характерным свойством 1,5-дикетонов всех известных рядов является гетероциклизация при действии кислот протонного и апротонного характера с образованием солей пирилия и их конденсированных аналогов и продуктов полного или частичного восстановления промежуточных пиранов по механизму диспропорционирования.

Нами установлено, что рассматриваемые 1,5-дикетоны отличаются пониженной склонностью к внутримолекулярной О-гетероциклизации. Направленный синтез солей 7,8-бензо-5,6-дигидро(5,6-бензо-7,8-дигидро)хромилия (39-45) и 1,2,7,8-дибензо-3,4,5,6-тетрагидроксантилия (37, 38) оказывается возможным при использовании хлорной кислоты в уксусном ангидриде, трифторуксусной кислоты и эфирата трехфтористого бора в СН3СООН:

37 X' = С1 (выход 4%); 38 X = С104; 29, 30,39-41 Я5 + Я6 =, Я1 = Р.3 = К4 = Н;

34. 42 Я3 + Я4 = (V , Я1 = Я5 = Я6 = Н; 39 X" = СЮ4, 40-42 X = В?4;

29, 39, 40, 43 Я = Я2 = С6Н3; 30,41,44 Я = С6Н5, Я2 = п-С6Н4ОСН3; 31, 45 Я = СбН5, Я2 = п-С6Нз(ОСНзЬ

Значительная роль в процессе солеобразования (52-86%) может быть отведена перхлорату ацилия и комплексообразующим свойствам эфирата

трехфтористого бора, его способности увеличивать кислотные свойства уксусной кислоты, а также кислороду воздуха, как и в случае серасодержащих аналогов. Образование бензогексагидрохроменов не наблюдается. Лишь при использовании С^СООН в составе продуктов реакции дикетона 29 по ТСХ обнаружен 2,4-дифенил-7,8-бензогексагидрохромен (46а) с транс-сочленением гетеро- и алицикла (идентичен продукту гидрирования диоксосоеди-ыения 29 на в СН3СООН).

В отличие от нециклических 1,5-дикетонов, способных под действием пелта хлорида фосфора образовывать соли пирилия, пропанонил(метиленбис-2,2'-)тетрагидронафталиноны 29, 30, 35 в зависимости от характера растворителя претерпевают преимущественно функционализацию: в хлороформе в а,а'-дихлордикетоны 50-52; в четыреххлористом углероде имеет место мо-но(На1)-з.амещение (51а), что, вероятно, связано с существованием РСЬ в нем в мономерной форме, реализующего себя и как кислота Льюиса, способствующая солеобразованию:

r снс13 (cci,)

29,30,35

+НС1

+н2о,н

-РС13,НС1

29, 47, 50 R = R2 = СбН5, R1 = Н; 30, 48, Ц, Да, 53 R = С6Н5, R1 = H, R2 = С6Н4ОСН3; 35, 37, 49, 52 R2 = H, R + R1 = (^f^ ' — RÍ = Н; — " идентифицирована через соль 38; 50-52 R3 = Cl

Предложена вероятная схема реакции путем ионного присоединения пентахлорида фосфора по кратным связям пирановых систем, как интерме-диатов (а не кратным связям енольных форм дикетонов), способных к гете-роароматизации в соли 32, 53 или гидролизу и дециклизации в диоксосоеди-нения 50-52, где атом хлора при С2 и кислород фенацильного фрагмента находятся в заслоненной конформации (vc=o 1692-1676 см"1). Галоген при С2-аксиален.

Бромид бензогидрохромилия 55 получают из 2-(2'-бром-Г,3'-дифенил-пропан-3'-он-Г-ил)-2-бром-1,2,3,4-тетрагадронафталин-1-она (54) при кипячении его в уксусной кислоте. Впервые показано, что в указанных условиях имеют место два конкурирующих процесса - солеобразование субстрата 54 и превращение его, вероятно, первоначально в непредельный монобромдике-тон с последующей гетероциклизацией в 3,4-дигидронафто[1,2-с1]-2-бензоил-3-фенилфуран (56) с выходами ~ 74 и 21% соответственно:

с6н5 с6Не,

Выход последнего может быть увеличен (до 39%) при использовании смеси уксусного ангидрида с уксусной кислотой. Такого рода преобразование дигалогензамещенных нециклических и семициклических дикетонов ранее не наблюдалось и объясняется вкладом бензаннелирования в стабилизацию образующихся ароматических систем.

Каталитическое гидрирование 1,5-дикетонов - известный метод получения ди-, тетрагидропиранов, их конденсированных аналогов, гликолей, по-луацеталей, обладающих практически ценными свойствами, и модельных соединений возможных продуктов их превращений в кислой среде.

Проведенные исследования показали, что процесс гидрогенизации пропанонилтетрагидронафталинонов на примере дикетона 29 протекает своеобразно, главным образом, в направлении восстановления оксогрупп до метиленовых и удобен в плане синтеза р-замещенных тетрагидронафталинов. Оптимальные условия: давление водорода 10 МПа, 100-150°С, N¡11 (СНзОН или СНзСООН, выход -70%).

С6н5

Нг.ЯЬ/С

4 6а, О

Также как и при действии кислотных реагентов дикетоны типа 29 демонстрируют определенную устойчивость к реакциям циклизации на кисло-

род. Варьирование условий гидрирования (катализатор, среда) ведет к продуктам полного или частичного гидрирования гетерокольца - бензотетрагид-ро- (58) и гексагидрохроменам (46а.б), образующимся с низкими выходами (9-25%), лишь в присутствии СНзСООН. Строение гидрохроменов доказано спектральным (ИК, ЯМР *Н) путем.

2.2. Бензогидротиохромены, дибензогидротиоксантены, продукты их ароматизации и восстановления

Установлено, что направление реакций диоксосоединений с сероводородом определяется характером сопряжения (положение конденсированного бензольного кольца или оксогруппы), заместителя при С1 алифатической цепи дикетона и условиями взаимодействия реагентов. При этом пропано-нил(метиленбис-2,2')гетрагидронафталиноны 29-35 занимают особое место среди семи- и бициклических 1,5-дикетонов, отличаясь меньшей склонностью к превращению в насыщенные сульфиды и соли бензодигидротиохро-милия и дибензотетрагидротиоксантилия.

1*3

29-31 Я1 = Я3 = Я4 = Н, Я5 + Я6 = ; 34, 61 Я1 = Я5 = Я4 = Н, Я2 = СбНз,

Я3 + Я4 = ;35, 66-70 я2 = я3 = я4 = н, я5 + я6 = , я + я1 = О^у ;

29, 59 Я = Я2 = СбН5; 30, 60, 65 Я = С6Н5, Я2 = С6Н4ОСНз;Ц Я = С6Н5, Я1 = С6Нз(ОСНз)2; X" = С1 (65); С1-НС1 (67), Н2Р04 (68), С104 (69), СР3СОО (70); Г = С1, Вг

Последнее может быть объяснено недостаточной «гидрндной» подвижностью водорода при С4 бензодигидро-4Нтиохроменов 59-61, 63 и дибен-зотетрагидротиоксантена 66, возникающих при действии сероводорода и кислот на дикетоны 29-31, 34.35.

Отсутствие в составе продуктов реакций веществ с дигидро- и тетра-гидротиопирановыми фрагментами указывает на иной, отличный от диспро-порционирования, механизм солеобразования. Выходы бензодигидротио-хроменов 59-62, как целевых соединений, составляют 62-99%, солей бензо-дигидротиохромилия 64, 65 соответственно -12, 56%, дибензотетрагидроти-оксантилия от 10 до 63%.

При использовании хлорной кислоты в среде уксусной кислоты и трифторуксусной кислоты, играющей роль растворителя и протонирующего агента, для дикетонов 29-31 имеет место образование перхлоратов 71-73 или трифторацетатов бензодигидротиохромилия 74-76 и бензогексагидротиохро-менов 77-79, как результат диспропорционирования зафиксированных промежуточных сульфидов 59,60,63.

80

29, 59, 71, 74, 77 Я = СбН5; 30, 60,72, 75, 78 Я = Сб^ОСНз; 31, 73, 76, 79 Я = СбНз(ОСНэ)2

Бензодигидротиохромен 63 является основным (68%) результатом реакции при использовании хлорной кислоты. Полученные данные позволяют провести аналогию в поведении бензаннелированных дикетонов с Р-оксо-замещешшми аналогами. Однако конденсированный ароматический цикл оказывает меньшее дезактивирующее влияние на способность бензодигидро-тиохроменов диспропорционироваться по сравнению с карбонилом в последних.

Показано, что выведение карбонильной функции из сопряжения с конденсированным ароматическим кольцом в дикетоне 34 сближает его по

структуре и реакционной способности с известными пропанонилциклогекса-нонами.

Х" = С1(Ш), СР,СОО (816)

Предложены вероятные схемы превращений дикетонов, учитывающие активность С=0 групп и возможность образования при протонировании кратных связей бензодигидро-4Н-тиохроменов 59-61 и сульфида 63 различных по устойчивости карбокатионов соответственно бензильного и апкиль-ного типов.

Получены экспериментальные подтверждения участия сульфидов 59, 60, 63 как интермедиатов рассмотренных реакций.

Установлено, что бензогексагидротиохромены 77-79 имеют преимущественно транс-конфигурацию (2р,4р-диарил-транс-7,8-бензогексагидротио-хромены) в месте сочленения гетеро- и алицикла или присутствуют в составе конформационно негомогенной смеси (ГЖХ-анализ) с цис-формой (по всем асимметрическим центрам). Из двух возможных цис-конфигураций цис-А и цис-В реализуется первая: 2а,4а-диарил-цис-7,8-бензогексагидротиохромена (табл. 2.1).

л1

н н

транс-транс-цис (транс-) цис-цис-цис (цис-А)

цис-цис-цис (цис-В)

Для установления стереохимических закономерностей диспропорцио-нирования использованы результаты исследований структуры конденсированных гексагидротиохроменов, полученных при ионном и каталитическом гидрировании бензаннелированных 4Н-тиохроменов, солей тиохромилия (спектры ЯМР 'Н, |3С, РСА для сульфона М), квантово-химические расчеты.

Таблица 2.1

2-Феннл-4-К-7,8-беюогексагидротиохромены 22-29; условия образования

Субстрат Реагент Продукты реакции

29, 59 СРзСООН транс-77, 80, Т4

30,60 СРзСООН транс-78*, 75

21,63 СРзСООН транс-79, цис-А-79, 76

59 Е^^Ш, СРзСООН транс-77**

60 ВэЗМ, СРзСООН транс-78*

63 Е1351Н, СРзСООН транс-79, цис-А 79

59, 74 Н2, Рс1/С, 8 МГГа, 130°С транс-77, Цис-А-77

§0,75 Н2, Р(1/С, 10 МПа, 100°С транс-78*

63,76 Н2, Ра/С, 10 МПа, Ю0°С транс-79, цис-А 79*

* Образуются незначительные примеси изомеров неустановленной корнфигурации ** Конфигурационные отнесения проведены через РСА сульфона 84

Согласно квантово-химическим расчетам (метод МЖЮ, РМЗ) теплот образования транс- и цис-А-изомеры (ДН^в 302.854 и 306.308 кДж/моль соответственно) практически энергетически равноценны. Преимущественная реализация транс-изомера (в количественном отношении), вероятно, связана со стерическими особенностями диарилзамещенных бензогексагидротио-хроменов, имеющих бензаннелированное кольцо в непосредственной близости к атому углерода С9 гетероцикла. Пространственная незатрудненность сопряженной ангулярной связи в 4Н-тиохроменах делает возможным присоединение протона с «тыла» и «фронта» (с преобладанием последнего при экваториальном Я1). Атака «гидрид-ионом» карбокатиона бензильного типа аксиальна в обоих случаях по стерическим соображениям.

Родственные 2-арил-, 2,4-диарил-1-тиадекалины имеют цис-конфигура-цию по всем асимметрическим центрам (цис-А с экваториальными заместителями).

Обнаружено новое неизвестное ранее направление диспропорциониро-вания бензодигидро-4Н-тиохроменов (К.1 = С6Н5) с участием «гидрид-иона» алицикла (С5 или С6), завершающееся его ароматизацией и образованием бензодигидротиохромана 80-

Процесс можно считать конкурирующим с общим характером реакции, продуктами которой являются традиционные поностью насыщенные сульфиды и соли тиохромилия, как и в случае бензодигидротиохроменов 60, 63. Для последних превалирует «гидридный» перенос водорода при С4, вследствие электронодонорного характера заместителей при нем.

Наблюдаемая делокализация гс-электронов в соединении 80 по бицик-лической системе В-С (среднее значение длины С-С связей 1.39(2)А) позволяет рассматривать ее как нафталиновую. Конформация тиациклогексеново-го цикла А - полукресло, сильно искаженное из-за сочленения с ароматическим циклом В и присутствия гетероатома серы с меньшим, чем у атома углерода, валентным углом. Фенильные заместители Э и Е образуют с плоским фрагментом цикла А двугранные углы 85.5° и 70° (псевдоэкваториальны). Результаты РСА коррелируют с данными ЯМР 'Н спектроскопии.

Изучение отношения 2,4-дифенил-7,8-бензо-5,6-дигидротиохромена (59) к различным концентрациям трифторуксусной кислоты (5, 10, 60% растворы в СН2СЬ, диоксане, бензоле) при концентрации субстрата 510"3 моль/л дало информацию о новом типе соле'образования. Ход реакции контролировался спектрофотометрически при Х^ах 444 им, соответствующей полосы первого электронного перехода трифторацетата 74. Выход соли составил 90100% (препаративный - 79%). При концентрации кислоты ~90% реакция идет по пути диспропорционирования (соль : насыщенный сульфид = 2:1). По-видимому, в разбавленном растворе кислоты, где концентрация кислорода выше, конкурирующим (в отсутствие специально введенных акцепторов Н') является окисление, тем более, что барботирование кислорода через раствор бензодигидротиохромена в трифторуксусной кислоте позволяет достигать выхода соли 74 до 77%.

Таким образом, природа кислоты, ее концентрация, а также концентрация и строение 1,5-дикетона, оказывают решающее влияние на направление превращений 1,5-диоксосоединений пропаноннл(метиленбис-2,2'-)тетрагид-ронафталинонового рядов с сероводородом. Предлагаемые механизмы 8-ге-тероциклизации дикетонов укладываются как в общие представления об этом процессе, так и предполагают развитие реакций по новым путям ароматизации.

Показано, что реакции а-оксо-1,5-дикетона 36 с сероводородом не останавливаются на стадии образования оксо-4Н-тетрагидротиохроменов, что

характерно для дикетонов ряда 2-(пропа1!(-3'-он-Г-ил)циклогексан-1,3-диона. Наличие карбоннла в алициклическом фрагменте определяет выгодность сохранения ангулярной (сопряженной) кратной связи в гетероцикле.

Х" = С1 (85), СБзСОО (86). № (87)

Выделенные впервые структуры с карбонилом в а-положении к тиопи-рилиевому циклу открывают возможности для осуществления разнообразных реакций по функциональной группе.

2.3. Некоторые реакции солей бензогидротиохромилия и дибензогидро-тиоксантилия

С целью установления направлений нуклеофильных реакций новых типов солей тиохромилия и общего характера этих превращений изучено отношение солей бензодигидротиохромилия и дибензотетрагидротиоксантилия к алюмогидриду лития, боргидриду натрия, реактиву Гриньяра.

Найдено, что восстановление алюмогидридом лития протекает селективно с образованием 4Н-струкгур независимо от типа аниона и заместителей катиона тиопирилия в отличие от действия гидридного восстановителя ЫаВН,.

Такой характер восстановления определяется распределением электронной плотности в катионе тиопирилия и стабилизирующим влиянием фе-нильного заместителя при С4 гетерокольца, чего нельзя сказать о моно- и ди-метоксифенильных замещающих группах.

При восстановлении солей 69, 75, 76, М направление нуклеофильной атаки гидрид-иона и?леет место только в положение С4 катиона.

Аналогично свободное положение С4 атакует реактив Гриньяра (С5Н5М£Вг), приводя в случае перхлората 69 к образованию 10-фенил-1,2,7,8-дибензо-3,4,5,б-тетрагидротиокеантена (89).

Таким образом, соли бензодигидротиохромилия и дибензотетрагидрок-сантилия могут служить удобными синтонами для конденсированных 4Н-, 2Н-тиопирановых структур новых рядов. Последние, в свою очередь, способны к гетероароматизации. Взаимные переходы этих соединений лежат в основе действия ХИТ, могут иметь практическую значимость при создании индикаторов цветности.

Проведены анионообменные реакции и с количественными выходами получено значительное число важных в прикладном отношении солен бензодигидротиохромилия, дибензотетрагидротиоксантилия с анионами C1CV, SnCl6~, J", FeCLT, HgCb", строение подтверждено Ж, УФ и ЯМР !Н спектроскопии.

2.4. Структурные исследования (дн)бензогндротиохроменов, -тноксанте-нов и продуктов их гетероароматизации

С целью решения вопроса о положении С=С связей в неизвестных ранее 2-фенил-4-К-7,8-бензо-5,6-дигидротиохроменах и изомерных им 2,4-дифенил-5,6-бензо-7,8-дигидротиохроменах изучены ЯМР, ИК и электронные спектры указанных соединений.

В электронных спектрах сульфидов 59, 60, 63 наблюдается интенсивная полоса поглощения с ЯщлХ 242-245 нм и перегиб в шгтервале 276-286 нм, т.е. спектры поглощения наиболее характерны для систем с у-тиопирановым циклом. Частоты колебаний двойных связей гетероцикла в их ИК спектрах, изомерном бензодигидротиохромене 61 (1595, 1640-1660 см"1) и известных 4Н-тиопиранах (1600,1640 см"1) близки по своим значениям, тогда как в случае 2Н-структур они смещаются батохромно в область 1540-1560 см"1.

В спектрах ЯМР *Н тиохроменов 59-61, 63 в соответствии со структурой наблюдаются сигналы ароматических (S 6.75-7.37 м.д.) и метиленовых протонов (8 1.8-2.70 м.д.). Два однопротонных дублета при 4.03-4.30 м.д. и 5.95-6.05 м.д. с КССВ 3J3|4 5.6-6 Гц отнесены нами к протонам гетероцикла,

R

LiAlHj (NaBH,)

R = Н (66), CeHj (89)

причем последний соответствует винильному. Независимость КССВ от полярности растворителя (ССЦ СНСЬ, (СОз^СО) свидетельствует о достаточно высокой конформационной жесткости гетероцикла (угол между нодаль-ными плоскостями двойных связей -165°) в отличие от соответствующих 5,6-полиметилен-4Н-тиопиранов. Более плоская форма - результат трансану-лярного взаимодействия псевдоаксиального арильного заместителя при С4 с неподеленными электронными парами гетероатома. Гетероцикл имеет форму ванны.

Сульфиду 62 приписана бН-структура на основании сигнала Н3 протона (е., 8 6.32 м.д.), находящегося в более слабом поле, чем таковой в бензоди-гидро-4Н-тиохроменах. Последние могут быть надежно отличены от 2Н-изомеров (59 и 59а) спектрофотометрически (соответственно А™« 246, 285 и 355 нм). Увеличение сопряженной системы связей оправдывается, также как и в бН-изомере, что роднит их по свойствам с тетраметилен-бН-тиопиранами.

Соли бензодигидротиохромилия и -хромилия характеризуются интенсивным поглощением при 1560-1575 см"1 и 1540 см"' соответственно; поглощение тиопирилиевого катиона в солях дибензотетрагидротиоксантилия наблюдается в области при 1410-1535, 1575 см'1, в солях 8-оксотетрагидро-тиохромилия при 1575 см"1, поглощение ус=о в ИК спектрах последних лежит в области 1680 см"1. Полосы поглощения анионов находятся в соответствующих для них областях. В ЯМР *Н спектрах при 8 7.19-7.75 м.д. проявляются сигналы ароматических протонов, а в высокопольной части - метиленовых при 8 2.53-2.87 м.д. Сигнал протона Н3 в виде синглета в спектрах солей бен-зогидрохромилия находится в более сильном поле (5 8.13-8.22 м.д.), чем для их сернистых аналогов (8 8.42-8.51 м.д.).

. Найдено, что в длинноволновой части электронных спектров поглощения перхлоратов бензодигидро(тио)хромилия и дибензотетрагидротиоксантилия имеются интенсивные полосы в области 355-482 нм, не изменяющие своего положения при переходе от нейтрального (СН2СЬ) растворителя к СЕзСООН, что позволяет отнести их к п->к* переходам. Зависимость положения рассматриваемых полос поглощения от донорной способности заместителя при С2 и С4 указывает на соответствие их электронным переходам с внутримолекулярным переносом заряда. Малая интенсивность полос поглощения ВПЗ от арильного заместителя при С4 на катион свидетельствует о не-копланарности его с гетероциклом. Изменение топологии л-системы при переходе к солям бензотетрагидро(тио)ксантилия и 5,6-бензо-7,8-дигидро(тио)хромилия значительно сказывается на параметрах рассматриваемых полос поглощения. В случае симметрично построенных солей имеет место значительный (~30 нм) батохромный сдвиг полосы первого электронного перехода; для перхлоратов 5,6-бензодигидро(тио)хромилия смещение гипсохромно (Хтах 372 нм).

Замена СЮ4" на Л" в солях 7,8-бензодигидротиохромилия не приводит к изменению ни положения, ни интенсивности полос поглощения. И только в

коротковолновой части электронного спектра пентаиодида 2,4-дифенил-7,8-бензо-5,6-дигидротиохромилия (91) возникает высокоинтенсивная полоса поглощения с Х,пах 292 нм (е-10"3 73 моль'см2), которую можно отнести к полосе переноса заряда комплекса органического основания с молекулярным иодом.

Полученные данные позволяют сделать вывод, что длинноволновая полоса поглощения, имеющая сложный контур, может соответствовать электронному переходу с внутримолекулярным переносом заряда от арильных заместителей к катиону бензодигидро(тио)хромилия.

3. Карбонилсодержащие спирогидротиопнраны, -тиохроманм и их изо-логи. Синтез и пути преобразований

3.1. О характере превращений карбонилсодержащих спирогндро(пи-ранов)хроманов с сероводородом под влиянием протонных и апротон-ных кислот

При изучении реакций конденсированных карбонилсодержащих спи-рогидропиранов, -хроманов с сероводородом и протонными (апротонными) кислотами решены фундаментальные вопросы теоретической и экспериментальной химии, выявлены особенности поведения, связанные с наличием двух реакционных центров в молекулах (С-О-С связь и С=0 группа), отличающихся по активности в зависимости от строения субстратов и определяющих направления превращения последних.

Сравнительная оценка реакционной способности спиранов 1 и 2 в аналогичных условиях (НгБ/НХ) показала, что для первого реакции протекают без затрагивания карбонильной группы, в то время как для соединения 2 отсутствуют препятствия для перехода тригонального углерода из эр2- в эр3-гибридное состояние и имеет место образование широкой гаммы продуктов (табл. 3.1). При этом значительную роль играет характер протонирующего реагента, сказывающийся на строении возникающих соединений.

(СН2)п

Я = СНз, С2Н5; п = 1 (1), 2 (2)

Таблица 3.1

Карбонилсодержащие спирогидро(пираны)хроманы (1-3) в реакциях с сероводородом и кислотами

№ п/п Субстрат Протонирующий реагент Температур а,°С Продукт Реакции Выход, %

1 1 НС1/СНзСООН 25 92 75

2 1 Е12ОВР3 25 92 56

3 СРзСООН 25 92 64

4 2 НС1/СН3ОН 25 93 65

5 2 НС1/С2Н3ОН 25 93 69

6 2 НС1/СНзСООН 25 93,94 Смесь

7 2 СРзСООН 15-20 95 70

8 2 СРзСООН 25-30 96 66

9 2 Ег2ОВРз/СНЗСООН 25 93 64

10 2 Е12ОВРз/СНзСООН 60 97 74

11 3 НО/СНзСООН 25 98 61

12 3 НСЮ4/СН3СООН 25 98 64

13 3 Е^ОВРз/СНзСООН 25 98 71

14 3 СРзСООН 25 99 85

Прослеживаемые закономерности - рециклизация спирогидрохромана 2 и вовлечение карбонила в нуклеофильные превращения проявляются в большей степени в жестких условиях (повышение температуры, использование СРзСООН) и позволяют вести направленный синтез гетероорганических соединений нового типа - карбонил(тиокарбонил)замещенных спирогидро-тиохроманов, тиополуацеталей.

~60°С

15-20 °С

97

н;з С X £ ) н2з

СИзСООН, 2 о' СГзСООЯ

ЕГ2О-ВГ3

25°С 25-30 °С

ОН 95

96

Пре дложена вероятная схема (путь А и Б) превращений спиранов I и -2, учитывающая существование конкурирующих процессов.

Подтверждена принципиальная возможность рециклизации спиропи-ранов, -гидрохроманов под действием сероводорода и протонных (апротон-ных) кислот, протекающая аналогично реакциям модельных систем - пира-нов, гидрохроменов, гидроксантенов, ее общий характер и для спиро[2,3,5,6,-тетрагидро-7,8-бензо-1-хроман-2,2'-(Г,2',3',4'-тетрагидронафталин-Г-она)] (3), содержащего сопряженные карбонип и ангулярную С=С связь в гетеро-фрагменте.

Анализ реакционной способности спирогидро(пиранов)хроманов позволяет построить ряд их активности в отношении Н28/НХ:2> 3 > 6. Определяющим при этом является, вероятно, стерический фактор.

Впервые обнаружена рециклизация соединений гидротиохроманового ряда в кислородные аналоги на примере спирана 99, способного к образованию гетеромостикового соединения - 16-окса-4,5,14,15-дибензо-2-тиатегра-цикло[7.6.1.03,8.01,"]гексадекан-3-тиола (98) в условиях его синтеза из субстрата 3. Необычное поведение спирогидротиохромана может быть объяснено дециклизацией последнего в кислой среде и стабилизацией возникающего карбокатиона, присоединением воды с последующей бигетероциклизацией при участии карбонильной функции.

Методами ЯМР 13С (табл. 3.2) и РСА подтверждено, что центральный гетероцикл является гидропирановым, имеющим конформацию кресла, где атомы С8 и С" выходят в разные стороны иЗ плоскости остальных четырех атомов на 0,068 и 0,065 нм соответственно. Пятичленный цикл имеет конформацию, близкую к конверту, причем гетероатом - кислород выходит на 0,065 нм из средней плоскости остальных атомов, атом серы располагается в аксиальной позициии. Алициклы практически копланарны, атомы С7 и С11 выходит из плоскости на 0.065 и 0.068 нм соответственно. Конденсированные ароматические циклы плоские в пределах 0,002 нм, угол между плоскостями колец 92,8°.

12 10

НлБ СЕ3СООН

н , н23

99

Таблица 3.2

Данные спектров ЯМР 13С соединений 3, 93, 94,91,99 (б, м.д.) в СОС13

Соединение Химические сдвиги, 5, м.д.

С1 С2 С3 С4 С5 С6 С7 С8 С'

3 - 77.08 32.71 23.07 25.55 27.91 - - 142.94

93 98.95 84.98 34.54 23.26 25.27 33.12 82.89 34.25

94 97.64 - 139.45 112.72 25.00 25.34 25.84 47.97 34.04

98 96.65 - 84.14 - - 28.30 26.61 67.40 35.12

99 - 50.72 34.72 27.94 25.37 27.97 - - 130.18

Соединение с'° С" С12 С13 С'4 С15 С1" с3. С4'

3 107 09 - - - - - 191.36 26.36 27.39

93 24.62 43.51 38.46 18.27 25.34 30.66 - - -

94 25.15 42.35 37.62 20.81 25.27 30.05 - - -

98 24.19 40.90 25.12 30.13 - - - - -

99 ______ 119.57 - - - - - 193.36 31.23 31.33

Однозначность переходов спирогидро(пиранов)хроманов в их 8-гете-роанапбги и эффект замены гетероатома находят свое отражение в характеристичных спектрах ЯМР ПС (табл. 3.2), которые могут быть использованы для идентификации родственных структур.

Установлены преимущества введения серы в гетерокольцо путем взаимодействия спирогидро(пиранов)хроманов 1-3 с сероводородом в момент выделения: в ряде случаев увеличение выхода продуктов (до 20%) и сокращение времени реакции. Еще в большей степени облегчает задачу экспериментатора замена метанола уксусным ангидридом, 5-7н раствора хлороводо-рода - НС1 (конц.). Это особенно ценно, когда решаются вопросы практической значимости синтезированных веществ.

°9о

он

19,23 X - 0(19) ,3(23)

1.

гп5/нс1

1.сн3он

2.(СН3СО)гО

Образование в условиях "in situ" полуацеталя 21 и гидрокси-1,6-дикетона 22, устойчивость в кислой среде именно этих таутомерных форм, является определенным доказательством их участия как интермедиатов ре-циклизации соответствующих спиранов под влиянием H2S/H+ и находит подтверждение в специально поставленных экспериментах.

3.2. Гидрокси-1,б-дикетоны и циклические полуацеталн в синтезе карбо-нилсодержащих спирогндротиопиранов, -гидротиохроманов и гетеромо-стнковых соединений

Впервые изучено химическое поведение гидрокси-1,6-дикетонов и их химических эквивалентов - циклополуацеталсй в реакциях с сероводородом, протонными и апротонными кислотами. Найдены новые синтетические подходы к спирогидро(тиопиранам)тиохроманам и продуктам их превращений, строение которых тождественно веществам, возникающим при рециклизации кислородных аналогов в тех же условиях: он

HCl, Et20 • BF3/CH3COOH

<CH2)n

vO О' 1-3

нсп2),

H2S

CF3COOH

H2S ROH,

ZnS/HCl СН3СООН

(ДЛЯ 1) (для 19)

19

QPP

s

95

X = О (93), S (98, 100);R = H(100)

Обнаружено, что особенности дикетонной формы облегчают дополнительную атаку нуклеофила по С=0 группе с образованием меркаптанов 98, 100.

Совокупность полученных данных позволяет утверждать, что диоксо-соединения являются интермедиатами в реакциях спирогидро(пиранов)хро-манов с сероводородом. Этот вывод в полной мере относится к полуацеталю 19, который в аналогичных условиях переходит в таугомер - гидрокси-1,6-дикетон с последующей внутримолекулярной циклизацией на серу под действием Н2Б / НХ.

Таким образом, открыты новые аспекты химии 1,6-дикарбонильных соединений и циклополуацеталей, считавшихся ранее трудно- или недоступными, свидетельствующие об общих принципах гетероциклизации 1,5-, 1,6-дикетонов и рециклизации пиранов, гидрохроменов и спирогидропиранов, спирогидрохроманов, имеющих одинаковые реакционные центры.

Таблица 3.3

Взаимодействие гидрокси-1,6-дикетонов 20- 22 и полуацеталя 19 с сероводородом и кислотам»

Субстрат, Протонирующий Среда Продукт реакции, Выход, %

№ п/п реагент № п/п

1 НС1 СНзСООН 56

Е^ОВРз СНзСООН 92 64 •

СРзСООН СРзСООН 68

19 Е(2ОВР3 СНзСООН 93 74

19 НС1 СНзОН 93 56

12 Е^О-ВРз СНзОН 93 61

21 НС1 СНзОН 93 60

21 СРзСООН СРзСООН 95 70

21 НС1 СНзСООН 100 67

22 НС1 СНзСООН 98 68

3.3. Рециклизацня карбоннлсодержащих спирогидрохроманов в реакциях с азотистыми реагентами

Аминирование спирогидрохромаиов протекает неоднозначно и определяется характером аминирующего агента, его основностью. В реакции Чичи-бабина и при действии формамида в изопропаноле образуется спирооктагид-рохинолин 101 с выходами 31, 74% соответственно.

1 ,СН3СООМН4, СН3СООН;

2.НС0КН2, 1-С3Н70Н

нссмн2

нсоон

101

С0

о'

19

На основании общетеоретических положений, данных о структуре спирогидрохромаиов в присутствии протонирующих реагентов предложена схема его образования, предполагающая промежуточную дециклизацию в 1,6-дикетон.

°9Р

н+

Н20

ссЗэ

-Н20

с^э-сср-ах)

г^^У Й / 101 Н О

В условиях классической реакции Лейкарта (НСОШ2, НСООН) превалирует полуацетализация (выход соединения 19 - 65%), предусмотренная в предлагаемой схеме азациклизации.

Найдены условия нуклеофильного замещения карбонильной функции и рециклизации гетероцикла при проведении аминирования в атмосфере водорода (0,2 гПа) в автоклаве при температуре 100°С.

°0о

103 ° Ш

Существование соединения Ш2 в иминной форме 102а. а не в енамин-ной 1026 подтверждается отсутствием полосы поглощения аминогруппы в ИК спектре в области 3500-3300 см"1 и сигнала винильного протона в его ЯМР 'Н спектре. Для субстрата 103 характеристическими являются полоса поглощения voo 1680 см"1 (ИК спектр) и сигнал замещающей группы >N-CHj в виде синглета (ЗН) при 2.90 м.д., а для 104 - серия сигналов протонов ароматического кольца (6.63-7.26 м.д.) и метиленовых групп (1.0-2.26 м.д.) в ЯМР *Н спектрах. Выходы спиро[Ы-метил(N-фенил)-1,2,3,4,5,6,7,8-ок-тагидрохинолин-2,2'-(циклогексан-1'-онов)] (103. 104) составили 81 и 49%.

Выявлена параллельность процессов О- и N-гетероциклизации и особенности поведения в реакциях аминирования 2-гидрокси[этиленбис-2,2'-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-она)] (21). связанные с 1,6-расположением функциональных групп. Наряду с продуктом азациклизации - циклогек-са[Ь,1]азепином Ш5 (56%), отмечено образование соединения 8 (8%), как результат внутримолекулярной циклизации гидрокси-1,6-дикетона 21 в спиран 2 с последующим его ретрораспадом до метилен(цикланонов) и их конденсацией в основной среде (раздел 3.1).

са>

CHjCOOH \ J I I X I

105

сн,т2 ■ не 1

¡XX

HCONH-

105

101 °

Последнее направление превалирует (35%) при действии солянокислого метиламина; слабое основание (НСОЫГЬ), как и в случае спирана 2, не затрудняет Ы-гетероциклизацию в спирооктагидрохинолин ИМ (7%) и азепин 105 (50%). Сделать корректный вывод о расположении кратных связей в последнем на основании данных ЯМР !Н не представляется возможным (укн в ИК спектре отсутствует).

Проведенными исследованиями открыты широкие препаративные возможности гидрокси-1,6-дикетонов в синтезе неизвестных и труднодоступных ранее азагетероциклов. Обсуждена вероятность участия их в качестве промежуточных соединений нуклеофильных превращений спирогндрохроманов в присутствии аминирующих реагентов.

3.4. Галондирование спирогндрохроманов и продуктов их превращений

Галоидирование карбонилсодержащих спирогидрохроманов представлено лишь в единичных работах, дискуссионно, и не носит систематического характера, хотя перспективно, поскольку позволяет переходить к нового типа гетеро- и алифатическо-циклическим функционализированным соединениям.

Изучены реакции бромирования и хлорирования в СНС1; спирана 3 и с высокими выходами получены 1-гидрокси-2-бром(2-хлор)[этиленбис-2,2'-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-оны)] (106. 1071

Н1д

1.ВГ2,СН3СООН

2.С1г,СНС13

20 С

106, 107

Н\ Н20 -НН1д

Высокий выход целевых продуктов (82-91%) свидетельствует об элек-трофильном механизме реакции, протекающей через дециклизацию дигидро-хроманового фрагмента молекулы спирана 3 вследствие аддитивного действия уксусной и бромоводородной (хлороводородной), возникающей в результате реакции, кислоты и галоидирования 1,6-диоксосоединения (через енольную форму) по а-положению к карбонильной функции. По аналогичной схеме подвергаются галоидированию 1,5-дикетоны.

Установлено, что при замене хлора на пентахлорид фосфора в хлороформе наблюдаются более глубокие преобразования субстрата 3 до а,а'-ди-хлорзамещенного 1,6-дикетона 108, предполагающие электрофильное присоединение реагента по кратной связи субстрата:

Провести монохлорзамещение в гидрокси-1,6-дикетоне 22 при действии тионилхлорида в пиридине не удается. В качестве продукта реакции выделен 22-гидрокси-20,21-диоксагексацикло[10.8.2.01,6.014' 9.0 ,22]докозан (8):

Сочетание основного и кислотного катализа является необходимым условием его образования по предлагаемому нами ретромеханизму, подтвержденному на большом числе примеров (СНзОК и HCl, CH3COONH4 и СН3СООН, пиридин и SOCl2).

Бромирование спирана 2 невозможно из-за смолообразования. Продукт его кислотного гидролиза - полуацеталь 19, являющийся кристаллическим веществом в отличие от синтона, под действием брома образует ожидаемый дибромполуацеталь 19а (60%) с массой молекулярного иона m/z 396. Хлор-замещенные производные 19б.в получают в виде смеси изомеров (m/z 306) с низким выходом (10%) на основе спирана 2 и полуацеталя 19 (35%).

ЯМР '"С спектры moho-, дигалоидзамещенных полуацеталей, 1,6-дике-тонов неописанных рядов соответствуют принятой для них структуре.

3.5. Реакцшш солен Cu (II) и Pd (II) с клрбонилсодержащнми спирогнд-рохроманами, их S-, N-гетероаналогамн

В периодической литературе не описаны реакции спирогидрохроманов, -тиохроманов, -хинолинов с солями переходных металлов, что позволило бы значительно расширить представления об их реакционной способности и практической значимости возникающих органокомплексов биометалла - меди и палладия, часто присутствующего в биологически активных соединениях.

Нами показано, что синтез комплексов меди (II) методом изменения лигандного окружения в ацетате меди протекает с высокими выходами.

ДМФА

Си(СН3СОО)2

Н20

[CuL-1 (H20)n] [Си (СНЭСОО) з ] 109-114,116,117

п = 1, Ь = 7, 8 (109), 2 (ПО), 19 (Ц6). 28 (117); п = 2 , Ъ = 3 (Ц4), 93 (ИЗ), 96 (Ш), 97 (Ц2)

Впервые установлено, что субстраты 2, 7, 96, 97 при действии ацетата меди имеют общую тенденцию к полуацетализации с участием однотипных реакционных центров - кратной С=С связи гетерофрагмента и карбонильной или тиокарбонильной групп:

>э

96

97

В циклических (тио)полуацетальных формах они координируются с медью (II) в соответствующие fpидeнтaтныe комплексы 109-112. Подтверждением является получение, согласно данным элементного анализа, ИК спектроскопии, ДТА, комплекса 109, как из 9-оксапентацикло-[15.3.1.01,'°.03,8.010'15]эйкоз-3(8)-ен-21-она (7), так и из 22-гидрокси-20,21-ди

оксагексацикло[10.8.2.01,6.0!!,'''.014'|5'.08^]докозана (8)- В рассматриваемом случае присоединение воды (Ас!е) к лиганду происходит, вероятно, при каталитическом содействии катиона меди (II) (специфический солевой эффект), выраженного благодаря апротонному полярному растворителю (ДМФА), в котором соль слабо ассоциирована. Далее, за счет двойной активации (бифункциональный или сопряженный катализ), имеет место полуацетализация. Медь, как участник этого акта, образует комплекс 109:

и

* Си(СН^СОО);

чД^ч^ Дм«, н,о

и

гн- 8-

II.......» н—он

с

/ \

си(сн^,сао);

-Си (СНзСООЬ I [НОСи(СН,СОО);]- _,

с /

с—сн3

-СНзСООН

♦Си(СН3СОО)2

•Си(СН3СОО);

~си4—о

[Си(СН3СООЫ

109

Такого же рода превращения в комплексы 110-112 претерпевают под действием ацетата меди спирогидро(тио)хроманы 2, 96, 97. Характер термограмм комплекса тиополуацеталя 93 (ИЗ) и продукта превращения под действием ацетата меди спирогидротиохромана 96 идентичны. Координация с металлом осуществляется тридентатно по гетероатомам (0-, Б-) и с участием кислорода депротонированной гидроксильной группы.

Установлено, что ацетат меди катализирует также дециклизацию соединений 3, 19, 98 в гидрокси-1,6-(тио)дикетонные формы, свойственные этим соединениям, с последующим комплексообразованием возникших ли-гандов (по С=0(8), ОН-группам), в комплексы меди состава 114-116.

Н-

к + я=\_/ , X = О (3, П4), X =

5(98, 115); Я = Н (19,116)

Состав комплекса П5 [СиЬ2°(Н20)2](0Ас)2 предполагает образование хелатной структуры, связывающей два бидентатных (по С=Б группам) ли-ганда ионом-комплексообразователем - медью.

Для формилспирогидрохромана 28 в рассматриваемых условиях равновесие несколько сдвинуто в сторону енольной формы 286. поскольку образование тридентатного комплекса меди Ц_7 предусматривает степень окисления лиганда -1 (депротонирование по гидроксильной группе, как и в предыдущих системах).

Комплексообразование спирогидрохинолинов 101, 103, 104 идет по атому азота гетероцикла. В отличие от О- и S-содержащих гетероциклов они ведут себя как монодентатные лиганды.

= L ♦ Cu(CH3COO)2 -[CuL° (0H)n(H:O)mJ [Cu(OAc) 31

118-120 101,103,104

n = 0, m = 4R = H (Ш, Ш); n = 1, m = 3 R = СНз (103, П9); n = 1, m = 2 R = C6H5 (Ю4,120)

Недостаток координации центрального иона-комплексообразователя компенсируется водой.

Изменения, происходящие с субстратами при комплексообразовании, находят свое отражение в ИК спектрах и данных ДТА.

Показано, что в зависимости от полярности среды (С2Н5ОН, ДМФА) взаимодействие тиола 98 с хлоридом палладия завершается образованием комплексов различных по составу и состоянию лиганда в них типа: [PdL(H20)2][PdCLi] (121). где органический лиганд электронейтрален, и содержащего депротонированную форму субстрата 98. Найдено обоснование этому с привлечением явления таутомерии (циклическое —* ациклическое состояние).

Выявлено кислотно катализируемое превращение карбонилсодержаще-го спирооктагидрохинолина 101. в дициклогексаазепин в присутствии PdCl2 в системе Н20-ДМФА (С2Н5ОН).

Согласно спектрам ЯМР *Н комплексов ^Ь^НгОЭД^СЦ] (123), [Раь°2С13] • 2Н20 (124). [Ра1ДОН)С1]2 (125). синтез которых осуществлялся соответственно в ДМФА, С2Н5ОН, ДМФА : С2Н5ОН =1:1, наиболее вероят-

на координация азепина в 2Н-форме, что подтверждается наличием сигналов винильных протонов при С4, С° гетероцикла в области 7.02-7.09 м.д.; сигнал в области 3.66 м.д. может быть отнесен к 2Н-протону, при 1.25 м.д. - к магнитному резонансу протона координированной воды. В ИК спектрах исчезает Уоо при 1710 см"1.

4. Возможные направления использования карбонильных и О-, 15-, 1Ч-(спнро)гетероциклических соединений

Наряду с изучением химии карбонилсодержащих соединений (дикето-нов, спирогидро(пиранов)хроманов) предпринята попытка по изысканию возможных путей практического применения Б-, О-, Ы-содержащих гетероциклических и комплексных систем, полученных на их основе.

4.1. Исследование антимикробной и ДНК-тропнон активности солей бен-зогидро(тио)хроиилия, дибензотетрагидро(тио)ксантилия

Для получения корреляционных зависимостей при изучении биологической активности осуществлен синтез неизвестных ранее пропанонилтетра-гидронафталинонов, содержащих электроноакцепторные заместители в алифатической цепи, либо гидрофобный радикал в алициклическом фрагменте, и Б-содержащих гетероциклов на их основе различной степени насыщенности:

135-137а,а

'СбН,

126-128

СЮзСООН; НС10,, СН3СООН

.. С«Н5

СйН.С!

Н23

НС1, СН3ССЮН

Н2Э

НС10,, СН3СООН

СбН5

СбН5

С6н5

АА с»«!

138

+ 139

126. 131. 135а.б. 139 Я = С6Н4С1, Я1 = Н, X" = СЕзСОО (Ш), С104 (139),

127. 132. 133. 136а.б Я = С6Н3, Я1 = СН3, X" = СР3СОО (132). С104 (133): 128. 134. 137а.б Я = м-СЛЮ:. Я1 = СН3, X" = СЪСОО (134)

Показано, что поведение дикетонов 126-128 с сероводородом в присутствии кислот подчиняется закономерностям, выведенным для аналогов 29-33, электроноакцепторный характер заместителя оказывает влияние на их свойства.

Установлено, что соли 7,8-бензогидротиохромилия проявляют исключительно высокий антимикробный эффект в отношении грибов Кандида и стафилококка, независимо от характера замещающих групп и природы аннона: МИК равны соответственно 0.15-6 и 0.15-1.56 мкг/мл. В ряде случаев они превосходят по активности мономицин, стрептомицин, олеандомицин, ампициллин и приближаются по активности к тетрациклинам, LDso при однократном подкожном и внутримышечном введении белым мышам составляет 265-400 мг/кг веса животного, при интраперитониальном -265 мг/кг. Не отмечено изменений в картине крови, влияния на ЦНС, дыхание, кровяное давление. При длительном хранении растворов солей (в течение года) активность практически не меняется.

Особое внимание заслуживают хлориды 2-фенил-4-п-метоксифенил- и 2-фенил-4-(3,4-диметоксифенил)-7,8-бензо-5,6-дигидротиохромилия (65, 64) и трифторацетат 76, которые обладают хорошей растворимостью в воде, что может значительно расширить границы их применимости.

Введение электроноакцепторного заместителя в положение С4 катиона тиохромилия приводит к появлению активности на грамм-отрицательные бактерии (соль 138), так же как и гидрофобный радикал, переход к насыщенным сульфидам, кислородным гетероаналогам, изменение топологии л-сис-темы в солях 5,6-бензогидротиохромилия и 8-оксогидротиохромилия.

Соли 7,8-бензогидротиохромилия оказывают антифаговое действие - в концентрации 50-250 мкг/мл они задерживают размножение как ДНК-(Тб), так и в большей степени РНК (MS-2) содержащих фагов на Е. coli "В" и "Hfrc" соответственно; снижают устойчивость стафилококков и кишечных палочек, несущих плазмиды резистентности, к антибиотикам (тетрациклину, хлорамфениколу, стрептомицину, пенициллину).

Углубленные исследования показали, что биологическое действие солей бензогидротиохромилия заключается в подавлении синтеза нуклеиновых кислот - ингибирование РНК-полимеразной реакции, путем образования комплексов с матричной ДНК стафилококка.

ДНК-тропный механизм действия позволил прогнозировать антибла-стические свойства, подтвержденные в ВНИХФИ им. С.Орджоникидзе (г.Москва) на саркоме Иенсена (ингибирование роста в присутствии триф-торацетата 74 и хлорида 65 на 48, 50%).

Наряду с биологическим действием, найдены аспекты использования синтезированных солей бензогидротиохромилия как катодных материалов в ХИТ высокоудельной энергии, но малой мощности (электропроводность > 10"4 Ом'1 •см") и составляющих электролита блестящего меднения.

4.2. Синтез и антимикробная активность бензогидрохинолинов

Для получения целостной информации о биологической активности в рядах гетероаналогов осуществлен синтез азагетероциклов, содержащих тетрагидронафталиноновый фрагмент. Выявлены закономерности поведения семи- и бициюшческих диоксосоединений (29, Д, 35) в условиях впервые использованного для этих целей каталитического гидроаминирования, -ме-тиламинирования, -этаноламинирования в присутствии наиболее эффективных, из часто применяемых в каталитических процессах, катализаторов -Ru/C и Ni/Ru (100°С, РН: ЮМПа).

Найдено, что при взаимодействии с аммиаком превалирует процесс пи-ридинизации за счет выигрыша в энергии при образовании устойчивой ароматической структуры. При использовании метиламина он затруднен, так как требует дезалкилирования.

143,144 115.

Я = СбН5 (29, ш, Ш; R = СбНз(ОСНз)2 Ш, 142,144)

В соответствии с общими принципами аминирования и гидроаминирования азациклизация осуществляется через интермедиат 1,4-дигидропиридинового типа с его последующим гидрированием (при И = СН3) или дегидрированием (при Я = Н) до соответствущих пиперидиновых и пиридиновых оснований (выходы -80%).

Механизм реакции подтвержден экспериментом - выделением 3,4,5,6-дибензо-1,2,7,8,9,10-гексагидроакридина ]46 (выход 38%) в реакции дикето-на 35 с аммиаком в условиях каталитического восстановительного аминиро-вания на Ni/Ru, становящегося возможным благодаря бензаннелированию, стабилизирующему гетероцикл. Выплощение молекулы облегчает как дальнейшую гидрогенизацию интермедиата, так и его ароматизацию в соединения 147, 148 (выходы до 35 и 4% соответственно).

Показано, что процесс гидроаминирования, в том числе и при использовании ЫаВН4, конкурирует с синтезом кислородсодержащих соединений -диолов 140,145, ДО, (гидро)пиранов 58, Ш, ксантенов 149; выяснены факторы, объясняющие их образование.

40,4 3,4 5

CH3NH_.,H,

Ni/Ru

R2 = СбН5 (29, 40,43, ИЗ, Щ), С6Нз(ОСНз)2(45, J44); RJ = H, R + R1 = (35,149): Х- = BF4 (40), CFjCOO (43,45)

Переход солей бензогидрохромилия (40, 43, 45) в насыщенные азагете-роциклы 143, 144 с выходом 74, 97% соответственно в условиях восстановительного аминирования на Ni/Ru (РН2 ЮМПа, 100°С) перспективен в плане расширения сырьевой базы для получения последних. Строение продуктов доказано методами ИК и ЯМР 'Н спектроскопии.

Изучение антимикробной активности выявило, что дигидрохинолины 141. 142 и N-метилбензооктагидрохинолины 143. 144 проявляют умеренную активность в отношении стандартных тест-микробов (МИК 50-100 мкг/мл), однако разработанный метод синтеза создает широкие возможности для исследования их на различные виды биологического действия.

4.3. Новые классы антиоксидантов и криоконсервантов

Методом хемилюминесценции в системе свободнорадикального окисления, инициированного перекисью водорода, установлена высокая антиок-сидантная активность в ряду карбонилсодержащих спирогид-ро(тио)хроманов, -хинолинов и гетеромостиковых соединений (98«93>96>3>78>19>103œl04). Наибольшее антиоксидантное действие соединений 93, 96 (аАо 3.960, 2.410 у.е.) объясняется, вероятно, способностью серы к участию в процессах окисления под действием перекисных радикалов.

Высокая аАо = 2.150 у.е. для спирана 3 коррелирует с его структурной близостью к а-токоферолу и продуктам ретрораспада последнего при сво-боднорадикальном окислении. Однако в отличие от последнего спирогидро-

хромай 3 и продукт его превращения 98 не способны к образованию стабильных катион-радикалов, так как на циклических вольтамперограммах отсутствуют обратные (катодные) пики. Это ставит под сомнение обязательность образования стабильных радикалов из антиоксидантов.

Показано, что тиол 98, обладая высокой антиоксидантной активностью, способен ингибировать окисление рыбной муки - корма молоди рыб осетровых пород и может быть рассмотрен как эффективный синергист к природным и известным антиоксидантам подобно глутатиону. Близкий по структуре тиополуацетапь 93 рекомендован в качестве составляющего сред стабилизации для консервации бактерий (штамма У. рев^ ЕУ76) в коллекционных центрах различного профиля.

Введение меди усиливает процессы окисления, хорошо согласуясь с тем, что ионы меди - катализаторы перекисного окисления и входят в состав пероксидазных систем организма. Комплексы меди карбонилсодержащих спирогидро(тио)хроманов, -хинолинов НО, Щ, 120 обладают также высокой антихолинэстеразной активностью, р^о (5.0-6.2) сравнимо или значительно превышает активность известного антихолинэстеразного препарата галанта-мина (р1$о 5.2).

ВЫВОДЫ

1. Создано новое научное направление в области химии карбонилсодержащих спирогидро(пиранов) хроманов, основой которого явились впервые разработанные препаративные методы: их синтеза, рециклизации в спирогидро(тиопираны)тиохроманы, спирогидрохинолины, дециклиза-ции и бигетероциклизации в гидрокси-1,6-дикетоны и сложнопостроен-ные гетеро(0-, 8-)мостиковые соединения.

2. Обнаружен общий механизм рециклизации гидрохроменов и спирогид-рохроманов и гетероциклизации семи- и бициклических 1,5-, гидрокси-1,6-днкетонов и их химических эквивалентов - циклополуацеталей в Б-, Ы-содержащие гетероциклические соединения при действии сероводорода в условиях кислотного катализа и аминов в реакциях Лейкарта, Чи-чибабина, каталитического гидроаминирования и аминирования в атмосфере водорода.

3. Впервые в результате систематического изучения реакций карбонилсодержащих спирогидро(пиранов)хроманов, включающих цикло(пента)-гекса-, гидронафталиноновые фрагменты, с сероводородом и кислотами протонного и апротонного характера получены ряды Б-гетероаналогов, функцнонализированных гетеромостиковых соединений; установлены закономерности их образования, определяющиеся характером кислотного реагента, строением субстрата, в том числе, активностью входящей в него карбонильной группы.

4. Теоретически обосновано и экспериментально подтверждено, что конденсированные гидрокси-1,6-дикетоны и таутомерные им полуацетали являются интермедиатами в реакциях рециклизации спирогидро(пира-нов)хроманов.

5. Найдены неизвестные ранее направления конденсации циклогексанона и основания Манниха на его основе в сложнопостроенные 9-оксапента-цикло[15.3.1.01'1О.02'х.0ш'|:5]эйкоз-3(8)ен-21-он и продукт его полуацета-лизации, обоснованы условия и пути их образования.

6. Впервые изучено отношение рядов семи- и бициклических 1,5-дике-тонов, содержащих фрагме!ггы тетрагидронафталин-1(2)-онов, к кислотам и сероводороду и установлены, наряду с общим характером превращений диоксосоединений, особенности, обусловленные спецификой их бензаннелирования, топологией я-системы, типом заместителя при С1 алифатической цепи; получены диарилзамещенные бензогидро(тио)хро-мены, бензогидро(тио)ксантены, соли бензогидро(тио)хромилия, дибен-зогидротиоксантилия.

7. Выявлены новые механизмы превращения бензогидротиохроменов: в соли бензодигидротиохромилия при участии кислорода воздуха и бензо-дигидротиохроманы в результате диспропорционирования за счет гид-ридного переноса атомов водорода али цикла, завершающегося ароматизацией последнего.

8. Рассмотрены стереохимические аспекты реакций диарилзамещенных пропанонилтетрагидронафталинонов с сероводородом, диспропорционирования бензодигидротиохроменов под действием кислот, их ионного и каталитического (Pd/C) гидрирования и факторы, объясняющие преимущественное образование транс-транс-цис-бензогексагидротиохро-менов.

9. Впервые разработаны каталитическое гидроаминирование и гидрирование бензаннелированных семи- и бициклических 1,5-дикетонов. Показано, что они являются препаративными методами синтеза широкого круга соединений - труднодоступных иными путями замещенных р-тетрагидронафталинов, бензодигидрохроменов, дибензотетрагидроксан-тенов, бензооктагидрохинолинов и дибензогексагидроакридина; предложена схема образования насыщенных азагетероциклов через интерме-диаты 1,4-дигидропиридинового типа.

10. Изучено отношение 1,5-, гидрокси-1,6-дикетонов, спирогидрохроманов, циклополуацеталей к пентахлориду фосфора, хлору, брому. Найдена принципиальная возможность: получения moho-, дигалогензамещенных дикетонов, в том числе, из гетероспиранов, функционализированных полуацеталей и перехода на основе а',а-дибромпропанонилтетра-гидронафталинонов к конденсированным пятичленным гетероциклам -бензоилфуранам.

11. Обнаружены и обоснованы:

- закономерности в структурных изменениях спирогидро(тио)хроманов и циклополу(тио)ацеталей при содействии ацетата меди (И) как бифункционального катализатора - общая тенденция (тио)карбонил-содержащих спирогидро(тио)хроманов и родственных соединений к полу(тио)ацетализации с участием кратной связи гетерофрагмента и (тио)карбонильной группы; дециклизация полу(тио)ацетапей в гид-

рокси(меркапто)- 1,6-дн(тио)кетонные формы с образованием три- и бидентатных комплексов; - перегруппировка спирогидрохинолина в присутствии хлорида палладия (И) в четырехкоординированный дициклогексаазепин. 12. Найдены возможные направления практического использования впервые синтезированных 0-, S-, N-содержащих. гетероциклических, в том числе, спирановых, органокомплексных Си (II ), Pd (II) соединений как высокоактивных веществ, проявляющих антимикробные, антифаговые, антихолинэстеразные, антиоксидантные, антибластические (саркома Иен-сена) свойства; выявлен ДНК-тропный механизм действия солей бензо-гидротиохромилия на St.aureus;

катодных материалов в ХИТ высокоудельной энергии, но малой мощности, способных к обратимому циклированию, составных компонентов электролита меднения.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Синтез и антимикробная активность солей бензогидро(тиа)хромилия, дибензогид-ро(тиа)ксантилия и продуктов их восстановления / О.В. Федотова, Л.К. Куликова, Б. А Шендеров, А.П. Кривенько, В.Г. Харченко, Г.М. Шуб // Хим.-фармац. журн. - 1977. -№ 10. - С. 72-76.

2. Федотова О.В., Кривенько А.П., Харченко В.Г. Об особенностях взаимодействия 2-(1,3-дифенил-1-пропанонил-3)-1-тетралона с сероводородом и протонными кислотами //Журн. органич. химии. - 1978. - Т. 14, вып. 8. - С. 1782-1787.

3. Структурные исследования изомерных 2,4-дифенил-7,8-бензогекса-гидротиохроменов / В.Г. Харченко, А.П. Кривенько, О.В. Федотова, A.A. Щербаков, ГГ. Александров, ЮТ. Стручков//Химия гетероцикл. соед. - 1980. -№8.-С. 1060-1063.

4. О новом направлении диспропорционирования гидротиохроменов и структурных исследованиях возникающих соединений / В.Г. Харченко, А.П. Кривенько, О.В. Федотова, И .Я. Евтушенко, A.A. Щербаков, Г.Г. Александров, Ю.Т. Стручков // Химия гетероцикл. соед. - 1980. - № 10. - С. 1337-1341.

5. Поиск антимикробных средств в ряду солей бензогидро(тиа)хромилия и их производных / Л.К Куликова, В.Г. Харченко, А.П. Кривенько, О.В. Федотова, Г.К. Кравцова // Хим. фармац. журн. - 1982. -№ 5. - С. 545-548.

6. Образование азотистых гетероциклов при гидроаминировании 1,5-дикетонов / В.Г. Харченко, А.П. Кривенько, О.В. Федотова, Т.Г. Николаева // Химия гетероцикл. соед.

- 1982. 7. -С. 944-947.

7. Гидроаминирование солей пирилия / А.П. Кривенько, О.В. Федотова, П.В. Решетов, В.Г. Харченко//Химия гетероцикл. соед. - 1984. - № 12. - С. 1652-1655.

3. Насыщенные азотсодержащие гетероциклы. 14. Синтез и пространственное строение N-R-дициклопента/в, е/пиперидинов / А.П. Кривенько, О. В. Федотова, Т.Г. Николаева, Н.Т Комягин, Л.М. Юдович, Ю. Т. Стручков, В.Г. Харченко // Химия гетероцикл. соед.

- 1988. - № 8. - С. 1094-1098.

9. Решетов ПВ., Кривенько А.П., Федотова О.В. Пирилиевые соли в реакциях гидроами-нирования // Химия гетероцикл. соед. - 1990. - № 5. - С. 608-611.

10. Синтез и особенности превращений димера 2-метилен-5,6-бензо-циклогексан-1-она под действием сероводорода и кислот/Е.В. Капитонова, О.В. Федотова, A.A. Чушков, H.H. Сорокин, В.Г. Харченко // Химия гетероцикл. соед. - 1994. - № 7. - С. 898-901.

11. Свойства и антифаговая активность конденсированных гидро(тио)хроманов и их медных комплексов / О.В. Федотова, Е.В. Липатова, Е В. Капитонова, П.В. Решетов, О.П. Плотников, В.Г. Харченко // Химия гетероцикл. соед. - 1996. - № 10. - С. 1320-1326.

12. Новые направления реакций конденсацин циклогексанона и его основания Манниха / О.В. Федотова, Е.В. Капитонова, П.В. Решетов, ДА. Цимбаленко // Химия гетероцикл. соед. - 1997. - Jfe 7. - С. 887-892.

13. Формулирование карбонилсодержащих спирогидрохроманов / О.В. Федотова, Е.В. Липатова, ДА. Цимбаленко, А.А. Щербаков // Химия гетероцикл. соед. - 1998. - № 3. - С. 413-414.

14. Федотом О.В., Липатова Е.В., Вельский В.К. Структурные исследования в ряду спи-ро(тиа)хроманов // Химия гетероцикл. соед. - 1998. - № 10. - С. 1340-1345.

15. Цимбаленко ДА., Федотова О.В., Харченко В.Г. Галогенирование пропанонил-5,6-бензоциклогексан-1-онов//Журн. органич. химии.- 1999.-Т.35, вып. 11,- С.1705-1708.

16. О, N-Гетероциклизация а, а'-дибром-1,5-дикетонов / ДА Цимбаленко, М.И. Скуратова, О.В. Федотова, В.Г. Харченко // Химия гетероцикл. соед. - 1999.- J6 12. - С. 16881690.

17. Взаимодействие солей тиопиршшя с ДНК / О.П. Раздевилова, В.В. Никитина, О.В. Федотова, Е.В.Рапушная, В.Б. Бородулин//Мол. Биол. - 2000.-Т. 34, № 1.-С. 1-6.

18. Кислородсодержащие гетероциклические соединения на основе 1,5-дикетонов (Обзор) /В.Г. Харченко, Н.В. Пчелинцева. Л И. Маркова, О.В. Федотова // Химия гетероцикл. соед. - 2000.- регистр № 120/99 (прошла научное рецензирование и редактирование).

19. Федотова О.В. Конденсированные карбонилсодержащие спирогиаропираны, синтез и реакционная способность: Обзор // Химия пяти- и шестичленных N-, О-содержащих гетероциклов/ Под ред. А.П. Кривенько-Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1997,- С.216-235.

20. Каталитическое гидроаминирование 1,5-дикетонов / О.В. Федотова, А.П. Кривенько, В.Г. Харченко, М.Н. Тиличенко // Деп. рукоп.: Библ. указ. ВИНИТИ. - 1976. - № 2254; РЖХим. -1977, 5Ж257.

21. Федотова О.В., Кривенько А.П., Харченко В.Г. Пропанонилтетралоны в синтезе О-гегероциклических соединений и тегралинов // Новые методы синтеза и исследования органических соединений: Сб. - Деп. рукоп.: Библ. указ. ВИНИТИ. - 1978. 12.

22. Синтез и строение азагетероциклов на основе оксосоединений и солей пирилия / А.П. Кривенько, П.В. Решетов, О.В. Федотова, С.Л. Милькин, В.Г. Харченко // Современные проблемы синтеза и исследования органических соединений: Сб. - Деп. рукоп. ОНИИТЭХИМ, Черкассы J&32-XII 12.01.87.

23. Особенности конденсации формальдегида с тетралоном-1 и свойства продуктов реакции /О.В. Федотова, С.Н. Петраков, Н.Н. Сорокин, В.Г. Харченко //Материалы конф. молодых ученых,- М.: МГУ- 1987- С.79-82- Деп. рукоп. ВИНИТИ Л°5072-В87 14.07.87.

24. Биохимические аспекты действия солей бензогидротиахромшшя / Г.В. Ермакова, Л.К. Куликова, О.В. Федотова, В.Г. Харченко//Деп. рукоп. ВИНИТИ № 6518-В 25.10.89. -Рефер. в журн. «Вопросы медицинской химии», АМН СССР, № 4, 1990.

25. А.с. 610377 СССР, С 07Д 335/08. Соли бензо01)-2,4-дифенил-5,6-дигидротиохромилия, проявляющие активность против стафилококков и грибов рода Кандида и обладающие антифаговым действием / В.Г. Харченко, А.П. Кривенько, О.В. Федотова, Л.К. Куликова, Г.М. Шуб, Б.А Шендеров. Заявка № 2462654, 6.01.77 (опубликованию не подлежит).

26. А.с. 585683 СССР, С 07Д 335/08. Соли бензо(Ь)-2,4-дифенил-5,6-дигидротиохромилия, проявляющие активность против стафилококков и грибов рода Кандида / В.Г. Харченко, АП. Кривенько, О.В. Федотова, Л.К. Куликова, Г.М. Шуб, Б.А. Шендеров. Заявка № 2368621. Опубл. Б.И. - 1978. - № 38. - С. 216.

27. А.с.701104 СССР, С 07Д 335/08. Хлорид бензо(Ь)-2-фенил-4-п-метокси-фенил-5,6-дигидротиохромилия, обладающий антимикробной активностью в отношении грибов рода Кандида и ДНК-тропным действием на стафилококк / В.Г. Харченко, А.П. Кри-

венько, О.В. Федотова, Л.К. Куликова, Г.М. Шуб, Г.В. Ермакова, Ю.В. Куляш. Заявка № 2590499, 9.03.78 (опубликованию не подлежит).

28. А с. 790670 СССР С 07Д 335/08. Хлорид 2-фенил-4-(3,4-диметоксифенил)-7,8-бензо-5,6-дигидротиохромилия, обладающий ДНК-тропным действием, и ингибируюшим биосинтез РНК действием / В.Г. Харченко, А.П. Крнвенько, О.В. Федотова, Г.В. Ермакова, А.И. Полетаев, Н.О. Кондратьева. Заявка № 2804580, 9.07.79 (опубликованию не подлежит).

29. А.с. 849739 СССР, Н 01М 6/18. Соли 2-фенил-4-п-метоксифенил-7,8-бензо-5,6-дигидротиахромилия, обладающие электропроводностью / В.Г. Харченко, А.П. Кри-венько, О.В. Федотова, A.M. Михайлова, Т.С. Тихонова. Заявка № 2902825, 7.01.80 (опубликованию не подлежит).

30. А.с. 880205 СССР, Н 01М 6/18. Твердый электролит химического источника тока и способ его получения / А.М. Михайлова, Т.С. Тихонова, В.Г. Харченко, О.В. Федотова. Заявка № 2941380, 16.06.80 (опубликованию не подлежит).

31. А. с. № 173123, С 07Д/08. Соли бензогидротиохромилия, проявляющие антихолинэ-стеразное действие / В.Г. Харченко, А.П. Кривенько, О.В. Федотова, А.А. Сафонова. Заявка № 3017602, 3.05.82 (опубликованию не подлежит).

32. А. с. № 187751, С 07Д/08. Соли бензогидротиохромилия, проявляющие антихолинэ-стеразное действие / В.Г. Харченко, А.П. Кривенько, О.В. Федотова, А.А. Сафонова. Заявка № 3045561, 5.05.83 (опубликованию не подлежит).

33. А. с. № 1282780 СССР, Н 01М 4/60, 6/18. Химический источник тока / A.M. Михайлова, В.В. Ефанова, И.А. Харина, О.В. Федотова, А.П. Кривенько. Заявка № 3907421, 23.04.85 (опубликованию не подлежит).

34. А.с. 1324259 СССР, Н 01М 4/60, 6/18; С 07Д/08. Перхлорат 2-фенил-4-нитрофенил-6-метил-7,8-бензо-5,6-дигидротиохромилия в качестве катодного материала для химических источников тока с твердым электролитом / A.M. Михайлова, В.В. Ефанова, В.Г. Харченко, О.В. Федотова, А.П. Кривенько. Заявка № 3914858, 18.06.85 (опубликованию не подлежит).

35. А.с. 1391156 СССР, С 25Д 3/38. Электролит блестящего меднения / А. Хон, Н.Ф. Новикова, О.В. Федотова. Заявка № 4123086,23.09.86 (опубликованию не подлежит).

36. А. с. №1207355, А 01М 4/60, 6/18, 8/10. Химический источник тока / A.M. Михайлова,

B.В. Ефанова, Ю.И. Фабер, О.В. Федотова. Заявка № 2883762, 10.07.86 (опубликованию не подлежит).

37. А.с. № 1583421 СССР, С 07Д 335/02. Способ получения замещенных 4Н-тиопиранов /

C.Н. Петраков, Б.И. Древко, В.Г. Харченко, JI.A. Фоменко, О.В. Федотова. -Заявлено 08.04.90. Опубл. Б.И. - 1990. - № 29. - С. 34.

38. Федотова О.В., Кривенько А.П. Гидроаминирование 1,5-дикетанов // Исследования в области синтеза и катализа органических соединений: Сб. - Саратов: Изд-во Сарат. унта, 1975. - С. 5-6.

39. Каталитическое восстановление и гидроаминирование 1,5-дикетонов / Н С. Смирнова, А.П. Кривенько, А.Д. Шебалдсва, О В. Федотова, В.Н. Кравцова, В.Г. Харченко // Химия дикарбонильных соединений: Сб. - Рига, 1976. - С. 155-156.

40. Федотова О.В, Кривенько А.П. Реакции гетероциоизации диоксосоединений под действием сернистых и азотистых нуклеофильных агентов // Нуклеофильные реакции карбонильных соединений: Сб. - Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1977. - С. 85.

41. Федотова О.В. Некоторые вопросы химии и практического применения шестичленных серосодержащих гетероциклических соединений // Химия и биология народному хозяйству: Научно-тематический сб. - Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1979. - С. 3-4.

42. Некоторые закономерности реакционной способности изомерных пропанонилтетрало-нов и конформацнонные особенности продуктов их превращений / В.Г. Харченко, А.П. Кривенько, О.В. Федотова, А.А. Щербаков // Развитие органического синтеза на осно-

ве изучения общих закономерностей и механизмов реакций органической химии: Сб. -Л.: Наука, 1980.-С. 52-53.

43. Гетероциклизация 5-дикетонов в условиях гидрогенизационного аминирования / А.П. Кривенько, Т.Г. Николаева, О.В. Федотова, П.В. Решетов // Нуклеофильные реакции карбонильных соединений: Сб. - Саратов: Изд-воСарат. ун-та, 1982. - С. 56-57.

44. Электроактивные серасодержащие гетероциклы на основе 1,5-дикетонов / A.M. Михайлова, И.Н. Клочкова, О.В. Федотова, И.Н. Харина Я Нуклеофильные реакции карбонильных соединений: Сб. - Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1982. - С.64-66.

45. Федотова О.В., Кривенько А.П. Синтез и некоторые вопросы стереохимии бензо(Ь)-2,4-дифенилгексагидротиохромена // Исследования в области синтеза и катализа органических соединений: Сб. - Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1983. - С. 9-13.

46. Федотова О.В. Синтез и некоторые вопросы стереохимии бензо(1])-2,4-дифенилгексагидротиохромена // Исследования в области синтеза и катализа органических соединений: Сб. - Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1983. - С. 22-27.

47. Решетов П.В., Федотова О.В. Гидроаминирование солей пирилия - продуктов гетеро-циклизации 1,5-дикетонов И Нуклеофильные реакции карбонильных соединений: Сб. -Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1985. -С.106 - 109.

48. Методы синтеза гетероциклических соединений на основе 1,5-дикетонов и фурфурола: Пособие для студентов химич. факультета / Под ред. В.Г. Харченко, И.А. Маркуши-ной, О.В. Федотовой. - Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1985. - Ч. 2. - 73 с.

49. 1,5-Дикетоны и ß-цикпокетолы в синтезе насыщенных азагетероциклов / А.П. Кривенько, Т.Г. Николаева, JI.M. Юдович, О.В. Федотова, Н.Т. Комягин, ПВ. Решетов,

B.Г. Харченко // Химия дикарбонильных соединений: Сб. - Рига: Рижский Политехи, ин-т, 1986.-С. 126.

50. Синтез пергидроакридинов в реакциях каталитического гидроаминирования / А.П. Кривенько, Т.Г. Николаева, О.В. Федотова, Н.Т. Комягин // Гетерогенный катализ в химии гетероциклич. соединений: Сб.-Рига: Рижск. Политехи, ин-т, 1987,- С. 164-165.

51. Федотова О.В., Карнизов А.Г., Свиридов A.B. Карбонилсодержащие спирогидрохро-маны и их синтоны в реакциях с сероводородом и кислотами // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: Сб. науч. тр.- Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1989.- Ч.2.-

C. 31-32.

52. Замещенные пиперидины и цикланопиперидины. Каталитический синтез, строение, пути образования / Т.Г. Николаева, ПВ. Решетов, О.В. Федотова, А.П. Кривенько // Синтез новых полициклических и гетероциклических соединений: Сб. - Куйбышев: Изд-во Куйбышев. Политехи, ин-та, 1990. - С. 80-85.

53. Федотова О.В. Реакции карбонилзамещенных спирогидропиранов, окси-1,6-дикетонов // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: Сб. науч. тр. - Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1992. -Ч. 1. - С. 8-9.

54. Капитонова Е.В., Шошин Е.А., Федотова О.В. Реакции окси- 1,6-дикетонов и спирогидропиранов с нуклеофильными и электрофильными реагентами II Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: Сб. науч. тр. - Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1992. -Ч. 2. - С. 26.

55. Федотова О.В. Карбонилсодержащие спирогидропираны. Синтез и реакционная способность // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: Сб. науч. тр. - Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1996. - С. 17-18.

56. 1,5-, 1,6-Дикетоны и спирогидропираны. Синтез и реакции гапоидирования / A.A. Сотников, Д.А. Цимбаленко, Е.В. Капитонова, А.Н. Семенов, О.В. Федотова // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: Сб. науч. тр. - Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1996.-С. 11.

57. Федотова О.В. Синтез и реакции дикетонов и оксоспирогидрохроманов // Новые достижения в органической химии: Сб. науч. тр. - Саратов: Изд-воСарат. ун-та, 1997. - С. 35-37.

58. Куляш Ю.В., Липатова Е.В., Федотова О.В. Изучение общей эндогенной тетразолий-редуктазной активности комплексов меди (II) конденсированных спирогидрохроманов (-тиохроманов, -хинолинов) и продуктов их превращений // Новые достижения в органической химии: Сб. науч. тр. -Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1997. -С. 100-101.

59. Цимбаленко Д А., Федотова О.В., Харченко В.Г. Биологически активные продукты га-лоидирования сложнопостроенных полукеталей // Химия для медицины и ветеринарии: Сб. науч. ст. - Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1998. - С. 208-209.

60. Синтез конденсированных спирогидро(тио)хроманов, - хинолинов,. комплексных соединений на их основе. Изучение воздействия на метаболизм St. aureus 209Р / Ю.В. Куляш, О.В. Федотова, Е.В. Липатова, Р.Т. Куцемако // Химия для медицины и ветеринарии: Сб. науч. тр. - Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1998. - С. 108-109.

61. S (5е)-Содержащие гетероциклы на основе их кислородсодержащих аналогов / В.Г. Харченко, Т.И. Губина, Л.И. Маркова, Н.В. Пчелинцева, О.В. Федотова, Б.И. Древко // Петербургские встречи-98. Химия и применение фософор-, сера- и кремнийорганиче-ских соединений: Сб. науч. тр. - 1998. - С.307.

62. Цимбаленко Д.А., Федотова О.В. Пропанонил-5,6-бензоциклогексаноны в реакциях каталитического гидрирования и функционализации // Катализ в нефтехимии и экологии: Сб. - Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1999. - С. 152 - 159.

63. Каталитическое жидкофазное гидрирование некоторых О-, N- и S- содержащих гетероциклических систем / В.Г. Харченко, А.П. Кривенько, И. А. Маркушина, М.В. Нори-цина, Т.И. Губина, О.В. Федотова, Т.Г. Николаева // Тез. докл. V Всесоюз. конф. по каталитическим реакциям в жидкой фазе. - Алма-Ата, 1978,- Кн.2. - С. 92-93.

64. Каталитический синтез производных пирролидина и пиперидина/В.Г. Харченко, А.П. Кривенько, М.В. Норицина, О.В. Федотова, И.Н. Клочкова, Т.Г. Николаева // Тез. докл. II Всесоюзн. конф. по химии гетероциклических соединений - Рига, 1979.- Т.1.- С.67-68.

65. Некоторые закономерности реакционной способности изомерных пропаноншггетрало-нов и конформационных особенностей продуктов их превращений / В.Г. Харченко,

A.П. Кривенько, О.В. Федотова, A.A. Щербаков // Тез. докл. Всесоюз. конф. памяти акад. А.Е. Фаворского. - Ленинград, 1980. - С. 52-53.

66. 1,5-Дикетоны и оксо-1,5-дикетоны в реакциях гидрирования и гидроаминирования /

B.Г. Харченко, Н.С. Смирнова, А.П. Кривенько, О.В. Федотова, Т.Г. Николаева, Л.И. Маркова // Тез. докл. V Всесоюзн. конф. по химии дикарбонильных соединений. - Рига: Рижск. Политехи, ин-т, 1981. - С. 225-226.

67. Каталитический синтез производных пирролидина / В.Г. Харченко, А.П. Кривенько, О.В. Федотова, Т.Г. Николаева // Новое в химии азотсодержащих соединений: Тез. докл. III Всесоюзн. симпозиума. -Рига: Зннатне, 1981. - С. 183.

68. 1,5-Дикетоны в синтезе электроактивных материалов / A.M. Михайлова, И.Н. Клочкова, О.В. Федотова, В.Г. Харченко, А.П. Кривенько // VII Симпозиум по химии гетероциклических соединений. - Братислава, ЧССР, 1981. - С. 200.

69. Ефанова В.В., Михайлова A.M.,-Федотова О.В. Твердофазные реакции с участием солей тиапирилия // IX Всесоюз. совещание по кинетике и механизму химических реакций в твердом теле. - Алма-Ата, 1986. - Т. 1. - С. 19.

70. Hydroamination of mono- and policarbonylcompounds in the synthesis of azaheterocycles / A.P. Krivenko, T.G. Nickolaeva, O.V. Fedotova, P.V. Reshetov, N.T. Komjagin // Programm and abstracts of Papers of Internat Conference on Organic Synthesis. - Moscow, USSR, 1986.-P. 110.

71. Электроактивные гетероциклы / B.B. Ефанова, A.M. Михайлова, О.В. Федотова, В.Г. Харченко // XI Всесоюз. совещ. по электрохимии органич. соед. - Львов, 1986. - С. 272-273.

72. Synthesis and configuration of the azaheterocycles on the basis of the carbonyl compounds and pyrilium salts / A.P. Krivenko, T.G. Nickolaeva, P.V. Reshetov, O.V. Fedotova, N.T.

Komjagin I I Abstracts of Papers of the 9th Symp. on the Chemistry of Heterocyclic Compounds. - Bratislava, CS, 1987. - P. 216.

73. Восстановительное аминирование - метод синтеза новых химических реактивов ряда . пироллидина, пиперидина и их конденсированных аналогов / В.Г. Харченко, А.П. Кривенько, Т.Г. Николаева, О.В. Федотова // Тез. докл. Северокавказского регионального совещания по химическим реактивам. - Махачкала, 1988. - С. 137.

74. Капитонова Е.В., Федотова О.В. Функциональнозамещенные спирогидропираны -реагенты в синтезе новых гетеромосгиковых соединений // Потребители и производители органических реагентов. Ярмарка идей: Тез. докл. семинара-совещания. - Дили-жан, 1991.-С. 144.

75. Федотова О.В., Капитонова Е.В. Окси-1,6-дикетоны, синтез и реакции S-гетероцикли-зации//Тез. докл. VII Всесоюзн. конф., посвящ. 100-летию Г. Ванага. - Рига, 1991. -С. 183.

76. Новые лиганды в комплексах переходных металлов / Е.В. Липатова, A.A. Сотников, Е.В. Капитонова, О.В. Федотова, Ю.В. Куляш // Органический синтез: История развития и современные тенденции: Тез. докл. междунар. конф. молодых ученых. - Санкт-Петербург, 1994. - Ч. 2. - С. 106.

77. Сотников A.A., Липатова Е.В., Федотова О.В. Азагетероциклы на основе карбонилза-мещенных спирогидропиранов и гидрокси-1,6-дикетонов // Химия азотистых гетеро-циклов: Тез. докл. Межинсппуг. коллоквиума. - Черноголовка, 1995. - С. 147.

78. Синтез и реакционная способность карбонилзамещенных спирогидропиранов, их S-, N-гегероаналогов / Е.В. Липатова, О.В. Федотова, A.A. Сотников, Ю.В. Куляш, О.П. Плотников // Тез. докл. Симпозиума по орган, химии. - Санкт-Петербург, 1995. - С.

79. Электроактивные композиционные материалы / О.В. Федотова, А.В Шевченко, М.Л. Любасовская, А.О. Михайлов, Е.В. Липатова, В.В. Ефанова // Синтез, исследование свойств, модификация и переработка высокомолекулярных соединений: VIII Междунар. конф. молодых ученых. - Казань, 1996.-С. 50-51.

80. Цимбаленко ДА., Панкин К.Е., Федотова О.В. Новое о синтезе галоидзамещенных 1,5-и 1,6-дикетонов и продуктов их превращений // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: Тез. докл. Всероссийской конф. молодых ученых. - Саратов, 1997.-С. 119-120.

81. Реакции карбонилсодержащих спирогидрохроманов, -тиохроманов, -хинолинов с солями Си (II) и расчет модельных структур полуэмпирическими квантовохимическими методами / Е.В. Липатова, Д.Р. Шарафутдинов, Р.В. Селлер, О.В. Федотова // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: Тез. докл. Всероссийской конф. молодых ученых. - Саратов, 1997,- С. 7-8.

82. Синтетические антиоксидантные добавки к корму осетровых рыб / Н.О. Мовчан, С.В. Пономарев, Ю.Т. Пименов, О.В. Федотова И Бноантиоксидант: Тез. докл. V Международной конф. - 1998. - С. 296-297.

83. Раздевилова О.П., Бородулин В.Б., Федотова О.В. Цитотоксическое действие соединений тиапирилия на клетки штамма Е.соН НВ-101 // Тез. докл. XIV Менделеевского съезда по общей и прикладной химии (Химия живого). - Москва, 1998. - С. 126.

84. Гидроаминирование и гидрирование моно-, поликарбонильных соединений и продуктов их превращений в стерео- и регионаправленном синтезе насыщенных гегероцик-лов / А.П. Кривенько, О.В. Федотова, Т.Г. Николаева, П.В. Решегов, Р.В. Селлер // Тез. докл. XIV Менделеевского съезда по общей и прикладной химии (Пленарные доклады). - Москва, 1998. - С. 166.

225.