Синтез ненасыщенных халькогенорганических производных азотсодержащих гетероциклов и реакции их аннелирования тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

МАЛИНОВИЧ Дмитрий Алексеевич

СИНТЕЗ НЕНАСЫЩЕННЫХ ХАЛЬКОГЕНОРГАНИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ И РЕАКЦИИ ИХ АННЕЛИРОВАНИЯ

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

21 МАР 2013 005050942

Иркутск-2013

005050942

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Иркутском институте химии им. А.Е. Фаворского Сибирского отделения РАН

Научный руководитель

доктор химических наук, профессор Потапов Владимир Алексеевич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, доцент Розенцвейг Игорь Борисович, ФГБУН Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского СО РАН, заведующий лабораторией

кандидат химических наук, доцент Шкурченко Ирина Владимировна, ФГБОУ ВПО Восточно-Сибирская государственная академия образования, доцент

Ведущая организация ФГБУН Институт органической

химии им. Н.Д. Зелинского РАН

Защита состоится 9 апреля 2013 года в 9 часов на заседании диссертационного совета Д 003.052.01 на базе Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН по адресу: 664033, Иркутск, ул. Фаворского, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН.

Автореферат разослан 7 марта 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета д.х.н.

Тимохина Людмила Владимировна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Сера и селен являются важнейшими элементами в процессах жизнедеятельности человека и других живых организмов. Эти элементы входят в состав незаменимых а-аминокислот. Как следствие, сера и селен являются неотъемлемой частью ряда важных белковых молекул, в том числе ферментов. Селенсодержащий фермент глутатионпероксидаза играет роль катализатора реакций разложения перекисных соединений, которые являются причиной многих патологий в организме человека и вызывают старение. Учитывая стремительное развитие фармацевтической химии, быстро увеличивается и количество потенциальных синтетических лекарственных средств, которые могут превзойти прежние аналоги. За последние десятилетия значительно увеличилось число серусодержащих фармацевтических препаратов. Особенно следует отметить препараты с аннелированными гетероциклическими фрагментами, содержащие в качестве гетероатома, наряду с азотом и кислородом, атом серы. Получены соединения с высокой биологической активностью, которые содержат тиофеновый, тиазольный, тиазиновый и пиррольный фрагменты. Особый внимание исследователей уделяется веществам, в молекулах которых серусодержащие гетероциклы конденсированы с другими карбо- и гетероциклами. В качестве примеров можно привести производные фенотиазина, тиоксантенов, тиено[2,3-е][1,4]диазепинов и другие препараты. Кроме этого, такие соединения являются перспективными полупродуктами для органического синтеза и реагентами для получения проводящих материалов. Поэтому разработка методов синтеза новых конденсированных соединений, содержащих кольца тиофена, тиазола, тиопирана и пиррола, является актуальной задачей.

Цель работы - разработка эффективных методов синтеза новых халькогенорганических производных азотистых гетероциклов, содержащих винильную и пропаргильную группы, и изучение реакций их аннелирования.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом НИР ИрИХ СО РАН «Разработка методов направленного синтеза и изучение превращений новых халькогенорганических ациклических и гетероциклических соединений с целью создания веществ и материалов с практически ценными свойствами» (проект 5.1.6.5, Гос. регистрация № 01.2.00704819) и Российско-Индийским проектом РФФИ № 10-03-92666-ИНД_а «Новые подходы к аннелированию: синтез конденсированных гетероциклических систем, содержащих различные комбинации 5- и 6-членных циклов и гетероатомов азота и халькогенов».

Научная новизна и практическая значимость. В результате исследований найдены условия аннелирования метилтиазольного, метилтиофенового и тиопиранового колец к бензимидазольному, хинолиновому и пиррольному ядрам. Разработаны эффективные методы синтеза 2-метил- и 3-метил[1,3]тиазоло[3,2-а][1,3]бензимидазолов, строение которых доказано методом рентгеноструктурного анализа. Если термическая реакция 2-пропаргилсульфанилбензимидазола приводит к 2-метилтиазоло[3,2-а][1,3]бензимидазолу, то нагревание в аналогичных условиях 2-алленилсульфанилбензимидазола дает 3-

метил[1,3]тиазоло[3,2-а][1,3]бензимидазол.

Разработаны препаративные методы синтеза ранее неизвестных или труднодоступных производных хинолина: 2-винил-, 2-пропаргил-, 8-винил- и 8-пропаргилсульфанилхинолинов. На основе термической реакции 8-пропаргилсульфанилхинолина предложен способ получения нового аннелированного гетероцикла, 2-метилтиено[3,2-/г]хинолина.

На основе реакций циклизации 2-пропаргилсульфанилзамещенных пирролов разработаны эффективные методы синтеза ранее неизвестных конденсированных гетероциклов: 3-метилпирроло[2,1 -6][ 1,3]тиазола, 3-метил-5,6,7,8,9-тетрагидро[1,3]тиазоло[3,2-<я]индола, 7-метил-2,7-

дигидротиопирано[2,3 -6]пиррола.

Получен стабильный кристаллический органилселененилбромид - 2-пиридилселененилбромид, и осуществлена реакция электрофильного присоединения этого реагента по одной двойной связи дивинилселенида с внутримолекулярной кватернизацией. В результате получен новый аннелированный гетероцикл в виде четвертичной соли пиридиния, бромид 3-(винилселанил)-2ДЗ#-селеназоло[3,2-а]пиридиния-4.

Разработаны эффективные способы получения новых винилхалькогенилпиридинов: 2-виншггелланил-, 2-винилселанил- и 2-винилсульфанилпиридинов. Продукты получены с препаративными выходами как реакцией бис(2-пиридил)дихалькогенидов с ацетиленом в системе КОН/ЫгЬЦ-НгО/ДМСО, так и однореакторным синтезом из элементных халькогенов, ацетилена и 2-бромпиридина.

Полученные вещества являются ценными полупродуктами для синтеза новых классов органических соединений, перспективными реагентами для получения проводящих материалов, новыми лигандами для комплексов переходных металлов, экстрагентами благородных металлов, потенциально биологически активными соединениями.

Личный вклад автора. Автор принимал непосредственное участие в планировании экспериментов, интерпретации полученных результатов, обсуждении спектральных данных, формулировке выводов и написании статей. Автором выполнена вся экспериментальная работа.

Апробация работы и публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 работ, в том числе 6 статей. Результаты представлены на Симпозиуме "Теоретическая, синтетическая, биологическая и прикладная химия элементоорганических соединений" (Санкт-Петербург, 2011) и Межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых "Экологические и медицинские проблемы Сибири" (Ангарск, 2012).

Объём и структура работы. Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы, который насчитывает 152 работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез ненасыщенных серусодержащих производных бензимндазола, хннолина и пиррола

1.1. Высокоэффективные методы синтеза 2-метил- и З-метил [1,3]тиазол о [3,2-а] [1,3]бензимидазолов

Систематически изучено аннелирование тиазольного кольца на базе термических реакций производных 1,3-дигидро-2Я-1,3-бензимидазол-2-тиона (1): 2-пропаргилсульфанил-1,3-бензимидазола (2) и 2-алленилсульфанил-1,3-бензимидазола (4). На основе этих исследований разработаны эффективные методы синтеза 2-метил[1,3]тиазоло[3,2-а][1,3]бензимидазола (3) и 3-метил[1,3]тиазоло[3,2-а][1,3]бензимидазола (5).

Нагревание пропаргилсульфанилбензимидазола 2 в растворе ДМСО в течение 3 часов при 180 °С с выходом 99% приводит к соединению 3. Можно предполагать, что реакция идет через [3,3]-сигматропную перегруппировку с последующей циклизацией путем присоединения тиольной группы к алленовому фрагменту.

Если в аналогичных условиях (ДМСО, 180 °С, 3 часа) нагреванию подвергается 2-алленилсульфанилбензимидазол (4), наблюдается внутримолекулярное присоединение аминогруппы к алленовому фрагменту с образованием изомерного соединения с другим положением метальной группы, 3-метил[1,3]тиазоло[3,2-а][1,3]бензимидазола (5), с количественным выходом.

Исходное соединение 2 получено пропаргилированием бензимидазол-2-тиона 1 бромистым пропаргилом в присутствии щёлочи. Алленилсульфанилбензимидазол 3 синтезирован прототропной изомеризацией соединения 2, которая протекает в трет-бутаноле в присутствии тире/и-бутилата калия в качестве основания.

Строение соединений 3 и 5 доказано методом рентгеноструктурного анализа (Рис. 1) и подтверждено данными ЯМР 'Н и 13С.

2-Метилтиазолобензимидазол 3 представляет собой длинные белые игольчатые кристаллы, в то время как 3-метилтиазолобензимидазол 5 имеет ромбические кристаллы светло-жёлтого цвета.

Соединение З

Соединение 5

Рис. 1. Данные РСА соединений 3 и 5.

1.2. Синтез ранее неизвестных ненасыщенных производных хинолина

Осуществлен синтез ранее неизвестных ненасыщенных производных хинолина: 2-винил- и 2-пропаргилсульфанилхинолинов (8, 10), 8-винил- и 8-пропаргилсульфанилхинолинов (9,11).

Винилирование 2-меркаптохинолина (6) или 8-меркаптохинолината натрия (7) ацетиленом в системе К0Н/ДМС0/Н20 при температуре 60-80 °С приводит к 8-винил- и 2-винилсульфанилхинолинам (8, 10) с выходами 90% и 82%, соответственно.

Вг

^ N 5

НСЕСН

кон/дмсо

80-90 °С НСЕСН

кон/дмсо

80-90 °С

Ч5Н

5№

КОН/ДМСО 20-25 "С Вг

ДМСО 20-25 °С

Взаимодействием производных хинолина 6 и 7 с пропаргилбромидом в системе К0Н/ДМС0/Н20 синтезированы ранее неизвестные 8-пропаргил- и 2-пропаргилсульфанилхинолины (9, 11) с выходами, близкими к количественным.

1.3. Эффективный способ получения 2-метилтиено[3,2-/|]хинолина

Исследованы термические реакции пропаргилсульфанилхинолинов 10 и 11. В результате исследований найдены условия селективного синтеза ранее неизвестного 2-метилтиено[3,2-/г]хинолина (12) из соединения 11. Нагревание соединения 11 в растворе пиридина (190 °С, 7 часов) приводит к селективному аннелированию тиофенового цикла к хинолину. Выход очищенного колоночной хроматографией на силикагеле целевого продукта 12 составил 60%.

Пиридин

190 °С

11

Предполагаемый путь образования продукта - [3,3]-сигматропная перегруппировка с последующей циклизацией путем присоединения тиольной группы к алленовому фрагменту.

Пиридин

190 °С

11

Строение соединений 11 и 12 доказано методами ЯМР спектроскопии ('Н, 13С) и подтверждено данными хроматомасс-спектрометрии и элементного анализа.

Пропаргилсульфанилхинолин 11 представляет собой кристаллическое вещество светло-бежевого цвета. Метилтиенохинолин 12 - белые кристаллы с температурой плавления 89-91 °С.

Попытки осуществить селективное аннелирование соединения 9 в условиях термической реакции приводили к образованию трудноразделимой смеси продуктов.

1.4. Синтез 2-пропаргилсульфанилпроизводиых пиррола и реакции их аннелирования

В ИрИХ СО РАН под руководством академика Б.А. Трофимова успешно развивается химия пирролов. Реакция Трофимова сделала доступными разнообразные пиррольные соединения, которые легко можно получить из ацетилена и кетоксимов.

Нами синтезирован ряд ранее неизвестных производных, содержащих пиррольное кольцо. Разработаны эффективные однореакторные способы получения 2-пропаргилсульфанилпиррола (13) и 1-метил-2-пропаргилсульфанилпиррола (14) с выходами 75-80% из соответствующих пиррола, 1-метилпиррола, диродана и пропаргилбромида.

МеОН -78 °С

КБСЫ + Вг2 -2 ЫСЗвСЫ + 2 КВг

! 1. !МС$БС1Ч -78 °С Г! \\

I 2. КОН/МеОН, =—/ I

Р = Н(13), Ме (14)

13,14

Путь образования продуктов 13 и 14 идет через 2-тиоцианатопирролы 15 и 16, которые под действием щелочи генерируют 2-пирролтиолат-анионы, вступающие в реакцию с пропаргилбромидом.

/ \ NCSSCN КОН/МеОН Г~\ =_/Вг Г^Ь

\ МеОН,-73 "С " ^гГ^" --

Р ' Д ^ КОН/МеОН

к

15,16 1314

К = Н (13,15), Ме (14,16)

Тиоцианатопирролы 15 и 16 выделены в индивидуальном виде. Использование тиоцианатопирролов 15 и 16 в качестве исходных соединений в синтезе пропаргилсульфанилпирролов 13 и 14 позволило увеличить их выход до 98%.

Важным гетероциклическим соединением является 4,5,6,7-тетрагидроиндол (17), на основе которого получают многие труднодоступные продукты, в том числе производные индола. Реакция диродана с тетрагидроиндолом 17 не описана в литературе.

Нами впервые осуществлена реакция тетрагидроиндола 17 с дироданом. Установлено, что тиоцианирование идет в положение 2 с образованием ранее неизвестного 2-тиоцианато-4,5,6,7-тетрагидроиндола (18) (выход 80%) - перспективного полупродукта для синтеза сульфанилпроизводных тетрагидроиндола.

СЪ 0~У

N МеОН, -78 <€ ЗСЫ

Разработан эффективный однореакторный способ получения 2-пропаргилсульфанил-4,5,6,7-тетрагидроивдола (19) с выходом 78% из тетрагидроиндола, диродана и пропаргилбромида.

Тиоцианатопроизводное 18 в этом случае не выделяется из реакционной смеси, а используется in situ для образования 2-тётрагидроиндолтиолат-аниона с последующей реакцией пропаргилирования.

Полученные 2-пропаргилсульфанилзамещенные пирролы 13, 14 и 19 использованы как исходные соединения в реакциях аннелирования для синтеза ранее неизвестных гетероциклических соединений. В системе КОН/ДМСО при комнатной температуре пропаргилсульфанилпиррол 13 и тетрагидроиндол 19 превращаются в гетероциклы, содержащие тиазольное кольцо: 3-метилпирроло[2,1-й][1,3]тиазол (20) и 3-метил-5,6,7,8,9-тетрагидро[1,3]тиазоло[3,2-а]индол (21) с выходами 70% и 64%, соответственно. Реакция протекает как нуклеофильное присоединение

- ю-

ИН-группы к пропаргилсульфанильному фрагменту и приводит к аннелированию метил-1,3-тиазола к пиррольному кольцу.

I

Н

13

кон/дмсо

20-25 °с

сх

N Э

Ме

20

г\,

N о

I

Н

19

кон/дмсо 20-25 °с

гу

N

И

Ме

21

Показана возможность аннелирования тиопиранового цикла к пиррольному кольцу на основе термической реакции 2-пропаргилсульфанилпирролов. Так, нагревание

пропаргилсульфанилгшррола 14 в пиридине при 115 °С в течение 20 минут приводит к новому гетероциклу, содержащему тиопирановое кольцо: 2,7-дигидро-7-метилтиопирано[2,3-й]пирролу (22) с выходом 62%.

Ме

14

Пиридин, 115 "С

I

Ме 22

Можно предполагать, что реакция идет через [3,3]-сигматропную перегруппировку с последующим присоединением тиольной группы к алленовому фрагменту.

- и -

Пиридин, 115 °С

N

I

Ме

N

Ме 22

Ме

Методом ЯМР спектроскопии ('Н, 13С) доказано, что в данном случае образуется не 2-метилтиофеновое аннелированное кольцо, а 2Н-тиопирановое.

2. Разработка препаративных способов получения 2-винилхалькогенилпиридинов

Разработаны эффективные однореакторные методы синтеза 2-винилтелланил-, 2-винилселанил- и 2-винилсульфанилпиридинов взаимодействием элементных халькогенов с 2-бромпиридином и ацетиленом в системе КОН/'ЫгН^-НгО/апротонный биполярный растворитель.

2.1. Синтез 2-винилселанилпиридина

Для синтеза ранее неизвестного 2-винилселанилпиридина (24) были использованы два способа получения: из бис(2-пиридил)диселенида 23 и ацетилена (выход 72%) и однореакторный синтез из 2-бромпиридина, элементного селена и ацетилена (выход 36%).

кон./дмсо/ы,н,н,о

. ,. + нснсн --» 2

23 24

кон/гмФТАяд,н.-н?о

+ 8е + нс=сн --» 2

^вг 130-140 °с ч^з/ч

24

Получение соединения по второй схеме включает в себя три основные стадии: 1) генерацию диселенида калия, который взаимодействует с 2-бромпиридином с образованием бис(2-пиридил)диселенида; 2) восстановление бис(2-пиридил)диселенида до 2-пиридинселенолат-аниона; 3) нуклеофильное присоединение 2-пиридинселенолат-аниона к ацетилену.

4 Бе + 4 КОН + !Ч2Н4Н20 —- 2 К23е2 + 5 Н20 + N3 ф

2 II + к^е ГМФТА Г | Г || кон

•^ВГ 2 130-140 °С Ч-^Зе Зе^^ N,N,N,0 2 ^ ^

23

^ НС=СН, 130-140 °С

24

Соединение 24 выделено колоночной хроматографией на силикагеле.

2.2. Синтез 2-винилтелланилпиридина

Синтез ранее неизвестного 2-винилтелланилпиридина 25 осуществлен однореакторным способом из 2-бромпиридина, элементного теллура и ацетилена в системе КОН/ГМФТА/^ЬЦ-ЬЬО. Выход целевого продукта 25, выделенного колоночной хроматографией, составил 62%. В качестве побочного продукта образуется дивинилтеллурид (выход 30%).

кон/гмфта/ы2н4н2о

Те + нснсн -

80-140 °с +

Вг «и 1-ти V, ^

25

4 Те + 4 КОН + М2Н4Н20 —► 2 К2Те2 + 5 Н20 + Ы2 | ГМФТА КОН

♦ ^Те, -.

-вг 130-140 °с

N Те-Те N

М2Н4Н20

N ТеК

i нс=сн, 80-90 °с

ГЧ'^Те'^ 25

2.3. Синтез 2-винилсульфанилпнридина

2-Винилсульфанилпиридин (27) синтезирован однореакторным методом из 2-бромпиридина, элементной серы и ацетилена с выходом 47%.

N Вг

кон/гмфта/ы2н4-н2о

+ Б + НСНСН -- 2

130-140 °С

27

При использовании бис(2-пиридил)дисульфида (26) выход продукта 27 составил 80%.

кон/дмсо/м2н,н2о

,, + НСНСН ---► 2

25 27

Следует отметить, что при хранении продукта 27 в течение нескольких дней при комнатной температуре наблюдается его полимеризация. Можно предполагать, что винилсульфанильная группа в сульфиде 27 легко вступает в радикальные реакции, и это соединение является перспективным мономером, который можно использовать для введения пиридинового цикла в полимерные соединения путем сополимеризации с другими мономерами.

Таким образом, на базе элементных халькогенов, 2-бромпиридина и ацетилена разработаны эффективные однореакторные способы получения 2-винилхалькогенилпиридинов 24, 25 и 27 - перспективных мономеров и полупродуктов для органического синтеза.

Строение соединений 24, 25 и 27 доказано методами ЯМР ('Н, 13С), хроматомасс-спектрометрии и элементного анализа.

3. Синтез новых халькогенорганических производных пиридина

3.1. Синтез 2-пропаргилсульфанил и -селанилпиридинов

Разработаны удобные способы получения 2-пропаргилсульфанил- и -селанилпиридинов (28,29) с выходом 81-87%, которые образуются взаимодействием бис(2-пиридил)диселенвда 23 с пропаргилбромидом в присутствии боргидрида натрия. Реакция проводилась при кипячении в метаноле.

28,29

X = в (26,28), Эе (23,29)

Строение продуктов подтверждено данными ЯМР (!Н, 13С), масс-спектрометрии и элементного анализа.

С целью синтеза аннелированных продуктов предприняты попытки осуществить селективные термические реакции соединений 28, 29, однако во всех случаях наблюдалось образование трудноразделимой смеси продуктов.

3.2. Электрофильное присоединение 2-пиридилселененилбромида к дивинилселениду

На основе бис(2-пиридил)диселенида 23 и дивинилселенида разработан способ получения нового аннелированного гетероцикла -бромида 3-(винилселанил)-2#,3#-селеназоло[3,2-а]пиридиния-4 (31), представляющего собой внутреннюю четвертичную соль пиридиния.

Бромированием бис(2-пиридил)диселенида получен стабильный кристаллический 2-пиридилселененилбромид (30), и осуществлена

реакция электрофильного присоединения этого реагента по одной двойной связи дивинилселенида.

В условиях реакции электрофильного присоединения наблюдается внутримолекулярная кватернизация с образованием соединения 31.

Выход продукта 31 составляет 98% в расчете на вступивший в реакцию бромид 30 при конверсии последнего 20%. Увеличение температуры ведёт к протеканию побочных процессов без существенного увеличения выхода целевого продукта. Увеличение времени реакции при комнатной температуре отрицательно сказывается на чистоте целевого продукта.

При взаимодействии бромида 30 с дивинилсульфидом в аналогичных условиях образуется сложная смесь продуктов.

Соединение 31 представляет собой мелкокристаллический порошок светло-жёлтого цвета, который плавится при температуре 166-169 °С с разложением.

Строение соединения 31 доказано методами ЯМР ('Н, 13С, 77Se) и подтверждено данными элементного анализа.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны эффективные методы синтеза 2-метил- и 3-метил[1,3]тиазоло[3,2-а][1,3]бензимидазолов, строение которых доказано методом рентгеноструктурного анализа. Термическая реакция (180 °С, ДМСО) 2-пропаргилсульфанилбензимидазола приводит к 2-метилтиазоло[3,2-а][1,3]бензимидазолу с выходом 99%. 3-Метил[1,3]тиазоло[3,2-а][1,3]бензимидазол синтезирован с количественным выходом в аналогичных условиях из 2-алленилсульфанилбензимидазола, полученного прототропной изомеризацией 2-пропаргилсульфанилбензимидазола.

2. Разработаны эффективные однореакторные способы получения 2-винилтелланил-, -селанил- и -сульфанилпиридинов из элементных халькогенов, 2-бромпиридина и ацетилена в системе КОН/^Н^НЮ/апротонный биполярный растворитель.

3. Осуществлен синтез ранее неизвестных ненасыщенных производных хинолина: 2-винил-, 2-пропаргил-, 8-винил- и 8-пропаргилсульфанилхинолинов. Новый аннелированный гетероцикл, 2-метилтиено[3,2-/г]хинолин, получен термической реакцией (190 °С, пиридин) 8-пропаргилсульфанилхинолина.

4. Разработаны эффективные однореакторные способы получения новых 2-пропаргилсульфанилпроизводных пиррола, 1-метилпиррола и 4,5,6,7-тетрагидроиндола из соответствующих пиррольных соединений, диродана и пропаргилбромида. На основе реакций циклизации полученных соединений разработаны эффективные методы синтеза ранее неизвестных аннелированных гетероциклов: 3-метилпирроло[2,1-£][1,3]тиазола, З-метил-5,6,7,8,9-тетрагидро[1,3]тиазоло[3,2-а]индола, 7-метил-2,7-дигидротиопирано[2,3-£]пиррола.

5. Осуществлена реакция электрофильного присоединения 2-пиридилселененилбромида к дивинилселениду с образованием нового аннелированного гетероцикла - бромида 3-винилселанил-2#,3//-селеназоло[3,2-а]пиридиния-4.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Potapov V.A., Malinovich D.A., Amosova S.V., Rusakov Yu.Yu., Bhasin K.K. The reaction of 2-pyridineselenenyl bromide with divinyl selenide // Химия гетероцикл. соед. - 2012. - № 7. - С. 1208-1210.

2. Potapov V.A., Malinovich D.A., Amosova S.V., Bhasin K.K. One-pot synthesis of 2-pyridyl vinyl telluride from tellurium, acetylene and 2-bromopyridine // Химия гетероцикл. соед. - 2011. - № 11. - С. 17461747.

3. Potapov V.A., Malinovich D.A., Amosova S.V., Bhasin K.K. Annelation of 8-propargylsulfanylquinoline // Химия гетероцикл. соед. - 2012. -№7.-С. 1206-1207.

4. Потапов В.А., Малинович Д.А., Амосова С.В. Разработка эффективных методов синтеза новых гетероциклических соединений, содержащих азот и халькогены, с потенциальной биологической активностью // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2012. - № 6. - С. 74-76.

5. Потапов В.А., Малинович Д.А., Амосова C.B. Реакции аннелирования бензимидазольной системы // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 11. - С. 735-738.

6. Малинович Д.А. Эффективные методы синтеза 2-винилтелланил-, -селанил- и -сульфанилпиридинов на основе элементных халькогенов, 2-бромпиридина и ацетилена // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 5 (http://www.science-education.ru/105).

7. Малинович Д.А. Эффективные методы синтеза новых халькоген- и азотсодержащих гетероциклических соединений с потенциальной биологической активностью.: Сборник трудов // Межрегиональная научно-практическая конференция молодых ученых "Экологические и медицинские проблемы Сибири". - Ангарск, 2012. - С. 108-110.

8. Малинович Д.А., Потапов В.А., Амосова C.B. Аннелирование тиазольного кольца реакциями 2-пропаргил- и 2-алленилсульфанилбензимидазолов.: Тезисы докладов // Симпозиум "Теоретическая, синтетическая, биологическая и прикладная химия элементоорганических соединений". - Санкт-Петербург, 2011. - С. 125.

Подписано в печать 05.03.13 Формат 60x80 1/16. Бумага писчая белая. Печать RIZO. Усл.печ.л.1.6. Отпечатано в типографии ИЗК СО РАН Тираж 100 экз. Заказ № 880

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИРКУТСКИЙ ИНСТИТУТ ХИМИИ ИМЕНИ А. Е. ФАВОРСКОГО СИБИРСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

На правах рукописи

Малинович Дмитрий Алексеевич

СИНТЕЗ НЕНАСЫЩЕННЫХ ХАЛЬКОГЕНОРГАНИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ И РЕАКЦИИ ИХ АННЕЛИРОВАНИЯ

02.00.03 - органическая химия

ю

00 Диссертация на соискание учёной степени кандидата химических наук

ю „

ю £

со 3

о °

^ Я Научный руководитель:

N

д. х. н., профессор В. А. Потапов

Иркутск - 2013

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ......................................................................... 4

ГЛАВА 1. РЕАКЦИИ [3,3]-СИГМАТРОПНОГО СДВИГА 1,5-ДИЕНОВ, АЛЛИЛЬНЫХ И ПРОПАРГИЛЬНЫХ ГЕТЕРОАТОМНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ (литературный обзор).......... 9

1.1. Перегруппировка Коупа.............................................. 9

1.2. Перегруппировка Клайзена........................................... 12

1.2.1. Перегруппировка аллиловых и пропаргиловых эфиров енолов и фенолов....................................................... 12

1.2.2. Аза-перегруппировка Клайзена.............................. 28

1.2.3. Тио-перегруппировка Клайзена.............................. 30

1.2.4. Практическое использование тио-перегруппировки Клайзена.................................................................. 47

1.3. Заключение по литературному обзору.............................. 48

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ НОВЫХ НЕНАСЫЩЕННЫХ ХАЛЬКОГЕН-ОРГАНИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ

ГЕТЕРОЦИКЛОВ И РЕАКЦИИ ИХ АННЕЛИРОВАНИЯ............... 50

2.1. Синтез ненасыщенных серусодержащих

производных бензимидазола, хинолина и пиррола................... 50

2.1.1. Высокоэффективные методы синтеза 2-метил-

и 3-метилтиазоло[3,2-а][1,3]бензимидазолов..................... 50

2.1.2. Синтез ненасыщенных производных хинолина.......... 55

2.1.3. Эффективный способ получения

2-метилтиено[3,2-/г]хинолина....................................... 59

2.1.4. Синтез 2-пропаргилсульфанилпроизводных пиррола.... 61

2.1.5. Аннелирование 2-пропаргилсульфанилпроизводных пиррола.................................................................. 64

2.2. Эффективные методы синтеза

2-винилхалькогенилпиридинов..............................................................................70

2.2.1. Синтез 2-винилселанилпиридина........................................................70

2.2.2. Синтез 2-винилтелланилпиридина........................................................71

2.2.3. Синтез 2-винилсульфанилпиридина......................................................73

2.3. Синтез новых халькогенорганических производных пиридина из бис(2-пиридил)дихалькогенидов......................................................75

2.3.1. Синтез 2-пропаргилсульфанил- и -селанилпиридинов......75

2.3.2. Электрофильное присоединение

2-пиридилселененилбромида к дивинилселениду................................76

2.4. Ароматическая перегруппировка Клайзена

1,2-диаллилоксибензола..........................................................................................................79

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ............................... 81

3.1. Синтез 2- и 3-метил[ 1,3]тиазоло[3¿-а][ 1,3]бензимидазолов.... 81

3.2. Синтез винил- и пропаргилсульфанилпроизводных хинолина... 83

3.3. Синтез 2-метилтиено[3,2-/1]хинолина.................................. 85

3.4. Синтез 2-пропаргилсульфанилпроизводных пирролов

и их аннелирование............................................................ 86

3.5. Получение 2-винил- и 2-пропаргилхалькогенилпиридинов.......90

3.6. Реакция пиридилселененилбромида с дивинилселенидом....... 94

ВЫВОДЫ.............................................................................95

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ........................................................ 97

ВВЕДЕНИЕ

Сера и селен являются важнейшими элементами в процессах жизнедеятельности человека и других живых организмов. Эти элементы входят в состав протеиногенных а-аминокислот. Как следствие, сера и селен являются неотъемлемой частью ряда важных белковых молекул, в том числе ферментов. Селенсодержащий фермент глутатионпероксидаза играет роль катализатора реакций разложения перекисных соединений, которые являются причиной многих патологий в организме человека и вызывают старение.

В последние десятилетия стремительно развивается фармацевтическая химия. Перед химиками стоит ряд сложных задач: поиск путей полного лабораторного синтеза физиологически активных природных соединений или их близких аналогов, химическое модифицирование молекул природных соединений с целью усиления интересующих свойств и подавления нежелательных, разработка методов получения новых лекарственных препаратов пролонгированного действия с минимизированными побочными эффектами и т. д. Учитывая стремительное развитие фармацевтической химии, быстро увеличивается и количество потенциальных синтетических лекарственных средств, которые могут превзойти прежние аналоги. За последние десятилетия значительно увеличилось число серусодержащих фармацевтических препаратов.

Как известно, подавляющее большинство лекарственных препаратов и физиологически активных природных соединений содержат в своих молекулах гетероциклические фрагменты. Это производные азот-, кислород-и серусодержащих пяти-, шести- и семичленных гетероциклов. Наиболее распространёнными ароматическими азотистыми гетероциклами, производные которых проявляют биологическую активность, являются пиррол (в том числе многочисленные производные индола), имидазол, 1,3-тиазол, пиридин, хинолин и изохинолин. Очень часто перечисленные

гетероциклы аннелированы с другими карбо- и гетероциклами [1,2]. Расширяется класс фармацевтических препаратов, включающих в себя тиофеновый, 2Я-тииновый и тиазиновый циклы. Производные фенотиазина (хлорпромазин, промазин, ацетофеназин, перхлорфеназин и др.) и тиоксантенов (хлорпротиксен, тиотиксен) являются эффективными нейролептическими препаратами [3]. Среди 1,4-диазепиновых транквилизаторов появилась принципиально новая группа соединений, содержащая вместо аннелированного с 1,4-диазепином бензольного кольца 2-замещённое тиофеновое кольцо - тиено[2,3-е][ 1,4]диазепины [4].

Производными пиридина являются многие противотуберкулёзные препараты, антидепрессанты, анксиолитики, блокаторы Н] гистаминовых рецепторов и снотворные [5-7]. На основе пиридина получен ряд гербицидов [8]. Хинолиновый фрагмент имеют многие бактерициды, в частности противомалярийные средства, такие как плазмохин, галохин, хлорохин и др. Кроме того, существует достаточно широкий ряд хинолиновых и изохинолиновых алкалоидов [9-11]. Разработка методов аннелирования гетероциклических систем при создании биологически активных соединений является актуальной проблемой. Для синтеза конденсированных гетероциклов существует множество подходов. Частью многих сложных процессов является [3,3]-сигматропная реакция. В качестве примеров могут быть приведены перегруппировки Джонсона-Клайзена, Эшенмозера-Клайзена, Кэррола-Клайзена, тандемные реакции Коупа-Клайзена и Клайзена-Дильса-Альдера, а также многие другие.

В ИрИХ СО РАН под руководством академика Б.А. Трофимова успешно развивается новая химия пирролов. Реакция Трофимова сделала доступными разнообразные пиррольные соединения, которые легко можно получить из ацетилена и кетоксимов [12]. Путь образования пирролов по реакции Трофимова также включает [3,3]-сигматропную перегруппировку промежуточных О-виниловых эфиров кетоксимов [12].

Одним из достаточно привлекательных и перспективных является реакция [3,3]-сигматропного сдвига аллил- и

пропаргилхалькогенозамещённых азотистых гетероциклов с последующей внутримолекулярной циклизацией продукта перегруппировки. Серусодержащие аналоги, как правило, циклизуются легче кислородных. Применительно к синтезу природных соединений, их аналогов и фармацевтических препаратов существенным преимуществом перегруппировки Клайзена является тот факт, что данная реакция отвечает высоким требованиям к стереохимической направленности процесса. Кроме того, обе реакции (перегруппировка и циклизация) являются мономолекулярными, что в ряде случаев сокращает число конкурирующих процессов.

Ненасыщенные производные азотсодержащих гетероциклов являются перспективными полупродуктами для органического синтеза и получения на их основе конденсированных соединений. Поэтому разработка методов синтеза ненасыщенных производных азотсодержащих гетероциклов и новых конденсированных соединений, содержащих кольца тиазола, тиофена, бензимидазола, тиопирана и пиррола является актуальной задачей.

Целью работы является разработка эффективных методов синтеза ранее неизвестных или труднодоступных халькогенорганических производных азотистых гетероциклов, содержащих винильную и пропаргильную группы, и изучение реакций их аннелирования с целью получения новых конденсированных соединений.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом НИР ИрИХ СО РАН «Разработка методов направленного синтеза и изучение превращений новых халькогенорганических • ациклических и гетероциклических соединений с целью создания веществ и материалов с практически ценными свойствами» (проект 5.1.6.5, Гос. регистрация № 01.2.00704819) и Российско-Индийским проектом РФФИ № 10-03-92666-ИНД_а «Новые подходы к аннелированию: синтез конденсированных гетероциклических систем,

содержащих различные комбинации 5- и 6-членных циклов и гетероатомов азота и халькогенов».

В результате исследований найдены условия аннелирования метилтиазольного, метилтиофенового и 2//-тиопиранового колец к бензимидазольному, хинолиновому и пиррольному ядрам. Разработаны эффективные методы синтеза 2-метил- и 3-метил[1,3]тиазоло[3,2-я][1,3]бензимидазолов, строение которых доказано методом рентгеноструктурного анализа. Если термическая реакция 2-пропаргилсульфанилбензимидазола приводит к 2-метилтиазоло[3,2-а] [ 1,3]бензимидазолу, то нагревание в аналогичных условиях 2-алленилсульфанилбензимидазола дает 3-метил[1,3]тиазоло[3,2-

а\[\,3]бензимидазол.

Разработаны препаративные методы синтеза ранее неизвестных или труднодоступных производных хинолина: 2-винил-, 2-пропаргил-, 8-винил- и 8-пропаргилсульфанилхинолинов. На основе термической реакции 8-пропаргилсульфанилхинолина предложен способ получения нового аннелированного гетероцикла, 2-метилтиено[3,2-/?]хинолина.

На основе реакций циклизации 2-пропаргилсульфанилзамещенных пирролов разработаны эффективные методы синтеза ранее неизвестных конденсированных гетероциклов: 3-метилпирроло[2,1-&][1,3]тиазола, 3-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]тиазоло[3,2-а]индола, 7-метил-2,7-

дигидротиопирано[2,3-Ь] пиррола.

Получен стабильный кристаллический органилселененилбромид - 2-пиридилселененилбромид, и осуществлена реакция электрофильного присоединения этого реагента по одной двойной связи дивинилселенида с внутримолекулярной кватернизацией. В результате синтезирован новый аннелированный гетероцикл в виде четвертичной соли пиридиния, бромид 3-винилселанил-2#,ЗЯ-селеназоло[3,2-а]пиридиния-4.

Разработаны эффективные способы получения новых винилхалькогенилпиридинов: 2-винилтелланил-, 2-винилселанил- и 2-

винилсульфанилпиридинов. Продукты получены с препаративными выходами как реакцией бис(2-пиридил)дихалькогенидов с ацетиленом в системе K0H/N2H4H20/^vlC0, так и однореакторным синтезом из элементных халькогенов, ацетилена и 2-бромпиридина.

Полученные вещества являются ценными полупродуктами для синтеза новых классов органических соединений, перспективными реагентами для получения проводящих материалов, новыми лигандами для комплексов переходных металлов, экстрагентами благородных металлов, потенциально биологически активными соединениями.

Автор принимал непосредственное участие в планировании экспериментов, интерпретации полученных результатов, обсуждении спектральных данных, формулировке выводов и написании статей. Автором выполнена вся экспериментальная работа.

По материалам диссертации опубликовано 8 работ, в том числе 6 статей. Результаты представлены на Симпозиуме "Теоретическая, синтетическая, биологическая и прикладная химия элементоорганических соединений (Санкт-Петербург, 2011) и Межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых "Экологические и медицинские проблемы Сибири" (Ангарск, 2012).

Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы, который насчитывает 152 работы.

ГЛАВА 1. РЕАКЦИИ [3,3]-СИГМАТРОПНОГО СДВИГА 1,5-ДИЕНОВ, АЛЛИЛЬНЫХ И ПРОПАРГИЛЬНЫХ ГЕТЕРОАТОМНЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ (Литературный обзор)

1.1. Перегруппировка Коупа

Сигматропные перегруппировки, т. е. валентные изомерные превращения, при которых происходит миграция о-связи, классифицируются в зависимости от числа атомов, находящихся между рвущейся и возникающей освязями. [3,3]-Сигматропные перегруппировки изучены наиболее хорошо [13]. В последнее время они приобрели большое значение, т. к. отвечают высоким требованиям к стереохимической направленности реакций при синтезе природных соединений и фармацевтических препаратов. Прототипом таких реакций является перегруппировка Коупа:

Ф

В исходном соединении один или несколько атомов углерода могут быть заменены на гетероатомы (гетероперегруппировка Коупа).

Такие перегруппировки обычно протекают через перициклическое квазиароматическое переходное состояние; иными словами, ни на одной стадии реакции не появляются какие-либо дискретные фрагменты молекул. Это гарантирует очень высокую степень регио- и стереоспецифичности и делает такие перегруппировки особенно ценными для синтетической органической химии [13]. При нагревании 1,5-диены изомеризуются, претерпевая [3,3]-сигматропную перегруппировку. Если диен симметричен

относительно связи С(3)-С(4), имеет место необычный случай, когда в реакции образуется продукт, идентичный исходному соединению [14]:

Термическая изомеризация функциональных диенов также идет через [3,3]-сигматропную перегруппировку [15]:

Положение равновесия благоприятно для этого превращения вследствие выигрыша в устойчивости, обусловленной сопряжением двойной связи с циано- и карбэтоксигруппами [16].

На скорость реакции оказывают влияние энергии исходных соединений, поэтому напряжённые соединения реагируют при значительно более низких температурах, чем ненапряжённые. Это иллюстрируется на примере 1,2-дивинильных производных циклопропана, циклобутана и циклопентана. Дивинилциклопропан III перегруппировывается в циклогептадиен IV при температуре ниже -40° С [17]

II

н

сн=сн2 сн=сн2

н

iii

iv

Перегруппировка Коупа напряжённых гетероциклов в ряде случаев идёт сложнее [18]

v

vi

Следует подчеркнуть, что в тех случаях, когда какая-либо электроциклическая реакция (циклоприсоединение или сигматропные перегруппировки) описывается как реакция, запрещённая по симметрии, это относится только к согласованному механизму. Вполне может оказаться энергетически осуществимым несогласованный механизм, включающий цвиттер-ионные или бирадикальные интермедиаты. Равным образом, утверждение, что реакция является разрешённой по симметрии, вовсе не является гарантией того, что она будет легко протекать в действительности; достижение переходного состояния, имеющего требуемую геометрию, может быть ограничено размером соответствующего кольца, наличием тех или иных заместителей или другими факторами [19]. Разрешённые по симметрии сигматропные реакции в ряде случаев хорошо объясняются «первичным» взаимодействием между атомной орбиталью мигрирующей группы и несвязывающей орбиталью остального скелета. Однако первичное взаимодействие исчезает, если выбран путь, запрещённый по симметрии (сохранение вместо обращения мигрирующей группы). Остаются вторичные взаимодействия между атомными орбиталями мигрирующей группы и обеими орбиталями другого фрагмента (заполненной связывающей и незаполненной антисвязывающей); оба эффекта являются стабилизирующими [20].

Достаточно большое число природных соединений имеют в своей молекуле 1,5-диеновый фрагмент и способно к перегруппировке Коупа. К примеру, термическая изомеризация некоторых гермакранолидов, а именно -транс, трянс-циклодека-1,5-диеновых сесквитерпенов происходит стереоспецифично через переходное состояние типа кресла, давая

-11 -

дивинилциклогексановый скелет. Так, термолиз ацетата дигидротамаулипина А VII при 220 °С даёт равновесную смесь, состоящую из исходного соединения и дивинилциклогексанового производного в соотношении 2:3. Реакция протекает с высокой стереоспецифичностью через переходное состояние типа кресла [21].

vil viii ix

При синтезе многих природных соединений в лаборатории часто на той или иной стадии используют реакции [3,3]-сигматропного сдвига. В качестве примеров можно привести стереоселективный синтез (±)-ювабиона, 1-0-метилфорбейзона, (+)-пинатоксина А, (+)-галантамина и т. д. [22, 23, 24, 25]. Тио-перегруппировка, протекающая по механизму [3,3]-сигматропного сдвига, может использоваться в асисимметрическом синтезе (-)-трикодиена и его аналогов, (¿//)-4а-дигидрокливамина [26, 27].

На перегруппировку Коупа благоприятно влияет наличие таких гетероатомов в молекуле, как кислород и сера, которые не о