Новые превращения донорно-акцепторных циклопропанов под действием кислот Льюиса: димеризация 2-арилциклопропан-1,1-дикарбоксилатов и их реакции с пиразолинами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук (ИОХ РАН)

На правах рукописи

Новиков Роман Александрович

Новые превращения донорно-акцепторных циклопропанов под действием кислот Льюиса: димеризация 2-арилциклопропан-1,1-дикарбоксилатов и их реакции с пиразолинами

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 ¿ НАР! 2014

Москва - 2014

005548861

005548861

Работа выполнена в лаборатории химии диазосоединений Федерального государственного бюджетного учреждения науки Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук (ИОХ РАН)

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: Томилов Юрий Васильевич

доктор химических наук, профессор, зав. лабораторией химии диазосоединений

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: Травеиь Валерий Федорович

доктор химических наук, профессор, декан ВХК РАН, факультета РХТУ им. Д.И. Менделеева

Трушков Игорь Викторович

кандидат химических наук, доцент, ведущий научный сотрудник кафедры химической кинетики химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Федеральное государственное бюджетное

учреждение науки Институт нефтехимии и катализа Уфимского научного центра РАН

Защита диссертации состоится « 10 » июня 2014 г. в 11— часов на заседании Диссертационного совета Д 002.222.01 в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН по адресу: 119991 Москва, Ленинский проспект, 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН и на сайте ИОХ РАН http://aid.ioc.ac.ru/

Автореферат разослан « 29 » апреля 2014 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д 002.222.01 доктор химических наук

? г С

Л.А. Родиновская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Известно, что циклопропаны с донорными и акцепторными заместителями в вицинальном положении способны к раскрытию трехчленного цикла при термолизе или катализе кислотами Льюиса с образованием диполярного интермедиата, способного вступать в реакции формального [3+2]-, [3+3]- и [3+4]-циклоприсоединения с двойными и тройными связями, а также 1,3-диполями и диенами. Описаны реакции донорно-акцепторных циклопропанов (ДАЦ) с алкенами, ацетиленами, диенами, альдегидами, изоцианатами, иминами, диазенами, нитрилами, а,р-ненасыщенными кетонами, азометиниминами, нитронами, гетероаро-матическими соединениями и др. Продукты этих превращений используются в качестве удобных синтонов для получения различных классов органических соединений, прежде всего, интересных в качестве биологически активных веществ.

В циклопропанах в качестве донорных заместителей обычно используются арильные, иногда алкильные или алкоксильные группы, а в качестве акцепторных заместителей — алкоксикарбонильные заместители. Из кислот Льюиса чаще всего применяются трифлаты олова(П) и редкоземельных элементов, хлораланы и, в меньшей степени, соединения галлия и индия. Описаны примеры энантио-селективных реакций [3+2]- и [3+3]-циклоприсоединения циклопропандикарбокси-латов с альдегидами, иминами и нитронами при использовании в качестве катализаторов кислот Льюиса с хиральными лигандами, а также использование ДАЦ в полном синтезе природных соединений.

Однако, несмотря на многообразие химических реакций с участием донорно-акцепторных циклопропанов, до сих пор не было примеров их димеризации под действием кислот Льюиса, образование которых следовало бы ожидать из факта предполагаемого генерирования соответствующих 1,3-диполярных интермедиатов. Кроме того, не было изучено взаимодействие ДАЦ с 1- или 2-пиразолинами, содержащими двойные связи N=N или C=N, что представляет несомненный интерес для синтеза новых функционализированных азотистых гетероциклов.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ИОХ РАН по теме «Исследование с помощью современных физико-химических и расчетных методов строения, реакционной способности и механизмов реакций важнейших классов органических и элементоорганических соединений, выявление корреляций между их строением, свойствами и реакционной способностью с целью создания на их основе практически важных процессов, новых реагентов, полупродуктов и материалов» (Гос. per. № 01200956449) и при финансовой поддержке Программы фундаментальных исследований ОХНМ РАН № 1.

Л'.1

" I. -

Цель работы. Разработка новой концепции реакционной способности ДАЦ под действием кислот Льюиса, определение возможных путей их гомодимеризации и взаимодействия с 1- и 2-пиразолинами, идентификация ключевых интермедиатов и установление механизмов происходящих превращений. Успешная реализация этих реакций могла бы привести к необычным циклическим структурам, в том числе производным 1,5- или 1,2-диазабициклооктанов, представляющих интерес в качестве биологически активных веществ и доступных синтонов для создания новых азотсодержащих гетероциклических соединений.

Научная новизна. Установлены необычные превращения ДАЦ с 1- и 2-пиразо-линами, эффективно катализируемые трифлатами Se и Yb, а также GaCI3 с образованием полифункциональных УУ-замещенных 2-пиразолинов или 1,2-диазабицикло-[3.3.0]октанов. Изучены закономерности протекания этих процессов и найдены способы их регионаправленного осуществления. В результате этих исследований предложен новый метод синтеза моно- и бициклических азотсодержащих гетероциклов, в том числе таких, которые трудно получить другими способами.

Впервые обнаружены новые оригинальные процессы димеризации донорно-акцепторных циклопропанов под действием кислот Льюиса. Так, в присутствии безводного GaCl3 в зависимости от условий реакции можно селективно димеризовать 2-арилциклопропандикарбоксилаты в полизамещенные циклобутаны, циклопентаны, инданы и тетралины. Соответствующие реакции димеризации протекают по типу [2+2]-, [3+2]- и [4+2]-циклоприсоединения и аннелирования. Под действием тетрагидрофурановых комплексов ваС1з и S11CI4 циклопропандикарбоксилаты димеризуются по типу [3+3]-аннелирования с образованием изомерных тетралинов, а для 1-нафтилциклопропандикарбоксилата — еще и по типу [3+4]-аннелирования.

Исключительно важный результат получен при димеризации ДАЦ в условиях двойного катализа под действием кислоты Льюиса (20 мол.% GaCb) и 3,5-диметил-3,5-диметоксикарбонил-1-пиразолина в качестве специфического органокатализатора. В этих условиях исходный 2-арилциклопропан-1,1-дикарбоксилат регио- и стерео-специфично превращается в полизамещенные 2-оксабицикло[3.3.0]октаны, что является не только новым методом синтеза данного класса соединений, но и первым примером вовлечения сложноэфирной группы в химические трансформации ДАЦ. В этих же условиях димерный интермедиат, образующийся из 1-нафтилциклопропана претерпевает электрофильную unco-атаку по одному из нафтильных колец, давая производное 1,2,За,4-тетрагидро-5аЯ-пенталено[1-а]нафталина. В зависимости от условий можно получать и арилциклопентантетракарбоксилаты в результате реакции фрагментации и отщепления арилиденового фрагмента в виде азометинимина.

Практическая ценность. Данная диссертационная работа отражает новое направление химии донорно-акцепторных циклопропанов, позволяющее путем варьирования кислот Льюиса, условий реакции и использования дополнительного органокатализатора существенно изменять реакционную способность ДАЦ и образующихся из них диполярных интермедиатов. Еще несколько лет назад не было ни одного примера димеризации ДАЦ, а к настоящему времени нами реализованы уже 11 направлений их димеризации, включая и оригинальные примеры фрагментации промежуточно образующихся интермедиатов. Предложены механизмы происходящих превращений, подкрепленные регистрацией некоторых интермедиатов с помощью спектроскопии ЯМР 'Н, |3С, 35С1, 7lGa и "9Sn, а также применением двумерных корреляционных спектров COSY, TOCSY, NOESY, HSQC, НМВС и методики DOSY, позволяющей анализировать диффузию компонентов в растворе.

Некоторые из полученных соединений, например, полифункциональные тетралины, оксабициклооктаны, аминопирролизидиноны могут представлять интерес в качестве биологически активных соединений и аналогов природных веществ, поскольку они содержат в своей структуре фрагменты, близкие к природным.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 статей в ведущих научных журналах и 14 тезисов в сборниках докладов научных конференций.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы были представлены на 14th Tetrahedron Symposium «Challenges in Organic & Bioorganic Chemistry» (Vienna, Austria, 2013), International Conference «Catalysis in Organic Synthesis» ICCOS-2012 (Moscow, Russia, 2012), XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011), Кластере конференций по органической химии «ОргХим-2013» (Санкт-Петербург, 2013), I и II Всероссийских научных конференциях «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2011, 2012), XI и XIV Молодежных конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2008, 2011), и др.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 164 страницах и состоит из введения, обзора литературы на тему «Химические превращения донорно-акцепторных циклопропанов», обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов. Список цитируемой литературы включает 183 наименования.

Автор выражает благодарность к.х.н. Е.В. Шулишову и проф. д.х.н. В.П. Тимофееву (лаборатория конформационного полиморфизма белков в норме и патологии, ФГБУН ИМБ РАН) за помощь в регистрации и интерпретации спектров ЯМР, к.х.н. В.А. Королеву за помощь в регистрации и интерпретации масс-спектров, к.х.н. К.Ю. Супоницкому за проведениерентгено-структурных исследований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Взаимодействие 2-аршщиклопропандикарбоксилатов с пиразолинами

Нами впервые изучено взаимодействие донорно-акцепторных циклопропанов (ДАЦ) с пиразолинами. Так, взаимодействие 2-замещенных циклопропан-1,1-дикарбоксилатов 1 с 1- и 2-пиразолинами 2 и 3 эффективно катализируется трифлатами скандия или иттербия с образованием ТУ-замещенных 2-пиразолинов 4 или 1,2-диазабицикло[3.3.0]октанов 5, являющихся формально продуктами [3+2]-циклоприсоединения циклопропана к связи С=Ы 2-пиразолинов (схема 1, табл. 1). При этом при использовании 2-пиразолинов диазабициклооктаны 5 являются основными продуктами реакции. Напротив, в случае 1-пиразолинов преобладают Ы-замещенные 2-пиразолины 4, которые становятся практически единственными выделяемыми соединениями при использовании эквимольного количества ОаС13.

Схема 1

.С02Ме

\ \ С02Ме

С02Ме Мв Кислота Ме02С^/С0^е

Ме02сЛ 2 2а Льюиса V Ме Ту\,С02Ме

Г + Г.С02Ме СН2С,2 «Л + у^м^Ме

К V /~Ме МеОгС^ХОгМе ^ н

N—N14

1а-с зз 4а-с 5а,Ь

К = С6Н5 (а); 2-ТЬ1епу1 (Ь); Н (с) Предложен механизм наблюдаемых превращений, предусматривающий первоначальную активацию циклопропанового кольца за счет координации катализатора с карбоксилатным заместителем. В случае 1-пиразолина 1,3-диполярный интермедиат А атакует нуклеофильный атом азота с одновременным отрывом протона от СНг группы, приводя к интермедиату В, который за счет присоединения протона к атому углерода, содержащему две сложноэфирные группы, регенерирует катализатор (М = Эс, УЬ) и дает Л'-замещенные пиразолины 4 или их стабильные комплексы в случае ОаС13, что вызывает необходимость его эквимольного использования (схема 2).

Схема 2

Таблица 1. Взаимодействие циклопропан-1,1-Дикарбоксилатов 1а-с с пиразолинами 2 и 3 в присутствии кислот Льюиса (растворитель — СН2С12)

ДАЦ Пиразолин Кислота Льюиса Соотношение Т(°С) г Продукты реакции (соотн. изомеров) Выход (%) 4 5

1а \ Лме 2а С,аС13 8с(ОТ0з 1.2:1:1 1.2:1:0.05 5 20 5 мин 12 ч 4а (1:1) 4а (1:1) и 5а (1:1) 72 61 29

1а _ео2Ме V >Ме м-ын За 5с(ОТГ)3 УЬ(ОТ0з 1.2:1:0.05 1.2:1:0.05 20 20 12 ч 12 ч 4а (1:1) и 5а (1:1) 4а (1:1) и 5а (1:1) 31 30 61 54

1Ь \ /"Ме 2а ОаС13 5с(ОТ0з 1.2:1:1 1.2:1:0.05 5 20 15 мин 9ч 4Ь (1:1) 4Ь (1:1) и 5Ь (1:1) 72 66 18

1Ь V Г- Ме За 5с(ОТ1)з 1:1:0.05 20 3 ч 4Ь (1:1) и 5Ь (1:1) 28 57

1с .^С02Ме 2а СаС13 1.2:1:1 20 3 ч 4с 79

1а м=ы 2Ь 8с(ОТ1)3 1.2:1:0.05 20 160 ч РЬ РИ С02Ме [ Л—/ СОгМв + 5<1 ^М РИ 4(1 5 63

1а N-N14 зь 8с(ОТ1)з 1:1:0.05 20 24 ч Ме02С./СО=Ме ггу" Ч-^-м РЬ Рй Н 5(1 82

1а && 2с ваСЬ 1.2:1:1 10 5 мин С02Ме 4е (1.5:1) 60

1а

ваСЬ 1.2:1:1 БсСОТОз 1:1:0.05

10

20

5 мин 12

ин . / 2

и ¿Ы*

85 95

3(1

р^ ' С02Ме

4Г(2:1)

1а

С02Ме

5с(СУП)з 1:1:0.05

20

НМЧ Л— СО,Ме N

Зе

3 ч рь

Ме02С >—

,С02Ме

96

Ме02С С02Ме _(1-8:1)_

ГУ

N-4,

,С02Ме Ме СОРИ

ЗГ

5с(0'1Т)з 3:1:0.1 80, 12 ч Ме02с./с°2Ме

22 1

(С1СН2)2

„с \ рь сори

5е(1:1)

+ Конверсия ЗГ составляет -25% при полном расходовании циклопропана 1а; соотношение

диастереомеров оценивалось по спектру Н NN111.

В случае трифлатов 8с и УЬ взаимодействие 1а с пиразолинами 2а и За происходит гораздо медленнее, чем в присутствии ваСЬ, и в этих условиях заметная часть 1 -пиразолина изомеризуется в 2-пиразолин. В результате этого интермедиат В может получаться как из 1-пиразолинов 2, так и 2-пиразолинов 3. Несмотря на слабоосновные свойства группы N14 пиразолина 2, активированный циклопропан А может атаковать ее, давая интермедиат В. И все-таки пиразолин 3 преимущественно реагирует с ДАЦ 1 иным образом. Электрофильный интермедиат А, по-видимому, может атаковать иминный атом азота, давая интермедиат С, который затем циклизуется в бициклический пиразолин 5. Данный механизм, по крайней мере, объясняет как образование смеси соединений 4 и 5 при использовании трифлатов 8с или УЬ, так и преимущественное образование каждого из них в зависимости от того, какой из исходных пиразолинов 2 или 3 использовался в реакции.

Взаимодействие избытка циклопропандикарбоксилата 1а с 2-пиразолин-карбоксилатом За при определенных условиях позволяет селективно получать продукты двойного присоединения циклопропана к пиразолину (схема 3). При этом вторая молекула циклопропана 1 присоединяется разными способами — с образованием диазабициклооктановой системы 6, с С-алкилированием 2-пиразолина по С(3) (7а и 7Ь) или же две молекулы циклопропана собираются вместе в одну длинную алкильную цепочку (8) (схема 3).

Схема 3

Ме02С^/С°2Ме

С02Ме ^М.^ Ме

Аг

'Аг С<Э2Ме

Ме02С

6 (50-58%)

Ме02С Ме02С'

СаС1, 5° С

10 мин СН2С12

С02Ме С02Ме

V ГМе N-N4

Аг = РЬ, 2-ТЫ 3 : 1

5 мин СН2С12

СаС13 40вС

Ме02С

,С02Ме

Л /^Ме N-N4

и/или Ме02С'

7а (11%)

,С02Ме

С02Ме

7Ь (49-78%)

Полученные полифункциональные 2-пиразолины и диазабициклооктаны далее могут быть химически трансформированы в различные производные. Один из таких вариантов продемонстрирован нами на примере диазабициклооктанов 5 (схема 4).

Схема 4

Аг

МеСЬС СО,Ме

9, -60%

^Ме

''С02Ме

ваОз Ме02С (1 экв.)

н2о

35°С

/

Р(Т

о

11, -90%

Гидролиз связи С—N под действием ОаСЬ или восстановление связи Ы—N под действием 8т12 позволяет получить полизамещенные пиразолидины 9, пирролидины 10 или аминопирролизидиноны 11 с сохранением конфигурации стереоцентров. Следует отметить, что аминопирролизидинонкарбоксилаты являются миметиками пептидов и проявляют значительную биологическую активность, например, противомикробную и противовирусную. Известны аминопирролизидиноны, перспективные в качестве лекарственных препаратов, в частности трициклическое соединение, представленное на рис. 1, проявляет активность антибиотика «СеАаг1с1!п».

Рис. 1. Примеры некоторых биологически активных аминопирролизидинонов.

2. Димеризации донорно-акцепторных циклопропанов под действием кислот Льюиса

В данном разделе сконцентрированы наши достижения в новой области химии донорно-акцепторных циклопропанов, заключающиеся в осуществлении реакций их димеризации в присутствии кислот Льюиса. Оказалось, что подобного рода превращения не только возможны, но и в зависимости от природы используемых кислот Льюиса и условий реакции могут протекать необычным образом, позволяя конструировать различные циклические структуры с определенным положением заместителей в молекуле. В настоящее время все известные варианты димеризации ДАЦ созданы усилиями двух научно-исследовательских групп — в ИОХ РАН в рамках данной диссертационной работы и на Химическом факультете МГУ. При этом все полученные результаты хорошо дополняют друг друга. Основные акценты наших исследований базировались на преимущественном использовании безводного

трихлорида галлия в качестве кислоты Льюиса и изучении механистических аспектов трансформации ДАЦ (преимущественно 1а) с максимально возможной идентификацией всех промежуточно образующихся интермедиатов.

2.1. [3+2]- и [3+3]-Циклодимеризация донорно-акцепторных циклопропанов

Изучая превращения донорно-акцепторных циклопропанов под действием кислот Льюиса мы неожиданно обнаружили, что в безводных условиях ДАЦ под действием каталитического количества йаСЬ способны селективно превращаться в полизамещенные циклопентаны 12 (схема 5) — один из первых примеров димеризации ДАЦ, протекающей как формальное [3+2]-циклоприсоединение.

,С02Ме "С02Ме

Схема 5

СаС13 (20 мол.%) 5°С СН2С12

[3+2]-циклоприсоединение

МеО,& .С02Ме

,С02Ме

Аг = Р11 (а); 4-РС6Н4 ((1), 4-С1С6Н4 (е), 4-ВгС6Н4 (0, 4-МеС6Н4 (д), 4-М02С6Н„ (И), 1-парМЬу1 (¡)

С02Ме Аг" "Аг 12, 50-90%, йг - 2:1 до 100:0

Второй тип продуктов димеризации ДАЦ, реализуемый при использовании тетрагидрофурановых комплексов 8п и ва, существенно снижающих активность кислоты Льюиса, протекает по типу [3+3]-аннелирования и приводит к образованию тетралинов 13. При этом оказалось, что комплекс БпСЦ'ТНР, взятый в двукратном мольном избытке, реагировал с циклопропаном 1а, давая тетралин 13а и ряд олигомерных соединений (схема 6), среди которых основными были продукты ди-, три- и тетрамеризации. Комплекс 8пСЦ,2ТНР оказался малоактивным и с циклопропаном 1а уже практически не реагировал.

Схема 6

СаС13ТНР (1 экв.)

СН2С12 дг'

,С02Ме 'С02Ме

ЭпСЦ-ТНР

(2 экв.) СЬ^С^! 20°С, 12 ч

[3+3]-аннелирование

13 (50-90%)

Аг = РИ, р-Р/С1/Ме/ОМе-С6Н4, 1" или 2-парЫЬу!

(Е = С02Ме, до 96%, п = 2-8)

Степень олигомеризации исходного циклопропана 1а сильно зависит от его концентрации в растворе, что позволяет регулировать процесс олигомеризации, особенно для первых членов этого ряда. Для получения димерных тетралинов 13 оптимальным является использование разбавленного раствора и комплекса ОаСЬ'ТНР в качестве кислоты Льюиса.

2.2. [2+2]- и [4+2]-Циклодимерюация донорно-акцепторных циклопропанов

В отличие от приведенных выше примеров димеризации ДАЦ использование эквимольного количества ОаС1з и повышение температуры до 40°С практически полностью меняет направление реакции. В этом случае в качестве основных продуктов образуются новые полизамещенные тетралины 14 (схема 7), отличные по структуре от тетралинов 13. Данный вариант димеризации ДАЦ соответствует [4+2]-аннелированию по ароматическому кольцу и протекает стереоспецифично с образованием трех стереоцентров. В отличие от всех описанных ранее реакций ДАЦ данный процесс представляет собой новый уникальный тип их взаимодействия, поскольку в одной из молекул исходного циклопропандикарбоксилата реакционный центр смещается от фрагмента СНАг к соседней СН2-группе.

Схема 7

Г.П.Мв

Ме02С~

,С02Ме 'С02Ме

1

ОаС13 (75 мол.%), 40°С СН2О2

[4+2]-аннелирование

Аг = Р11, р-С1/Вг/Ме-С6Н4 1 - и 2-парМИу!

С02Ме С02Ме

14, до 85%, с!г 100:0

В промежуточных условиях реакции получалась смесь димеров 12 и 14, наряду с которыми наблюдались также инданы 15 и циклобутаны 16, отвечающие реакциям формального [2+2]-циклоприсоединения и [3+2]-аннелирования (схема 8). К сожалению, добиться селективного образования этих соединений нам не удалось.

Схема 8

С02Ме

И

,С02Ме "С02Ме

СаС13 (1 экв.) СН2С12, 20°С

12а + 14а

(25%) (35%)

1а

Ме02С I I ; х""'

Ме02С-

С02Ме С02Ме

-С02Ме 15(15%) [3+2]-аннелированив

Ме02С

16(20%) [2+2]-цикл (»присоединение

Обнаруженные нами процессы [3+3]- и [4+2]-циклодимеризации ДАЦ являются синтетически ценными для конструирования в одну стадию сложных полизаме-щенных тетралинов с исключительно высокой регио- и диастереоселективностью. Последние представляют интерес в качестве соединений, обладающих биологической активностью. Так, арилтетралиновый фрагмент содержится в структурах ряда соединений (рис. 2), выделенных из природных источников и проявляющих широкий спектр биологической активности, в том числе противораковой.

он он

Сагехапе О Сагехапе I Са1ЬиМп

Рис. 2. Примеры природных соединений, содержащих арилтетралиновый фрагмент

он

<—)-Ер1а1Ьос1а1о1

2.3. Димеризация 2-(1-нафтил)циклопропан-1,1-дикарбоксилата

Оказалось, что 2-(1-нафтил)циклопропандикарбоксилат П за счет дополнительных возможностей нафтильного кольца способен вступать в большее число процессов циклодимеризации, чем другие ДАЦ. Прежде всего, для него также характерно образование основных димеров — циклопентана 121 и двух типов тетралинов 131 и 141, однако основной особенностью П в ходе димеризации является возможность формирования новых семичленных карбоциклов (17-19), образующихся в результате двух типов [4+3]-аннелирования и [5+2]-аннелирования (схема 9).

Схема 9

,С02Ме

'С02Ме ОаС1з-ТНР (1 экв.^ 20°С, 24 ч

V 1)СаС|3(1 экв.) 2) ТНР о-го'с4^

141 (60%) [4+2]-

131

(-30%, Е:2~ 1:1) [3+3]-

17, -40%, Е\2~ 1:1 [4+3]-

С02Ме Ме02С—( _ С02Ме

-С02Ме

'С10Н7

18(20%, с!г 100:0) [5+2]-

19 (<1%, йг 100:0) [4+3]-

3. Механизм димеризации донорно-акцепторных циклопропанов и идентификация промежуточных интермедиатов

Считается, что для всех реакций ДАЦ, протекающих в присутствии кислот Льюиса, сначала происходит координация активатора по геминальным сложно-эфирным группам и далее раскрытие трехчленного цикла, если электрофильности кислоты Льюиса достаточно для этого процесса. До наших исследований комплексы

кислот Льюиса с ДАЦ и их 1,3-цвитгер-ионные интермедиаты рассматривались в качестве гипотетических структур, ни одна из которых не была зафиксирована экспериментально. В связи с этим мы провели серию опытов с целью фиксации и выделения промежуточных комплексов.

Так, нами впервые выделены и охарактеризованы комплексы диметил-циклопропан-1,1-дикарбоксилата (1с) с хлоридами 8п, Т1 и йа (схема 10) и детально изучено их строение с помощью Ш и Ю ЯМР спектроскопии на ядрах 'Н, 13С, 35С1, 7|Оа и "98п, а также ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии.

Схема 10

,Ме

'ЪаС =о" \ С1 Ч С1

Ме

20а (>99%)

,Ме

ОаС13 С02Ме

С1

СН2С12 ri, 1 мин

'С02Ме СН2С12 11, 1 мин

^о-Т-с,

ч ¿I

Ме

20Ь,с (>99%) М = Бп. Т1

поляризация и ослабление связи

сильные слабо-польные сдвиги

в'Ни "С ЯМР спектрах

Для комплекса 8пС14 с циклопропаном 1с удалось вырастить монокристалл и выполнить рентгено-структурный анализ (рис. 3).

Рис. 3. ОЯТЕР изображение комплекса 20а и его кристаллографической ячейки (р 50%).

Таким образом, нами подтверждено ранее теоретически предполагаемое строение для комплексов ДАЦ с кислотами Льюиса и экспериментально показано аетивирующее действие кислот Льюиса на цикпопропановое кольцо.

Далее мы изучили комплексообразование 1а с теми же кислотами Льюиса. Однако циклопропан 1а оказался намного активнее незамещенного аналога и его комплексы с кислотами Льюиса очень быстро претерпевали дальнейшие превращения с раскрытием циклопропанового кольца. Так, взаимодействие 1а с ЛСЬ или БпС^ быстро приводило к присоединению хлорид-аниона и образованию енолята, который под действием метанола или воды превращался в (2-фенил-2-хлорэтил)малонат.

Иначе ведет себя ОаС1з, который в растворе дихлорметана существует в виде димера, и в таком виде не является донором хлорид-аниона. Комплекс 1а и GaCb состава 1:1, окрашенный в растворе CH2CI2 в оранжевый цвет, оказался достаточно устойчивым и имеет структуру 21. Строение комплекса 21 было доказано с помощью ЯМР спектроскопии на ядрах 'Н, |3С, 35С1 и ?lGa с применением 2D COSY, HSQC и НМВС спектров, а также диффузионной ЯМР спектроскопии DOSY для определения диффузии в растворе и молекулярных масс. Таким образом нами впервые получен и охарактеризован не упоминавшийся в литературе комплекс ДАЦ с GaCl3 нового типа, имеющий структуру 1,2-диполя (илидную структуру) (схема 11).

Схема 11

[ХС02Ме GaC"(1-2-'. H0eia;Ga<!

Р/ С°2Ме 2oÄ„ ph"CH' I Cl

1а Ме 21,-100%

С помощью 2D DOSY ЯМР спектров однозначно показано не только существование мономерного комплекса 21, но и димерных и олигомерных комплексов (рис. 4).

Рис. 4. Спектры ЯМР 20 'Н ЭОЭУ комплексов 1а с ваСЬ (калибрант — сквалан). Каждый компонент в спектрах показан горизонтальной пунктирной линией.

Оказалось, что при концентрациях менее 0.15 М в растворе С02С\2 преимущественно существует мономерный комплекс 21 с пятикоординированым атомом галлия, а при концентрациях 0.15-0.25 М — димерный комплекс 21',

образующийся за счет двух дополнительных мостиковых связей Ga-Cl по аналогии с димером Ga2C.I6. При дальнейшем увеличении концентрации комплекса в растворе начинают преобладать комплексы олигомерного строения.

Полученные данные значительно дополняют картину превращений ДАЦ, широко используемых в органическом синтезе, а также трактовку их механизмов.

Димеризация ДАЦ под действием безводного GaCb в отсутствии дополнительных добавок, несмотря на сильную разницу в структурах образующихся продуктов, протекает, в общем-то, по схожему механизму. При добавлении GaCh к циклопропану 1 происходит его мгновенное связывание с образованием относительно стабильного 1,2-диполя 21, который является ключевым интермедиатом в реакциях димеризации ДАЦ под действие GaClj и существует в реакционной смеси достаточно длительное время. Этот интермедиат находится в растворе в равновесии с небольшими количествами намного менее стабильных интермедиатов I и II, которые в силу их большей реакционной способности постоянно расходуются в тех или иных реакциях. Разнообразие процессов димеризации сводится к взаимодействию этих трех интермедиатов друг с другом (схема 12). При этом во всех случаях для замыкания цикла при димеризации существует два альтернативных пути — либо циклизация по малонильному аниону с образованием моноциклической системы (путь а, формальное циклоприсоединение), либо электрофильная атака по ароматическому кольцу с образованием би- или трициклических систем (путь Ь, реакции аннелирования).

Вторая группа химических превращений ДАЦ включает реакции, протекающие в присутствии тетрагидрофурановых комплексов Ga и Sn. В этом случае при раскрытии циклопропана генерируется только 1,3-диполь III и из-за сильного снижения Льюисовской кислотности GaCl3 в результате комплексообразования с ТГФ образование 1,2-диполя 21 становится невозможным (схема 12). В результате полностью исключаются процессы, протекающие с участием данного интермедиата, и генерируемый 1,3-диполь III димеризуется таким образом, что в образующихся интермедиатах сохраняется катионный центр бензильного типа, который далее приводит к формированию циклических структур путем электрофильной атаки на ароматическое кольцо (соединения 13 и 17).

Схема 12

4. Органокаталитические превращения ДАЦ в условиях двойного катализа

На примере 2-арилциклопропан-1,1-дикарбоксилатов 1 нами впервые обнаружен новый оригинальный путь димеризации ДАЦ в условиях двойного катализа под действием 20 мол.% ОаС13 и 20 мол.% 3,5-диметил-1-пиразолин-3,5-дикарбоксилата (22) в качестве специфического органокатализатора. При температуре 30°С данный процесс регио- и стереоспецифично приводит к образованию полизамещенных 2-оксабицикло[3.3.0]октанов 23, а органокатализатор почти количественно регенерируется без потери каталитической активности. Отличительной особенностью процесса является образование двух новых циклов, одной С-О и двух С-С связей с формированием четырех стереоцентров (схема 13). В отличие от других типов

димеризации ДАЦ данная реакция протекает с встраиванием фрагмента С=0 одной из сложноэфирных групп в циклическую систему конечного продукта.

Схема 13

Аг

Ме^^СО;«'

Ме02С\Ме

■С°2Ме 22 (20 мол.%)

'С02Ме СаС|,

(20 мол.%) СН2С12, 30°С, 1.5-2 ч

Аг = РЬ, 3-С1С6Н4. 3-ВгСеН4, 4-РСвН4, 4-С1С6Н4 4-ВгС6Н„,

4-МеС6Н4| 4-Ы02С6Н4, 4-МеОС6Н4, 2-парМЬу1; № = Ме, И

,ОМе

С02Ме

Ме02С~'\/\о2Ме

Аг

23

20-74% (22-92% Ьгет) с1г 100:0

Следует отметить, что 2-оксабицикло[3.3.0]октановый фрагмент содержится в структурах более чем 80 природных соединений, относящихся к разным классам химических соединений и проявляющих широкий спектр биологической активности. Среди них выявлены соединения с антибактериальной, антифунгицидной, иммуно-депрессивной и другими видами активности. К настоящему времени соединения с таким фрагментом выделены из различных природных источников (рис. 5).

но

0>

(СН2)8-К

ОН

НеИсопо! А (Р* = Н) НеНсопо! В (К = ОН) НеНсопо! С ([* = С02Н)

\/апесоасе1а| А

Вейюдепт (Я, = Н, = Ме) ОепАдетп (14, = ОН, К2 = Н)

Рис. 5. Примеры природных соединений с 2-оксабицикло[3.3.0]октановым фрагментом.

Нагревание донорно-акцепторных циклопропанов 1 с а-тетразамещенным 1-пиразолином 22 в присутствии каталитических количеств ОаС13 вызывает еще одно неожиданное направление их превращений. В этом случае образующийся димерный интермедиат претерпевает фрагментацию, давая с высокими выходами тетраэфиры 4-арилциклопентан-1,1,3,3-тетракарбоновых кислот 24 — продукты окислительного сдваивания исходного ДАЦ с отщеплением фрагмента СН-Аг с пиразолином в виде азометинимина 25 (схема 14).

Механизм наблюдаемых процессов, включающий два каталитических цикла — присоединение ОаСЬ и органокатализатора 22, был детально изучен с помощью ЯМР спектроскопии с фиксацией нескольких промежуточных интермедиатов (схема 15).

Схема 14

,С02Ме С02Ме

ОаС13 (30 мол.%), СН2С12 80°С, 3 ч. эапаяная ампула

Ме02С С02Ме

Ме С02Ме

Аг

Ме ^^ С02Ме 22 (50 то!.%) н""\ 25

С02Ме С02Ме 24(48-91%)

Аг = РЬ, 3-С1С6Н4 3-ВгСбН4 4-РС6Н4 4-С1СбН4 4-ВгС6Н4 4-МеС6Н4.4-М02С6Н4 4-МеОС6Н4,2-парМЬу|

Основная роль кислоты Льюиса заключается в активации циклопропанового кольца за счет координации по двум карбоксилатным группам, а органокатализатора — в стабилизации его с образованием ключевого цвитгер-ионного интермедиата IV, который ведет процесс и концентрация которого постоянная на протяжение всей реакции (схема 15). При этом 1 -пиразолин 22 с кислотой Льюиса непосредственно не взаимодействует, а в каталитическом цикле выполняет роль своеобразной временной защитной группы карбокатионного центра. В зависимости от условий процесс может протекать в нескольких различных направлениях с образованием соединений 23-26.

Схема 15

С02Ме

С02Ме

С02Ме

^СОгМе ХС02Ме

Ме02С

С02Ме С02Ме 24

Образующийся иитермедиат V в зависимости от условий реакции трансформируется далее по различным направлениям, среди которых основными являются нуклеофильная С-атака (30°С) или фрагментация (80°С). В случае 4-хлор- и 4-нитрофенилциклопропандикарбоксилатов 1е и 11) при 30°С в качестве минорных продуктов нам удалось выделить также оксациклооктаны 26, представляющие собой еще один тип димеризации ДАЦ — [5+3]-аннелирование.

1-Нафтилциклопропандикарбоксилат реагирует в условиях двойного катализа с СаСЬ и органокатализатором иначе и соответствующего 2-оксабициклооктана не дает. Вместо этого происходит электрофильная ипсо-атака по одному из нафтильных колец с образованием в конечном счете тетрациклического 1,2,3а,4-тетрагидро-5аЯ-пенталено[1-а]нафталинового скелета (27) (схема 16). Следует отметить, что в присутствии других азотсодержащих соединений, например азобензола, пиридина или триэтиламина, образование полициклического соединения 27 не наблюдалось.

Процесс протекает через образование промежуточного интермедиата VII, в котором молекула 1-пиразолина из-за стерических препятствий координируется по нафтильному кольцу, а не по бензильному карбокатионному центру, что и объясняет аномальное поведение 1-нафтилциклопропана li. Структуру полициклического соединения 27 определяли с помощью 1D и 2D DEPT, COSY, TOCS Y, NOES Y, HSQC и HMBC спектров ЯМР на ядрах 'Н и 13С. В спектрах этого соединения наблюдается четкий набор сигналов, свидетельствующий о существовании его в виде единственного диастереомера.

Схема 16

ключевой интермедиат, VII зафиксирован с помощью ЯМР

ipso-атака и циклизация

VIII

В результате проведенных исследований нами открыт и разработан новый класс процессов димеризации донорно-акцепторных циклопропанов с использованием в качестве катализаторов соединений галлия. Путем варьирования условий реакций, катализатора и органокатализатора оказалось возможным управлять направлением димеризации и получать различные карбо- и гетероциклические структуры с хорошими выходами, хемо-, регио- и диастереоселективностью. Эти исследования значительно дополняют химию ДАЦ и возможности их применения в современном органическом синтезе. Используя такой простой и легко доступный "строительный" блок как донорно-акцепторный циклопропан можно конструировать разнообразные органические молекулы, и в одну стадию создавать сложные циклические структуры. На схеме 17 представлены основные результаты по димеризации ДАЦ, ключевой особенностью которых является использование соединений галлия.

Схема 17

GeCI3

(100%)

/GbCIj

(100%)

linear

GaClj

.(100%)

(100%)

Cat (20%)

донорно-

Акцепторные Циклопропаны

' GaClj-THF \(100%) 20-C\J4+

laphthyl

/ \ 1. GaCI3 (100%)

[1. GaC)s(100%)\?- ™F(100%) 2. THF (100%) \0->20°C 0->20'C \ Г4+31-

^FiCl.'B.'.'Mo-ЛОМв/гча,

Me02C'

Кислота Льюиса Органокатализатор (Cat.) Растворитель

GaCI3-THF ЕЮ2С^\ы=|/ Me

ВЫВОДЫ

1. Впервые реализованы необычные превращения донорно-акцепторных циклопропанов с 1- и 2-пиразолинами, эффективно катализируемые трифлатами 8с и УЬ, а также ваОз с образованием полифункциональных Л^-замещенных 2-пиразолинов или 1,2-диазабицикло[3.3.0]октанов. Изучены закономерности протекания этих процессов и предложены способы их регионаправленного осуществления: в частности, при использовании 2-пиразолинов основными продуктами реакции являются диазабициклооктаны, тогда как в случае изомерных 1-пиразолинов — А^-замещенные 2-пиразолины. Показаны примеры восстановления диазабициклооктанов под действием ЭтЬ в полизамещенные пиразолидины или аминопирролизидиноны с сохранением конфигурации стереоцентров.

2. Разработана общая концепция гомодимеризации донорно-акцепторных циклопропанов под действием кислот Льюиса, в частности под действием трихлорида галлия, позволяющая в зависимости от условий процесса существенно изменять тип и реакционную способность промежуточно генерируемых интермедиатов, направляя димеризацию циклопропандикарбоксилатов в полизамещенные циклобутаны, инданы, циклопентаны и тетралины по типу [2+2]-, [3+2]- и [4+2]-циклоприсое-динения и аннелирования. Найдено, что под действием тетрагидрофурановых комплексов ОаС1з и 8пС14 те же самые циклопропаны димеризуются по типу [3+3]-аннелирования с образованием изомерных тетралинов, а 1-нафтилциклопропан-дикарбоксилат дает еще и аддукт [3+4]-аннелирования.

3. Впервые реализован оригинальный путь димеризации донорно-акцепторных циклопропанов под действием 20 мол.% ОаС13 и 3,5-диметил-3,5-диметоксикарбонил-1-пиразолина в качестве специфического органокатализатора с регио- и стерео-специфичным превращением 2-арилциклопропан-1,1-дикарбоксилатов в полизамещенные 2-оксабицикло[3.3.0]октаны. В этих же условиях димерный интермедиат, образующийся из (1-нафтил)циклопропандикарбоксилата, претерпевает электрофильную ыисо-атаку по одному из нафтильных колец, давая производное 1,2,За,4-тетрагидро-5а//-пенталено[1-я]нафталина в виде единственного изомера.

4. Нагревание 2-арилциклопропан-1,1-дикарбоксилатов с а-тетразамещенным 1-пиразолином в присутствии каталитических количеств ОаС13 приводит еще к одному неожиданному направлению их превращений. В этих условиях образующийся димерный интермедиат претерпевает С-С-фрагментацию, давая с высокими выходами тетраэфиры 4-арилциклопентан-1,1,3,3-тетракарбоновых кислот с отщеплением фрагмента СН-Аг с пиразолином в виде азометинимина.

5. Изучены механистические аспекты химических трансформаций донорно-акцепторных циклопропанов, подкрепленные регистрацией некоторых интермедиатов с помощью спектроскопии ЯМР 'н, 13С, 33С1, 7|Оа и |198п, а также применением

двумерных корреляционных спектров COSY, TOCSY, NOESY, HSQC, НМВС и методики DOSY, позволяющей анализировать диффузию компонентов в растворе. В частности, впервые получены комплексы диметилциклопропан-1,1-дикарбоксилата с хлоридами Sn, Ti и Ga, а также впервые идентифицирован относительно стабильный 1,2-диполярный интермедиат, играющий ключевую роль в некоторых процессах димеризации и позволяющий объяснить образование соответствующих димерных структур.

Основные результаты диссертации изложены в следующих работах:

1. Новиков Р. А. Взаимодействие диазоэфиров с электронодефицитными алкенами в присутствии кислот Льюиса / Р.А. Новиков, Д.Н. Платонов, В.А. Докичев, Ю.В. Томилов, О.М. Нефедов // Изв. АН, Сер. хим. - 2010. - №5. _ с. 963-969.

2. Tomilov Yu. V. Lewis acid catalyzed reactions of donor-acceptor cyclopropanes with I - and 2-pyrazolines: formation of substitutes 2-pyrazolines and l,2-diazabicyclo[3.3.0]octanes / Yu.V. Tomilov, R.A. Novikov, O.M. Nefedov // Tetrahedron - 2010. - V. 66. - Issue 47. - P. 91519158.

3. Novikov R. A. New dimerization and cascade oligomerization reactions of dimethyl 2-phenylcyclopropan-l,l-dicarboxylate catalyzed by Lewis acids / R.A. Novikov, V.A. Korolev, V.P. Timofeev, Yu.V. Tomilov II Tetrahedron Lett. - 2011. - V. 52. - Issue 39. - P. 49964999.

4. Novikov R. A. Unusual C-alkylation of pyrazolines with 2-(het)arylcyclopropane-l,l-dicarboxylates in the presence of GaClj / R.A. Novikov, E.V. Shulishov, Yu.V. Tomilov // Mendeleev Commun. - 2012. - V. 22. - Issue 2. - P. 87-89.

5. Novikov R. A. Unexpected formation of 4-arylcyclopentane-l,l,3,3-tetracarboxylates in GaCh-catalyzed reaction of 2-arylcyclopropane-l,l-dicarboxylates with tetrasubstituted 1-pyrazolines / R.A. Novikov, Yu.V. Tomilov, O.M. Nefedov II Mendeleev Commun. - 2012. - V. 22. - Issue 4. - P. 181-183.

6. Novikov R. A. Stereoselective double Lewis acid/organo-catalyzed dimerization of donor-acceptor cyclopropanes into substituted 2-oxabicyclo[3.3.0]octanes / R.A. Novikov, V.P. Timofeev, Yu.V. TomilovII J. Org. Chem. -2012.-V. 77.-Issue 14.-P. 5993-6006.

7. Новиков P. А. Образование продуктов двойного присоединения донорно-акцепторных циклопропанов к 2-пиразолинам в присутствии кислот Льюиса / Р.А. Новиков, Ю.В. Томилов, О.М. Нефедов И Изв. АН, Сер. хим. - 2012. -№10. - С. 1902-1909.

8. Novikov R. A. Complexes of donor-acceptor cyclopropanes with tin, titanium, and gallium chlorides — mechanism studies I R.A. Novikov, D.O. Balakirev, V.P. Timofeev, Yu.V. Tomilov // Organometallics - 2012. - V. 31. - Issue 24. - P. 8627-8638.

9. Novikov R. A. Dimerization of dimethyl 2-naphthalen-l-yl)cyclopropane-l,l-dicarboxylate in the presence of GaCh to [3+2], [3+3], [3+4], and spiroannulation products / R.A. Novikov, Yu.V. Tomilov // Helv. Chim. Acta - 2013. - V. 96. - Issue 11. - P. 2068-2080.

10. Novikov R. A. A new type of donor-acceptor cyclopropane reactivity: the generation of formal 1,2- and 1,4-dipoles / R.A. Novikov, A.V. Tarasova, V.A. Korolev, V.P. Timofeev, Yu.V. Tomilov IIAngew. Chem. Int. Ed. - 2014. -V. 53. - Issue 12. - P. 3187-3191.

11. Новиков P. А. Реакции диазоэфиров, катализируемые кислотами Льюиса / Р.А. Новиков, Ю.В. Томилов, Е.В. Шулишов // XIмолодеж. конф. по органич. химии, поев. 110-ю со дня рожд. И. Я. Постовского, Екатеринбург - 2008. - С. 461-463.

12. Новиков Р. А. Взаимодействие диазокарбонильных соединений с электронодефицитными алкенами при катализе кислотами Льюиса / Р.А. Новиков, Ю.В. Томилов // III Молодеж. конф ИОХ РАН, посвящ. 75-летию со дня основания, Москва - 2009. - С. 18-20.

13. Новиков Р. А. Катализируемое кислотами Льюиса взаимодействие донорно-акцепторных циклопропанов с 1- и 2-пиразолинами / Р.А. Новиков, Ю.В. Томилов // IV Молодежная конф. ИОХ РАН, Москва - 2010. - С. 25-26.

14. Новиков Р. А. Катализируемое кислотами Льюиса взаимодействие донорно-акцепторных циклопропанов с 1-й 2-пиразолинами / Р.А. Новиков // XVIII Международная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2011», Секция «Химия», Москва - 2011.

15. Новиков Р. А. Превращения донорно-акцепторных циклопропанов в присутствии кислот Льюиса / Р.А. Новиков, В.А. Королев, Ю.В. Томилов // Всероссийская научная конференция с международным участием, посвященная Международному году химии «Успехи синтеза и комплексообразования», Москва, РУДН -2011. - С. 37.

16. Новиков Р. А. Катализируемое кислотами Льюиса взаимодействие донорно-акцепторных циклопропанов с 1- и 2-пиразолинами / Р.А. Новиков, Ю.В. Томилов // XIV Молодежная конференция по органической химии, Екатеринбург - 2011. - С. 186-189.

17. Novikov R. A. NMR studies of mechanisms and stereochemistry of new dimerization and cascade oligomerization reactions of dimethyl 2-phenylcyclopropan-l,l-dicarboxylate catalyzed by Lewis acids / R.A. Novikov, V.V. Kachala, V.P. Timofeev, Yu.V. Tomilov // XIV International Youth Scientific School «Actual problems of magnetic resonance and its application», Kazan, Russia - 2011 - P. 102-106.

18. Новиков P. А. Взаимодействие донорно-акцепторных циклопропанов с 1- и 2-пиразолинами / Р.А. Новиков, Ю.В. Томилов // XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Волгоград - 2011. - Т, 1. - С. 323.

19. Новиков Р. А. Новые превращения донорно-акцепторных циклопропанов в условиях двойного катализа кислотой Льюиса и органокатализатором / Р.А. Новиков, В.П. Тимофеев, Ю.В. Томилов // V Молодежная конференция ИОХ РАН, Москва - 2012. - С. 25-26.

20. Новиков Р. А. Новые реакции донорно-акцепторных циклопропанов в присутствии кислот Льюиса / Р.А. Новиков, В.П. Тимофеев, Ю.В. Томилов // Вторая Всероссийская научная конференция с международным участием "Успехи синтеза и комплексообразования", посвященная 95-летию со дня рождения профессора Н.С. Простакова, Москва, РУДН - 2012. - С. 70.

21. Novikov R. A. Lewis acid and organocatalyzed dimerization of donor-acceptor cyclopropanes / R.A. Novikov, Yu.V. Tomilov // International Conference «Catalysis in Organic Synthesis», ICCOS-2012, Moscow, Russia - 2012. - P. 278.

22. Томилов Ю. В. Новые превращения электроно-акцепторных циклопропанов / Ю.В. Томилов, Р.А. Новиков, Р.Ф. Саликов // XV Молодежная школа-конф. по органич. химии, Уфа-2012.-С. 16-17.

23. Новиков Р. А. Превращения донорно-акцепторных циклопропанов под действием кислот Льюиса и органокатализаторов - димеризация, олигомеризация и реакции с пиразолинами / Р.А. Новиков, Ю.В. Томилов // Кластер конференций по органической химии «ОргХим-2013», Санкт-Петербург (пос. Репино) - 2013. - С. 209.

24. Novikov R. A. Lewis acid and organocatalyzed processes of donor-acceptor cyclopropanes -dimerization, oligomerization and reactions with pyrazolines / R.A. Novikov, Yu.V. Tomilov // 14th Tetrahedron Symposium, Challenges in Organic & Bioorganic Chemistry, Vienna, Austria -2013.-P1.89.

Заказ № 58-А/04/2014 Подписано в печать 09.04.14 Тираж 125 экз. Усл. пл. 1,2

/ТС^. 000 "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76 ' ,Л! www.cfr.ru ; е-тай:info@cfr.ru

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук (ИОХ РАН)

на правах рукописи

04201455042 /Л „

НОВИКОВ РОМАН АЛЕКСАНДРОВИЧ

Новые превращения донорно-акцепторных циклопропанов под действием кислот Льюиса: димеризация 2-арилциклопропан-1,1-дикарбоксилатов и их реакции с пиразолинами

02.00.03 - Органическая химия

диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: д.х.н., проф. Томилов Ю.В.

Москва - 2014

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 5

1. Химические превращения донорно-акцепторных циклопропанов (Обзор литературы) 8

1.1. Донорно-акцепторные циклопропаны: синтез и классификация основных превращений 8

1.2. Реакции циклоприсоединения и аннелирования ДАЦ 12

1.2.1. Реакции формального [3+2]-циклоприсоединения и аннелирования

ДАЦ с алкенами и ацетиленами 13

1.2.2. Реакции ДАЦ с альдегидами и кетонами 17

1.2.3. Реакции ДАЦ с иминами и нитрилами 19

1.2.4. Реакции ДАЦ с другими кратными связями 24

1.3. Реакции формального [3+3]-циклоприсоединения ДАЦ 25

1.4. Реакции формального [3+4]-циклоприсоединения и аннелирования ДАЦ 28

1.5. Реакции димеризации ДАЦ 30

1.6. Применение ДАЦ в полном синтезе природных соединений 33

2. Новые превращения донорно-акцепторных циклопропанов под действием кислот Льюиса: димеризация 2-арилциклопропан-1,1-дикарбоксилатов и их реакции с пиразолинами (Обсуждение результатов) 38

2.1. Синтез исходных донорно-акцепторных циклопропанов 38

2.2. Взаимодействие 2-арилциклопропандикарбоксилатов с пиразолинами 39

2.2.1. Зависимость наблюдаемых превращений от природы кислот Льюиса 39

2.2.2. Влияние температуры и соотношения реагентов на направление

реакции 42

2.2.3. Механизм взаимодействия ДАЦ с пиразолинами 47

2.2.4. Реакции ДАЦ с некоторыми другими пиразолинами 49

2.3. Димеризация донорно-акцепторных циклопропанов под действием кислот Льюиса 52

2.3.1. Димеризация ДАЦ, формально протекающая по типу [3+2]- и [3+3]-аннелирования 52

2.3.2. Димеризация ДАЦ, протекающая по типу [4+2]-аннелирования 58

2.3.3. Димеризация ДАЦ с участием сложноэфирной группы ([ 1,5][3+2]-аннелирование) в условиях двойного катализа 59

2.3.4. Особенности димеризации 2-(1-нафтил)циклопропан-1,1-дикарбоксилата 64

2.4. Механизм димеризации ДАЦ и идентификация промежуточных интермедиатов 69

2.4.1. Комплексообразование циклопропан-1,1 -дикарбоксилатов с хлоридами

Sn, Ti и Ga 69

2.4.2. Механизм димеризации ДАЦ под действием безводного трихлорида галлия 80

2.4.3. Механизм димеризации ДАЦ под действием комплекса GaCb с ТГФ 82

2.4.4. Механизм димеризации ДАЦ под действием системы GaCh -органокатализатор 83

2.4.5. Стереохимия димеризации ДАЦ в 2-оксабицикло[3.3.0]октаны 89

2.4.6. Механизм димеризации 2-(1-нафтил)циклопропан-1,1-Дикарбоксилата 91

2.5. Димеризация ДАЦ с фрагментацией промежуточных интермедиатов 92

2.6. Возможные направления использования соединений, получаемых в

результате димеризации ДАЦ или их аддуктов с пиразолинами 96

2.7. Заключение 98

3. Экспериментальная часть 100

3.1. Общая методика для синтеза исходных циклопропанов 1 a,b,d-m 101

3.2. Взаимодействие донорно-акцепторных циклопропанов с пиразолинами в присутствии кислот Льюиса 102

3.3. Димеризация донорно-акцепторных циклопропанов 117

3.4. Получение и фиксация комплексов ДАЦ с кислотами Льюиса 138

3.5. Фрагментация донорно-акцепторных циклопропанов с образованием замещенных циклопентанов 142

3.6. Восстановление 1,2-диазабицикло[3.3.0]октанов под действием SmI2 146

4. Выводы 148

5. Список литературы 150

Список сокращений

ДАЦ — донорно-акцепторный цилопропан ТГФ — тетрагидрофуран ДМСО — диметилсульфоксил

brsm — выход продукта, рассчитанный с учетом регенерированного исходного реагента ЯМР — спектроскопия ядерного магнитного резананса КССВ — константы спин-спинового взаимодействия COSY —2D 'Н,'Н гомоядерная корреляция

TOCSY — 2D 'Н,'Н гомоядерная корреляция для всей спиновой системы

NOESY — 2D 'Н,'Н гомоядерная корреляция через пространство с использованием ядерного эффекта Оверхаузера

HSQC — 2D 'Н,13С гетероядерная корреляция на ближних константах

НМВС — 2D 'Н,'3С гетероядерная корреляция на дальних константах

DOSY — диффузионная ЯМР спектроскопия

Введение

Известно, что циклопропаны с донорными и акцепторными заместителями в вицинальном положении способны к раскрытию трехчленного цикла при термолизе или катализе кислотами Льюиса в результате разрыва а-1,2-связи циклопропанового кольца. Образующийся при этом диполярный интермедиат способен вступать в реакции формального [3+2]-, [3+3]- и [3+4]-циклоприсоединения с двойными и тройными связями, а также 1,3-диполями и диенами с образованием пяти-, шести- и семичленных циклов, в том числе содержащих гетероатомы. Описаны реакции донорно-акцепторных циклопропанов (ДАЦ) с алкенами, ацетиленами, диенами, альдегидами, изоцианатами, иминами, диазенами, нитрилами, а,р-ненасыщенными кетонами, азометиниминами, нитронами, гетероаромати-ческими соединениями и др. Продукты этих превращений используются в качестве удобных синтонов для получения различных классов органических соединений, прежде всего представляющих интерес в качестве биологически активных веществ.

В циклопропанах в качестве донорных заместителей обычно используются арильные, иногда алкильные или алкоксильные группы, а в качестве акцепторных заместителей — алкоксикарбонильные заместители. Из кислот Льюиса чаще всего применяются трифлаты олова(П) и редкоземельных элементов, хлораланы и, в меньшей степени, соединения галлия и индия. Описаны примеры энантиоселективных реакций [3+2]- и [3+3]-циклоприсоединения циклопропандикарбоксилатов с альдегидами, иминами и нитронами, когда в качестве катализаторов использовали кислоты Льюиса с хиральными лигандами.

В настоящее время ДАЦ широко используются в органическом синтезе для конструирования пяти- и шестичленных карбо- и гетероциклов, в том числе в полном синтезе природных соединений.

При этом, несмотря на многообразие химических реакций с участием донорно-акцепторных циклопропанов, до сих пор не было примеров их димеризации под действием кислот Льюиса, образование которых следовало бы ожидать из факта предполагаемого генерирования соответствующих 1,3-диполярных интермедиатов. Кроме того, не было изучено и взаимодействие ДАЦ с 1- или 2-пиразолинами, содержащими двойные связи или С=И. В свою очередь успешная реализация этих превращений могла бы привести к производным 1,5- или 1,2-диазабициклооктанов, представляющих интерес в качестве биологически активных веществ и доступных синтонов для создания различных

азотсодержащих гетероциклических соединений. Изучение данных превращений и стало основной темой диссертационной работы.

В результате выполнения работы нами обнаружены новые направления превращений донорно-акцепторных циклопропанов под действием кислот Льюиса. Так, типичный представитель этого класса соединений — диметил-2-фенилциклопропан-1,1-дикарбоксилат под действием эквимольного количества безводного ОаСЬ в зависимости от продолжительности реакции дает после гидролиза (2-фенилэтилиден)малонат или стирилмалонат, тогда как в присутствии 15-20 мол.% ваСЛз исходный циклопропан с высоким выходом димеризуется в малонильное производное 3,4-дифенилциклопентан-1,1-дикарбоксилата. В присутствии комплекса ОаСЬ'ТНР тот же самый циклопропан эффективно превращается в замещенный 4-фенилтетралин-2,2-дикарбоксилат, а в присутствии БпСЦ^ТЫР наряду с указанным димером дает также продукты цепочечной олигомеризации, степень которой может контролироваться изменением концентрации исходного циклопропана в растворе.

Исключительно важный результат получен нами при осуществлении димеризации ДАЦ, в частности 2-арилциклопропан-1,1-дикарбоксилатов, в условиях двойного катализа, где наряду с кислотой Льюиса (20 мол.% ваСЬ) используется такое же количество 3,5-диметил-3,5-диметоксикарбонил-1-пиразолина в качестве специфического органокатализа-тора. В этих условиях исходный 2-арилциклопропан-1,1-дикарбоксилат регио- и стереоспецифично превращается в полизамещенные 2-оксабицикло[3.3.0]октаны, что является не только новым методом синтеза данного класса соединений, но и первым примером вовлечения сложноэфирной группы в химические трансформации ДАЦ.

Принципиальная роль органокатализатора показана также в превращениях диметил-2-(1-нафтил)циклопропан-1,1-дикарбоксилата, который в присутствии каталитического количества ОаС1з селективно димеризуется по типу [3+2]-аннелирования в полизамещенный циклопентан, содержащий два нафтильных заместителя в вицинальном положении. Под действием эквимольного количества комплекса ОаС1з#ТНР этот же циклопропан уже преимущественно димеризуется с электрофильной атакой по каждому из бензольных колец, давая продукты [3+3]- и [3+4]-аннелирования, которые отражают новый тип димеризации ДАЦ. Наконец, в условиях двойного катализа под действием ваОз и 3,3,5,5-тетразамещенного 1-пиразолина данный циклопропан стереоспецифично димеризуется в тетрациклическое производное — пенталено[6а,1-д]нафталинтетракарбоксилат в результате электрофильной ипсо-атаки.

Интересные превращения установлены нами при взаимодействии ДАЦ с 1- и 2-пиразолинами, которые эффективно катализируются трифлатами скандия или иттербия с образованием jV-замещенных 2-пиразолинов или 1,2-диазабицикло[3.3.0]октанов. Изучены закономерности протекания этих процессов и способы их направленного регулирования. В результате этих исследований нами предложен новый метод синтеза моно- и бициклических азотсодержащих гетероциклов, в том числе таких, которые трудно получить другими методами. Эти соединения содержат различные функциональные группы, которые могут быть далее легко модифицированы.

Таким образом, данная диссертационная работа отражает новое направление химии доиорпо-акцепторных циклопропанов, позволяющее путем варьирования кислот Льюиса, условий реакции и использования дополнительного органокатализатора существенно изменять реакционную способность ДАЦ и образующихся из них диполярных интермедиатов. Еще несколько лет назад не было ни одного примера димеризации ДАЦ, а к настоящему времени нами реализованы 11 направлений их димеризации, включая и оригинальные примеры фрагментации промежуточно образующихся интермедиатов. Предложены механизмы происходящих превращений, подкрепленные регистрацией некоторых интермедиатов с помощью спектроскопии ЯМР 'Н, 13С, 35С1, 71Ga и u9Sn, а также применением двумерных корреляционных спектров COSY, TOCSY, NOESY, HSQC, НМВС и использованием методики DOSY, позволяющей анализировать диффузию компонентов в растворе.

1. Химические превращения донорно-акцепторных циклопропанов

(Обзор литературы)

1.1. Донорно-акцепторные циклопропаны: синтез и классификация основных

превращений

Малые циклы, особенно циклопропаны, играют важную роль в органической химии [1,2]. Жесткость циклопропанового фрагмента делает его замечательным скаффолдом в медицинской химии [3], а высокая энергия напряжения трехчленного цикла обеспечивает ему высокую реакционную способность и необычные свойства, проявляющиеся в стабилизации карбокатионов, реакциях присоединения и перегруппировках, что обеспечивает широкое применение циклопропанов в качестве универсальных строительных блоков в органическом синтезе [1,2]. При этом, несмотря на высокое напряжение трехчленного цикла, при отсутствии в нем активирующих групп циклопропаны достаточно устойчивы, и многие реакции протекают без затрагивания циклопропанового кольца.

Введение донорных и акцепторных заместителей активирует а-связь циклопропанового кольца, что способствует ее значительно более легкому разрыву. С этой целью обычно используют циклопропаны, содержащие электроноакцепторный (Асс) и электронодонорный (Don) заместители в вициналыюм положении, или же несколько таких заместителей (схема 1). Такие соединения относят к классу донорно-акцепторных циклопропанов (ДАЦ), химия которых активно развивается последние 20-30 лет. В качестве донорных заместителей обычно используют арильные, винильные, алкильные или алкоксильные группы, а в качестве акцепторных — алкоксикарбонильные заместители, реже карбонильные, иминные и нитрильные группы [4-9].

Реакции ДАЦ можно разделить на несколько основных классов по механизмам их протекания и характеру образующихся продуктов (схема 2) [4,6]. Первый класс реакций предполагает раскрытие циклопропанового кольца под действием нуклеофилов и электрофилов без процессов циклизации (схема 2, путь 1). В ходе этих превращений образуются линейные продукты, которые сами по себе не слишком интересны, но, тем не менее, нашли свое применение в органическом синтезе. К этому же классу можно отнести и реакции изомеризации донорно-акцепторных циклопропанов в соответствующие алкены [4].

Схема 1

1. Раскрытие циклопропанового кольца:

К <ч м Е Ыи

1) Ыи

2) Е+

2.1. Внутримолекулярные реакции циклизации: нуклеофш присоединен к карбонилу:

я

Х^Ч

О

Ыи )

К1 ■ ■

2.2. Внутримолекулярные реакции циклизации: нуклеофил присоединен к циклопропану: -Ыи „-Ми

( гл

к ^о

-г

я

Ми

3. Реакции циклизации с участием внешних нуклеофилов: я я

1Чи

Ыи

1Чи

Ми

4. Реакции формального циклоприсоединения:

Ооп

©

•Асс

Ооп,

©„/У Ооп ,Асс X

© ©

[3+4]

[3+2]

[3+3] Х=У

Асс

г. „х у

и

5. Реакции аннелирования:

Ооп А00

Х-У

Ооп

-Ооп

Асс

'Асс МеЩ

[3+4]

е

г

I

© /У Ооп Асс X

е в

[3+3]

[3+2]

Х=У

Ооп-

-Асс

Роп,

х„ Л у

-Асс

Особняком стоят реакции циклизации ДАЦ. Они протекают по такому же механизму, как и реакции раскрытия циклопропанов под действием нуклеофилов, однако образующийся сначала ациклический продукт циклизуется в условиях синтеза. Реакции циклизации бывают как с участием внешних нуклеофилов (обычно гетероатомный нуклеофил) (схема 2, путь 3), так и внутримолекулярными; в последнем случае нуклеофил присоединяется к циклопропановому кольцу (схема 2, путь 2.2) или к карбонильной группе (схема 2, путь 2.1) — от этого зависит тип образующихся циклических соединений [6].

Интересной • и достаточно новой группой превращений донорно-акцепторных циклопропанов являются реакции циклоприсоединения. Они характерны именно для ДАЦ и не реализуются для циклопропанов с другими неактивирующими заместителями, что позволяет выделить их в отдельный класс соединений. Возможность протекания таких реакций связана со способностью ДАЦ проявлять свойства 1,3-диполей, образующихся в результате разрыва одной ст-связи циклопропанового кольца. Обычно для этого требуется присутствие достаточно сильной кислоты Льюиса (это обусловливает выбор используемых функциональных заместителей в циклопропановом кольце), хотя известны немногочисленные примеры, когда такие превращения протекают термически. Известны реакции [3+2]-, [3+3]- и [3+4]-циклоприсоединения донорно-акцепторных циклопропанов к кратным связям, другим 1,3-диполям и диенам с образованием 5-, 6- и 7-членных карбо- и гетероциклов, соответственно (схема 2, путь 4). Следует отметить, что хотя эти процессы в литературе и называют реакциями циклоприсоединения, однако зачастую они являются ими лишь формально, поскольку протекают по ступенчатым механизмам без синхронного перекрывания орбиталей в переходном состоянии [4-9].

И отдельной, совершенно новой группой процессов, первые из которых были обнаружены всего несколько лет назад, являются реакции аннелирования ДАЦ. К настоящему моменту известны реакции [3+2]-, [3+3]- и [3+4]-аннелирования ДАЦ с алкенами, другими ДАЦ и диенами, протекающие с образованием 5-, 6- и 7-членных карбоциклов. В отличие от реакций формального циклоприсоединения цикл замыкается не на СН при акцепторном заместителе, а на донорный ароматический заместитель [9]. Это очень интересный класс процессов, открывающий новый путь к синтезу конденсированных полициклических соединений.

Итак, широкий набор превращений донорно-акцепторных циклопропанов с образованием различных линейных и циклических структур обусловливает их широкое применение в современном органическом синтезе [4-9]. В дополнение к этому известны

превращения, реализованные в асимметрическом варианте с участием хиральных катализаторов [6]. На основе использования ДАЦ к настоящему времени выполнено несколько десятков полных синтезов природных и биологически активных веществ [4,6]. Следуя тенденциям современной органической химии, можно сказать, что химия донорно-акцепторных циклопропанов в ближайшем будущем будет интенсивно развиваться. Этому в значительной степени способствует и доступность самих замещенных циклопропанов.

Чаще всего циклопропаны могут быть синтезированы присоединением карбенов или их эквивалентов к непредельным соединениям [10-12]. Этот метод работает и для получения ДАЦ, которые очень часто доступны в результате присоединения электрофильного карбена — обычно гене