Синтез хинолина и его производных циклоконденсацией анилинов со спиртами, диолами и CCl4 под действием металлокомплексных катализаторов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Аминов, Ришат Ишбирдович
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Уфа
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2014
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ НЕФТЕХИМИИ И КАТАЛИЗА РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК
На правах рукописи
АМИНОВ РИШАТ ИШБИРДОВИЧ
СИНТЕЗ ХИНОЛИНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛОКОНДЕНСАЦИЕЙ АНИЛИНОВ СО СПИРТАМИ, ДИОЛАМИ И СС14 ПОД ДЕЙСТВИЕМ МЕТАЛЛОКОМПЛЕКСНЫХ КАТАЛИЗАТОРОВ
02.00.03 - Органическая химия 02.00.15 - Кинетика и катализ
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических паук
-6 НАР 2014
Уфа-2014
005545790
005545790
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте нефтехимии и катализа Российской академии наук
Научные руководители: доктор химических наук, профессор
Хуснутдинов Равил Исмагилович
кандидат химических наук, старший научный сотрудник Байгузина Альфия Руслановна
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор
Галин Фанур Зуфарович
доктор химических наук, профессор Гатауллин Раил Рафкатович
Ведущая организация: Федеральное государственное
бюджетное учреждение науки Институт общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова Российской академии наук
Защита диссертации состоится « 25 » марта 2014 года в 14:00 часов на заседании диссертационного совета Д 002.062.01 в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте нефтехимии и катализа Российской академии наук по адресу: 450075, Уфа, проспект Октября, 141. Тел./факс: (347) 2842750. E-mail: ink@anrb.ru.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института нефтехимии и катализа Российской академии наук. Автореферат размещен на сайтах ИНК РАН и ВАК Министерства образования и науки РФ.
Автореферат разослан « 17 » февраля 2014 года.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук
Шарипов Г.Л.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Гетероциклические соединения играют огромную роль в биологин, медицине и в сельском хозяйстве. Более 70% лекарственных средств содержат в своей молекуле в качестве структурного элемента гетероциклический фрагмент. Важнейшими представителями азотсодержащих гетероциклов являются хинолин и его производные. Они нашли широкое применение в качестве исходных соединений для получения высокоэффективных лекарственных препаратов, ингибиторов кислотной коррозии металлов, комплексонов, экстрагентов, сорбентов и цианиновых красителей.
Другими важными классами азотгетероциклов являются пирролидины и пиперидины, которые широко используются для синтеза лекарственных препаратов, гербицидов и фунгицидов.
Классические методы синтеза хинолинов по Дебкеру-Мшшеру, Комбе и Фридлендеру основаны на гетероциклизации анилинов с альдегидами и кетонами под действием кислот и оснований, используемых в стехиометрическом количестве.
Новую страницу в синтезе хинолинов открыл метод металлокомплексного катализа, который имеет перед классическими методами ряд неоспоримых преимуществ: минимальный расход катализатора, толерантность катализаторов к большинству функциональных групп и существенное расширение ассортимента синтонов, пригодных для использования в качестве строительных блоков при построении хинолинового цикла.
Известный метод синтеза циклических аминов ряда пирролидина и пиперидина основан на N-гетероциклпзации анилинов с а,ю-диолами под действием дорогостоящих рутений- и иридийсодержащих катализаторов.
Настоящее исследование посвящено разработке методов N- гетероциклизации анилинов со спиртами и диолами, а именно созданию эффективных методов синтеза хинолина и его производных. В основу методов синтеза хинолинов положен новый подход, базирующийся на мультикомпонентных реакциях, ключевой из которых является окисление алифатических спиртов, 1,2- и 1,3-диолов с помощью ССЦ под действием металлокомплексных катализаторов до альдегидов через стадию образования алкилгипохлорита in situ с последующим вовлечением образующегося альдегида в реакцию с анилином с получением хинолинов.
Другой задачей исследования является разработка новых эффективных металлокомплексных катализаторов N-гетероциклизации а,ю-диолов с длинной метиленовой цепью с анилинами с образованием пирролидина и пиперидина. 1,4-Бутан- и 1,5-пентандиолы, претерпевающие парциальное хлорирование с помощью ССЦ под действием комплексов железа с образованием in situ хлоргидринов, планировалось вовлечь в реакцию N-гетероциклизации с анилинами с образованием N-арилзамещенных пирролидинов и пиперидинов.
Цель исследования.
- Разработка общих, эффективных и универсальных методов синтеза хинолинов, пирролидинов, пиперидинов и их производных взаимодействием анилинов с алифатическими спиртами и диолами под действием металлокомплексных катализаторов.
- Исследование влняния природы спиртов на направление реакции с анилинами и разработка метода синтеза Ы-метиланилина, М,Ы-диметиланилина и 4,4'-тетраметилдиаминодифенилметана взаимодействием анилина с метанолом под действием Ре-содержащих катализаторов.
- Исследование возможности вовлечения в циклоконденсацию со спиртами и четрыреххлористым углеродом бензиламина вместо анилина и разработка прямого метода синтеза беюилиденбензиламина и его производных из бензиламинов в присутствии железосодержащих катализаторов.
Научная новизна. Разработан оригинальный метод синтеза хинолина и его производных реакцией анилина с алифатическими спиртами, 1,2- и 1,3-диолами в среде ССЦ под действием №- и Ре-содержащих катализаторов. На основе экспериментальных данных показано, что процесс формирования хинолинового цикла начинается с окисления гидроксильной группы спиртов и диолов с помощью СС14 с последовательным образованием вначале алкилгипохлорита, который разлагается с выделением альдегида и хлороводорода. Альдегид, в свою очередь, вступает в реакцию с анилином, давая основание Шиффа, которое в условиях реакции превращается в димер или содимер в зависимости от строения спиртового субстрата. Далее димер претерпевает гетероциклизацию, дезаминирование и дегидрирование с образованием целевых хинолинов. Для всех трех вариантов образования хинолинов с участием спиртов, 1,2-диолов, 1,3-диолов предложены предполагаемые маршруты реакций.
Установлено, что реакция анилина с метанолом и ССЦ под действием РеС136Н20 проходит в другом направлении и приводит к получению 'К-метиланилина, К,М-диметилапилина и 4,4'-тетраметилдиаминодифенилметана с высокими выходами.
Разработан метод синтеза М-арилпирролидипов и Х-аршшиперидинов взаимодействием анилина и его производных с 1,4-бутан- и 1,5-пентандиолами под действием Ре-содержащих катализаторов в среде ССЦ.
Разработан новый метод синтеза 1\[-бешилиденбензиламина и его производных из 1Ч-бензиламина и замещенных бензиламинов в среде ССЦ в присутствии РеС136Н20 без использования бензальдегида. Установлено, что реакция протекает через образование Ы-хлорамина, который последовательно дегидрохлорируется, выделяя бензилимин. Далее бензилимин реагирует со следующей молекулой бензиламина с образованием соответствующих иминов. Указанный способ образования иминов реакцией аминопроизводных с ССЦ под действием РеС13 6Н20 использован для разработки общего метода получения 2-фенил-3-алкилзамещенных хинолинов взаимодействием бензиламина с анилином и
спиртами в среде ССЦ.
Практическая ценность работы. Разработанные методы синтеза хинолинов, >[-арилпирролидинов, К-аршшиперидинов, Х-замещенных ароматических аминов и иминов взаимодействием анилинов со спиртами, диолами и ССЦ в присутствии металлокомплексных катализаторов являются оригинальными, отш обладают новизной, полезностью и патентоспособностью. На основе предложенных подходов разработаны новые эффективные каталитические методы синтеза:
• хинолина и его производных, перспективных для получения высокоэффективных антималярийных, противотуберкулезных, антиревматических, анестезирующих и антибактериальных лекарственных препаратов; ингибиторов кислотной коррозии металлов; цианшювых красителей; экстрагентов и сорбентов;
• 1\(-метиланилина, который используется в качестве высокооктановой добавки к моторным топливам;
• М,М-диметиланилина, являющегося исходным соединением для производства полиэфирных смол, красителей и взрывчатых веществ;
• 4,4'-тетраметш1диаминодифенилметана - известного индикатора для определения лекарственных и наркотических препаратов, и индикатора для определения гипохлорит-ионов, синтона для получения тетраазациклофанов и бис(тетраазациклофанов), которые находят широкое применение в фармацевтической химии;
• М-бензилиденбензнламина, индикатора для количественного определения литийорганических соединений титриметрическим методом и исходного соединения для синтеза ряда гетероциклов, в том числе замещенных пиперидин-гонов, обладающих широким спектром физиологической активности.
• М-арилпирролидинов и Ы-арилпиперидинов, являющихся структурными элементами многих фармацевтических препаратов, гербицидов, фунгицидов и красителей.
Апробация работы. Основные положения работы были представлены на IV Всероссийской конференции по химической технологии (2012, Москва); II Всероссийской научной школе-конференции молодых ученых, «КАТАЛИЗ: от науки к промышленности» (2012, Томск); Всероссийском молодежном форуме «Я - молодой ученый» (2013, Уфа); IV Всероссийской научной интернет-конференции (2013, Уфа).
Публикации. По теме диссертации опубликованы 4 статьи, 5 тезисов докладов, получен 1 патент РФ и 1 положительное решение на выдачу патента РФ.
Объём и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора на тему «Синтез хинолинов с использованием металлокомплексных катализаторов», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы (270 наименований), изложена на 189 страницах машинописного текста, содержит 43 схемы, 16 таблиц, 4 рисунка.
Работа выполнена в соответствии с планами НИР ФГБУН Института нефтехимии и катализа РАН по теме: «Металлокомплексный катализ в синтезе и селективной функционализации углеводородов и гегероатомных соединений» № Госрегистрации 01201168013, а также при поддержке грантов РФФИ № 09-03-00472-а «Новый класс сопряженных реакций гетероциклов ряда тиофена, пиридина, фурана, пиррола и пиразина с участием гомогенных металлокомплексных катализаторов» (2009-2011 гг.) и № 12-03-00183а «Новый универсальный метод синтеза хннолинов и изохинолинов с использованием металлокомплексных катализаторов» (2012-2013 гг.).
Автор выражает благодарность заведующему лабораторией структурной химии djc.ii., профессору Халилову Леонарду Мухибовичу за неоценимую помощь при идентификации полученных соединений.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Синтез 2- и 2,3-замещенных хинолинов в присутствии V-, Ni-содержащих
катализаторов
В последние годы к известным классическим методам синтеза хинолинов (реакции Скраупа и Дебнера-Миллера) добавились каталитические, основанные на реакциях, протекающих с участием анилинов и альдегидов под действием металлокомплексных катализаторов.
Ранее в нашей лаборатории был разработан метод окисления первичных и вторичных спиртов под действием Mn-, V-, W-, Мо-содержащих катализаторов в соответствующие альдегиды и кетоны1. Мы предположили, что дополнительно введенный в эту систему анилин вступит в реакцию с альдегидом, полученным in situ при окислении спирта с помощью СС14 под действием металлокомплексных катализаторов с формированием хинолиновой структуры.
В ходе исследования на каталитическую активность был протестирован широкий ряд соединений и комплексов металлов V-VIII групп: W(CO)6, Мо(СО)6, Мп(0Ас)з-2Н20, Co(OAc)2-4H20, СоС12, Со(асас)2, Со(асас)3, VO(acac)2, V203, V205, VC13, NiF2, NiCl2-6H20, Ni(acac)2, Ni(0Ac)2-4H20, Ni(N03)2-6H20, Ni(BF4)2-6H20, FeClj, FeCl36H20, FeCl2-4H20, Fe(C5H5)2, Fe(acac)3, Fe(OAc)2 и Fe2(CO)9. Заметную активность в реакции синтеза хинолинов из спиртов и анилина проявили соединения ванадия, никеля и железа, и в особенности, VO(acac)2, Ni(0Ac)2-4H20, FeCl3-6H20.
Закономерности образования хинолина бьии исследованы на примере реакции анилина с пропанолом-1 в присутствии V-содержащих катализаторов (VO(acac)2, V203, V205, VCI3), лучшим из которых является VO(acac)2. Введение в состав катализатора активирующих лигандов привело к увеличению выхода хинолина до 47%. Среди протестированных лигандов (Et3N, PPh3, 2,2'-дипиридил, 4,4'-дипиридил, пиридин, ацетонтрил) наиболее эффективным оказался триэтиламин.
Ввиду умеренного выхода хинолинов при использовании V-содержащих катализаторов мы продолжили поиск эффективных металлокомплексных катализаторов синтеза хинолинов, и установили, что формирование хинолинов из анилинов и алифатических спиртов (этанол, пропанол-1 и бутанол-1) катализируют соединения никеля: NiF2, NiCl2-6H20, №(асас)2, Ni(0Ac)2-4H20, Ni(N03)2 6H20, Ni(BF4)2. В этом ряду лучшими катализаторами синтеза хинолинов являются ацетат (Ni(0Ac)2-4H20) и ацетилацетонат никеля (Ni(acac)2), активированные триэтиламином.
Конверсия анилина зависит от продолжительности опыта. Так, через 8 ч степень превращения анилина составила 40-60%, а через 16 ч - 65-75%. Продуктами реакции являются соответствующие N-алкиланилины 1-3 (9-29%) и 2-, 2,3-замещенные хинолины 4-6 (14-50%).
С целью увеличения выхода целевых хинолинов 4-6 мы применили прием дробного добавления реагентов: спирта и СС14 со свежей порцией катализатора (по 1/3 части). Этот прием оказался эффективным и действенным. Так, использование 3-х этапной загрузки реагентов позволило увеличить селективность реакции по 2,3-дизамещенным хинолинам 4-6 до -98% и повысить их общий выход до 68-86%.
1 Хуснугдинов P.M. Щаднева H.A., Байгузина А.Р., Джемилев У.М. Изв. АН. Сер. xtiM., 2002, б, 979, Хуснутдинов Р.И., Щаднева H.A., Байгузина А.Р.. Лаврентьева Ю.Ю., Джемилев У.М. Изв. АН. Сер. хим., 2002, 11,1919
+ rch2ch,oh
NH,
R=H,CH3,C2H5
14П»С, 8-16 ч
Ni(0Ac)24II20 - Et^N
CCI4
140"С, 6 ч
9-29%
LT
нагрузка в 3 этапа
[kat] : [L] : [RCH2CH2OH] : [CC14] : [PhNHJ = [1] : [5] : [200] : [100] : [100]
H
R = H 1(1%) R=CH3 2(1%) R = C,H, 3(2%)
14-50%
4 (86%)
5 (76%)
6 (68%)
CH,R
Следует отметить, что в отсутствие ССЦ реакция не проходит. Поэтому для выяснения роли ССЦ в исследуемом процессе был выполнен анализ состава реакционной массы. По данным ГЖХ и хроматомасс-спектрометрии в реакционной массе присутствует хлороформ и альдегид 7. Алкилгипохлорит 8 в концентрации 0.5-0.7 мг/мл был зафиксирован с помощью йодометрического титрования. Следовательно, можно предположить, что процесс начинается со стадии окисления спирта с помощью ССЦ с последовательным образованием вначале алкилгипохлорита 8, затем следует стадия образования альдегида 7:
I
RCH,CH,OH + ССЦ -RCH,CH,OCl -RCH2CHO
2 2 4 -СНС1, - " -НС1
8 7
На третьей стадии альдегид 7 вступает в реакцию с анилином, давая основание Шиффа 9, которое в условиях реакции димеризуется (IV стадия). На пятой стадии -димер 10 претерпевает гетероциклизацию. Последующее дегидрирование и дезаминирование приводят к формированию 2-этил-З-метилхинолина 5 (VI стадия).
<Х
rch2cho 7
III -H,О
ох
N
10
[Ni]
V
vi
[Ni]
-phnh2,-н2
CH.
N' ~CH2R 4-6
Для проверки предложенного механизма был проведен эксперимент заведомо взятым н-пропаналем.
+ СС1.
2 + 5
Cl ^
сно
Ni(0Ac)24H20 - Et3N
140»C, 8 ч
конверсия анилина 65%
3%
50%
конверсия аинлнпа 46%
2 + 5
14% 30%
Контрольный опыт показал, что при проведении реакции с н-пропаналем вместо пропанола-1, конверсия анилина в условиях 140°С, 8 ч увеличивается до 65%, что выше на 15%, чем для конденсации с участием пропанола-1. При этом выход 2-этил-З-метилхинолина 5 составил 50%, а содержание Х-пропиланилина 2 в реакционной массе уменьшилось до 3%. Следует отметить, что в отсутствие СС14) конверсия анилина снижается до 46%, выход 5 до 30%, а выход 2 возрастает до 14%. Следовательно, роль ССЦ не ограничивается только участием в окислении спирта до альдегида, возможно, он принимает участие в процессе синтеза хинолинов в качестве специфического растворителя.
Для побочных продуктов - ]М-алкиланилинов 1-3, возможны два маршрута их образования: 1) алкилирование анилина по ЫН2-группе с помощью спирта под действием металлокомплексного катализатора и 2) конденсация анилина с альдегидом с образованием основания Шиффа 9, которое в условиях реакции гидрируется водородом, выделившимся на стадии формирования пиридинового цикла из промежуточного соединения.
В связи с тем, что оптимальное соотношение ЯОН к ССЦ составляет 2:1, то равновероятны оба маршрута. Следует отметить, что для реализации маршрута через основание Шиффа 9 необходимо эквимолярное соотношение спирта к четыреххлористому углероду.
2. Синтез замещенных хинолинов в присутствии Гс-содержащих катализаторов
В дальнейшем мы попытались осуществить синтез трн-(тетра)-замещенных хинолинов из замещенных анилинов по оригинальной методике, успешно апробированной нами на анилине. Учитывая, что наиболее эффективным катализатором из ряда никельсодержащих катализаторов является кристаллогидрат ацетата никеля №(0Лс)2-4Н20, мы изучили каталитическую активность в реакции образования хинолинов следующих кристаллогидратов кобальта, меди, марганца и железа: Со(асас)2-2Н20, Со(ОАс)2-4Н2С>, СиС12-2Н20, Мп(0Ас)3-2Н:0, РеС12-4Н20, РеС13-6Н20.
Из этого ряда протестированных катализаторов мы остановили выбор на РеС13-6Н20, который проявил самую высокую активность в сопряженной реакции образования хинолина с участием анилина, ССЦ и алифатического спирта. Другими преимуществами РеС13 6Н20 являются доступность, дешевизна и меньшая токсичность по сравнению с солями кобальта, меди и марганца.
Установлено, что при взаимодействии анилина ХС6Н4ЫН2 (Х= Н, о(м, л)-СН3, о-С2Н5, и-ОСНз, о-ОН, о(м, п)-С1, 3,4-С12) со спиртами 1ЮП (где Я = С2Н5, к-С3Н7, н-С4Н9) в присутствии РеС13-6Н20 образуются замещенные хинолины 4-6, 21-50 с выходами 65-96%. Эффективным инструментом оптимизации условий реакции оказалось дробное добавление исходных реагентов, что привело к увеличению выхода хинолинов при одновременном уменьшении доли побочных продуктов - № алкиланилинов.
Как показали эксперименты, заметную активность в исследованнои реакции проявляют и другие соединения железа РеС13, РеС12-4Н20, Ре(С5Н5)2, Рс(асас),, Ре(ОАс)2, Ре2(СО)9, но они уступают РеС13-6Н20, в присутствии которого выходы хинолинов были максимальны (65-94%).
•R
X
nh
+ CC14 + RCH2CH2OH
FeCl3 6H20
140°C, 4 ч двухэтапная загрузка
Х-
ch2r
'2
11-20
4-6, 21-50 (65-96%)
R = H,CH3, C2H5
X = H (4-6), o-CH3 (11, 21-23), Л/-СН, (12, 24а,б-26а,б), н-СН3 (13, 27-29), c-C2H5 (14, 30-32), o-Cl (15,33-35), м-C1 (16, 36а,б-38а,б), n-Cl (17, 39-41), л-ОМе (18, 42-44), o-OH (19, 45-47), 3,4-С1г (20, 48а,б-50а,б)
Следует отметить, что наиболее высокий выход замещенных хинолинов наблюдается для пара-метил-, ггара-метокси- и иара-хлоранилинов, что можно объяснить меньшим влиянием стерических факторов. Низкую активность орто-, мета-, нара-аминофенолов, орто-, т>/ия-метоксианилинов, орто-нитроанилина, 2-амнно-, 4-аминобензойной, 4-амино-, 5-аминосалициловой кислот можно объяснить дезактивацией катализатора из-за его взаимодействия с функциональной группой указанных анилинов.
Что касается влияния на ход реакции природы спиртов, то установлено, что увеличение длины алкильного радикала в молекуле спирта способствует уменьшению выхода соответствующих хинолинов на 11-27%. Однако, в случае пара-, мета- и орто-хлорзамещенных анилинов наблюдается обратная закономерность.
Отличительной особенностью и преимуществом предложенного метода получения хинолинов в присутствии FeCl3-6H20 является отсутствие побочных продуктов: моно- и диалкил-К-анилинов, образующихся при применении других катализаторов.
3. Алкплировапие анилина метанолом под действием катализаторов Ni(0Ac)2-2H20, FeCI3-6H20 среде СС14
Как известно, для формирования хинолина из анилина необходимо наличие структурного элемента, содержащего три и более углеродных атомов. При взаимодействии анилина с системой EtOH-CCl4-[Fe], этанол окисляется в условиях реакции до альдегида, который реагирует с анилином с образованием имина (основания Шиффа). Дальнейшая димеризация двух молекул имина приводит к образованию 2-метилхинолина. Таким образом, в формировании молекулы хинолина принимают участие 2 молекулы спирта. Очевидно, что димеризация фенилимина, который может образоваться из анилина и метанола, не приведет к формированию хинолинового фрагмента.
В связи с этим, приступая к изучению взаимодействия анилина с метанолом в присутствии катализатора РсС13-6Н20, мы заранее предполагали, что направление реакции будет отличаться от направления реакции С2-С4 - спиртов и анилинов, приводящей к хинолинам.
Указанное предположение подтвердилось на опыте. Было установлено, что продуктами реакции анилина с метанолом в присутствии катализаторов: Ni(0Ac)2-2H20, FeCl3-6H20 в среде СС14 являются N-метил- 51 (промышленная
антидетонационная присадка к бензинам) и Ы,Ы-диметиланилины 52 (синтон для получения взрывчатых веществ, красителей).
Учитывая важное практическое значение №метиланилина 51 и М,1М-диметиланилина 52 мы подробно исследовали возможность их получения взаимодействием анилина с метанолом в присутствии катализатора РеС13-6Н20, который проявил более высокую активность, чем №(0Ас)2-2Н20.
РеС1,6Н,0 ^^ "
^ СС14+ СН3ОН
1:1:2 51 (33%) 52 (37%)
В частности, установили, что в присутствии РеС13-6Н20, варьируя условия, реакцию можно направить в сторону образования смеси Ы-моно- 51 и диметиланилина 52, либо смеси ЯМ-диметиланилпна 52 и 4,4'-тетраметилдиаминодифенилметана 53. Состав и выходы продуктов существенным образом зависят от продолжительности реакции и концентрации реагентов.
СС14+ СН3ОН (1:4)
а-
РеС1,6Н20
140°С, 8 н
52 (92%) 53 (6%)
СС14+ СН3ОН (1:4)
01
140°С, 1бч ^^^'(СП,), (СН,)*^^
52 (47%) 53 (45%)
Экспериментально было установлено, что М-алкилирование анилина метанолом под действием РеС13-6Н20 в отсутствие ССЦ не проходит. Для определения роли СС14 в исследуемой реакции был проведен анализ реакционной массы, в которой по данным хроматомасс-спектрометрии обнаружены хлороформ, метилформиат (60 [М+]), а в газовой части - метилхлорид (50 [М+]).
Согласно литературным данным, Ы-алкиланилины получают алкилированием анилина с помощью спирта под действием комплексов иридия и рутения, а лучшим методом синтеза ЫЛЧ-диалкиланилинов является алкилирование анилина алкилгалогенидами.
Поэтому, учитывая, что продуктами реакции анилина с метанолом в присутствии РеС13-6Н20 в среде ССЦ являются практически важные соединения >1-метиланилин 51 и Ы,К-диметиланилип 52, можно предположить, что алкилируюшим агентом в исследуемой реакции выступает метилхлорид 54, образование которого можно представить следующей схемой:
[Ре]
СН3ОН + ССЦ ,С11С|] - СНзОа -¡^НСНО сн3он + на [СН30Н 3]+С1" =
и
На первой стадии проходит известная реакция окисления метанола с помощью ССЦ в присутствии железосодержащего катализатора с образованием метилгипохлорита2 55. Нестабильный СН3ОС1 55 разлагается с выделением СН20 и НС1. Далее выделившийся хлороводород реагирует с метанолом с получением хлористого метила3 54.
Для проверки предположения о возможности алкилирования анилина образующимся in situ хлористым метилом, ввиду его высокой летучести, мы провели контрольные эксперименты с 1-хлорбутаном 56. Как показал эксперимент, при взаимодействии 1-хлорбутана 56 с анилином в присутствии FeCl3-6H20 образуются N-бутиланилин 3 и 1ч[,М-дибутиланилин 57 с выходом 65% и 28% соответственно.
3 (65%) 57(28%)
Показательные результаты получены в экспериментах с использованием в качестве алкилирующего агента смеси бутанола-1 и 1-хлорпропана (условия реакции: [РеС1з-6Н2О]:[анилин]:[СС14]:[»-ВиОН]:[н-РгС1]=1:100:100:100:100, 140°С, 6 ч). По данным хроматомасс-спектрометрии состав продуктов реакции оказался следующим: М-пропиланилин 2 (52%), Ы-бутилашишп 3 (18%), 2-пропил-З-этилхинолин 6 (26%), М-бутнл-К-прогтиланилин 58 (3%) и К,К-дипропиланилин 59
0%).
Преимущественное образование Ы-пропиланилина 2 (данное соединение ранее было получено по реакции аннлипа с 1-пропанолом) можно объяснить легкостью протекания реакции алкилирования анилина с помощью 1-хлорпропана. Наличие в реакционной массе 2,3-замещенного хинолина 6 можно объяснить окислением бутанола с помощью ССЦ в бутилгипохлорит и масляный альдегид . Последний в условиях реакции взаимодействует с анилином с образованием основания Шиффа РЬ-Ы=СН-Рг" 60, которое под действием РеС13'6Н20 превращается 2-пропил-З-4 с.
этилхинолин 6.
2 Хуснутдинов Р.И. Щаднева H.A., Байгузина А.Р., Мукминов P.P., Майкова Ю.Ю., Смирнов A.A., Джемилев У.М. Нефтехимия, 2008, 48, 467
3 Розанов В Н., Трегер Ю.А. Кинетика и катализ, 2011, 52, 670
4 Хуснутдинов Р.И., Байгузнна А.Р., Аминов Р.И., Джемилев У.М. ЖОрХ, 2012, 48, 679, Хуснутдинов Р.И., Байгузина А.Р., Аминов Р.И. Изв. АН Сер. хчи., 2013, 1, 134
140°С, 6 ч
б
На основании этих данных можно предположить, что алкилирующим агентом в реакции анилина с метанолом является метилхлорид 54.
Не меньший практический интерес представляет образующийся по реакции анилина с метанолом 4,4'-тетраметилдиаминодифенилметан 53, который известен в литературе как основа1ше Арнольда. Соединение 53 используется в качестве индикатора при определении лекарственных и наркотических препаратов и гипохлорит-ионов, а также служит синтоном для получения тетраазациклофанов ((}СР44) и бмс(тетраазациклофанов), которые широко применяются в фармацевтической химии. Важное практическое значение 53 побудило нас провести поиск оптимальных условий его синтеза с высоким выходом.
Мы установили, что при взаимодействии !чг,М-диметиланилина 52 с 4-х кратным избытком метанола в присутствии НеС]у6Н20 в среде СС14 ([Ре]: СН3ОН:СС14=Ы00:100) 4,4'-тетраметилдиаминодифенилметан 53 образуется с выходом 83%. В отсутствие метанола указанная реакция не проходит.
Мы предполагаем, что в наших опытах за формирование 53 ответственен формальдегид, который образуется путем разложения метилгипохлорита 55.
Наличие в реакционной массе метилгипохлорита 55 было подтверждено йодометрическим титрованием, причем концентрация 55 возрастает с увеличением концентрации метанола (0.1 мг/мл (СС^СНзОН = 1:2) и 0.3 мг/мл (СС14:СН3ОН = 1:4)). Однако обнаружить формальдегид в составе газообразных продуктов реакции не удалось, но косвенным подтверждением его образования является наличие в реакционной массе продукта его дальнейшего окисления - метилформиата 61.
сн,о + СН,ОС1 ——нсо2сн3
-НС1
55 61
Таким образом, реакцией анилина с метанолом и ССЦ под действием катализатора РеС1з-6Н20 осуществлен синтез Ы-метиланилина 51 М,Ы-диметиланилина 52 и 4,4'-тетраметилдиаминодифенилметана 53 с выходами 33, 92 и 83% соответственно.
4. Новый метод получения замещенных хинолинов по реакции анилинов с 1,2-диолами под действием железосодержащих катализаторов
Согласно литературным данным, конденсация анилина и его производных с 1,2-дмолами, катализируемая комплексами рутения и иридия, является одним из основных путей синтеза азотгетероциклов ряда индола .
В настоящей работе реализовано новое направление реакции анилинов с 1,2-диолами, приводящее к образованию хинолинов. Указанное превращение катализируют соединения и комплексы железа: РеС13-6Н20, БеСЬ, РеС12-4Н20, Ре(С5Н5)2, Ре(асас)3, Ре(ОАс)2, Ре2(СО)9, лучшим из которых является РеС13-6Н20.
Оптимальные условия реакции отработаны на примере взаимодействия анилина с 1,2-пропандиолом. Продуктами конденсации анилина с 1,2-пропандиолом в присутствии РеС13-6Н20 являются 2-этил-З-метилхинолин 5 и 2-этнл-4-метилхинолин 62, а в случае замещенных анилинов 11-19 образуются хинолины 5, 22, 25а,б, 28, 31, 34, 37а,б, 40, 43, 46, 62-71. Реакция проходит при 150°С в среде ССЦ в течение 8 ч при следующих мольных соотношениях катализатора и реагентов: [РеС1з-6Н20]:[ХС6Н4Ш2]:[СС14]:[1,2-иропандиол] = 1:100:200:400.
В аналогичную реакцию с анилинами в условиях: 150°С, 8 ч в среде ССЦ вступают и другие 1,2-диолы: 1,2-этиленгликоль и 1,2-бутандиол с образованием 2-метилхинолинов 4, 21, 24а,б, 27, 30, 33, 36а,б, 39, 42, 45 и 2-пропил-З-этилхинолинов 6, 23, 26а,б, 29, 32, 35, 38а,б, 41,44 и 47 соответственно.
4,21,24а,б, 27,30,33,36а.б, 39,42,45
56-97%
СН,
ОН
.Я реС1,6Н20 Я = СН3
150 "С, 8 ч
X-
•СН,
11-1»
5,22,25а,б, 28,31,34,37а,б,40.43,46 62-71
2:1 (75-94%)
6, 23,26а,б, 29,32,35,38а,б, 41, 44,47
40-78%
X - Н (4-6, 62). о-СН3 (11,21-23, 63), м-СН3 (12, 24а.б-26а,б, 64), л-СН, (13,27-29, 65), о-С,Н, (14,30-32,66), о-С1 (15, 33-35, 67), м-С1 (16, 36а,6-38»,б, 68), П-С1 (17, 39-41, 69), л-ОМе (18, 42-14, 70), о-ОН (19, 45-47, 71)
5 Тяи^ У., НиЬ К.Т., \Vatanabe У. ^ Ог& Скет., 1987, 52, 1673
Как следует из экспериментальных данных, в отсутствие ССЦ реакция не идет. Для выяснения роли ССЦ в процессе был выполнен анализ реакционной массы, в которой, по данным ГЖХ и хромато-масс-спектрометрии, присутствует хлороформ, при полном отсутствии ССЦ.
Наряду с хлороформом, в реакционной массе, согласно данным меркурометрического титрования, содержится HCl, концентрация которого в зависимости от продолжительности опыта изменяется следующим образом: через 2 ч [HCl] = 98.3 мг/мл; через 4 ч [HCl] = 176.6 мг/мл и через 8 ч [HCl] = 274.4 мг/мл.
Учитывая состав побочных продуктов, а также литературные данные , о возможности каталитического окисления спиртов с помощью ССЦ до альдегидов через алкилгипохлориты, можно предположить следующий механизм образования хинолинов.
На начальном этапе 1,2-диол окисляется с помощью ССЦ по первичной спиртовой группе с образованием апьдегидоспирта 72, который, в свою очередь может дегидратироваться, давая ненасыщенный альдегид 73.
[Fe]
HO^^^R +СС|< .CIIC1, R = Н, CH3
Далее альдегиды 72,73 реагируют с анилином с образованием оснований Шиффа 74,75. На следующей стадии происходит содимеризация соединений 74 и 75, приводящая к двум изомерным интермедиатам 76 и 77. Гетероциклизация, дегидрирование, дегидратация и дезаминирование 76 и 77 под действием железосодержащего катализатора приводят к целевым 2,3- и 2,4-замещенным хинолинам 5, 6 и 62.
ОН 72 73
CCt^
Н I
•СН2СН,
В случае реакции анилина с 1,2-пропандиолом содержание воды (определенное титрованием по Фишеру) в реакционной смеси составило 11.87%, а с 1,2-бутандиолом 12.17% , что соответствует выделению 3 молей воды.
Что касается механизма реакции анилина с 1,2-этиленгликолем, то мы предполагаем, что процесс включает окисление одной из гидроксильных групп 1,2-этиленгликоля с образованием гликолевого альдегида 78, который реагирует с анилином, давая основание Шиффа 79. Последний димеризуется и после отщепления воды и анилина превращаяется в 2-метилхинолин 4.
Титрованием по Фишеру установлено, что в ходе реакции выделяется три молекулы воды, что свидетельствует в пользу предложенного механизма.
5. Синтез хинолинов реакцией анилинов с 1,3-диолами под действием
На следующем этапе мы осуществили синтез хинолинов взаимодействием анилина с 1,3-диолами под действием доступного РеС13-6Н20. Следует отметить, что выходы хинолина были несколько ниже при использовании других железосодержащих катализаторов: РеС13, 1'еС12-4Н20, Ре(С5Н5)2, Ре(асас)3, Ре(ОАс)2, Ре2(СО)9.
Продуктом реакции анилина с 1,3-пропандиолом в условиях 150°С, 8 ч при следующих мольных соотношениях катализатора и реагентов: [РеС13-бН20]:[ХС6Н4КН2]:[СС14]:[1,3-пропандиол] = 1:100:200:400 является хинолин 80. В аналогичную реакцию с 1,3-пропандиолом вступают и замещенные анилины 11-19. Выходы замещенных хинолинов 80-89 составляют 57-96%.
Конденсация анилинов с 1,3-бутандиолом приводит к образованию смеси 2-метил- 4, 21, 24а,б, 27, 30, 33, 36а,б, 39, 42, 45 и 4-метилхинолинов 90-99 с преобладанием первого изомера.
он
он
железосодержащих катализаторов
/-.и Г\11
к-н
X
^^ N 80-89 (57-96%)
II СС14,150-С 8 ч
я=сн3
я
11-19
Х-
^^ N Я 4,21,24а,б, 27,30,33,36а,б, 39,42,45
78-95%
90-99
X = Н (4,80,90), о-СН, (11,21,81, 91), .«-СП, (12,24а,б, 82а,б, 92), п-СН3 (13,27,83, 93), о-С2Н5 (14,30, 84, 94), «-С1 (15,33,85, 95), м-С1 (16,36а,б, 86,96), и-С1 (17,39,87, 97), п-ОМе (18, 42, 88, 98), о-ОН (19, 45, 89,99)
Согласно литературным данным6, в синтезе хинолинов с участием анилина и 1,3-диолов важную роль в переносе водорода играют рутениевые комплексы, образующие алкоксирутенийгидридные интермедиаты, которые трансформируются в дигидридньш комплекс, содержащий в координационной сфере альдегид ЫСНО.
Соединения и комплексы железа обладают слабой дегидрирующей способностью, чем комплексы рутения. Поэтому мы полагаем, что механизм реакции образования хинолинов под действием Fe-содержащих катализаторов является иным. Возможный механизм реакции целесообразно рассматривать на примере 1,3-бутандиола, так как в этом случае образуются 2 изомера. Принимая во внимание известный факт окисления спиртов с помощью СС14 можно предположить, что реакция может протекать по двум маршрутам.
Согласно первого маршрута, процесс начинается с окисления 1,3-бутандиола по одной из гидроксильных групп с образованием 2-гидроксибутаналя 100 и 4-гидроксибутан-2-она 101. Последние на следующей стадии реагируют с анилином, давая основания Шиффа 102 и 103. После гетероциклизации, дегидратации и дегидрирования образуются два продукта: 2-метил- и 4-метилхинолины (в случае 1,3-пропандиола образуется единственный продукт - незамещенный хинолин).
Можно представить следующий альтернативный маршрут реакции: вначале 1,3-бутандиол окисляется и претерпевает дегидратацию с образованием бут-2-еналя 104 и метилвиниякетона 105, которые в дальнейшем реагируют с анилином по двум направлениям: либо по Михаэлю с формированием in situ соединений 106 и 107, либо оснований Шиффа 108 и 109. Интермедиаты 106-109 после гетероциклизации, дегидратации и дегидрирования превращаются 4-метил- 90 и 2-метилхинолины 4.
RCHjOH
[Ru]
RCH20-[RU]-H
(RCHO)[Ru]H 2
OH
R
s Watanabe Y., Tsuji Y., Ige H., Ohsugi Y., Ohta T. J. Org. Chem., 1984,49, 3359, Tsuji Y„ Ohta Т., Ido Т., Mibu H., Watanabe Y. J. Organomelal. Chem., 1984, 270, 333
Контрольный эксперимент с заведомо взятым метилвинилкетоном 105 привел к селективному получению 4-метилхинолина 90, что свидетельствует о большей вероятности механизма реакции, предусматривающего образование интермедиата
Таким образом, разработан эффективный катализатор Рс03-6Н20 для синтеза хинолинов, основанный на сопряженной реакции анилинов с 1,3-диолами в среде ССЦ.
В дальнейшем представляло интерес выяснить, как поведут себя в реакциях с анилинами а.ю-диолы с более длинной метиленовой цепыо: 1,4-бутандиол и 1,5-пентандиол. Известно, что при взаимодействии анилина с 1,4-бутан- и 1,5-пентанднолами под действием рутений- и иридийсодержащих катализаторов образуются N-арилпирролидины и N-арилпиперидины соответственно.
Мы установили, что эффективными катализаторами конденсации 1,4-бутандиола и 1,5-пентандиола с анилинами, приводящей к образованию N-арилпирролидинов и N-арилпиперидинов, являются соединения железа, в частности, ГеС1з'6Н20. Так при взаимодействии анилина и его производных 11-17, 110,111 с 1,4-бутандиолом в присутствии FeCl3-6H20 образуются N-ар1шпирролидины 112-121, а в случае 1,5-пентандиола - N-арилпиперидины 122130 с выходами 25-88% и 20-85%, соответственно. Реакция проходит при следующих мольных соотношениях реагентов и катализатора:
[РеС13-6Н20]:[ХС6ЩШ2]:[диол]:[СС14] = 0.5:100:200:30, в условиях: 180°С, 6-12 ч.
X = Н (112,122), o-CHj (11,113, 123),л.-СН3 (12,114,124),и-СН3 (13,115,125), o-C.2Hs (14,116,126), o-Cl (15,117,127),л<-С1 (16,118,128), я-С1 (17,119,129), .и-ОН (110,120), «-F (И 1,121,130) Из полученных экспериментальных данных следует, что конверсия анилинов и, соответственно, выходы циклических аминов зависят от природы заместителя в
107.
90 (87%)
6. Синтез N-арилзамещениых пирролидинов и пиперидинов
122-130 (20-85%)
молекуле анилина. Так, электронодонорные заместители: -ОН, -OR, -Alk способствуют увеличению выхода N-арштпирролидинов до 63%. Электроноакцепторные заместители - фтор и хлор снижают основность и реакционную способность анилина, что приводит к уменьшению выхода N-арилпирролидинов до 45%.
7. Сиптез К-бензилиденбензиламипа из бензиламина под действием РеС13-6Н20
вСС14
В дальнейшем было заманчиво ввести в реакцию со спиртами вместо анилина бензиламин, так как в этом случае продуктами циклоконденсации могли быть изохинолины - другой важный класс азотгетероциклов.
Однако, как выяснилось, реакция бензиламина со спиртами в условиях, благоприятных для синтеза хинолинов, проходит в другом направлении, и приводит к образованию смеси М-алкилбснзиламина 131 и "N1-бензилиденбензиламина 132.
а
.CHjNHJ
+ СС1, + РгОН
140 °С, 8 ч
131 (18%)
132 (62%)
[Fe]:[PhCH2NH2]:[CCl4]:[PrOH]=l: 100:100:200
Установлено, что при взаимодействии бензиламина с СС14 в присутствии катализатора РеС1з'6Н20, в условиях: 80-85°С, 8 часов, при следующем мольном соотношении катализатора и реагентов: [катализатор]:[бензиламин]:[СС14] = 1:100:200, с выходом 96% образуется М-бснзилиденбен'зиламшг 132 - важный продукт, который используется как индикатор литийорганических соединений и служит исходным соединением для синтеза ряда гетероциклов, в том числе пиперидин-2-онов, обладающих широким спектром физиологической активности.
CH,NH,
СС14
FeCl3 6Н2Р 80-85 °С
132 (96%)
Высокий выход соединения 132 наблюдается лишь при большом избытке СС14 (соотношение [бензиламин]:[катализатор]:[СС14] = 100:1:200). По-видимому, СС14 является не только растворителем, он принимает непосредственное участие в реакции. По данным ГЖХ анализа, в ходе реакции СС14 расходуется, превращаясь в хлороформ. Было замечено существенное влияние на выход соединения 132 кислорода (воздуха). Если реакцию проводить в запаянной ампуле в атмосфере аргона, то выход имина 132 составляет 24%, а в открытой системе возрастает до 81%. Кроме хлороформа, в реакционной массе обнаружены ионы аммония (49.1 мг/мл) и НС1 (59.9 мг/мл). Наиболее примечательным является обнаружение в реакционной массе активного хлора (1.89 мг/мл). Объяснение этому факту найдено
в литературе7. Так, реакция ССЦ с бутиламином в присутствии катализатора Cu(OAc)2 проходит через образование in situ N-хлорбутиламина 133 с последующим формированием N-бутилиденбутиламина 134.
-СНС1,
133
• c4h9n=chc3h7
134
Доказательством протекания реакции по этому пути является обнаружение в реакционной массе хлороформа, бутилнитрила и HCl.
Учитывая состав реакционной массы, в которой присутствуют соединение 132, хлороформ, бензонитрил (-1%), HCl, ионы аммония и активный хлор можно предположить ряд последовательных реакций (I—IV), ключевой из которых является превращение бензиламина в N-хлорбензиламин 135.
■ а
•CH,NHj
+ CCI,
0,36 мл Расход за 8 ч - 0,12 г
CH,NHC1
+ СНС1, 8 ч - 0,17 г
■ сс-а
н HCl
136
-о
CH.NH,
+ NH,
132, 0,35 г (96%)
NH, + HCl
- NH.C1
Принимая во внимание увеличение выхода соединения 132 в присутствии кислорода, наличие катализатора и образование аммиака (в виде ЫН4+), нельзя исключить другой возможный механизм реакции через стадию образования дибензиламина 137 диспропорционированием двух молекул бензиламина. На конечной стадии дибензиламин 137 превращается в имин 132 либо при окислении кислородом, либо при дегидрировании. Обе реакции катализируются РеС13-6Н20, и первая должна сопровождаться выделением воды, вторая - газообразного водорода.
СН2Ш2 [ре]
-NH,
[Fe] -н2о
7 Lindsay Smith J.R., Malik Z.A. J. Chem. Soc. B. 1970, 617
В поисках фактов, подтверждающих протекание указанных реакций, был проведен анализ реакционной массы на содержание воды, а газовой фазы - на содержание водорода. Концентрацию воды определяли титрованием по Фишеру, водорода - с помощью хромато-масс-спектрометра Thermo Finnigan MAT 95 ХР. Вода была обнаружена в следовом количестве, а сигнал водорода соответствовал его фоновому содержанию на воздухе. Таким образом, учитывая отсутствие в реакционной массе кислородсодержащих соединений, можно предположить, что роль 02 заключается в инициировании радикальной реакции образования N-хлорбензиламина 135 из бензиламина и СС14.
Полученные данные дают основания считать наиболее вероятным образование соединения 132 через N-хлорбензиламин 135.
Реакция имеет общий характер, в аналогичных условиях в неё вступают 2-хлор- 138, 3-хлорбензил амины 139, 2-тиофенметиламин 140 давая соответствующие имины 141-143 с высокими выходами (72-85%). Фурфуриламин 144 в указанную реакцию не вступает.
Таким образом, нами предложен новый прямой метод получения Ы-бензшшдекбензиламина 132, >Ц2-хлорбензилиден)-(2-хлор)-бензиламина 141, >1-(3-хлорбензилиден)-(3-хлор)-бензиламина 142 и >1-
тиенилметилидентиенилметиламин 143 с высоким выходом из соответствующих бензиламинов без использования бензальдегида.
8. Синтез 2-феиилхииолина и его производных реакцией анилина с бензиламином и спиртами под действием РеОубНгО в среде СС14
Согласно литературным данным8, 2-арилзамещенные хинолины являются важнейшими производными хинолина. Они используются для синтеза широкого ряда антималярийных и противоопухолевых препаратов.
Учитывая важное практическое значение 2-фенилхинолинов, на следующем этапе мы предприняли попытку построить молекулу 2-фегатхинолина
8 Atwell G.J., Baguley B.C, Denny W.A. J. Med. Chem., 1989, 32, 396. Vu A.T., Cohn S.T., Manas E.S., Harris H.A. Mewshaw R.E. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 4520
мультикомпонентной конденсацией анилина, N-бензилиденанилина 145 и альдегида, генерируя последние in situ соответственно из бензиламина, анилина и спиртов.
Для решения поставленной задачи по синтезу 2-фенилзамещенных хинолинов в реакцию, наряду с анилином, спиртами и ССЦ одновременно был введен N-бензиламин. При этом мы предполагали, что по аналогии с N-бензилиденбензиламином 132 in situ будет формироваться N-бензилиденанилин 145, который, в свою очередь, вступит в реакцию с альдегидом, полученным также in situ в результате окисления спирта с помощью СС14 под действием катализатора, давая 2-фенилхинолин.
Эту идею удалось реализовать на опыте. Было установлено, что при взаимодействии анилина с бензиламином и спиртами ЯСЛЬСЛЬОН (Я = Н, СН3, С2Н5) в присутствии РеС13-6Н20 в четыреххлористом углероде образуются 2-фенилхинолины 146-148 с выходом 78-90%. Реакция проходит при 140°С за 8 часов, при следующих мольных соотношениях реагентов и катализатора: [беизиламин]: [анилин]: [спирт]: [ССЦ]: [катализатор] = [ 100]: [3 0]: [200]: [100]: [ 1 ].
ch,nh2
+
nh,
+ rch,ch,oh
FeCl3 6Н20 СС1,
140°С, 8 ч
r = h 146 90% сн, 147 84%
По данным титриметрического и ГЖХ анализов, в реакционной массе, кроме исходных соединений и соединений 146-148 присутствует хлороформ, HCl, NH4+ и активный хлор. Учитывая состав реакционной массы можно предположить, что формированию 2-фенилхинолина предшествует ряд последовательных сопряженных реакций, ключевой из которых является хлорирование бензиламина с помощью ССЦ с образованием в N-хлорбензиламина 135. На следующей стадии отщепляет HCl, давая основание Шиффа 136. В свою очередь, основание Шиффа 136 вступает в реакцию с анилином с образованием N-беизилиденанилина 145 и элиминированием NH3, который в условиях реакции превращается в NH4C1. На следующем этапе соединение 145 реагирует с альдегидом. Последний образуется путем окисления спирта с помощью ССЦ, давая 2-фенилхинолины 146-148.
В пользу предложенного механизма свидетельствует присутствие в реакционной массе воды, концентрация которой (определена титрованием по Фишеру) составляет 5.2%, что согласуется с теоретически рассчитанным значением -4.6%
Для проверки указанной схемы реакции был проведен контрольный эксперимент с заведомо синтезированным Ы-бензилиденанилином 145, ацетальдегидом и этанолом. В типичных условиях обе реакции прошли успешно и привели к получению 2-фенилхинолина 146 с высокими выходами.
СН,СНО
а
145
80°С, 4 ч 88%
РсС136Н20
ССЦ
СН3СН2ОН 79%
140°С, 4 ч
Таким образом, мультикомпонентной конденсацией анилина, бензиламина, спирта и СС14 под действием РеС13-6Н20 получены 2-фенилхинолин 146, 2-фенил-З-метилхинолин 147, 2-фенил-З-этилхинолин 148 с выходами 90, 84, 78% соответственно.
Основные результаты и выводы
1. Впервые разработан общий, эффективный метод синтеза хинолина и его производных конденсацией анилинов с алифатическими спиртами, 1,2- и 1,3-диолами в среде ССЦ под действием Бе-содержащих катализаторов, лучшим из которых является РеС136Н20. Вьгходы хинолмнов в зависимости от природы спирта, 1,2- и 1,3-диолов, природы заместителя в молекуле анилина достигают 96%.
2. Осуществлен синтез ТЧ-метиланилина, К,М-диметиланилина и 4,4'-тетраметилдиаминодифенилметана взаимодействием анилина с метанолом и ССЦ под действием РеС13 6Н20.
3. Реакцией анилина и его производных с 1,4-бутан- и 1,5-пентандиолами под действием Бе-содержащего катализатора осуществлен синтез К-арилпирролидинов и К-арилпиперидинов с выходами 20-88%
4. Разработан новый метод синтеза 1Ч-бепзилиденбепзиламина из бензиламина в среде ССЦ в присутствии РеС136Н20. Реакция имеет общий характер: в нее вступают 2-хлор- и 3-хлорбензиламин, 2-тиофенметиламин.
5. Предложен новый метод получения 2-фенилхинолина и его производных мультикомпонентной конденсацией бензиламина, анилина и спиртов под действием РеС13'6Н20 в среде ССЦ.
Основное содержание диссертации изложено в следующих работах: Статьи:
1. Хуснутдинов Р.И., Байгузина А.Р., Аминов Р.И., Джемилев У.М. Синтез N-алкилаиилинов и замещенных хинолинов по реакции анилина со спиртами и ССЦ под действием Ni-содержащих катализаторов // Журн. орг. хим. - 2012. - Т. 48. -№5. — С. 693-696.
2. Хуснутдинов Р.И., Байгузина А.Р., Аминов Р.И. Синтез N-бензилиденбензиламина из бензиламина при действии железосодержащих катализаторов в ССЦ //Журн. орг. хим. -2012. - Т. 48. -№8. - С. 1063-1065.
3. Хуснутдинов Р.И., Байгузина А.Р., Аминов Р.И. Синтез замещенных хинолинов реакцией анилинов со спиртами и СС14 под действием Fe-содержащих катализаторов // Изв. АН, Сер. хим. - 2013. - №1. - С. 134-138.
4. Хуснутдинов Р.И., Байгузина А.Р., Аминов Р.И. Алкилирование анилина метанолом под действием FeCl3'6H20 в среде СС14 // Журн. орг. хим. - 2013. - Т. 49 -№10.-С. 1469-1472.
Патенты:
5. Джемилев У.М., Хуснутдинов Р.И., Байгузина А.Р., Аминов Р.И. Способ получения N-бензилиденбензиламина. Патент РФ №2496770 от 27.10.2013. Бюл. №30 (Заявка № 2012100116).
6. Джемилев У.М., Хуснутдинов Р.И., Байгузина А.Р., Аминов Р.И., Способ получения 2- и 2,3-замещенных хинолинов. Заявка № 2012100111 (Полож. реш. от 20.06.2013).
Тезисы докладов:
7. Аминов Р.И., Хуснутдинов Р.И., Байгузина А.Р., Джемилев У.М. Синтез хинолинов реакцией анилина со спиртами под действием Ni-содержащих катализаторов // IV Всероссийская конференция по химической технологии. -Москва. - 18-23 марта 2012. - С. 40-42.
8. Аминов Р.И., Хуснутдинов Р.И., Байгузина А.Р., Джемилев У.М. «Однореакторный» синтез N-бензилиденбензиламина из бензиламина в присутствии соединений железа // IV Всероссийская конференция по химической технологии. - Москва. - 18-23 марта 2012. - С. 42-43.
9. Аминов Р.И., Байгузина А.Р., Хуснутдинов Р.И., Джемилев У.М. Синтез хинолинов реакцией анилина со спиртами и ССЦ под действием Fe-содержащих катализаторов // II Всероссийская научная школа-конференция молодых ученых. -Томск. - 28 октября - 3 ноября 2012. - С. 122.
10. Асылбаева P.C., Аминов Р.И., Байгузина А.Р., Хуснутдинов Р.И. Исследование механизма образования фенилпирролидина по реакции анилина с 1,4-бутандиолом и ССЦ под действием FeCi36H20 // Всероссийский молодежный форум «Я - молодой ученый». — Уфа. - 7-8 ноября 2013. - Т. — IV-V. - С. 21.
11. Асылбаева P.C., Аминов Р.И., Байгузина А.Р., Хуснутдинов Р.И. Синтез N-арилзамещенных пирролидинов взаимодействием анилинов с 1,4-бутандиолом под действием соединений железа в среде ССЦ // IV Всероссийская научная интернет-конференция. - Уфа. — 11-12 ноября 2013. - С. 16-17.
Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 23.01.2014 г. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Формат 60x84 1/16. Усл.печ.л. 1,5. Уч.-изд.л.1,5. Тираж 150 экз. Заказ №65
Типография ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет РОСЗДРАВА» 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ НЕФТЕХИМИИ И КАТАЛИЗА РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК
На правах рукописи
04201456363 АМИНОВ РИШАТ ИШБИРДОВИЧ
СИНТЕЗ ХИНОЛИНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛОКОНДЕНСАЦИЕЙ АНИЛИНОВ СО СПИРТАМИ, ДИОЛАМИ И СС14 ПОД ДЕЙСТВИЕМ МЕТАЛЛОКОМПЛЕКСНЫХ
КАТАЛИЗАТОРОВ
02.00.03 - Органическая химия 02.00.15 - Кинетика и катализ
Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук
Научные руководители: д.х.н., проф. Хуснутдинов Р.И. к.х.н., с.н.с. Байгузина А.Р.
Уфа-2014
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ 5
ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 9
Синтез хинолинов с использованием металлокомплексных
катализаторов 9
1.1. Синтез хинолинов по Фридлендеру 12
1.1.1. Кислотный катализ реакции Фридлендера 12
1.1.2. Кислоты Льюиса как катализаторы реакции Фридлендера 15
1.1.3. Основной катализ реакции Фридлендера 18
1.1.4. Модификации реакции Фридлендера 19
1.2. Синтез хинолина и его производных реакцией Скраупа и Дебнера-Миллера 22
1.2.1. Кислотный катализ 22
1.2.2. Синтез хинолинов циклоконденсацией анилинов с ненасыщенными спиртами и эфирами 29
1.2.3. Синтез хинолинов из анилина и его производных и 1,3-Диолов 30
1.2.4. Синтез хинолинов взаимодействием анилинов с олефинами, ацетиленами под действием металлокомплексных катализаторов 32
1.2.5. Синтез хинолинов реакцией анилинов с аминами под действием рутений- и платинасодержащих катализаторов 36
1.2.6. Металлокомплексный катализ в синтезе хинолинов циклоконденсацией анилина и его производных с альдегидами 41
1.3. Мультикомпонентный синтез хинолинов реакцией анилинов с альдегидами и алкинами под действием металлокомплексных
катализаторов 44
1.3.1. Мультикомпонентный синтез хинолинов взаимодействием анилинов с ароматическими альдегидами и алкинами 44
1.3.2. Мультикомпонентный синтез хинолинов взаимодействием анилинов со смесью алифатических и ароматических альдегидов и кетонов 50 Заключение 52
ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 53
2.1. Синтез замещенных хинолинов из анилина и его производных со спиртами в присутствии металлокомплексных катализаторов 53
2.1.1. Синтез замещенных хинолинов в присутствии V-, Мо-содержащих катализаторов 53
2.1.2. Синтез замещенных хинолинов в присутствии М-содержащих катализаторов 55
2.1.3. Синтез замещенных хинолинов в присутствии Бе-содержащих катализаторов 60
2.1.4. Алкилирование анилина метанолом под действием катализаторов №(0Ас)2-2Н20, РеС13-6Н20 в среде СО4 68
2.2. Синтез хинолинов и циклических аминов ряда пирролидина и пиперидина гетероциклизацией анилинов с диолами под действием Бе-содержащих катализаторов 76
2.2.1. Новый метод получения замещенных хинолинов по реакции анилинов с 1,2-диолами под действием железосодержащих катализаторов 76
2.2.2. Синтез хинолинов реакцией анилинов с 1,3-Диолами под действием железосодержащих катализаторов 87
2.2.3. Синтез Ы-арилзамещенных пирролидинов и пиперидинов 93
2.3. Синтез N-бензилиденбензиламина из бензиламина под действием FeCl3 6Н20 в ССЦ 99
2.4. Синтез 2-фенилхинолина и его производных реакцией анилина с бензиламином и спиртами под действием БеСЦ бТЦО в среде ССЦ 107
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 110
3.1. Общая методика получения N-алкиланилинов, 2- и 2,3-замещенных хинолинов реакцией анилина со спиртами и ССЦ
в присутствии Ni-содержащих катализаторов 113
3.2. Методика получения замещенных хинолинов конденсацией анилина со спиртами и ССЦ в присутствии Fe-содержащих катализаторов 113
3.3. Общая методика получения N-метиланилина, N,N-диметиланилина и 4,4'-тетраметилдиаминодифенилметана 132
3.4. Общая методика получения замещенных хинолинов из анилина и 1,2-, 1,3-диолов в присутствии Fe-содержащих катализаторов в среде ССЦ 133
3.5. Общая методика получения N-арилзамещенных пирролидинов
и пиперидинов 146
3.6. Общая методика получения N-бензилиденбензиламина и его производных 154
3.7. Общая методика получения 2-фенил-З-алкилхинолинов 156
ВЫВОДЫ 158
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 159
ВВЕДЕНИЕ
Хинолин и его производные - важнейший класс азотгетероциклов. Они обладают широким спектром биологического действия, проявляют противомалярийную, противобактериальную, антидиабетическую и противовосполительную активность [1-3]. Полихинолины, полученные из хинолинов, могут использоваться при синтезе нано- и мезоструктурных соединений представляющих интерес в качестве материалов для органической электроники и нелинейной оптики [4-9].
Классические методы для формирования кольца хинолина основаны на реакциях по Скраупу, Дебнеру-Миллеру [10-20] или Комбе [21-23] с глицерином, а,(3-ненасыщенными альдегидами, кетонами и 1,3-дикарбонильными соединениями в присутствии кислот. Применение этих методов ограничено для хинолинов с полярными функциональными группами из-за высоких температур реакции и использования в качестве катализатора сильных кислот или оснований. Зачастую выходы продуктов далеки от удовлетворительных, что обусловлено протеканием ряда побочных реакций. Кроме того, указанные методы требуют использования сильных минеральных кислот в стехиометрическом количестве или в избытке, что приводит к образованию большего количества минерализованных сточных вод при нейтрализации реакционной массы. В связи с важным практическим значением производных хинолина для различных отраслей промышленности и, особенно для фармацевтической химии, создание простых, удобных, эффективных и оригинальных методов их синтеза является актуальной задачей для современной органической химии [24, 25].
В связи вышеизложенным, целью диссертационной работы является
разработка методов синтеза замещенных хинолинов из анилина и его
производных со спиртами и диолами в присутствии СС14 под действием
металлокомплексных катализаторов. Принципиальным отличием нового
метода синтеза хинолинов от известных является использование вместо
5
альдегидов и кетонов доступных, дешевых и устойчивых при хранении спиртов и диолов, которые в условиях реакции будут превращаться в необходимые для построения хинолинового цикла альдегиды путем окисления с помощью СС14 под действием металлокомплексных катализаторов.
В результате выполнения запланированной в рамках диссертационной работы программы исследований, были получены следующие важные результаты:
- предложен оригинальный метод синтеза замещенных хинолинов реакцией анилина с алифатическими спиртами, 1,2- и 1,3-диолами в среде СС14 под действием и Бе-содержащих катализаторов. На основе экспериментальных данных показано, что процесс во всех трех случаях начинается со стадии окисления гидроксильной группы спиртов и диолов с помощью ССЦ с последовательным образованием вначале гипохлорита, затем следует стадия образования альдегидной группы. Альдегид, в свою очередь, вступает в реакцию с анилином, давая основание Шиффа, которое в условиях реакции превращается в димер или содимер в зависимости от строения спиртового субстрата. Далее димер претерпевает гетероциклизацию, дезаминирование и дегидрирование с образованием целевых хинолинов. Для всех трех случаев предложены предполагаемые маршруты реакций;
- установлено, что реакция анилина с метанолом и ССЦ под действием БеСЦ 6Н20 проходит в другом направлении и приводит к получению 1чГ-метил анилина, ]ЧДч[-диметил анилина и 4,4'-тетраметилдиаминодифенилметана с высокими выходами;
- разработан метод синтеза Ы-арилпирролидинов и М-арилпиперидинов взаимодействием анилина и его производных с 1,4-бутан- и 1,5-пентандиолами под действием Бе-содержащего катализатора в среде ССЦ;
- разработан новый метод синтеза Ы-бензилиденбензиламина и его производных из К-бензиламина и замещенных бензиламинов в среде СС14 в присутствии РеС1з'6Н20. Установлено, что реакция протекает через образование Ы-хлорамина, который последовательно дегидрохлорируется, выделяя фенилимин. Последний реагирует со следующей молекулой бензиламина с образованием соответствующих К-иминов. Указанный способ образования Ы-имина реакцией аминопроизводных с ССЦ под действием РеС13 6Н20 использован для разработки общего метода получения 2-фенил-З-алкилзамещенных хинолинов взаимодействием бензиламина с анилином и спиртами в среде СО4.
Разработанные методы синтеза азотсодержащих гетероциклов являются оригинальными, они обладают новизной, полезностью и патентоспособностью. Практическое значение диссертационного исследования заключается в разработке оригинальных методов синтеза целого ряда востребованных и ценных соединений:
- производных хинолина, перспективных для получения высокоэффективных антималярийных, противотуберкулезных, антиревматических, анестезирующих и антибактериальных лекарственных препаратов; ингибиторов кислотной коррозии металлов; цианиновых красителей; экстрагентов и сорбентов;
- Ы-метиланилина, который используется в качестве высокооктановой добавки к моторным топ л ивам;
- 1\Г,]Ы-диметиланилина - исходного соединения для производства полиэфирных смол, красителей и взрывчатых веществ;
- 4,4'-тетраметилдиаминодифенилметана - известного индикатора для определения лекарственных и наркотических препаратов, и индикатора для определения гипохлорит-ионов, синтона для получения тетраазациклофанов и бис(тетраазациклофанов), которые находят широкое применение в фармацевтической химии;
- N-бензилиденбензиламина — индикатора для количественного определения литийорганических соединений титриметрическим методом и исходным соединением для синтеза ряда гетероциклов, в том числе замещенных пиперидин-2-онов, обладающих широким спектром физиологической активности.
Осуществлен синтез представительного ряда N-арилпирролидинов и N-арилпиперидинов, являющихся структурным элементом многих фармацевтических препаратов, гербицидов, фунгицидов и красителей.
Исследованные в ходе выполнения диссертации реакции с участием четыреххлористого углерода решают актуальную проблему его утилизации. Работа выполнена в соответствии с планами НИР ФГБУН Института нефтехимии и катализа РАН по теме: «Металлокомплексный катализ в синтезе и селективной функционализации углеводородов и гетероатомных соединений» № Госрегистрации 01201168013, а также при поддержке грантов РФФИ № 09-03-00472-а «Новый класс сопряженных реакций гетероциклов ряда тиофена, пиридина, фурана, пиррола и пиразина с участием гомогенных металлокомплексных катализаторов» (2009-2011гг.) и № 12-03-00183а «Новый универсальный метод синтеза хинолинов и изохинолинов с использованием металлокомплексных катализаторов» (20122013 гг.).
ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
Синтез хинолинов с использованием металлокомплексных
катализаторов
Хинолин и его производные являются важным классом гетероциклических соединений. Методам получения хинолинов посвящено множество работ, начиная с конца 19-ого века. Хинолиновый фрагмент присутствует в молекулах многих природных соединений [26-33], например в алкалоидах. Хинолин является синтоном для получения фармакологических препаратов, которые используются как противомалярийные средства [27, 29, 34-38].
Известно, что в 1820 г. хинин был выделен как активный ингредиент из коры Cinchona деревьев и, несмотря на относительно низкую эффективность и плохую переносимость, хинин не потерял важной роли для борьбы с полирезистентными возбудителями малярии [39]. Алкалоиды Chimanine, представляют собой 2- и 5-замещенные хинолины, выделенные из коры деревьев Galipea longiflora семейства Rutaceae [40-42], эффективны против паразитов Leishmania sp, которые являются возбудителями лейшманиоза (протозойной болезни), распространенных в тропических областях Южной Америки, особенно в лесах Амазонки. Находит применение в лечении малярии и других заболеваний индолхинолиновый алкалоид Cryptolepine, обнаруженный в кустарниках Cryptolepis sanguinolenta, произрастающих в Западной Африке [43]. Производные хинолина используются для синтеза противоопухолевых антибиотиков Dynemicin и Streptonigrin [44, 45]. Как показали исследования, 8-(диэтиламиногексиламино)-6-метокси-4-метилхинолин эффективен против протозойного паразита Trypanosoma cruzy, являющегося возбудителем болезни Чагаса [46]. Соединение 2-(2-метилхинолин-4-иламино)-Ы-фенилацетамид является эффективным препаратом для лечения лейшманиоза [47].
На основе хинолина созданы антибактериальные [48-51], фунгицидные [52, 53] и противораковые препараты [54-57]. Производные хинолина находят широкое применение в синтезе фунгицидов, пестицидов, алкалоидов [58, 59]. Хинолины и его производные могут быть использованы как ингибиторы коррозии, консерваторы и растворители для смол [60, 61], пеногасители в нефтеперерабатывающих предприятиях [62].
Соединения ряда хинолина являются важными синтонами в приготовлении нано- и мезо-структур, перспективных для использования в качестве материалов для электроники и нелинейной оптики [5, 7, 9, 63, 64].
Синтезу хинолина и его производных посвящены многие именные реакции [65], среди которых наиболее известны синтезы по Фридлендеру [66], Пфитцигеру [67], Ниементовски [68, 69], Борше [70].
Реакция Фридлендера
Особый интерес представляет синтез хинолинов по Скраупу [17], Дебнеру-Миллеру [21], Конраду-Лимпаху-Кнорру [71] а также синтез Комбе [21].
К К
о о
АЛ
к
N И
Синтез Комбе
Синтез Скраупа
X'
Эти классические методы синтеза хинолинов и их модификации часто используются для получения фармацевтических препаратов и многих функциональных материалов, имеющих в молекуле хинолиновый фрагмент.
Вместе с тем, выходы хинолинов для большинства методов неудовлетворительны. Прежде всего, область применения классических методов ограничивается синтезом простых хинолинов, не содержащих полярных функциональных групп, так как реакции проходят в присутствии больших количеств кислот или оснований. По этой причине сложные производные хинолина с полярными заместителями получают, вводя соответствующие функциональные группы непосредственно в хинолин [58].
В последние годы новую страницу в химии хинолинов открыл металлокомплексный катализ [72-79].
Каталитические методы синтеза хинолинов имеют ряд преимуществ перед классическими, благодаря толерантности к функциональным группам и расширению круга субстратов, используемых при конструировании хинолинов. Из-за использования комплексов переходных металлов в не стехиометрических, а в каталитических количествах, облегчается процедура выделения целевых продуктов при уменьшении количества отходов [15, 8082]. Отдельные проблемы синтеза хинолинов с использованием металлокомплексных катализаторов освещены в монографиях [83-86].
В настоящем обзоре проанализированы и обобщены литературные
сведения, по синтезу хинолинов, с использованием металлокомплексных
катализаторов применительно к классическим реакциям, и рассмотрены новые методы синтеза хинолинов с участием металлокомплексных катализаторов.
1.1. Синтез хинолинов по Фридлендеру
Синтез хинолинов 1, основанный на конденсации а-замещенного анилина с кетонами, впервые описан Фридлендером в 1882 г. [87].
В работе [88] осуществлен синтез хинолинов 2, в которой, в отличие от классической реакции Фридлендера, 2-аминоарилальдегиды заменены на 2-аминоарилкетоны. Реакция проходит в присутствии НС1 в водной среде. Для выделения целевого продукта реакционную массу нейтрализуют с помощью 1Н раствора ЫаОН, с последующим трехкратным промыванием водой, что приводит к образованию большого количества сточных вод.
и
н
1.1.1. Кислотный катализ реакции Фридлендера
1 ммоль
I"
1.2 ммоль
1 мл 1Н НС1 Н20, 6 ч, 90°С
N 'К' 2 (85-98%)
И = Н, 2,4-(Вг)2; И1 = Н, Ме, 4-Р-С6Н4; Я2 = С02Е1, СОМе;
И3 = Ме, н-Рг; и I*3 = -(СН2)2-, (СН2)3-, -СО(СН2)2-, -СОСН2СМе2СН2-
Гетероциклизация 2-аминозамещенных ароматических кетонов с
кетонами, содержащими а-метиленовую группу, в присутствии КН804 в
водно-этанольном растворе приводит к 2,3,4-замещенным хинолинам 3 [89].
После реакции продукт отмывается большим количеством воды.
Н1 в'
и2
0.2 экв КШО,
N11
2.22 ммоль
О' 2.88 ммоль
Н20:ЕЮН (8:2), кипяение, 3-8 ч
N К' 3 (61-94%)
Я = Н, 5-С1; К1 = Ме, С6Н5; К2 = С02Е1, С02Ме, С02СНМе2; К3 = Ме;
К* и = -(СН2)3-, (СН2)4-, -(СН2)5-, (СН2)6-, -СОСН2СМе2СН2-
Использование микроволнового излучения, наряду с кислотным катализом с помощью соляной кислоты [90] и иа/?а-толуолсульфокислоты [91], при получении замещенных хинолинов 4 позволяет сократить продолжительность реакции до нескольких секунд. В случае с НС1 используется 5-кратный избыток кетона, а ияра-толуолсульфокислота берется в эквимолярном количестве по отношению к реагентам, что сильно осложняет выделение конечного продукта.
2.16 ммоль К'
,ппп 0.15 мл НС1 (конц.)
10.90 ммоль 4 м'
• -л -
1 ммоль
О К
1 ммоль
М\У, 1.5-12 мин 45-89%
1 ммоль и-толуолсульфо-кислота 100°С, 300 Вт 30-60 с 87-96%
К = Н, л-С1, л-1Ч02,2,4-(Вг)2; К' = Н, Ме, РЬ, 4-Р-С6Н4; Я2 = Н, СН3, С02Е1, С02Ме, СОМе; Я3 = Ме, СН2С1, ц-Рг, и-Рг, РЪ, 4-С1-С6Н4; К2 и К3 = -(СН2)3-, -(СН2)4-, -(СН2)5-, -СО(СН2)3-, -СОСН2СМе2СН2-
Авторы работы [92] осуществили синтез 4-фенилзамещенных хинолинов 5 циклизацией по Фридлендеру из 2-аминоарилкетонов с а-метилкетонами под действием ам�
