Эффективный синтез 1,5,3-дитиазепанов,1,5,3-диоксазепанов и 1,5,3-дитиазоканов с участием катализаторов на основе d- и f-элементов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Прокофьев Кирилл Игоревич

ЭФФЕКТИВНЫЙ СИНТЕЗ 1,5,3-ДИТИАЗЕПАНОВ, 1,5,3-ДИОКСАЗЕПАНОВ И 1,5,Э-ДИТИАЗОКАНОВ С УЧАСТИЕМ КАТАЛИЗАТОРОВ НА ОСНОВЕ й- и /- ЭЛЕМЕНТОВ

02.00.03. - Органическая химия 02.00.15. - Кинетика и катализ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации па соискание ученой степени кандидата химических паук

IЯ НОЯ 2013

005539828

Уфа-2013

005539828

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте нефтехимии и катализа Российской академии наук

Научные руководители: доктор химических наук, профессор

Ибрагимов Асхат Габдрахманович

кандидат химических наук Махмудиярова Наталия Наильевна

Официальные оппоненты: Доктор химических наук, профессор

Кунакова Ранхана Валлиуловна

кандидат химических наук, доцент Файзрахманов Илшат Салихьянович

Ведущая организация: Федеральное государственное

бюджетное учреждение науки Институт органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук

Защита диссертации состоится «17» декабря 2013 года в М^часов на заседании диссертационного совета Д 002.062.01 в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте нефтехимии и катализа Российской академии наук по адресу 450075, Уфа, пр. Октября, 141. Тел. / факс: (347) 2842750. Е-таП: ink@anrb.ru

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института нефтехимии и катализа РАН и http://ink.anrb.ru, с авторефератом - на сайте ВАК Министерства образования и науки РФ

Автореферат разослан «17» ноября 2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета Шарипов Г.Л.

доктор химических наук <--'

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы*. Повышенный интерес к азот-, кислород- и серасодержащим насыщенным гетероциклам (дигиазинаны, дитиазепаны, дитиазоканы, диоксазепаны, диоксазоканы) объясняется широкими возможностями их практического применения для получения перспективных биологически активных препаратов для медицины и сельского хозяйства, эффективных сорбентов и экстрагентов благородных и редких металлов, многофункциональных присадок к маслам и смазкам.

Несмотря на значительный интерес к насыщенным Ы-,0-,8-содержащим гетероциклам и высокие потенциальные возможности их практического применения сведения о синтезе этих классов соединений и их свойствах в мировой литературе ограничены. Это обусловлено, в первую очередь, тем, что известные способы получения гетероциклов базируются на применении термических реакций, которые осуществляются с низкими выходами и селективностью.

До момента начала наших исследований в литературе имелись сведения о синтезе 1,3,5-дитиазинанов классической реакцией циклоконденсации первичных аминов с Н23 и альдегидами по Волю, а также немногочисленные публикации о препаративных методах синтеза 1,5,3-днтиазепанов и 1,5,3-дитиазоканов, при этом практически отсутствовали данные о возможности селективного синтеза № арил(гетарил)-1,5,3-диоксазепанов и диоксазоканов с участием катализаторов на основе переходных металлов.

С учетом перспективности фундаментальных исследований в выбранном направлении и все большим расширением области применения гетероциклов в качестве потенциальных биологически активных веществ и материалов с комплексом полезных свойств, разработка препаративных методов селективного синтеза новых М-,0-,8-содержащих гетероциклов (дитиазепаны, диоксазепаны, дитиазоканы) в мягких условиях с участием доступных исходных реагентов и катализаторов является важной и актуальной задачей.

Работа выполнена в соответствии с планами НИР Федерального государственного бюджетного отделения науки Института нефтехимии и катализа РАН по теме: «Металлокомплексный катализ в синтезе гетероатомных соединений» (№ 01201168016), при финансовой поддержке проектов РФФИ: «Разработка нового универсального метода синтеза азотгетероциклов» № 11-03-00101а и «Новый метод гетероциклизации а,со-диаминов, а,ш-дитиолов и а,ю-диолов в соответствующие азот-, сера-, кислородсодержащие гетероциклы» № 11-03-97011-р_Поволжье_а.

Цель исследования. Разработка новых, препаративных методов синтеза 1,5,3-дитиазепанов, 1,5,3-дитиазоканов и 1,5,3-диоксазепанов циклотио- и циклоаминометшшрованием анилинов, гетариламинов, гидразинов и гликолей с участием катализаторов на основе (1- и/-элементов.

' Автор выражает глубокую благодарность чл.-корр. РАН Джемилеву У.М. за выбор направления исследования и постоянную поддержку в ходе выполнения работы .

о/

Научная новизна. Впервые осуществлена гетероциклизация анилинов, гетариламинов и гидразинов с участием катализаторов на основе d- и/-элементов, приводящая к получению новых типов S.N- и О.ЛЧетероциклов [Л^-арил(гетарил)-1,5,3-дитиазепаны, А^-арил-1,5,3-дитиазоканы иЛг-арил(гетарил)-1,5,3-диоксазепаны].

Впервые разработан однореакторный метод синтеза Л^-арил-1,5,3-дитиазепанов и ЛГ-арил-1,5,3-дитиазоканов диклоконденсацией анилинов с формальдегидом и а,со-дитиолами (1,2-этандитиол, 1,3-пропандитиол) в присутствии комплексов Sm и Со. Установлено, что промежуточной стадией в каталитической реакции циклоконденсации является образование 1,3,6-оксадитиепана, взаимодействие которого с ариламинами приводит к целевым Л'-арил-1,5,3-дитиазепапам

Впервые показано, что Л'-гстарил-1,5,3-дитиазспаны и 7У-гетарил-1,5,3-дитиазоканы образуются в присутствии каталитических количеств СиС12 гетероциклизацией гетариламинов с бисСМЛ^-диметиламиш^метаном и а,со-дитиолами (1,2-этандитиол, 1,3-пропандитиол), а также циклотиометилированием гетариламинов с помощью бг/с-(1,3-аминосульфидов) или циклизацией а,со-дитиолов с ЛГ,ЛГ-бис(метоксиметил)-ЛГ-гетариламинами.

Впервые осуществлен синтез ЛГ-арил(бензил, алкил)-1,5,3-дитиазепан-3-иламинов и ЛГ-арил(бензил, алкил)-1,5,3-дитиазокан-3-иламинов гетероциклизацией арил(бензил, алкил)гидразинов с формальдегидом и а,ш-дитиолами в присутствии в

качестве катализатора Cp2TiCl2.

Предложен новый подход к селективному синтезу АГ-арил(бензил, алкил)-1,5,3-дитиазепан-3-иламинов и 7У-арил(бензил, алкнл)-1,5,3-дитиазокан-3-иламшюв реакцией .У,Л^,,ЧЛ'-тетраметм-2,5-дитиагексан-1,6-диами11а и Лг,Л',Лг,Л'-тетрамет^1-2,6-дитиагептан-1,7-диамина с арил(бензил, алкил)гидразинами с участием катализатора СиС12-

Впервые осуществлен синтез ЛГ-арил-1,5,3-диоксазепанов циклоконденсацией анилинов с формальдегидом и 1,2-этандиолом в присутствии комплексов Sm. Реакцией гетероциклизации 1,2-этандиола, 1,3-пропандиола с N.N-бис(метоксиметил)арил(гетарил)аминами синтезированы новые JV-apiui(reTapiui)-1,5,3-диоксазепаны и N-фснил-1,5,3-диоксазокан с участием каталитических количеств соединений Sm и цеолитов марки 0.96 HY-БС.

Практическая значимость. В результате проведенных исследований разработаны препаративные методы селективного синтеза новых ^-арил(гетарил)-1,5,3-дитиазепанов, Л^-арил(гегарил)-1,5,3-диоксазепанов, Аг-арил(бснзил, алкил)-1,5,3-дитиазепан-З-иламинов, Л^-арил(бензил, алкил)-1,5,3-дитиазокан-3-иламинов, N-(ар'ил)гетарил-1,5,3-дитиазоканов и Л'-фенил-1 ДЗ-диоксазокана. Для солей JV-арил-1,5,3 -дити(окс)азепанов с медным купоросом или щавелевой кислотой исследованы ростостимулирующие и фунгицидные свойства в отношении микроскопических грибов Fusarium nivale, Fusarium graminearum, Bipolaris sorokiniana. Установлено, что 0У-фенил-1,5,3-дитиазепан-3-иламин)сульфат меди пентагидрат, (jV-o-нитрофенил-1,5,3-диоксазепанщавелевокислый)сульфат меди пентагидрат и GV-л-нигрофенил-

1,5,3-диоксазепан)сульфат меди пентагидрат обладают ростостимулирующей активностью, а [Лг-трет-бутил(фенил)-1,5,3-дити(окс)азепан]сульфат меди пентагидраты и [Лг-арил(лытитрофеггил, л-нитрофенил, л-метоксифенил)-1,5,3-дити(окс)азепанщавелевокислый]сульфат меди пентагидраты обладают фунгицидной активностью.

Апробация работы. Основные результаты исследований представлены на Всероссийской научно-практической конференции (с международным участием) «Новые материалы, химические технологии и реагенты для промышленности, медицины и сельского хозяйства на основе нефтехимического возобновляемого сырья» (Уфа, 2011), Всероссийской научной конференции (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2011), XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград-2011), Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург, 2012).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 статей, 4 тезиса докладов на российских и международных конференциях, получено 11 патентов РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 118 страницах, включает введение, литературный обзор на тему «Гидразины и первичные амины в синтезе семи- и восьмичленных O.N- и S.N-гетероциклов», обсуждение результатов из 4 глав, экспериментальную часть, выводы, список литературы (94 наименований), содержит 12 схем, 6 таблиц, 3 рисунка.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В результате выполненного в рамках диссертационной работы исследования разработаны каталитические методы синтеза перспективных для практического применения АГ-арил(гетарил)-1,5,3-дити(окс)азепанов, Л-арил(гетарил)-1,5,3-дити(окс)азоканов, ,\г-арил(бснзил, алкил)-1,5,3-дити(окс)азепан-3-иламинов и N-арил(бензил, алкил)-1,5,3-дити(окс)азокан-3-иламинов с участием анилинов, первичных гетариламинов и гидразинов, а,ш-диолов и дитиолов, формальдегида и бисамина.

1. Синтез А-замещенных дитиазепанов и дитиазоканов

С целью разработки эффективных методов синтеза N-арил(гетарил)замещенных 1,5,3-дитиазепанов и 1,5,3-дитиазоканов исследована катализируемая солями и комплексами переходных и редкоземельных металлов реакция гетероциклизации анилинов и первичных гетариламинов с участием формальдегида и а,<и-дитиолов, а также бис-(ЛГ,7У-диметиламино)метана и а,т-дитиолов.

1.1.

Анилины и гетариламины в синтезе Л'-замещенных 1,5,3-дитиазепанов и 1,5,3-дитиазоканов

Одним из наиболее известных и простых методов синтеза гетероциклов дитиазинанового ряда является классическая реакция циклоконденсации первичных аминов с сероводородом и формальдегидом. Значительно меньше в литературе сведений о получении ЛГ-замещенных дитиазепанов. Так, Л'-гидрокси-1,5,3-дитиазепан может быть получен циклоконденсацией гидроксиламина с 1,2-этаидитиолом и формальдегидом, а ЛЧ"фет-бутил)-1,5,3-дитиазепан получают рециклизацией Ы-(/этреш-бутил)пергидро-1,5,3-триазин-2-она с помощью 1,2-этандитиола. До наших исследований в литературе отсутствовали сведения о препаративных методах синтеза ЛГ-арил-1,5,3-дитиазепанов и ДГ-арил-1,5,3-дитиазоканов.

Упомянутая выше работа по синтезу ]У-гидрокси-1,5,3-дитиазепана позволила нам выдвинуть предположение о возможности синтеза Марил-1,5,3-дитиазепанов и ,У-ар и л-1,5,3 - дити аз о ка но в циклоконденсацией первичных ариламинов с формальдегидом и <х,со-дитиолами (1,2-этанднтиол, 1,3-пропандитиол). Для проверки высказанного предположения мы изучили реакцию анилина с СН20 и 1,2-этандитиолом, при этом подробно рассмотрели влияние природы растворителя, соотношения исходных реагентов, температуры и времени реакции на выход продуктов циклоконденсации. Проведенные исследования показали, что анилин вступает в реакцию с СН20 и 1,2-этандитиолом (мольное соотношение 1:2:1) в растворе хлороформа при 20°С с образованием ЛГ-фенил-1,5,3-дигиазепана (1а) с выходом 7% за 0.5ч. Для повышения выхода (1а) указанную выше реакцию провели с участием в качестве катализаторов солей и комплексов с1- и/-элементов (Си, N4 Рс1, Со, Мп, Тл, Ш, V, Ре, Бт, №). Установили, что высокую каталитическую активность и селективность действия в приведенной выше реакции гетероциклизации анилина с помощью СН20 и 1,2-этандитиола из числа испытанных катализаторов проявляет 8т(М0з)з6Н20 (табл.1). С участием этого катализатора гетероцикл (1а) был получен с выходом 85% за 0.5ч (схема 1).

Схема 1

К-II(а), о-СНз(б),.л<-СН3 (в), и-СН3 (г), о-ОСН3(д), 1а"к

.„-ОСИ; (е), п-ОСН- (ж), о-Ы02 (и), и-КО, (к)

Таблица 1. Влияние природы катализатора на выход .У-фенил-1,5,3-дитиазепана (1а) (мольное соотношение анилин-СН20-1,2-этандитиол-катализатор = 1:2:1: 0.05, 20°С, 0.5 ч, растворитель - СНС13)_

Катализатор Выход Катализатор Выход

(1а), % (1а), %

8т(Ж>з)з'6Н20 85 МпС12 59

Ср2ПС12 75 Ср2ШС12 52

СиС12 72 УО(асас)2 49

РеС13-6Н20 70 №С12 45

СоС12 66 - 7

Установлено, что на выход Лг-фештл-1,5,3-дитиазепана (1а) оказывает влияние природа растворителя. Наибольший выход гетероцикла (1а) достигается при проведении реакции в хлороформе (табл. 2).

Таблица 2. Влияние природы растворителя на выход Л^-фенил-1,5,3-дитиазепана (1а) (мольное соотношение анилин-СН20-1,2-этандитиол-8т(Ы03)3-6Н20 = 1:2:1: 0.05, 20°С, 0.5 ч)__

Растворитель Выход (1а), %

СНС13 85

Е^О 70

Толуол 65

Бензол 67

Гексан 63

- 75

Изучено влияние температуры на выход М-фенил-1,5,3-дитиазепана (1а). Установлено, что изменение температуры реакции в интервале 20-60 °С не оказывает существенного влияния на выход (1а). Наиболее оптимальной температурой реакции является комнатная (20°С) (табл.3).

Таблица 3. Влияние температуры на выход гетероцикла (1а) (мольное соотношение анилин-СН20-1,2-этандитиол- 5т(Ы03)3'6Н20 = 1:2:1: 0.05, 0.5 ч)

Температура, °С Выход (1а), %

20 85

40 88

60 90

Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что наиболее оптимальными условиями получения А'-фенил-1,5,3-дитиазепана (1а) является проведение реакции анилина с формальдегидом и 1,2-этандитиолом под действием 5 мол. % катализатора 5т(ТГОз)3'6Н20 в растворе хлороформа при температуре 20°С за 0.5 ч. В связи с этим, все последующие эксперименты по изучению гетероциклизации

анилинов с помощью СН20 и 1,2-этандитиола проводили в приведенных выше условиях.

Структура гетероцикла (1а) доказана методом ЯМР 'Н и 13С. В спектрах ЯМР 'Н соединения (1а) сигналы атомов водорода при С(2) и С(4) проявляются узкими синглетами в области 5Н 4.80 м.д., а при С(6) и С(7) узкими синглетами в области 5Н 3.08 м.д., что свидетельствует о быстрой инверсии циклов в шкале времени ЯМР. В спектрах ЯМР 13С дитиазепановые углеродные атомы резонируют в области 5С 54.92 м.д. и 5С 35.78 м.д., соответственно.

В разработанных условиях (5 мол% 8т(да3)з'6Н20. 20°С, 0.5ч, растворитель-СНС1з) гетероциклизация м- и и-метиланилинов с участием СН20 и 1,2-этандитиола приводит к о-, м- и и-метилфенил)-1,5,3-дитиазепанам (1б-г) с выходами 73-79%, соответственно. Аналогично, исходя из о-, т- и р-метоксианилинов получены N-(0-, м- и и-метоксифенил)-1,5,3-дитиазепаны (1д-ж) с выходами 59-87%. Для расширения границ приложения данной реакции исследовали циклоконденсацию о-, м- и п-нитроанилинов с 1,2-этандитиолом и СН20 с получением N-(0-, м- и и-нитрофенил)-1,5,3-дитиазепанов (1з-к) с выходами 68-79% (схема 1).

Структуры соединений (1б-к) доказаны методом ЯМР *Н и С, ГХМС, а структура Л/-(о-метилфенил)-1,5,3-датиазепана (16) была доказана методом РСА1 (рис.1).

Рис.1. Молекулярная структура АЦо-метилфенил)-1,5,3-дитиазепана (16).

Соединение (16) содержит в своем составе два цикла: ^-содержащий семичленный гетероцикл и бензольное кольцо. ^-Содержащий гетероцикл находится в конформации искаженного кресла. Угол Св-БгС? составляет 99.79 , а угол С1Г!52-С8 равен 101.17°. Угол наклона метилфенила по отношению к плоскости кольца составляет 96.40°. Фенильное кольцо повернуто на 64.01° (или 110.63°) по отношению к плоскости гетероцикла.

Мы предположили, что формирование Л'-арил-1,5,3-дитиазепанов (1) в условиях реакции циклоконденсации идет через стадию первоначального образования из 1,2-этандитиола и формальдегида 1,3,6-оксадитиепана, который далее подвергается рециклизации под действием ариламинов в присутствии выбранных катализаторов. Для проверки высказанного предположения осуществили рециклизацию 1,3,6-оксадитиепана с помощью ариламинов (анилин, 0-^1-,п-

* Автор выражает благодарность сотрудникам лаборатории структурной химии ИНК РАН

8

метиланилин, о-и(-,"-метоксианилин, о-^л-,п-нитроанилин) в присутствии катализатора 8т(М03)у6П20, взятых в мольном соотношении 10 : 10 : 0.5 (20°С, СНС13, 3 ч). Во всех опытах наблюдали образование соответствующих Д/"-арил-1,5,3-дитиазепанов (1а-к) с выходами 74-82%. В спектрах ЯМР 13С 1,3,6-оксадитиепана сигналы углеродных атомов 8СН2СН28 резонируют при 5С 31.90 м.д., а сигналы для 8СН20 - в области 66.17 м.д. После добавления к 1,3,6-оксадитиепану эквимольного количества анилина, содержащего 5мол% 8т(М03)3'6Н20, сигналы оксадитиепанового цикла в спектрах ЯМР ЬС исчезают, но появляются сигналы, характерные для 1,5,3-дитиазепанов (5С 35.27 и 54.52 м.д.). Вероятно, в условиях реакции происходит раскрытие оксадитиепанового цикла под действием катализатора, последующее нуклеофильное присоединение ариламина к карбокатиону приводит к комплексу (В) через промежуточный комплекс (А), заключительной является стадия внутримолекулярной циклизации с формированием молекулы 1Ч-арил-1,5,3-дитиазепана (схема 2).

Схема 2

да

БН

2СН,0

-и2о

М = 8т(ЫОз)з 6Н20

Для выяснения возможности селективного синтеза соединений 1,5,3-дитиазоканового ряда в катализируемую реакцию гетероциклизации ариламинов мы вовлекли 1,3-пропандитиол. Установили, что при взаимодействии анилина с СН20 и 1,3-пропандитиолом (1:2:1) без катализатора при комнатной температуре образуется (-10%) продукт, идентифицированный как /У-фенил-1,5,3-дитиазокан (2а) (схема 3).

Схема 3

+ 2СН,0

К = Н (а), о-СН3 (б), ,и-СН3 (в), и-СН3 (г), о-ОС1(л), л-ОСИ, (е), л-ОСЫ3 (ж), о-Ы02 (з), м-Ы02 (и), п-Ш2 (к)

В присутствии катализатора 5 мол % 8т(>ТО3)3'6Н20 (Зч, 20°С, СНС13) дигиазокан (2а) получен с выходом 48%. Из числа испытанных в данной реакции катализаторов наиболее высокую активность проявил Со(асас)2, с участием которого за 3 ч при 20°С. гетероцикл (2а) образуется с выходом I

В спектре ЯМР 'Н соединения (2а) сигналы протонов при С(6) и С(8) проявляются в области 5Н 2.74 м.д. триплетом, тогда как сигналы протонов при С(2) и С(4) - узким синглетом при 5Н 4.78, протон при С(7) 5Н 1.79 проявляется мультиплетом.

Предложенный способ позволил осуществить гетероциклизацию ариламинов (р-уЧ-,л-метил-, о-,м-,п-метокси-, о-л-.и-нитроанилины) с помощью формальдегида и 1,3-пропандитиола в присутствии в качестве катализатора Со(асас)2 с селективным формированием АГ-арил-1,5,3-дитиазоканов (2б-к) с выходами 69-95%.

Структуры ЛГ-арил-1,5,3-дитиазоканов (2б-к) доказаны методом ЯМР Ни С, ГХМС. Структура Лг-(и-нитрофенил)-1,5,3-дитиазокана (2к) подтверждена методом РСА (рис.2).

Рис. 2. Молекулярная структура ДГ-(п-нитрофенил)-1,5,3-дитиазокана (2к).

В гетероцикле (2к) 1,5,3-дитиазокановый фрагмент имеет конформацию твист-ванна-кресло с выходом атомов S(l) и S(2) из плоскости С(8)С(9)С(10)С(11)N(2)C(7) на -0,0802 Ä и -0,0366 Ä. Сумма углов при атоме азота 1,5,3- дитиазоканового фрагмента составляет 359.91°, что соответствует ¿/-гибридизации. Длина связи N(2)-С(4), соединяющей 1,5,3-дитиазокановый и и-нитрофенильный фрагменты равна 1.3821 А, в то время как длины связей С - N в 1,5,3- дитиазокановом цикле равны 1.4470 А и 1.4449 А и соответствуют простым связям С - N. Длины связей N(l)-0(2) и N(l)-0(1) составляют 1.2357 А и 1.2309 А, что не соответствует длинам ароматической и простой связей. Данный факт свидетельствует о наличии сопряжения неподелённой пары электронов атома азота с кислородными атомами.

С целью разработки эффективного метода синтеза У-гетарил-1,5,3-дитиазепанов и Л^-гетарил-1,5,3-дитиазоканов нами изучена реакция первичных гетариламинов (Ht-NH2) с а,ш-дитиолами (1,2- и 1,3-дитиолы) и формальдегидом. Однако проведенные эксперименты оказались безуспешными, поэтому формальдегид заменили на б«с-(ЛГ,Аг-диметиламяно)метан. Выбор последнего для межмолекулярного связывания гетариламинов с а,со-дитиолами обусловлен известной способностью бис-(ЛГ,Л-диметиламино)метана образовывать C-N и C-S связи при аминометилировании N-H и S-H кислот.

На примере модельной реакции З-амино-5-метил-изоксазола с 6uc-{N,N-диметиламино)метаном и 1,2-этандитиолом изучили влияние соотношения исходных реагентов, природы растворителя, температуры и времени реакции на выход продуктов гетероциклизации. Проведенное исследование показало, что З-амино-5-метил-изоксазол вступает в реакцию с бг/с-(Л^Л/-диметиламино)метаном и 1,2-этандитиолом (1:2:1) в растворе хлороформа при 60°С с образованием N-5-метил-

изоксазол-1,5,3-дитиазепана (За) с выходом не более 10% за 1 ч. Для повышения выхода дитиазепана (За) указанную выше реакцию провели с участием в качестве катализаторов солей и комплексов Си, Со, Mn, Ti, Hf, V, Fe, Sm, Ni. Из испытанных катализаторов высокую активность проявляют соли переходных металлов СиС12 (87%), FeCl3 • 6Н20 (77%), СоС12 (66%), МпС12 (64%). В связи с этим, все последующие эксперименты по гетероциклизации гетариламинов проведены с участием CuCl2 в качестве катализатора.

В разработанных условиях (5 мол% СиС12, 60°С, растворитель-СНС13, 1 ч) мы осуществили гетероциклизацию гетариламинов [2- и 3-пиридинамины, 5-бром-2-пиридинамин, 5-метил-2-пиридинамин, 5-нитро-1,3-тиазол-2-амин, 6-нитро-1,3-бензотиазол-2-амин, 5-метил-1 //-гшразол-3-амин, а также 4-пиридинилметиламин и 2-(1 Я-индол-3-ил)-1 -этанамин] с помощью бг/с-('¥,/У-димстиламино)метана и 1,2-этан(1,3-пропан)д1гтиолов с селективным получением Д-гстарил-1,5,3-дитиазепанов (3) и ЛГ-гетарил-1,5,3-дитиазоканов (4) с выходами 64-87% и 68-90% соответственно (схема 4).

Схема 4

В спектре ЯМР 13С соединений (Зв-ж) наблюдаются сигналы в области 108.04 -157.83 м.д., характерные для пиридинового кольца, сигналы 1,5,3-дитиазепанового цикла резонируют в области 30.13-57.81м.д. Спектр ЯМР 'Н представлен слабопольными сигналами ароматических пиридиновых колец и сигналами в области 2.40-3.87 м.д. для метиленовых протонов, расположенных между атомами 8 (8(СН2)28), а также азота и серы (КСН^) 4.00-4.94 м.д. Структура Ы-5-метил-изоксазол-1,5,3-дитиазепана (За) была исследована с помощью рентгеноструктурного анализа (рис.3).

1,5,3-Дитиазепановый фрагмент в кристалле (За) имеет конформацию искаженного кресла с выходом атомов S(l) и S(2) из плоскости C(8)C(7)C(6)C(5)N(2) на 0,0721 А и -0,0324 А. Сумма углов при атоме азота 1,5,3-дитиазепанового фрагмента составляет 349.96°, что соответствует я/Лгибридизации. Длина связи N(2)-С(4), соединяющей 1,5,3-дитиазепановый и оксазолидиновый циклы равна 1.345 А, в то время как длины связей С - N в 1,5,3-дитиазепановом фрагменте равны 1.470 А и 1.449 А и соответствуют простым связям С - N.

На основании полученных экспериментальных данных нами сделано предположение, что формирование гетероциклов (3, 4) идет через стадию первоначального аминометилирования а,ш-дитиола с помощью активированного катализатором бг<с-(Л',А'-ДИмет11ламино]мстапа с образованием соответствующего бис-{ 1,3-аминосульфида) (5), который далее вступает в реакцию циклотиометилирования первичного гетариламииа с образованием продуктов (3,4) по схеме 5.

Схема 5

Me,N

NMe,

Me,NCH,

.<~V\+ us sh Me2N NMe2 --

cat Me,N-cat

H-S

SH

-2Me,NH

Me,N

s s

n=l (Sa> n = 2 (56)

NMe,

Ht-NH,

Ht—N

Г >)Q

-2Me2NH \

п=1(3а-и) ^-S n = 2 (4а-к)

Для проверки высказанного предположения осуществили катализируемую СиС12 реакцию предварительно синтезированных N. .У-тстраметил-2,5 -дитиагексан- 1,6-диамина (5а) и Аг,Л',Л'Аг-тстраметил-2,6-дитиагептаи-1,7-диамина (5Ь) с гетариламинами в условиях (60°С, СНС13 , 1 ч). Во всех опытах наблюдали образование соответствующих Я-гетарил-1,5,3-дитиазепанов (За-з) и А-гетар ил-1,5,3-дитиазоканов (4а-и) с выходами 74-82% и 63-81% соответственно.

Полученные результаты по циклотиометшшрованию гетариламинов с помощью б«с-(1,3-аминосульфидов) (5) позволили нам предложить новый подход к синтезу Дг-замещенных гетероциклов (3,4), основанный на реакции а,ш-дитиолов с

ЛГ,ЛГ-б«с(метоксиметил)-Лг-гетариламинами.

Схема б

Проведенные эксперименты показали, что в условиях (5 мол% СиСЬ, 20°С, 2.5 ч) ДЛг-бкс-(метоксимет»л)-Л'-гетариламины, полученные из 2- и 3-пиридинаминов, 5-бром-2-пиридинамина, 5-метил-2-пиридинамина, 5-нитро-1,3-тиазол-2-амина, 6-нитро-1,3-бензотиазол-2-амина, 5-метил-1Н-пиразол-3-амина, а также 4-пиридинилметиламина и 2-(1Я-индол-3-ил)-1-этанамина, вовлекаются в реакцию с 1,2-этан(1,3-пропан)дитиолами с селективным образованием ЛГ-гстарил-1,5,3-дитиазепанов (За-з) и Л/-гетарил-1,5,3-дитиазоканов (4а-и) с выходами 68-89% и 60-77% (схема 6). В отсутствие катализатора реакции не идут.

Таким образом, реакции гетариламинов с &/с(.'У,Л?-днметиламино)метаном и 1,2-этандитиолом или 1,3-пропандитиолом, а также взаимодействие последних с ЛГ.ЛГ-б«с(метоксиметил)-Л'-гетариламинами в присутствии каталитических количеств солей переходных металлов позволяют получать Л''-гетарил-1,5,3-дитиазепаны и ЛГ-гетарил-1,5,3-дитиазоканы с высокой селективностью и представляют эффективные препаративные методы синтеза практически важных сера- и азотсодержащих гетероциклов.

1.2. Гидразины в синтезе ЛГ-арил(бензил, алкил)-1,5,3-дптиазепан-3-ил-амипов и ;У-арпл(бензил, алкпл)-1,5,3-дит11азокан-3-иламинов

Дитиазепаны и дитиазоканы па основе гидразинов представляют интерес в качестве соединений с фунгициднон активностью. К началу нашего исследования в литературе имелись сведения лишь о гетероциклизадии гидразина с помощью 1,2-этандитиола и формальдегида, которая в зависимости от рН-среды и температуры реакции приводит к вис-1,5,3-д"тиазепап-3-илу, 1,5,3-дитиазепан-3-иламину и Ы-метилен-1(5,3-дитиазепан-3-иламину. Сведения о селективной циклоконденсации гидразинов отсутствовали.

С целью разработки селективного метода синтеза 1,5,3-дитиазепан-3-иламинов и 1,5,3-дитиазокан-3-иламинов мы изучили циклоконденсацию гидразина с формальдегидом и а,со-алканднтиолами с участием катализаторов на основе

13

переходных и редкоземельных металлов. Предварительными экспериментами установили, что реакция гидразина с СН20 и 1,2-этандитиолом, взятых в мольном соотношении 1:2:1 (20°С, 2.5 ч), в присутствии катализаторов на основе солей и комплексов Си, Рс!, Бе, Со, Эт, V, "Л, Ъх, Мп приводит к селективному образованию 1,5,3-дитиазепан-3-иламина (6) (схема 7).

Схема 7

Среди испытанных катализаторов в приведенной выше реакции наиболее высокую активность проявляют Ср2Т1С12и СиС1, с участием которых целевой продукт (6) образуется с выходами 95 и 91%, соответственно (табл.4). Изменение соотношения исходных реагентов (гидразин - формальдегид - 1,2-этандитиол 1:4:2) в разработанных условиях (5 мол% Ср2Т1С12, 20°С, растворитель - толуол) селективно приводит к бнс-1,5,3-дитиазепан-3-илу (7) с выходом ~ 96%.

Таблица 4. Влияние природы катализатора, растворителя и продолжительности реакции на выход 1,5,3-дитиазепан-3-иламина (6).

Кат-р, Время, Выход (6), Кат-р, Время, Выход (6),

5 мол% час/р-ль % мол% час/р-ль %

СиС1 0.5/толуол 91 сР2т;с12 0.5/толуол 95

СиС1 2.5/- 83 8ш(КОз)з 6Н20 0.5/толуол 73

СиС12 0.5/толуол 85 СоС12 0.5/толуол 69

СиС12 2.5/- 79 Ср22гС12 0.5/толуол 66

Си1 0.5/толуол 87 Ре(асас)3 0.5/толуол 65

Си1 2.5/ - 80 Со(асас)2 0.5/толуол 64

СиВг 0.5/толуол 90 МпС12 0.5/толуол 60

СиВг 2.5/ - 85 УО(асас)2 0.5/толуол 50

- 0.5/толуол 17 Рс1С12 0.5/толуол 57

Для выяснения возможности синтеза 1,5,3-дитиазоканов в реакцию циклоконденсации гидразина с формальдегидом был вовлечен 1,3-пропандитиол. Установили, что в отсутствие катализатора образуется труднорастворимый в органических растворителях олигомерный продукт. При проведении выше указанной реакции в присутствии 5 мол% Ср2Т1С12 в разработанных условиях (0.5 ч, толуол,

20°С, соотношение гидразин - СН20 - 1,3-пропандитиол 1:2:1) получен 1,5,3-дитиазокан-3-иламин (8) с выходом 87%. При соотношении исходных реагентов гидразин - СН20 - 1,3-пропандитиол 1:4:2 в найденных условиях образуется бис-1,5,3-дитиазокан-З-ил (9) с выходом 80%.

Структура 1,5,3-дитиазокан-3-иламина (8) и бкс-1,5,3-дитиазокан-3-ила (9) доказана методом ЯМР 'Н и 13С. В спектрах ЯМР 'Н метиленовые протоны дитиазоканового цикла (8) резонируют синглетом при 8Н 4.33 м.д., триплетом при 5Н 2.73 м.д. и мультиплетом при 5Н 1.55 - 1.61 м.д. с соотношением интегральных интеисивностей 1:1:0.5, а сигналы протонов для бмс-1,5,3-дитиазокан-3-ила (9) проявляются в области 8Н 4.67 м.д., 2.45 м.д. и мультиплетом при 5Н 1.63-1.81м.д. В спектрах ЯМР 13С углеродные сигналы гетероцшсла (8) резонируют в более сильном поле относительно сигналов ¿шс-1,5,3-дитиазокан-3-ила (9) в области 5С 54.16, 30.29 и 26.00 м.д.

До начала наших исследований в литературе отсутствовали сведения о селективной циклоконденсации алкилгидразинов с формальдегидом и а,а>-алкандитиолами. Мы изучили данную реакцию с участием катализаторов на основе ¿//-элементов и установили, что метил- и т/>еш-бутилгидразины под действием 5мол% катализатора Cp2TiCl2 вступают в реакцию циклоконденсации с формальдегидом и 1,2-этандитиолом (5 мол% Cp2TiCl2, 0.5 ч, толуол, 20°С) с образованием jV-алкилзамещенных 1,5,3-дитиазепан-3-иламинов (10а,б) с выходами 40 и 55% (схема 8). С более высокими выходами получены Дометил- и N-трет-бутя-1,5,3-дитиазепан-3-иламины (10а,б) при проведении реакции с участием катализатора СоС12 (60 и 62%) и Fe(acac)3 (59 и 63%).

Схема 8

RNHNH2 + / * 2СНгО -► R-К—N

HS SH \

n= 1,10 а-ж\

п = 2,11 а-ж

R = СН, (а); (СМ ,ЬС (б): Ph (в); 4-N02C6H4 (г); 2,4-N02C6H3 (д); 4-СН3-С6Н4 (е); С6Н5С1Ь (ж)

В разработанных для алкилгидразинов условиях (5 мол% Cp2TiCl2, 0.5 ч, толуол, 20°С) в реакцию циклоконденсации с формальдегидом и 1,2-этандитиолом были вовлечены арил(бензил)гидразины. Установлено, что в растворе толуола под действием 5 мол% Cp2TiCl2 при комнатной температуре гетероциклизация проходит с участием NH2-rpynnbi N-замещенных гидразинов с селективным образованием N-арил(бензил)-1,5,3-дитиазепан-3-иламинов (10в-ж) с выходами 60-77%. В этих же условиях циклоконденсация метил- и трет-бутилгидразинов с СН20 и 1,3-пропандитиолом приводит к /V-мстил- и К-/и/гет-бутил-1,5,3-дитиазокан-3-иламинам (11а,б) с выходами 53 и 49%, соответственно. При проведении указанной выше реакции с бензил-, фенил-, 4-нитрофенил-, 2,4-динитрофенил-, 4-метилфенилгидразинами получены Л'-замещенные 1,5,3-дитиазокан-3-иламины (11в-ж) с выходами 59-87% (схема 8).

Возможно, каталитическая гетероциклизация гидразинов включает циклоконденсацию а,ю-дитиола с формальдегидом, раскрытие образующегося 1-оксадитиациклооктана, нуклеофильное присоединение гидразина к карбокатиону и внутримолекулярную циклизацию с формированием целевых гетероциклов (см. главу

Полученные результаты по циклоконденсации гидразинов с а,га-дитиолами и формальдегидом послужили основой для разработки нового подхода к синтезу /V-алкилзамещенных 1,5,3-дитиазокан-3-иламинов (На,б) катализируемой комплексами переходных металлов реакцией циклотиометилирования алкилгидразинов с помощью а,«у-бмс-(1,3-аминосульфидов). Установлено, что при взаимодействии М.К^.М-тетраметил-2,6-дитиагептан-1,7-диамина с метилгидразином в отсутствие катализатора (60°С, СНС13, 1 ч) выход /У-метил-1,5,3-дитиазокан-3-иламина (11а) не превышает 15%. В присутствии 5 мол% СиС12 выход амина (11а) составляет 74%. В разработанных условиях (60°С, СНС13, 5 мол% СиС12, 1 ч) из N./V,N. Л'-тетрамепш-2,6-дитиагептан-1,7-диамина и трет-бутштгидразина получили ]У-третя-бутил-1,5,3-дитиазокан-3-иламин (116) с выходом ~ 70%. При взаимодействии ЫМЛ^ тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамина с алкилгидразинами в найденных оптимальных условиях (60°С, СНС13, 5 мол% СиС12, 1 ч) образуются Лг-(метол, трет-бутил)-1,5,3-дитиазокан-3-иламины (10 а,б) с выходами 89 и 92% соответственно.

Циклотиометилированием алрил(бензил)гидразинов с участием тетраметил-2,6-дитиагептан-1,7-диамина и Аг,Аг,Лг,Л'-тстрамстил-2,5-д11тиагсксан-1,6-диамина были получены соответствующие Л^-арил(бензил)-1,5,3-дитиазокан-3-иламины (11 в-ж) (79-85%) и Я-арил(бензил)-1,5,3-дитиазепан-3-иламины (10 в-ж) (80-93%) (схема 9).

Таким образом, циклокоденсация гидразинов с формальдегидом и а,ш-дитиолами с участием Ср/ПСЬ, а также циютотиометилирование № арил(бензил,алкил)гидразинов с помощью а,«-б«с-(1,3-аминосульфидов) в присутствии катализатора СиС12 позволяют синтезировать АГ-арил(бензил, алкил)-1,5,3-дитиазепан(днтиазокан)-3-иламины с высокой селективностью и выходами.

Производные оксазепинана широко применяются в медицине в качестве препаратов, обладающих анальгетической, антипиритической, седативной,

1.1).

Схема 9

п = 1,10 а-ж п= 2,11 а-ж

Я = СН3 (а); (СН3)3С (б); РЬ (в); 4-КЮ2-С6Н4 (г); 2,4-(Ш2)2С6Н3 (д); 4-СН3-С6Н4 (е); СбН5СН2 (ж)

2. Синтез Д'-замещенных диоксазепанов и диоксазоканов

противораковой, фунгицидной активностью. Синтезу пяти- и шестичленных 0,АГ-содержащих гетеродиклов посвящена обширная литература, в то же время сведения о селективном синтезе ДТ-замещенных 1,5,3-диоксазепанов ограничены. Так, Аг-алкил(циклоалкил, бензил)-1,5,3-диоксазепаны получают нагреванием алкил(циклоалкил, бензил)аминов с параформом и 1,2-этиленгликолем в ароматических растворителях. Сведения о возможности селективного синтеза Я-арил(гетарил)-1,5,3-диоксазепанов на момент начала нашего исследования в литературе отсутствовали.

2.1. Арил(гетарил)амины и гидразины в синтезе А-арил(ге гарил)-1,5,3-диоксазепанов и У-арил-1,5,3-диоксазоканов

С целью разработки эффективных методов синтеза Лг-арил(гетарил)-1,5,3-диоксазепанов мы изучили взаимодействие анилина с СН20 и 1,2-этиленгликолем. Установили, что анилин вступает в реакцию с СН20 и 1,2-этиленгликолем (мольное соотношение 1:2:1) в хлороформе в качестве растворителя при комнатной температуре за 0.5 ч с образованием 3-фенил-1,5,3-диоксазепана (12а) с выходом, не превышающим 10%.

Для повышения выхода диоксазепана (12а) данную реакцию провели с участием в качестве катализатора солей и комплексов Си, Со, Мп, Т1, Щ V, Ре, Бт, N1. Из числа испытанных катализаторов наиболее высокую активность проявил 8т(1Ч0з)з'бН20 (80%). С участием других катализаторов выхода целевого гетероцикла (12а) располагаются в ряду: СоС12 (75%) > РеС13-6Н20 (68%) > Ср2Т1С12 (65%) > СиС12 (63%) > Ср2НРС12 (57%) > МпС12 = УО(асас)2 (45%) > NiCl2 (40%). В связи с этим, все последующие реакции гетероциклизации анилинов с помощью СН20 и 1,2-этиленгликоля были проведены с участием в качестве катализатора 5 мол % Зт(К03)3'6Н20 или СоС12.

В найденных условиях (5 мол % 8т(К0з)з'6Н20, ~20°С, 0.5ч, растворитель-СНС13) циклоконденсация т- и /7-метиланилинов с СН20 и 1,2-этиленгликолем приводит к 3-{т- и р-метилфенил)-1,5,3-диоксазепанам (12 б,в) с выходами 61 и 65%, соответственно. С участием катализатора СоС12 осуществлен синтез 3-(о-, т- и р-метоксифенил)-1,5,3-диоксазепанов (12 г-е) исходя из о-, т- и р-метоксианилинов с выходами 60-81%. Циклоконденсацией о- т- и р-нитроанилинов с 1,2-этиленгликолем и СН20 (5 мол % 8т(К03)з'6И20) селективно получены 3-(о- т- и р-нитрофенил)-1,5,3-диоксазепаны (12 ж-и) с выходами 59-81% (схема 10).

Схема 10

* «Г\, ♦ XV ^ <[>>Г0)

к ^о

К = Н(а),.«-СН3(б), л-СН3(в),о-ОСН3(г), 12а"и

ж-ОСН3(д), и-ОСН3(е), о-1Ч02(ж), л<-Ш2(з), и-ХО,(и)

17

В спектрах ЯМР 'Н соединения (12а) сигналы протонов проявляются узкими синглетами при С(2) и С(4) в области 5Н 4.80 м.д., а также при С(6) и С(7) в области 8Н 3.08 м.д., что свидетельствует о быстрой инверсии цикла в шкале времени ЯМР. В спектрах ЯМР 13С диоксазепановые углеродные сигналы резонируют в области 8С 54.92 и 35.78 м.д.

С целью разработки эффективного метода синтеза вторичных аминов с 1,5,3-диоксазепановым циклом в реакцию циклоконденсации 1,2-этиленгликоля с формальдегидом вовлекли фенил(бензил)гидразины. В разработанных условиях (5 мол% БтОМОзЬ'бНгО, 20°С, 0.5ч, растворитель-СНС13, соотношение фенил(бензил)гидразин:формальдегид: 1,2-этиленгликоль = 1:2:1) бьши получены М-(фенил, бензил)-1,5,3-диоксазепан-3-иламины (13 а,б) с выходами 75 и 69% соответственно.

При разработке метода синтеза Лг-гетарил-1,5,3-диоксазепанов изучили реакцию 1,2-этандиола с Л-,Л^-&с(метоксиметил)-Л'-гетариламинами. Мы исходили из предпосылки, что если реакция аминометилирования С-Н и Б-Н кислот с помощью алкоксиметиламинов приводит к ациклическим аминам и аминосульфидам в результате формирования связей С-С и С-Б, то аминометилирование 1,2-этандиола с помощью ДЛг-5мс(алкоксиметил)аминов позволит осуществить синтез соответствующих диоксазепанов вследствие одновременного формирования двух связей С-О. Проведенные эксперименты показали, что в разработанных условиях [5 мол% 8т(К03)36Н20, 20°С, 0.5ч] лишь М,ДГ-бис(метоксиметил)-гУ-гетариламины, полученные из З-амино-5-метил-изоксазола и 2-амино-5-метилпиридина, гладко вовлекаются в реакцию с 1,2-этандиолом с селективным образованием АГ-гетарил-1,5,3-диоксазепанов (14 а,б) с выходами 60 и 64 % (схема 12). В отсутствие катализатора образование последних не наблюдается. Разработанный нами способ циклоаминометилирования этиленгликоля с помощью ЛГ,ЛГ-

бис(метоксиметил)гетариламинов позволил распространить эту реакцию на бис(метоксиметил)-№-ариламины (арил = РЬ, т- и р-метил-, о-, т- и />-метокси-, о-, ти р-нитрофенил) с получением ЛГ-арил-1,5,3-диоксазепанов (12а-и) в условиях [5 мол% 8т(Шз)з'6Н20, 20°С, 0.5ч] с выходами 80-89% (схема 12). Для выяснения возможности селективного синтеза диоксазоканов данным способом мы попытались вовлечь в реакцию с Л',Лг-бис(мстоксимстил)-Л'-ариламинами 1,3-лропандиол. В результате установили, что лишь в присутствии цеолитов марки 0.96НУ-БС (5 вес.%) ЛГ,Лг-б«с(метоксиметил)-А'-фениламин вступает в реакцию с 1,3-пропандиолом в СНС13 при температуре ~60°С с образованием 3-фенил-1,5,3-диоксазокана (15а) с выходом 40% (схема 12).

Схема 11

КМНКН2 + / \ + 2СН20 [М] НО он

о

И = Р11 (а); С6Н5СН2 (б)

13 а,б

Схема 12

Г

ОМе

Ш—N

"ОМе

ОС

ОМе

[М]

Ш—N

-МеОН

НО

/-Ч

ОМе

ОН

-МеОН

14 а,б

12 я-и п = 1 15а п = 2

[М]

N

№

Н,С

\\ (а),

СН3 (б)

Таким образом, в эффективный способ

Я

Я = С,Н5 (а), .«-СН3С6Н4 (б), п-СН3С6Н4 (в), о-СН3ОС6Н4 (г), л1-СН3ОС6Н4 (д), п-СН3ОС6Н4 (е), о-Ш2С6Н4 (ж), Л(-Ш2С6Н4 (з), и-Ш2С6Н4 (и). М = Ь'т(\03),*бН20 дая12 а-и, 14а,б цеолиты марки 0.96 НУ-БС для 15 а

результате проведенного исследования разработан синтеза Лг-арил(гетарил)-1,5,3-диоксазепаиов

переаминированием Л'-т/>е/)1-бутил-1,5,3-длоксазепана с помощью ариламинов, а также реакцией циклоаминометилирования 1,2-этандиола с помощью ЫМ-бмс(метоксиметил)арил(гетарил)аминов в мягких условиях с высокими выходами и селективностью с участием катализаторов на основе соединений Эш и Со.

3. Фунгицидная и ростостимулирующая активность семичленпых ЛГ- и 0,Л-

гетероциклов

Семичленные 0,8Д-гетероциклы обладают широким спектром биологической активности и находят применение как в медицине, так и сельском хозяйстве для получения препаратов, обладающих анальгетической, антипиритической, седативной, противораковой и фунгицидной активностью. В этой связи, совместно с БашНИИ сельского хозяйства (г. Уфа)1 в лаборатории защиты растений была изучена биологическая активность солей Л'-арил-1,5,3-дити(окс)азепанов с медным купоросом и щавелевой кислотой 16-23 к фитопатогенам яровой пшеницы. Зараженные семена яровой мягкой пшеницы сорта Башкирская 26 перед посевом были обработаны водными растворами солей 16-23.

В результате проведенных испытаний обнаружена высокая ростостимулирующая активность. Из изученных солей наибольшую активность проявляют (]У-фенил-1,5,3-дитиазепан-3-амино)сульфат меди пентагидрат (16), (А'-о-нитрофенил-1,5,3-диоксазепанщавелевокислый)сульфат меди пентагидрат (17) и (Д'-и-нитрофенил-1,5,3-диоксазепан)сульфат меди пентагидрат (18) (табл.5)

1 Автор выражает благодарность сотрудникам НИИ Сельского хозяйства за помощь при проведений исследования биологической активности синтезированных Ьоединснип

19

Таблица 5. Влияние солей 16-18 на биоморфологические показатели растений

пшеницы

Соль Конц., % Кол-во** пророс. семян, % Длина корней, см Длина ростков, см Сила роста

16 ■ СивО, • 5Н20 0.1 58 9.53 10.24 1.07

0.01 57 12.11 11.95 0.99

0.001 65 11.61 11.86 1.02

О^) + ■ (02С-С02Н)-. СиБО, • 5Н20 0.1 23 6.45 10.28 1.59

0.01 60 14.61 10.13 0.69

0.001 80 13.25 12.07 0.91

18 • Си504-5Н20 0.1 23 5.39 6.28 1.17

0.01 70 8.88 10.48 1.18

0.001 73 15.27 11.18 0.73

контроль 68 11.43 9.75 0.85

♦♦-выборка состояла из 60 семян яровой мягкой шпениды сорта Башкирская 26

Показана биологическая эффективность изученных соединений в снижении поражаемости болезнями (в процентах) опытных растений относительно контрольной группы. Данный показатель определен в двух возрастных группах - в фазе двух листьев и в фазе кущение - трубкования (табл.6).

Таблица 6. Биологическая эффективность солей в снижении поражаемости болезнями яровой мягкой пшеницы сорта Башкирская 26 _

Соль Конц., % Зараженность, балл, % РГА"

0 1 2

Г ^^ 1 • Си804 • 5Н20 0.1 70.3 29.7 0 1/5

-Я 19 0.01 77.3 20.4 2.3 1/6

- —N 0.001 62.5 37.5 0 1/6

N0, 20 " + ■(02С-С02Н)-. Си50„-5Н20 0.1 35.7 64.3 0 1/6

0.01 46.7 18.3 0 1/6

0.001 58.6 34.5 6.9 1/7

18 ■ Си304 ■ 5НгО 0.1 76.7 23.3 0 1/6

0.01 83.3 16.7 0 1/6

0.001 93.8 6.2 0 1/6

21 + ■(02С-СО2Н)-.Си5О4-5Н2О 0.1 81.8 18.2 0 1/6

0.01 58.3 33.3 8.4 1/7

0.001 85.7 14.3 0 1/6

оО' 1- 22 -1 • Си504-5Н20 0.1 62.1 37.9 0 1/8

0.01 74.3 25.7 2.2 1/6

0.001 75.6 22.2 0 1/7

МеО—^-Г^-Н 23 + ■(02С-С02Н)-. СиБ04 *5Н20 0.1 62.8 37.5 0 1/6

0.01 68.8 31.2 0 1/5

0.001 68.6 22.9 8.5 1/8

контроль 68.3 26.8 4.9 1/6

- Реакция I смоглютимирующей активности.

Соединена 16-23 показали высокую биологическую активность по отношению к возбудителям корневых гнилей зерновых культур. Процент поражения корневыми гнилями у всех солей низкий, а по двухбальной зараженности ноль показали соли 18 (во всех концентрациях), 19 (0.1 и 0.001%), 20 (0.1% и 0.01%), 21 (0.1 и 0.001%), 22 (0.1% и 0.001%) и 23 (0.1 и 0.01%). Все соли дали хорошие результаты по содержанию белка, а также наблюдалось заметное увеличение содержания лектина при минимальном содержашш белка.

Проведенные испытания свидетельствуют о том, что соли /У-арид-1,5,3-дити(окс)азепанов 16-23 с медным купоросом или щавелевой кислотой обладают выраженной росторегулирующей активностью с высокой биологической эффективностью к почвенным фитопатогенам яровой пшеницы.

4. Исследование антикоррозийной активности Л-фенил-1,5,3-дитн(окс)азенанов

В Центре химической механики нефти АН РБ проведена оценка антикоррозийной эффективности Лг-фенил-1,5,3-дити(окс)азепанов и их адцуктов с бензилхлоридом в лабораторных условиях согласно ГОСТ 2517. Установлено, что № фенил-1,5,3-дитиазепан ингибирует агрессивность коррозийной среды со степенью защиты металлов 80%, а степень защиты его аддукта с бензил хлоридом составляет 95%. Выявлено, что Л-фенил-1,5,3-диоксазепан может применятся для защиты оборудования от действия солевого раствора (степень защиты 95%), а его аддукт с бензилхлоридом может использоваться в качестве ингибитора кислотной коррозии со степенью защиты 92%. Таким образом, испытанные аддукгы обладают высокой антикоррозионной активностью и рекомендуются для проведения опытно-промышленных испытаний.

Выводы

1. Синтезированы раннее неописанные Л/-арил(гетарил)-1,5,3-дитиазепаны, iV-арил-1,5,3-дитиазоканы, ^-аршт(гетарил)-1,5,3-диоксазепаны гетероциклизацией анилинов, гетариламинов и гидразинов с участием катализаторов на основе ci- и f -элементов.

2. Разработан однореакторный метод синтеза ]У-арил-1,5,3-дитиазепанов и АГ-арил-1,5,3-дитиазоканов с выходами 65-95% циклоконденсацией анилинов с формальдегидом и а,со-дитиолами (1,2-этандитиол, 1,3-пропандитиол) в присутствии катализаторов Sm(N03)3'6H20 или СоС12.

3. Впервые установлено, что ЛГ-гетарил-1,5,3-дитиазепаны и -V-гстарил-1,5,3-дитиазоканы образуются с участием каталитических количеств СиС12 гетероциклизацией гетариламинов с 5ис(ЛУ^-диметаламино)метаном и а,со-дитиолами (60 °С за 1 ч) или циклотиометилированием гетариламинов с помощью бис-(1,3-аминоеульфидов), а также реакцией а,ш-дитиолов с N.N-бис(метоксиметил)-iV-гетариламинами (20°С, 2.5 ч).

4. Впервые синтезированы ЛГ-арил(бензил, алкил)-1,5,3-дитиазеиан-3-ил-аюшы и Дг-арил(бензил, алкил)-1,5,3-дитиазокан-3-иламины циклоконденсацией арил(бензил, алкил)гидразинов с формальдегидом и а,со-дитиолами (1,2-этандитиол, 1,3-пропандитиол) в присутствии в качестве катализатора Cp2TiCl2. Предложен новый подход к селективному синтезу Д/-арил(бензил, алкил)-1,5,3-дитиазепан-3-иламинов и ЛГ-арил(бензил, алкил)-1,5,3-дитиазокан-3-иламинов реакцией N.N.N.N-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамина и ДДЛ^,^-тетраметил-2,6-дитиагептан-1,7-днамина с арил(бензил, алкил)гидразинами с участием в качестве катализатора СиС12.

5. Впервые осуществлен синтез ЛГ-арил-1,5,3-диоксазепанов циклоконденсацией анилинов с формальдегидом и 1,2-этандиолом под действием катализатора Sm(N03)3-6H20. Реакщ1ей гетероциклизации 1,2-этандиола с N.N-бис(метоксиметил)арил(гетарил)аминами синтезированы новые 7У-арил(гетарил)-1,5,3-диоксазепаны и ЛГ-фенил-1,5,3-диоксазокан с участием каталитических количеств соединений Sm и цеолитов марки 0.96 HY-БС.

6. Установлено, что (Дг-фенил-1,5,3-дитиазепан-3-1шамино)сульфат меди пентагидрат, (Л^-о-нитрофенил-1,5,3-диоксазепанщавелевокислый)сульфат меди пентагидрат и (ДГ-и-нитрофенил-1,5,3-диоксазепан)сульфат меди пентагидрат обладают высокой ростостимулирующей активностью, а [Л'-тре/л-бутил(фенил)-1,5,3-дити(окс)азепан]сульфат меди пентагидраты и [Д/'-арил(л<-нитрофенил, и-нитрофенил, л-метоксифенил)-1,5,3-дити(окс)азепанщавелевокислый]сульфат меди пентагидраты проявили фунгицидную активность по отношению к микроскопическим грибам Fusarium nivale, Fusarium graminearum, Bipolaris sorokiniana.

7. Выявлено, что А^-фенил-1,5,3-дитиазепан, А?-фенил-1,5,3-диоксазепан и аммонийные соли последних с бензилхлоридом ингибируют агрессивность коррозийной среды со степенью защиты металлов 80, 95, 92%. Установлено, что N-

фенил-1,5,3-Диоксазепан может применяться для защиты нефтегазового оборудования от солевого раствора (степень защиты 95%).

Материалы диссертации изложены в следующих публикациях:

1. N.N. Murzakova, E.B. Rakhimova, I.V. Vasilieva, K.I. Prokofyev, A.G. Ibragimov, U.M. Dzhemilev. A new method for the synthesis of N-substituted 1,3,5-dithiazinanes via the catalytic recyclization of 1,3,5-trithiane with aryl(benzyl)hydrazines and aryl amines // Tetrahedron Lett.- 2011,- V.52.- 4090-4092.

2. H.H. Мурзакова, К.И. Прокофьев, Т.В.Тюмкипа, А.Г. Ибрагимов. Синтез N-арил-1,5,3-дитиазепинанов и АГ-арил-1,5,3-дитиазоцинанов с участием Sm- и Со-содержащих катализаторов// ЖОрХ.-2012,-У.48,- №4,- С.590-595.

3. H.H. Махмудиярова, К.И. Прокофьев, Л.В. Мударисова, А.Г. Ибрагимов, У.М. Джемилев. Эффективный синтез А/-арил(гетарил)-1,5,3-диоксазепанов с участием Sm- и Со- содержащих катализаторов // >ICOpX.-2013.-V.49.- №5.- С.767-770.

4. H.H. Махмудиярова, К.И. Прокофьев, JI.B. Мударисова, А.Г. Ибрагимов, У.М. Джемилев. Гидразины в синтезе JV-замещенных 1,3,5-дитиазокан-3-аминов с участием Ti и Zr-содержащих катализаторов // ЖОрХ.-2013.-V.49.- №5.- С.674-676.

5. H.H. Махмудиярова, К.И. Прокофьев, Л.В. Мударисова, А.Г. Ибрагимов, У.М. Джемилев. Синтез 3-гетарил-1,5,3-дитиазепанов и 3-гетарил-1,5,3-дитиазоканов с участием катализаторов на основе переходных металлов // ЖС)рХ.-2013.-У.49.-№5.- С.677-681.

6. У.М. Джемилев, H.H. Мурзакова, К И. Прокофьев, В.Р.Ахметова, А.Г.Ибрагимов, Л.Ф.Коржова. Способ получения 3-(о-,л<-,я-нитрофенил)-1,5,3-дитиазепанов. Патент РФ № 2478624. 3арегистр.10.04.2013, Бюл. № 10 (2013).

7. У.М. Джемилев, H.H. Мурзакова, К И. Прокофьев, В.Р.Ахметова, А.Г.Ибрагимов, Л.Ф.Коржова. Способ получения 3(л(-,л-метилфенил)-тетрагидро-2Н,6Н-1,5,3-дитиазоцинов. Патент РФ № 2467003. Зарегистр.20.11.2012, Бюл. № 32 (2012).

8. У.М. Джемилев, H.H. Мурзакова, К И. Прокофьев, В.Р.Ахметова, А.Г.Ибрагимов, Л.Ф.Коржова. Способ получения 3(о-,Л1-,п-нитрофенил)-тетрагидро-2Н-1,5,3-диоксазепинов. Патент РФ № 2490262. Зарегистр.20.08.2013, Бюл. № 23 (2013).

9. У.М. Джемилев, H.H. Мурзакова, К И. Прокофьев, В.Р.Ахметова, А.Г.Ибрагимов, Л.Ф.Коржова. Способ получения 3(о-,л«-,и-метоксифенил)-1,5,3-дитиазепанов. Патент РФ № 2466998. Зарегисгр.20.11.2012. Бюл. № 32 (2012).

10. У.М. Джемилев, H.H. Мурзакова, К И. Прокофьев, В.Р.Ахметова, А.Г.Ибрагимов, Л.Ф.Коржова. Способ получения 3(л1-,н-метилфенил)-тетрагидро-2Н-1,5,3-диоксазепинов. Патент РФ № 2490263. 3арегистр.20.08.2013. Бюл. № 23 (2013).

11. У.М. Джемилев, H.H. Мурзакова, К.И. Прокофьев, В.Р.Ахметова, А.Г.Ибрагимов, Л.Ф.Коржова. Способ получения 3-(о-,.м-,л-метоксифенил)-тетрагидро-2Н-1,5,3-диоксазепинов. Заявка № 2011123582 (реш. на выдачу пат. РФ 28.06.2011).

12.У.М. Джемилев, Н.Н. Мурзакова, К И. Прокофьев, А.Г.Ибрагимов, Л.Ф.Коржова. Способ получения 7У-арил-1,5,3-дитиазепанов. Патент РФ № 2466996. Зарегистр.20.11.2012. Бюл. № 32 (2012).

13.У.М. Джемилев, Н.Н. Мурзакова, К И. Прокофьев, А.Г.Ибрагимов, Л.Ф.Коржова. Способ получения 3-арил-1,5,3-дитиазепанов. Патент РФ № 2466997. Зарегистр. 20.11.2012. Бюл. № 32 (2012).

14.У.М. Джемилев, Н.Н. Мурзакова, К И. Прокофьев, А.Г.Ибрагимов, Л.Ф.Коржова. Способ получения 3-арил-тетрагидро-2Я,6Я-1,5,3-дитиазоцинов. Патент РФ № 2467000. Зарегистр.20.11.2012. Бюл. № 32 (2012).

15.У.М. Джемилев, Н.Н. Мурзакова, К И. Прокофьев, А.Г.Ибрагимов, В.Р.Ахметова, Л.Ф.Коржова. Способ получения 3-(о-,л(-,«-нитрофенил)-тетрагидро-2Я,6Я-1,5,3-дитиазоцинов. Патент РФ № 2467002. Зарегистр. 20.11.2012. Бюл. № 32 (2012).

16.У.М. Джемилев, Н.Н. Мурзакова, К И. Прокофьев, Л.Г.Ибрагимов, В.Р.Ахметова, Л.Ф.Коржова. Способ получения 3-(о-,л<-,п-метоксифенил)-тетрагидро-2Я,6Я-1,5,3-дитиазоцинов. Патент РФ № 2467001. Зарегистр. 20.11.2012. Бюл. № 32 (2012).

17. Н.Н. Мурзакова, К.И. Прокофьев, А.Г. Ибрагимов, В.Р. Ахметова. Трехкомпонентная гетероциклизация гидразинов и аминов с альдегидами и 1,2-этанди(ти)олом // Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Новые материалы, химические технологии и реагенты для промышленности, медицины и сельского хозяйства на основе нефтехимического возобновляемого сырья»- Уфа.- 2011.- с. 179-183.

18.N.N. Murzakova, K.I. Prokofyev, A.G. Ibragimov, U.M. Dzhemilev. Efficient method for the synthesis of ^/-substituted dithiazinanes by transamination of N-methyl-1,3,5-dithiazinane with aryl hydrazine // Всероссийская научная конференция с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования»- Москва.-2011.-с. 219.

19.N.N. Murzakova, K.I. Prokofyev, A.G. Ibragimov, U.M. Dzhemilev. New approaches to selective synthesis of N-aryl-l,5,3-dithiazepinanes, dioxazepinanes and dithiazocinanes // «XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии»- Волгоград.-2011.-т.1.-с. 314.

20.К.И. Прокофьев, Н.Н. Махмудиярова, А.Г. Ибрагимов, У.М. Джемилев. Новые методы синтеза N-замещенных 1,5,3-диоксазепанов с участием Sm- и Со-содержащих катализаторов // Всероссийская конференция «Органический синтез: химия и технология».- Екатеринбург.- 2012,- с. 89.

Соискатель: JK] /

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Прокофьев Кирилл Игоревич

ЭФФЕКТИВНЫЙ СИНТЕЗ 1,5,3-ДИТИАЗЕПАНОВ, 1,5,3-ДИОКСАЗЕПАНОВ И 1,5,3-ДИТИА30КАН0В С УЧАСТИЕМ КАТАЛИЗАТОРОВ НА ОСНОВЕ й- и /- ЭЛЕМЕНТОВ

02.00.03. — Органическая химия 02.00.15. - Кинетика и катализ

Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 12.11.2013 г. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Формат 60x84 1/16. Усл.печ.л. 1,5. Уч.-изд.л.1,5. Тираж 120 экз. Заказ №315

Типография ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет РОСЗДРАВА» 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ НЕФТЕХИМИИ И КАТАЛИЗА РОССИЙСКОЙ

АКАДЕМИИ НАУК

На правах рукописи

04201452620

Прокофьев Кирилл Игоревич

ЭФФЕКТИВНЫЙ СИНТЕЗ 1,5,ЗДИТИАЗЕПАНОВ, 1,5,3-ДИОКСАЗЕПАНОВ И 1,5,ЗДИТИАЗОКАНОВ С УЧАСТИЕМ КАТАЛИЗАТОРОВ НА ОСНОВЕ й- и /- ЭЛЕМЕНТОВ

02.00.03 - Органическая химия 02.00.15. - Кинетика и катализ

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научные руководители:

доктор химических наук, профессор Ибрагимов Асхат Габдрахманович

кандидат химических наук, Махмудиярова Наталия Наильевна

Уфа-2013

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ....................................................................................... 4

ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Гидразины и первичные амины в синтезе семи- и восьмичленных

О,И- и Б,И- содержащих гетероциклов..............................................................................В

1.1. Семичленные Я,N - гетероциклы........................................... 9

1.1.1. Синтез - содержащих семичленных гетероциклов на

основе гидразинов...................................................................... 9

1.1.2. Синтез содержащих семичленных гетероциклов на

основе первичных аминов ..................................................... 12

1.2. Восьмичленные гетероциклы........................................... 19

1.2.1. Синтез ТУ - содержащих восьмичленных гетероциклов на основе гидразинов................................................................ 19

1.2.2. Синтез 8,И- содержащих восьмичленных гетероциклов на основе первичных аминов........................................................ 21

1.3. Семи- и восьмичленные О,И— гетероциклы................................ 25

1.3.1. Синтез 0,Ы- содержащих семичленных гетероциклов на

основе гидразинов................................................................. 25

1.3.2. Синтез О,И— содержащих семичленных гетероциклов на

основе первичных аминов........................................................ 27

1.3.3. Синтез восьмичленных О,И-содержащих гетероциклов на основе первичных аминов........................................................ 34

1.4. Биологические свойства семи- и восьмичленных гетероциклов........ 39

ЗАКЛЮЧЕНИЕ........................................................................ 42

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ..................................... 44

2.1. Синтез ^-замещенных дитиазепанов и дитиазоканов.......................................................................................... 44

2.1.1. Анилины и гетариламины в синтезе ^-замещенных 1,5,3-дитиазепанов и 1,5,3-дитиазоканов............................................. 44

2.1.2. Гидразины в синтезе #-арил(бензил, алкил)-1,5,3-дитиазепан-

3-иламинов и А^-арил(бензил, алкил)-1,5,3-дитиазокан-3-иламинов 55

2.2. Синтез JV-замещенных диоксазепанов и диоксазоканов..................................60

2.2.1. Арил(гетарил)амины и гидразины в синтезе ТУ-арил(гетарил)-

1,5,3-диоксазепанов и иУ-арил-1,5,3-диоксазоканов..............................................60

2.3. Фунгицидная и ростостимулирующая активность семичленных S,N-

и О,iV-гетероциклов......................................................................................................................................63

2.4. Исследование антикоррозийной активности iV-фенил-1,5,3-дити(окс)азепанов............................................................................................................................................66

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ......................................................................67

3.1. Синтез jV-арил-! ,5,3-дитиазепанов и 1Ч-арил-1,5,3-дитиазоканов 68

3.2. Синтез iV-гетарил-! ,5,3-дитиазепанов и iV-гетарил-1,5,3-дитиазо-

канов........................................................................................................................................................................78

3.3 Синтез 7У-арил(бензил)-1,5,3-дитиазепан-З-ил аминов и N-

арил(бензил)-1,5,3-дитиазокан-3-иламинов............................................................................87

3.4. Синтез iV-замещенных 1,5,3-диоксазепанов................................................................96

ВЫВОДЫ..............................................................................................................................................................105

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ......................................................................................................................107

ПРИЛОЖЕНИЕ 119

ВВЕДЕНИЕ*

Повышенный интерес к азот-, кислород- и серасодержащим насыщенным гетероциклам (дитиазинаны, дитиазепаны, дитиазоканы, диоксазепаны, диоксазоканы) объясняется широкими возможностями их практического применения для получения перспективных биологически активных препаратов для медицины и сельского хозяйства, эффективных сорбентов и экстрагентов благородных и редких металлов, многофункциональных присадок к маслам и смазкам.

Несмотря на значительный интерес к насыщенным N-,0,8-содержащим гетероциклам и высокие потенциальные возможности их практического применения сведения о синтезе этих классов соединений и их свойствах в мировой литературе ограничены. Это обусловлено, в первую очередь тем, что известные способы получения гетероциклов базируются на применении термических реакций, которые осуществляются с низкими выходами и селективностью.

До момента начала наших исследований в литературе имелись сведения о синтезе 1,3,5-дитиазинанов классической реакцией циклоконденсации первичных аминов с НгЭ и альдегидами по Волю, а также немногочисленные публикации о препаративных методах синтеза 1,5,3-дитиазепанов и 1,5,3-дитиазоканов, при этом практически отсутствовали данные о возможности селективного синтеза .¡У-арилОгетарил)-1,5,3-диоксазепанов и диоксазоканов с участием катализаторов на основе переходных металлов.

С учетом перспективности фундаментальных исследований в выбранном направлении и все большим расширением области применения гетероциклов в качестве потенциальных биологически активных веществ и материалов с комплексом полезных свойств, разработка препаративных методов селективного синтеза новых и С^-гетероциклов (дитиазепаны,

* Автор выражает глубокую благодарность чл.-корр. РАН Джемилеву У.М. за выбор направления исследования и постоянную поддержку в ходе выполнения работы

диоксазепаны, дитиазоканы) в мягких условиях с участием доступных исходных реагентов и катализаторов является важной и актуальной задачей.

Работа выполнена в соответствии с планами НИР Федерального государственного бюджетного отделения науки Института нефтехимии и катализа РАН по теме: «Металлокомплексный катализ в синтезе гетероатомных соединений» (№ 01201168016), при финансовой поддержке проектов РФФИ: «Разработка нового универсального метода синтеза азотгетероциклов» № 11-03-00101а и «Новый метод гетероциклизации а,со-диаминов, а,со-дитиолов и а,ю-диолов в соответствующие азот-, сера-, кислородсодержащие гетероциклы» № 11-03-97011-р_Поволжье_а.

Цель исследования. Разработка новых, препаративных методов синтеза 1,5,3-дитиазепанов, 1,5,3-дитиазоканов и 1,5,3-диоксазепанов циклотио- и циклоаминометилированием анилинов, гетариламинов, гидразинов и гликолей с участием катализаторов на основе ¿/- и/-элементов.

Научная новизна. Впервые осуществлена гетероциклизация анилинов, гетариламинов и гидразинов с участием катализаторов на основе и элементов, приводящая к получению новых типов и фтУ-гетероциклов [А^-арил(гетарил)-],5,3-дитиазепаны, 7У-арил-1,5,3-дитиазоканы и 7У-арил(гетарил)-1,5,3-диоксазепаны].

Впервые разработан однореакторный метод синтеза А^-арил-1,5,3-дитиазепанов и ТУ-арил-1,5,3-дитиазоканов циклоконденсациейи анилинов с формальдегидом и • а,со-дитиолами (1,2-этандитиол, 1,3-пропандитиол) в присутствии комплексов Бш и Со. Установлено, что промежуточной стадией в каталитической реакции циклоконденсации является образование 1,3,6-оксадитиепана, взаимодействие которого с ариламинами приводит к целевым Л^-арил-1,5,3-дитиазепанам

Впервые показано, что Лг-гетарил-1,5,3-дитиазепаны и А^-гетарил-1,5,3-дитиазоканы образуются в присутствии каталитических количеств СиС\2 гетероциклизацией гетариламинов с бг/с(тУД-диметиламино)метаном и а,о>-дитиолами (1,2-этандитиол, 1,3-пропандитиол), а также

циклотиометилированием гетариламинов с помощью бис-(\,Ъ-аминосульфидов) или циклизацией а5оз-дитиолов с Аг,Лг-бг/с(метоксиметил)-Лг-гетариламинами.

Впервые осуществлен синтез Л^-арил(бензил, алкил)-1,5,3-дитиазепан-3-иламинов и АГ-арил(бензил, алкил)-1,5,3-дитиазокан-3-иламинов гетероциклизацией арил(бензил, алкил)гидразинов с формальдегидом и a,œ-дитиолами в присутствии в качестве катализатора СргТЮЬ-

Предложен новый подход к селективному синтезу Аг-арил(бензил, алкил)-1,5,3-дитиазепан-3-иламинов и А^-арил(бензил, алкил)-1,5,3-дитиазокан-3-иламинов реакцией Лг,Лг,Лг,Лг-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамина и АГЛ^Л^-тетраметил-2,6-дитиагептан-1,7-диамина с арил(бензил, алкил)гидразинами с участием катализатора СиСЬ-

Впервые осуществлен синтез А^-арил-1,5,3-диоксазепанов циклоконденсацией анилинов с формальдегидом и 1,2-этандиолом в присутствии комплексов Sm. Гетероциклизацией 1,2-этандиола, 1,3-пропандиола с 7У,А/-бис(метоксиметил)арил(гетарил)аминами синтезированы новые А^-арил(гетарил)-1,5,3-диоксазепаны и К-фенил-1,5,3-диоксазокан с участием каталитических количеств соединений Sm и цеолитов марки 0.96 HY-БС.

Практическая значимость. В результате проведенных исследований разработаны препаративные методы селективного синтеза новых N-арил(гетарил)-1,5,3-дитиазепанов, Аг-арил(гетарил)-1,5,3-диоксазепанов, N-арил(бензил, алкил)-1,5,3-дитиазепан-3-иламинов, .Л/-арил(бензил, алкил)-1,5,3-дитиазокан-3-иламинов, А'г-(арил)гетарил-1}5,3-дитиазоканов и iV-фенил-1,5,3-диоксазокана. Для солей TV-арил-1,5,3-дити(окс)азепанов с медным купоросом или щавелевой кислотой исследованы ростостимулирующие и фунгицидные свойства в отношении микроскопических грибов Fusarium nivale, Fusarium graminearum, Bipolaris sorokiniana. Установлено, что (N-фенил-1,5,3-дитиазепан-3-иламин)сульфат меди пентагидрат, (N-o-нитрофенил-1,5,3-диоксазепанщавелевокислый)сульфат меди пентагидрат и

(7У-я-нитрофенил-1,5,3-диоксазепан)сульфат меди пентагидрат обладают ростостимулирующей активностью, а [^У-ягрет-бутил(фенил)-1,5,3-дити(окс)азепан]сульфат меди пентагидраты и [УУ-арил^-нитрофенил, п-нитрофенил, я-метоксифенил]-1,5,3 -дити(окс)азепанщавелевокислый)-

сульфат меди пентагидраты обладают фунгицидной активностью.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР Гидразины и первичные амины в синтезе семи- и восьмичленных

О,IV- и ^УУ-гетероциклов

Современная химия органических производных аминов и гидразинов имеет обширную область практического применения. Поведение аминов в химических реакциях в значительной степени связано с наличием свободной электронной пары на атоме азота, которая определяет его специфические свойства и позволяет ему взаимодействовать с электрофильными центрами. В стереоспецифическом процессе циклизации первичных аминов, как правило, бывает задействована И-Н связь амина. Однако гидразины в описанных выше реакциях ведут себя несколько иначе, что связано с низкой прочностью связи И-И и непосредственной близостью соседних неподелённых пар ¿»-электронов ТУ-А^-связи, определяющих его химические свойства. Таким образом, гидразины, в отличие от первичных и вторичных аминов образуют циклические соединения непосредственно по связи И—Ы. Особенностью соединений, имеющих в своей структуре И—И, С-О и С—5-фрагменты, является проявление уникальных биологических свойств. В частности, производные 1,4-(бензо)оксазепинов и 1,4-(бензо)тиазепинов выступают в роли потенциальных лекарственных средств для лечения больных СПИДом, оказывают непосредственное влияние на деятельность центральной нервной системы (ЦНС), а самое главное, обладают антипролиферативной активностью по отношению к раковым клеткам.

В настоящем обзоре приведены сведения по синтезу, структурным особенностям и биологическим свойствам семи- (1,5,3-дитиазепаны, 1,5,3-дитиазоканы, оксазепаны) и восьмичленных (1,3,5-оксатиазоканы, 1,3,5-тиадиазоканы, 1,3,5-оксадиазоканы) гетероциклов.

1.1. Семичленные гетероциклы 1.1.1. Синтез Я,IV- содержащих семичленных гетероциклов на основе

гидразинов

Хорошо известным является способ синтеза семичленных гетероциклов трёхкомпонентной гетероциклизацией гидразинов с СН20 и Н28 в различных средах [1]. В этом случае образуются семичленные гетероциклы, содержащие в своём составе гидразиновый М-Ы фрагмент.

Авторами работы [1] подробно изучено влияние температуры и рН среды на выход продуктов реакции циклотиометилирования 1,2-дифенилгидразина 1 с помощью формальдегида и сероводорода. Установлено, что в результате реакции образуются 5,6-дифенил-1,3,5,6-тетрагидро-1,3,5-дитиадиазепин 2 и 3,4-дифенил-1,3,4-тиадиазолидин 3, соотношение которых зависит от температуры (схема 1.1) [1].

Схема 1.1

СН20 + н28

РИ-М-М-РЬ ВиШа

Н Н рН 11.5-11.7

рН т/°с Выход продуктов (%)

2 3

1 20 39 10

V") г-н г—< 40 11 22

При нагревании 1-(3-метилпиридинио)амидов 4 с диметилацетилен-дикарбоксилатом 5 (ДМАД) при температуре 50 - 60°С в течение 4ч в растворе хлороформа получены соответствующие диметил-б-метил-5аЯ-пиридо[1,2с1][1,3,4]тиадиазепин-4,5-дикарбоксилаты 6 - 9 с выходом до 27% (схема 1.2) [2].

Me

C02Me

+ N I

—N

+

Г

Аг

С02Ме

С02Ме.

С02Ме

С02Ме

С02Ме

Аг

6-9

4 Аг = Ph 22%, /?-МеС6Н4 20%, р-МеОСбН4 27%, р-С1С6Н4

Реакция циклоконденсации гидразида тиосалициловой кислоты 10 с соответствующими альдегидами (RCH=0) 11 при комнатной температуре в водном растворе низших спиртов (этанол, метанол) приводит к получению соответствующих 2-алкил-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1,3,4-бензотиадиазепин-5-онов 12 - 17 с выходами 45 - 70% (схема 1.3) [3].

Схема 1.3

nhnh,

EtOH + RCH=0-

SH 11 25°С,

2ч " ^Н

12) Я=Ме, 13) Я=Е1,14) Я=Рг, 15) 11=Ви, 16) Я=/-Рг, 17) К=г-Ви Таким же образом получены 2-алкил-1,2,3,4-тетрагидро-2//"-1,3,4-бензотиадиазепин-5-оны 19а-е циклоконденсацией гидразина 2-меркаптобензойной кислоты 10 с соответствующими ароматическими альдегидами 18а-е в растворе метанола в течение 2ч при 25°С с выходами 65 -90% (схема 1.4) [4].

Схема 1.4

хсбн4

NHNPL

N

7

Н

\

+ хс6н4сн=о 250С)

СН,ОН -^

N-H

о

18а-е

2ч

NSH

NH

10 °П 19а-е С6Н4Х

а) Х= 4-N02, б) Х= 3-NOz, в) Х= 4-Вг, г) Х= 4-Ме, д) Х= 4-МеО, е) Х= 4-Me2N

Синтез 1,2,4-тиазоло-(3,4-6)-1,3,4-тиадиазепина 22 осуществлён кипячением под обратным холодильником смеси 4-амино-3-[4-{4-(г)-[р-(бензилсульфонилокси)фенилметилен]-5-оксо-1-фенил-2-имидазолин-1-ил}-фенил]-5-меркапто-4Я-1,2,4-тиазолина 20 с этиловым эфиром 3-бромпропионовой кислоты 21 в растворе абсолютированного ацетона в течение 12ч с выходом 51% (схема 1.5) [5].

Схема 1.5

к

Л У

N I

20 ^

+ Вг—С—СНзСОСШ 21

О

х

Н3С сн3 к2со3

12ч, Л

РЬ803Сб

Н

-П

N-N

22

РЬ N

Г

О

Наряду с альдегидами в приведённые выше реакции циклоконденсации были вовлечены кетоальдегиды. Так, взаимодействием гидразида 3-меркаптопропионовой кислоты 23 с 3-оксо-3-(р-толил)пропаналем 24 в абсолютном метаноле получен 2-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-1,3,4-тиадиазепин-5-он 25 с выходом 32% (схема 1.6) [6].

о

ш

+

23

N—N1^

ГУ

°24°

С6Н4ОМе-4 СН^0Н]

20°С 2ч

Н.

ш /

ни

Схема 1.6

С6Н4ОМе-4

У-

О _

О

25

Реакция циклоконденсации гидразида 2-меркаптобензойной кислоты 10 с производными 3-оксо-3-(р-толил)пропаналя 24 в растворе спирта при 50°С позволила осуществить синтез 2-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3,4-дигидро-1,3,4-бензо-тиадиазепин-5(2#)-онов 26 с выходами 32 - 56%. Циклизация ароилуксусных альдегидов осуществляется с участием атома

11

серы тиольной группы БН, возникающей при переходе гидразонной формы в таутомерную азиноентиольную форму (схема 1.7) [6].

Схема 1.7

NHNH,

Н

Н

+

YY

о о

24

С6Н4Х

ЕЮН 50°С1

хсЧ

с6н4х

Х= МеО 56%, Ме 47%, Н 32%, Вг 49%, N02 Оригинальный подход к синтезу семичленных S, /V-гетероциклов предложен авторами работы [7]. Например, 4-[(6Z, 7Е)-6,7-ди(этилиден)-5-оксо-1,3,4-тиадиазепан-2-ил]-1,2,3,4-тетрагидроксибутил 29 удалось получить с выходом 50% кипячением в метаноле смеси 2-меркаптобензойной кислоты 10 и D-галактозы 27. Как предполагают авторы реакция идёт через формирование в качестве промежуточного продукта 2-меркаптобензоил-гидразон D-галактозы 28 (схема 1.8) [7].

Схема 1.8

NHNR,

СН2ОН

СН2ОН

1.1.2. Синтез S,N- содержащих семичленных гетероциклов на основе

первичных аминов

В 1996 году Бошелли [8] с соавторами опубликовал оригинальный метод синтеза семичленных ^ТУ-гетероциклов на основе первичных а,си-диаминов.

По предложенному методу взаимодействием дигидрохлорида цистамина 30 с метил-3-хлор-5-метокси-бензо[£]тиофен-2-карбоксилатом 31 в присутствии 1,8-диазоцикло-[5,4,0]-ундец-7-ена (ДЦУ) был получен 3,4-дигидро-9-метокси[/]бензотиено[2,3-/]-1,4-тиазепин-5(2Н)-он 32 с выходом 74% (схема 1.9) [8].

Схема 1.9

h2n'

МеО

-NH, * HC1 +

30

СООМе

1,4-Бензотиазепины 35 синтезированы с выходом 38 - 53% в результате одностадийной реакции циклоконденсации 2-аминотиофенола 33 с (Е,Е)~ циннамилиденацетофеноном 34 на Si02 при температуре 80°С (схема 1.10)

[9].

Схема 1.10

Ph

а:-

33 NH2

SiO-,

Зч, 80°С

R = Н, Me, МеО, F, С1, Вг

Практически одновременно подобные превращения были осуществлены и в отсутствие растворителя [10]. Так, реакцией о-аминотиофенола 33 с хальконами 36 по механизму электроно-акцепторного взаимодействия с участием силикагеля с высокими выходами были получены 1,4-бензотиазепины 37 (схема 1.11) [10].

Схема 1.11

Аг2

О

+

Аг1

SiO,

Аг2

36

Аг1 = Аг2 = СбН5 (87%); Аг1 = 4-С1СбН4, Аг2 = С6Н5 (75%); Аг1 = 4-СН3С6Н4, Аг2 - С6Н5 (73%);

Аг1 = С6Н5> Аг2 = 4-С1СбН4 (78%); Аг1 = 4-СН3ОС6Н4, Аг2 = С6Н5 (61%).

Для гетероциклизации аминотиофенола авторы работы [11] применили СВЧ-излучение. В результате взаимодействия о-аминотиофенола 33 с эпоксидом 38 под действием микроволнового излучения удалось осуществить синтез 3-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Я)-онов 39а,б в виде рацемической смеси с соотношением цис/транс изомерных форм 9: 1 (толуол, 75%) и 1:9 (АсОН, 84%) (схема 1.12) [П,12].

8нМе°

О СВЧ-излучение

'Vй ■

Ш2 Н......С02Ме

1, и

33 38 39а пи 396 Н

ОI = 10 мин, АсОН, 84% цис/транс 1:9, и) г = 20 мин, РЬ-