Каталитическое тиометилирование гидразидов карбоновых кислот с помощью 1,3-аминосульфидов, формальдегида и α,ω - дитиолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

АКМАНОВ БАЙРАС ФАРИТОВИЧ

КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ТИОМЕТИЛИРОВАИИЕ ГИДРАЗИДОВ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ С ПОМОЩЬЮ 1,3-АМИНОСУЛЬФИДОВ, ФОРМАЛЬДЕГИДА II а,>у-ДИТИОЛОВ

02.00.03 — Органическая химия 02.00.15 - Кинетика и катализ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

13 НОЯ 2014

Уфа-2014

005554798

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте нефтехимии и катализа РАН и ФГБОУ ВПО «Уфимский государственный университет экономики и сервиса»

Научные руководители: доктор химических наук, профессор

Ибрагимов Асхат Габдрахманович

кандидат химических наук Хайруллина Регина Радиевна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Гималова Фануза Арслановна

кандидат химических наук, доцент Файзрахманов Илшат Салихьянович

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное

образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уфимский государственный нефтяной технический университет»

Защита диссертации состоится «09» декабря 2014 года в 14°° на заседании диссертационного совета Д 002.062.01 в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте нефтехимии и катализа РАН по адресу 450075, Уфа, пр. Октября, 141. Тел. / факс: (347) 2842750. E-mail: ink@anrb.ru, веб-сайт http:Wink.anrb.ru.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института нефтехимии и катализа Российской академии наук и с авторефератом на сайте ВАК Министерства образования и науки РФ: http://vak.ed.gov.ru.

Автореферат разослан « 28 » октября 2014 года

Ученый секретарь диссертационного совета < . арипов Г.Л.

доктор химических наук /¿- Ьс^-^д.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Интерес к тиометилировакным производным гидразидов карбоновых кислот обусловлен возможностью создания на их основе' новых противотуберкулезных, противоопухолевых, диуретических, противовирусных, ростостимулирующих препаратов, а также перспективных для практического применения экстрагентов и сорбентов редких и благородных металлов, аналитических реагентов.

Несмотря на перспективность применения тиометилнрованных гидразидов карбоновых кислот в медицине, сельском хозяйстве и промышленности, до сих пор в мировой литературе весьма ограничены «ведения о способах синтеза этого класса гетероатомных соединений.

В последние годы,, в ИНК РАН ведутся фундаментальные и прикладные исследования по разработке Б- и Ы-содержащих органических реагентов, способных под действием металлокомплексных катализаторов в мягких условиях избирательно тио- и аминометилировать соединения, содержащие активные -ОН, -ЫН и -8Н связи, что позволяет синтезировать ранее труднодоступные циклические и ациклические гетероатомные соединения заданной структуры.

В связи с вышеизложенным, а также с целью разработки методов синтеза практически важных серэсодержащих гидразидов карбоновых кислот в рамках данной диссертационной; работы планируется синтезировать новые тио- и аминометилирующие реагенты, которые будут использованы для однореакторного конструирования циклических и ациклических Б- и К-содержащих гетероатомных соединений на осцове гидразидов карбоновых кислот. Одновременно будут изучены реакции циклотиометилирования гидразидов карбоновых кислот с помощью формальдегида и а.ш-дитиоло».

Работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ Федерального государственного учреждения науки Института нефтехимии и катализа РАН "Металлокомплексный катализ в синтезе гетероатомных соединений" № Гос. регистрации 01201168016 и ФГБОУ ВПО «Уфимский государственный университет экономики и сервиса»*, а также при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проекты 11-03-00101-а, 11-03-97011-р Поволжье_а) и гранта поддержки молодых ученых и молодежных научных коллективов республики Башкортостан (2011 г).

Цель исследования. Разработка новых органических реагентов на основе 1,3-аминосульфидов, в том числе а,со-бис-1,3-аминосульфидов, способных под действием комплексных катализаторов избирательно проводить тиометилирование гидразидов

Соискатель выражает искреннюю признательность чл.-корр. РАН Джемилсву Усеипу Меметовичу за постановку задачи исследования и участие в обсуждении полученных результатов.

1 Соискатель выражает глубокую благодарность чл.-корр. АН РБ Кунаковой Райхане Валчулловне за внимание и поддержку при выполнении работы.

карбоновых кислот, а также осуществление тиометилирования последних с помощью СН20 п а,ш-дитиолов с целью однореакторного конструирования практически важных Б-, 1Ч-содержащих гетероциклов и ациклических гетероатомных соединений.

Научная новизна. В результате проведенных исследований разработан эффективный метод синтеза 1,3-аминосульфидов и а,со-бис-1,3-аминосульфидов с высокими выходами и селективностью аминометилированием моно-тиолов и а,ш-дитиолов с помощью гем-диаминов с участием в качестве катализаторов галогенидов Эт и Ре. Предложен альтернативный метод синтеза высших 1,3-аминосульфидов и и,ш-бис-1,3-аминосульфидов, основанный на реакции тиометилирования вторичных аминов ЛОУ-днметил-аминометилсульфидами, а также взаимодействием 1-окса-3,6-дитиацнклогептана или Ы-трет-бутил-1,5,3-дитиазепана с вторичными аминами в присутствии в качестве катализатора 5тС13х6Н20.

Впервые установлено, что реакция тиометилирования гидразидов карбоновых кислот с помощью 1,3-аминосульфидов с участием в качестве катализатора галогенидов Эш селективно приводит к образованию целевых ациклических КМ-днзамещенных тиометилировапных гидразндов.

Впервые осуществлен синтез 1,5,3-дитиазепанов, 1,5,3-дитиазоканов, 1,5,3-дитиазонанов, содержащих /У-амидкые заместители, циклотиометилированием гидразидов карбоновых кислот с помощью а,о)-бис-1,3-аминосульфидов с участием катализаторов на основе галогенидов 8ш и Zn.

Разработан новый способ синтеза 1,5,3-дитиазепанов, 1,5,3-дитиазоканов, 1,5,3-дитиазоианов с Л'-амидными заместителями циклотиометилированием гидразидов карбоновых кислот с помощью СН20 и а,ш-дитиолов с участием в качестве катализатора СиС12х2Н20.

Впервые установлено, что катализируемая 5тС13х6Н20 реакция циклоконденсации гидразидов орто- и л/е;па-метоксибензойных кислот с СН20 и а,ш-дитнолами приводит к селективному конструированию в одну препаративную стадию ¿>,Л'-макрогетероциклов, содержащих М-амидные заместители.

Практическая значимость. Разработаны каталитические методы селективного синтеза практически важных 1,3-аминосульфидов, а,ш-бис-1,3-аминосульфидов, ММ-б»с[(алкил(фенил)сульфанил)мет11л]гидразидов, Лг-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-, N-(1,5,3-дитиазокан-3-ил)- и Аг-(1,5,3-дитиазонан-3-ил)амидов, а также 8,М-макрогетероциклов, содержащих Л^-амидные заместители. Для синтезированных гетероатомных соединений 7^Лг-диметил[(бензилсульфанил)метан]амина, N,¡4-диметил[(4-метилэтилсульфанил)метан]амина, 4,4'-окси-б1/с[фенил-1-сульфанил(ДЛ/-диметил)метанамина], ди[4-(Лг-бензил-Л'-фениламинометилсульфанил)]фенюювого эфира, а также для А'-[(трега-бутилсульфанил)метил]бензиланилина и ди{4-[(тетрагидро-4//-1,4-оксазин-4-нл)-метилсульфанил]}фенилового эфира получены молекулярные соли с щавелевой кислотой и медным купоросом, которые проявляют высокую фунгицидную и ростостимулирующую активность, сопоставимую с активностью широко известных в сельском хозяйстве препаратов "Бисол" и "Купробисан". Установлена антикоррозионная активность (степень защиты 90-95%)

водорастворимых аддуктов о-бис[(М,М-диметил)метиламин]-и-тиофс1юла и N.N-диметил[(пентилсульфанил)метан]-амина с бензилхлоридом.

Апробация работы. Основные результаты исследования представлены на первой Всероссийской научной конференции "Успехи синтеза и комплексообразовання" (Россия, Москва, 2011), International Congress on Organic Chemystry (Kazan, Russia 2011), Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология»' (Екатеринбург, 2012), тандемной конференции "Catalysis in Organic Synthesis" ICCOS-FOC (Москва, 2012).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 4 статьи в центральных академических российских журналах, рекомендованных ВАК, 5 тезисов докладов Российских конференций, получено 12 патентов РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 145 страницах включает введение, литературный обзор, обсуждение результатов' экспериментальную часть, выводы, список литературы (131 наименование), приложение, содержит 90 схем, 2 рисунка, 7 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез 1,3-аминосульфидов и а,ш-бис-1,3-аминосульфидов каталитическим аминометилированием тиолов и а,ю-дитиолов

На момент начала наших исследований в литературе отсутствовали сведения о каталитическом тиометилировании гидразидов карбоновых кислот с получением серасодержащих гидразидов. Мы предположили, что по аналогии с аминометилированием С-Н кислот гам-диаминами5 можно будет осуществить тиометилирование гидразидов карбоновых кислот с помощью 1,3-аминосульфидов. В связи с этим, на первом этапе нами решалась задача по разработке эффективных методов синтеза 1,3-аминосульфидов с целью последующего их применения в каталитических реакциях тиомстилирования гидразидов карбоновых кислот.

1.1. Лг,Л/,ЛГ',ЛГ'-Тетраметилметаидиамин - эффективный реагент для аминометилироваиия тиолов

До настоящего времени одним из наиболее известных методов синтеза аминосульфидов остается классическая реакция аминометилирования тиолов по Манниху с помощью вторичных аминов и альдегидов, но он имеет ряд ограничений. Например, аминометилирование тиолов с помощью формальдегида и диметиламина происходит со сравнительно невысокими выходами, что обусловлено применением и дозированием водных растворов исходных реагентов.

В данной диссертационной работе обсуждается новый подход к синтезу 1,3-аминосульфидов аминометилированием моно- и ецш-дитиолов с помощью доступного (производится в промышленных масштабах) ЛГ.МЛГ.^'-тетраметилметандиамина

5 ЖОрХ. 2008, 46, 1141

(диамин) в присутствии катализаторов, проявивших активность в реакции аминометилирования терминальных ацетиленов с помощью ге«-диаминов§.

На примере взаимодействия пентилмеркаптана с диамином установили, что из числа испытанных катализаторов на основе галогенидов и комплексов Си, Эт, Бе, Со, Мп, Рс), V, 7г, Тл наиболее высокую активность проявляют 8тС13х6Н20 и РеС13х6Н20. В присутствии 8тС13х6Н20 в условиях (мольное соотношение исходных реагентов пентилмеркаптан : диамин : [Кт] = 10:12:0.5, 60°С, 1.5 ч, растворитель -СНС13, атмосфера аргона) образуется Дг,Лг-Димстил-А'-[(пентилсу.чьфанил)-мстил]амин 1а с выходом 98%, а в присутствии РеС13х6Н20 в аналогичных условиях выход 1а составляет 95%. Применение в качестве растворителя бензола и ДМФА снижает выход целевого продукта 1а до 48^19%. На выход целевого продукта оказывает заметное влияние природа аниона при центральном атоме катализатора. Так, выход 1а уменьшается в ряду катализаторов 8тС13х6Н20 (98%), 8т(М03)3*6Н20 (60%), 8т(асас)3*Н20 (43%).

В отсутствие катализатора в приведенных выше условиях образуется аминосульфид 1а с выходом не более 35%. В исследуемой реакции не проявили заметной каталитической активности РЬ(Ы03)2, Си(асас)2, Ср2Т1С12, №С12/А1203, СиС12х2Н20/А1203, СиС12*2Н20.

В разработанных оптимальных условиях (5 мол % 8тС13х6Н20, 60"С, 1.5 ч, СНС13) аминометилирование бутил-, гептил-, изопропил-, трет-бупт-, фенил-, бензил-, 1,3-бензотиазол-2-ил-, 1,3-бензоксазол-2-йдтиолов с помощью диамина (мольное соотношение тиол : бисамин = 10:12) приводит к соответствующим 1,3-аминосульфидам 1б-и с выходами 84 - 98% (схема 1).

Схема I

ИХ сн, -(СН,),КН 1а.„ сн3

Л=С5Нц (а), С4Н, (б), С,Н15 (в), 1-Рг (г), <-Ви (д), РЬ (с), Вп (з), (Г^С^ (и)

О формировании продуктов 1а-и свидетельствует появление в спектрах ЯМР 'Н и "С сигналов при 6Н 3.67-3.93 м.д. и 5С 59.94-69.01 м.д., относящихся к 8СН2К фрагменту. В ИК спектрах характерные полосы поглощения валентных колебаний С-Б связи в области 646-647см"' указывают на наличие тиоэфирной группы. В масс-спектрах соединений 1а-в наблюдаются соответствующие пики молекулярных ионов [А/]+ 161 1а, 147 16, 189 1в и осколочные ионы с последовательным отрывом от [М]~ фрагмента (СН3)2КСН2 (55) и осколки [Л/-(СН3)2КСН2 + Я]+ 90 1а, 104 16, 132 1 в, в спектрах соединений 1з,и - [М-Н]* 223.682 и 207.646, соответственно.

С целью разработки селективного способа синтеза а,ш-бис-1,3-аминосульфидов изучена реакция аминометилирования а,со-дитиолов с помощью бисамина (схема 2).

!ЖОрХ, 2010, 46, 44

Схема 2

СИ,

2а-д

СИ,

Х=(СИ,)„, п=2 (а), п-3 (6), п=4 (в); -(СН,),-СНСН,>,-0-(СН2)г- (г). п-С,Н,-0-С„Н4-п (д)

Установлено, что при аминометилировании а,со-дитиолов ( 1,2-тган-, 1,3-пропан-, 1,4-бутан-, 1,5-пентан, 1,6-гександитиолы, 3,6-диокса-1.8-октапдитиол, димеркаптодифенилоксмд) с помощью диамина в условиях (дитиол : диамин : [Sm] = 10 : 22 : 0.5, 60°С, 1.5 ч, растворитель - СНС13) образуются а,ш-бис-1,3-аминосульфиды 2а-д с выходами 80 - 94% (схема 2).

В спектрах ЯМР 'Н и 13С продуктов 2а-д сигналы в области 8М 3.43 - 4.53 м.д. и 5С 64.06-64.91 м.д. относятся к фрагменту SCH3N. Молекула симметрична и все сигналы магнитно эквивалентны. В 2D- спектрах НМВС для 2д наблюдаются кросс-пики, соответствующие взаимодействию С5 -Н9иС'-Н"[С" - Нч] (рис. 1 ).

При проведении реакции аминометилирования 1,2-этандитиола с помощью диамина без растворителя происходит образование смеси полисульфидов с температурой плавления 105-110°С, малорастворимые в органических растворителях.

Для сравнения скорости накопления целевого продукта 1а в условиях катализируемой и некатхтизируемой реакций осуществили зминометилирование С5Нп8Н с помощью бисамина непосредственно в ЯМР ампуле". Обнаружено, что после смешивания исходных реагентов в спектрах ЯМР 'Н и 13С появляются сигналы (5Н 3.9 м.д., 5С 64.12 м.д.) и (5Н 2.4 м.д., 50 38.51 м.д.), принадлежащие 1,3-аминосульфиду 1а и диметиламину. Сравнение интенсивностей соответствующих сигналов в спектрах ЯМР позволило установить что катализатор ускоряет образование целевого продукта 1а более чем в 2 раза.

Таким образом, аминометилирование тиолов с помощью N,N.N',¡\Í'-тетраметилметандиамина с участием в качестве катализатора 8тС1,х6ЬЬО и РеС1,х6Н20 является эффективным методом синтеза 1,3-аминосульфидов с высокими выходами и селективностью.

1.2. Каталитическое аминометнлироваиие тиолов с помощью высших гем-

диаминов

С целыо получения высших 1,3-аминосульфидов с различными заместителями при атоме азота была изучена реакция аминометилирования тиолов с помощью

Рис.1. 2D (НМВС) взаимодействия в 2д.

Автор выражает благодарность дх.н., профессору Хашлову Л.М. и к.х.н.. доценпп• Тюмкипой Т.В. за проведение специальных экспериментов ЯМР в ампуле.

высших ген-диаминов - 4,4'-бнс-(тетрагидро-4//-1,4-оксазин-4-ил)метандиамина 3, УУ,/У,Л,'Лг'-тетраэтилметандиамина 4 и /У./У'-дибснзил-Л/./У-дифенилметандиамина 5, полученных аминометилированием соответствующих аминов с помощью Л7,ЛГ,ЛГ',Л'''-тетраметилметандиамина.

На примере взаимодействия 1-пентантиола с 4,4'-бнс-(тетрагидро-4//-1,4-оксазин-4-ил)метандиамином установили, что из числа испытанных нами катализаторов на основе галогенидов и комплексов Си, Эт, Ег, Ей, Ре, Со, Мп, Р<1, V, 7л, Т1, наиболее высокую активность в реакции аминометилирования проявляют 8тС1,х6Н20 (90%), 8т(Ы03)з><6Н20 (85%) и СиС1 (80%) в условиях (мольное соотношение исходных реагентов тиол — гем-диамин - [М| 10:12:0.5, 60°С, 6 ч, СНСЬ, атмосфера аргона) с образованием Л,-[(пентилсульфаш1л)метил]теграгидро-4//-1,4-оксазипа 6а. Как выяснилось, на выход 1,3-аминосульфида заметное влияние оказывает природа центрального атома катализатора. Так, при проведении реакции 1-пентантиола с 4,4'-о7к>(тетрагидро-4//-1,4-оксазин-4-ил)метандиамином в присутствии катализаторов РеС13х6Н20, А1С13х6Н20, 2пС12*2Н20 выход 1,3-аминосульфида 6а составляет 55-65% за 6 ч. Без катализатора выход 6а не превышает 35% за 48 ч. В связи с этим все последующие реакции аминометилирования тиолов с помощью высших гем-диаминов проводили с участием катализатора 8тС13х6Н20 (схема 3).

Схема 3

К 3-5

+ Я"—вн

Рт]

Я'—Б

N..

(6-8)а-д

ЮШ=0(СН2СН2)2К (3,6); К=*К-С,Н5(4,7); Я=РЬ, Л'=Вп (5,8); К"=С5Н,, (а), ¡-Рг (6), г-Ви (в), РЬ (г), Вп (д); [8т]= БтС!, х 6Н20

Л Я'

В разработанных условиях (5мол% [8т], 60°С, 6 ч, СНС13) амянометилирование пентил-, изопропил- и фенилтиола с помощью ге.и-диаминов (мольное соотношение тиол : гам-диамин = 10:12) проходит с образованием соответствующих 1,3-аминосульфидов (б-8)а-д с выходами 77-98%.

С высокой селективностью осуществлена реакция аминометилирования а,ю-дитиолов высшими гем-диаминами. При этом происходит аминометилирование одновременно обеих тиольных групп (мольное соотношение дитиол : диамин : [8т] = ■10:22:0.5) с образованием а,со-бис-1,3-аминосульфидов (9-11)а-г с выходами 80-94% (схема 4). В отсутствие катализатора выхода аминосульфидов (9-11)а-г не превышают 40% за 48 ч.

Схема 4

Я'

.К

N.

+

НБ БН

[5т]

. ^ „ в в

„Я

""-п. ' "" "" -ш^ш я"

3-5 К (9-11)а-г

ККЪ'=0(СН2С11,),Ы (3,9); а=К.'=С2Н5(4,10); Я=РЬ, К'=Вп(5,П); Х=(СН2)„, п=2 (а), п=3 (б), 11=4 (в), С6Н4-0-С6Н4 (г); [8т]= ЗтС13х6Н20

В спектрах ЯМР 'Н и ПС соединений (9-11)а-г имеются сигналы 5„ 3.65-5.33 м.д. и 8С 54.03-68.11 м.д., относящиеся к метиленовым протонам и углеродам между атомами азота и серы (5СН2М). В ИК спектре характерные полосы поглощения валентных колебаний С-8 связи при 646-647 см"1 указывают на наличие тиоэфирноп группы.

Можно предположить, что в условиях амннометилирования тиолов первоначально происходит координация молекулы диамина с центральным атомом катализатора, последующая атака тиолом образовавшегося комплекса приводит к формированию молекулы аминосульфида по схеме 5.

Схема 5

R^

NL ^SR"

-^ --1_1_с_r»" т

R" 1 R' o / H-^S-R" R

M M — IJ

M-катализатор R""

R'

С целью модификации разработанного нами метода синтеза аминосульфидов осуществлено каталитическое тиометилирование вторичных аминов с помощью .V..V-диметиламиносульфидов 1, 2. предварительно полученных аминометилированием моно- и дитиолов МЛ',Д'',Д''-тетраметилметандиамином по схеме 1 и 2.

На примере реакции тетрагидро-4Я-1,4-оксазина (морфолин) с Д'.ЛГ'-днметил-Л'-[(пентилсульфанил)метан]амином 1а разработаны условия получения 1,3-аминосульфида 6а (мольное соотношение морфолин : ;УЛ"-днмегил-Лг-[(пентилсульфанил)метан]амин : [М] = 10:10:0.5, 20"С, 6 ч, СНС13, атмосфера аргона) с выходом 98% (схема 6). Наиболее активными катализаторами в данной реакции являются ZnCI2*2H20 (98%), ZnS04 (70%) и Zn(CH3COO)2 (53%). В отсутствие катализатора выход 6а не превышает 15%.

Схема 6

,,N11 + R"—S \\ J -- R" — S N

R СН, -(CH,),NH R'

1а'1"ж (6-8)а-д,(12-14)а-д

RR^CHCH.Cll^N (6); R=R'=C2M5(7), R=Ph, R'=Bn (8); RR'N-cyclo-^H^N (12); R=Ph R'=C,H5(15); R~R-Ph (14); R"=CSH„ (a), /-Pr (6), ,-Bu (в). Ph (r), Bz (д); [Zn]= ZnCI,x2H,0

С участием 5 мол% ZnCI2*2H20 в условиях (20°С, 6 ч, СНСК) тиометилированием вторичных аминов с помощью /Ч/У-диметнл-аминометнлсульфидов 1а,г-ж (схема 6) и 2а-в,е,ж (схема 7) получены соответствующие замещенные 1,3-аминосульфиды (6-8)а-д, (12-14)а-д и (9-П)а-г, (15-17)а-г с выходами -95%. В условиях этой реакции сдвиг равновесия в сторону образования целевых 1,3-аминосульфидов 6-17 обеспечивается удалением из реакционной зоны образующегося газообразного диметиламина (т. кип. 6.9°С).

Схема 7

ЛЧ н,Сч Дч /СН3 [^п]

ып Ц- - м ч Ч N --„И о а N.

Я НС" СН, -(СН,)2МН К ^

Н1С 2а-в,е-ж 1 ' (9-11)а-г,<15-17)а-г

ЯЯ'К=0(СН2СН,)2Ы (9); Я=К'=С2Н5(10); К РЬ, Я'-Вп (И); КЛ'К=пг/о-С5Н,„К (15); К-!').,

К'=С2Н5(16); К-К'-РЬ (17); Х=(СН2)П, п=2 (а), п=3 (б), и=4 (в), С,Н4-0-СйН4 (г); [Ы= 2пС12х2Н20

В ходе исследования указанных выше реакций было обнаружено, что при взаимодействии ]У-тре/и-бутил-1,5,3-дитиазепана или 1-окса-3,6-дитиациклогептана с вторичными аминами удается синтезировать а,ы-бис-1,3-аминосульфиды с высокими выходами (схема 8).

Схема 8

^ -н2х я

(18-19)а-в (9-11)а-в,(15-17)а-в

ЯЯ'Ы^СН.СН,)^ (9); К-К'=С2Н,(10); К=Р]1, 11'=Вп (11); ЯК^дг/о-СЛ,^ (15); Я-РЬ, Я'=С2Н5(16); И=Л'=Р11 (17); п-1 (а). п=2 (б), п-3 (я); Х-О (18), М>и (19); [вт]- 5тС1,х6Н20

Так, реакция морфолина с Лг-/и^ет-бутил-1,5,3-дитиазепаном в условиях (морфолин : 1,5,3-дитиазепан : [М] = 20:10:0.5, 80°С, 6 ч„ растворитель - СНС13, атмосфера аргона) приводит к получению 9а с выходом 90%. Наиболее активными катализаторами в данной реакции оказались УЬР3 (90%), 8тС13х6Н20 (85%) и РеС13х6Н20 (62%). При проведении реакции в отсутствие катализатора выход а,ш-бис-аминосульфида 9а не превышает 5%.

Раскрытие 1-окса-3,6-дитиациклогептанового кольца вторичными аминами проходит селективно в выбранных нами условиях (амин : 1-окса-3,6-дитиациклогептан : [М]=20:10:0.5, 20°С, 2 ч, растворитель - СНС13, атмосфера аргона). В качестве наиболее активных катализаторов в этой реакции могут быть использованы соли УЬР3 (98%) и ЗтС13х6Н20 (95%). Без катализатора выход аминосульфида 9а не превышает 40%.

Разработанные нами каталитические методы синтеза 1,3-аминосульфидов аминометилированием моно- и дитиолов геи-диаминами, а также тиометилированием вторичных аминов ТУ.ЛГ-диметиламинометилсульфидами или дециклизацией 1-окса-3,6-дитиациклогептана (Л-/)фея/-бутил-1,5,3-дитиазепана) вторичными аминами приводят к ранее труднодоступным ациклическим Б.М-содержашим гетероатомным соединениям с высокими выходами.

1.3. Каталитическое аминометилирование тиолов с помощью гексамстилентетрамина

С целью расширения границ применимости реакции аминометилирования изучено взаимодействие тиолов с гексаметилентетрамином (уротропин) в присутствии катализаторов на основе редкоземельных и переходных металлов,

проявивших активность в реакции аминометилирования тнолов с помощью гам-диаминов. При изучении данной реакции в качестве исходных тнолов были выбраны пентил-, бензил-, фенилтиолы, а также 1,2-этандитиол и Ди-(4-сульфанил)фениловый эфир.

На примере взаимодействия тиофенола с гексаметилентетрамином было установлено, что наиболее высокую активность в указанной реакции проявляет кристаллогидрат нитрата самария 8т(М03Ь*6Н20 (95%) в условиях (тиофенол : гексаметилентетрамин : [Бга]=60:10:0.5, 80°С, 6 ч., растворитель - СНС13) в атмосфере аргона. Реакция проходит с селективным образованием А^у/У-три[(фенилсульфанил)метил]амина 20а. Применение в качестве растворителя апротонных растворителей, а также ДМФА приводит к образованию целевого продукта с выходом не более 35%.

Схема 9

Г( \ Кт(К03)3 х 6НгО ^ ^ ^

N. \ + -—-й N Ь

к

^г ¡3

Я = РЬ(а),Вп(б) 20а,6 я

Аминометилирование бензилтиола с помощью гексаметилентстрамина в разработанных оптимальных условиях приводит к ТУ, N ЛГ-три[(бензилсульфанил)метил]амину 206 с выходом 96% (схема 9). Пентнлтиол и 1,2-этандитиол в реакцию аминометилирования в приведенных выше условиях не вступают. Аминометилирование ди-(4-сульфанил)фенилового эфира с помощью гексаметилентетрамина приводит к полимерному продукту, нерастворимому в органических растворителях.

Структуры полученных соединений доказаны на основании спектров ЯМР 'Н, 13С, масс-спектрометрии, а также сравнением с литературными данными. О формировании соединений 20а,б свидетельствует появление в спектрах ЯМР 'Н и ,3С сигналов 5И4.52 (3.98) и 5С 59.29 (54.89) м.д. 8СН2Ы фрагмента.

Таким образом, катализируемое Зт(М03)3х6Н20 аминометилирование бензнл-и фенилтиолов с помощью гексаметилентетрамина позволяет синтезировать АЩЛГ-три[(бензил(фенил)сульфанил)метил]амины с высокими выходами.

2. Каталитическое тиометилирование гидразидов карбоновых кислот с помощью 1,3-аминосульфидов

Разработанные нами методы аминометилирования тиолов позволили осуществить селективный синтез 1,3-аминосульфидов, которые далее были вовлечены в каталитические реакции тиометилирования гидразидов карбоновых кислот с целью получения перспективных для практического применения тиометилированных гидразидов.

2.1. Синтез Аг,Аг-б//с[(алк11л(фенил)сульфанил)метил|г11дразияов тиометилированисм гидразидов карбоновых кислот

Мы предположили, что полученные аминометилированием тиолов 1,3-аминосульфиды будут способны селективно тиометилировать в мягких условиях гидразиды карбоновых кислот.

Предварительными экспериментами установили, что в реакции гидразида изоникотиновой кислоты с Лг,Л'-диметиламинометилпентилсульфидом, выбранной в качестве модельной реакции, из числа испытанных катализаторов наибольшую каталитическую активность проявляют S111CI3X6H2O (90%) и ZnCl2x2H20 (75%) при мольном соотношении гидразид : 1,3-аминосульфид : [М] = 10 : 20 : 0.5 (среда ЕЮН-CHCI3, 80 "С, 24 ч) с образованием М,М-

бкс[(пентилсульфанил)метил]изоникотингидразида 21а (схема 10).

Схема 10

о

II ^ уСН, [8т] П / К

а Н С11> - (СН,),МН к н /Я'

21 а,6-26 а,6 Я

Я =р-С5Н4Ы (21), „,-С,Н4Ы (22), о-СН,ОСйН4 (23), т-СН,ОС6Н„ (24), СН,0 (25), (СН3):,СО (26);

Я' = н-Рст (а), РЬ (б); [8т] = втСД, х 6Н20

Для расширения области приложения данного метода в разработанных условиях в реакции с 1,3-аминосульфидами испытали гидразиды никотиновой, орто- и мета-метоксибензойной кислот, а также метокси- и /нрет-бутоксикарбазаты с получением соответствующих тиометилированных гидразидов 21а,б-26а,б. Установили, что тиометилирование с помощью 1,3-аминосульфидов идет исключительно по первичной аминогруппе соответствующих гидразидов карбоновых кислот.

В реакцию тиометилирования гидразидов карбоновых кислот также были вовлечены аминосульфиды на основе морфолина, пиперидина и диэтиламина. Аналогично реакции тиометилирования с помощью Ы,Ы-

диметиламинометилпентил(фенил)сульфида селективно получены соответствующие гидразиды 21а,б-26а,б с выходами 50-90% (схема 11).

Схема 11

о ,_____

Я \\ / К

н К'" - а-л-мн н х—с-"

21а,6-26 а,б

Я = /,-С5Н4К (21), (22). о-СН,ОС6Н4 (23). ш-СН,ОС6Н4 (24), СН,0 (25), (СН,),СО (26);

Я"Я"'МН = 0(СН2)2ЫН; с> с/о-С5Н10МН; ЕГ^Н; Я' =л-РеШ (а), РЬ (б); [Ят] = БшС!, х 6Н20

Строение соединений 21 а,б -26а,б доказано на основании спектральных данных. В спектре ЯМР |3С и '[I для соединений 21а,б -26а,б наблюдаются характерные сигналы метиленовых атомов углерода и метиленовых протонов 8СН2Ы в области 5

58.44 - 65.51 и 3.95 - 4.27 м.д., а для соединений 21а,б - 26а,б в области 6 61.96 -62.33 и 3.65-4.76 м.д.

Учитывая, что тиометилирование гидразидов карбоновых кислот с помощью СН20 и II2S приводит к 1,3,5-дитиазинанамп, мы попытались вовлечь в эгу реакцию вместо сероводорода тиолы (пентантиол, тиофенол). В результате установили, что тиометилирование гидразида изоникотиновой кислоты с помощью СН20 (37%-ный водный раствор) и пентантиола в присутствии катализатора CuC]2x2II20 (гидразид : C5H„SH : СН20 : [М] = 10 : 20 : 20 : 0.5, растворитель ЕЮН, 80 "С, 48 ч) проходит с образованием соединения 21а с выходом 84%. В отсутствие катализатора 21а не образуется. В разработанных условиях конденсация указанных выше гидразидов карбоновых кислот с формальдегидом и тиолами (пентантиол, тиофенол) под действием катализатора СиС12х2Н20 проходит селективно с образованием 21а,б-26а,б с выходами 70 - 84% (схема 12).

11 а.ti-.lt! а,и

R =/i-CsH,N (21). m-CsH„N (22), о-СН,ОС,Н4 (23), m-CHjOCjH, (24), СН,0 (25). (СНДСО (26);

R'= л-Pcnt (a), Ph (6); [Си] = CuClj х 2НгО

2.2. Синтез ЛЧ1,5,3-дитиазепан-3-ил)-, ЛЧ1,5,3-дитиазокан-3-ил)- н N-(1,5,3-дитиазонан-3-ил)амидов циклотиометилированием гидразидов карбоновых кислот

Принимая во внимание, что реакция гидразидов карбоновых кислот с N,N-диметиламинометилпентилсульфидом в присутствии катализатора SmCI3-6H20 осуществляется с получением ЛГ,ЛГ-бнс[(пентнлсульфанил)метил]-

изоникотингидразида 21а с высокой селективностью и выходами (см. главу 2.1), мы сделали предположение о возможности проведения данной реакции с сс,<в-м/о1,3-аминосульфидами. Действительно, реакция гидразида изоникотиновой кислоты с N. N .N6, ЛЛтетраметил-2,5-дитиагексап-1,6-диамином в разработанных выше условиях привела к образованию Л-(1,5>3-дитиазспап-3-ил)нчоникотпнамида 27а с выходом ~75%. В дальнейшем мы нашли, что в зависимости от структуры исходных гидразидов карбоновых кислот и а,со-бис-1,3-аминосульфидов удается селективно получать соответствующие 7-, 8-, 9- членные гетероциклы (27-29)а-в, 32а-в, (30-31)а,б с 7^-амидными заместителями с выходами 15 - 82% (схема 13).

Схема 12

+ СН,0 + R'SH

H

п Изв. АН. Сер. хим., 2006, 55, 1758

Схема 13

о

-NH.

'2 +

н.с

[Sra]

о !

Н

сн, . (СН,)2Ш

л

(27-29,32)а-в; (30,31)а,б

Я =/>-С5Н^ (27), м-С5Н4К (28), о-СН,ОС6Н4 (29), т-СН,ОС6Н4 (30), СП,О (31), (СН3),СО (32); и = 1 (а), и =2 (6), и = 3 (в); [Бт] = 5тС13 х 6Н,0

Циклотиометилирование гидразидов карбоновых кислот с помощью а,ш-бис-1,3-аминосульфидов на основе морфолина, пиперидина и диэтиламина также эффективно проходит с образованием соответствующих (27-29)а-в, 32а-в, (30-31)а,б с выходами 10-68% (схема 14).

Схема 14

о

n^nh2 +

н

[Sm]

R"' R" - R"R'"NH

О

(27-29,32)а-в; (30,3 l)a,б

R = p-CsH4N (27). »,-C«H4N (28), 0-CH,OC,.H4 (29), m-CH,OC„H„ (30), CH,0 (31), (CH,),CO (321; R"R'"NH = 0(CH2)2NH; <yr/o-C5H,0NH; Et2NH;w = 1 (а), n = 2 (6), n = 3 (в); [Sm] = SmCI3 x 6H20

Структура 1,5,3-(днтиазепан-5-ил)изоникотинамида 27a однозначно установлена > данным ЯМР 'Н, !1С спектроскопии и PCAt} (рис. 2).

Рис. 2. Строение и упаковка молекулы 1,5,3-(дитиазепан-5-ил)изоникотинамида 27а в кристалле.

Соединение имеет форму искаженного кресла с торсионными углами N(2)-C(5)-S(2)-C(4) и N(2)-C(2)-S(l )-С(3) 74.3(2)° и -71.7(2)° соответственно.

В масс-спектрах MALDI / TOF соединений 306-326 пики молекулярных ионов не удалось зарегистрировать. Однако, для соединений 306 и 326 в масс-спектрах получены осколочные ионы с m/z 191.533 и 190.408, относящиеся к фрагменту [C(0)NHNCH2S(CH2)3SCH2]+. В спектре 326 имеется осколочный ион [M-SCH2] с m/z 218.420, а для соединения 316 - пик осколочного иона [М-(СН2)2] с m/z 194.519. Масс-спектр жидкостного хромато-масс-спектрометрического анализа (LCMS) соединения 276 содержит пики ионов m/z 302 [М+СН3ОН+Н]+ и m/z 270 [М+Н]*. Эти

» Автор выражает благодарность сотрудникам лаборатории рентгеноструктурных исследований Института элементоорганических соединений и.и. АЛ. Несмеянова РАН (зав. лабораторией чл.-корр. РАН Ю.М. Антипин) за проведение рентгеноструктурных исследований.

данные наряду с результатами ЯМР 'Н, |5С, 2П- и ИК спектроскопии указанных гетероциклов позволили предложить для соединении 276 структуру Л'-0,5,3-

метоксибензоиламида, 316 - А^-(1,5,3-дитиазокан-3-ил)метилкарбамата и 326 - Л'-(1,5,3-дитиазокан-3 -ил)-/и;>ет-бутилкарбамата.

Осуществленная нами реакция тиомегилирования гидразидов карбоновых кислот с помощью СН20 и тиолов в присутствии катализатора СиС12*2Н20 с получением ациклических ДЛ'-дизамещенных гндразидов 21а,б—26а,б давала надежду на успешное проведение циклотиометилирования гидразидов с помощью СН20 и а,со- дитиолов с получением дитиазепанов, дитиазоканов или дитиазонанов с 7/-амидными заместителями. Для реализации этих превращений мы изучили взаимодействие гидразидов карбоновых кислот с формальдегидом (37%-ный водный раствор) и а,ш-дитиолами в присутствии катализатора СиС12х2Н20 (гидразид : СН20 : дитиол : [М] = 10 : 20 : 10 : 0.5, растворитель ЕЮН, 80 °С, 48 ч), что позволило синтезировать соединения (27-29)а,б, (31-32)а,б и 33а с выходами от 10 до 76%. В отсутствие катализатора эти реакции не удается осуществить. При переходе от 1,2-этандитиола к 1,3-бутандитиолу в приведенной выше реакции выход соединений составляет 40 - 53% (схема 15).

R = р-C5H4N (27), m-CsH4N (28), о-СН,ОС,,Н4 (29), m-CH3OC,,H4 (30). CII30 (31), (СН3)5СО (32); » СН3ОС(.Н4 (33); п = 1 (а), п-2 (б); [Си] = СиС1г х 211,0

Таким образом, проведенные исследования позволили разработать эффективный метод тиометилирования и циклотиометилирования гидразидов карбоновых кислот с участием катализаторов на основе переходных и редкоземельных металлов с получением ациклических Л^АГ-дизамещенных гидразидов, а также jV-замещенных дитиазепанов, дитиазоканов и дитиазонанов различной структуры.

3. Реакции трансаминированкя и рециклизации с получением iV-(l,5,3-дитиазепан-З-ил)- и Аг-(1,5,3-дитиазоцинан-3-ил)амидов

Основываясь на ранее полученных результатах по трансаминированию А'-метил-1,3,5-дитиазинана88 и рециклизации 1,3,5-тритиана в соответствующие N-арилзамещенные 1,3,5-дитназинаны с помощью ариламинов под действием катализаторов на основе переходных и редкоземельных металлов нами разработан новый подход к синтезу гетероциклов с амидным заместителем.

На примере реакции трансаминирования //-/п/>ет-бутил-1,5,3-дитиазспинана с помощью гидразида изоникотиновой кислоты было установлено, что из числа

5S Arkivoc, 2011, S, 141

Tetrahedron Lett., 2011, 52, 4090

дитиазокан-3-ил)-изоникотннамида, 306

N-(\,5,3-дитиазокан-3-ил)-л/-

Схема 15

s.

испытанных катализаторов на основе галогенидов и комплексов металлов (Си, Ре, Со, Мп, Рё, V, 7л, Т1, Бт, Ег, УЬ, Ей) в данной реакции наиболее высокую активность проявляют 8тС13х6Н20 (74%), 8т(М03)3х6Н20 (65%), ЕиС13хбН20 (68%) и УЬР3 (80%) при мольном соотношении К.С(0)МНЫН2 : 1,5,3-дитиазепинан : [М] = 10:10:0.5 (~ 80 "С, 48 ч) с образованием Лг-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)изоникотинамида 27а. 'Грансаминирование ЛГ-т/>ет-бутил-1,5,3-дитиазепинана и Лг-трет-бутил-1,5,3-дитназоцинана с помощью указанных выше гидразидов карбоновых кислот в разработанных условиях, в присутствии катализатора УЬР3 приводит с высокой селективностью к соответствующим Ы-замещенным 1,5,3-дитиазоцинанам (27-32)6 с выходами 45-55% (схема 16).

Схема 16

+ Г Л -—-- к-^и^С ) )

19а,б (27-32)а,б

И = />-С5Н4Ы (27). т-С5Н4М (28). п-СН/Х^Н, (29), т-СН3ОСу14 (30). СНэО (31), (СП3)3СО (32);

X = 1-Ви (18 3,6), О (19 а,6); » = 1 (а), и = 2 (6); [М] = УМу, ЗтС13 х 6Н20 Опираясь на полученные нами результаты мы попытались осуществить рециклизацию доступных 1-окса-3,6-дитиациклогептана и 1-окса-3,7-дитиациклооктана с помощью гидразида изоникотиновой кислоты, надеясь на получение соответствующих Лг-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)- (27-32)а и N-(1,5,3-дитиазоцинан-3-ил)амидов (27-32)6. В качестве катализатора данной реакции были выбраны 8тС13х6Н20 и 8т(Ы03)3х6Н20, проявившие наибольшую активность и селективность действия в реакции трансаминирования ]ч'-мстил-1,3,5-дитиазинана. В результате в выбранных нами условиях (~ 80 "С, 48 ч) при соотношении гидразид : 1-окса-3,6-дитиациклогептан : [М] = 10:10:0.5 наблюдается образование N-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)изоникотинамида 27а с выходом 65% (схема 16). В аналогичную реакцию вступает 1-окса-3,7-дитиациклооктан с образованием соответствующего М-(1,5,3-дитиазоцинан-3-ил)изоникотинамида 276 (схема 16). В приведенных выше условиях нам не удалось осуществить реакцию рециклизации метокси- и /-бутоксикарбазатов.

Структура синтезированных У-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)- (27-32)а и N-(1,5,3-дигиазоцинан-3-ил)амидов (27-32)6 установлена по данным !Н, |3С ЯМР- и масс-спектроскопии высокого разрешения.

Таким образом, реакции трансаминирования ДО-/прел1-бутил-1,5,3-дигиазепинана и Лг-/ирет-бутил-1,5,3-дитиазоцинана и рециклизации 1-окса-3,6-дитиациклогептана и 1-окса-3,7-дитиациклооктана гидразидами карбоновых кислот в присутствии в качестве катализатора солей 8т позволяют синтезировать N-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)- и А'-(1,5,3-дитиазоцинан-3-ил)амиды с выходами 40-80% и селективностью —100%. Данный подход может служить эффективным методом синтеза Ы-замещенных 1,5,3-дитиазепинанов и 1,5,3-дитиазоцинанов различной структуры.

4. Каталитическое тиометилирование гидр ai идо в карбоновых кислот с помощью формальдегида и а,ш -дитиолов

В развитие исследований, связанных с каталитическим синтезом S,N-гетероциклов, а также с целью разработки селективного способа получения N-замсщенных S.N-макрогетероциклов, мы изучили реакцию циклотиометилирования гидразидов арилкарбоновых кислот с помощью формальдегида и а,ш-днтиолов (1,3-пропан-, 1,4-бутан-, 1,5-пентан-, 1,6-гександитиол) с участием катализаторов на основе переходных и редкоземельных металлов. В результате установили, что циклотиометилирование гидразидов изоникотиновой, никотиновой и 2-мегоксибензойной кислот с помощью формальдегида и 1,4-бутандитиола в условиях (гидразид : СН20 : дитиол : СиС12-2Н20 = 10 : 20 : 10 : 0.5, растворитель EtOH, 80 °С, 48 ч) приводит к образованию соответствующих N-(1,5,3-дитиазона[Г-3-ил)амидов 27в-29в с выходами 10 - 15% (схема 17).

О

+ сн2о + HS

н - н2о

R =/j-C5H4N (27), m-C5H4N (28), о-СН3ОС6Н4 (29); [Си] = СиС12 х 2Н20 27в - 29в

При

этом обнаружили, что в этих условиях при вовлечении в реакцию циклотиометилирования гидразида 3-метоксибензойной кислоты образуется с выходом 27% макрогетероцикл 34а, хорошо растворимый в ДМСО (схема 17). Для увеличения выхода гетероцикла 34а в реакции 3- метоксибензгидразида с формальдегидом и 1,4-бутандитиолом испытали катализаторы на основе d- и /элементов SmCl3-6H20 (57%), Sm(N03)3-6H20 (51%), Sm(N03)3-6H20/y-Al203 (56%), YbF3 (48%), EuC13-6H20 (34%), FeCl3-6H20 (26%) при мольном соотношении гидразид : СН20 : 1,4-бутандитиол : [М] = 10 : 20 : 10 : 0.5 (среда EtOH - СНС13, 80 °С, 24 ч). В отсутствие катализатора образование макрогетероцикла 34а не наблюдается.

Для выяснения возможности синтеза 8,1Ч-макрогетероциклов с большим числом углеродных атомов в цикле в реакцию циклотиометилирования гидразидов карбоновых кислот вовлекли 1,5-пентан- и 1,6-гександитиолы. С участием указанных а,со-дитиолов, формальдегида

и SmCl3-6H20 в качестве катализатора осуществлено циклотиометилирование гидразидов 2- и 3- метоксибензойных кислот с образованием соответствующих макрогетероциклов 346,в и 356,в (схема 18) с выходами 12 - 35%.

При проведении реакции с 1,3-пропандитиолом происходит селективное образование 16-членного Б^-макрогетероцикла 36а с выходом 61%. Конденсация гидразида пора-метоксибензойной кислоты с 1,4-бутан-, 1,5-пентан- и 1,6-гександитиолами приводит к построению соответствующих макрогетероциклов Збб-г (схема 18).

Циклотиометилирование проходит исключительно по первичной аминогруппе гидразидов арилкарбоновых кислот. В приведенных выше условиях нам не удалось вовлечь в реакцию гидразиды изоникотиновой и никотиновой кислот.

Схема 18

о jrVS н

CH,0-HS<CH,).SH/[Sm] С", О г-* ^N^Y^O

т н —^—~ IV^A tJ "

■ V J 11 S—fO,.

си. к

35б,в

Зба-г

3-CHjO: и - 4 (34а), 5 (34ft). 6 <34в); 2-СН,0: и - 5 (35fi), б (35>); 4-СН30: п - 3 (36а), 4 (Ж.), 5 (36в); 6 (36г); [Sm] = SmCI^O

Строение макрогетероциклов 34а-в, 356,в и Зба-r доказано на основании спектральных данных. В масс-спектрах MALDI/TOF зарегистрированы пики молекулярных ионов 647.178 [A/+Na]+, 663.156 [Л/+К]+ для (34а) и 675.192 и 675.237 [A/+NaJ4 для (346, 36в). Для соединения 36а в спектре MALDI TOF наблюдаются пики молекулярного иона [М+К]1" m/z 635.104 и [M+Na]+ m/z 619.147. Строение соединений 346,в, 35б,в и 366-г подтверждается наличием соответствующих молекулярных пиков в масс-спектрах, снятых в режиме регистрации положительных и отрицательных ионов на квадрупольном жидкостном хромато-масс-спектрометре LCMS-2010 EV. Данные масс-спектры содержат пики молекулярных ионов [M+Na]+ 647 (366), 675 (346, 356, 36в) и 703 (34в, 35в, 36г), а также пики 687, 651 (346) и 715, 679 (35в) соответствующие [М+2НгО-Н]" и [А/-Н]".

Структура макрогетероциклов 346,в, 35а-в и Зба-г подтверждена методом спектроскопии ЯМР 'Н и 13С. Комплексный анализ одномерных и двумерных (COSY, HSQC, НМВС) спектров показал, что для каждого соединения в спектрах ЯМР наблюдаются все сигналы с ожидаемыми химическими сдвигами, при этом соотношение их интегральных интенсивностей в спектрах ЯМР 'Н соответствуют предложенным структурам. Так, в спектре ЯМР 'Н и |3С соединения 34а в DMSO наряду с сигналами заместителя проявляются три характеристичных для данного 18-членного цикла синглета: 8Н 4.58, 2.63, 1.69 м.д, которые коррелируют соответственно с сигналами при 5С 56.62, 29.22 и 29.77 м.д. согласно данным HSQC эксперимента. Соотношение интегральных интенсивностей указанных сигналов в спектрах ЯМР 'Н составляет 1:1:1. Благодаря симметрии молекулы 34а атомы углерода и водорода N-CH2-S и S-CH2-S являются магнитно эквивалентными. Дальнее взаимодействие между протонами и углеродными атомами фрагментов N-CH2-S-(CH2)4-S, наблюдаемое в НМВС двумерных спектрах, подтверждают структуру макрогетероцикла 34а. Аналогичным образом идентифицировали макрогетероциклы 346,в.

Для гетероциклов 356,в и Зба-г, в которых в качестве заместителя выступает гидразид орто- и ня/ш-арилкарбоновой кислот, существенных отличий ЯМР спектральных данных не наблюдалось. Следует отметить, что сигналы в спектрах ЯМР 13С макроциклических соединений 346 и 34в, снятых в хлороформе

расщепляются, что особенно выражено для метнленовой группы N-CH2-S. Очевидно, это связано с конформационной неоднородностью в шкале времени ЯМР в условиях съемки спектров 346 и 34в в неполярном растворителе.

Таким образом, на примере циклотиометилирования гидразидов 2-, 3- и 4-метоксибензойных кислот с помощью формальдегида и а,со-дитиолов (1,4-бутан-, 1,5-пентан-, 1,6-гександитиол) с участием SmClv6H20 в качестве катализатора разработан метод селективного синтеза N,S- макрогетероциклов с N-амидными заместителями.

5. Исследование биологической активности солсй 1,3-амииосульфидов^'

Азот- и серасодержащие органические соединения являются перспективными в качестве эффективных средств защиты растений и занимают одно из лидирующих позиций в производстве препаратов, обладающих противогрибковой активностью. Следует отметить, что среди широко используемых фунгицидов доминирующее положение занимают препараты («Buprofezin», Премис 200, «Бисол», «Купробисан»), Согласно вышесказанному, поиск и создание новых более эффективных препаратов является важной задачей. В связи с этим, нами был осуществлен синтез серасодержащих аналогов «Бисола» и «Купробисана», а затем на их основе получены стабильные водорастворимые соли с щавелевой кислотой и медным купоросом.

Основным средством борьбы с почвенной и поверхностно-семенной инфекцией является предпосевное протравливание семян химическими препаратами. Применение предлагаемого способа позволяет достаточно эффективно снизить развитие болезней без загрязнения окружающей среды. Согласно результатам фитоэкспертизы семян яровой пшеницы сорта "Башкирская 26" основными возбудителями корневых гнилей пшеницы являются три вида инфекционных грибов: «Fusarium nivale», «F. Gramineanim», «¡¡¡polaris sorokimnna». В лабораторных условиях проанализировано влияние на семена пшеницы 30 солей на основе аминосульфидов в концентрации 0.1, 0.01. 0.001%. В качестве эталона были использованы близкие аналоги по строению и свойствам тетраметилметилендиамин щавелевокислый («Бисол») и тетраметилметилендиамин щавелевокислый-сульфат меди пентагидрат («Купробисан»). В ряду солей 1,3-аминосульфидов установлено, что наиболее эффективными являются соли 37 (0.1%), 38 (0.1%) и 39 (0.001%) (табл. 1).

чсн,

Х(СООН),

н,с

HJC~/

H,с

сн.

XICOOH),

н,с

II,с-^

х(СООН); X CuSO, х5НгО

Выявлено, что соединение 37 во всех концентрациях сдерживает прорастание семян, но практически все без исключения дают хорошие морфометрические

т Автор выражает благодарность сотрудникам БашНИИ сельского хозяйства (г. Уфа) за проведение исследований биологической активности 1,3-аминосульфидов.

показатели (длина корней, длина роста стебля, сила роста). Наибольшее влияние на увеличение длины проростков и корней по сравнению с контролем оказали соли 38 (0.1%) и 39(0.001).

Таблица I. Влияние солей 1.3-аминосульфидов с щавелевой кислотой и медным купоросом на биоморфологические показатели пшеницы Башкирская 26

| Соль Конц., % Кол-во проросших семян (кол-во взятых семян) Длина корней, см Длина ростков, см Сила роста Зараженность, балл, % РГА*

0 1 2

37 0.1 32(70) 9.74 11.55 1.19 62.5 34.4 3.1 1/6

38 0.1 54(70) 10.77 12.68 1.18 79.6 16.7 3.7 1/8

39 0.001 51(57) 10.7 12.9 1.2 100.0 0 0 1/6

контроль 61(70) 12.16 9.32 0.77 55.7 29.5 14.8 1/6

Бисол 0.1 34(70) 12.62 15.9 0.79 85 9 6 1/6

Купробисан 0.001 43(70) 9.95 10.14 0.98 86 12 2 1/6

* - реакция гемоглютинирующей активности

Все соли показали высокую биологическую активность по отношению к возбудителям корневых гнилей зерновых культур.

Из числа испытанных солей на основе а,ы-бис-1,3-аминосульфидов было установлено, что наиболее эффективными являются соли 40 (0.01%), 41, 42 (табл.2).

Наибольшее влияние на увеличение длины проростков пшеницы оказали соли аминосульфидов 42 (0.01, 0.001%), 41 (0.1, 0.001%), а хорошее стимулирующее влияние на длину корней -42 (0.1, 0.01%) и 41 (0.1, 0.01%).

Процент поражения пшеницы корневыми гнилями у всех солей низкий, а по двухбальной зараженности ноль показали соли 40 (0.01%), 42 (0.1, 0.01, 0.001%) и 41 (0.1, 0.01%). Ряд солей дали хорошие результаты по содержанию белка: 40 (0.01%), 41 (0.01,0.001%), 42 (0.01%).

Таблица 2. Влияние солей бис-1.3-сшшюсульфидов с щавелевой кислотой и медным купоросом на биоморфологические показатели пшеницы Башкирская 26

Соль

40

41

42

контроль

Бисол

Купробисан

Конц.,

%

0.01

0.1

0.01

0.001

0.1

0.01

0.001

0.1

0.01

0.001

0.1

0.01

0.001

Кол-во проросших семян (кол-во взятых семян)

60(70)

57(69)

64(70)

55(70)

51(70)

50(69)

61(70)

61(70)

34(70)

47(70)

44(70)

46(70)

44(70)

43(70)

Длина корней, см

11.17

14.5

13.72

13.16

14.5

13.72

13.16

12.16

12.62

11. 92

11.04

9.42

Длина ростков, см

11.32

10.74

9.84

11.29

10.74

9.84

11.29

_9.32 15.9~

15.29

14.45

6.46

10.05

9.95

8.11

10.14

- реакция гемоглютинирующей активности

Сила роста

1.01

0.74

0.72

0.86

0.74

0.72

0.86

0.77

0.79

0.78

0.76

1.46

1.24

0.98

Зараженность, балл, %'

~<Г~ГТ

86.7

84.2

98.4

41.1

84.3

86.0

83.6

55.7

85 66 ~52

96

93

86

13.3

118 1.6

36.4

15.7

14.0

16.4

29.5

21

32

14,5

13

16

12

РГА*

1/8 1/6

1/6

1/6

1/6

1/6

1/6

1/6

1/6

1/6

Согласно проведенным испытаниям выраженное ростостимулирующее и фунгицидное действие у исследованных солей аминосульфидов говорит о их способности к повышению урожайности зерновых и перспективах для проведения дальнейших исследований на биологическую активность.

6. Исследование антикоррозийной активности аддуктов 1,3-аминосульфидовда

В Центре химической механики нефти АН РБ проведена оценка антикоррозийной эффективности аддуктов 1,3-аминосульфидов с бензилхлоридом в лабораторных условиях согласно ГОСТ 2517. Установлено, что аддукты 1,3-аминосульфидов с бензилхлоридом ингибируют агрессивность коррозийной среды со степенью защиты металлов 57 - 95%. В частности, степень защиты адщукта бензилхлорида с о-б/(с-[(ДЛ'-диметил)метиламин]-л-тиофенолом составляет 95%, Л^Л/-димстил-[(пентилсульфанил)метан]амином - 90%, N',n',N7,N7-тетраметил-2,6-

Автор выражает благодарность сотрудникам Центра химической механики нефти АН РБ за исследование антикоррозионных свойств 1,3-аминосульфидов.

дитиагептан-1,7-диамином - 70%, лЛУ.У,^-ди-(тетрагидро-4Я-1,4-оксазин-4-ил)-

2.5-дитнагексан-1 ,б-диамином - 57%, У,лЛдифенил-А'',Л^-днбензил-2,5-дитиагексан-

1.6-диамином - 89%.

Таким образом, испытанные аддукгы обладают высокой антикоррозионной активностью и рекомендуются для проведения опытно-промышленных испытаний.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны новые методы синтеза 1,3-аминосульфидов, основанные на проведении реакции аминометилирования тиолов с помощью ге.и-диаминов, переаминирования Л'Л'-лиметиламинометилсульфидоп с помощью вторичных аминов, а также дециклизации 1-окса-3,6-дитиациклогептана или Ы-трет-бутил-1,5,3-дитиазепана вторичными аминами под действием катализатора 8тС15х6Н20.

2. Впервые осуществлен синтез ДГ.ЛГ-тиометнлированных гидразидов карбоновых кислот тиометилированием гидразидов карбоновых кислот с помощью 1,3-аминосульфидов или формальдегида и тиолов различной структуры в присутствии катализаторов на основе с!- и/- элементов.

3. Предложены новые методы синтеза практически важных 1,5,3-дитиазеианов, 1,5,3-дитиазоканов и 1,5.3-дитиазонанов с Л'-амидными заместителями циклотиометилированием гидразидов карбоновых кислот реагентом а,ш-бис-1,3-аминосульфидом с участием в качестве катализаторов 5тС13*6Н20 или гпС12*2Н20, а также с помощью СН20 и дитиолов в присутствии катализатора СиС1;х2Н;0.

4. Разработан селективный способ конструирования С,8 - С22 -макрогетероциклов с N-aмидными заместителями циклоконденсацией гидразидов арилкарбоновых кислот с СН20 и а.ш- дитиолами (1,4-бутан-, 1,5-пентан-, 1.6-гександитиолы) с использованием катализаторов на основе Си и Бт.

5. Обнаружена высокая фунгицидная и ростостимулирующая активность ряда синтезированных в работе солей 1,3-аминосульфидов с щавелевой кислотой и медным купоросом, превышающая активность широко известных в сельском хозяйстве препаратов "Бисол" и "Купробисан".

6. Установлена антикоррозионная активность полученных аддуктов 1,3-аминосульфидов с бензил хлоридом. Степень защиты аддукта бензилхлорида с о-бис-[(МАг-ДИметил)метиламин]-л-тиофенолом составляет > 95%, а с ;У,Л?-диметил-[(пентилсульфанил)метан]амином ~ 90%.

Материалы диссертации изложены в следующих публикациях:

1. Хайруллина P.P., Акманов Б.Ф., Тюмкина Т.В., Кулакова Р.В., Ибрагимов А.Г. Д',А',Л",А''-тетраметилметандиамин - эффективный реагент для аминометилирования тиолов ИЖОрХ. - 2012,- Т.48. - №2. - С. 189-193.

2. Хайруллина P.P., Акманов Б.Ф., Кулакова Р.В., Ибрагимов А.Г. Синтез аминосульфидов с участием катализаторов на основе редкоземельных и переходных металлов // ЖОрХ. - 2012,- Т.48. - №7. - С. 907-912

3. Хайруллина P.P., Акманов Б.Ф., Кулакова Р.В., Ибрагимов А.Г., Джемилев У.М. Каталитическое тиометилирование гидразидов карбоновых кислот // Изв. АН. Сер.хим,-2013. - .Т49,-№1,-С. 98-103.

4. Хайруллина P.P., Акманов Б.Ф., Старикова З.А., Ибрагимов А.Г., Джемилев У.М. Синтез АГ-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)- И ЛГ-(1,5,3-дитиазокан-3-ил)амидов с участием лантанидных катализаторов //ЖОрХ. - 2013,- Т.49.-№11.-С. 1703-1706.

5. Джемилев У.М., Хайруллина P.P., Акманов Б.Ф., Ибрагимов А.Г., Ахметова В.Р., Кунакова Р.В. Способ получения 8,8'-бис[(М,М-диметиламино)-метил]алкандитиолов. Патент РФ №2464259 (20Л0.2012), Б.И. 29.

6. Джемилев У.М., Хайруллина P.P., Акманов Б.Ф., Ибрагимов А.Г., Ахметова В.Р., Кунакова Р.В. Способ получения М,К-диметил-М-[(алкилсульфанил)-метил]аминов. Патент РФ № 2466985 (20.11.2012), Б.И. 32.

7. Джемилев У.М., Хайруллина P.P., Акманов Б.Ф., Ибрагимов А.Г., Кунакова Р.В., Поподько Н.Р. Способ получения N,N,N',N'-TeTpa3aMemeHHbix ди[4-(ам1шометилсулыЬа1гал)]феннловых эфиров. Патент РФ № 2466987 (20.11.2012), Б.И. 32.

8. Джемилев У.М., Хайруллина P.P. Акманов Б.Ф., Ибрагимов А.Г., Кунакова Р.В., .Яныбин В.М. Способ получения N-( 1,5,3-дитиазспан-3-ил)-амндов. Патент РФ № 2478626 (10.04.2013), Б.И. 10.

9. Джемилев У.М., Хайруллина P.P., Акманов Б.Ф., Ибрагимов А.Г., Кулакова Р.В., Тюмкина Т.В. Способ получения М-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)амидов. Патент РФ № 2481338 (10.05.2013), Б.И. 13.

10. Джемилев У.М., Хайруллина P.P., Акманов Б.Ф., Ибрагимов А.Г., Кунакова Р.В., Ковтуненко И.А. Способ получения М,Ы-дизамещенных N-{[алкил(бензил)сульфанил]-метил}аминов. Патент РФ № 2466986 (20.11.2012), Б.И. 32.

11. Джемилев У.М., Хайруллина P.P., Акманов Б.Ф., Ибрагимов А.Г., Кунакова Р.В. Способ получения М-(1,5,3-дитназоцинан-3-ил)амидов. Патент РФ № 2496777 (27.10.2013), Б.И. 21.

12. Джемилев У.М., Хайруллина P.P., Акманов Б.Ф., Ибрагимов А.Г., Кунакова Р.В., Поподько Н.Р. Способ получения >1,Ы-бис{[алкнл(фенил)сульфанил]-метил}-арилгидразидов. Патент РФ №2518491 (10.06.2014), Б.И. 16.

13. У.М.Джемилев, А.Г.Ибрагимов, Р.Р.Хайруллнна, Б.Ф.Акманов, Р.В.Кунакова, З.А.Старикова. Способ получения УУ-(1,5,3-дитиазонан-3-ил)амидов. Патент РФ №2518488 (10.06.2014), Б.И. 16.

14. Джемилев У.М., Хайруллина P.P., Акманов Б.Ф., Ибрагимов А.Г., Кунакова Р.В. Способ получения Ы-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)амидов Патент РФ №2482114 (20.05.2013), Б.И. 14.

15. Джемилев У.М., Ибрагимов А.Г., Хайруллина P.P., Акманов Б.Ф., Кулакова Р.В., Тюмкина Т.В. Способ получения Лг-(1,5,3-дитиазонан-3-ил)амидов. Патент РФ №2516696 (20.05.2014), Б.И. 14.

16. Джемилев У. М., Хайруллина P.P.. Акманов Б.Ф., Ибрагимов А.Г., Кулакова Р.В. Способ получения N, N -бие{[алкил(фенил)сульфанил]-метил}-арилгидразидов. Патент РФ №2504537 (20.01.2014), Б.И. 2: ' ■■ "

17. Khairullina R.R., Akmanov B.F., Kunakova R.V.jTbragimov A.GJ Directed synthesis , of amino sulfides through aminomethylation of thiols. XIXМенделеевский съёзд no общей

и прикладной химии, Волгоград. 2011, т.1, 416. !

18. Khairullina R.R., Akmanov B.F., Kunakova R.V., Gainanov I.A., Ibragimov A.G., Dzhemilev U.M. The efficient method for synthesizing amino sulfides through amonomethylation of thiols with gem-diamines. Всероссийская научная конференция: «Успехи синтеза и комплексе образования», Москва, 2011, 150.

19. Khairullina R.R., Akmanov B.F., Kunakova R.V., Ibragimov A.G., Dzhemilev U.M. Efficient synthesis of /V-(l,5,3-dithiazcpinan-3-yl) amides based on carboxylic acid hydrazides. The Intel-national Congress on Organic Chemistry dedicated to the outstanding Russian chemist Alexander Butlerov, Kazan, 2011, 217.

20. Хайруллина P.P., Акманов Б.Ф., Кулакова P.B., Ибрагимов А.Г., Джемилев У.М.. Тиометилирование гидразидов карбоновых кислот. Всероссийская конференция «Органический синтез: химия и технология», Екатеринбург, 2012, У47.

21. Khairullina R.R., Akmanov B.F., Kunakova R.V., Ibragimov A.G., Dzhemilev U.M. Synthesis of N-(l,5,3-dithiazepan-3-yl)- and N-(l,5,3-dithiazocynan-3-yl)amides in presence of lantanide catalysts. Catalysis in Organic Synthesis, ICCOS-FOC 2012, Москва, 215.

АКМАНОВ БАЙРАС ФАРИТОВИЧ

КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ТИОМЕТИЛИРОВАНИЕ ГИДРАЗИДОВ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ С ПОМОЩЬЮ 1,3-АМИНОСУЛЬФИДОВ, ФОРМАЛЬДЕГИДА И а,<в - ДИТИОЛОВ

02.00.03 - Органическая химия 02.00.15 — Кинетика и катализ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Подписано в печать 23.10.2014 г. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Формат 60x84 1/16. Гарнитура Times New Roman. Тираж 150 экз. заказ №373.

450000, г. Уфа, пр. Октября 71 ООО «Принт+»