Каталитическое тиометилирование 1,3-дикарбонильных соединений с участием альдегидов и SH-кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

АХМАДИЕВ НАИЛЬ САЛАВАТОВИЧ

КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ТИОМЕТИЛИРОВАНИЕ 1,3-ДИКАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ С УЧАСТИЕМ АЛЬДЕГИДОВ И вН-КИСЛОТ

02.00.03 - Органическая химия 02.00.15 - Кинетика и катализ

АВТОРЕФЕРАТ

2 8 ОКТ 2015

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа-2015

005563895

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте нефтехимии и катализа Российской академии паук

Научный руководитель: доктор химических, наук, профессор

Ахметова Виира Рахимовна

Официальные оппоненты: Злотский Семен Соломонович - доктор химических наук,

профессор, заведующий кафедрой общей и аналитической химии Уфимского государственного нефтяного технического университета (ФГБОУ ВПО УГНТУ)

Султанова Римма Марсельевна - доктор химических наук, старший научный сотрудник Уфимского института химии РАН (ФГБУН УИХ РАН)

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение

науки Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук

Защита диссертации состоится «01» декабря 2015 года в 14™ на заседании диссертационного совета Д 002.062.01 в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте нефтехимии и катализа Российской академии наук по адресу: 450075, г. Уфа, пр. Октября, 141. Тел./факс: (347) 2842750, е-таШ ink@anrb.ru, веб-сайт: http://ipc-ras.rn/defeance.html.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института нефтехимии и катализа Российской академии наук и с авторефератом на сайте ВАК Министерства образования и науки РФ: http://vak.ed.gov.ru.

Автореферат разослан «14» октября 2014 года

Ученый секретарь диссертационного совета, С----------------------■ Шарипов Г.Л.

доктор химических наук // 6-..

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы*. Одной in актуальных задач органического синтеза является разработка методологий «зеленого синтеза» ценных биологически активных соединений, в которых реализуются минимальные затраты материальных ресурсов, энергии, труда и времени. К числу «зеленых» процессов относятся мультикомпонетные реакции (МКР), позволяющие в режиме one-pot проводить многостадийные реакции без выделения и очистки интермедиатов, способствуя снижению не только энергозатрат и ресурсов, по и химических отходов. Среди «зеленых» МКР продуктивными являются реакции тиометилирования, в которых наблюдается 100%-ая атомная эффективность реагентов по С, N, S и наряду с целевыми продуктами в качестве побочного образуется только вода (К-фактор 0.1 - 0.2).

В лаборатории гетероатомных соединений ИНК РАН на протяжении ряда лет проводятся исследования по тиометилированию N-нуклеофилов системой «формальдегид-SH-кислота» как one-pot метода синтеза сера- и азотсодержащих гетероциклов, ставший эффективным инструментом конструирования уникальных биорегуляторов роста растений и сорбентов благородных металлов.

Перспективными и малоизученными блок-синтонами для трансформаций посредством реакций мультикомпонентного или домино тиометилирования являются 1,3-дикарбонильные соединения (1,3-ДКС), способные реагировать по метиленовому положению как СН-кислота и как 1,3-динукпеофилы по карбонильным группам, открывая путь к новым МКР и биоактивным соединениям - открытоцепным и циклическим алкилсульфанилзамещенным 1,3-ДКС.

В связи с вышесказанным, разработка перспективных для практического применения методов синтеза оксосодержащих сульфанилалканов мультикомпонентной реакцией каталитического тиометилирования 1,3-ДКС с альдегидами и SH-кислотами является важной и актуальной задачей.

Работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института нефтехимии и катализа РАН по теме "Металлокомплексный катализ в синтезе гетероатомных соединений" № Гос. per. 01201168016, а также при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проекты 14-03-31383 мол_а, 13-03-12027 офи_м, 14-03-00240 а> 14-03-97023 р_Поеолжье_а) и гранта поддержки молодых ученых и молодежных научных коллективов (постановление Правительства РБ № 24 от 04.02.2011 г.)

Цель работы. Разработка новой стратегии синтеза линейных и циклических оксофункционализированных сульфанилалканов реакцией каталитического тиометилирования 1,3-ДКС с альдегидами и SH-кислотами. Изучение структуры полученных циклических и ациклических серосодержащих соединений в кристалле и в растворе, а также их комплексообразующих свойств и биологической активности.

Научная новизна работы. Впервые разработан эффективный метод синтеза сцсо-{бис[( 1,3-дикетонил)метилсульфанил]} алканов и фенилсульфанилзамещенных 1,3-дикарбонилов мультикомпонентной реакцией тиометилирования 1,3-ДКС как СН-кислот с помощью двухкомпонентной смеси СНгО-БН-кислота (сероводород, а,о>-дитиолы или тиофенол), в присутствии различных катализаторов (основания, кислоты Льюиса, металлокомплексные катализаторы, элементосиликаты).

Показано, что алифатические 1,3-дикетоны и ацетоуксусный эфир подвергаются тиометилированию в енольной форме с образованием открытоцепных (метилсульфанил)алканов, тогда как ароматические 1,3-дикетоны способны к циклотиометилированию.

Обнаружено влияние четно-нечетного числа углеродных атомов в алифатической цепи между атомами серы на агрегационное состояние шести представителей гомологического ряда

* Автор благодарен член-корр. РАН У.М. Джемилсва за выбор направления исследования и ценные советы

а,о>{б«с[(1,3-пеш'андион-2-ил)мет1шсульфанил]}алканов (C-l - C-6). Показано, что бис-(2,4-пентандион-2-1и)меп1Лсульфанил производные этана (С-2), бутана (С-4), гексана (С-6) содержат в молекулах ш/кшс-ориентированвые 2,4-пентадион-З-ильные фрагменты, стабилизированные внутримолекулярной водородной связью О-Н-О, с формированием псевдо-шестичленных циклов с гипервалентным атомом водорода, что способствует образованию упорядоченно структурированных кластеров - кристаллов. Аналогичные производные метана (С-1), пропана (С-3) и пентана (С-5) являются соединениями с ifuc-ориентацией пентадионовых фрагментов в виде кето-енольных изомеров, для которых происходит фрактальная агрегация -рыхлая и с меньшей плотностью молекул, и, как следствие, соединения являются мутными жидкостями.

Установлено, что реакция тиометилирования 1-фенил-1,3-бутандиона проходит по двум направлениям: с образованием линейных продуктов межмолекулярной конденсации в присутствии катализаторов на основе кислот Льюиса или циклического 1,4-дитиепан-б-ил(фенил)метанона в присутствии тандемных катализаторов Cp2Ti(Zr)Cl2-BuONa (1:2).

Впервые реализована стратегия однореакторной многостадийной конденсации ацетилацетона с СН20 и S-нуклеофилами в присутствии BuONa с последующим взаимодействием in situ с гидразинами или гидроксиламином с селективным образованием сульфанилалкилзамещенных бкс(3,5-диметилпиразолов) и бкс(3,5-диметилизокса5олов).

Разработан новый one-pot метод синтеза диметил 1,3-дитиан-5,5-дикарбоксилата и димепш 1,4-дитиепан-6,6-дикарбоксилата трехкомпонентной гетерощпслизацией диметнлового эфира малоновой кислоты с системами «CH;0-H2S» и «СН20-1,2-этандитиол» в присутствии хлоридов переходных металлов (FeCh, СоС12, №С12). Установлена закономерность протекания данной реакции: в присутствии катализаторов - солей, содержащих кристаллизационную воду, процесс осуществляется как домино «гетероциклизация-декарбоксшшрование» с образованием метил 1,3-дитиан-5-карбоксилата и метил 1,4-дитиепан-б-карбоксилата.

Разработан новый подход к тиометилированию малонодинитрила с помощью п-фторбензальдешда и сс.со-дитиолов в присутствии катализаторов Et3N, тетраэтиламмоний йодистого (TEAI), элементосиликатов, позволяющий в зависимости от соотношения исходных соединений селективно получать циано- и аминозамещенные дитиациклоалкены или пиридины.

Предложен синтез новых хелатных цис-8,8-дихлорокомплексов палладия(П) и платины(П) с 4,4'-[этан-1,2-дш1л0«с(тиометилен)]б«с(диметилизоксазолом) в соотношении лнгаид-мсталл 1:1. Показано, что комплекс Pd(II) является эффективным катализатором реакции аминирования аллильных эфиров.

Практическая значимость. В результате проведенных исследований разработаны препаративные методы синтеза новых фснилсульфанилза.чещенных 1,3-дикарбонилов, а,ю-{бмс[(1,3-дикетонил)метилсульфанил] }-алканов, сульфанилалкилзамещенных бис(3,5-диметил-ltf-пиразолов) и бис(3,5-диметилизоксазолов), диметил 1,3-дитиан-5,5-дикарбоксилата и диметил 1,4-дитиепан-6,6-дикарбоксилата, метил 1,3-длтиан-5-карбоксилата, метил 1,4-дитиепан-б-карбоксилата. Наличие функциональных групп в полученных соединениях делают последние перспективными для дальнейшего изучения их свойств, а также использования в качестве блок-синтонов в органическом синтезе открытоцепных, карбо- и гетероциклических молекул, в том числе биологически активных макрогетероциклических соединений. Показано, что 8,5-координированный дихлорокомплекс палладия(П) является эффективным катализатором реакции аллильного аминирования 1-фенокси-2,7-октадиена с анилином. Методом скрининга биологической активности определено, что 1,3-ДКС, содержащие тиофенольный фрагмент, обладают выраженной фунгицидной активностью по отношению к микромицетам патогенных грибов Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum и Rhizoctonia solani, поражающие сельскохозяйственные культуры. Установлено, что быс[(пентан-2,4-дион-3-ил)мегилсульфаннл]этан и его изоксазольные производные относятся к группе практически не токсичных соединений по классификации К.К. Сидорова. Для ранее неописанного дихлор(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1,2-диэтан палладия(П), определена in vivo высокая гепатопротекторная активность, сравнимая с эффективным фармакологическим препаратом

«Гептрал». В ряду синтезированных соединений выявлена in vitro ингибирующая активность деструкции крахмала ферментом а-амилаза, лидером среди которых является 1,2-

{бис[сульфанилметил(3,5-диметил-/Я-пиразол-4-ил)]}этан.

Методология и методы исследования. В работе используются методологии комбинаторной химии и металлокомплексного катализа, one-pot синтез для разработки новых МКР в синтезе серии сульфанилзамещенных 1,3-ДКС и 1,2-азолов. Для оптимизации изучаемых МКР используются гомо- и гетерогенный катализ или промотимвание^ Для установления структуры синтезированных соединений применены ЯМР Н, С, ^N, F, H- H COSY, 13С-'Н HSQC, НМВС, масс-спектрометрия. Пшервалентный атом водорода в псевдо-шестичленных циклах установлен методом РСА при 100 К (ИНК РАН, Мещерякова Е.С.). Агрегащюнное состояние синтезированных гомологов а,ю-б«с[(1,3-

дикетонил)метилсульфанил]алканов изучено с применением поляризационно-оптического микроскопа Axio Imager (Carl Zeiss, Германия). Скорость роста кристаллов определена при помощи видеокамеры CL600 х 2 (Optronis GmbH, Германия) (ИФМК УНЦ РАН, канд. физ.-мат. наук Тимиров Ю.И.).

Апробация работы и публикации. Материалы диссертационной работы докладывались и обсуждались на XXIII и XXIV Российских молодежных конференциях «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2013 и 2014), III Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Пятигорск, 2013), XXVI Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Казань, 2014), IV Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2014), III Всероссийской конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2014), LV Международной конференции студентов и молодых ученых ЗКГМУ им. Марата Оспанова (Актобе, 2015), Междисциплинарном симпозиуме по медицинской, органической и биологической химии (МОБИ-Хим 2015) (Крым, Новый свет, 2015).

По материалам диссертационной работы опубликовано 5 статей в центральных российских и зарубежных журналах, индексируемых Web of Science, 11 тезисов докладов российских и международных конференций, получено 4 патента РФ и 3 положительных

решения на выдачу патента РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения; литературного обзора на тему «Мультикомпонентные реакции 1,3-дикарбонильных соединений с альдегидами и NH-, ОН-, SH-кислотамп»; обсуждения результатов, в котором представлены результаты каталитического тиометнлирования 1,3-ДКС; экспериментальной части; выводов и списка цитируемой литературы из 170 наименований. Материал диссертации изложен на 162 страницах машинописного текста, включает 64 схем, 27 рисунков, 19 таблиц.

Благодарности. Автор выражает искреннюю благодарность проф. Ибрагимову А.Г. за полезные советы при обсуждении особенностей каталитических реакций. Автор признателен проф. Халилову Л.М. за помощь в изучении структурной специфичности ряда полученных соединений; с.н.с. УИБ РАЛ канд. биол. наук Галгшзяновой Н.Ф. за исследование фунгициднои активности серии синтезированных соединений; доц. БГМУ, канд. мед. наук Гсеймовой P.A. за скрининг острой токсичности и гепатопротекторной активности.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В данной работе изучены МКР 1,3-дикарбонильных соединений как СН-кислот с альдегидами и SH-кислотами, такими как H2S, а,и-дитиолы, а,ю-гидрокси- и аминотиолы и тиофенол в присутствии различных каталитических систем. В качестве объектов исследования использовали 1,3-дикетоны, ацетоуксусный эфир, малоновый эфир и малонодинитрил.

1. Каталитическое тиометшшрование 1,3-днкетонов с формальдегидом и SH-кнслотами

Исследована реакционная способность алифатических и ароматических 1,3-Дикетонов (2,4-пентандион 1а, 3,5-гептандион 16, 2,6-диметил-3,5-гептандион 1в, 2,2,6,6-тетраметил-3,5-гептандион 1г, 1,3-циклопентандион 1д, 1,3-циклогександион 1е, 1 -фенил- 1,3-бутацдион 1ж, 1,3-дифенил-1,3-пропандион 1з) в реакции тиометилирования. В качестве тиометилирующих агентов, использовали смеси СН20 с а,ю-дитиолами или H2S в соотношении 2 : 1 или 1:1, образующие in situ соответствующие тиоацетали 2а-з и 2и:

X - (СН2), (2а), (СН2), (26), <СН2)„ (2»), (CH,), (2г), (СП,). <2д), (CH2)2S(CH2)2 (2t), (СН2)20(СН2)20(СН2)2 (2ж),р-С»Н,ОС6Н4^ (2з)

1.1. Мультикомпонентное тиометплирование алифатических 1,3-дикетонов в присутствии кислот и оснований

На примере реакции тпометилирования ацетилацетоиа 1а с помощью СН20 и 1,2-этандитиола За были испытаны метиленактивирующие катализаторы на основе «жестких» ВРз ОЕ12, ВС1з, ВВгз, РеС13 и «промежуточной» №С12 кислот Льюиса или промоторов Са(ОН)2, ЫаОН, ВиСЖа. При этом образование циклических соединений 4 не наблюдалось. Во всех опытах происходило региоселективное образование 1,2-{бг<с[(пентан-2,4-дион-3-1ш)метилсульфанил]}этана 5а.

Согласно экспериментальным данным реакция эффективно осуществляется при комнатной температуре в среде хлороформ-этанол (1:1) взаимодействием 1а с предварительно полученной смесью СН20-1,2-этандитиол (2:1) в присутствии ВР3ОЕ12 или ВиО№ (таблица 1).

Схема 1

ия бн За-Д. п - 1 - 5

-V-.

Я О [М]

I! - сп/> —

.в'Чн

5 I^P^^Il

5а*д

5а, 11е 1;5б.п = 2;5в.п-3; 5г, п - 4; Яд, n ~ 5

hs s^sh q^j

«г

№ а,ш - Катализатор [М], Продолжи- Продукт Выход, %

дитиолы (мол%) тельность реакции

реакции,ч

1 2 3 4 5 6

1 За 2BF3OEt2 (5) 6 5а 23

2 За 3BF3 OEt2 (5) 6 5а 61

3 За BF,OEt2 (5) б 5а 81

4 За 4ВСЬ (5) 6 5а 76

s За FeCl3 (5) 6 5а 46

6 За FeCl3-6H20 (5) 6 5а 36

7 За СоС12-6Н20 (5) 6 5а 41

Продолжение таблицы I

1 2 3 4 5 6

8 За NiCl2-6H20(5) 6 Sa 62

9 За CuCl2-6H20(5) 6 5a 68

10 За BuONa (5) 3 5a 87

11 За BuONa (100) 1 5a 97

12 За Ca(OH)2 (200) 1 5a 30

13 За NaOH (100) 6 5a 64

14 36 BFjOEti (5) 6 56 80

15 3s BF3OEt2(5) 6 5в 81

16 Зг BF3 OEtj (5) 6 5r 87

17 Зд BF3OEt2 (5) 6 5д 85

18 Зе NiCli-6HjO (5) 6 5e 68

JU1UOB4 vnillVJO. k,-rubuiuivuivu •<• —"Л Т г---------- \----" ' ,

растворитель - СНСЬ: СДОН (1:1 объемные), r.t., в атмосфере аргона; Без растворитам; ^Реакцию проводили в среде СН2С12;4 Реакцию проводили в среде СбНц

Применение данной методологии в реакции тнометилированпя ацетил ацетона 1а с другими тиоацеталями (2б-е) позволило селективно получить с высоким выходом а,ю-{бис[(пентая-2,4-дион-3-ил)мегилсульфанил]}алканы 5б-д и 1,5-{бис[(пентан-2,4-дион-3-ил)метялсульфанил]}-3-тиалентан 5е (схема 1, таблица 1).

Аналогично проходит МКР тиометилирования с другими алифатическими 1,3-дикетонами 1б-г под действием СН20 и 1,2-зтандитиола За в присутствии 5 мол% BuONa с образованием 1,2-{бис[(1,3-дикетон-2-ил)метилсульфаиил]}этанов ба-в.

Схема 2

ЛА,

+ cHjO + HS

ГЛн —

[М]

«н

- R2 - В (it); <-Р» (MX 1-Вч («») о

7«.п-|;7в,п-2

На основании выходов продуктов реакции 5а (87%), 66 (85%), 6в (79%) и бг (18%) можно сделать следующий вывод: реакционная способность алифатических дикетонов зависит от стерических факторов и снижается в раду 1а > 16 > 1с > 1г.

В разработанных условиях циклические 1,3-дикетоны 1д,е менее активно вступают в реакцию тиометилирования с СН20 и 1,2-этандитиолом За (конверсия ~ 30%) (схема 2).

Выход целевых 1,2-{бис[(циклоиентан-1,3-дион-3-ил)мегхилсульфанил]}этана 7а и 1,2-{бис[(циклогексан-1,3-дион-3-ил)метилсульфанил]} этана 76 может быть увеличен до 60% при использовании тандемных катализаторов - 10 мол% №СЬ • 6Н2О-гексадецилтриметиламмонийбромид (НОТМАВ) или МаОАс-НОТМАВ при 70°С.

РСА и ЯМР-исследования соединения 5а подтверждают стабильность енольной формы как в кристалле, так и в раствор«. Соединение 5а существует в растворе в виде кето-енольной смеси в соотношении 1:29, что было установлено на основании интегральных интенсивностей в спектре ЯМР 'Н характеристических протонов в группе С(0)-СН-С(0) кето-таутомера (8н = 3.89 м.д.) и фрагмента О-Н-О еиольного таутомера (5н = 16.74 м.д.).

Следует отметить, что в спектре ЯМР С резонансы метилеяовых звеньев в кето и енольной форме совпадают, а атомы углерода карбонильных, метановых и метальных групп дают соответствующие сигналы (рисунок 1).

Рисунок 1 - Кето-енольное равновесие 5а в растворе CDCI3 и структура соединения 5а

в кристалле

В кристалле молекула 5а имеет центросимметричное строение. Енольная форма молекулы стабилизирована очень прочной внутримолекулярной связью С=0...Н-0-С, равной (O(l)-H(lO) 1.18(4)А, 0(2)-Н(Ю) 1.31(4)А. В итоге, молекула 5а в кристалле имеет трехцентровые (О-Н-О) двухэлектронные связи с формированием псевдо-шестичленных циклов (рисунок 1).

Вероятный механизм МКР дикетона 1а с СН20 и 1,2-этандитиолом За

Можно предположить, что в условиях тиометилирования 1,3-дикетона 1а в присутствии катализатора кислоты Льюиса [М], на начальном этапе формируется ацетилацетонатный комплекс А. Конденсация с тноацеталями 2а-е приводит к формированию интермедиата В.

Схема 3

Взаимодействие второй молекулы А с В после отщепления Н20 и катализатора [М] необратимо приводит к стабильным тиометилированным быс-дикетонам 5а-е с замыканием каталитического цикла. В случае катализатора BuONa, дикетон 1а, вероятно, образует карбанион С, который преобразуется в интермедиат В под действием 2а-е.

Таким образом, на основе реакции тиометилирования 1,3-дикетонов с участием формальдегида и SH-кислот в присутствии различных каталитических систем разработан селективный one-pot метод синтеза перспективных для практического применения а,ш-{бис[(1,3-дикетон-2-ил)метилсульфанил]}алканов.

1.2. Мультикомпонентиое тиометилирование алифатических 1,3-дикетонов с участием гетерогенных катализаторов

С целью применения в реакции тиометилирования многократно используемых катализаторов, нами изучена активность различных типов элементосиликатных катализаторов. Мы применили в реакции тиометилирования 2,4-пентандиона 1а с формальдегидом и 1,2-этандитиолом За алюмосиликатные катализаторы, полученные на основе этилсиликата-40 в

присутствии ПАВ Реапон-4 (см. таблицу 2, образцы X» 1-4) и самарийсиликаты (образцы № 10, 11), а также катализаторы, полученные прокаливанием н осаждешгем элементов в порах термогидратированного силикателя (образцы № 5-9, 12). Среди испытанных алюмосиликатных катализаторов (образцы № 1-5) наиболее высокую активность проявил А12Оз-8Ю2 в мольном соотношении 0.0125:1 (образец № 3). В присутствии этого катализатора (5 мол%) реакция (Н20, 80 - 100°С, 8 ч) проходит с образованием соединения 5а с выходом 43%. При проведении реакции в смеси С2Н5ОН-СНС13 выход соединения 5а повысился до 60%. В разработанных условиях трехкомпонентпая конденсация 1а с СН20 и Н25 с участием катализатора А1203-ЗЮ2, 0.0125:1, приводит к бис-дикетону 8 с выходом 47% (схема 4).

Схема 4

И -Н|Зж),(ПЬ)АС11г>;0|СН;)^Н (3)).|1-с,.н1'ху1^н->м3и].

В развитие метода синтеза 2,4-диоксопентан-З-илов, связанных кислород- и серосодержащими цепочками, изучена реакция 1а с СН20 и гетероцепными а,ю-дитиолами. В МКР с 3,6-диоксаоктан-1,8-дитиолом Зз или 4,4'-дпмеркаптодифенилоксидом Зп, высокой каталитической активностью обладают алюмосилнкатные системы ЛЬСЬ-БЮ;, 0.0125:1 (образец № 3) и 0.0429:1 (образец № 4), а также катализаторы на базе нанесенных на алюмосиликат РеС13 (образец № б) и 5ш203 (образцы № 10-12). С участием этих катализаторов выходы 3,16-диацетил-8,11-диокса-5,14-дитиаоктадекан-2,17-диона 9а и 3-{4[4-(2-ацетил-3-оксобутилсульфанил)фенокси]фенилсульфан1шметт1}пентан-2,4-диона 96 составили 63-90%.

Таблица 2 - Выход соединений 9а н 96 в зависимости от используемого катализатора

№ образца Состав катализатора, (мольное соотношение) Расход ПАВ на единицу массы катализатора, % Выход 9а, % Выход 96, %

1 А1г03-5Юг (0.050:1) 1.5 36 27

2 АЬОгЭЮг (0.025:1) 1.5 21 15

3 А^СЬ-ЯЮ, (0.0125:1) 1.5 86 91

4 А1203-5Ю2 (0.0125:1) 3.0 81 87

5 АЬОз-ЭЮ;; (0.0429:1) - 71 68

6 11.7 мае % РеС13 ■ 6Н20/А1203-5Ю2 - 63 79

(0.0125:1)

7 8.9 мае % МпС1, ■ 4Н20/А1203-ЗЮ2 - 67 42

(0.0125:1)

8 4.1 мае % Мп02/А1203-5Ю2 (0.0125:1) - 74 39

9 4.1 мае % Со(Э/А1203-5Ю2 (0.0125:1) - 49 33

10 Бт203-5Ю2 (0.0125:1) 1.5 72 65

11 Бт.Оз-ЭЮг (0.0125:1) 3.0 78 74

12 8т20,-5Ю2 (0.0429:1) - 63 79

МКР 1а с СН20 и дитиолами Зз,и в присутствии кислот Льюиса проходит с выходом < 60%. Очевидно, реакционная способность гетероцепных а,со-дитиолов Зз,и в катализируемой алюмосиликатами реакции с 1а и СН20 выше, чем у алифатических а,ю-дитиолов.

Таким образом, гетерогенные катализаторы проявляют активность в реакции тиометилирования. В результате, разработан способ получения а,со-{бггс[(2,4-пентан-3-ил)метилсульфанил]}алкил(фенил)оксидов 9а,б на основе МКР тиометилирования 1а с СН20 и оксацепными а,о>-дитиолами Зз,л в присутствии алюмосиликатов.

1.3. Агрегациониое состояние в гомологическом ряду а,ш-{6ис[(2,4-пентадион-2-ил)метилсульфаннл]}алканов

Мы заметили, что в гомологическом ряду соединений 5а-д и 8 (рисунок 2) в стационарных условиях окружающей среды появляется способность скачкообразно изменять агрегациониое состояние. Так, соединения с четным количеством атомов углерода между атомами серы 5а (п = 1), 5в (п = 3), 5д (п = 5) являются кристаллическими, а с нечетным количеством 8 (п = 0), 56 (п = 2), 5г (п = 4) - жидкостями.

8. п = 0; 5а. п = 1:56. п = 2; 5в. п •- 3; 5|. п = 4; 5.1. п = 5 Рисунок 2 - Кето-енольное равновесие в гомологическом ряду а,ю- {б[/с[(2,4-пентандион-2-ил)метилсульфанил]} алканов

Оказалось, что при выделении из реакционной смеси продуктов реакции только соединение 5а (п = 1), является кристаллическим. Молекулы соединений 5в и 5д постепенно агрегируются с образованием аморфных осадков. После колоночной хроматографии на БЮ;. получены кристаллы соединений 5в и 5д.

Характерно, что для жидких бис-пентанднонов 8, 56 и 5г относительное содержание кето-формы, определенное по интенсивности соответствующих сигналов, составило 1 : 0.09, 1 : 3.69 и 1 : 2.96 соответственно, тогда как для кристаллических продуктов 5а, 5в и 5д доля енольных форм заметно возрастает до 1 : 29.07, 1 : 23.34 и 1 : 10.20 соответственно.

Согласно данным РСА в молекулах 5вд бис-пентандионовые фрагменты имеют трапс-ориентацию относительно оси, связывающей СЗСЗ' углеродные атомы и находятся в енольной форме, стабилизированной внутримолекулярными водородными связями (рисунок 3). В результате формируются О-Н-О-звенья с гипервалентным атомом водорода в составе двух псевдо-шестичленных циклов.

5в

ш

лт

5в

Рисунок 3 - Молекулярная структура 5в и 5д (при 100 К) и упаковка молекул 5в в кристалле. Атомы представлены тепловыми эллипсоидами (р = 50%)

Таким образом, наличие двух сопряженных енольных систем в молекулах соединений 5а (С-2), 5в (С-4) и 5д (С-6) способствует формированию упорядоченных структур с плотной упаковкой псевдо-шестичленных колец между слоями, что приводит, в конечном счете, к образованию кристаллов (рисунок 3). Тогда как агрегационное состояние сулфанилалкильных кето-енольных изомеров ,7;/г-дикетонов 8 (С-1), 56 (С-3) и 5г (С-5), в форме фрактальных агрегатов или кластеров имеет рыхлую упаковку и, как следствие, образуются мутные жидкости.

1.4. Мультикомпонентное тиометнлирование 1-фенн.'1-1,3-Г>утанднона

Менее активно вступает в реакцию тиометнлирования с помощью СН20 и БН-кислот 1-фенил-1,3-бутандион 1ж, по сравнению с алифатическими дикетонами, а 1,3-дифенил-1,3-пропандион 1з вообще не подвергается трансформации в разработанных условиях. Реакция дикетона 1ж с системой «СН20-За» под действием 5 мол% катализаторов ВР3ОЕ12, АЬОз-ЭЮг (М 1/40) или промотора Са(ОН)2 (2 моль-экв) приводит к смеси продуктов (10 - 25%), среди которых основным является 1,2-;быс[(1-фенил(бутан-1,3-дион-2-илметилсульфанил]}этан 10, а минорными - 6-ацетил-6-бензонл-1,4-дитиепан 11, 6-бензоил-1,4-дитиепан 12, 6-бензоил-7-метил-6,7-дигидро-1,4-дитнепин 13.

Схема 5

Как видно, в отличие от дикетона 1а фснилсодержащий дпкетон 1ж частично подвергается циклотиометилированию с участием двух метиленовых атомов водорода с образованием гетероциклических продуктов 11-13. Содержание линейно-связанного бис-дикетона 10 в смсси составило ~ 50% при катализе реакции с помощью 5 мол% ВРзСЖг или А12Оз-5Ю2 (таблица 3).

Таблица 3 - Содержание продукта 10-13 в смеси (%)

№ Катализатор [М], мол% 'Соотношение продуктов Общий

10-13 выход. %

1 А1203-5Ю2(5) 10 : 11 :12 : 13, 6:4:1:1 10

2 ВРз-ОЕЬ (5) 10 : 11 : 12 : 13, 6:4:1:1 25

3 №С12-6Н20 + 2 ТМА1(5) 10 : 11 :12 : 13, 6:4:1:1 20

4 Са(ОН)2 (200) 10 : 11 :12 : 13, 8:8:3:3 70

5 Ср;ТЮ2 + ВиОХа (5) 12 56

6 Ср2ггС12 + ВиОКа (5) 12 51

7 Ср2Т1СЬ (5) 10 : 11, 2 : 1 30

8 ВиОХа (100) 11:12,2:1 60

'Соотношение было установлено путем ГХ-МС; "Тетраметиламмония йодид

С целью разработки селективного способа синтеза дитиепанов 11, 12 нами изучена реакция тиометилироваиия дикетона 1ж с СН20 и 1,2-этандитиолом За в присутствии 5 мол% СргТЮЬ-ВиСЖа (1:2) или Ср^гСЬ-ВиОХа (1:2), способных образовывать мeтaллoкoмшleкcы,. С участием выше указанных катализаторов в условиях (20°С —> 80°С, 8 ч) конверсия дикетона 1з составила 2%, в то же время 1ж подвергается гетероциклизации с селективным образованием 1,4-дитиепана 12 (56%). Индивидуальное использование Ср2Т1С12 в качестве катализатора (5 мол%) в реакции тиометилирования протекает с низкой конверсией (34%). Однако, промотор ВиОЫа (100 мол%) способствует 70%-ной конверсш! 1ж с образованием смеси гетероциклических соединений 11 и 12 в соотношении 2 : 1 (таблица 3, пример 5).

Дитиепан 12 был выделен с помощью колоночной хроматографии (ЗЮ2; элюент: циклогексан-СН3С1-ЕЮАс, 1:1: 10). Согласно РСА молекулы 12 кристаллизуются в моноклинной кристаллической системе. Ориентация фенильного заместителя в молекуле 12 по отношению к семичленному кольцу имеет торсионный угл С5-С4-С2-С7, величина которого равна 165.17°. Дитиепановын цикл имеет конформацню кресла с выходом атомов Э1 и Б2 от плоскости СЗ-С2-С7-С8-С11 на 1.10 Е - 1.12 Е (рисунок 4).

Следует отметить, что МКР алифатического кетона 1а с СН20 и дитиолами За-е в присутствии тандемных катализаторов Ср^'ПВДСЬ-ВиОКа не приводит к гетероциклическим продуктам. В этих условиях образуются бис-дикетоны 5а-е с выходом 54-61%. Вероятный механизм МКР 1-фенил-1,3-бутандиона 1ж с СН20 и 1,2-этандитиолом За

Можно предположить, что с участием 1ж в приведенных выше экспериментах протекают две последовательные реакции - ретроальдольное расщепление с формированием стабилизированного фенильным заместителем интермидиата О, который далее под действием тиоацеталя 2а подвергается гетероциклизации с участием двух атомов водорода метиленовой группы с селективным образованием днтиепана 12 (схема 6).

Схема 6

-5 Г____-——__________1

Рисунок 4 - Структура соединения 12 и его кристаллическая упаковка

[М]

■АА

А.

[М] -CftZrCI, -BuONa; Cp2TiCI: -BuONa

Использование промотора BuONa в данной реакции, очевидно, приводит к двум интермедиатам - карбанионам D и Е, которые образуют циклические продукты 11 и 12 в соотношении 2: 1, соответственно.

2. МКР 2,4-пентандиона с альдегидами и ^ОЗ-бинуклеофнлами

В развитие стратегии синтеза линейно связанных ш/с-1,3-дикетонов нами изучена возможность МКР 2,4-пентандиона 1а, СН;0 и таких бинуклеофилов как а,ю-гидрокситиолы, 1,2-аминоэтантиол и 1,2-этаноламин.

т S.K. Karig. S. Lee, К.-С. Sco, S.S. Yun // Bull. Korean Chem. Soc. -2004. - V. 25. - № 6. - C. 921 - 923.

Реакция одновременного окса- и тнометилирования 1а с формальдегидом и а,со-меркаптоалканолами 14а-в селективно протекает в разработанных условиях - в присутствии 5 мол% катализатора ■ 6Н20 в растворителе СНС13 : С2Н5ОН (1:1), при комнатной

температуре в течение 7 ч с образованием линейносвязанньгх а-[(пентан-2,4-дион-3-ил)метокси]-ю-[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]алканов 15а-в.

Соединения 15а-в являются жидкими, очевидно, вследствие того, что содержание енольнон формы с псевдо-шестичленными циклами не превышает 70%, о чем судили по набору сигналов в спектрах ЯМР 'Н и 13С. В масс-спектре \1ALDI ТОБ присутствуют пики молекулярных ионов с тЬ 325.428 [МШа]+ 15а; 339.382 [М+Ка]+ 156; 369.423 [М+К]т 15в.

Схема 7

Кет форма Г.нольная форма

!5а, п = 1; 15о, п - 2: !5в, п ~ 3

В случае МКР ацетнлацетона 1а с н-фторбензальдегидом 16 и амбидентными нуклеофнлами, такими как 2-амнноэтанол 17а и 2-аминоэтантиол 176, последние ведут себя исключительно как Т^-нуклеофилы. В присутствии 5 вес.% А1203-8Ю2, независимо от порядка введения реагентов образуются продукты карбоциклизации - 1,5-диацетил-2-гидроксиэтиламино-4-метил-6-(4-фторфенил)циклогексен-4-ол 20а и 1,5-диацетил-2-таоэталамино-4-метил-6-(4-фторфеш1л)ц11клогексен-4-ол 206.

Схема 8

Аг = ^Г('„НЛ 16; X = О, 20а; X = 206

Рисунок 5 - Кристаллическая структура соединения 20а 1 представлении атомов эллипсоидами тепловых колебаний с 50% вероятностью

По данным РСА в структуре соединения 20а циклогсксановый цикл принимает конформацию «софа». Следует отметить наличие внутримолекулярной водородной связи на участке 0(3)....Н-?чт(8), значение которой составляет 1.826 Е (рисунок 5).

3. МКР ацетоуксусного эфира с альдегидами н бинуклеофнлами

Ацетоуксусный эфир 21 (АУЭ) в МКР с альдегидами и 8-нуклеофилами в присутствии 5 мод% РеСЬ'бНгО вовлекается с конверсией 2 - 3%. Катализ с помощью СоС12'6Н20 или №С12'6Н20 повышает конверсию 21 до 20%, но при этом снижается селективность реакции. Более эффективно реакция реализуется при использовании каталитического количества ацетата натрия в отсутствии растворителя, при температуре 70°С в течение 16 ч с образованием 1,2-{б«с-[(этил-3-оксобутаноат)метилсульфанил]}этана 22 с выходом 78%.

Соединение 22 в растворе находится преимущественно в кето-форме^ о чем свидетельствует интенсивность соответствующих сигналов в спектре ЯМР Н. Так, гидроксильная группа енольной формы резонирует в области 5Н = 12.83 м.д., а метиновый протон кето-формы в виде триплетного сигнала при 5ц = 3.59 м.д. ( J = 6.8 Гц) в соотношении 1 : 20. В ИК спектре имеются интенсивные полосы поглощения связи С=0 при 1715 и 1740 см , а так же широкая полоса при 3561 см"1, соответствующая ОН-группе енольного таутомера. В масс-спектре MALDITOF 16 присутствует пик молекулярного иона с m/z 401,173[M+Na] . МКР АУЭ 21 с За и л-фторбензальдегидом в разработанных условиях образует продукт Кнёвенагеля - этил-2-(4-фторбензилиден)-3-оксобутаноат 23 и циклический дитиаацеталь - 2-(4-фторфенил)-1,3-дитиолан 24 (схема 9).

Схема 9

Ar«4-FCt.H4

Вместе с тем, аналогично, как и в случае 1,3-дикетонов, протекает МКР 2 моль АУЭ 21 с л-фторбензальдегидом 16 и 1,2-этаноламином 17а с образованием продукта карбоциклизации -

диэтил-1.5-дикарбоксилат-2-гидроксиэтиламино-4-метил-6-(4-фторфенил)циклогексен-4-ола 25

(схема 9) в присутствии Al203-Si02.

4. Гетероциклизация диметилмалоната с формальдегидом и SH-кпслотами в присутствии катализаторов

Для целенаправленной активации метилсновых атомов водорода димстилового эфира малоновой кислоты 26 были изучены традиционные приемы промотирования с участием оснований NaOH - ДМСО, Са(ОН)2, BuONa, а также альтернативные способы каталитической активации с участием «жестких» - А1С13, BF3-Et20, Fed,, MnCl2. Мп(асас)2; «промежуточных» - CoCl2, NiCl2, Co(acac)2, Ni(acac):, ZnCl2 и «мягких» - CuCl2, AgN03 кислот Льюиса по Пирсону Кроме того, в качестве катализаторов испытаны кристаллогидраты солей переходных и редкоземельных металлов - CuCI,-2H20, FeClr6H20, СоС12-6Н20, NiCl2-6H20, Zi0C12-8H20,

SmCl3-6H20, Sm(N03)3-6H20.

На примере реакции 26 с СН20 и H2S определена хемоспецифнчность реакции в зависимости от природы катализатора, растворителя и температуры реакции.

В присутствии основашш реализуются два маршрута данной реакции, а именно, проходит внутри- и межмолекулярное тиометилирование субстрата 26 с образованием диметил 1,3-дитиан-5.5-дикарбоксилата 27 и сульфида 28, причем при использовании 2 моль-экв промоторов NaOH - ДМСО или Са(ОН)2 in situ дополнительно образуется продукт дальнейшего циклотиометилирования сульфида 28 - тетраметилтиан-3,3,5,5-тетракарбоксилат 29. В случае промотирования данной реакции 2 моль-экв BuONa при комнатной температуре наряду с соединениями 27 и 28 образуется метил 1,3-дигиан-5-карбоксилат 30.

При нагревании до 60°С селективность реакции снижается и, как следствие, образуется многокомпонентная смесь гетероатомных соединений, среди которых помимо выше перечисленных 27-29, методом хромато-масс-спектрометрии (ГХ-МС) было зафиксировано соединение 31, имеющее в масс-спектре характерные пики ионов с m/z 207 [Л/+ Н]+, 191 [М— СН3]+, 159 [М - CHjS]' и 145 [М - CH3SCH2y\ Вероятно, при нагревании частично происходит гетероциклизащ!я енолыюй формы субстрата 26 с образованием метил 4-метокси-(4Я)-1,3-дитиин-5-карбоксилата 31 (Мвьи. 206).

Схема 10

[М1 -Гсс;,.сыт, N|(п 1 гм-хчгц [м'хнг01>гес.3-ш^о.сиа;-(1н20,мс1г-(;н;0

-эл

с

Соотношение полученных соединений 27-31 определили с помощью ГЖХ и ГХ-МС (таблица 4), их строение установлено методами ПК, ЯМР спектроскопии и масс-спектрометрни. Таблица 4 - Влияние природы промотора, температуры реакции на состав _и общий выход соединений (27 — 31)'_

Промотор T, °c Соотношение продуктов реакции Общий выход, %

Са(ОН)2 20 27:28:29, 1:1:1 77

NaOH-ДМСО 20 27:28:29,1:1:1 83

BuONa 20 27:28:30, 1:1:2 86

BuONa 40 27:28:29,3:2:1.5 88

BuONa 60 27:28:29:31, 3:2:1.5:1 89

BuONa 80 27:28:29:31, 3:2:1.5:1 92

'Условия опытов: продолжительность реакции 8 ч, соотношение исходных реагентов 26 : СН20 : H2S 1:3:2

Селективная гстероциклизация димстилмалоната 26 с СН20 и H2S (1:3:2, 20 - 25°С) проходит с образованием дитиана 27 в присутствии кислот Льюиса (5 мол% СоС12 и FeCl3) с выходом 70 - 76%.

В отличие от солей переходных и редкоземельных металлов применение кристаллогидратов последних в качестве катализаторов в аналогичных условиях способствует получению дитиана с более высоким выходом. Причем, гетероциклизация малоната 26 с H2S и СН20 в присутствии СоС12-бН20, FeCl3- 6Н20, NiCl2-6H20, или в опытах с BF3 Et20 и А1С13 сопровождается декарбоксилированием по реакции Крапчо с селективным образованием 5-метил-1,3-дитиан-5-карбоксилата 30.

В масс-спектре соединения 30 обнаружен молекулярный ион, m/z 178 [Ai]\ и характерные осколочные ионы, m/z 145 [М- SH]+, 132 [A/-CH2S]+, 119 [М-СООСН3]+, 118 [М -CH2SCH2]+.

Аналогично происходит трехкомпонентная гетероцпклизация 26 с 1,2-этандитиолом За и СН20 в присутствии выше перечисленных катализаторов. В присутствии «жестких» (РеСЬ, МпС12, Мп(асас)2) и «промежуточных» (СоС12, №С12, 2пС12) кислот Льюиса с высоким выходом и селективностью был получен диметил пергидро-1,4-дитиепан-6,6-дикарбоксилат 32, а в присутствии кристаллогидратов солей (РеС13-6Н20, СоС12-6Н20, №С12-6Н20) - метил пергидро-1,4-дитиепан-6-карбоксилат 33 (-80%). МКР в присутствии мягких кислот Льюиса не реализуется.

В спектре ЯМР 'Н семичленного цикла с двумя сложноэфирными заместителями 32 аксиальные и экваториальные метиленовые атомы водорода неэквивалентны, очевидно, вследствие заторможенной инверсии кольца, тогда как для цикла 33 метиленовые атомы водорода резонируют в виде синглетов. Масс-спектры соединений 32 и 33 содержат пики молекулярного иона, m/z 251 [М+ Н] и m/z 191 [М + Н]+, соответственно.

5. Каталитические МКР малонодинитрила с альдегидами и S-нуклеофилами

Удобным субстратом для МКР является малонодинитрил 34, который содержит нитрильные группы, а так же активное метиленовое положение как СН-кислота. Известны примеры хемоселективной каталитической гетероциклизации малонодинитрила 34 с ароматическими альдегидами и N-нуклеофилами в присутствии оснований с образованием дицианопиридинов, которые обладают различными видами биологической активности (гипотензивной, антиангинальной, нормотимической и др.).

Нами изучены МКР малонодинитрила 34 с альдегидами и S-нуклеофилами с участием различных каталитических систем (Et3N, ТМА1, Ру, A1203-S¡02, кислоты Льюиса). В качестве S-нуклеофилов использовали 1,2-этандитиол За и 1,3-пропандитиол 36.

Схема 11

о о

v^5

33

Схема 12

hs,"\н

CN

AljOj-SlO;

36a. n = i; 366. □ =

Ar

К

ar = 4-fo,.hj

Установлено, что в случае вовлечения в данную реакцию СН2О, необходимо предварительное смешивание субстрата 34 с каталитическим количеством соляной кислоты с последующим действием смеси «СН20-а,га-дитиол» в присутствии ТМА1. В результате получены линейные бнс-адцукты 35а,б с выходами более 50%.

Целенаправленный синтез

^ -е-« серосодержащих гетероциклов на основе МКР

малонодинитрила 34 удалось осуществить с участием л-фторбензальдегида 16 через 'Р образование продукта Кнёвенагеля 4-

f

Г

4-J...

Рисунок 6 - Кристаллическая структура и упаковка 2-(4-фторбензилиден)малононитрила J

o-CJ^' d-a" г (фторбензалиден)малононитрила J, который был

выделен в индивидуальном виде. Структура продукта J была установлена спектральными методами и РСА (рисунок 6).

Последующее взаимодействие J in situ с S-нуклеофилами в соотношении реагентов 1:1 в присутствии тандемного катализатора Et3N-TMAI или Al203-Si02 селективно приводит к 7-амино-5-фторфенил-1,4-дитиепин-6-карбонитрилу 36а (-80%). Гетероциклизация малонодинитрила с участием 1,3-пропандитиола в аналогичных условиях протекает с образованием 4-амино-2-арил-7,8-д1шздро-2//,6//-1,5-дитиоцин-3-карбонитрила 366 (69%).

При соотношении исходных реагентов малонодинитрил : альдегид равном 2 : 1 реакция проходит через интермедиат К с получением полифункционализированного пиридина 37 с выходом более 60%. Следует отметить, что использование более сильных оснований или кислот Льюиса в качестве катализаторов способствует образованию полимерных продуктов. Вероятный механизм каталитического тиометилирования малонодинитрила 34 с п-фторбензальдегидом 16 и 1,2-этандитиолом За

Установлено, что в присутствии TMAI исходя из малонодинитрила 34 и альдегида 16 образуется аддукт Кнёвенагеля J. Последний способен взаимодействовать по CN-группе с тиольной группой 1,2-этандитиола За с образованней интермедиата М. Затем в условиях реакции происходит внутримолекулярная атака второй тиольной группы по С-С двойной связи. В результате образуется циклический 1,4-дитиепан N в имиио форме, для которого характерна перегруппировка в енамин 36а.

Схема 13

X

Аг CN j

NC, UN"

Таким образом, нами найден новый подход к селективному синтезу циано- и аминозамещенных дитиагетероциклов и пиридинов на базе МКР малонодинитрила 34, а,ю-дитиолов За,б и л-фторбензальдегида 16 в присутствии Г.ЬМ-ТМА! или А1203-5Ю2.

6. Четырехкомпонентный синтез и свойства сульфанилзамещепных азагетероциклов

Учитывая реакционную способность 1,3-Дикарбонильных соединений, мы предположили, что синтетически эффективной стратегией однореакторного (опе-ро{) синтеза серосодержащих азолов является последовательное превращение 1,3-ДКС т хки в сульфанилзамещенные бмс-дикетоны посредством каталитической реакции тиометилирования по а-метиленовому положешпо, а затем циклоконденсация 1,2-динуклеофилами (гидразином и гидроксиламином) с образованием 1,2-пиразолов и изоксазолов.

Азагетероциклы проявляют широкий спектр биологической активности и демонстрируют ряд специфических физико-химических свойств, в связи с чем находят применение в медицине, сельском хозяйстве и в технике.

6.1. МКР 2,4-пентапдиона с СН20, БН-кислотамн и ]Ч-нуклеофилам11

С целью развития методологии синтеза биологически активных азолов изучена каталитическая четырехкомпонентная реакция 2,4-пентандиона 1а с альдегидами (С1Т20, 4-фторбензальдегид), S- и N-нукпеофилами (сероводород, 1,2-этандитиол, гидразин, гидроксиламин).

Установлено, что МКР 1а и СН20 с H2S или а,со-дитиолами За-ж в присутствии BuONa приводит к селективному образованию линейносвязанных б«с-дикстоиов 8 или 5а-ж. Последние in situ под действием гидразина гидрата трансформируются в соответствующие 4,4'-[2-диил&с-(сульфанилметилен)]гтес(3,5-диметил)ииразолы 38а и 38б-ж.

Схема 14

X = (СНА Г* п = 2-(. ICHjbSICH.K (CI l ï.^rM 'j .-ч.^/ХЛг" JSaJ<R = H). 39 |R = ]RX

Для разработки новой четырехкомпонентной реакции lac СН20, а,<о-дитиолами За-ж с образование in situ соответствующих (шс-дикетонов изучено их последовательное взаимодействие с солянокислым гидроксиламином. По данной методологии получены соответствующие 4,4'-[2-диил-бис-(сульфанилметилен)]бис(3,5-диметил)изоксазолы 40а-ж.

Схема 15

X - (СН;Х„ г.те н = 2-6, (О^'ЛСН;):, lO b'.S'.M.,..

Строение синтезированных соединений установлено на основании данных ИК, ЯМР 'Н, |3С, 15N спектроскопии, 2D экспериментов (COSY, HSQC, НМВС), а так же масс-спектрометрии MALDI TOF, а для соединений 386, 39а, 40а,в,ж методом РСА (рисунок 7).

Согласно данным РСА соединения 386 и 39а кристаллизуются в моноклинной кристаллической системе, фрагмент S—C-C-S в соединениях является плоским, о чем свидетельствуют значения торсионных углов S(l)-C(8)-C(8)-S(l) и S(l)-C(7)-C(7)-S(l) равные 180°.

^Ы '

386 39а

Рисунок 7 — Геометрия молекул соединений 386 и 39а в кристалле.

Атомы представлены тепловыми эллипсоидами (р = 50%).

Установлено, что диметилпиразольные и диметилизоксазольные циклы находятся в транс-конфигурации относительно Э-С-С-Э фрагмента для соединений 386, 39а (рисунок 7) и 40а, 40ж соответственно и в 1/!/с-конформащш в соединении 40в (рисунок 8).

4 -

¿у, - ж

40а 40в 40ж

Рисунок 8 - Геометрия молекул соединений 40а, 40в и 40ж в кристалле.

Атомы представлены тепловыми эллипсоидами (р = 50%).

Для расширения круга 1,3-ДКС в этой реакции мы использовали АУЭ 21. В итоге, реакцией АУЭ с СН2(), 1,2-этандитиолом За и гидразингидратом получен 1,2-бис{[(3-метил-1Я-пиразол-5-ол)метилсульфанил]}этан 41 с выходом 61%, содержащий гидроксильную группу в пиразольном кольце - активную к дальнейшим химическим трансформациям (схема 16).

Схема 16

Таким образом, осуществляется конденсация двух молекул 1,3-ДКС, двух молекул СН20, молекулы SH-кислоты и двух молекул N- и О-бинуклеофилов. В результате, четырехкомпонснтная реакция, в которой формируются восемь новых связей С-С, C-S, C-N в режиме one-pot, представляет собой оригинальный метод синтеза алкилсульфанильных азолов, перспективных полидентантных лигандов.

6.2. Синтез новых хелатных 4«c-S,S-KOMiLneKCOB д11Хлорди(3,5-Д11метплизоксазол-4-ил)-1,2-дитиаэтан палладия(Н) и платины(Н)

Уникальность алкилсульфанильных азолов как полидентантных лигандов с жесткими и мягкими донорами (гибридные лиганды) проявляется в способности одной координационной группы легко смещаться от металлического центра, а другой по-прежнему быть крепко связанной. В результате, комплексные соединения с полидентантными лигандами являются более активными каталитическими системами по сравнению с традиционными лигандами.

В качестве исходного лиганда L для синтеза комплексов Pd(II) и Pt(II) был выбран 1,2-б«с[сульфанилметил(3,5-диметилизоксазол-4-ил)]этан 40а, имеющий в структуре различные полидентантные центры.

Схема 17

\

о ' \,

с(

етлго.нл V—V с/ \|

Селективный синтез моноядерных комплексов 42 и 43 с формированием хелатных цис-З.Э-хлорокомплексов дихлорди(3,5-диметилизоксазол^-ил)-1,2-дитиаэтана иалладия(П) и платины(11) осуществляется взаимодействием реагента Ь с солями металлов в соотношении 1:1 при комнатной температуре в растворах солей металлов - Рс1С12 в ацетонитриле, а КгРЮЦ в водном ацетоне.

Монокристалл комплекса РсЮ^Ь, выращенный из его раствора в ДМСО-Эб, является кристаллосольватом и каждая молекула в кристалле связана с двумя молекулами ДМСО-Об (рисунок 9). Металлацикл в комплексе 42 имеет твист-конформацию, при этом атом палладия расположен в четырехкоординированном плоском окружении, а диметилоксазолидиновые циклы, находятся в трансположении относительно плоскости палладацикла. На примере реакции аллильного аминирования 1-фенокси-2,7-октадиенила 44 изучена каталитическая активность синтезированного нами комплекса 42. Известно, что взаимодействие 44 с анилином 45 в присутствии эквимольного количества 1-ВизА1 и 3 - 4 мол % Р<}(РЬ2Р);С12 приводит к образованию (2Е,7-октадиенил)фениламина 46 с выходом 60%^. Проведение данной реакции в присутствии катализатора 42 повышает выход целевого продукта 46 до 90%. Возможно, активность данного катализатора обусловлена наличием в молекуле гемилабильной координационной связи. Анализ продукта реакции 46 проводили на основании ГЖХ и ГХ-МС.

Схема 18

МН2+ ,-Ои,А|

Рисунок 9 - Геометрия и упаковка комплекса 42

Таким образом, комплекс 42 может быть использован в качестве эффективного катализатора в реакции аминирования аллильных эфиров.

7. МКР 1,3-днкарбонильных соединении с СНгО и тиофенолом

Как известно, специфической биологической активностью обладают соединения, содержащие тиофенольные фрагменты. В этой связи, на примере реакции дикетона 1а с тиометилирующим реагентом СНгО-HS-Ph, полученным in situ, изучены условия реакции 1а, СН2О и тиофенола 47. Наибольшей каталитической активностью обладает BuONa.

тт У.М. Джемилев, А.Г. Ибрагимов, А.Б. Морозов и др. Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1990.-№3- С. 649-655.

Установлено, что при комнатной температуре селективно образуется целевой продукт 3-[(фештсульфага1л)метил]пентан-2,4-дион 48а с высоким выходом (схема 19).

С целью изучения влияния «структура-биоактивность» тиофенилзамещенных 1,3-дикарбопильных соединений в данную реакцию вовлечены 1,3-циклогександион 1е, а также 1,3-ДКС, содержащие фенильные и метокси-заместители - 3,5-гептандион 16, 1-фенил-1,3-бутандиои 1ж, 1,3-дифенил-1,3-пропандион 1з, диметил малонат 24, с образованием фенилсульфагашьных 1,3-ДКС 48б-е с выходами 65 - 80%. Реакционная способность 1,3-ДКС в данной МКР, по-видимому, зависит от электронных факторов и снижается в ряду 1з < 1ж < 24 < 16 < 1а < 1е.

Схема 19

Известно, что сульфаяилпроизводные 3, 5-диметил-1 //-пиразола обладают высокой противогрибковой (Candida albicans) и противобактериальной активностью (Bacillus subtilis, Bacillus anthracoides), при этом синтез соединений является многостадийным^. С целью получения структурного аналога нами проведена четырехкомпонентная one-pot реакция 2,4-пентандиона 1а с СН20, тиофенолом 47 и гидразиншдратом, реализуемая в присутствии 1 моль-экв промотора BuONa с образованием 3,5-диметил-4-[феш1лтиометил-1#-пиразола] 49 (схема 19). Полученные соединения 48а-е и 49 испытаны в качестве фунгицидов в отношении плесневых грибов Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum, Rhizoctonia solani.

8. Биологическая активность синтезированных соединений 8.1. Фунгицидиая активность сульфанплпроизводных 1,3-ДКС и 1,2-азолов

Алкилсульфапильные производные

Изучена фунгицидная активность синтезированных алкилсульфанил производных 1,3-дгасарбонильных соединений 5а, 8,96,30,32,36а и 1,2-азолов 386,40а (таблица 5).

Таблица 5 - Оценка влияния сульфанилалкил производных 1,3-дикарбош1льных соединений на развитие тест-культур грибов1,2

Соединения

5а

95

30

32

36а

386

40а

Bipolaris sorokiniana Fusarium oxysporum

Botrytis cinerea

Rhizoctonia solani

Спорообразование

43.7 ±4.2

Спорообразование

Спорообразование

14.3 ± 1.5

Нет развития гриба

Спорообразование

Нет развития гриба Нет развития гриба

Спорообразование

22.2 ± 4.7

Нет развития

гриба Спорообразование

Спорообразование Спорообразование

Спорообразование

Спорообразование

Спорообразование Спорообразование

Нет развитая гриба

Спорообразование Спорообразование

19.0 ± 5.4

18.3 ±1.6

Спорообразование

15.3 ±1.6

'Срок инкубации 7 суток; 'Концентрация действующего вещества для всех соединений в растворе ДМ.ФА составила 0.5%;3- нет данных исследования соединения на фунгицидную активность; подавление развития гриба в зоне действия соединения, мм (фунгистатическии эффект)

шР.А.О. Абушев, М.Г.О. Велиев, P.A.K. Гусейнова и др. Патент СССР 1824398 AI.

Исследование фунгицидной активности осуществлено с использованием микроскопических грибов Bipolaris sorokiniana, Botrytis cinerea, Fusarium oxysporum, Rhizoctonia solani, которые вызывают различные заболевания сельскохозяйственных растений. Известно, что в состав фунгицидов контактного действия, применяемых против фитопатогенных грибов входят сульфидные атомы серы (тирам, хинометионат, дитианон).

Как видно из таблицы 5, для алкилсуяьфанильных производных 1,3-ДКС и 1,2-азолов фунгицидная активность характерна в отношении патогенных грибов Rhizoctonia solani и Botrytis cinerea, тогда как в отношении Bipolaris sorokiniana и Fusarium oxysporium проявляется фунгистатический эффект. Фенипсулъфанилзамещенные производные

Фунгицидная активность фенилсульфанилпроизводаых 1,3-ДКС (48а,в-е) и 3,5-диметил-Ж-пиразола 49, более выраженная по сравнению с алифатическими производными. Концентрация действующего вещества для всех фенилсульфанил производных в растворе ДМФА составила 0.5% (таблица 6).

Таблица 6 - Оценка влияния тиофенилзамещенных 1,3-ДКС 48а^а-е и 3,5-диметил--///-пиразола 49 на развитие тест-культур грибов

Соединения 48а 48в 48г 48д 48е 49

Bipolaris Нет Нет Нет Нет Нет Нет

sorokiniana развития развития развития развития развития развития

гриба гриба гриба гриба гриба гриба

Fusarium Нет Нет

oxysporum развития 18.7 ±2.8* 15.3 ± 1.6 развития 12.3 ± 1.6 18.3 ± 0.8

гриба гриба

Rhizoctonia Нет Нет Нет Нет Нет Нет

solani развития развития развития развития развития развития

гриба гриба гриба триба гриба гриба

'Срок инкубация 7 суток; ^Зояа подавления роста грибов, мм

Результаты представленные в таблице 6 показывают, что из всех синтезированных тиофенилзамещенных соединений высокую фунгицидную активность проявляют 3-[(фенилсулъфанил)метил]пентан-2,4-дион 48а и 3-[(фенилсульфанил)метил]диметилмалонат 48д. Соединения 48в,г,е и 49 подавляют развитие микромицетов гриба Fusarium oxysporum в зоне действия соединения.

Подчеркнем, что все соединения в изученной концентрации полностью подавляют развитие Bipolaris sorokiniana и Rhizoctonia solani. Следует добавить, что соединение 48а обладает также противогрибковой активностью по отношению к микромицетам Trichophyton Terrestre, из рода Trichophyton, вызывающих дерматомикозы человека и животных и может быть рекомендовано для дальнейших доклинических исследований.

8.2. Гепатопротекторпая активность производных 1Д-{бис[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфапШ1])этана

В БашГМУ изучена in vivo фармакологическая активность новых производных 1,2-{быс[(пентан-2,4-дион-3-ил)метапсульфанил]}этана - 5а, 40а, 42. Параметры острой токсичности

Острую токсичность определяли по методу Litchfield J. и Wilcoxon F. в модификации Прозоровского В.Б. По результатам сравнительной оценки определения острой токсичности у белых мышей при внутрибрюшинном и пероралъном введении установлено, что изученные соединения относятся к труппе практически нетоксичных соединений 5а (1580.0 мг/кг), 40а (1050.0 мг/кг) и 42 (1240.0 мг/кг) по классификации К.К. Сидорова.

Модель острого гепатита

Скрининговые исследования проводили на модели острой интоксикации CCI4 in vivo по 0.2 мл/кг введённой однократно внутрнбрюшинно в виде 50% раствора в оливковом масле. За час до ССЦ внутрнбрюшинно (в/бр) вводили испытуемые соединения в дозе 25 мг/кг. Контролем служил фармакологически известный гепатоиротекторный препарат - гептрал (адеметионин) 25 мг/кг, интактная группа получала 0.2 мл физраствора (таблица 7).

Таким образом, соединение 42 в дозе 25 мг/кг внутрибрюшшшо оказывает выраженное антитоксическое действие на модели острой интоксикащш ССЦ, что проявляется в достоверном снижении летальности с 50% до 0% в отношении контрольных (нелеченых) животных.

Таблица 7 — Выживаемость белых мышей с острым гепатитом (ССЦ) в течение 10 дней при внутрибрюшинном введении изучаемых веществ

Вводимые вещества Количество животных в группе, шт Процент выживания на 10 день наблюдения, %

Физ. р-р 0.2 мл/кг (интактная группа) 10 100

ССЦ 0.2 мл/кг (контрольная группа) 10 50

Геггграл 25 мг/кг в/бр + ССЦ 0.2 мг/кг 10 80

40а 25 мг/кг + ССЦ 0.2 мг/кг 10 60

5а 25 мг/кг + ССЦ 0.2 мг/кг 10 70

42 25 мг/кг + ССЦ 0.2 мг/кг 10 100

На основе биохимической пробы (аланинамипотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (ACT), билирубин) и гистологических исследований определено, что соединения проявляют гепатопротекгорную активность, которая снижается в ряду 42 > 5а > 40а (таблица 8).

Таблица 8 - Влияние соединений 5а, 40а, 42 и гептрала на показатели

ACT, АЛТ и билирубина сыворотки крови белых мышей при остром токсическом гепатите

Группы животных АЛТ, мкмоль/л.ч. ACT, мкмоль/л.ч. Билирубин прямой сыворотки крови, мкмоль/л

Контроль интактные 1.49 ±0.22 1.09 ±0.07 8.3 ±2.2

Контроль (ССЦ) 4.72 ±0.57 1.71 ±0.14 19.5 ±5.1

Гептрал 2.21 ±0.21 0.92 ± 0.06 11.2 ±3.2

42 1.51 ±0.31 0.98 ± 0.02 10.4 ±2.6

40а 2.32 ±0.48 0.94 ± 0.06 20.1 ±4.5

5а 2.68 ± 0.64 0.93 ± 0.07 18.8 ±5.1

Таким образом, выявлено новое практически нетоксичное (IV класс) соединение дихлорди(3,5-димстилизоксазол-4-ил)-1,2-дитиаэтан палладия(П) 42, обладающее гепатопротекторной активностью у лабораторных животных (белых мышей) при внутрибрюшинном введении на модели острого гепатита, вызванного четыреххлористым углеродом. Хслатный ¡{uc-S.S-komil'ickc палладия(Н) 42 не уступает препарату сравнения гептралу (адеметионин) по следующим показателям: выживаемости животных (100%, гептрал -80%); биохимическим (АЛТ, ACT, прямой билирубин); гистологическим (поражения паренхимы печени минимальны) параметрам.

8.3. Алкилсульфаннлпроизводные 3,5-днметнл-1Я-пиразолов и диметил 1,4-дитиепац-6,6-дикарбоксилат - новые вещества, мнгибирующие б-амилазу

Изучение механизма процессов ингибирования деградации олиго- и дисахаридов ферментом а-амилаза является одной из терапевтических стратегий для лечения сахарного диабета. Известно, что производные пиразолов применяются в качестве синтетических гипогликемических средств, которые уменьшают образование и всасывание глюкозы в кишечнике и тем самым предупреждают развитие постпрандиальной гипергликемии. В отличие

от сульфонамидных пгаогликемических средств они не увеличивают высвобождение инсулина и, следовательно, не вызывают гипогликемию.

Изучено in vitro влияние двух алкилсульфанилпроизводных 3,5-диметил-1Я-пиразолов 386, 49 и 1,4-дитиепан-6,6-дикарбоксилата 32 на амилолитическую активность термостабильной а-амилазы микробного происхождения. Установлено, что количество содержания продуктов гидролиза крахмала при концентрации 2.84 - 6.7 г/л с подавлением процесса гидролиза на 80 - 90% (в течение 4 - 6 ч) наблюдается в случае использования ингибиторов на основе производных 3,5-диметил-1//-пиразолов. Эксперименты (УГУЭС, Максимов В.П.) показали, что ингибируюгцая активность фермента а-амилазы снижается в ряду 386 > 49 > 32. Таким образом, среди изученных соединений лидером ингибирования деструкции крахмала является соединение 386, содержащее в молекуле два пиразольных цикла.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Проведено систематическое изучение тиометилирования 1,3-дикарбонильных СН-кислот в присутствии гомогенных и гетерогенных катализаторов (кислоты Льюиса, основания, металлокомплексные катализаторы, элементосиликаты), включающее создание «зеленых» методов направленного синтеза открыто-цепных и циклических оксо-функционализированных сульфанилалканов, исследование структурных особенностей синтезированных соединений, реакционной способности исходных СН-кислот и комплексообразование 4,4'-[этан-1,2-диилбыс(тиометилен)]бис(диметилизоксазола).

2. Разработан универсальный метод синтеза а,со- {бнс[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]}-алканов на основе мультикомпонентной реакции тиометилирования алифатических 1,3-дикетонов, СН20 и H2S или а,ю-дитиолов в присутствии в качестве катализаторов кислот Льюиса (BF3OEt2, NiCl2-6H20, BCh) и оснований (BuONa, Са(ОН)2, NaOH). Показано, что эффективное тиометилирование дикетонов с участием СН20 и гетероцепных дитиолов реализуется в присутствии алюмосиликатных катализаторов (А1203-Si02,M 1/40).

3. Найдено, что тандемные катализаторы Cp2TiCl2-BuONa или Cp2ZrCl2-BuONa способствуют селективной гетероциклизации фенил-1,3-бутандиона, СН20 и 1,2-этандитиола с образованием 1,4-дитиепан-6-ил(фенил)метанона.

4. Впервые осуществлено тиометилирование диметилового эфира малоновой кислоты и предложены препаративно-удобные условия реакции с СН20, H2S или 1,2-дитиолом в присутствии кислот Льюиса (FeCl3, СоС12) с образованием шести и семичленных дитиацикланов с диацильными заместителями. Обнаружено, что хемоселективность циклотиометлирования зависит от природы катализатора: реакция в присутствии кристаллогидратов вышеуказанных солей (FeCl3-6H20, СоС12-6Н20) уже проходит как домино процесс «тиометилирование — реакция Крапчо» с селективным образованием моноацилзамещенных дитиацикланов.

5. Разработан новый селективный способ получения цианзамещенных дигидропиридинов, 1,4-дитиепина и 1,5-дитиоцина каталитической реакцией тиометилирования малонодинитрила с и-фторбензальдегидом и а,(о-дитиолами в присутствии тандемного катализатора Et3N-TMAI или Al20j-Si02.

6. Предложен новый подход к синтезу сульфанилалкильных бис(3,5-диметил-1Я-пиразолов) и бмс(3,5-диметилизоксазолов) с использованием четырехкомпонентной реакции 2,4-пентандиона, СН20, SН-кислот, гидразинов и гидроксиламина в присутствии катализаторов BuONa, NiCl2-6H20, в которой формируются восемь новых связей С-С, C-S, C-N в режиме one-pot.

7. Получены новые хелатные ^uc-S.S-дихлорокомплексы палладия(П) и платины(11) с использованием в качестве лиганда 4,4'-[этан-1,2-д1гал5ис(тиометилен)]бис(диметилизоксазола) в соотношении лиганд-металл 1:1. Показано, что 8,8-координированный дихлорокомплекс

палладия(П) является эффективным катализатором реакции аллильного аминирования 1-фенокси-2,7-октадиена с анилином.

8. На примере серии сульфанилзамещенных 1,3-дикетонов изучена зависимость «структура — фунпщидная активность» в отношении микроскопических грибов. Установлено, что фенилсульфанильные производные обладают более выраженной фунгицидной активностью по сравнению с алифатическими сульфанилзамещенными 1,3-дикетонами. Среди фенилсульфанильных производных выявлены различия в характере влияния природы заместителя в 1,3-дикарбонильных фрагментах молекул: лидерами являются производные с метальными и метокси-грз'ппами.

9. Установлено, что б»с[(пе1гтан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]этан и его производные относятся к группе практически не токсичных соединений. Показано, что дихлор(3,5-диметилизоксазол-4-1ш)-1,2-днэтан палладия(П) проявляет in vivo высокую гепатопротекторную активность, сравнимую с препаратом «Гептрал».

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАНО В СЛЕДУЮЩИХ

РАБОТАХ:

Статьи в журналах:

1. Akhmetova V.R., Akhmadiev N.S., Starikova Z.A., Tulyabaev A.R., Mescheryakova E.S., Ibragimov A.G. Catalytic multicomponent thiomethylation of aliphatic 1,3-diketones as efficient one-pot synthesis of novel 6/.y(l,3-dikctonc-2-ylmcthylsulphanyl)alkanes // Tetrahedron. - 2015. -V. 71. - № 40. - P. 7722 - 7728.

2. Khalilov L.M., Tulyabaev A.R., Mescheryakova E.S., Akhmadiev N.S., Timirov Y.I., Skaldin O.A., Akhmetova V.R. Structure of a,u)-6;'i-(pentane-2,4-dione-3-ylmethylsulfanyl)alkanes and even/odd crystallization effects // Journal of Crystal Growth. - 2015. - V. 426. - P. 214 - 220.

3. Ахметова B.P., Ахмадиев H.C., Мещерякова E.C., Халилов Л.М., Ибрагимов А.Г. Многокомпонентный синтез и биологическая активность (сульфанилалкил)замещенных азагетероциклов// Химия гетероциклических соединений.-2014. -№ 5. — С. 806-815.

4. Ахметова В.Р., Ахмадиев Н.С., Веклов В.А., Кутепов Б.И. Катализируемая алюмосиликатами реакция 2,4-пентандиона с формальдегидом и а,ю-дитиолами // Журнал органической химии. - 2014. - Т. 50. - № 2. — С. 300 - 302.

5. Ахметова В.Р., Ахмадиев Н.С., Яныбин В.М., Галимзянова Н.Ф. Гетероциклизация диметилмалоната с SH-кислотами и формальдегидом в присутствии катализаторов // Журнал органической химии. - 2013. - Т. 49. -№ 7. - С. 1086 - 1091.

Патенты:

6. Джемилев У.М., Ахметова В.Р., Ахмадиев Н.С., Федорова Е.В., Коржова Л.Ф., Галимзянова Н.Ф., Ибрагимов А.Г. Способ получения 5-мстоксикгрбонил-1,3-дитиана, обладающего фунгицидной активностью. Патент РФ 2536205. (20.12.2014) Бюл. № 35.

7. Джемилев У.М., Ахметова В.Р., Ахмадиев Н.С., Габдрахманова Р.Ф., Ибрагимов А.Г. Способ получения 3,3-ди(метоксикарбоннл)-1,5-дитиациклоалканов. Патент РФ 2529503. (27.09.2014) Бюл. №27.

8. Джемилев У.М., Ахметова В.Р., Ахмадиев Н.С., Суфиярова Р.Ш., Ибрагимов А.Г. Способ получения а,ю-{б»с[(пентан-2,4-дион-3-ил)мет1шсульфанил]}-алканов. Патент РФ 2529514. (27.09.2014) Бюл. №27.

9. Джемилев У.М., Ахметова В.Р., Ахмадиев Н.С., Веклов В.А., Габдрахманова Р.Ф., Ибрагимов А.Г. Способ получения 1,8-{бис[(пент-2,4-дион-3-ил)метилсульфаиил]}-3,6-диоксаоктана и 4,4'-{б«с[(пент-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]}-дифенилоксида. Патент РФ 2529512. (27.09.2014) Бюл. № 27.

10. Ахметова В.Р., Ахмадиев Н.С., Ибрагимов А.Г., Джемилев У.М. Способ получения а,ш-бнс[сульфанилметил(3,5-д11мет1ш-/Я-пиразол-4-ил)]алканов и эфиров. Заявка на выдачу патента 20141136294. Положительное решение от 5.09.2014 г.

11. Ахметова В.Р., Ахмадиев Н.С., Кулакова Р.В., Ибрагимов А.Г., Джемилев У.М., Способ получения а-[(пентан-2,4-Д11он-3-ил)метокси]-к>-[(пешхш-2,4-дион-3-ил)метилсульфан11л] алканов. Заявка на выдачу патента 20144150372. Положительное решение от 22.12.2014 г.

12. Ахметова В.Р., Ахмадиев Н.С., Хисамутдинов P.A., Ибрагимов А.Г. Способ получения хелатных í/uc-S.S-KOMmieKCOB дихлорди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан палладия(П) и платины(И). Заявка на выдачу патента 201515109576. Положительное решение от 14.04.2015 г.

Тезисы докладов:

13. Ахмадиев Н.С., Ахметова В.Р., Ибрагимов А.Г. Каталитическое тиометилирование 1,3-дикарбонильных соединений // Материалы ХХШ Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии». — Екатеринбург, 2013.-С. 401.

14. Ахмадиев Н.С., Ахметова В.Р. Трехкомпонентная гетероциклизация малонового эфира с формальдегидом и 5,М-бинуклеофилами // Материалы Всероссийской молодежная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы науки и образования». - Уфа, 2013. - С. 258.

15. Akhmadiev N.S., Alchmetova V.R., Ibragimov A.G. Multicomponent synthesis and biological activity of oxo-functional dithia(aza)cyclones // Материалы Ш Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». - Пятигорск, 2013.-С. 117.

16. Ахмадиев Н.С., Ахметова В.Р., Ибрагимов А.Г. Мультикомпонентные каталитические реакции малонодинитрила с альдегидами и S-нуклеофилами // Материалы XXTV Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии». - Екатеринбург, 2014. - С. 324 - 325.

17. Ахметова В.Р., Ахмадиев Н.С. Новые мультикомпонентные реакции дикарбонильных СН-кислот в синтезе гетероциклов // Материалы III Всероссийской научной конференции (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования». - Москва, 2014. - С. 18.

18. Хисамутдинов РА., Ахмадиев Н.С., Ахметова В.Р. Комплексообразование палладия и платины с 4,4'-[этан-1,2-диилбис(сульфандиилметандиил)]бис(3,5-диметил-1,2-оксазолом) // Материалы XXVI Международной Чугаевской конференции по координационной химии. -Казань, 2014. - С. 259.

19. Шаяхметова Э.З., Ахмадиев Н.С., Ахметова В.Р. Мультикомпонентная реакция циклогексан-1,3-диона с CHiO и S-нуклеофилами // Материалы Молодежной конференции-конкурса научных работ студентов, магистрантов и аспирантов «Студент и наука - 2014». — Уфа,2014.-С. 96-97.

20. Akhmetova V.R., Akhmadiev N.S., Khisamutdinov R.A., Ibragimov A.G. The study reactivity of

1.3-dicarbonyl CH-acids in thiomethylation reactions // Материалы IV Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике», посвященной 80-летию со дня рождения чл.-корр. РАН Клячкина Ю.С. - Пермь, 2014. - С. 90.

21. Галимова А.М., Ахмадиев Н.С. Острая токсичность биологически активных производных бис[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]этана // Медицинский журнал Западного Казахстана. - 2015. - 1(45). - С. 48.

22. Ахмадиев Н.С., Галимова A.M. Однореакторный синтез и токсичность диметил пергидро

1.4-дитиепан-6,6-дикарбоксилата - структурного аналога Malotilate // Вестник Башкирского государственного медицинского университета. — 2015. — № 2. — С. 1707 — 1710.

23. Ахмадиев Н.С., Галимова А.М., Ахметова В.Р., Ибрагимов А.Г. Производные быс[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]этана: мультикомпонентный синтез и сравнительная оценка фармакологических свойств in vivo // Материалы Междисциплинарного симпозиума по медицинской, органической и биологической Химии - МОБИ-Хим2015. — Крым, Новый свет,2015.-С. 45.

Подписано в печать 08.10.2015 г. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Формат 60x84 1/16. Гарнитура Times New Roman. Тираж 130 экз. заказ № 102.

Типография ГБОУ ВПО «Башгосмедуниверситет Минздрава России» 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3