Тиометилирование арил- и гетариламинов смесью CH2O-H2S тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

004616450

На правах рукописи

НИАТШИНА ЗАЛИФА ТИМЕРЯНОВНА

ТИОМЕТИЛИРОВАНИЕ АРИЛ- И ГЕТАРИЛАМИНОВ СМЕСЬЮ

СН20-Н28

02.00.03. - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа-2010

- 9 ЛЕК 2010

004616450

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте нефтехимии и катализа РАН и ГОУ ВПО «Уфимской государственной академии экономики и сервиса»

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Ахметова Внира Рахимовна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Мифтахов Мансур Сагарьярович

доктор химических наук, профессор Ибатуллин Урал Галеевич

Ведущая организация: Уфимский государственный нефтяной

технический университет

Защита диссертации состоится «21» декабря 2010 года в 1б°° часов на заседании диссертационного совета Д 002.062.01 в Учреждении Российской академии наук Институте нефтехимии и катализа РАН по адресу: 450075, Уфа, проспект Октября, 141, e-mail: ink@anrb.ru: веб-сайт: http://wyw.anrb/ink/index.html.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Учреждения Российской академии наук Института нефтехимии и катализа РАН.

Автореферат разослан «Ф» ИОЯбря 2010 года.

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор химических наук

Шарипов Г.Л.

Актуальность темы. Ароматические соединения, сочлененные с S,N-содержащими гетероциклами, в большинстве своем являются биологически активными веществами. Так, арилсодержащие 1,3,5-тиадиазинаны используются в качестве фунгицидов, инсектицидов (препарат «Buprofezin»), гербицидов и бактерицидов.

На протяжении последних нескольких лет в ИНК РАН проводятся исследования по созданию перспективных для промышленной реализации методов синтеза сера- и азотсодержащих гетероциклов на основе мультикомпонентной реакции первичных аминов с формальдегидом и H2S, которая позволяет в режиме «one pot» конструировать 1,3,5-дитиазинаныи 1,3,5-тиадиазинаны.

На основе мультикомпонентных реакций первичных ароматических и гетероароматических аминов, формальдегида и сероводорода в данной работе планировалось разработать эффективные методы получения соединений 1,3,5-дитиазинанового и 1,3,5-тиадиазинанового ряда, перспективных в качестве биоцидов. Описанные в литературе синтезы фунгицидов на основе анилинов сложны и базируются на использовании труднодоступных реагентов, а сведения о получении 1,3,5-дитиазинанов и 1,3,5-тиадиазинанов с привлечением гетероароматических аминов отсутствуют.

В связи с этим, разработка эффективных методов региоселективного синтеза ЛГ-арил(гетарил)-1,3,5-дитиазинанов и 1,3,5-тиадиазинанов мультикомпонентной конденсацией арил(гетарил)-аминов с формальдегидом и H2S является актуальной задачей.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Учреждения Российской академии наук Института нефтехимии и катализа РАН по теме «Природные и синтетические гетероатомные соединения - выделение, синтез и свойства» (№ 01200 204388), «Мультикомпонентная конденсация малых молекул (Ss, H2S, СН20) с аминами в синтезе азот- и серасодержащих гетероциклов» (№ 0120 0850041), при финансовой поддержке президента РБ (грант для молодых ученых и молодежных коллективов, 2007), а также при поддержке Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере по программе "У.М.Н.И.К." за 2010 год.

Цели и задачи исследования. Разработка новых препаративных методов синтеза Л^-арил(гетарил)-1,3,5-дитиазинанов, 1,3,5-тиадиазинанов, 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов и Л^,Аг'-[метилен-бис-(тиометилен)]-бмс-(гетариламинов) на основе реакции тиометилирования арил(гетарил)-аминов формальдегидом и H2S.

Для достижения цели решались следующие задачи:

выявление закономерностей синтеза арил- и гетарилсожержапдах 1,3,5-дитиазинанов, 1,3,5-тиадиазинанов и 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов на основе реакции тиометилирования ароматических и гетероароматических аминов;

изучение трансформаций 1,3,5-тиадиазинанов, 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов и N,N '-[метилен-бнс-(тиометилен)]-бмс-гетариламинов в Дг-арил(гетарил)-1,3,5-дитиазинаны;

исследование анальгезирующей и фунгицидной активности впервые синтезированных гетероатомных соединений.

Научная новизна. В результате систематического изучения реакции щпслотиометилирования анилинов под действием СН20 и Н28 разработаны регйоспецифичные методы синтеза 1,3,5-дитиазинанов, 1,3,5-тиадиазинанов, 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов. Установлена зависимость выхода целевых продуктов от типа и взаимного расположения заместителей в исходных анилинах, соотношения исходных реагентов, природы растворителя, температуры и продолжительности реакции.

Установлено, что селективный синтез 1,3,5-дитиазинанов может быть осуществлен с высокой селективностью при соотношении исходных реагентов шшлин:СН20:Н28 равном 1:3:2, при этом наибольший выход целевых продуктов достигается при проведении реакции в водно-этанольной среде в течение 10-12 часов в интервале температур 40-60°С. В синтезе Л-арилдитиазинанов более активными являются анилин и иаря-замещснныс анилины. Электроноакцепторные заместители в о- и р- положении (Вг, I, N02, СООК), снижающие основность группы №12, увеличивают реакционную способность анилинов. Выход дитиазинанов для ядра-анилинов увеличивается в следующем ряду: р-ОСН3 < р-СН3 < р-СООС2Н5 < р-Вг < р-Ш2 < р-СООС2Н4К(С2Н,)2; для орио-анилинов в ряду: о-ОСНз < о-СНз < о-1 < о-М02.

Показано, что направленный синтез 1,3,5-тиадиазинанов может быть реализован при соотношении анилин:СН20:Н28 равном 2:3:1 и температуре 0°С (ЕЮН-Н20). Региоселективность данного процесса определяется структурой исходных анилинов. В серии реакций по синтезу 1,3,5-тиадиазинанов эффективнее реагируют лара-анилины и их активность увеличивается: р-ОСН3 < р-СН3 < р-Вг < р-СООС2Н5.

Найдено, что анилин и л<етяа-замещенные анилины при 0°С и соотношении анилин-СН20-Н28 равном 1:6:4 преимущественно образуют 1,5-дитиа-3,7-диазацинаны.

Методом РСА определена структура всех типов арилзамещенных гетероциклов, а для 1,3,5-тиадиазинанов впервые получены данные РСА. Установлено, что конформация этих соединений в первую очередь определяется обобщенным аномерным эффектом в системе неподеленных электронных пар (1р) -ИСБ- в результате максимального числа взаимодействий 1рц—с-я- В итоге для всех типов полученных Л^-гетероциклов реализуется конформация кресло с аксиальным расположением Лг-арильного заместителя.

Показано, что реакция тиометилирования р-анилинсульфацетамида протекает с участием обеих функциональных групп ЙН2- и 802(Ас)>Ш- по маршруту межмолекулярной конденсации двух молекул. В результате селективно получен циклодимер, построенный из двух остатков р-анилинсульфацетамида, связанных мостиком -СН28СН2- между Ъ!Н2 и 802(Ас)Ш- группами.

Установлено, что тиометилирование гетероароматических аминов проходит неоднозначно: аминотиазолы и аминопиридины преимущественно образуют Л?,ЛГ'-[метилен-бис-(тиометилен)]-бис-(гетариламины) - линейные соединения межмолекулярного тиометилирования по КН2 группам исходных аминогетероциклов, а 3-амино-1,2-изоксазол и 3-амино-1,2-пиразол подобно анилинам образуют 1,3,5-дитиазинаны при 60°С, в то же время З-амино-1,2-изоксазол при 0°С превращается в 1,3,5-тиадиазинан.

Изучены химические трансформации синтезированных соединений: взаимодействие с тиометилирующей смесью CH2O-H2S, реакция переаминирования арил(гетарил)аминов ,№-алкил-1,3,5-дитиазинанами, реакции с А1С]3, HCl, которые проходили с перегруппировкой 1,3,5-тиадиазинанов, 1,5-дитиа-3,7-диазацинана, ДЛ^'-[мстилен-бмс-(тиометилен)]-бис-(гетариламинов) в iV-арил(гетарил)-1,3,5-дитиазинаны, что свидетельствует о термодинамической стабильности последних.

Разработан новый подход к синтезу ],3,5-арил(гетарил)-дитиазинанов на основе реакции трансаминирования Лг-алкил-(МеД-Ви,СН2СООН)-1,3,5-дитиазинанов арил(гетарил)-аминами.

Практическая значимость. В результате проведенных исследований разработаны препаративные методы региоспецифического синтеза N-арил(гетарил)- 1,3,5-дитиазинанов, 1,3,5-тиадиазинанов, 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов и Ж,Л^-[метилен-бис-(тиометилен)]-б«с-(гетариламинов), перспективных в качестве фунгицидов, инсектицидов, гербицидов и бактерицидов, а также комплексообразователей, сорбентов благородных и редких металлов. Для всех типов соединений исследованы фунгицидные свойства в отношении микроскопических грибов. Установлено, что Лг,Аг'-дитол-4-ил-1,3,5-тиадиазинан проявляет активность в отношении Dactilium dendroides, Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum, Aspergillus fumigatus, а МЛГ'^метилен-бмс^тиометилен^-быс-(4-метил-1,3-тиазол-2-амин) - в отношении Dactilium dendroides. Результаты рентгеноструктурного анализа новых арилсодержащих 1,3,5-дитиазинанов, 1,3,5-тиадиазинанов, 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов включены в Кембриджскую базу структурных данных (КБСД).1

Апробация работы. Результаты исследований представлены на конференциях: «Менделеевский съезд» (Москва, 2007), «Международная конференция по химической технологии, посвященная 100- летию со дня рождения академика Жаворонкова Н.М.» (Москва, 2007), «Всероссийская конференция "Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2007), VI Всероссийский научный семинар "Химия и медицина" с Молодежной научной школой конференцией (Уфа, 2007), International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfür (Moscow, 2008), IV International Conference "Multi-Component Reactions and Related Chemistry" (Ekaterinburg, 2009), VII Всероссийская конференция «Химия и медицина», Орхимед (Уфа, 2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 18 работ, в том числе 4 статьи, 1 патент, 4 положительных решения на выдачу патента РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 119 страницах, включает введение, литературный обзор на тему «Синтез и свойства арилсодержащих 1,3,5-тиадиазинанов и 1,3,5-дитиазинанов», обсуждение результатов из 3 глав, экспериментальную часть, выводы, список литературы (128 наименований), содержит 84 схемы, И таблиц, 10 рисунков.

1 Автор выражает благодарность сотрудникам лаборатории рентгеноструктурных исследований Института элементоорганических соединений им. А Н. Несмеянова РАН (зав. лабораторией чл,-

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Арилсодержащие 1,3,5-тиадиазинаны и 1,3,5-дитиазинаны обладают бактерицидными, гербицидными, фунгицидными, инсектицидными, акарицидным и противомикробными свойствами. К тому же, насыщенные сера-азотсодержащие гетероциклы участвуют в образовании комплексов с переходным; металлами и, как следствие, представляют интерес в качестве потенциальнь бидентантных лигандов.

В последние годы в нашей лаборатории было детально исследован циклотиометилирование алифатических аминов формальдегидом и Н28 селективном синтезе 1,3,5-дитиазинанов. Однако гетероциклизация анилинов СН20 и Н2Я в аналогичных условиях протекала с образованием разных типо гетероциклических соединений - 1,3-тиазетидинов, 1,3,5-дитиазинанов, 1,3,5 тиадиазинанов и 1,3,5-оксатиазинанов2.

В данной работе обсуждается новая методология направленного синтеза N арилзамещенных 1,3,5-дитиазинанов, 1,3,5-тиадиазинанов и 1,5-дитиа-3,7 диазацинанов реакцией замещенных (Ме, ОСН3, Вг, I, N02, СОСЖ) анилинов тиометилирующей смесью СН20-Н28. Рассмотрена региоспецифичность реакци тиометшшрования в зависимости от типа и взаимного расположения заместителе! в исходных анилинах, соотношения исходных реагентов, влияния природь растворителя, температуры и продолжительности реакции.

1.1 Тиометилирование анилина и его производных

Нами установлено, что для региоселективного синтеза А-арил-1,3,5 дитиазинанов циклотиометилированием анилина и его производных необходим проведение реакции при стехиометрическом соотношении исходных реагенто анилин:СН20:Н28, равном 1:3:2.

На примере циклотиометилирования анилина показано, что выбо растворителя (Н20, С6Н6, Е120, ЕЮАс, МеОН, ЕЮН, ВиОН) оказывает влияние н конверсию и селективность процесса. Применение водно-этанольной среды дальнейших экспериментах обусловлено его практичностью: хороше растворимостью исходных компонентов, эффективностью процесса, легкость извлечения продуктов реакции. Найдено, что наибольший выход целев] продуктов достигается в интервале температур 40-60°С. В итоге, в выбранных нам условиях (соотношение анилин:СН20:Н28 = 1:3:2, 40-60°С, ЕЮН-Н20) селективн синтезированы Я-арилзамещенные 1,3,5-дитиазинаны 2а-п,6а,Ь (схема 1, табл. 1).

корр. РАН Ю.М. Антипин) за проведение и обсуждение результатов рснтгеноструктурных исследований.

2 Хафизова С.Р., Ахметова В.Р., Кулакова Р.В., Джемилев У М. Тиометилирование ароматических аминов - эффективный метод синтеза гетероциклических соединений. // Изв. АН. Сер. хим.- 2003. 8,- С. 1722-1726.

Л

1а-п,5а,Ъ

2а-п,6а,Ь

Зс,Г,к

Отметим, что увеличение времени реакции до 10-12 часов привело к повышению селективности процесса, вероятно, вследствие трансформации менее стабильных промежуточных гетероциклов in situ в Л-арил 1,3,5-дитиазинаны 2 а-па-п.

Для л<-анилинов в этих условиях наряду с 1,3,5-дитиазинанами характерно образование в небольшом количестве (10-20%) 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов Зс, 3f и Зк (табл. 1).

Табл. 1. Выход продуктов конденсации анилинов с СН20 и H2S (1:3:2) при 40-60°С № R ркъ _Выход продуктов (%)

1а H 4.58 65 -

lb 0-CH3 4.39 40 -

1с m-Clh 4.69 48 10

Id p-C H3 5.12 68 -

1е o-OCH3 4.49 34 -

If т-ОСНз 4.2 37 10

lg p-OCHj 5.29 60 -

lh o-N02 -0.29 64 -

lk m-N02 2.5 45 20

11 p-NOj 1.02 76 -

lm o-I 2.6 56 -

In p-Br 3.91 70 -

5a p-COOC2H5 69 -

5b p-COOC2H4N(C2H5)2 79 -

В гетероциклизации с СН20 и H2S более активны анилин 1а и пара-анилины ld,g,l,n,5a,b. Для пространственно затрудненных орта-замещенных анилинов с электроноакцепторным заместителем (N02, Г) также наблюдается увеличение реакционной способности. Таким образом, для орто- и пара- замещенных анилинов lb,d,e,g,h,I-n,5a,b, чем меньше основность группы NH2, тем активнее происходит их гетероциклизация в 1,3,5-дитиазинаны. Согласно экспериментальным данным выход 1,3,5-дитиазинанов увеличивается в следующем ряду: для ларя-анилинов р-ОСН3 < р-СН3 < р-СООС2Н5 < p-Br < p-N02 < j3-COOC2H4N(C2H5)2; для орто-анилинов о-ОСН3 < о-СН3 < о-1 < о-N02.

Строение соединения 2а однозначно установлено методом РСА. В кристалле 1,3,5-дитиазинановый цикл находится в конформации кресло с аксиальным расположением р-бромфенильного

заместителя (рис. 1). Неподеленная электронная пара (далее 1р) атома N(1) находится в сопряжении с ароматическим заместителем, а также участвует в стереоэлектронных взаимодействиях lpN-ю*c_sco связями C(l)-S(l) и C(3)-S(2).

В растворе при комнатной температуре для гетероциклов 2a-n,6a,b происходит свободная инверсия дитиазинанового цикла, о чем свидетельствуют

Рис. 1. Строение молекулы 2п в кристалле. Атомы представлены тепловыми эллипсоидами (р=50%)

синглегные сигналы метиленовых протонов NCH2S и SCH2S в спектрах ЯМР 'Н в области 4.70-5.74 и 3.38-4.38 м.д. соответственно.

В спектре ЯМР 13С соединений 2a,b,h-n,6a,b имеются соответствующие сигналы метиленовых групп между двумя атомами серы (8 33.7-43.0 м.д.) и между атомами азота и серы (8 55.1-63.4 м.д.). В масс-спектре продуктов 2а, 2Ь и 2т наблюдаются молекулярные ионы [М]+ с mk 197, 211 и 323 соответственно, а так же пики характерных осколочных ионов с последовательным отрывом от [М]+ метиленсульфидных -CH2S- звеньев.

Для направленного синтеза 1,3,5-тиадиазинанов реакцию проводили при соотношении анилин:СН20:Н28 равном 2:3:1 и температуре 0°С. Однако, для всех анилинов в этих условиях наряду с целевыми 1,3,5-тиадиазинанами одновременно образуются соответствующие 1,3,5-дитиазинаны 2a-n,5a,b (контроль ТСХ), доля которых возрастает с увеличением продолжительности реакции. Полная конверсия достигается через 10 часов с образованием смеси гетероциклов 2-4 (схема 2, табл. 2), которые были разделены колоночной хроматографией на Si02.

Схема 2

1а-п 4a-d,f,m,7

Табл. 2. Выход продуктов конденсации анилинов с СН20 и H2S (2:3:1) при 0°С

№ R _Выход продуктов реакции, %

2(6) 3 4(7)

1а H 50 15

lb о-СНз 15 - 34

1с /я-СНз 5 31 45

Id р-СНз 20 - 52

1е о-ОСНз 20 - -

If m-ОСНз 15 36 30

lg р-ОСНз 55 - 23

lh o-NOi 21 - -

lk m-N02 25 33 -

11 p-N02 35 - -

Im о-1 37 -

In p-Br 5 - 83

5a p-COOC2H5 5(6) - 93(7)

5b ^-COOC2H4N(C2H5)2 50(6) - -

Региоселективность данного процесса определяется структурой исходных анилинов 1а-п,5а,Ь. Отметим, что слабые основания 1Ы не образуют 1,3,5-тиадиазинаны, тогда как с большей основностью р-броманилин 1п дает 1,3,5-тиадиазинан 4п с выходом 83%. Региоселективный синтез 1,3,5-тиадиазинана 7 на основе этилового эфира р-аминобензойной кислоты 5а осуществляется также при 0°С с выходом 93%. Для о-анилинов 1Ь,е,Ь,т характерна низкая конверсия, вероятно, вследствие «орто-эффекта», причем о-анилины 1т,е вообще не дают

тиадиазинаны. л«-Изомеры 1с,Г как и в предыдущих экспериментах (схема 1), наряду с целевыми 4с,Г образуют дитиазинаны 2с£ и 1,5-дшиа-3,7-диазацинаны Зс,Г (схема 2, табл. 2).

Таким образом, в серии реакций по синтезу 1,3,5-тиадиазинанов эффективнее реагируют пара-анилины и их активность увеличивается симбатно кислотности: р-ОСН3 < р-СЩ < р-Вг.

Строение соединений 4а, 4d и 7 было подтверждено методом РСА. 1,3,5-Тиадиазинановые циклы в молекулах находятся в конформации кресло с син-аксиальным расположением .'заместителей (рис. 2).

4а 4(1 7

Рис. 2. Строение молекул 4а, 4(1 и 7 в кристалле. Атомы представлены тепловыми эллипсоидами (р=50%)

В спектрах ЯМР \Н и ЯМР 13С соединений 4а,Ь,п,7 имеются соответствующие сигналы метиленовых групп между двумя атомами азота (8 5.185.27 м.д.; 8 69.3-71.7 м.д.) и между атомами азота и серы (8 4.94-5.01 м.д.; б 53.453.8 м.д.).

Преимущественное образование 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов За,сД€ реализуется при соотношении анилии-СН20-Н28 равном 1:6:4 при 0°С (ЕЮН-Н20) (схема 3). Более стабильными оказались гетероциклы, полученные исходя из анилина 1а и .мета-замещенных анилинов 1с,^к (табл. 3), тогда как орто-анилины 1Ь,еДт в данных условиях образуют только дитиазинаны 2Ь,е>Ь,гп.

Схема 3

я и

1а-п ЗалЦс

В отличие от дитиазинанов и тиадиазинанов в спектрах ЯМР 'Н мегиленовые протоны для восьмичленных дитнадиазацинанов 3£к проявляются в виде дублетов, а для За,с в виде уширенных синглетов (4.86-5.29 м.д.), что говорит о замедленной инверсии цинанов в растворе. В спектрах ЯМР 13С синглетные мегиленовые сигналы проявляются в области 55.9-56.4 м.д.

Таким образом, лишь анилин и л<-изомсры склонны к образованию 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов в заданных условиях. Вероятно для о- и п- замещенных изомеров устойчивой формой являютсяЛ^-арил-!,3,5-дитиазинаны.

Табл. 3. Выход продуктов 2-4 конденсации анилинов с СН20 и H2S (1:6:4) при 0°С

№ R Выход продуктов реакции, %

2 3 4

1а H 10 70 10

lb 0-CH3 31 - 28

1с m-CH3 20 50 -

Id р-СНз 55 5 -

1е о-ОСНз 25 - -

If m-ОСНз 20 48 -

lg р-ОСНз 57 10 -

lh o-NOj 28 - -

lk m-N02 42 44 -

11 p- NCh 41 8 -

lm o-J 40 - -

In p-Br 66 10 -

Строение соединений За,к установлено методом РСА. 1,5-Дитиа-3,7-диазацинановый цикл в кристаллах За,к принимает конформацию кресло-кресло (или короны) с аксиальным расположением Лг-арилзаместителей (рис.3). Отметим, что Лг,/\г'-ди(ш-нитрофеиил)-дитиадиазацир!ан Зк образует устойчивый комплекс с ДМСО за счет четырех водородных связей С(1)Н...О, С(2)Н...О, С(3)Н...О, С(4)Н...О (рис. 3).

Рис. 3. Строение молекул За и Зк в кристалле. Атомы представлены тепловыми эллипсоидами (р=50%)

Во всех рассмотренных соединениях атомы азота могли участвовать как в сопряжении с ароматическим заместителями, так и в стереоэлектронных взаимодействиях 1рм—c-s- Согласно данным РСИ сопряжение с ароматическим заместителем проявляется в уплощении связей азота и укорочении связи N-C^ а взаимодействие 1р;;—>a*C-s требует для своей реализации антиперипланарного расположения неподеленной пары атома азота и полярной связи C-S, что соответствует значениям псевдоторсионного угла lp-N-C-S, близким к 180°. Оценить силу стереоэлектронного взаимодействия можно по изменению длины С-S, которая в системе N-CH2-S составляет 1.814 А в отсутствие стереоэлектронного взаимодействия и может увеличиваться до 1.860 А вследствие его реализации.

На основании данных, представленных в таблице 4, можно заключить, что сопряжение между неподеленной парой атома азота и фенильным кольцом

присутствует во всех изученных соединениях (связь Ы-С„ короче характерного для (А1к;к№р3-Сар значения 1.430 А).

Табл. 4. Длина связей (<1), расстояния и псевдоторсионный угол соединений

2п,3а,4а,(1

«до-сдА с1(М-СН2-8)а, А К", А Псевдоторсионный

А угол 1р->1-С-8, град.

2п 1.412(2) 1.837(4) 0.24 177

За 1.408(2) 1.839(2) 0.15 176

4а 1.418(3) 1.847(2) 0.28 169

4(1 1.419(2) 1.846(2) 0.27 167

а Средняя длина связей С-8 в системе Т>1-СН2-8 ь Расстояние от атома азота до плоскости заместителей.

В то же время, это сопряжение не приводит к заметному уплощению связей атома азота (выход атома азота из плоскости изменяется в диапазоне 0.15-0.28 А). Взаимодействие 1рЛ—>а также проявляется во всех рассмотренных молекулах, выражаясь в заметном удлинении связи С-8 по сравнению с типичным для связи К-СН2-8 значением 1.814 А. В соединениях 4а,4(1 это удлинение более выражено, что объясняется тем, что каждый атом азота в них участвует в одном стереоэлектронном взаимодействии 1р-Ы-С-8, а не в двух, как в соединениях 2п,3а и Зк. Стоит отметить, что сад-диаксиальное расположение заместителей в соединениях 4а,4(1 невыгодно с точки зрения их пространственного отталкивания, но в то же время оптимально для взаимодействия неподеленных пар атомов азота с разрыхляющими о*с_8 орбиталями связей С-8 (см. схему 4).

Схема 4

Таким образом обобщенный аномерный эффект в данном случае является определяющим для конформации 1,3,5-тиадиазинанового гетероцикла. Конформации соединений 2п,3а также удовлетворяют максимально возможному числу взаимодействий 1рк—»а'с_<;.

В случае тиометилирования р-анилинсульфацетамидов 8а-с с СН20 и Н28 нами показано, что 8а подвергается межмолекулярной конденсации с участием одновременно двух функциональных групп субстрата 8а с образованием циклодимера 9а с выходом 50%, тогда как замещенные сульфацетамиды 8Ь,с в разработанных условиях не вступают в реакцию тиометилирования.

Схема 5

МеО

СН20 - HaS /3:2 Н+, 40 °С

-СОН (8а);

(8Ь); К

>=N

ОМе МеО

Таким образом, в результате проведенных исследований по синтезу насыщенных JV-арилзамещенных гетероциклов конденсаций анилинов с тиометилирующей смесью CH20-H2S прослеживается следующая закономерность: «ара-анилины склонны к образованию 1,3,5-дитиазинанов и 1,3,5-тиадиазинанов, а анилин и л<е?иа-производные - к образованию 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов.

Конформации изученных соединений в кристалле в первую очередь определяются обобщенным аномерным эффектом в системе lp-N-C-S: реализуются конформации с максимально возможным числом взаимодействий 1рц—>ст c.s.

Следует подчеркнуть, что во всех условиях проведения реакции наблюдалось образование 1,3,5-дитиазинанов (за исключением бифункционального р-анилинсульфацетамида), очевидно, являющихся конечными стабильными продуктами реакции тиометилирования ароматических аминов.

2.2 Тиометилирование гетероароматнческих аминов

До наших исследований в литературе отсутствовали сведения о вовлечении в реакцию тиометилирования гетероароматических аминов, большинство из которых обладает биологической активностью.

В связи с этим нами изучена реакция тиометилирования З-амино-5-метилизоксазола (10а), З-амино-5-метилпиразола (10Ь), 4-метил- (10с), 5-метил-(10d), 4-фенил- (Юе), 5-нитро- (10f) 2-аминотиазолов, 2-амино-7-нитробензаминотиазола (10g), 2- (10h), 3- (10k), 4- (101) аминопиридинов, 4-метил-(10m) и 5-бром- (Юп) 2-аминопиридинов с помощью СН20 и H2S.

Как было указано выше, селективный синтез термодинамически более устойчивых jV-арил-1,3,5-дитиазинанов осуществляется тиометилированием анилинов формальдегидом и H2S при температуре 40-60 °С и соотношении исходных реагентов анилин-СН20-Н28, равном 1:3:2. Для синтеза термодинамически менее устойчивых 1,3,5-тиадиазинанов данную реакцию необходимо проводить при 0 °С и соотношении исходных регентов 2:3 :Н2.

В найденных для анилинов условиях мы осуществили тиометилирование гетариламинов 10а-п, но только 3-аминометилизоксазол 10а проявил сходную с анилинами реакционную способность.

Установлено, что при 60 °С и соотношении исходных реагентов 10a:CH20:H2S=l:3:2 селективно образуется соответствующий 1,3,5-дитиазинан 11а с выходом 75%, а при 0 °С и соотношении исходных реагентов гетариламин:СН20:Н28=2:3:1+2 может быть получен 1,3,5-тиадиазинан 12а с выходом 70%. Следует отметить, что в отличие от анилинов при тиометилировании 10а в минорном количестве (3%) выделен 13а, образующийся

сшиванием (схема 6).

двух молекул аминометилизоксазола 10а метиленовым мостиком Схема 6

ч \

11а

CH,Q-H,S,E10H "<.0 "с, 1:3:2

NH,

( \ 10а

CH,Q-H,S, EtOH

Г!1

•N

ч \

4 \

Тиометилирование З-амино-5-метилпиразола (10Ь) СН20 и H2S, подобно аминоизоксозолу (10a), при 60 °C и соотношении исходных реагентов 1:3:2 приводит к соответствующему 1,3,5-дитиазинану lib с выходом 60%. Проведение данной реакции при 0 °С и соотношении реагентов 10b:CH20:H2S=2:3:l+-2 дает смесь 1,3,5-дитиазинана lib и N,N -[метилен-бис-(тиометилен)]-бмс-(5-метил-Ш-пиразол-3-амина) (12Ь) в соотношении 1:2 с общим выходом -70% (схема 7). В выбранных условиях соответствующий 1,3,5-тиадиазинаниз 10Ь не образуется.

Схема 7

ч \

Г.ИО-Н,Д ЕЮН 60 "С. 1:3:2

ч \

V

H

снр-н,я ЕЮН

О "С, 2:3:2

I ^

V

H

r*i

12b

H

ч \

V

H

Соединения lib и 12b выделили дробной кристаллизацией в ЕЮН-Н20. Строение соединений lla,b,12a,13b доказано на основании спектральных данных, а 13а с помощью РСА (рис. 4)

В спектре ЯМР "С соединений 11а,Ь имеются а^-р характерные сигналы углеродных атомов гетероароматических колец (S 94.4, 163.5, 169.6 м.д. для 11а, 98.1, 138.9, 152.2 м.д. для lib).

Метиленовые углеродные атомы между двумя атомами серы резонируют при S 32.6-33.0 м.д., а сигналы между атомами азота и серы в области ô 52.3-56.2 м.д. В спектре ЯМР 'Н соединений lia,b наблюдаются химические сдвиги метиленовых протонов в области 8 3.59-3.92 м.д. (SCH2S) и S 3.98-4.87 м.д. (SCH2N) соответственно в соотношении 1:2.

В спектре ЯМР 13С соединения 12а сигналы метиленовых углеродов между атомами азота и серы проявляются при 8 50.2 м.д., а между атомами азота при 64.2 м.д. В спектре ЯМР 'Н 12а сигналы, отвечающие метиленовым протонам между

i Ï

Рис. 4. Строение молекулы 13а в кристалле

атомами серы и азота, резонируют в форме уширенного синглета при 8Н 4.39 м.д., а сигнал при 8н 4.87 м.д относится к метиленовым протонам между атомами азота тиадиазинанового кольца (соотношение 2:1).

В спектре ЯМР 13С соединения 13Ь наряду с углеродными сигналами 5-метилпиразольного цикла (5С 90.6, 140.7, 152.2 м.д.) наблюдаются соответствующие сигналы метиленовых углеродов между атомами азота и серы (8С 46.3 м.д.) и между атомами серы (80 33.0 м.д.). В спектре ЯМР 'Н имеются сигналы (8„ 3.93 м.д.), относящиеся к метиленовым протонам между атомами серы и азота, а также сигналы (8„ 3.47 м.д), отвечающие метиленовым протонам между атомами серы в соотношении 2:1.

В отличие от пиразола 10Ь тиометилирование 4-метил (10с) или 5-метил-(10й) производных 2-амино-1,3-тиазолов при 0 °С проходит селективно с получением замещенных Аг,Лг'-[метилен-бис-(тиометилен)]-бис-(гетариламинов) 13с,¿1 с выходами 68 и 63%, соответственно. Повышение температуры реакции до 60°С дает смесь продуктов 11с,с1 и 13с,(1 в соотношении 2:1. Менее активно вступают в реакцию классического тиометилирования аминотиазолы 10е-& Так, например, аминотиазолы 10е^ реагируют с СН20 и Н28 в условиях (60°С, соотношение исходных реагентов 2:3:1+2) с образованием 13е^ с выходами 1015%. С понижением температуры (0°С) конверсия 10е,§ снижается до 5-8%. 5-Нитроаминотиазол ЮГ в интервале температур 0-60°С не вступает в реакцию с СН20 и Н28 (схема 8).

Схема 8

—Б ^—я Б ь а

ИМ 10с-Г 13с-е

Л - 4-СН, (с), 5-СИ, (ф. 4-С6Н, (е). З-Ш, (Г).

Для соединения 13с гетероядерная корреляция в эксперименте НМВ8 фрагмента ->}НСН28СН28СН2МН- показала соответствие углерода в кольце С(2) с протонами при С(7), в свою очередь, С(7) имеет кросс-пик с протонами при С(9), что подтверждает предложенную структуру А/,АГ-[метилен-бис-(тиометилен)]-быс-(гетариламина) 13с (рис. 5).

Рис. 5. Гетероядерное спин-спиновое взаимодействие НМВС в молекуле 13с фМЗО-с^ ЯМРВгикег Ауалсе-400: 'Н, 400.13 МГц; 13С, 100,62 МГц)

В спектре жидкостной хроматомасс-спектрометрии (LCMS)3 имеются пики ионов [М+Н]+ с m/z 333, а также осколочные ионы [M-HS]+ с m/z 299, [М-СН3-C3H2NS-NC]+ с m/z 207, а также с m/z 147 и 127, что соответствует отрыву от молекулярного иона фрагментов [SCH2SCH2NHC3HNSCH3] и [CSCH2NHC3HNS(CH3)2].

Тиометилирование 2-,3-,4- аминопиридинов lOh-l с помощью СН20 и H2S проходит с образованием продуктов межмолекулярного тиометилирования 13h,к с выходом -25% (схема 9). В этой реакции наибольшей активностью обладает т-изомер 10k, у которого наименьшая основность (кь 9.6-10"9). Выход А',Л''-[метилен-бис-(тиометилен)]-5гл>(гетариламина) 13к составляет 25%, о-изомер 10h (кь 7.2-10" 8) образует линейный олигомер 13h с выходом 20%. «-Изомер 101 (kb 1.5-10"5) нам не удалось вовлечь в реакцию тиометилирования. Положение метального заместителя в пиридиновом кольце для о-, м-, п- метил-аминопиридинов практически не влияет на их активность. Так, тиометилирование Ют с помощью CH20-H2S приводит к 13т с выходом -24%. Тогда как бромзамещенный 2-аминопиридин 10п активно реагирует с формальдегидом и H2S, давая соответствующие МЛ''-[металсн-бис-(тиометилем)]-бис-(гетариламин) и 1,3,5-дитиазинан. В результате при 0°С образуется смесь 1,3,5-дитиазинана lin и N,N'-[метилен-быс-(тиометилен)]-бис-(гетариламина) 13п с выходами 24 и 38% соответственно. Увеличение температуры до 60 °С не влияет на направление реакции тиометилирования аминопиридинов, но при этом повышается выход соответствующих Л^Л^'-[метилен-6ис-(тиометилен)]-6ио(гетариламинов) 13h,k,m, а для 10п увеличивается выход 1,3,5-дитиазинана lin (схема 9).

Схема 9

н н

H.N^J-^Syí ХД

lOh-rn 13h,Mi

R = H, 2-NHj (h), H, 3-NH2 (k), H, 4-NH2 (1), 4-CH,, 2-NHj (m).

N^,NH2 N-....... N S S , N ^ .N. ^N ^-s

BrXJ SSXJ tx~OQ

Br Br * - _

1 On '3" 1,n

В спектре ЯМР 13C соединений 13h,k,m,n характерный сигнал метиленовых атомов углерода между атомами азота и серы наблюдается в области 8 43.0-44.8 м.д., а сигнал углеродных атомов между атомами серы проявляется в области 32.733.0 м.д. В спектре ЯМР 'Н сигналы, отвечающие метиленовым протонам между атомами серы и азота, расположены в области 8 4.60-4.68 м.д., а между атомами серы в области 8 3.85-4.16 м.д.

3Автор выражает благодарность сотрудникам лаборатории физико-химических методов анализа

(заведующий лабораторией Л.В. Спирихин) ИОХ УНЦ РАН за проведение 1.СМ5 анализов.

Таким образом, тиометилирование гетероароматических аминов 10Ь-е^-к,1-п проходит преимущественно с образованием соединений межмолекулярного тиометилирования по N112 группам исходных аминогетероциклов. Вероятно, это связано со способностью гетариламинов образовывать в растворе ассоциаты, а также подвергаться быстрой прототропной амино-иминной таутомерии.

3 Трансформации продуктов тиометилирования

3.1 Тиометилирование 1,3,5-тиадиазинанов, 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов и Аг,Лг'-[метилен-бис-(тиометилен)|-бис-(гетариламинов)

Для установления термодинамической стабильности ЛГ-арил-(гетарил)-1,3,5-дитиазинанов и селективного их синтеза изучена реакция тиометилирования 1,3,5-тиадиазинанов, 1,5-дитиа-3,7-диазацинана и '-[метилен-бис-(тиометилен)]-бис-(гетариламинов). С этой целью ЛГ-арил-1,3,5-тиадиазинаны 4а-(],п,8а и И.И'-диарил-1,5-дитиа-3,7-диазацинан За были подвергнуты воздействию СН20 и Н28 в кипящем хлороформе. В результате исходя из 4а-с1,п,8а и За селективно получены соответствующие ]\Г-арил-1,3,5-дитиазинаны 2а-(1,п,6а (схема 10).

Попытки обратного превращения 2а-с1,п в 4а-с1,п и За не привели к успеху.

Схема 10

; щощда

60 "С, СНС1, \_/

4 а-<1,11,8а 2 а-<1,п,6а

Я = Н (а); о-СН3 (Ь); т-СНэ (с); р-СН, (й); р-Вг (п); рСООС2Я, (8а).

// V« 8 ^У'Л СНгО-Н,8/2:2 _

■ \\ „ / — \ сн2о-н^/2:2 // \\ / \

~ бо °с, сно3 ' Оу

Аналогичной трансформации были подвергнуты синтезированные нами Я,ЛГ'-[метилен-быс-(тиометилен)]-бис-(гетариламины) 13с,(1,п, которые подобно арилзамещенным 1,5-дитиа-3,7-диазацинану За и 1,3,5-тиадиазинанам 4а-(1,п,8а под действием тиометилирующей смеси СН20-Н28 превращаются в соответствующие 1,3,5-дитиазинаны 11с,(1,п (схема 11).

Схема 11

13с,а им

1( = 4-сн,(с),5-снэ(|))

рг ХД ^^

13п 11п

Спектры ЯМР !Н, 13С соединений 11с,с1,п содержат сигналы, характерные для 1,3,5-дитиазинанового цикла, а ГХМС анализом зафиксированы соответствующие молекулярные ионы.

Полученные результаты в реакциях тиометилирования арил(гетарил)-аминов свидетельствуют о том, что для образования .¿У-арилтиадиазинанов, Л'Л"-диарилдитиадиазацинанов и а,ш-Л^Лг'-[метилен-б«с-(тиометилен)]-5ис-(гетарюгаминов) требуется меньшая энергия активации (соединения получены при 0°С) и они образуются с большей скоростью (кинетический контроль), тогда как синтез Д-арил- 1,3,5-дитиазинаяов осуществляется с большей энергией активации (20-60°С), однако они являются термодинамически более стабильными соединениями (термодинамический контроль). В этой связи последние становятся основными продуктами после определенного времени (5-10 ч) реакции тиометилирования, а также после воздействия тиометилирующей смеси СНгО-Нгв на 1,5-дитиа-3,7-диазацинан За, 1,3,5-тиадиазинаны 4а-(1,п, Ы,Ы'-[исгтт-бис-(тиометилен)]-бгл>(гетариламины) 13с,с1,п.

3.2 Реакции ЛГ-арил-1,3,5-тиадиазинанов с НС1 и А1С13

К началу наших исследований в литературе имелись немногочисленные сведения о комплексообразовании 1,3,5-дитиазинанов по атому азота с АЮз, А1Ме3, НС1, НВг, Н1, а также о молекулярных перегруппировках NN -диалкил и дибензил-1,3,5-тиадиазинанов под действием Н2Я или НС1 последовательно в 1,3,5-дитиазинаны и затем в 1,3,5-тритиан.

Нами впервые изучены превращения Д'-р-толил-1,3,5-тиадиазинана 4(1 под действием НС1 и А1С13. Установлено, что при действии газообразного НС1 на тиадиазинан 4(1 (20-40 °С, 2 ч) и выдерживании реакционной смеси в течение 12 часов происходит перегруппировка гетероцикла 4(1 в более стабильные продукты: 1,3,5-дитиазинан 2(1, основание Трегера 14, тритиолан 15 и тетратиепан 16. Идентификацию соединений и количественный анализ 2(1,14-16 осуществляли хромато-масс-спектрометрическим методом и ВЭЖХ.

Схема 12

1:3:2

Реакция 4<1 с А1С!3 в растворе СН2С12 при 40°С также сопровождается перегруппировкой тиадиазинанового цикла 4(1 в дитиазинан 2с1, основание Трегера 14 и циклические сульфиды 15,16. Однако, в этих условиях основным продуктом является дигидрохиноксалин 17.

Полученные результаты по реакции тиадиазинана 4d с НС1 и А1С13 указывают на более высокую стабильность А-ари л-1,3,5-дитиазинанов по сравнению с Лг-арил-1,3,5-тиадиазинанами.

3.3 Реакции трансаминирования 1Ч-алкил-1,3>5-дитиазинанов арил- и гетариламинами

Более высокая стабильность JV-арил 1,3,5-дитиазинанов по сравнению с N-алкил-1,3,5-дитиазинанами позволила нам разработать новый подход к синтезу N-арил-1,3,5-дигиазинанов переаминированием Лг-алкил-1,3,5-дитиазинанов с помощью ариламинов.

Установлено, что при взаимодействии 5-метил- 18, 5-Г-бутил- 19 1,3,5-дитиазинанов или 4-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)- 20 уксусной кислоты с анилином 1а и р-толуидином Id при температуре 60-70°С в хлороформе за 24 часа происходит образование более устойчивых Л^арил-1,3,5-дитиазинанов 2а,d с выходами 50-60 % (схема 13). При действии аммиака, метил-, /-бутил-аминов и глицина на арилсодержащие 1,3,5-дитиазинаны 2а,d или 1,3,5-тиадиазинан 4d трансаминирование не происходит. Следовательно, арилзамещенные 1,3,5-дитиазинаны являются более устойчивыми соединениями в сравнении с алкил-1,3,5-дитиазинанами.

Схема 13

R'-/^ > + R'-^Qb-NH, > + R'-NH,

ил 2М

СНз 50-60% R': - СН, (18); —|—СН, (19);-\ (20).

3 I 3 соон

СН,

R': - Н (la); - СН3 (Id).

Разработанная нами реакция переаминирования открывает новый подход к синтезу 1,3,5-дитиазинанов исходя из доступных ариламинов и Лг-метил-1,3,5-дитиазинана, который по сути является синтетическим аналогом тиометилирующего реагента CH20-H2S.

Было установлено, что трансаминирование метилдитиазинана другими анилинами, а именно, о-, от-толуидинами (Ib,с), o-, т-, р-анизидинами (le-g), o-, m-, р-нитроанилинами (lh-I) и р-броманилином (1п) проходит с низкой конверсией и приводит к получению соответствующих 1,3,5-дитиазинанов 2b,c,h-l,n с выходом -10-35%.

Для оптимизации выхода целевых продуктов (2а-1,п) реакцию переаминирования Аг-метип-1,3,5-дитиазинана анилином провели под действием катализаторов на основе солей и комплексов Sm, Ni, Cu, Ti, Mn, W, Fe, Zn, Se, Со, Pd, Mo, Zr, Sn. Выбор катализаторов на основе указанных металлов обусловлен их высокой активностью в реакциях конденсации анилина с альдегидами и аминометилирования С-Н кислот с помощью гелш-диаминов.

Из числа испытанных катализаторов наиболее высокую активность в реакции переаминирования проявил 8т(К0з)з-6Н20 (5мол.%), в присутствии которого удается синтезировать Л-фенил-1,3,5-дитиази»ап при комнатной температуре за 3 часа с выходом 70%.

В найденных нами условиях (5 мол. % 8т(Ж)3)3-6Н20, 20°С, Зч, СНС13) р-анизидин (И)) и о-нитроанилин (1к) вступают в реакцию с ЛГ-метил-1,3,5-дитиазинаном с селективным образованием Л-арил-1,3,5-дитиазинанов с выходом 70 и 60%, соответственно. р-Толуидин (М) в разработанных условиях образует соответствующий 1,3,5-тиадиазинан с выходом 70%. Трансаминирование Л^-метил-1,3,5-дитиазинана с помощью о-, т-толуидинов (1Ь,с), о-, т-анизидинами (1е,1), т-, р-иитро анилинами (1к,1) и р-броманилином (1п) проходит менее селективно с образованием смеси гетероциклов.

Схема 14

1Ь,к 2Ь,к

Синтез 1,3,5-дитиазинанов реакцией трансаминирования метил-1,3,5-дитиазинана также был осуществлен с применением гетариламинов 10а-п в термических и каталитических условиях. В первом случае реакцию переаминирования проводили кипячением в хлороформе эквимольных Л-метил-1,3,5-дитиазинана и гетариламина. Каталитическое трансаминирование проводили в присутствии 5 моль 8шС1з'6Н20 в течение 3 часов при 20°С. В термическом варианте синтез М-гетарил-1,3,5-дитиазинанов осуществляется с низкой конверсией (10-30%) и с образованием смеси 3-4 соединений. В условиях каталитического взаимодействия (20°С, 3 ч) для аминопиразола 10Ь, нитробензаминотиазола 10|> и бромаминопиридина 10п селективно получены соответствующие Л^-гетарил-1,3,5-дитиазинаны 11Ь,§,п с выходом более 70%.4

Схема 15

4. Биологическая активность арил(гетарил)-замещенных 1,3,5-тнадиазинанов, 1,3,5-дитиазинанов иЛуУЧметилен-<жс-(тиометилен)1-5ис-(гетариламинов)

Установлено, что впервые синтезированные Л-арил(гетарил)-1,3,5-ти адиазинаны и ЛГ-арил(гетарил)-1,3,5-дитиазинаны проявляют анальгетическую и фунгицидную активность.

4 Автор выражает благодарность проф. А.Г. Ибрагимову за обсуждение результатов реакции трансаминирования под действием катализаторов.

4.1 Анальгетическая активность

4-Аминоэтилбензоат 5а, вовлеченный нами в реакцию тиометилирования, используется в медицинской практике как анальгезирукяций препарат. В связи с этим, изучена токсичность и анальгетическая активность впервые полученного этил-4-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)-бензоага 6а.

В лаборатории новых лекарственных средств ИОХ УНЦ РАН изучалась острая токсичность на 40 белых беспородых мышах массой 18-22 г без учета пола при одноразовом введении в желудок соединения 6а, в дозах: 700, 1000, 1100, 1200 и 1500 мг/кг. Установлено, что по степени действия на организм соединения 6а с Ы)50=1100 мг/кг относится к умеренно токсичному веществу по ГОСТ 12.1.00776).

Анальгетическая активность была изучена на модели химического болевого раздражения на мышах. Специфическую болевую реакцию - «корчи» вызывали внутрибрюшинным введением 0.75% уксусной кислоты (0.1 мл/10 г массы тела). Анальгетический эффект оценивали по уменьшению количества корчей в процентах к контролю. Критерием эффективности бьио снижение болевой реакции не меньше, чем на 50% (табл. 5)

Соединение 5а и 6а вводили перорально в дозе 14.3 мг/кг исходя из суточной терапевтической дозы 1 г в сутки на 70 кг.

Табл. 5. Влияние 5а и 6а на порог болевой чувствительности (ПБЧ) на _модели «уксусной корчи» у мышей._

Группа Количество % снижения болевой

«корчей» реакции

5а 29.3 34.9

6а 21.3 52.7

контроль 45 -

Таким образом, этил-4-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)-бензоат (5а) проявляет анальгеггическую активность, уменьшается количество «корчей» на 50% по сравнению с контролем, но процент снижения болевой реакции через 3 часа после его применения в 1.5 раза ниже, чем у исходного этилового эфира р-аминобензойной кислоты.

4.2 Фунгицидная активность

Для изучения фунгицидной активности новых соединений были использованы грибы Dactilium dendroides - паразит культурного шампиньона (из коллекции Башкирского Государственного Университета), Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum - возбудители заболеваний более чем 100 видов сельскохозяйственных растений. Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger (из коллекции Института биологии УНЦ РАН), являющиеся распространенными контаминантами различных материалов, способные вызывать аллергические реакции и микозы у людей с ослабленной иммунной системой.

Следует отметить, что в многокомпонентный состав фунгицидов, применяемых против Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum, Aspergillus fitmigatus, Aspergillus niger в качестве действующих веществ входят соединения, молекулы которых имеют азольные, ди- и триазольные фрагменты, например, позаконазол и равуконазол.

Полученные соединения Л-(/>толил)-1,3,5-дитиазинан 4а, NN '-ди-(р-толил)-1,3,5-тиадиазинан 4(1 и ДЛг'-[метилен-бис-(тиометилен)]-5ис-(4-метил-1,3-тиазол-2-амин) 13с,(1 представляют интерес в качестве веществ, обладающих фунгицидным действием.

Исследуемые вещества 4а,46,13с,(1 были растворены в ДМФА. Этот растворитель не оказывает заметного негативного воздействия на развитие тест-культур грибов.

Согласно экспериментальным данным, 1,3,5-дитиазинан 4а не проявляет выраженную фунгицидную активность по отношению к ОасШшт с1еги1го1с1е8.

В отличие от 4а тиадиазинан 4(1 подавляет развитие большинства тест-культур в зонах непосредственного действия вещества (табл. 6).

Табл. 6. Влияние раствора 4(1 на развитие микроскопических грибов

Виды

Зона подавления роста (мм) при концентрации 4d (%)

0.04

0.09

0.18

Контроль

Зона подавления роста, мм

Dactilium dendroidea

16.0±0.8

21.5±2.2

25.0±2.6

Спорообразование

Bipolaris sorokiniana

25.8±8.4*

33.9±13.2*

34.5±5.7*

Спорообразование

Fusarium oxysporum

14.5±3.3

18.5±0.9

18.5±2.8

Спорообразование

Aspergillus fwnigatus

17.3±4.3

Спорообразование

18.3±3.1

Спорообразование

Aspergillus niger

Спорообразование

Спорообразование

Спорообразование

Спорообразование

*- вне зоны действия мицелий непигментированный, спорообразование отсутствует.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что А'.\''-дитол-4-ил-1,3,5-тиадиазинан (4d) в изученных концентрациях подавляет развитие Dactilium dendroides, Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum, Aspergillus fumigatus.

Линейный Л^Чметилен-быс^тиометиленЭД-бис-^-метил-иЗ-тиазол^-амин) (13c) оказывает незначительное подавляющее воздействие на рост большинства тест-культур (табл. 7). Исключение составляет Dactilium dendroides, развитие которого соединение 13с существенно угнетает даже в концентрации 0.04%. Выявлена парадоксальная реакция Fusarium oxysporum на действие 13с -минимальная концентрация вещества вызвала более значимые нарушения в развитии грибов, чем концентрации высокие.

Оценка действия линейного Аг,Л7'-[метилен-бис-(тиометилен)]-№с-(5-метил-1,3-тиазол-2-амина) (13d) по отношению Dactilium dendroides не выявила выраженного фунгицидного эффекта.

Табл. 7. Влияние раствора 13с на развитие микроскопических грибов

Виды Зона подавления роста (мм) при концентрации 13с (%)

0.04 0.09 0.1 0.18 Контроль

Dactilium dendroides 22.5±0.8 26.5±0.5 Рост отсутствует Рост отсутствует Спорообразование

Bipolaris sorokiniana Сплошной рост* Отдельные колонии * Сплошной рост* Сплошной рост* Спорообразование

Fusarium oxysporum 16.5±2.3 Спорообразование Спорообразование Спорообразование Спорообразование

Aspergillus fimigatus Спорообразование Спорообразование Спорообразование Спорообразование Спорообразование

Aspergillus niger Спорообразование Спорообразование Спорообразование Спорообразование Спорообразование

♦-цвет мицелий нетипичен для данного вида

Таким образом, выявлена фунгицидная активность Л^'-дитол-4-ил-1,3,5-тиадиазинана (4d) в отношении Dactilium dendroides, Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum, Aspergillus fumigatus, а также N,N '-[метилен-быс-(тиометилен)]-бис-(4-метил-1,3-тиазол-2-амина) (13c) в отношении Dactilium dendroides.

ВЫВОДЫ

1. Проведено комплексное исследование, включающее изучение реакции тиометилирования арил- и гетариламинов с помощью формальдегида и H2S с получением новых практически важных №арил(гетарил)-1,3,5-дитиазинаяов, 1,3,5-тиадиазинанов, 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов и ^.^'-[метилен-бис-(тиометилен)]-бис-(гетариламинов), а также проведено изучение строения синтезированных соединений, их реакционной способности и фунгицидной активности по отношению к микроскопическим грибам.

2. Разработан метод селективного синтеза Л?-арил-1,3,5-дитиазинанов на основе анилинов, формальдегида и H2S 1:3:2 (40-60°С, 8-10ч). Показано, что вследствие пониженной основности более активны в реакции тиометилирования анилины с электроноакцепторными заместителями. Выход 5-арил-1,3,5-дитиазинанов увеличивается в ряду: для р-анилинов (р-ОСН3 < р-СН3 < р-СООС2Н5 < р-Вг < р-N02 < p-COOC2H4N(C2H5)2); и о-анилинов (о-ОСН3 < о-СН3 < о-1 < o-N02).

3. Установлено, что при тиометилировании анилинов формальдегидом и H2S (2:3:1-5-2) при 0°С направление гетероциклизации изменяется. В серии реакций по репгоспецифичному синтезу Л',Л"-диарил-1,3,5-тиадиазинанов эффективнее реагируют р-анилины и их активность увеличивается в следующем ряду р-ОСН3 < p-CHj < р~Вг < р-ОСНз < р-СООС2Н5. С привлечением метода РСА доказана структура и впервые показано, что 1,3,5-тиадиазинановый цикл занимает конформацию кресла с аксиальным расположением заместителей.

4. Определены условия синтеза А^ЛЧдиарил-^-дитиа-З^-диазацинанов на основе реакции тиометилирования анилинов: 0°С и соотношение amraim-CH20-H2S, 1:6:4. Показано, что направленный синтез реализуется исходя из анилина и т-замещенных анилинов.

5. Найдено, что при тиометилировании 1,3,5-тиадиазинанов и 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов смесью CH20-H2S образуются термодинамически более стабильные 1,3,5-дитиазинаны.

6. Установлено, что реакция гетероароматических аминов с CH20-H2S проходит преимущественно с формированием продуктов межмолекулярного тиометилирования - Л',А?,-Гмстилен-бис-(тиометилсн)]-бис-(гетариламинов), за исключением 2-аминометилизоксазола, который, подобно анилинам, образует соответствующие 1,3,5-дитиазинан (60°С) и 1,3,5-тиадиазинан (0°С). Синтез 5-гетарил-1,3,5-дитиазинанов осуществлен тиометилированием Л/,Л"-[мстилен-бис-(тиометилен)]-бис-(гетариламинов) смесью CH20-H2S.

7. Разработан новый подход к синтезу 7^-арил(гетарил)-1,3,5-дитиазинанов, основанный на реакции трансаминирования Л'-алкил (Me, t-Bu, СН2СООН)-1,3,5-дитиазинанов арил(гетарил)аминами.

8. Показано, что ДЛг'-дитол-4-ил-1,3,5-тиадиазинан проявляет фунгицидную активность в отношении Dactilium dendroides, Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum, Aspergillus fwnigatus, а Л'Лг'-[мстилен-0ис-(тиоме1Илсн)]-бис-(4-метил-1,3-тиазол-2-амин) - в отношении Dactilium dendroides.

Материалы диссертации изложены в следующих публикациях:

1. Akhmetova V.R., Nadyrgulova G.R., Niatshina Z.T., Khairullina R.R., Starikova Z.A., Borisova A.O., Antipin M.Yu., Kunakova R.V., Dzhemilev U.M. Cyclothiomethylation of Functional Substituted Anilines by CH20 and H2S // Heterocycles. - 2009. - V. 78.- Is.l. - P.45-57.

2. Ахметова B.P., Надыргулова Г.Р., Ниатшина 3.T., Джемилев У.М. Циклотиометилирование первичных аминов формальдегидом и сероводородом в азот- и серусодержащие гетероциклы // ХГС.- 2009.- Т. 46.- № 11.- С. 1155-1176.

3. Ахметова В.Р., Ниатшина З.Т., Хабибуллина Г.Р., Бушмаринов И.С., Борисова А.О., Старикова З.А., Коржова Л.Ф., Кунакова Р.В. Синтез, кристаллическая структура и взаимные превращения новых М-арил-1,3,5-дитиазинанов, 1,3,5-тиадиазинанов и 1,5-дитиа-3,7-диазациклооктанов // Изв. АН. Сер. Хим.- 2010.-№5,- С. 980-987.

4. Akhmetova V.R., Khabibullina G.R., Rakhimova Е.В., Vagapov R.A., Khairullina R.R., Niatshina Z.T., Murzakova N.N. Multicomponent reactions of amines with aldehydes and H2S as efficient route to heterocycles and thioaza macrocycles // Mol. Divers.-Published online 2010.- No 4.- DOl: 10.1007/sl 1030-010-9248-3.

5. Ахметова B.P., Надыргулова Г.Р., Ниатшина 3.T., Кунакова Р.В., Джемилев У.М., Ибрагимов А.Г. Способ получения 5-(и-этилкарбоксифенил)-, 5-(п-диэтиламино-этилкарбохсифени)- и 5-(и-сул ьфацетам и дфен ил)-1,3,5-дитиазинанов. Патент РФ № 2368603 (2009). Б.И. № 27 (2009).

6. Ахметова В.Р., Ниатшина З.Т., Хабибуллина Г.Р., Кунакова Р.В., Джемилев У.М., Ибрагимов А.Г. Способ получения 3,5-диарил-1,3,5-тиадиазинанов. Заявка на выдачу патента РФ № 2010108958. Положительное решение от 03.06.2010.

7. Ахметова В.Р., Ниатшина З.Т., Хабибуллина Г.Р., Кунакова Р.В., Джемилев У.М., Ибрагимов А.Г. Способ получения 3,7-диарил-1,3,5,7-дитиадиазооктанов. Заявка на выдачу патента РФ № 2010108950. Положительное решение от 24.03.2010.

8. Ахметова В.Р., Ниатшина З.Т., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Способ получения 1,7-бис[4(5)-метил-1,3 -тиазол-2-ил]-3,5-дитиа-1,7-диазагептанов. Заявка на выдачу патента РФ № 2010108948. Положительное решение от 23.03.2010.

9. Джемилев. У.М., Ахметова В.Р., Ниатшина З.Т., Ибрагимов А.Г., Кунакова Р.В., Веклов В.А., Ханов В.Х. Способ получения К-арил-1,3,5-дитиазинанов. Заявка на выдачу патента РФ № 2010122520. Положительное решение от 07.07.2010.

10. Хайруллина P.P., Ниатшина З.Т., Ахметова В.Р., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Синтез N,S- гетероциклических фармакофоров с участием H2S, СН20 и аминов // Международная научно-техническая конференция. Инновации и перспективы сервиса. Уфимск. гос. акад. эконом, и сервиса. - Уфа.- 2006. - С. 156-158.

11. Ахметова В.Р., Надыргулова Г.Р., Баталов P.A., Рахимова Е.Б., Хайруллина P.P., Ниатшина З.Т., Кунакова Р.В. Циклотиометилирование аминов с помощью альдегидов и H2S - эффективный метод синтеза N,S- содержащих гегероциклов // Москва, Менделеевский съезд. - 2007. - Т1. - С. 110.

12. Хайруллина P.P., Надыргулова Г.Р., Баталов P.A., Ниатшина З.Т., Ахметова В.Р., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Аминометилирование техногенного H2S -эффективный способ синтеза N,S- гетероциклов II Международная конференция по химической технологии, посвященная 100- летию со дня рождения академика Жаворонкова Н.М. - Москва. - 2007. - ТЗ - С. 255..

13. Ахметова В.Р., Надыргулова Г.Р., Вагапов P.A., Ниатшина З.Т., Хайруллина P.P., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Мультимолекулярная циклоконденсация гетеро- и бифункциональных аминов, H2S и альдегидов // Всероссийская конференция "Современные проблемы органической химии". - Новосибирск. -2007.-С. 44.

14. Ниатшина З.Т., Надыргулова Г.Р., Ахметова В.Р., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Синтез 1,3,5-дитиазинанов на основе CH20, H2S и фармакопейных аминов // Тезисы докладов IV всероссийского научного семинара с молодежной научной школой, Химия и медицина. - Уфа. - 2007. - Т1. - С. 197-1198.

15. Akhmetova V.R., Rakhimova Е.В., Khairullina R.R., Niatshina Z.T., Kunakova R.V., Dzhemilev U.M. Novel N,S- containing macroheterocycles based on oligocyclocondensalion of H2S with diamides and poliamines // 23 International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur. ISOCS-23 (Moscow, Russia). - 2008. -P. 69-70.

16. Ахметова B.P., Ниатшина 3.T., Надыргулова Г.Р., Кунакова P.B. Синтез 1,3,5-тиадиазинанов на основе гетероциклизации анилинов, формальдегида и H2S. // Тезисы докладов международной научно-технической конференции. Китайско-российское научно-техническое сотрудничество (КНР. Харбин-Санья).- 2008,- С. 52.

17. Akhmetova V.R., Khabibullina G.R., Rakhimova Е.В., Vagapov R.A., Khairullina R.R., Niatshina Z.T., Murzakova N.N. Multicomponent Reactions of H2S with Aldehydes and Amines as Efficient Rout to Heterocycles and Thioaza-crown Compounds II IV International Conference "Multi-Component Reactions and Related Chemistry" (Ekaterinburg, Russia). -2009. - SI.

18. Ниатшина 3.T., Хабибуллина Г.Р., Ахметова B.P. Мультикомпонентная конденсация арил(гетарил) аминов с СН20 и H2S в синтезе биологически активных сера- и азотсодержащих соединений. II Тезисы докладов VII всероссийской конференции с молодежной научной школой. Химия и медицина, 0рхимед-2009.- Уфа. - 2007. - С. 61-62.

Соискатель:

Отпечатано в типографии ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситег РОСЗДРАВА» Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 15.10.2010 г. Тираж 100 экз. Заказ № 969. 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Синтез и свойства арилсодержащих 1,3,5-тиадиазинанов и 1,3>5-дитиазинанов

1.1 Синтезы арилсодержащих 1,3,5-тиадиазинанов и 1,3,5-дитиазинанов

1.1.1 Синтезы циклотиометилированием арилсодержащих аминов 8 и иминов

1.1.2 Синтезы с участием тиоамидов

1.1.3 Синтезы с участием сероуглерода

1.1.4 Синтез арилзамещенных конденсированных 1,3,5-тиадиазинанов

1.2. Реакционная способность 1,3,5-тиадиазинанов и 1,3,5-дитиазинанов

1.3. Биологическая активность арилсодержащих 1,3,5-тиадиазинанов и

1.3.5 - дитиазинанов

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Тиометилирование ароматических аминов

2.1.1. Тиометилирование анилина и его производных

2.1.2. Тиометилирование гетерофункциональных анилинов

2.2. Тиометилирование гетероароматических аминов

2.3. Трансформации продуктов тиометилирования

2.3.1. Тиометилирование 1,3,5-тиадиазинанов, 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов и ЫМ '-[метилен-бш>(тиометилен)]-б&с-(гетариламинов)

2.3.2. Реакции 7У-арил-1,3,5-тиадиазинана с НС1 и А1С

2.3.3. Реакции трансаминирования ТУ-алкил-1,3,5-дитиазинанов арил- и гетариламинами

2.4. Биологическая активность арил(гетарил)-замещенных 1,3,5-тиадиазинанов, 1,3,5-дитиазинанов и ДАГ^метилен-бистиометилен)]-бмс-(гетариламинов)

2.4.1 Анальгетическая активность

2.4.2 Фунгицидные свойства

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 77 3.1. Тиометилирование производных анилина

3.1.1 Получение TV-арил-1,3,5-дитиазинанов

3.1.2 Получение А/,А^-диарил-1,5-дитиаЗ,7-диазацинанов 3a,c,f,k

3.1.3 Получение ДЛ^-диарил-З^-дифенил-^З^-тиадиазинанов 4а- 84 d,f,g,n

3.2 Тиометилирование функциональнозамещенных анилинов

3.3 Тиометилирование гетероароматических аминов

3.4 Общая методика взаимодействия 4a-d,n,3a,8a и 10c,d с СН20 и H2S

3.5 Общая методика получения 1,3,5-дитиазинанов реакцией 98 переаминирования

3.6 Взаимодействие 4d с HCl и AI С

Ароматические соединения, сочлененные с S,N-co держащими гетероциклами, в большинстве своем являются биологически активными веществами. Так, арилсодержащие 1,3,5-тиадиазинаны используются в качестве фунгицидов, инсектицидов (препарат «Buprofezin»), гербицидов и бактерицидов.

На протяжении последних нескольких лет в ИНК РАН проводятся исследования по созданию перспективных для промышленной реализации методов синтеза сера- и азотсодержащих гетероциклов на основе мультикомпонентной реакции первичных аминов с формальдегидом и H2S, которая позволяет в режиме «one pot» конструировать 1,3,5-дитиазинаны и 1,3,5-тиадиазинаны.

На основе мультикомпонентных реакций первичных ароматических и гетероароматических аминов, формальдегида и сероводорода в данной работе планировалось разработать эффективные методы получения соединений 1,3,5-дитиазинанового и 1,3,5-тиадиазинанового ряда, перспективных в качестве биоцидов. Описанные в литературе синтезы фунгицидов на основе анилинов сложны и базируются на использовании труднодоступных реагентов, а сведения о получении 1,3,5-дитиазинанов, 1,3,5-тиадиазинанов с привлечением гетероароматических аминов отсутствуют.

В связи с этим, разработка эффективных методов региоселективного синтеза Л^-арил(гетарил)- 1,3,5-дитиазинанов и 1,3,5-тиадиазинанов мультикомпонентной конденсацией арил(гетарил)-аминов с формальдегидом и H2S является актуальной задачей.

Целью диссертационной работы является разработка новых препаративных методов синтеза ТУ-арил(гетарил)- 1,3,5-дитиазинанов, 1,3,5-тиадиазинанов, 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов и N,N*-[mgthrqh-6ucтиометилен)]-бг/с-(гетариламинов) на основе реакции тиометилирования арил(гетарил)-аминов формальдегидом и Н28.

Для достижения цели решались следующие задачи: выявление закономерностей синтеза арил- и гетарилсожержащих 1,3,5дитиазинанов, 1,3,5-тиадиазинанов и 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов на основе реакции тиометилирования ароматических и гетероароматических аминов; изучение трансформаций 1,3,5-тиадиазинанов, 1,5-дитиа-3,7диазацинанов и Аг,А^'-[метилен-5мс-(тиометилен)]-б^с-(гетариламинов) в Ыарил(гетарил)-1,3,5-дитиазипаны; исследование анальгезирующей и фунгицидной активности впервые синтезированных гетероатомных соединений.

В этой связи в литературном обзоре обобщены и рассмотрены данные, касающиеся синтеза, трансформации и биологических свойств арил(гетарил)-1,3,5-дитиазинанов и 1,3,5-тиадиазинанов.

В рамках данной диссертационной работы разработаны региоспецифичные методы синтеза 1,3,5-дитиазинанов, 1,3,5-тиадиазинанов,

1,5-дитиа-3,7-диазацинанов в результате систематического изучения реакции циклотиометилирования анилинов под действием СЫ20 и Н28. Установлена зависимость выхода целевых продуктов от типа и взаимного расположения заместителей в исходных анилинах, соотношения исходных реагентов, природы растворителя, температуры и продолжительности реакции.

Установлено, что селективный синтез 1,3,5-дитиазинанов может быть осуществлен с высокой селективностью при соотношении исходных реагентов анилин :СН20:Н2 Б равном 1:3:2, при этом наибольший выход целевых продуктов достигается при проведении реакции в водно-этаиольной среде в течение 10-12 часов в интервале температур 40-60°С, В синтезе Ыарилдитиазинанов более активными являются анилин и пара-замещенные анилины. Электроноакцепторные заместители в о- и р- положении (Вг, I,

Ы02, СОСЖ), снижающие основность группы М12, увеличивают реакционную способность анилинов. Выход дитиазинанов для пара5 анилинов увеличивается в следующем ряду: />ОСН3 < р-СНз < /?-СООС2Н5 < р-Вг < р-Ы02 < />СООС2Н41Ч(С2Н5)2; для о/?т<э-анилинов в ряду: о-ОСН3 < о-СН3 < о-1 <

Показано, что направленный синтез 1,3,5-тиадиазинанов может быть реализован при соотношении анилин:СН20:Н28 равном 2:3:1 и температуре 0°С (ЕЮН-Н20). Региоселективность данного процесса определяется структурой исходных анилинов. В серии реакций по синтезу 1,3,5-тиадиазинанов эффективнее реагируют пара-анилины и их активность увеличивается: /?-ОСН3 <р-СН3 <р-Вг </з-СООС2Н5.

Найдено, что анилин и ./иета-замещенные анилины при 0°С и соотношении анилин-СН20-Н28 равном 1:6:4 преимущественно образуют 1,5-дитиа-3,7-диазацинаны.

Методом РСА определена структура всех типов арилзамещенных гетероциклов, а для 1,3,5-тиадиазинанов впервые получены данные РСА. Установлено, что конформация этих соединений в первую очередь определяется обобщенным аномерным эффектом в системе неподеленных электронных пар (1р) -ЫСБ- в результате максимального числа взаимодействий 1рм—>а с-б- В итоге для всех типов полученных N,8-гетероциклов реализуется конформация кресло с аксиальным расположением тУ-арильного заместителя.

Показано, что реакция тиометилирования /з-анилинсульфацетамида протекает с участием обеих функциональных групп ЫН2- и 802(Ас)№1- по маршруту межмолекулярной конденсации двух молекул. В результате селективно получен циклодимер, построенный из двух остатков р-анилинсульфацетамида, связанных мостиком -СН28СН2- между >Ш2 и 802(Ас)М-1- группами.

Установлено, что тиометилирование гетероароматических аминов проходит неоднозначно: аминотиазолы и аминопиридины преимущественно образуют А^А^'-[метилен-бг/с-(тиометилен)]-б^с-(гетариламины) — линейные соединения межмолекулярного тиометилирования по ЫН2 группам исходных 6 аминогетероциклов, а 3-амино-1,2-изоксазол и 3-амино-1,2-пиразол подобно анилинам образуют 1,3,5-дитиазинаны при 60°С, в то же время З-амино-1,2-изоксазол при 0°С превращается в 1,3,5-тиадиазинан.

Изучены химические трансформации синтезированных соединений: взаимодействие с тиометилирующей смесью CH20-H2S, реакция переаминирования арил(гетарил)аминов iV-алкил-1,3,5-дитиазинанами, реакции с А1С13, HCl, которые проходили с перегруппировкой 1,3,5-тиадиазинанов, 1,5-дитиа-3,7-диазацинана, А/",Л^'-[метилен-бмс-(тиометилен)]-бис-(гетариламинов) в ТУ-арил^етарил)- 1,3,5-дитиазинаны, что свидетельствует о термодинамической стабильности последних.

Разработан новый подход к синтезу 1,3,5-арил(гетарил)-дитиазинанов на основе реакции трансаминирования Д^-алкил-(МеД-Ви,СН2СООН)-1,3,5-дитиазинанов арил(гетарил)-аминами.

Для всех типов соединений исследованы фунгицидные свойства в отношении микроскопических грибов. Установлено, что Л/",7У-дитол-4-ил-1,3,5-тиадиазинан проявляет активность в отношении Dactiliurn dendroides, Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum, Aspergillus fumigatus, a N, N [метилен-бг/с-(тиометилен)]-бис-(4-метил-1,3-тиазол-2-амин) - в отношении Dactiliurn dendroides.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Учреждения РАН Института нефтехимии и катализа РАН по теме «Природные и синтетические гетероатомные соединения - выделение, синтез и свойства» (№ 01.200.204388), «Мультикомпонентная конденсация малых молекул (S8, H2S, СН20) с аминами в синтезе азот- и серасодержащих гетероциклов» (№ 0120 0850041), при финансовой поддержке президента РБ (грант для молодых ученых и молодежных коллективов, 2007), а также при финансовой поддержке Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере по программе "У.М.Н.И.К." за 2010 год.

выводы

1. Проведено комплексное исследование, включающее изучение реакции тиометилирования арил- и гетариламинов с помощью формальдегида и Н28 с получением новых практически важных А^-арил(гетарил)-1,3,5-дитиазинанов, 1,3,5-тиадиазинанов, 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов и [метилен-бис-(тиометилен)]-бис-(гетариламинов), а также проведено изучение строения синтезированных соединений, их реакционной способности и фунгицидной активности по отношению к микроскопическим грибам.

2. Разработан метод селективного синтеза 5-арил-1,3,5-дитиазинанов на основе анилинов, формальдегида и Н28 1:3:2 (40-60°С, 8-1 Оч). Показано, что вследствие пониженной основности более активны в реакции тиометилирования анилины с электроноакцепторными заместителями. Выход 7У-арил-1,3,5-дитиазинанов увеличивается в ряду: для /^-анилинов (р-ОСНз < р-СН3 < р-СООС2Н5 < р-Вг < р-Ы02 < р-СООС2ад(С2Н5)2); и о-анилинов (о-ОСН3 < о-СН3 < о-1 < о-Ы02).

3. Установлено, что при гиометилировании аиилинов формальдегидом и Н28 (2:3:2) при 0°С направление гетероциклизации изменяется. В серии реакций по региоспецифичному синтезу /^//'-диарил- 1,3,5-тиадиазинанов эффективнее реагируют /?-анилины и их активность увеличивается в следующем ряду р-ОСН3 < /?-СН3 < р-Вг < р-ОСН3 < р-СООС2Н5. С привлечением метода РСА доказана структура и впервые показано, что 1,3,5-тиадиазинановый цикл занимает конформацию кресла с аксиальным расположением заместителей.

4. Определены условия синтеза А^,А',-диарил-1,5-дитиа-3,7-диазацинанов на основе реакции тиометилирования анилинов: 0°С и соотношение аиилин-СН20-Н28, 1:6:4. Показано, что направленный синтез реализуется исходя из анилина и /и-замещенных анилинов.

5. Найдено, что при тиометилировании 1,3,5-тиадиазинанов и 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов смесью CH20-H2S образуются термодинамически более стабильные 1,3,5-дитиазинаны.

6. Установлено, что реакция гетероароматических аминов с CH20-H2S проходит преимущественно с формированием продуктов межмолекулярного тиометилирования — А^А^-[метилен-бис-(тиометилен)]-бис-(гетариламинов), за исключением 2-аминометилизоксазола, который, подобно анилинам, образует соответствующие 1,3,5-дитиазинан (60°С) и 1,3,5-тиадиазинан (0°С). Синтез 5-гетарил-1,3,5-дитиазинанов осуществлен тиометилированием А^Л^-[метилен-бис-(тиометилен)]-бис-(гетариламинов) смесью CH20-H2S.

7. Разработан новый подход к синтезу А^-арил(гетарил)-1,3,5-дитиазинанов, основанный на реакции трансаминирования iV-алкил (Me, t-Bu, СН2СООН)-1,3,5-дитиазинанов арил(гетарил)аминами.

8. Показано, что А^,А^'-дитол-4-ил-1,3,5-тиадиазинан проявляет фунгицидную активность в отношении Dactilium dendroides, Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum, Aspergillus fumigatus, a N, N '-[метилен-бмс-(тиометилен)]-бмс-(4-метил-1,3-тиазол-2-амин) - в отношении Dactilium dendroides.

1. Kamal A. Recent Advances in the Synthetic Uses of Chlorocarbonyl 1.ocyanate//Heterocycles.- 1990,-31,-P. 1377-1391.

2. Yadav L.S., Vaish A., Sharma S. New Fungitoxic Fused-Ring Synthetics Incorporating Azoles and Azines in Different Combinations // J. Agric. Food Chem.- 1994.- 42.- P. 811-813.

3. Aboul-Fadl Т., Hussein M.A., El-Shorbagi A., Khallil A. New 2H-tetrahydro-1, 3, 5-thiadiazine-2-thiones incorporating glycine and glycinamide as potential antifungal agents // Archiv der Pharmazie 2002.- 9.- P. 438-442.

4. Hussein M.A., Hashem M. Synthesis of New 3-Substituted-5-(2-hydroxyethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,3,5-thiadiazine-2-thione Derivatives with Potential Antimicrobial Activity // Archiv der Pharmazie 2008.- 6.- P. 370-376

5. Collins D., Graymore J. The action of hydrogen sulphide on certain aromatic amines in the presence of formaldehyde II J. Chem. Soc.- 1953.- P. 4089-4090.

6. Хафизова С.P., Ахметова B.P., Кунакова P.B., Джемилев У.М. Тиометилирование ароматических аминов — эффективный метод синтеза гетероциклических соединений. // Изв. АН. Сер. хим.— 2003.- 8.- С. 17221726.

7. Braithwaite E.R., Graymore J. The action of hydrogen sulphide on certain methyleneimines. Part I //J. Chem. Soc.- 1950,- P. 208.

8. Brit. 1963, 943273; Chem. Abstr. 1964.- V.60.- №5.- P. 398.

9. Braithwaite E.R., Graymore J. The action of hydrogen sulphide on certain methyleneimines. Part II II J. Chem. Soc.- 1953,- P. 143.

10. Collins D., Graymore J. The condensation of azomethines with hydrogen sulphide and aldehydes II J. Chem. Soc.- 1957.- P. 9-10.

11. Deutsche Gold- und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler. Procede de preparation de composes dithiaziniques. // Fr. Pat.- 1963.- 1341792.

12. Galves-Ruiz J.C., Noth H., Flores-Parra A. Organometallic Aluminium Compounds derived from 2-(l,3,5-dithiazin-5-yl)ethanol ligands // Inorganic chemistry.- 2003,- 42.- P. 7569-7578.

13. Galves-Ruiz J.С., Jean-Gaspar J.С., Castellanos-Arzola I.G., Contreras R., Flores-Parra A. 2-(l,3,5-Dithiazinan-5-yl)ethanol ITeterocycles, Structure and Reactivity // Heterocycles2004.- 63.- P. 2269-2285.

14. Ахметова B.P., Надыргулова Г.Р., Хафизова С.P., Тюмкин Т.В., Яковенко A.A., Антипин М.Ю., Халилов Л.М., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Взаимодействие аминофенолов с формальдегидом и сероводородом // Изв. АН. Сер Хим.- 2006.- 2.- С. 305-308.

15. Takikawa Y., Makabe Т., Hirose N., Hiratsuka Т., Takoh R., Shimada К. A novel method for generation of thial S-sulfides from 2,4,6-trisubstituted 5,6-dihydro-l,3,5-dithiazines // Chem. letters.- 1988,- P.-l517-1520.

16. Levi T.G. Gazz. Tetramethylenediammonium trithiocarbonate and 4,6-dialkyl-2-thio-1,3,5-dithiazines. // Chim. Ital.- 1931.-61.- P. 673-680.

17. Общая органическая химия, под ред. С.Д. Бартона, У.Д. Оллиса. Пер. с англ.-М.; Химия, Т.9, 1985. 800с.

18. Schaumann Е., Wriede U., Adiwidjaja G. 1-Cyanalkyliden-substituierte 1,3-Dithietanone als Cyanthioketen-Äquivalente. Umsetzung zu 1,3,5-Dithiazin-4-onen und 2-Azetidinthionen II Chem. Ber 1984.- Vol. 117.- Issue 6. P. 22052225.

19. Maynard S. R. Bis(trifluoromethyl)thioketene. Further Cycloadditions. // J. Org. Chem.-1978.- Vol. 43.- №12.- P. 2500-2507.

20. Kanno H. An approach to a novel insect growth regulator buprofezin (Applaud). //Pure&Appl. Chem.- 1987,- Vol. 59,- №8,- P. 1027-1032.

21. Ikeda K., Yasui M., Kanno H., Maekawa S. Development of a New Insecticide, Buprofezin // J. Pesticide Set- 1986.- 11.- P. 287-295.

22. Belai I., Sohar P., Maekawa K., Parkanyi L., Matolesy G. Tetrahydro-2-thioxo-2H-l,3,5-thiadiazin-4-ones and their Derivatives Representing a Novel Heterocyclic Ring System II J. Heterocycl. Chem.- 1981.- 18.- P. 283-286.

23. Вовк M.B. Синтез и таутомерия диоксо-6-алкилиден-1,3,5-тиадиазинанов //ХГС.- 1993.-№8.- С. 1139-1142.

24. Vovk М. V., Davidyuk Yu. N., Boiko V. I. Reaction hlorkarbonilizotsianatov with N-substituted thioamides // Dokl. Ukr. Akad. Nauk.- 1992.- 7.- P. 123.

25. Vovk M.V., Samarai L.I. Examples of ring-chain tautomerism in 2H-1,3,5-thiadiazin-5-IO-4-olates // Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii 1990.- 8.-P. 1143-1144.

26. Chande M.S., Dravid R.N., Shetgiri N.P. Synthesis of newT,3,5-thiadiazine and 1,3,5-triazine derivatives and their antimicrobial activity // Proc. Indian Acad. Sci. (Chem. Sci.).- Vol. 100.- 1988.- №1.- P. 53-58.

27. Sexton W.A., Harland J. Insecticides and fungicides containing organic sulphur compounds // Canadian Pat.- 498281, 08.12.1953.

28. Kristian P., Bernat J., Imrich J., Danihel I., Suchar G., Chomca I., Hocova S., Busova Т., Guspanova J., Linden A. 9-Isothiocyanatoacridines: convenient synthons for new functionalized 9-acridinil derivatives II Molecules.- 1996.- 1,-P. 181 189.

29. Grogan С.И., Rice L.M. Dithiazanes or Methylenediisothiuronium Salts I I J. Org. Chem.- V. 28.- 1963.- №9. P. 2486-2487.

30. Underwood H.G., Dains F.B. Some dithiazane rings // J. Am. Chem. Soc.-1935.- 57.-P. 1769.

31. Archer S., McGarry R. Diazotization of a 2-Amino-l,3-selenazole. // J. Heterocyclic Chem.- 1982.- 19.- P. 1245-1246.

32. Pathe P.P., Paranjpe M.G. Preparation of 5-aryl-4-arylimino-6-benzylimino-2-phenylimino-l,3,5-dithiazine II J. Indian Chem. Soc.- 1984.- 29,- P. 149-150.

33. Глотова Т.Е., Протсук Н.И., Албанов А.И. Синтез новых производных 1,3,5-дитиазинанов I/ ЖОрХ.- 2003.- 39,- С. 1681-1682.

34. Глотова Т.Е., Протсук Н.И., Дворко М.Ю., Албанов А.И. Синтез и превращения перхлората 2-бензоилметил-2-фенил-4,6-ди(фенилимино)-5Н-1,3,5-дитиазиния И ЖОрХ.- 2004.- 40. С. 1269-1270.

35. Glotova Т.Е., Nakhmanovich A.S., Albanov A.I., Protsuk N.I., Nizovtseva T.V., Lopyrev V.A. Structure of products of reaction between benzoylacetylene and 1,5-diphenyldithiobiuret // Chem. Heterocycl. Comp-Vol.- 2002.- №l.- p. 74-78.

36. Вовк M.B., Крайникова И.Г., Дорохов В.И. Синтез, термическая устойчивость и масс-спектры 2-тригалогенметил-1,3,5-дитиазин-4-онов и их 2,3-дигидропроизводных.// ХГС.- 1995,- №7.- С. 996-1000.

37. Bialy Serry A.A., Abdelal A.M., El-Shorbagi A., Kheira Samy M.M. 2,3-Bis(5-alkyl-2-thiono-l, 3, 5-thiadiazin-3-yl) propionic acid: one-pot domino synthesis and antimicrobial activity // Archiv der Pharmazie Vol. 338.- 2005.-№ 1.- P. 38-43.

38. El-Shorbagi A. Model for delivery of amines through incorporation into a tetrahydro-2H-l,3,5-thiadiazine-2-thione structure // Eur. J Med. Chem-1994,- 29.- P.ll-15.

39. Abould-Fadl T., ITussein A.M., El-Shorbagi A., Khallil A.R. New 2H-Tetrahydro-1, 3, 5-thiadiazine-2-thiones Incorporating Glycine and Glycinamide as Potential Antifungal Agents // Archiv der Pharmazie2002.-335.- P. 438-442.

40. Coro J., Alvarez-Puebla R., Montero A.L., Suärez M., Martin N., Perez

41. Pineiro R. A computational approach to the synthesis of l,3,5-thiadiazinane-2thiones in aqueous medium: theoretical evidence for water-promotedheterocyclization H J. Mol. Model.- 2008.- 14,- P.641-647.

42. Molero D., Coro J., Perez R., Suärez M., Martinez-Alvarez R., Herrera A., Martin N. 1H and 13C NMR spectral assignment of alkyl and polyamine-linked bis(2-thioxo-l,3,5.-thiadiazinan-3-yl) carboxylic acids // Magn. Resort Chem.- 2007,- 45.- P. 93-98.

43. Coro J., Little S., Yardley V., Suares M., Rodriges H., Martin N., Perez-Pineiro R. Synthesis and antiprotozoal evaluation of new N4-(benzyl)spermidy 1-1 inked bis(l,3,5-thiadiazinane-2-thiones) // Archiv der Pharmazie.- 2008.- 341.- P. 708 713.

44. Yoshihiro Fujikawa, Mitsuaki Sakashita, Nobutomo Tsuruzoe. 3,5-dialkyl-4,6-diaryl-tetrahydro-2H-13,5-thiadiazine-2-thione derivative, process for its production and antihyperlipidemic agent containing it // US Patent 4 639 444.1987.

45. Hisgen R., Morikawa M., Breslow D.S., Grashey R. 1.4-Dipolare Cycloadditionen, IV. Reaktionen der Azomethine mit Isothiocyanaten und Schwefelkohlenstoff// Chem. Berichte1967.- 100,- P. 1602-1615.

46. Wang Z, You T. Synthesis of 3,6-Disubstituted Tetrahydro-S-triazolofS^-.1,3,5]thiadiazines II Molecules.- 1996.- 1.- P. 89 92.

47. Dotsenko V.V, Krivokolysko S.G, Chernega A.N., Litvinov V.P. Synthesis and structure of pyrido2,l-ô.[l,3,5]thiadiazine derivatives II Doklady Chemistry.- 2003.- 389.- P. 92-96.

48. Фролов К.А, Доценко В.В, Кривоколыско С.Г, Литвинов В.П. Реакция Манниха в синтезе ^Б-содержащих гетероциклов. Сообщение 1. Синтез новых производных имидазо2,1-Ь.[1,3,5]тиадиазинаиа // Изв. АН. Сер. Хим.- 2005.- 9,- С. 2158-2160.

49. Доценко В.В, Кривоколыско С.Г, Русинов Э.Б, Литвинов В.П. Реакция Манниха в синтезе ^8-содержащих гетероциклов. Сообщение 5. Синтез и строение новых производных пиримидо2,1-£.[1,3,5]тиадиазинана // Изв. АН. Сер. Хим.- 2007.- 7,- С. 1384-1387.

50. Dotsenko V.V, Frolov К.А, Krivokolysko S.G, Chernega A.N., Litvinov V.P. A Convenient Mannich-Type One-Pot Synthesis of Pyrimido6,l-¿>.[l,3,5]thiadiazines // Monatshefte für Chemie.- Vol. 137.- 2006.- №8,- P. 1089-1098.

51. Dotsenko V.V, Krivokolysko S.G, Litvinov V.P. The synthesis of cyclopentac.pyridine (2-pyrindene) derivatives // Monatshefte fur Chemie-Vol. 139.- 2008.- №8,- P. 271-275.

52. Доценко В.В, Кривоколыско С.Г, Литвинов В.П. Реакция Манниха в синтезе NjS-содержащих гетероциклов. Сообщение 5. Новые подходы к синтезу производных пиримидо4,3-£.[1,3,5]тиадиазинана // Изв. АН. Сер. Хим.- 2007.- 7.- С. 1420-1422.

53. Tetsuo Kawai, Mamoru Irie, Morihiko Sakaguchi. Degradation of 2,4,6-trialkyltetrahydro-l,3,5-thiadiazines during storage // J.Agrie. Food. Chem-1985.-33.- P.-393-397.

54. Bakke J.M., Buhaug J., Riha J. Hydrolysis of l,3,5-Tris(2-hydroxyethyl) hexahydro-s-triazine and its Reactions with H2S // Ind. Eng. Chem. Res- 2001.-40.-P. 6051-6054.

55. Bakke J.M., Buhaug J. Hydrogen Sulfide Scavenging by 1,3,5-Triazinanes. Comparison of the Rates of Reaction // Ind. Eng. Chem. Res 2004.- 43.- P. pp 1962-1965.62. http://chem.kz/2010/05/26/hydrogen-sulfide-scavenger/

56. Flores-Parra A., Sanches-Ruiz S.A. New 1,3,5-heterocyclohexanes: dioxazines, oxadiazines, thiadiazines, oxathiazines and triazines and their amination, transamination and disproportionation reactions // Heterocycles- Vol. 51.1999.- №9.- P. 2079-2092.

57. Глотова Т.Е., Протсук Н.И., Албанов А.И., Нахманович А.С., Лопырев

58. B.А. Синтез новых производных 1,3,5-дитиазипанов //ЖОрХ- 2003.- 73.1. C. 789-793.

59. Galves-Ruiz J.C., Solano-Ruiz Е., Sanchez-Ruiz S.A., Contreras R., Flores-Parra A. Boron and gallium esters derived from 2-(l,3,5-dithiazinan-5-yl)-ethanols // ARKAT USA, Inc. Browse ARKIVOC.- 2008.- P. 81 - 100.

60. Juaristi E., Gonzalez E.A., Pinto B.M., Johnston B.D., Nagelkerke R. The Existence of Second-Rom Anomeric Interactions. Conformational Analysis of 2-Substituted 5-Methyl-5-aza-l,3-dithiacyclohexanes. // J. Am. Chem. Soc.-1989.- 111.-P. 6745-6749.

61. Balanson R.D. Methylthioformaldine. A New Formaldehyde Anion Equivalent// J. Org. Chem.- 1977.- 42.- P. 393-394.

62. Kurchan A.N., Kutateladze A.G. Amino Acid-Based Dithiazines: Synthesis and Photofragmentation of Their Benzaldehyde Adducts // Org. Letters Vol 4.- 2002.-№23.-P. 4129-4131.

63. Fried J.H. Hormonal diphenyl methylol and benzhydrylidene derivatives // US Pat.- 1967.-3525751.

64. Sara? S., Ertan M., Balkan A., Yulug N. Synthesis and Antimicrobial Activities of Some New Tetrahydro-2H-l,3,5-thiadiazine-2-thione Derivatives of Cefadroxil II Archiv der Pharmazie.- Vol. 324.- 1990.- № 7.- P. 449 453.

65. El-Shorbagi A. New Tetrahydro-2H-l,3,5-thiadiazine-2-thione Derivatives as Potential Antimicrobial Agents // Archiv der Pharmazie.- Vol. 333.- 2000.- № 9,-P. 281 -286.

66. Rieche A., Martin D., Schade W. Synthetische Senfölbildner, Darstellung und antimikrobielle Eigenschaften wasserlöslicher, Senfole bildender Verbindungen II Archiv der Pharmazie.- Vol. 296.- 1963.- № 11.- P. 770 -784.

67. Monzote L., Montalvo A.M., Fonseca L., Perez R., Suarez M., Rodriguez H. In vitro activities of thiadiazine derivatives against Leishmmania amazonensis // Arzneimittel-Forschung.- Vol. 55.- 2005.- № 4.- P. 232-238.

68. Manohar V., Narasimha Murthy S.V.K., Sirsi M., Ramananda Rao G., Narasimha Rao P.L. Antidermatophytic activity of 2-thiotetrahydro-l,3,5-thiadiazines and isothiocyanates // J of Pharm. Sei.- Vol. 64.- 1974,- № 1,- P. 164-165.

69. Traber W. Tetrahydro-l,3,5-thiadiazine-3-thione // US Pat.- 1965,- 3475422.

70. Traber W. Method and composition for controlling microorganisms withb tetrahydro-1,3,5-thiadiazine-3-thiones // US Pat.- 1970,- 3513234.

71. Schorr M., Durckheimer W., Main F, Lammlcr G. Tetrahydro-1,3,5-thiadiazine-3-thione // US Pat.- 1965,- 3398146.

72. Eggensperger H., Heinz K. Tetrahydrothiadiazinethiones // US Pat.- 1975.3946006.

73. Suyou Liu, Xuhong Qian, Jing Chen, Gonghua Song. Novel fused heterocycles: synthesis and activity of 5,6-dihydro-7-thia-l,3,3a,5-tetraazainden-4-one and l-thia-3,4a,9-triazafluoren-4-one derivatives // Monatshfur Chemie.- 2000.- 131.- P. 953-957.

74. Sasaki Т., Fujikawa Y., Sakoda R., Sakashita M., Hibi M. Antiatherosclerotic agent compositions // US Pat.- 1986.- 4719209.

75. Sakashita M., Toyoda K., Kitahara M., Tsuruzoe N., Nakayama S., Oguchi K. Mechanism of the hypolipidemic effect of NIP-200 in rats // Jpn J Pharmacol.-1993.- 62.-P. 87-91.,

76. Талисманова M.O., Сидоров A.A., Александров Г.Г., Чарушин B.FI., Котовская С.К., Анаников В.П., Еременко И.Л., Моисеев И.И.

77. Формирование полиядерных комплексов палладия с бензимидазол-2-тиолатным анионом // Изв. АН. Сер. Хим.- 2008.- 1, 45-52.

78. Буслаева Т.М., Громов С.П., Сидоренко Н.И. Комплексообразование палладия(П) с макрогетероциклическими лигандами // Рос. хим. журн. -2006, 4, 26-36.

79. Wohl A. Derivate des thioformaldehyds. //Berichte.- 1886.- 19,- P. 2344-2347.

80. Хафизова С.Р., Ахметова В.Р., Коржова Л.Ф., Тюмкина Т.В., Надыргулова Г.Р., Кунакова Р.В., Круглов Е.А., Джемилев У.М. Многокомпонентная конденсация алифатических аминов с формальдегидом и сероводородом // Изв. АН. Сер. Хим. 2005,- 2.- С. 423427.

81. Хафизова С.Р., Ахметова В.Р., Надыргулова Г.Р., Русаков И.В., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Циклотиометилировапие аминокислот и их производных с помощью формальдегида и сероводорода // Нефтехимия. -2005.- 5,- С. 374.

82. Ахметова В.Р., Надыргулова Г.Р., Тюмкина Т.В., Старикова З.А., Антипин М.Ю., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Циклотиометилировапие аминоспиртов с помощью СН20 и H2S // Журн. орган. Химии.- 2007.- 6.- С. 919-926.

83. Ахметова В.Р., Ниатшина З.Т., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Циклотиометилирование первичных аминов формальдегидом и сероводородом в азот- и серу содержащие гетероциклы // XГС.- 2009.- Т. 46.-№ 11.-С. 1155-1176.

84. Ахметова B.P., Ниатшина 3.T., Хабибуллина Г.Р., Бушмарипов И.С.,

85. Борисова А.О., Старикова З.А., Коржова Л.Ф., Кунакова Р.В. Синтез,кристаллическая структура и взаимные превращения новых N-арил-1,3,5112дитиазинанов, 1,3,5-тиадиазинанов и 1,5-дитиа-3,7-диазациклооктанов // Изв. АН. Сер. Хим.- 2010.- №5.- С. 980-987.

86. Справочник химика, под ред. Б.П. Никольского, Химия, Москва-Ленинград, 1964.- Т.З.- 1008с.

87. Моррисон Р., Бойд Р. Органическая химия. Перевод с англ. М.: Мир, 1974,- 1133с.

88. Nelson J.L., Kenneth С., Andrew E.Y. Eight-Membered Ring Heterocycles from Primary Amines, Hydrogen Sulfide, and Formaldehyde И J. Org. Chem.-1962.- 27,- P. 2019-2021.

89. Ахметова B.P., Надыргулова Г.Р., Тюмкина T.B., Старикова З.А., Голованов Д.Г., Антипин М.Ю., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Циклотиометилирование арилгидразинов с помощью формальдегида и сероводорода //Изв. АН. Сер. Хим.-2006.- 10.-Р. 1758-1767.

90. Kirby A.J. The Anomeric Effect and Related Stereoelectronic Effects at Oxygen, Springer Berlin, 1983.

91. Bushmarinov I.S., Antipin M.Y., Akhmetova V.R., Nadyrgulova G.R., Lyssenko K.A. Stereoelectronic effects in N-C-S and N-N-C systems: experimental and ab initio AIM study // J. Phys. Chem. A 2008,- 112.- P. 5017-5023.

92. Allen F.H., Watson D.G., Brammer L., Orpen A.G., Taylor R, in International Tables for Crystallography, Chester, England, International Union of Crystal lography, 2006,- vol. C.- P. 790.

93. Akhmetova V.R., Nadyrgulova G.R., Niatshina Z.T., Khairullina R.R., Starikova Z.A., Borisova A.O., Antipin M.Yu., Kunakova R.V., Dzhemilev

94. U.M. Cyclothiomethylation of Functional Substituted Anilines by CH20 and H2S // Heterocycles. 2009. - V. 78- Is.l. - P.45-57.

95. Angiolini L., Duke R.P., Jones R.A.Y., Katritzky A.R. The conformational analysis of saturated heterocycles. Part XLV. N-Alkyldihydro-l,3,5-dithiazines and N-alkyltetrahydro-l,3,5-thiadiazines // J. Chem. Soc. Perkin II- 1972.- P.-674-680.

96. Samitov Yu. Yu. Application of NMR spectroscopy to the study of the three-dimensional structures of hydrogenated heterocycles (review). II. Configurations and conformations of the heterorings // Chem. Heter. Comp.-1980,-P. 1085-1 111.

97. Алеев P.C., Дальнова Ю.С., Попов Ю.Н., Масагутов P.M., Рафиков С.Р., Реакция тиометилирования И ДАН СССР.- 1988,- №4,- С.- 873-875.

98. Гордон А.А. Спутник химика,- М.- «Мир», 1976, 451с.

99. Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 15-е изд. М.: РИА «Новая волна», 2008, 1206с.

100. Uchikawa О., Fukatsu К., Suno М., Аопо Т., Doi Т. In vivo biological activity of antioxidative aminothiazole derivatives // Chem. Pharm. Bull.-1996.- 44.- 11.-P. 2070-2071.

101. Джилкрист Т.Н. Химия гетероциклических соединений. М.: Мир, 1996. 463.

102. Elguero J., Marzin С., Katritzky A.R., Linda P. The tautomerism of heterocycles// Adv. Heterocycl. Chem.- 1976.- 1.- P.- 214-265.

103. Galves-Ruiz J.C., Noth H., Flores-Parra A. Organometallic Aluminium Compounds derived from 2-(l,3,5-dithiazin-5-yl)ethanol ligands // Inorganic chemistry.- 2003.- 42,- P. 7569-7578.

104. Bushmarinov I.S., Antipin M.Yu., Akhmetova V.R., Nadyrgulova G.R., Lyssenko K.A. The lp-S-C-NH+ stereoelectronic interaction and effect of hydrogen bonding on it // Mendeleev Communications.- 2009.- Vol. 19.- 1.- P. 14-16.

105. Flores-Parra A, Sanches-Ruiz S.A. New 1,3,5-Heterocyclohexanes: Dioxazines, Oxadiazines, Thiadiazines, Oxathiazines and Triazines and Their Amination, Transamination and Disproportionation Reactions II Heteroycles .1999.- Vol. 51.- 9.- P. 2079-2092.

106. Kawai T, Irie M, Sakaguchi M. Degradation of 2,4,6-trialkyltetrahydro-1,3,5-thiadiazines during storage // J. Agr. Food С hem 1985.- 1985.- 33.- 3.-Р. 393-397.

107. Zhang Y, Chi-Tang IT. Volatile compounds formed from thermal interaction of 2,4-decadienal with cysteine and glutathione // J. Agr. Food Chem 1989.-37.-P. 1016-1020.

108. Булгаков Р.Г, Кулешов С.П, Вафин P.P., Джемилев У.М. Каталитическая активность кристаллогидратов хлоридов металлов Fe, Al, Со, Mg, в реакции конденсации анилина с масляным альдегидом. // ЖОрХ.- 2003.- 45.- С. 956-957.

109. Шайбакова М.Г, Титова И.Т, Ибрагимов А.Г, Джемилев У.М. Тетраметилметапдиамин -новый реагент для аминометилирова-ния ацетиленов // ЖОрХ.- 2008.- 44,- С. 1141-1144.

110. Билай В.И. Микроорганизмы возбудители болезней растений. Киев: Hayкова думка, 1988. 552 с.

111. Саттон Д., Фотергилл А., Риналъди М. Определитель патогенных и условно патогенных грибов. М.: Мир, 2001. 486 с.124. http://www.pharmateca.ru/magazines/source/2008/Q5/pdf/ftl 59 is 11 .pdf

112. Sheldrick G.M., SHELXTL Plus, PC Version, a. System of computer Programs for the Determination of Crystal Structure from X-ray Diffraction Data, Rev. 502, Siemens Analytical X-Ray Instruments Inc., Germany, 1994.

113. Ogata Y., Okano M., Sugowara M. Kinetics of the condensation of anilines with formaldehyde. II J. Am. Chem. Soc.- 1951.- V. 73.- P.- 1715-1717.

114. Егорова H.A. Руководство к практическим занятиям по микробиологии. Основы учения об антибиотиках. М.: Изд-во МГУ. 1994. 512с.

115. Егоров Н.С. Практикум по микробиологии. М.: Изд-во МГУ. 1976. 307с.