Синтез N- и S-содержащих гетероциклов мультикомпонентной конденсацией аминов с H2S и CH2O тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

НАДЫРГУЛОВА ГУЗЕЛЬ РАЖАПОВНА

СИНТЕЗ Л- И « СОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ МУЛЬТИКОМПОНЕНТНОЙ КОНДЕНСАЦИЕЙ АМИНОВ С НзБ И СН20

02.00.03. - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

»

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

I >

Уфа-2006

Работа выполнена в Институте нефтехимии и катализа Российской академии наук и в Уфимском государственном институте сервиса

Научный руководитель: доктор химических наук,

старший научный сотрудник Ахметова Вниря Рахимовна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Русинов Владимир Леонидович

кандидат химических наук, доцент Гималова Фануза Арслановна

Ведущая организация

Иркутский институт химии им. А.Е.Фаворского СО РАН

Защита диссертации состоится «И.» мая 2006 года в 14°° час, на заседании диссертационного совета Д 002.062.01 в Институте нефтехимии и катализа РАН (450075, Уфа, Проспект Октября, 141. Тел./ факс: (3472) 312750. E-mail- ink@anrb.ruj

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Института нефтехимии и катализа РАН.

Автореферат разослан апреля 2006 года

Ученый секретарь диссер гационног совета, доктор химических наук, профессор

Булгаков Р.Г.

/роб А

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы.* В России до настоящего времени темпы переработки токсичного Н23 и Бе существенно отстают (на 40 - 50%) от темпов добычи и переработки сернистых газоконденсатов, нефти и углей. В этой связи разработка новых технологий, предусматривающих утилизацию Н25 с получением веществ и материалов с полезными свойствами, является одним из важных и перспективных направлений современной химической науки и промышленности.

Повышенный интерес к Л'- и 5-содержащим гетероциклам и гетероатомным соединениям объясняется их выраженной способностью образовывать координационные соединения с металлами и их солями. Они широко применяются в аналитической, а также супрамолекулярной химии в качестве реагентов и лигандов, селективных сорбентов и экстрагентов для разделения и выделения благородных, радиоактивных и редкоземельных элементов в процессе флотации и переработки отработанного ядерного топлива, а также распознавателей биологических молекул в живых организмах. Имеются сведения о перспективности арилзамещенных N. Б-гетероциклов как фотохромных соединений, используемых в качестве материалов для оптической информации и записывающих информационных устройств.

Особый интерес представляют Ы- и 5-содержащие гетероциклы в качестве потенциальных антибактериальных, антивирусных, противораковых препаратов, а также эффективных ионофоров и синтетических материалов для молекулярной электроники. '

Несмотря на то, что в последние годы значительно возрос интерес к химии азот- и серасодержащих гетероциклов (дитиазинов, тиадиазолидинов) сведения о синтезе этих классов соединений и их свойствах ограничены. Это обусловлено в первую очередь тем, что известные способы их получения сложны, многостадийны, базируются на использовании труднодоступных исходных реагентов. В связи с этим разработка эффективных методов синтеза циклических N. 5-содержащих и ациклических гетероатомных соединений, исходя из доступных исходных реагентов, а также изучение полезных свойств полученных гетероциклов с целью практического их использования в различных областях промышленности является важной и актуальной задачей.

В данной диссертационной работе показана возможность использования Н28 в синтезе N. 5-содержаших гетероциклов различной структуры путем "однореактор-ной" мультикомпонентной конденсации функциональнозамещеных алифатических и ароматических аминов, в том числе гидразинов с Н23 и СН20.

Работа выполнена в соответствии с планами НИР Института нефтехимии и катализа РАН по теме «Природные и синтетические гетероатомные соединения - выделение, синтез и свойства» [01.200.2 04388] (2003).

Цель диссертации. Разработка перспективных для практического применения методов синтеза Л/- и 5-содержащих 1-етероциклов - пергидро-1,3,5-дитиазинов,

* Автор выражает благодарность чл -корресп РАН У М Джемилеву за выбор направления и постановку задачи исследования, постоянную помощь при обсуждения резуль

1.3.4-тиадиазолидинов и макроциклических гетероатомных соединений с применением реакции мультикомпоненгаой конденсации доступных аминов с Н^ и СН20.

Научная новизна. Вьшолнена программа исследований по разработке эффективных методов синтеза ЛР-замещенных пергадро-1,3,5-дитиазинов, 1,3,4-тиадиазолидинов и Л^-содержащих макрогетероциклов циклотиометилированием функциональнозамещенных алифатических и ароматических аминов, в том числе гидразинов с НгБ и СН20.

Осуществлено циклотиометилирование МНгОН и алифатических 1,2-аминоспиртов с Н2Б и СН20, взятых в соотношении амин: Н25:СН20 = 1:2:3 при 20°С с получением соответствующих #-окси(алкил)-пергидро-1,3,5-дагиазинов с высокими выходами.

Установлено, что при использовании избытка тиометилирующего реагента (Н28-СН20) по отношению к исходному амину происходит последовательное ок-симетилирование по свободной гидроксильной группе образовавшихся № окси(алкил)-пергидро-1,3,5-дитиазинов.

Показано, что при циклотиометилировании (К)-(-)-2-аминобутанола с помощью Н23 и СН20 образуются оптически активные (К)-2-этил-(пергидро-1,3,5-дитиазин-5-ил)-этанол и (К)-[2-(пергидро-1,3,5-дитиазин-5-ил)бутокси]-метанол с выходами 73% и 52% соответственно

Обнаружено, что при тиометилировании замещенных анилинов на направление и структурную избирательность реакции заметное влияние оказывает как природа, так и положение заместителей в исходных ароматических аминах.

Показано, что о-, «-аминофенолы, о-, я-аминобензойные кислоты, а также 4-, 5-аминосалициловыс кислоты с Н23 и СН20 образуются //-арилзамещенные 1,3,5-дитиазины, а л<-аминофенол и л<-фенилендиамин вступают в реакцию межмолекулярной конденсации с получением соотвествующих и 5-содержащих макроциклов, что открывает перспективный путь однореакторного синтеза практически важных макрогетероциклов.

Циклотиометилированием фенилгидразина с помощью Н2Б и СН20 в кислой среде (Н20-НС1) впервые получены 3-фенил-1,3,4-тиадиазолидин и.М-фенил-(пергидро-

1.3.5-дитиазин-5-ил)амин, а в присутствии ВиО№ - Л/-фенил-( 1,3-тиазетидин-3)амин.

На основе 1,2-дифенилгидразина, Н2Б и СН20 в щелочной среде получены новые Лг- и ^-содержащие гетероциклы - 3,4-дифенил-1,3,4-тиадиазодидаН и 3,4-дифенилтетратвдро-1,6,3,4-дитиадиазегшн с выходами 39 и 22% соответственно

Разработан метод синтеза М- и 5-содержащих гетероциклов уникальной структуры циклотиометилированием тозилгидразина и бензилгидразина с помощью Н2Б и СН20 (20°С, 12 3) - бис[(6-бензил-4,2,6-тиадиазолидин-2-ил)метил]-сульфида (60%) и 3,7-бис(/)-то;щлсульфонш1акШю)-1,5-дитиа-3,7-диаза-Г(иклооктана (41%). Установлено, что в этих опытах наряду с указанными гетеродаклами наблюдается образование соответствующих пергидро-1,3,5-дигиазинов, 1,3,4-таадиазолидинов.

Впервые показана возможность синтеза Л'-метилен-(пергидро-1,3,5-дитиазин-5-ил)амина (56%) взаимодействием гидразина, СН20 и Н25 в присутствии п-ВиО№.

Практическая значимость. Разработаны эффективные методы синтеза пер-гидро-1,3,5-дитиазинов, 1,3,4-тиадиазолидинов, М- и 5-содержащих макрогетеро-циклов - перспективных в качестве потенциальных антибактериальных и антивирусных препаратов, а также ингибиторов окисления цианиновых красителей, ком-плексообразователей, сенсорных систем для детектирования ионов серебра и золота, селективных экстрагентов, сорбентов благородных и редких металлов. Показана возможность эффективной утилизации токсичного Н23 с получением широкого ассортимента полезных для практического применения /V- и 5-содержащих гетеро-циклов.

Апробация работы. Результаты работы были представлены на научно-практической конференции "Нефтепереработка и нефтехимия - 2003" (Уфа, 2003), республиканской научно-практической конференции молодых ученых (Уфа, 2003), ХХ-ой Украинской конференции по органической химии (Одесса, 2004), международной научно-технической конференции "Инновации и перспективы сервиса" (Уфа, 2005), конференции "Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования" (Санкт-Петербург, 2005), УШ-ой молодежной научной школе - конференции по органической химии (Казань, 2005).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи, получено 7 положительных решений на выдачу патента.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 135 страницах, включает введение, литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы, список литературы (151 наименование), содержит 10 таблиц, 12 рисунков.

Автор выражает признательность чл.-корр. АН РБ, проф. Р.В. Кунаковой за постоянное внимание, поддержку при выполнении работы и обсуждении научных результатов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Широкое внедрение экстракционных процессов в гидрометаллургию цветных и благородных металлов послужило стимулом к интенсивному поиску и синтезу новых реагентов на основе N. 5-содержащих гетероциклов. Подобные соединения, в частности пергидро-1,3,5-дитиазины, могут быть получены циклотиометилирова-нием аминов с помощью Н23 и СН20 (реакция Воля).

В данной работе изучено циклотиометилирование широкого ассортимента полифункциональных алифатических и ароматических аминов, в том числе гидразинов с помощью Н28 и СН20 с целью разработки перспективных методов конструирования Ы- и 5-содержащих гетероциклов, имеющих многоцелевое назначение.

1. Циклотиометилирование алифатических аминоспиртов и гидроксиламина с помощью СНгО и Н28

С целью разработки эффективных методов синтеза //-замещенных пергидро-1,3,5-дитиазинов мы впервые изучили циклотиометилирование аминоспиртов [эта-ноламин, (1{)-(-)-2-аминобутанол, 2-амино-З-оксипропионовая кислота (серин), 4-

аминобутанол] и гидроксиламина с помощью Н^ и СЬЬО. Установили, что при взаимодействии гидроксиламина с СН20 и Н^Э, взятых в соотношении 1:2:1 при 20°С наблюдается образование 5-оксипергидро-1,3.5-дитиазина (1) с выходом -31% и 5-метилпергидро-1,3,5-дитиазина (2) -1% (схема 1, табл. 1). С увеличением концентрации тиометилирующей смеси (КН20Н-СН20-Н28, 1:4:3), в реакцию вовлекается дополнительно ОН-группа, что приводит к образованию преимущественно (пергидро-1,3>5-дитиазин-5-ил)окси-метанола (3) с выходом -56%. Вероятно 3 образуется путем взаимодействия 1 с СН2О. В этих экспериментах в качестве побочных продуктов обнаружены 4#-1,3,5-дитиазин (4) -3% и 1,2,4-тритиолан (5) -2%.

Гидроксисодержащие дитиазины 1 и 3 выделены нами в индивидуальном виде методом колоночной хроматографии на 8Ю2 (элюент - толуол-этилацетат-ацетон, 4:1:1).

Схема 1

N112011*110

20°С

СН20-Н28

3 часа

4:3

- V > * н'с-

\ У ^ в—в

0-70°С НО

3 V

Таблица 1

Влияние соотношения исходных реагентов и температуры на направление реакции и выход продуктов тиометилирования N112011

Соотношение Т, °С Выход продуктов реакции, >

МЬОН-.СНгО-.КЬБ 1 2 3 4 5

1:2:1 20 31 1 - - -

1:3:2 20 47 2 2 - -

40 46 5 7 - -

70 47 3 5 - -

1:4:3 0 10 3 38 1 2

40 5 1 56 3 2

70 5 6 39 4 1

1:5:3 40 5 4 54 3 2

Согласно данным РСА** кристаллическая структура соединения 1 имеет две независимые молекулы 1а и 16 (рис. 1) в конформации кресла и аксиальным расположением ОН-группы, но с различающимися геометрическими параметрами.

В кристалле молекулы 1а и 16 образуют Н-димеры за счет водородной связи О(2)-Н20...О(1) (параметры связи: расстояния 0(1)...0(2) и Н20-..0(1) соответственно равны 2.892(2) и 2.33А, угол 0(2)-Н20...0(1) 124°).

~ Автор выражает благодарность к х н 3 А Стариковой и д х н , проф М Ю Антипину (ИНЭОС им А Н Несмеянова РАН) за неоценимую помощь в проведении РСА и обсуждении полученных результатов

Рис. 1. Общий вид молекул 1а и 16 в кристалле (нумерация атомов по комплексу программ SHELXTL PLUS

la 16 5)>

Атом водорода гидроксигруппы в молекуле 16 не образует межмолекулярные водородные связи, однако он дополнительно стабилизирует конформацию дитиа-зинового цикла за счет внутримолекулярной водородной связи H...S. Атом Н1о расположен на более коротком расстоянии от атома S1 (2.61 А), чем от атома S2 (2.74Л), тогда как в молекуле 1а расстояние H20...S приблизительно одинаковы (2 72 и 2.75А). Н-димеры объединяются в зигзагообразные цепи (рис. 2) за счет диполь дипольного взаимодействия S(2),..S(4') с расстоянием 3.530А.

Рис. 2. Межмолекулярные связи в соединениях 1а и 16 в кристалле,

Пространственная упаковка молекул в кристаллической ячейке в значительной степени определяется водородными связями, что приводит к образованию стопок молекул вдоль кристаллографической оси Оа. Цепи вытянуты вдоль оси ОЬ и связаны между собой специфическим диполь-дипольным взаимодействием 8(4)...8(4') с расстоянием 5(4>...5(4')> равным 3.492А (рис. 3).

Рис. 3. Упаковка молекул 5-оксипергидро-1,3,5-дитиазина 1 в кристалле.

При тиометилироваиии моноэтаноламина (6а), (К)-(-)-2-аминобуганола (6Ь), 2-амино-З-оксипропановой кислоты (6с) и 4-аминобутанола (9) с помощью СН20 и Н23, взятых в соотношении 3 2 по отношению к тиометилирующему субстрату, образуются 2-(пергидро-1,3,5-дитиазин-5-ил)-1-этанол (7а), (Я)-2-этил-(пергидро-1,3,5-дитиазин-5-ил)этанол (7Ь), 2-(пергидро-1,3,5-дитиазин-5-ил)-3-окси-пропановая кислота (7с) и 4-(пергидро-1,3,5-датиазин-5-ил)-1-бутанол (10) С увеличением концентрации СРЬО и Н35 (амин-СН20-Н28, 1 4'3) наблюдается оксиме-гилирование по гидроксильной группе приводящее к [2-(пергидро-1,3.5-дитиазин-5-ил)эгокси]-метанолу (8а), (К)-[2-(пергидро-1,3,5-дитиазин-5-ил)бугокси]-мстанолу (8Ь) и 2-(пергидро-1 ,3,5-джиазш1-5-ил)3-(гидроксиметокси)11ропановой кислоте (8с) (схема 2).

Схема 2

Н2Ы

ОН

6 а,Ь,с

3.2

20С

сн,о-н,з

3 часа

4:3 .

чЛО

7 а,Ь,с

40°С

НО„

^-АГЛ + 7 а, 1

8 а,Ь,с

Я = Н (а), С2Н5 (Ь), СООН (с).

Как и в случае 2-аминоспиртов, 4-аминобутанол (9) с СН20 и ТТ25 образует 4-(пергидро-1,3,5-дитиазин-5-ил)-1 -бутанол (10) с выходом ~ 51% В условиях конденсации по И- и О-нуклеофильным центрам (1 4 3), наряду с (10) ~ 42% образуются в минорных количествах продукты конденсации СН20 и Н^Б - 1,2,4-тритиолан (5) и 1,2,4,6.8-пентатиононан (11), содержание которых в реакционной среде составляет 5 и 3% соответственно (схема 3).

Схема 3

3:2

10 51%

20°С

СН/М^З

Эчаса

4.3

40°С

10+5+ е. 42%

11

Наличие заместителей в 2-амшгаотиртах 6Ь,с у атома углерода, связанного с аминогруппой, приводит к увеличению выхода продуктов 7Ь, 7с, 8Ь, 8с По своей активности изученные нами аминоспирш в реакции тиометилирования с помощью СНгО и Н28 располагаются в следующий ряд: 2-аминобуганол (6Ь) > серин (6с) > моноэтаноламин (6а). Такие аминоспирты как серин, 2-аминобутанол, моноэтано-

ламин тиометилируются в выбранных нами условиях с образованием первоначально соответствующих ^-окси(алкШ1)-пергидро-1,3,5-дитиазинов 7а,Ь,с, которые далее оксиметшшруются гобытком СН20, давая пергидро-1,3,5-ди1иазинил-5-шжоксиметанолы 8а,b.c.

Конденсация (К)-(-)-2-аминобутанола с СН20 и H2S приводит к оптически активным дитиазинам 7Ь с [afo18 +5 4° (с 0 38, СНС13) и 8Ь с [afo17 -61.4° (с 1.00, ДМСО) Из-за наличия асимметрического центра наблюдается неэквивалентность геминалътгых метиленовых протонов между атомами N и S в дитиазиновых циклах 7Ь и 8Ь. В спектре ЯМР 'Н диастереотопные протоны метиленовых групп у атома азота соединения 7Ь проявляются в виде АВ-системы с 8Н 4 38 и 4 48 м д (V=13.6 Гц), а для 8Ь 8И 4 33 и 4 47 м д ( V= 11 5 Гц) С целью определения абсолютной конфигурации энантиомеров проведен спектральный анализ ЯМР 'Н и 13С соединения 7Ь в присутствии хирального сдвигающего реагента трис[3-(гептафторбушргш)-/-камфорато]еврохшя. В спектрах не обнаруживаются дополнительные сигналы, что подтверждает наличие только одного (11)-энантиомера. Таким образом, на основе (11)-(-)-2-аминобуганола 6Ь, СН20 и H2S стереоселективно формируется 1,3,5-дитиазиновый цикл с образованием 2-(R)-7b и 2-(R)-8b, у которых сохраняется конфигурация асимметрического атома углерода, соответствующая конфигурации исходного (Я)-(-)-2-аминобутанола.

£Н,СН3

HnVZ—«CHjOH H\Z--CHîOCH2OH

И нь[

Не—As-JV,Hb не—¿»SOTH,

Hd ^fb на ^На

7 b

8b

Для всех синтезированных гетероциклов 1, 3, 7а-с, 8а-с, 10 в масс-спектре наблюдаются соответствующие интенсивные пики молекулярных ионов В спектре ЯМР 'Н наличие 1,3,5-дитиазинового цикла соединений 1, 2, 7а-с, 8а-с, 10 подтверждается сигналами в области 5Н 3.80-4.50 м.д и 4 25-4 90 мд, соотношение интегральных ишенсивностей сигналов равно 1:2, а в спектре ЯМР !3С в области £>с 30.44-33.82 м.д. и 53.96-58.78 м.д Для соединений (3,8а-с) кроме вышеперечисленных сигналов присутствуют также сигналы, относящиеся к метиленовым фрагментам, находящимся между атомами кислорода в области 5С 82.23-89.98 м.д.

2. Циклотиометилирование ароматических аминов Н^в и СН20

В продолжение изучения циклотиометилирования аминоспиртов, а также конструирования новых типов № и ¿'-содержащих гетероциклов мы исследовали муль-тикомпонентную конденсацию о-, м-, п-аминофенолов, о-, м-, и-фенилендиаминов, о-, л-аминобензойных кислот, 4- и 5-аминосалициловых кислот с Н2Б и СН20.

До начала наших исследований было известно, что циклотиометилирование анилинов с помощью Н^ и СН20 проходит с образованием 1,3,5-дигиазинов, 1,3,5-тиадиазинов и 1,3-тиазетиданов, а в случае простейших фенолов тиометилирова-ние осуществляется в ароматическое кольцо. Мы установили, что при взаимодействии .м-аминофенола (12) с Н2Я и СН20, взятых в соотношении 11:2, в ЕЮН за 3 часа при - 40°С образуется смесь циклических сульфидов (схема 4), состоящая из 1,2,4-тритиолана (5), 1,2,4,6-тетратиепана (15) и серусодержащего макроцикличе-ского гетероцикла (13) с выходом ~9 %.

В спектре ЯМР 'Н соединения 13 имеются мультшшетные сигналы в области S 6.30-6 88 м д, характерные для ароматических протонов Уширенные синглеты при

5 5 60 м д и 3.69 м.д, относятся к метиленовым протонам, расположенным между атомами S и О, а также S и N соответственно.

Спектр ЯМР 13С соединения 13 содержит сигналы при 111.03, 12646, 128.07, 130 93, 148 93 и 155.83 м д, принадлежащие атомам С ароматического ядра, а также сигналы при 8 46 38 м.д и 62 97 м.д., относящиеся к атомам С метиленовых групп, находящихся между соответствующими атомами S и N, а также S и О.

В масс-спектре продукта 13 отсутствует пик молекулярного иона и наблюдаются пики ионов характерных осколочных фрагментов с т/г 167 [CHiNHCÄOCHjSr и т/г 149 [СЛМНСН^СГ, а также неингенсивные гшки ионы фрагментов, образованных при термическом разложении в испарителе масс-спектрометра (т/г 279. 258 [M-CS2]+, 247 и 207).

Криоскопические определения дают величину 334±10, соответствующую молекулярной массе соединения 13, а элементный состав отвечает брутто формуле C16H18O2S2N2 этого соединения.

Таким образом, гетероцщш 13 соответствует структуре 2,12-диокса4,14-дитаа-

6 16-дисиатрицикло[15 3 1 Г'"]докоза-1(20),7(22),8,10,17(21),18-гексаена

Мы обнаружили, что с повышением общей концентрации исходных реагентов, d именно л<-аминофенола, H2S и CHiO. взятых в соотношении 1 1.2, при уменьшении степени разбавления в 95% ЕЮН. увеличивается общий выход гетероцикла 13, однако наряду с последним образуется смесь макроциклических гетероатомных соединений 14, в молекуле которых содержится от двух и более фрагментов амино-фенольных молекул (М^ОЗЗ+Ю, среднечисленное значение степени циклооли-

Схема 4

13: п = 1 (Г= 40°С, выход 9%) 14: 7(7"= 20°С, выход 39%)

13,14

гоконденсатхии составляет ~ 8). При этом сильно уменьшается растворимость по-тученных чакрогетероциклов, что затрудняет выделение и очистку этих уникальных по своей структуре соединений

В отлитое от л*-аминофенола, его о- и и-изомеры (16 и 17) вступают в реакцию мультикомпояентной конденсации с Н28 и СН20 исключительно по ЫНг-группе, давая соответствующие дятиазины - 2-(пергидро-1,3,5-диггиачин-5-ил)фенол (18) и 4-(пергидро-1.3,5-дитиазин-5-ил)фенол (19) с выходами 86 и 71% (схема 5).

Схема 5

2:3 17 ws

18 19

В масс-спектрах дитиазинов 18 и 19 имеется пик молекулярного иона [М]+ с m/z 213 Направления фрагментации для обоих соединений различаются, хотя в спектре каждого присутствуют ионы с т/г 167, 121 и 107, образующиеся при последовательном отрыве фрагментов CH2S, (CH2S)2| CH2SCH2SCH2 от 1,3,5-дитиазиновых колец

В спектре ЯМР 13С соединений 18 и 19 кроме характерных сигналов дитиазинов ого цикла (5 33.79 и 57.50 м.д.) и (8 34.12 и 55.29 м.д ) соответственно присутствуют также сигаалы атомов углерода ароматического кольца S 115.06-151.19 м.д.

При комнатной температуре формы сигналов метиленовых протонов в спектре ЯМР 'Н представляют собой синглеты (Wi/^2 Гц) с химическими сдвигами дитиа-зинового цикла (8 4 30,4 70 м.д., для 18) и (8 4.25,4.95 м д., для 19), что свидетельствует о быстрой инверсии дитиазиновых циклов в шкале времени ЯМР, аналогично 5-алкшптергидро-1,3,5-диггаазинам. Известно, что в последних алкильный заместитель при атоме азота занимает предпочтительно аксиальное положение во избежание отталкивания неподеленных электронных пар атомов азота и серы. С увеличением объема заместителя от метального к трет-буттьнощ значение свободной энергии активации при температуре коалесценции изменяется ог 11.0 до 9.3 ккал/моль.

-ff -

где R=Me, Et, i-Рг, г-Bu

Методом динамического ЯМР 'н*** мы оценили барьер инверсии цикла 4-(пергидро-1,3,5-дигаазин-5-ил)фенола 19, включающий стрзтаурный фрагмент "атом азота в цикле, связанный с 8р2-гибридизованным атомом углерода". Вычис-

*" Автор выражает благодарность к х.н Тюмхиной ТВ и д х а, проф Халилову Л М за проведение исследований конформации гетероциклов 19,38,54 и помощь в обсуждении спектральных данных ЯМР 'Н и ,3С

ленное значение ЛСс(19) составляет порядка 9 4 ккал/моль (Тс=-105°С) и сравним с AGC трет-бутилъного аналога (9 3 ккал/моль). Пониженное значение барьера циклической инверсии в соединение 19 по сравнению с метальным аналогом можно объяснить эффектом сопряжения неподеленной электронной пары атома азота с л-систсмой оксифенильного заместителя, обнаруженный также в кристаллической фазе Из результатов квантовохимических расчетов (AMI, RHF/6-31G**, Gaussian 98) геометрии и энергии устойчивых конформеров установлено, что наиболее выгодной конформацией дитиазинового цикла является "кресло" с аксиальной п-оксифенильной группой 19А, а конформационный переход А<~»Б сопровождается поворотом последней на 90°.

о

19А и Х9Б

В результате ренгеноструктуртея о анализа образца 19 установлено, что в кристалле молекула 19 характеризуется приблизительной Cs симметрией, которую нарушает только ОН-группа Конформация шестичленного 1щкла - "кресло" с аксиальным расположением оксифенильной группы при атоме N (рис 4). Атомы N(1), С(1) отклоняются от плоскости атомов S(l), S(2), С(3), С(2) на 0.699(1 )Â и 0.894(1 )À соответственно Конфигурация атома N(1) тригонально-пирамидальная -отклонение N(1) от плоскости атомов С(3), С(2) и С(4) составляет 0 271(1)Â.

Исходя из анализа взаимного расположения неподеленной электронной пары атома N(1) (Lp) можно предположить, что она участвует в сопряжении как с п-фенольным заместителем, так и в аномерном взаимодействии со связями C-S. На наличие сопряжения указывает величина псевдоторсионного угла Lp-N(l)-C(4)-С(5) 102.7°, длина связи N(l)-C(4) (1.423(2)À) близка к стандартному значению для связей (AlkJîNsp'-Cat (1.42(1)Â) В свою очередь, на наличие аномерного взаимодействия Lp—>a*(C-S) неподеленной пары Lp атома N(1) с разрыхляющими а-орбиталями связей C(3)-S(2) и C(2)-S(l) указывают величины торсионных углов S(2)-C(3)-N(l)-Lp и S(l)-C(2)-N(l)-Lp, равные 176 4°, и увеличение длин связей C(3)-S(2) и C(2)-S(l) (среднее значение 1 840Â) в 19

Рис.4. Общий вид молекулы 19 и образование цепочек в кристалле (нумерация атомов то комплексу программ SHELXTL PLUS 5).

В кристалле молекулы 19 объединяются в цепи, направленные вдоль оси Ь, за счет водородных связей 0(1)-Н(10). ,S(2B) 2.44Ä, 0(1)H(10)S(2B) 168°, 0(1)...S(2B) 3.243(1)Ä) (Рис. 4).

Помимо водородных связей в кристалле можно выделить также слабые межмолекулярные S(l).. S(2C) контакты (S,. S 3.597(1)Ä), величина которых меньше суммы ван-дер-ваальсовых радиусов (3.68Ä), объединяющие цепочки в слои, параллельные кристаллографической плоскости be (рис 5). Наличие специфической направленности (угол S(1)S(2C)C(1) = 179.1°) позволяет предположить, что данные контакты отвечают переносу с Lp S(l) на разрыхляющую орбиталь связи C(1)-S(2C).

Рис.5. Образование слоев в кристалле 19.

Различие в реакционной способности изомерных аминофенолов во взаимодействии с Нгй и СН20 можно объяснить изменением основности и кислотности ами-но- и гидроксигрупп в зависимости от их расположения в ароматическом кольце.

Таблица 2

Влияние структуры аминофенолов, температуры реакции и соотношения исходных реагентов на выход и состав продуктов ииклотиометилирования с помощью Нгб и СН20

Исх. ка Кь Соот. Т/°С Состав и выход продуктов

амино- амин: реакции (мае. %)

фенол СН20: 5 13 14 15 18 (о-),

HjS 19 (и-)

12 (м-) 1.4- 10"10 1.5- 10"ш 1:2.1 20 7 - 39 9 -

1:2:1* 40 12 9 - 20 -

16(ö-) 2- 10"1и 5.2■ 10"ш 1:3:2 0 2 - - - 86

20 4 - - - 72

40 5 - - - 77

17 («-) 5- 10"п 32- 10"ш 1:3:2 0 3 - - - 25

20 4 - - - 71

40 19 - - - 58

щим опытом (1:2.1, 20°С)

Основность аминогруппы (Кь) в изомерных аминофенолах увеличивается в ряду м<о<п изомеров, а кислотность ОН-группы (Ка) уменьшается в последовательности о>м>п (табл. 2). Таким образом, из трех аминофенолов лишь л<-изомер, содержащий аминогруппу с наименьшей основностью и гидроксильную группу с большей кислотностью, подобно алифатическим 1,2-аминоспиртам, подвергается циклотиометилированию с помощью СНгО и Н28 одновременно по гидроксильной и аминогруппам. При этом образуются макрогетероциклы 13 и 14. Однако о-аминофенол, содержащий ОН-группу с наибольшей кислотностью, не вступает в аналогичную циклизацию, вероятно, вследствие влияния стерических факторов и наличия внутримолекулярной водородной связи ОН- • • N (ор/яо-эффект).

Циклотиометилированием л-фенилендиамина с СН20 и Н28 взятых в соотношении 1:6.4 при температуре 0°С получен макрогетероцикл 21 (99%), который образуется как межмолекулярной, так и внутримолекулярной циклизацией. С повышением температуры конденсации (20°С) в результате межмолекулярной конденсации 20, С1120 иНгБ образуется исключительно макрогетероцикл 22 (91 %) (схема 6).

В спектрах ЯМР 'Н полученных соединений наблюдаются сигналы ароматических протонов в области 5н 6.60-8.05 м.д., а также сигналы метиленовых атомов водорода, находящихся между атомами N и S, проявляющихся в области 5н 4.39 м.д. и 4.63 м.д. в соотношении 1:1 (для 21) и 8н 4.38 м.д. (для 22). В ИК-спектрах соединений 21, 22 сигнал при 720 см'1 характеризует наличие C-S связи. Полоса поглощения при 1460 см 1 отвечает колебаниям C(apaa.)-N связи, при 1600 см"1 подтверждает наличие ароматического кольца С(арил.)-М, С=С (аром.). В спектрах ИК- и ЯМР 'Н отсутствуют сигналы концевых групп. Элементный анализ соответствует атомному составу CioH]2N2S2. Криоскопические определения молекулярного веса для 21 дают величину Мкр 1578±10, а для 22 Мкр 1560± 10, что соответствует степени олигоконденсации пср=1. Масс-спектры соединений 21, 22 малоинформативны из-за их неустойчивости В спектре присутствуют малоинтенсивный пик иона с m/z 164 [Cl-bNCiHiNCHjS]"^ и пики наибольшей интенсивности с m/z 78 [СбНбГ и с m/z 46 [CH2S]+.

Таким образом, на основании полученных данных и сравнением с м-замешенным аминофенолом. циклоконденсация .«-фенилендиамина с H2S и СН20 протекав! по двум функциональным группам с образованием макрогетсроциклов

Схема 6

«

22

21 и 22, построенных из звеньев, содержащих фрагменты молекул м-фенилендиамина и СНгБСН^.

С'-Фениченднамин вступает в реакцию мультикомпонентной конденсации с Н23 и СНгО. давая 4,5,8.9-тетрагидро-1,3,5,8-бензодитиадиазепинин (24), 2,3,8,7-гетрагидро-!,3,7-бензотиадиазепин (25), с выходами 16 и 51%, наряду с 1Я-1.3-бензимидазолом (26) -27% и N. Л"-диметилен-1,3-фенилендиамином (27) -28% (схема 7). Смесь соединений 24-27 была разделена колоночной хроматографией. Строение гете рециклов 24,25 установлено спектральными методами.

Схема 7

25 26 27

/7-Фенилендиамин, в любых соотношениях исходных реагентов и температурных режимах не вегупает в реакцию тиометилирования, вероятно, вследствие высокой основности (Кь 110- 10'10 и 0.035- Ю"10). Тогда как о- ил<-фенилендиамин, основности аминогрупп которых равны 3.3' 10"'° и 7.6- Ю'10 соотвественно, активно вступают в конденсацию с СНгО и Н;5.

На примере аминобензойных (28, 29) и 4-, 5-аминосалициловых кислот (33,34), нами изучено влияние СООН-группы на активность амино-группы в реакции тиометилирования. Оказалось, что с уменьшением основности ароматических аминокислот увеличивается реакционная способность в синтезе пергидро-1,3,5-дитиазинов. Конденсацией о- (К„ 0.013- Ю"10) и я-аминобензойной кислоты (Кь 0 026- Ю"10) с СН:0 и Н^Э, взягых в соотношении 1:3:2, синтезированы дитиазино-ьые (30,31) и тиазетидиновый (32) гетероциклы с выходами 61, 51 и 34% соответственно (схема 8).

Схема 8

В аналогичных условиях 4-аминосалициловая кислота образует 4-(пергидро-1,3,5-дитиазин-5-ил)-2-гидроксибензойную кислоту 35 с выходом 89%, тогда как изомерная ей 5-аминосалициловая кислота образует 5-(пергидро-1,3,5-дитиазин-5-

ил)-2-гидроксибензойную кислоту 36 и 5-(пергидро-1,3-тиазетидин-3-ил)-2-гидроксибензойную кислоту 37 с выходами 32 и 22% соответственно (схема 9).

В отличие от .м-аминофенола, ОН-группа в соединение 33 не вовлекается в конденсацию с СН20 и Н23 вследствие образования внутримолекулярной водородной связи с СООН-фуппой (орто-эффект).

Схема 9

3« 37

Строение дитиазинов 30, 31, 35, 36 и тиазетидинов 32, 37 доказано спектрами ЯМР 'Н и |3С.

Как видно, направление тиометилирования изомерных функциональнозаме-щенных ароматических аминов с помощью и СНгО в значительной степени зависит от основности аминогруппы и кислотности функциональных групп (ОН, СООН), входящих в молекулу, и их взаимного влияния.

3. Циклотиометилирование гидразина формальдегидом и сероводородом в присутствии кислот и оснований

Недавно циклоконденсацией гидразина с Н28 и СН20 были получены аннели-рованные би- (39), три- (40) и тетрациклические (41) ^-содержащие гетероциклы.

В продолжение исследования мультикомпонентной конденсации соединений, содержащих подвижные атомы водорода, с Н2Б и СН20, а также учитывая перспективность указанного метода для конструирования гетероциклов различной структуры, мы специально изучили влияние условий реакции (рН среды, температуры, концентрации реагентов) на направление и выходы целевых гетероциклов с целью разработки эффективных методов регулирования структурной избирательности циклотиометилирования гидразина с помощью Н28 и СН20.

Установлено, что при проведении циклоконденсации гидразина последовательным смешением с 4 молями п-ВиО№, затем с реагентом Н28-СН20 в воде изменяется направление тиометилирования гидразина. В этих опытах, в отличие от ранее полученных результатов, образуется преимущественно /У-метилен-(пергидро-!,3,5-дитиазин-5-ил)-амин (38). Наиболее оптимальным условием для достижения высоких выходов (38) является соотношение реагентов ОТ^Нг -СН20 - Н25 - п-ВиОЫа, равное 1:4.2:4 (рН 10.75-11.5) и температура реакции -20°С. Последний образуется в смеси с [1,3,4]тиадиазоло[3.4-с][1,3,4]тиадиазолом (39) с выходами 56% и 23% соответственно (схема 10). Соединения 38 и 39 выделены в индивидуальном виде колоночной хроматографией.

Схема 10

-я'

7 ' \ «, 20"-60°С

N )! + 39 —=- ЫН,-МН, —

Ь-Т

23%

а, 0°С ^

N1—N

~80% «, (У-»а>с

О

N—N

О

нь-

На "-30% V

38 56%

а) ВиОШ-СНзО-НгБ-МНгМНг,4:4:2:1; б) Ш2Ш2*Н2804-СН20-Н28, 2 4:2.

Мы обнаружили, что существенное влияние на направление реакции цикло-конденсации гидразина с Н25 и СН20 оказывает температура процесса. При понижении температуры реакции до 0-5° образуется исключительно [1,3,4]тиадиазоло[3.4-с][1,3,4]тиадиазол (39) с выходом ~ 80%.

Соединение 39 можно также получить с удовлетворительными выходами (1022%) при взаимодействии гидразина сернокислого (или гидрохлорида) с СН20 и НгЭ (рН 0.75-0.8), взятых в соотношении МН2ЫН2*Н2804-СН20-Н25, равное 1:4:2.

На направление тиометилирования гидразина значительное влияние оказывает соотношение исходных реагентов. Так, с увеличением концентрации СН20 и Н28 в реакции с гидразином в присутствии л-ВиО№ (СН20 - л-ВиОКа - Н23 - NH2NH2, 6:6:4:1) наблюдается образование, наряду с ранее описанными аннелированными сера- и азотсодержащими гетероциклами 39-41, бициклических гетероциклов -пергидро-(/У-1,3,5-дитиазинил)-1,3,5-ди гиазина (42), пергидро-^-1,3-

тиазетидинил)-1,3,5-дитиазина (43) и 3,5,9.-тритиа-1,7-диазабицикло[5.3.0]декана (44) с общим выходом - 18% (схема 11).

Структура соединений (42-44) установлена с помощью хромато-масс-спектрометрии.

Схема 11

/^ы-Л

8 I 8

39

37%

N

N -N

-Ы->

ТЧН,!ЧН2 + 6СНгО + 4Нгв 4Ви01Ча/Ви0Н

ы-Л 1 ^

' 44 7%

/-Л /\

0°С,3 часа

40

28%

1Г V

\

< V >

Ч-' >—с

43 6%

\

41 8%

42 5%

Исполысвание ыочетилируюшей системы CH^O-Na^S в соотношении 4:2 к гидразину способствует образованию i .2,4-тритиолана и 39 с о ы* о дох: ~ 25%. а се- 1

лектирность циклоконлеьсации в присутствии других оснований iNaOH, К->ГО;, Et3K, CH3ONa, C2H5ONa) заметно снижается.

Масс-спектры соединений 38 и 39 с молекулярным ионом |М]+ mJz 148, имею! похожий межл) собой xapaKiep фрагл1ентации. но разную интенсивность данного пика. Для соединений 38 и 39 характерным является последовательный отрыв от [M]f тиомет и леновых фрагментов CHSS.

В спектре ЯМР 'Н 38 сигналы N метилиденовых протонов, магнитно- "

анизохронны, находятся в олефиновой области спектра в виде двух дублетов с химическими сдвигами 8н 6.12 м.д. и 6.80 м.д. с геминальной константой спин-спинового взаимодействия 2./ilYSj; Hmj = 10.2 Гц. Диасч ереотопность атомов водоро- /I

да при С(8) углеродном атоме обусловлена наличием соседнего агома азота N(7), который является хиральным элементом на плоскости, в результате ограничения вращения вокруг N-N связи из-за сопряжения неподеленной электронной пары (НЭП) N(5) с ^-расположенной я-связью.

Таким образом, агомы водорода Н8а и HS6 становятся стереохимически различными. Слабопольный дубпетный сигнал одного из рассматриваемых проюнов относится к транс-расположенному протону Hss, а сигнал Н8а испытывает сдвиг в сильное поле на 0.68 м.д. за счет 1,3-взаимодействия.

При комнатной температуре форма сигналов метиленовых прогонов дитиази-новою цикла соединения 38 также представляют собой синглеты (Wi,a~ 2 Гц), что свидетельствует о быстрой в шкале времени ЯМР инверсии цикла.

Методом динамической ЯМР 'Н-спектроскопии мы оценили барьер инверсии шест ичленного гегероцикла 38. Расщепление синглетов геминальных протонов ди-тиазиновою цикла в АВ-квартеты происходит при Тс = -85°С (Дае(2) = 92 Гц, 2J2 = 13.4Гц, = 32 Гц. 2Ja,6 = 13.6Гц). Величина ДОс составляет 10.3 ккал/моль. В

Лг-метилен-(пергидро-1,3,5-дишазинил-5)амине (38) понижение барьера циклической инверсии по сравнению с Д'-мет ильным аналогом объясняется наличием со- ^ пряжения неподеленной электронной пары N(5) с л-системой заместителя -N=CH2. Методом низкотемпературного ЯМР 'Н для 1,3.5-дитиазина 38А установлена кон-формация кресла с аксиальным jV-замеа ителем. ■

Н

38А

Н

38Б

4. Циклотиометилирование арилгидразинов с помощью Н28 и СН20

В продолжение исследования циклотиометилирования гидразинов с помощью СН20 и Н28, разработки эффективных методов синтеза арилзамешенных тиа-диазолов, представляющих практический интерес, мы изучили циклотиометилирование фенил-, 1,2-дифенил-, бензил- и тозилгидразинов с Н28 и СН20 в нейтральной, кислой и щелочной средах.

Изучено циклотиометилирование солянокислого фенилгидразина 45 с СН20 и Н28 в соотношении 1:3:2 (способ а, рН 0.45-0.5). Установлено, что при 0°С селективно образуется 3-фенил-1,3,4-тиадиазолидин (46) -35%, а с повышением температуры реакции (20-70°С) наряду с 46 образуются М-фенил-(пергидро-1,3,5-дитиазин-5-ил)амин (47) -35% и 6-фенилтетрагидро[1,3,4]тиадиазино[5.4-(1][1.3.5]дитиазин (48) (схема 12). При 70°С количество минорного продукта 48, образующегося в этих условиях из соединения 47, не превышает 8%.

В щелочной (способ Ь, рН 11.50-11.70) и "нейтральной" средах (способ с, без кислотно-щелочных добавок, рН 3.15-3.20) образуются соединения 46 и 47. В щелочной среде при 70°С основными продуктами являются Л'-фенил-(пергидро-1,3-тиазетидин-3)амин (49) и 1,4-дифенилгексагидро-1,2,4,5-тетразин (50), выходы которых составляют 22 и 50% соответсвенно. При взаимодействии фенилгидразина с СН20 и Н25 в "нейтральной" среде при 0-20°С преимущественно образуется фе-нилгидразон формаля (51) с выходом до 76%.

О"-*,

45

Схема 12

<>(-) + V/

46

о-^-О +<о»-\)

47

\-8

(ЧН-ГЧ^в + 49

50

/-Р1НЧЧ=СН, +46 + 47 51

48

СгО^3

+ 46 + 47

Реагенты и условия реакции: а) 45- НС1-СН20-Н28, 1:3:2, 0-70°С, (р\1 0 45-0.5);

b) 45-Ви(Жа-СН20-Н28, 1'3'3'2, 0-70°С (рН 11.50-11.70);

c) 45-СН20-Н28,1.3-2, 0-70°С [рН 3 15-3.20).

Вероятно, полученные результаты можно обьяснить изменением электронной плотности в молекуле фенилгидразина 45 в зависимости от рН реакционной среды. В кислой и щелочной средах, имеющееся р, к - сопряжение в молекуле РЬЫН1ЧН2> приводит к снижению степени резонансной делокализации НЭП на атомах N РЫЧНМН2, что приводит к образованию гетероциклов 46-50. Тогда как в "ней-

тральной" среде, по-видимому, и-з-за сохранения р. к - сопряжения НЭП атома N с ароматическим кольцом, реакция завершается на стадии синтеза фенилгидразона 51

Полученные гетероцикль; 46-50 выделены в индивидуальном виде методом колоночной хроматографии.

В спектрах ЯМР 13С для изомерных между собой соединений 46 и 49 наблюдайся различное количество сигналоз. Так, в спектре ЯМР 13С 46 за счет наличия магнитно неэквивалентных метиленовых углеродов наблюдаются два резонансных сигнала при Зс 53.82 м.д. и 55.19 м.д, что свидетельствует о наличие тиадиазолово-го цикла. В то время как спектр соединения 49 состоит из единственного в этой области сигнала при 5с 57.33 м.д, что указывает на образование #-фенил-(пгргидро-1,3-тиазетидин-3)амина (49).

В спектре ЯМР 'Н 46 и 49 из-за высокой конформационной подвижности рассматриваемых гетероциклов сигналы представляют собой усредненное значение параметров ЯМР. Резонанс магнитно-эквивалентных метиленовых протонов в 49 проявляется в виде синглета 8н 4.63 м.д., а сдвиги протонов при С2 и С5 соединения 46 различаются на 0.82 м.д.

В масс-спектре продуктов 46, 49 наблюдаются одинаковые молекулярные ионы [М]+ с т/г 166 и характерные осколочные фрагменты, образующиеся с отрывом от [М]+ групп СН2Б с т/г 120, СН2ЯСН2 с т/г 105, однако интенсивности сигналов различаются.

Образование дитиазина 47 в спектрах ЯМР 'Н доказывается двумя характеристичными синглетами при 5Н 4.79 и 5.20 м.д. с соотношением интегральных интенсивности 1 2 Слабопольная обчасть \,-фени,т-(пергидро-1,3,5-дитиазин-5-ил)амина отвечает ароматическим протонам в области §н 7.37-8.13 м.д.

Циклотиометилирование дифенилг идразина 52 методу (с) (рН 3.15-3 20) в качестве основного продукта приводит к (2Г)-азабензолу (53) с выходом - 77%, а содержание целевого 3,4-дифенил-1,3,4-гиадиазолидина (54) не превышало 13% (схема 13).

Схема 13

И—N

53

54

ВиО№

55

56

При проведении циклотиометилирования 52 в присутствии я-ВиО№ (рН 11.50-!1 70) при 20°С удайся увеличить выход 54 до 39%. Одновременно образуются Э,4-дифенилтетрагидро-1,6,3,4-дитиадиазепин 55 и 1,2,4.5-тетрафенилгексагидро-1,2,4,5-тетразин 56, содержание которых составляет 22 и 6% соответственно. В кислой среде дифенилгидразин 52 подвергается бензидиновой перегруппировке

Впервые синтезированный нами дифенилзамещенный тиадиазолидин 54, в отличие от ранее полученного 3,4-диизопропил-1,3,4-тиадиазолидина, оказался стабильным, что позволило оценить величину ДО* методом динамической ЯМР 'Н -спектроскопии.

При температуре коалесценции (-20°С) в спектре ЯМР 'Н соединения 54 наблюдается расщепление синглета (5Н 4.65 м.д.) метиленовых протонов цикла в АВ-квартет Д5ав=55.8 Гц (2/ 10.0 Гц) (рис. 6), свидетельствующее о замедлении инверсионных процессов в шкале времени ЯМР.

н ?

Н РЬ н I

54' Н

Величина экспериментально найденного для 3,4-дифенил-1,3,4-тиадиазолидина (54) инверсионного барьера атомов азота составляет ~ 12.3 ккал/моль (Тс=-20°С), что свидетельствует о недостаточной конфигурационной устойчивости атомов азота для разделения 54 на диастереомеры при обычных условиях

Т = 25°С

Т = -20°С

г ?с т « я «; м « а и гл « ч «л

Рис. 6. Спектр ЯМР *Н соединения 54 при 25 и -20°С.

Об образовании 3,4-дифенилтетрагидро-1,6,3,4-дитиадиазепина 55 свидетель-

ствует наличие в спектре ЯМР 13С сигналов при 36.31 м.д. и 55.1 м.д., принадлежащие углеродным атомам между двумя атомами серы и магнитноэквивалентным атомам углерода между атомами серы и азота. В спектре ЯМР 'Н 55 наблюдается синглет метиленовых протонов между атомами серы при 4.00 м.д., АВ-система

протонов !ЧСН23 фрагментов с 5ц 4 91 и 5.03 м.д (1?=14.8 Гц) и мультиплет фе-нильнь'х протонов в области 6.93-7 40 ч.д., соотношение интенснвкостсй сигналов равно 2:2:2:10.

Перекрис галлиэацией смеси гетероциклоз 53-56 из ДМСО выделен 1,2,4,5-тетрафениягексагидро-1,2,4,5-тетразин 56. Согласно данным РСА тетразиновый цикл имеет форму кресла. Все фенильные заместители распотожены в аксиальной позиции по отношению к средней плоскости цикла причем бенюльные колца у соседних атомов азота расположены транс.

Структура содержит две центрооимметричные независимые молекулы 56а и 56Ь (рис. 7), имеющие одинаковое строение, молекула 5бЬ участвует в образовании слабых межмолекулярных водородных связей с молекулами растворителя (ДМСО). Атом серы в молекуле ДМСО разупорядочен по двум позициям ($(!) и 8(1')) с заселенностью 0 7 и 0.3 соответственно

Рис. 7. Строение 1,2,4,5-тетрафенилгексагидро-1,2,4,5-тетразина 56а и 56Ь.

Для расширения границ применимости циклотиометилирования помимо фенил! идразинов в реакцию с СН20 и Н>8 были вовлечены бензилгидразин (57) и то-зилгидразин (60). В результате, при соотношение исходных реагентов 1:3:2, ~ 20°С были -юлучеьы производные 1,3,4-тиадиазолилинового и 1.3.5-дитиазинового ряда (схема 14).

Установлено, что бензилгидразин (57) вступает в реакцию с СН;0 и Н25 с образованием бис[(6-бензил-4,2,6-тиадиазолидин-2-ил)метил]сульфида (58) и Л'-бензил-(пергидро-1,3.5-дитиазин-5-ил)амина (59) с выходами 60 и 19% соответственно, а тозилгидразин (60) дает 3-[(р-топил)сульфонил]1,3,4-тиадиазолидин (61), М-(пергидро-1,3,5-дитиазин-5-ил)-р-голклсульфонамид (62) и 3,7-бис (р-толилсу.чьфониламино)-1,5-дитиа-3,7 диазациклооктан (63) с выходами 21, 38 и 41% соответственно.

Гетероциклы 58, 59, 61-63 вылечены в индивидуальном виде методом колоночной хроматографии.

Строение синтезированных гетероциклов 58, 59, 61-63 подтверждено спектральными методами (ЯМР 'Н и 13С, ИК- и масс-спектрометрией положительных ионов), а также РСА для соединений 58 и 63.

56а

5бЬ

сн,-мн-мн,

57

Схема 14

0"СНгГ~Т^ 8

.8 +

СИ

/~8Ч

1,-МН-К >

58

59

60

I и

61

62

63

В кристалле молекула 58 представляет собой "центросимметричный димер", точкой симметрии которой является атом серы, а кристаллографически "независимыми частями" являются бензильный заместитель при атоме азота, тиадиазолиди-новый цикл, мостиковая СН2-группа, связанная с атомом серы (рис. 8).

В масс-спектре соединения 59 присутствует малоинтенсивный пик молекулярного иона с т/г 226, пик наибольшей интенсивности с т/г 91 соответствует фрагменту [СНБСНгЗ].

В спектрах ЯМР ,3С дитиазинов 59 и 62 кроме характерных сигналов дитиази-нового цикла в области 5С 31.74, 58.17 м.д. и 31.87, 60.10 м.д. наблюдаются также сигналы, относящиеся к углеродам ароматического кольца (127-138 м.д.).

Рис. 8. Общий вид молекулярной структуры соединения 58 в кристалле.

Рис. 9. Общий вид молекулярной структуры соединения 63 в кристалле.

В спектре ЯМР 'Н метиленовые группы восьмичленного гетероцикла 63 эквивалентны, и вил их сигналов представляет собой АВ-систему: дублеты при 4.04 м.д. (3/Ав=14.5 Гц) и при 4.16 м.д. (1Лгв=14.5 Гц).

По данным РСА в кристаллической структуре молекулы 63 восьмичленный ге-тероцикл 1,5-дитиа-3,7-диазаци,;лоок1ан имеет конформацию ''кресло-кресло" (корона с гетероатомами на вершинах) (рис. 9). В молекуле ароматические заместители находятся в аксиальном положении яри атоме азота в конфигурации "цис".

На основании проведенных исследований по циклотиометилированию фенил-, 1,2-дифенилгидразинов, имеющих р, гг-сопряжение установлено, что гетероцикли-зация с СН20 и Н2$ эффективнее протекает в щелочной среде, а для фенилгидрази-на также в кислой среде, тогда как бензил- и тозилгидразины активно вступают в реакцию с СН20 и Н2Я без кислотно-шелочных добавок. Для всех изученных гидразинов характерно образование 1,3,4-тиадиазолидинов, а для монозамещенных гидразинов - 1,3,5-дитиазинов. В случае фенилгидразина наблюдается образование также 1,3-тиазетидина и 1,2,4,5-тетразина, а в опытах с тозилгидразином - 1,3-дитиа-5,7-диазациклооктана.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны эффективные методы синтеза ^-замещенных пергидро-1,3,5-дитиазинов, 1,3,4-тиадиазолидинов и Л^,5-содержащих макроциклов мультиком-понентной конденсацией функциональнозамещенных алифатических и ароматических аминов, в том числе гидразинов с Н28 и СН20.

2. Циклошомешлированием аминоспиртов и гидроксиламина с помощью Н28 и СН20, взятых в соотношении 1:2*3 впервые получены ЛГ-окси(алкил)-пергидро-1,3,5-дитиазины с высокими выхоаа^и. Показано, что с увеличением концентрации реагентов Н28 и СН20 (3 4) по отношению к исходному аминоспирту, происходит последующее оксиметилирование по свободной гидроксильной группе образовавшихся /У-окси(алкил)-пергидро-1,3,5-дитиазинов с получением пергид-ро-1,3,5-дитиазинил-5-алкоксиметанолов.

3. Мультикомпонентной гетероциклизацией (К)-(-)-2-аминобутанола с Н28 и СН20 (1:2:3) разработаны иреларативные методы синтеза энантиомерпо чистых (Ю-2-этил-(пергидро-1,3,5-дитиазин-5-ил)этанола и (К)-[2-(пергидро-1,3,5-дитиазин-5-ил)бутокси]метанола с выходами 73 и 52% соответственно.

4. Впервые циклотиометилированием о-, п-аминофенолов, о-, я-аминобензойных кислот, а также 4-, 5-аминосалициловых кислот с Н23 и СН20 синтезированы № арилпергидро-1,3,5-дигиазины с высокими выходами, а из .м-аминофенола и м-фенилендиамина получены соотве-ггвующие Ы- и 5-содержащие макроциклы, что открывает перспективный путь однореакторного синтеза практически важных макрогетероциклов.

5. Разработан оригинальный метод синтеза Л'-метилен-(пергидро-1,3,5-дитиазин-5-ил)амина взаимодействием гидразина с Н2Б и СН20 в щелочной среде (п-ВиОКа, 1.2.4:4).

6. Впервые синтезированы 3-фени>1,3,4-тиадиазолидин и .\г-фенил-(пергидро-1,3,5-дитиазин-5-ил)амин мультикомпонентной конденсацией фенилгидразина с Н23 и СН20, взятых в соотношении 1:2:3 в кислой среде (НС1-Н20). В щелочной

среде (BuONa) направление циклотиометилирования фенилгидразина изменяется и основным продуктом реакции является /У-фенил-(пергидро-1,3-тиазетидин-3-ил)-амин.

7 Циклотиометилированием 1,2-дифенилгидразина с помощью H2S и СН20 в щелочной среде (BuONa-BuOH) впервые синтезированы 3,4-дифенил-1,3,4-тиадиазолидин и 3,4-дифенилгетрагидро-1,6,3,4-дитиадиазепин с выходами 39 и 22% соответственно.

8. Разработаны методы синтеза новых N- и S-содержащих гетероциклов уникальной структуры - бис[(6-бензил-4,2,6-тиадиазолидин-2-ил)метил]сульфида и 3,7-бис(р-толилсульфониламино)-1,5-дитиа-3,7-диазациклооктана с выходами 60% и 41% соответственно циклотиометилированием бензилгидразина и тозилгидрази-на с помощью H2S и СН20, взятых в соотношении 1:2:3 при температуре 20°С

Материалы диссертации изложены в следующих публикациях:

1. Хафизова С.Р., Ахметова В.Р., Коржова Л.Ф., Тюмкина Т.В., Надыргулова Г.Р., Кунакова Р.В., Круглов Э.А., Джемилев У.М. Многокомпонентная конденсация алифатических аминов с формальдегидом и сероводородом. // Изв. АН. Сер.хим,- 2005.- №2.- с. 423-427.

2. Хафизова С.Р.. Ахметова В.Р., Надыргулова Г.Р., Русаков И.В., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Циклотиометилирование аминокислот и их производных с помощью формальдегида и сероводорода // Нефтехимия.- 2005.- 'Г.45.- №5.- с. 345-349.

3. В. Р. Ахметова, Г Р. Надыргулова. С. Р. Хафизова. Р. Р. Хайруллина. Е. А. Парамонов. Р. В. Кунакова, У. M Джемилев. Циклоконденсация гидразина, формальдегида и сероводорода в присутствии кислот и оснований. II Журн Орган Химии - 2006 - Т. 42,- Вып.1.- с. 151-153.

4. В.Р Ахметова. Г Р Надыргулова.СР., Хафизова, Т.В. Тюмкина, А.А Яковен-ко, М.Ю. Антипин, JI.M. Хапилов. Р.В. Кунакова, У. M Джемилев. Взаимодействие о-, м , я-аминофенолов с формальдегидом и сероводородом. II Изв АН. Сер.хим,- 2006.- №3.

5. Ахметова В.Р., Надыргулова Г.Р., Хафизова С.Р., Тюмкина Т.В., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Способ получения ЛГ-метилен-(пергидро-1,3,5-дитиазин-5-ил)амина. // Заявка 2005114640 (положительное решение от 03.06.05).

6. Ахметова В.Р., Надыргулова Г.Р., Хафизова С.Р., Тюмкина Т.В., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Способ получения 5-[о/?то-(ляря)-гидроксифенил]пергидро-1,3,5-дитиазинов. // Заявка 2005114653 (положительное решение от 03.06.05).

7. Ахметова В.Р., Надыргулова Г.Р., Хафизова С.Р., Тюмкина Т.В., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Способ получения М-фенил-(пергидро-1,3,5-дитиазин-5-ил)амина. // Заявка 2005122393 (положительное решение от 19.08.05).

8. Ахметова В.Р., Надыргулова Г.Р., Хафизова С.Р., Тюмкина Т.В., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Способ совместного получения 3,4-дифенил-1,3,4-тиадиазолидина и 3,4-дифенил-1,3,5,6-дитиадиазепина. // Заявка 2005122559 (положительное решение от 24.08.05).

9. Ахметова В.Р., Надыргулова Г.Р.. Хафизова С.Р , Тюмкина Т.В., Кунакова Р В.. Джемилев У.М. Способ получения 3-фенил-1,3,4-тиадиазолидина. // Заявка 2005122392 (положительное решение от 11.10.05)

10 Ахметова В.Р , Надыргулова Г.Р., Хафизова С.Р., Тюмкина Т.В., Кунакова Р.В , Джемилев У М Способ получения бис[(6-бензил-4,2,6-тиадиазо.>,идин-2-ил)метил]сульфида // Заявка 2006102832 (положительное решение от 15 0? 06)

11 .Ахметова В Р., Надыргулова Г Р , Хафизова С.Р., Тюмкина Т.В., Шарипова А.З., Кунакова Р.В., Джемилев УМ. Способ получения 5-оксипергидро-1,3,5-дитиазина, (К)-2-этил-(пергидро-1,3,5-дитиазии-5-ил)этанола и 4-(пергидро-1,3,5-дитиазин-5-ил)-1-бутанола. // Заявка 2006103161 (положительное решение от 07.04 06).

12 Ахметова В Р., Хафизова С.Р., Надыргулова Г Р., Кунакова РВ., Джемилен У М. Тиометилирование соединений с подвижными атомами водорода как метод утилизации сероводорода И Научно-практическая конференция "Нефтепереработка и нефтехимия - 2003''.- Уфа, 2003.- с. 165.

13. Хафизова С.Р., Надыргулова Г.Р. О- содержащие гетероциклы - инсектициды и фунгициды нового поколения для технологии кожи и меха//Республиканская научно-практическая конференция молодых ученых.- Уфа, 2003 - с 192-

14. Тюмкина Т.В., Хафизова С.Р., Надыргулова Г.Р., Халилов JIM., Ахметова В.Р. Структура и конформационнке особенности 3,7-дитиа-1,5-диаза-бицикло[3.3 0]октана. // XX Украинская конференция по органической химии посвященная Павловскому В И - Одесса, 2004 - с. 579 ! 5. Надыргулова Г Р , Иванова А В., Хафизова С Р.. Ахметова В Р , Мамаев И Р Направленный синтез Л^-гетероциклсв циклотииомстилированием аминов и гидразинов // Международная научно-техническая конференция "Инновации и ■перспективы сервиса" - Уфа, 2004 - с. 218-22! 16 Ахметова В Р . Надыргулова Г Р , Хайруллина Р Р , Хафизова С Р., Кунакова Р.В, Джемилев У М. Синтез и свойства N, ¿'-содержащих гетероцихлов уникальной структуры // 4-ая международная конференция молодых ученых по органической химии "Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования",- Санкт-Петербург, 2005.- с. 100-101. 17. Ахметова В Р., Хайруллина P.P., Надыргулова Г.Р., Хафизова С.Р , Кунакова Р В., Джемилев У.М. Мультикомпонентная Гетероциклизация карбамида и се-микарбазида реагентом CH20-H¿S // 4-ая международная конференция молодых ученых по органической химии "Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования".-Сткт-Петербург, 2005,- с 102-103 ¡ 8. Ахметова В.Р., Надыргулова Г Р Каримова Г.И., Хафизова С Р, Кунакова Р В "One pot" методы синтеза азот- и серасодержащих гетероциклов И VIII молодежная научная школа - конференция по органической химии - Казань, 2005 - с.

19. Ниатшина З.Т., Гильмутдинова Э И., Надыр1упова Г.Р., Ахметова В.Р , Кунакова Р.В. Цшслотиометилирование функциональнозамещенных аминов 11 Республиканская научно-практическая конференг^ия "Успехи интеграции акаоемиче-ской и вузовской науки по химическим специальностям".- Уфа, 2006.- с. 121-122

¡93.

348

Vi

г

Лицензия на издательскую деятельности. № Б848184 от 21 04.99 г. Подписано в печать 07 03 2006 г. Формат60х84'/,6. Уел печ л 1,39 Бумага офсетная Гарнитура Times Тираж 150 экз Заказ №06-20 Печать методом ризографии.

Типография ГУП НИИБЖЦ РБ 450005, Уфа, \л 8 Марта, 12/1.

Л/РОбА ФМб

7268

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Синтез и структура

N, О, S -содержащих гетероциклов на основе аминов и гидразинов.

1.1. Синтез и структура 7V, ^-содержащих гетероциклов конденсацией аминов, формальдегида и сероводорода.

1.1.1. Синтез 1,3-тиазетидинов, 1,3,5-дитиазинов и 1,3,5-тиадиазинов конденсацией аминов с формальдегидом и сероводородом.

1.1.2. Конформация N, О, S -содержащих четырех- и шестичленных гетероциклов.

1.2. Функциональнозамещенные амины в синтезе

N, S, О-содержащих гетероциклических соединений.

1.2.1. Гетероциклизация гидроксиламина и аминоспиртов в реакции с карбонильными соединениями.

1.2.2. Мультикомпонентная гетероциклизация диаминов и аминокислот с участием формальдегида, гидросульфида натрия или сероводорода.

1.3. Взаимодействие гидразинов с формальдегидом и сероводородом.

1.3.1. Синтез и конформация 1,3,4-тиа(окса)диазолидинов на основе гидразина.

1.3.2. Синтез и конформация аннелированных N, З'-содержащих гетероциклов конденсацией гидразина с СН20 и H2S.

1.3.3. Синтез и конформация тетразинов на основе моно- и 1,2-дизамещенных гидразинов.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Циклотиометилирование алифатических аминоспиртов, в том числе гидроксиламина и водного аммиака с СН20 и Н28.

2.2. Циклотиометилирование ароматических аминов с помощью формальдегида и сероводорода.:.

2.3. Циклотиометилирование гидразина формальдегидом и сероводородом в присутствии кислот и оснований.

2.4. Циклотиометилирование арилгидразинов с помощью формальдегида и сероводорода.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Циклотиометилирование водного аммиака, гидроксиламина и аминоспиртов.

3.2. Гетероциклизация функционалыюзамещенных ароматических аминов с формальдегидом и сероводородом.

3.3. Циклотиометилирование гидразина в присутствии кислот и оснований.

3.4. Циклотиометилирование арилгидразинов с помощью формальдегида и сероводорода.

ВЫВОДЫ.

В России до настоящего времени темпы переработки токсичного 1128 и 38 существенно отстают (на 40 - 50%) от темпов добычи и переработки сернистых газоконденсатов, нефти и углей. В этой связи разработка новых технологий, предусматривающих утилизацию Н28 с получением веществ и материалов с полезными свойствами, является одним из важных и перспективных направлений современной химической науки и промышленности.

Повышенный интерес к М- и ¿"-содержащим гетероциклам и гетероатомным соединениям объясняется их выраженной способностью образовывать координационные соединения с металлами и их солями. Они широко применяются в аналитической, а также супрамолекулярной химии в качестве реагентов и лигандов, селективных сорбентов и экстрагентов для разделения и выделения благородных, радиоактивных и редкоземельных элементов в процессе флотации и переработки отработанного ядерного топлива, а также распознавателей биологических молекул в живых организмах. Имеются сведения о перспективности арилзамещенпых N. гетероциклов как фотохромных соединений, используемых в качестве материалов для оптической информации и записывающих информационных устройств.

Особый интерес представляют Ы- и ¿"-содержащие гетероциклы в качестве потенциальных антибактериальных, антивирусных, противораковых препаратов, а также эффективных ионофоров и синтетических материалов для молекулярной электроники.

Несмотря на то, что в последние годы .значительно возрос интерес к химии азот- и серасодержащих гетероциклов (дитиазинов, тиадиазолидинов) сведения о синтезе этих классов соединений и их свойствах ограничены. Это обусловлено в первую очередь тем, что известные способы их получения Автор выражает благодарность чл.-корр. РАН У.М. Джсмилсву за выбор направления и постоянную помощь при обсуждении полученных результатов. сложны, многостадийны, базируются на использовании труднодоступных исходных реагентов. В связи с этим, разработка эффективных методов синтеза циклических /V, ¿'-содержащих и ациклических гетероатомных соединений, исходя из доступных исходных реагентов, а также изучение полезных свойств полученных гетероциклов с целыо практического их использования в различных областях промышленности является важной и актуальной задачей.

В данной диссертационной работе показана возможность использования Н28 в синтезе А^, ^-содержащих гетероциклов различной структуры путем "однореакторной" мультикомпонентной конденсации функциональнозамещенных алифатических и ароматических аминов, в том числе гидразинов с Н28 и СН20.

Целыо диссертационной работы является, разработка перспективных для практического применения методов синтеза N и ¿'-содержащих гетероциклов - пергидро-1,3,5-дитиазинов, 1,3,4-тиадиазолидинов и макроциклических гетероатомных соединений с применением реакции мультикомпонентной конденсации доступных аминов с Н28 и СН20.

В результате проведенных исследований впервые изучена реакция циклотиометилирования гидроксиламина, алифатических аминоспиртов с Н28 и СН20, с получением соответствующих //-оксиалкил-пергидро-1,3,5-дитиазинов с высокими выходами. Установлено, что при использовании избытка тиометилирующего реагента (Н28-СН20) по отношению к исходному амину происходит последовательное оксиметилирование по свободной ОН-групне образовавшихся//-оксиалкил-пергидро-1,3,5-дитиазинов.

Показано, что при циклотиометилировании 11-(-)-2-аминобутанола с помощью Н28 и СН20 образуются оптически активные (11)-2-этил(пергидро-1,3,5-дитиазин-5-ил)-этанол и (Я)-[2-(пергидро-1,3,5-дитиазин-5-ил)бутокси]-метанол с выходами 73% и 52% соответственно.

Установлено, что о-, я-аминофенолы, о-, я-аминобензойные кислоты, а также 4-, 5-аминосалициловые кислоты с Н28 и СЫ20 образуют А^арилзамещенные 1,3,5-дитиазины, а л/-аминофенол и ,и-фенилендиамин вступают в реакцию межмолекулярной конденсации с получением практически важных ТУ- и ¿"-содержащих макроциклов.

Предложен оригинальный метод синтеза УУ-метилен-(пергидро-1,3,5-дитиазин-5-ил)амина взаимодействием гидразина, Н28 и СН20 в щелочной среде (/г-ВиОЫа).

Цнклотиометилированием фенилгидразина с помощью Н28 и СГЬО в кислой среде (Н20-НС1) впервые получены 3-фенил-1,3,4-тиадиазолидин и УУ-фенил-(пергидро-1,3,5-дитиазин-5-ил)амин, а в присутствии ВиОИа образуется 7У-фенил-( 1,3-тиазетидин-3)-амин.

На основе 1,2-дифенилгидразина в щелочной среде получены новые УУ-и ¿'-содержащие гетероциклы - 3,4-дифенил-1,3,4-тиадиазолидин и 3,4-дифе-нилтетрагидро-1,6,3,4-дитиадиазепин с выходами 39 и 22% соответственно.

Разработан метод синтеза новых ТУ- и ¿"-содержащих гетероциклов уникальной структуры цнклотиометилированием тозилгидразина и бен-зилгидразина с помощью Н28 и СН20 (20°С, 1:2:3) - бис[(6-бензил-4,2,6-тиа-диазолидин-2-ил)метил]-сульфида (60%) и 3,7-бис(/?-толилсульфониламино)-1,5-дитиа-3,7-диаза-циклооктана (41%). Установлено, что наряду с указанными гетероциклами наблюдается образование соответствующих дитиазинов.

Показана возможность эффективной утилизации токсичного Н28 с получением широкого ассортимента полезных для практического применения УУ- и ¿"-содержащих гетероциклов.

Работа выполнялась как плановая в Институте нефтехимии и катализа РАН по теме «Природные и синтетические гетероатомные соединеиия -выделение, синтез и свойства» № 01.200.204388 (2003) и в Уфимском государственном институте сервиса.

Автор выражает признательность чл.-корр. АН РБ, проф. Р.В. Кунаковой за постоянное внимание, поддержку при выполнении работы и обсуждении научных результатов.

119 ВЫВОДЫ

1. Разработаны эффективные методы синтеза //-замещенных пергидро-1,3,5-дитиазинов, 1,3,4-тиадиазолидинов и //^-содержащих макроциклов мультикомпонентной конденсацией функциональнозамещенных алифатических и ароматических аминов, в том числе гидразинов с Н28 и сн2о.

2. Циклотиометилированием аминосииртов и гидроксиламина с помощью Н28 и СН20, взятых в соотношении 1:2:3, впервые получены //-окси(алкил)-пергидро-1,3,5-дитиазины с высокими выходами. Показано, что с увеличением концентрации реагентов Н2Б и СН20 (3:4) по отношению к исходному аминоспирту, происходит последующее оксиметилирование по свободной гидроксильной группе образовавшихся //-окси(алкил)-пергидро-1,3,5-дитиазинов с получением пергидро-1,3,5-дитиазинил-5-алкоксиметанолов.

3. Мультикомпонентной гетероциклизацией (11)-(-)-2-аминобутанола с Н28 и СН20 (1:2:3) разработаны препаративные методы синтеза энантиомерно чистых (11)-2-этил-(пергидро-1,3,5-дитиазин-5-ил)этанола и (Я)-[2-(пергидро-1,3,5-дитиазин-5-ил)бутокси]метанола с выходами 73 и 52% соответственно.

4. Впервые циклотиометилированием о-, я-аминофенолов, о-, п-аминобензойных кислот, а также 4-, 5-аминосалициловых кислот с Н28 и СН20 синтезированы //-арилиергидро-1,3,5-дитиазины с высокими выходами, а из л*-аминофенола и л^-фенилендиамина получены соотвествующие Ы- и ^-содержащие макроциклы, что открывает перспективный путь однореакторного синтеза практически важных макрогетероциклов.

5. Разработан оригинальный метод синтеза 7У-метилен-(пергидро-1,3,5-дитиазин-5-ил)амина взаимодействием гидразина с Н25 и СН20 в щелочной среде (и-ВиОМа, 1:2:4:4).

6. Впервые синтезированы 3-фенил-1,3,4-тиадиазолидин и А^-фенил-(пергидро-1,3,5-дитиазин-5-ил)амин мультикомпонентной конденсацией фенилгидразина с Н28 и СН20, взятых в соотношении 1:2:3 в кислой среде (НС1-Н20). В щелочной среде (ВиСМа) направление циклотиометилирования фенилгидразина изменяется и основным продуктом реакции является Л^-фенил-(пергидро-1,3-тиазетидин-3-ил)-амин.

7. Циклотиометилированием 1,2-дифенилгидразина с помощью Н28 и СН20 в щелочной среде (ВиСЖа-ВиОН) впервые синтезированы 3,4-дифенил-1,3,4-тиадиазолидин и 3,4-дифенилтетрагидро-1,6,3,4-дитиадиазепин с выходами 39 и 22% соответственно.

8. Разработаны методы синтеза новых Ы- и ^-содержащих гетероциклов уникальной структуры - бис[(6-бензил-4,2,6-тиадиазолидин-2-ил)метил]сульфида и 3,7-бис(/?-толилсульфониламино)-1,5-дитиа-3,7-диазациклооктана с выходами 60% и 41% соответственно циклотиометилированием бензилгидразина и тозилгидразина с помощью Н2Б и СН20, взятых в соотношении 1:2:3 при температуре 20°С.

121

1. Хафизова С.Р. Гетероциклизация первичных аминов с участием сероводорода и формальдегида. Дис. канд. хим. наук, Ин-т нефтехимии и катализа АН РБ и УНЦ РАН,- Уфа, 2003.- 125с.

2. Angiolini L., Duke R.P., Jones A.Y., Katritzky A.R. The Conformational Analysis of Saturated Heterocycles. Part XLV. N-Alkyldihydro-1,3,5-dithiazines andN-Alkyltetrahydro-l,3,5-thiadiazines. H J. Chem. Soc. Perkin /7.-1972,- P. 674-680.

3. Хафизова С.P., Ахметова В.P., Кунакова P.В., Джемилев У.М. Тиометилирование ароматических аминов эффективный метод синтеза гетероциклических соединений. // Изв. АН. Сер. хим.- 2003.-№8,-С. 1722-1726.

4. Wohl A. Derívate des thioformaldehyds. // Berichte.- 1886,- 19.- P. 23442347.

5. Le Fevre C.S., Le Fevre R.I.W. The interaction of ammonium and alkylammonium sulphides with agueous formaldehyde. // J. Chem. Soc-1932.-P. 1142-1148.

6. Bost R.W., Constable E.W. Sywi-Trithiane. // Org. Syntheses.- 1936. V.16.-P. 81-83.

7. Campaigne E., Chamberlain N.F., Edwards B.E. Nuclear Magnetic Resonance Spectra of 1,3,5-Trithiane and 2,4,6-Substituted 1,3,5-Trithianes. II J. Org. Chem.- 1962.- V.27.-№1.- P. 135-138.

8. Mitkin O.D., Kurchan A.N., Yongqin Wan, Schiwal B.F., Kutateladze A.G. // Org. Lett.- 2001,- V.3(12).- P. 1841-1844.

9. Yongqin Wan, Mitkin O.D., Barnhurst L., Kurchan A.N., Kutateladze A.G. // Org. Lett.- 2000,- V.2(24).- P. 3817-3819.

10. Алеев P.C., Дальнова Ю.С., Попов Ю.Н., Масагутов P.M., Рафиков С.Р. Реакция тиометилирования. Н ДАН СССР.- 1988.- №4.- С. 873-875.

11. G. Р. 1963, 1,155,450; Chem. Abstr., 1964,- V.60.- №3.

12. Nelson J.L., Kenneth С., Andrew E.Y. Eight-Membered Ring Heterocycles from Primary Amines, Hydrogen Sulfide, and Formaldehyde. // J. Org. Chem.-1962,- V.27- P. 2019-2021.

13. Braithwaite E.R., Graymore J. The action of hydrogen sulphide on certain methyleneimines. Part I. II J. Chem. Soc.- 1950.- № 2,- P. 208-210.

14. Braithwaite E.R., Graymore J. The action of hydrogen sulphide on certain methyleneimines. Part II. H J. Chem. SOC.-1953.- № 1. P. 143-145.

15. Collins D., Graymore J. The action of hydrogen sulphide on certain aromatic amines in the presence of formaldehyde. // J. Chem. Soc.- 1953.- P. 40894090.

16. Collins D., Graymore J. The condensations of azomethines with hydrogen sulphide and aldehydes. II J. Chem. SocA951.- P. 9-10.

17. Campbell T.W. Structure of "3-Phenylthiazetidine". // J. Org. Chem.-1957.- P. 569-570.

18. Collins D., Graymore J. The basicity of dihydrothia-azetidines, dihydrodithiazines, and tetrahydrothiadiazines. // J. Chem. Soc 1958.- P. 2893.

19. Brit. 1963, 943,273; Chem. Abstr. 1964,- V.60.- №5.- p. 398.

20. Japan. 1979, 16E483; P)I<Xñ 1980.- 90335П.

21. Fr. 1963, 1,341,792; Chem. Abstr. 1964.- V.60.- №5.- P. 398.

22. Juaristi E., Conzales E.A., Pinto B.M., Johnston B.D., Nagelkerke R. The Existence of Second-Row Anomeric Interactions. Conformational Analysis of 2-Substituted 5-Methyl-5-aza-l,3-dithiacyclohexanes. // J.Am.Chem.Soc.-1989.-V. 111.- P. 6745-6749.

23. Муринов Ю.И., Майстренко B.H., Афзалетдинова Н.Г. Экстракция металлов S, N-органическими соединениями М.: Наука, 1993.- 192 с.

24. Машковский М.Д. Лекарственные средства.- М.: Медицина, 1986-Т.2.- 280 с.

25. Соколов В.И. Введение в теоретическую стереохимию М.: Наука,1979.- 243 с.

26. Самитов Ю.Ю. Применение спектроскопии ЯМР для изучения пространственной структуры гидрированных гетероциклов. // ХГС-1978.- №12.- С. 1587-1610.

27. Самитов Ю.Ю. Применение спектроскопии ЯМР для изучения пространственной структуры гидрированных гетероциклов. // ХГС1980.-№11.-С. 1443-1470.

28. Sterk Н., Uray G., Ziegler Е. NMR-spectroskopische Untersuchungen an mehrtach substituieten b-Lactamen. // Monatsh. Chem- 1972 V.103.- P. 544.

29. Balsamo A., Ceccarelli G., Crotti P., Macchia F. Conformational Studies of Perfluoro-2-halo-1.2-oxazetidines Using Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy. II J.Org. Chem.- 1970,- V.35.- №4,- P. 927-930.

30. Readio J.D., Falk R.A. Conformational Studies of Perfluoro-2-halo-l,2-oxazetidines Using Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy // J. Org. Chem.- 1970,- V.35.- P. 927.

31. Самитов Ю.Ю., Богатский A.B., Филип Г.А. Стереохимия гетероциклов. Конфигурация и конформации некоторых 2-алкил- и 2,3-диалкилоксетанов. 1/ЖОрХ- 1911- Т. 7,- С. 585-594.

32. Самитов Ю.Ю., Богатский A.B., Филип Г.А. Конфигурация и конформации замещенных оксетанов. П ДАН СССР- 1970,- Т. 192.-№1,- С. 138-141.

33. Петраш С.А., Богатский A.B., Самитов Ю.Ю., Филип Г.А. Вопросы стереохимии.- 1972.- Вып. 2 с. 126.

34. Арбузов Б.А., Самитов Ю.Ю., Верещагин А.Н., Нуретдинова О.Н., Костынова Т.А. Вопросы стереохимии.- 1971.- Вып. 1.- С. 14.

35. Фомичев A.A., Зон И.А., Гелла И.М., Костяновский Р.Г., Марков В.И., Сапров А.Н. Вопросы стереохимии 1973,- Вып. 3.- с. 106.

36. Мс Candy E.L., Berman Н.М., Burgner J.W., Van Etten R.L. The Crystal and Molecular Structure of iV-Methyl-jV-/-butyl-3-hydroxyazetidinium Methanesulfonate, a Nonplanar Azetidinium Ring. // J. Am. Chem. Soc.-1969.- V. 91-P. 6173-6177.

37. Berman H.M., Mc Candy E.L., Burgner J.W., Van Etten R.L. The Crystal and Molecular Structure of L-Azetidine-2-carboxylic Acid. A Naturally Occurring Homolog of Proline. II J. Am. Chem. Soc.- 1969.- V.91.- P. 61776182.

38. Фомичев A.A., Костяновский P.Г., Зон И.А., Гелла И.М., Захаров К.С., Марков В.И. Исследование конформаций четырехчленных гетероциклов методом ЯМР. 1,3-дизамещенные азетидины и 2-метилоксетан. II ДАН СССР.- 1972,- Т. 204,- №3,- С. 644-647.

39. Фомичев A.A., Самитов Ю.Ю., Костяновский Р.Г. Константы спин-спинового взаимодействия и конформации четырехчленных гетероциклов. //ЖОрХ- 1981,- Т.П.- С. 1154-1162.

40. Потапов В.М. Стереохимия М.: Химия, 1976.- 696 с.

41. Allinger N.L., Hirsch J.A., Miller М.А. The "Size" of the Lone Pair on Nitrogen. // Tetrahedron Lett.- 1967.- № 38,- P. 3729-3734.

42. Lambert J.B., Keske R.G., Cathcart R.E., Javonovich A.P. The Conformational Rivalry between the Nonbonding Electron Pair and the Proton on Nitrogen. II J. Am. Chem. Soc.- 1967,- V.89.- P. 3761-3767.

43. Allinger N.L., Carpenter J.G.D., Karkowski F.M. The Effective Size of the Lone Pair Nitrogen. // Tetrahedron Lett. 1964.- № 45.- P. 3345-3349.

44. Juaristi E., Tapia J., Mendez R. Study of the Anomeric Effect in 2-Substituted 1,3-dithianes // Tetrahedron- 1986- V.42.- №5- P. 12531264.

45. Pinto B.M., Ramirez J.S., Sharma R.D. The Anomeric Effect in 2-arylseleno-1,3-dithianes. // Tetrahedron Lett- 1985- V.26.- №43 P. 5235-5238.

46. Pinto B.M., Johnston B.D., Ramirez J.S., Sharma R.D. Systematic Evaluation of the Anomeric Effect in 2-(Arylseleno)-l,3-dithianes. Evidence for Stabilizing Orbital Interactions. // J. Org. Chem.- 1988- V.53 P. 3766-3771.

47. Juaristi E., Valle L., Mora-Uzeta C., Valenzuela B.A., Nathan P.J. Axial Preference of 2-l,3.Dithianyldiphenylphosphine Oxide. A Strong S-C-P Anomeric Interaction. IIJ. Org. Chem- 1982 V.47 -P. 5038-5039.

48. Juaristi E., Valle L., Valenzuela B.A., Aguilar M.A. S-C-P Anomeric Interaction. 4. Conformational Analysis of 2-(Diphenylphosphinoyl)-l,3-dithiane. II J. Am. Chem. Soc.- 1986. -V.108.- P. 2000-2005.

49. Hansen T.J., Angeles R.M., Keefer L.K., Day C.S., Gaffield W. N-nitrosothialdine. Synthesis, X-ray crystallography, and N-N rotational barrier. // Tetrahedron.- 1981.- V.37.- №24.- P. 4143-4149.

50. Walba D.M., Wand M.D. Stereocontrolled synthesis of substituted 2-alkoxytetrahydropyrans from meso-2,4-dimethylglutaric anhydride. // Tetrahedron Lett.- 1982,- V.23.- №48,- P. 4995-4998.

51. Day C.S., Hansen T.J., Keefer L.K. Stereochemistry of Thialdine // J.Heterocycl.Chem.-\9S2.- V.19.-P. 1301-1304.

52. Flores-Parra A., Sanchez-Ruiz S.A., Guadarrama С., Noth H., Contreras R. Interactions in N-Borane and N-Chloroborane Adducts Derived from 1,3,5-Heterocyclohexanes. Il EurJ.Inorg.Chem- 1999 P. 2069.

53. Уокер Дж.Ф. Формальдегид,- M.: Госхимиздат, 1957.- 608 с.

54. Рахманкулов Д.Л., Максимова Н.Е., Паушкин Я.М. Аминолиз 1,3-диоксанов. II ДАН СССР.- 1974.- Т.214.- №6.- С. 1323-1325.

55. Knoevenagel Е. // Berichte.- 1903,- 36,- Р. 2129- 2136.

56. Харченко В.Г., Маркова Л.И., Федотова О.В., Пчелинцева Н.В. Реакции 1,5-дикетонов с аммиаком и его замещенными. // ХГС- 2003.- №9.- С. 1283-1304.

57. Харченко В.Г., Маркова Л.И., Казаринова Т.Д., Юдович Л.М. Новый характер превращения трикетонов 2-(1,3-диарил-3-оксопропил)циклогексан-1,3-дионов с гидроксиламином. // ХГС. -1985.- С. 846.

58. Харченко В.Г., Стручков Ю.Г., Еспенбетов А.А., Маркова Л.И., Казаринова Т.Д., Комягин Н.Т. Кристаллическая и молекулярная структура 7,7-диметил-2,3-ди(4-метоксифенил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолина. IIХГС.- 1987.-С. 1085-1088.

59. Маркова Л.И., Казаринова Т.Д., Юдович Л.М., Харченко В.Г. Особенности гетероциклизации трикетонов ряда 2-(3-оксопропил)циклогексан-1,3,-диолов с солянокислым гидроксиламином. IIХГС.- 1990,- С. 209-214.

60. Казаринова Т.Д., Маркова Л.И., Харченко В.Г. 5-оксогексагидрохинолины конденсированные аналоги 1,4-дигидропиридинов. Получение и свойства. IIХГС - 1990,- С. 511-514.

61. Харченко В.Г., Маркова Л.И., Казаринова Т.Д., Юдович Л.М. // ХГС-1985 С. 846.

62. Гамов В.К., Каминский В.А., Тиличенко М.Н. О структуре продуктов взаимодействия 1,5-дикетонов с гидроксиламином. // ХГС- 1974 С. 1525.

63. Dieter R.K., Chang H.J. Synthesis of Isoxazoles and Isothiazoles from a-Oxo ketene Dithioacetals. // J.Org.Chem.- 1989.- 54,- P. 1088-1092.

64. Бобошко Jl.Г. Реакции ацилтиокарбонила с гидроксиламином. // Тез. докл. Международная конференция "Химия азотсодержащих гетероциклов" (ХАГ-2003).- Киев, 2003,- С.34.

65. Куроян Р.А., Вартанян С.А. Гидрокбромид 2-(2,2-диметил-4-тетрагидротиопиранил-4-фенилиазола. // Синтезы гетероциклических соединений. Ереван.- 1985.- №15,- с. 19.

66. Кнунянц И.Л. // Химическая энциклопедия. Большая российская энциклопедия М.: Изд-во "Советская энциклопедия".- 1998.- Т.5.- С. 491.

67. Гафаров А.Н., Пунегова Л.Н., Логинова Э.И., Новиков С.С., Титов Н.К. Конденсация моноэтаноламина с формальдегидом. // Изв. АН СССР.-Сер.хим 1978.- №9,- С. 2189.

68. Кухарев Б.Ф., Станкевич В.К., Клименко Г.Р., Баранов А.Н. Синтез и исследование оксазолидинов на основе формальдегида в качестве ингибиторов кислотной коррозии. // ЖПХ.- 1995.- Т.68.- №1.- С.142-143.

69. Кухарев Б.Ф., Станкевич В.К., Клименко Г.Р., Ковалюк Е.Н., Баяндин В.В. Замещенные А^-(2-гидроксиэтил)-1,3-тиазолидин-4-оны синтез и антикоррозионные свойства. //ЖПХ- 2002. - Т.75.- №4.- С.680-681.

70. Кухарев Б.Ф., Станкевич В.К. Синтез и антикоррозионные свойства 2,3,5,10Ь-тетрагидрооксазоло3,2-с.[1,3]бензоксазина. // ЖПХ.- 2004.-Т.77,- №5.- С.856-857.

71. Kurchan A.N., Kutateladze A.G. Amino Acid-Based Dithiazines: Synthesis and Photofragmentation of Their Benzaldehyde Adducts. // Org. Lett-2002.- V.4.-№23.- P. 4129-4131.

72. Кунакова P.B., Хафизова С.P., Дальнова Ю.С., Алев Р.С., Халилов Л.М., Джемилев У.М. Синтез функциональнозамещенных 1,3дитиазинов тиометилированием аминокислот. // Нефтехимия.- 2002.-Т.42,- №5.- С. 382-385.

73. Джемилев У.М., Алеев Р.С., Дальнова Ю.С., Кулакова Р.В., Хафизова С.Р. Средство для подавления роста сульфатвосстанавливающих бактерий. // РФ № 2206726; Бюл. изобрет.- 2003 (по заявке № 2001119804, от 16.07.2001).

74. Иоффе Б.В., Кузнецов М.А., Потехин А.А. Химия органических производных гидразина.- Я.: Химия, 1978.- с. 224.

75. Овербергер Ч.Дж., Анселм Ж-П., Ломбардино Дж.Г. Органические соединения со связями азот-азот.- JI.: Химия, 1970.- с. 128.

76. Stillings M.R., Welbourn А.Р., Walter D.J. Substituted 1,3,4-thiadiazoles with anticonvulsant activity. II Med. Chem- 1986 29- P. 2280-2284.

77. Kidwai M., Negi N., Chaudhary S.R. II Acta Pharma.- 1995,- 45,- P. 511.

78. US Pat. 1981,4,246,126; Chem. Abstr.- 1981.-94,- 142505h.

79. Neureiter N.P. Monomeric formaldazin synthesis of 1,3,4-thiadiazolidine -a new heterocycle. II J. Am. Chem. Soc- 1959.- V.81.- P. 2910.

80. Riihlmann K. TJfer die Synthese von 1,3,4-Thiadiazolidinen und 1,3,4-Thiadiazolen II J. Prakt. Chem.- 1959.- № 5-6,- P. 285-291.

81. Buter J., Wassenaar S., Kellogg R.M. Thiocarbonyl Ylides. Generation, Properties and Reactions. II J.Org.Chem.- 1972 Vol.37.- №25 - P. 40454060.

82. Kellogg R.M., Noteboom M., Kaiser J.K. Thiocarbonyl Ylides. Stereochemical Properties of 4-^ei-Butylcyclohexyl Derivatives. // J.Org.Chem.- 1975,- Vol.40.- №17.- P. 2573-2574.

83. Durig J.R., MacNamee R.W., Knight L.B., Harris W.C. Vibrational Spectra of Substituted Hydrazines. IV. Raman and Far-Infrared Spectra and Structure of Tetramethylhydrazine. // Inorg.Chem- 1973,- V.12.- №4,- P. 804-807.

84. Baker V.J., Katritzky A.R., Majoral J.-P. Nelsen S.F., Hintz P.J. Importance of trasition state steric in the nitrogen inversion of hydrazines. // Chem.Commun- 1974.- №20,- P.823-824.

85. Baker V.J., Katritzky A.R., Majoral J.-P. The Conformational Analysis of Saturated Heterocycles. Part LXX. Nitrogen Inversion in 1,3,4-Oxadiazolidines. II J. Chem. Soc.- Perkin II.- 1975.- №11,- P. 1191-1193.

86. Anderson J.E., Lehn J.M. Nuclear Magnetic Resonance Studies of Processes and Conformations. V. Synchronous Inversion at Two Nitrogens. // J. Am. Chem. Soc.- 1967,- V.89.-№1.- P.81.

87. Шустов Г.В., Шибаев А.Ю., Пузанов Ю.В., Костяновский Р.Г. Асимметрический азот. Сообщение 61*. Инверсионная тономеризация диазиридинов. II Изв. АН СССР. Сер хим.- 1988.-С. 1869-1875.

88. Kostyanovsky R.G., Kadorkina G.K., Voznesensky V.N., Chervin 1.1., Antipin M.Yu., Lyssenko K.A., Vorontzov E.V., Bakhmutov V.I., Rademacher P. 3,4-Di-iref-butyl-l,3,4-oxadiazolidin: synthesis and structure. //Mendeleev Commun.- 1996,- P. 69-71.

89. Beilstein, Organische Chemie.- 1985,- 27(12).- 8427.

90. Хафизова С.P., Ахметова В.P., Тюмкина T.B., Халилов JI.M., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Многокомпонентная гетероциклизация гидразина, сероводорода и формальдегида. // Изв. АН. Сер. хим.- 2004.-№8,-С. 1652-1656.

91. Rassow В., Lummerzheim М. //./. Prakt. Chem 1901,- V.64.- P. 136-165.

92. Ansell G.B., Erickson J.L. X-Ray Crystal Structure of Hexahydro-1,4-dimethyl-s-tetrazine. II J. Chem. Soc.- Perkin II,- 1975.- P. 270-271.

93. Baker V.J., Katritzky A.R., Majoral J.-P., Martin A.R., Sullivan J.M. The Conformational Analysis of Saturated Heterocycles. Rationalization of the Eguilibria of Tetraalkylhexahydro-l,2,4,5-tetrazines. II J. Am. Chem. Soc-1976,- V.98.- P. 5748-5759.

94. Anderson J.E., Roberts J.D. Conformational Eguilibration of Tetramethylhexahydrotetrazine. Slow Nitrogen Inversion. N-Methyl Groups with a Preference for Axial Positioning. II J. Am. Chem. Soc.- 1968.- V.90.-P. 4186-4187.

95. Hutchins R.O., Kopp L.D., Eliel E.L. Repulsion of syn-Axial Electron Pairs. The "Rabbit-Ear Effect". II J. Am. Chem. Soc.- 1968,- V.90.- P. 7174-7176.

96. Ю1.Хафизова C.P., Ахметова В.P., Коржова Л.Ф., Хакимова Т.В., Надыргулова Г.Р., Кулакова Р.В., Круглов Э.А., Джемилев У.М. Многокомпонентная конденсация алифатических аминов с формальдегидом и сероводородом // Изв. АН. Сер.хим.- 2005.- №2.- С. 423.

97. Ю2.Хафизова С.Р., Ахметова В.Р., Надыргулова Г.Р., Русаков И.В., Кунакова Р.В., Круглов Э.А., Джемилев У.М. Циклотиометилирование аминокислот и их производных с помощью формальдегида и сероводорода//Нефтехимия.- 2005,- №5.- С. 345.

98. G. М. Sheldrick, SHELXTL Version 5, Software Reference Manual, Siemens Industrial Automation, Madison, WI.- 1994.

99. Shu Chi-Kuen, Mookherjee Braja, Vock Manfred. Use of crystalline pure or substantially pure 2,4,6-tri-isobutyl-l,3,5-dithiazine and process for preparing same. US Pat. 4200741 // Р.Ж.Хим.- 1981.- №2.- С. 36.

100. Mookherjee Braja, Vock Manfred. Preparation of 2,4,6-tri-isobutyl dihydro-1,3,5-dithiazine. US Pat. 4228278 // Р.Ж.Хим.-1981,- №11С. 41.

101. Mookherjee Braja, Shu Chi-Kuen, Vock Manfred. Flavoring with crystalling pure 2,4,6-tri-isobutyl dihydro-l,3,5-dithiazine augmenting bacon or carmel flavor. // US Pat. 4235938; Р.Ж.Хим.- 1981,- №23,- С. 43.

102. Brüning J., Emberger R., Hopp R., Kopsel M., Send Т., Werkhoff P. Unsymmetrishe dihydrodithiazine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre Verwendung als riech- und gesahmackstoffe. // Заявка 3447209 ФРГ; Р.Ж.Хим,- 1987.- №13.- С. 77.

103. Wilson R., Vock M., Sinister E. Flavoring compositions and processes utilizing dithiazine compounds. // US Pat. 3966988; Р.Ж.Хим. 1977.-№7.- С. 49.

104. Огородников C.K. Формальдегид.- Л.: Химия, 1984,- 279 с.

105. Rulev A.Y., Larina L.I., Chuvashev Y.A., Novorshonov V.V. II Mendeleev Commun.- 2005 №3- C. 128.

106. Общая органическая химия. Под ред. Д. Бартона, У.Д. Оллиса. Пер. с англ.-М.: Химия,- 1982.- Т.З.- 734 с.

107. Rapoport Н., Masamune S. The Stereochemistry of 10-Hydroxycodeine Derivatives. II J. Am. Chem. Soc.- 1955,- V.77.- P. 4330-4335.

108. ПЗ.Казицына JI.А., Куплетская Н.Б. Применение УФ-, ИК- и ЯМР-спектроскопии в органической химии. М.: Высшая школа, 1971,- 264 с.

109. Poppelsdorf F.Е., Holt S.J. Reactions of thiols and thioethers. Part 1. An analogue of the Mannich Reactions involving thiols formaldehyd and active methylene or methylidyne compounds. II J.Chem.Soc 1954,- P. 1124-1130.

110. Гордон А., Форд Р. Спутник химика М.: Мир, 1976,- 541с.

111. Анализ нефти и нефтепродуктов, под ред. Б. М. Рыбака, М: ГОСТОПТЕХ-ИЗДАТ, 1962,- Т.5.- 887 с.

112. Allen F.A., Kennard О., Watson D.G., Brammer L., Orpen A.G., Taylor R. HJ. Chem. Soc. Perkin Trans. II.- 1987,- Sl.

113. Зефиров Ю.В., Зоркий П.М. Новые применения ван-дер-ваальсовых радиусов в химии. // Успехи химии 1995,- Т.64.- С. 446

114. Общая органическая химия, под ред. С. Д. Бартона, В. Д. Оллиса,- М.: Химия, 1982,-Т.З.- 734с.

115. Справочник химика, под ред. Б. П. Никольского, Химия, Москва-Ленинград, 1964.- Т.З.- 1008 с.

116. Ахметова В.Р., Надыргулова Г.Р., Хафизова С.Р., Хайруллина P.P., Парамонов Е.А., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Циклоконденсация гидразина, формальдегида и сероводорода в присутствии кислот и оснований. ПЖОрХ.- 2006,- Т.42,- Вып.1.- С. 151-153.

117. Ахметова В.Р., Надыргулова Г.Р., Хафизова С.Р., Тюмкина Т.В., Кунакова Р.В., Джемштев У.М. Способ получения //-метилен-(пергидро-1,3,5-дитиазинил-5-ил)амина. // Заявка 2005114640 (положительное решение от 03.06.05).

118. Геворкян A.A., Аракелян A.C., Барсегян C.B., Петросян К.А., Паносян Г.А. Димеризация енолятов натрия малонового эфира и ацетилацетона под воздействием 4-метил-3,4-дибромтетрагидропирана. // ЖОрХ-2003.-С. 821.

119. Полинг Л., Полинг П. Химия. М.: Наука, 1978.

120. Хьюи Дж. Неорганическая химия. М.: Химия, 1987.

121. Белецкая И.П., Дрозд В.Н. Новый механизм нуклеофильного замещения. // Yen. хим.- 1979 Т.48 - 793.

122. Реутов O.A., Курц A.A. Успехи химии амбидентных енолят- и фенолят-ионов. // Усп. хим.- 1977.- В. 11.- С. 1964.

123. Механизмы гетеролитическихреакций М.: Наука, 1976 - Т.8 - С. 23.

124. Терней А. Современная органическая химия.-М.: Мир, 1984.- Т.2.- 651с.

125. Гюнтер X. Введение в курс спектроскопии ЯМР. М: Мир, 1984.- 478 с.

126. Jackman L.M., Sternhell S., Applications of NMR spectroscopy in Organic Chemistry, Pergamon, London.- 1969.- p. 239.

127. Гетероциклические соединения, под ред. Р. Эльдерфильда.- М: Мир, 1965.- Т.7.- 499 с.

128. Громов С. П., Дмитриева С. Н. Ведерников А.И., Чуракова М.В. Новая методология синтеза бензоазакраун-соединений трансформацией макроцикла бензокраун-эфиров. // Изв. АН. Сер. хим.- 2004.- С. 1362.

129. Физическая химия гидразина, А.П. Греков, В.Я. Веселов.- Киев: Наук. Думка, 1979.- 264 с.

130. Вейганд-Хильгетаг, Методы экспериментов органической химии.- М.: Химия, 1968.- с. 865.

131. Б. А. Павлов, А. П. Терентьев, Курс органической химии М.: Химия, 1969.- с. 195.

132. Губен-Вейль, Методы органической химии.- М.: Химия, 1967.- Т.2.- с. 1032

133. G.M. Sheldrick, SHELXTL Plus, PC Version, a. System of Computer Programs for the Determination of Crystal Structure from X-ray Diffraction Data, Rev. 502, Siemens Analytical X-Ray Instruments Inc., Germany, 1994.

134. Кузнецов P.M., Балуева A.C., Литвинов И.А., Губайдуллин A.T., Никонов Г.Н., Карасик A.A., Синяшин О.Г. Синтез новых макроциклических аминометилфосфинов на основе 4,4'-диаминодифенилметана и его производных. // Изв. АН. Сер.хим.- 2002.-№1.-С. 142.

135. Арбузов Б.А., Ерастов O.A., Никонов Г.Н., Литвинов И.А., Юфит Д.С., Стручков Ю.Т. 1,3,5,7-тетрафенил-1,5-диаза-3,7-дифосфациклооктан. // Докл. АН СССР.-1981.- Т. 257.- С. 127.

136. Гельман Н.Э., Терентьева Е.А., Шанина Т.М., Методы количественного органического элементного микроанализа.- М.: Химия, 1987.- 296 с.

137. Н. Д. Черонис, Микро- и полумикро-методы органической химии М.: Издательство иностранной литературы, I960,- с. 521 N. D. Cheronis, Micro and Semimicro metods, Interschience Publishers, New York, 1954.

138. Б. В. Иоффе, В. С. Стопский. Фенилгидразон формаля и его изомеризация в метаназобензол. // Докл. АН СССР- 1967.- Т.175,-с.1064-1067.