Синтез и реакции алифатических 1,2-бисгидроксиламинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

-Г I?

о

5§ Мажукин

Со

^ — Дмитрий Геннадьевич

СИНТЕЗ И РЕАКЦИИ АЛИФАТИЧЕСКИХ 1,2-БИСГИДРОКСИ Л АМИНОВ

(02 00.03 - органическая химия)

Лмтореферат диссертации на соискаиие учёной степени канлилата химических наук

Новосибирск - 1907

Работа выполнена в Новосибирском институте органической химии Сибирского отделения Российской Академии наук

Научные руководители:

доктор химических наук, профессор Володарский Л. Б. доктор химических наук, ст.н.с. Тихонов А. Я.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, ст.н.с. Шишкин Г. В.

кандидат химических наук, ст.н.с. Лоскутов В. А.

Ведущая организация: Пермский государственный университет

Защита состоится июня 1997 г. в часов 00 мин. на

заседании диссертационного совета Д 002.42.01 при Новосибирском институте органической химии СО РАН, 630090, г. Новосибирск-90, пр. акад. Лаврентьева, 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского института органической химии СО РАН

Автореферат разослан "'¡С" мая 1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук Т. Д.'Петрова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. И (учение реакционной способности 1.2-fiiiciii фокчил-iuio» (1,2-Ы'Л) p:i JBiuiaiocb только на примере 2,3-бисгидрок1'иамино-2. Кшчкпмбу-ia - 1,2-БГЛ с I илроксиламиногруипами у третичных атомов углерода. На ею основе л получен ионии класс стабильных питронилнитроксильных радикалов (HHP), падших применение в биохимии в качестве спиновых зондов и pH-чувствительных спи-вых меток, а также 3,3,4,4-тетраметил-1,2-диазетин-1,2-диоксид - эффективный туши-и. гринлегных состояний. В последние годы возросло число работ по синтезу новых II'с целью получения органических ферромагнитных материалов и новых контрасти-ющнх реагентов для томографии. В связи с открытием в последнем десятилетни роли шекулы NO как важного клеточного медиатора, было предложено иснолыонать HHP я эффективного измерения концентрации оксида азота в гканях живых организмов.

Однако низкая реакционная способность исходного 1,2-БГА вследствие стеричес-iii затрудненности гидроксиламиногрупп и относительно малое время жизни свободно-основания в растворе не позволяют сделать выводы о химическом поведении 1,2-БГА iK класса органических соединений в целом. В этой связи, разработка метши сите im >вых 1,2-БГА с гидроксиламиногруппами как у одного, так и у обоих нюричных ато-,)в углерода н изучение их реакционной способности представляется актуальной ча-1Чей. До проведения настоящей работы в лаборатории азотистых соединений Н И ОХ О РАН на основе 1,2-гидроксиламннооксима (1,2-1'АО) впервые был получен лишь Ulli 1,2-БГА, одна из гидроксиламиногрупп которого была сня tana со вторичным атом углерода.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ - разработка у допит о метода ентсы алифашчеекнх 1.2-Ы'Д на ;иове 1,2-ГАО и изучение реакций полученных 1,2-ЫЛ с карбонильными еоединения-и и с рядом друшх электрофильных реагентов для спите<а гетероциклических соедине-ий, содержащих Л'-оксидные и (или) гидроксамовые грушшронки.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. На основе 1,2-ГЛО, трансформацией' оксимной (румпы в итронную в составе гетероцикла имидамлина. восстановлении последней и раскрытии мидазолидиноного цикла получены 1,2-БГА, содержащие шдроксиламйнофуимы как \ горичного и третичного атомов углерода, так и у обоих вторичных атомов илерода. Уе-зновлено, что восстановление боргидридом натрия конденсированных с цнклоалкан«-ым фрагментом З-имидазолин-З-оксидов происходит стереоснецйфично и при раскры ий полученных имидазолидинов образуются 1,2-БГА с циг-расположением птдроксил-миногрупн.

Показано, что окисление алифатических 1.2-БГА NaBrO в растворе ириводш. как ¡ранило, * i'ipon 1 йодным 1,2-диазетин-1,2-лноксила, не содержащим атома i.uoieiia. чы каииваег на более быстрый процесс внутримолекулярною в юимолействйи «///< ни трою р\ип. нежели их изомеризацию в оксимные группы. 1,2-БГА вступают в реакцию с со-1чми лиакмнш с образованием моно- и бистриазенов м мвисимосги oi eooinoiiieiiiiti катион.

Найдено, что полученные конденсацией 1,2-БГА с альдегидами и кетонами 1,3-д] гидроксиимидазолидины реагируют с альдегидами с образованием динитронов.

Изучение конденсации 1,2-БГА с глиоксалями и 1,2-дикетонами показало, что pi зультат реакции не зависит от структуры 1,2-БГА, 1,2-дикарбонильного соединения приводит к производным 2,3-дигидропиразин-1,4-диоксида. При взаимодействии 1,'. бисгидроксиаминоциклогексана с дибромацетилом в уксусной кислоте образуется 2,: бис(бромметил)гексагидрохиноксалин-1,4-диоксид, высокая реакционная способность котором атомов брома позволила синтезировать ряд функциональных производных, том числе конденсированных с хиноксалиновым ядром гетероциклов ряда пиррола, пи ридазина, диазоцина. Обнаружено, что 2,3-дигидропиразин-1,4-диоксиды, содержащие положении 5,6 гетероцикла электроноакцепторные группировки, в растворе щелочи присутствии кислорода воздуха легко ароматизуются с образованием смеси моно- и ди оксидов пиразина. Установлено, что взаимодействие 1,2-БГА с 1,2,3-трикарбонильны» соединением - нингидрином протекает так же, как и с 1,2-дикарбонильными соедине ннями и через ряд промежуточных продуктов приводит к A^N-диоксидам дигидроинде но| l,2-¿>] пиразина, которые легко дегидратируются в присутствии щелочей или кислот i образованием производных индено|1,2-А]пиразина.

Показано, что взаимодействие 1,2-БГА с 1,3-кетоальдегидами приводит к 1-гидрок-еи-2-ацнлметилиденимидазолидинам - гетероциклическим енаминогидроксиаминокето-нам - новому классу соединений. Конденсация 1,2-БГА с ацетил ацетоном приводит к гекеагидроимидазо[1,2-61изоксазолу, окисление которого ведёт к 2-ацетонил-2-метил-ítf-нмидагол-1,3-дноксцду. Взаимодействие 1,2-БГА с ацетиленовыми кетонами проходит так же, как и с ацетилацетоном с образованием имида:)о|1,2-Ь]изоксазолов.

При взаимодействии 1,2-БГА с глиоксиловой кислотой впервые получены 1,3-ди-гидроксинмидазолидин-2-карбоновые кислоты, циклические аналоги 1,2-гидроксилами-нокислот, которые в условиях кислотного катализа претерпевают расширение с образованием Л'-оксидов пиразинонов - циклических гидроксамовых кислот. Взаимодействие 1,2-БГА с другими 1,2-кетокислотами (и их эфирами) - пировиноградной и кетоглутаро-вой - приводит к производным пиразинона. Реакция 1,2-БГА с изатином приводит к 5-(2-аминофенил)производному пнразинон-4-оксида, при термолизе которого образуется конденсированная система и ндоло(2,3-6] пиразина.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ. Предложен удобный метод получения алифатических 1,2-БГА. Впервые получены ди- и тризамещенные 1,2-диазетин-1,2-ди-оксиды, обладающие высокой вазодилаторной активностью. ^,7У'-Дигидроксиимидазо-лидинкарбоновые кислоты проявили заметную антиагрегантную активность. На основе 1-гидрокси-4,4,5,5-тетраметил-2-ацилметилиденимидазолидинов синтезированы комплексы с ионами переходных металлов (Ni2+, Cu2+, CoJ+), образующие при окислении устойчивые нитроксильные радикалы с ферромагнитными свойствами. Окислением 1,3-дигидроксиимидаюлидинов получены водорастворимые ННР, пригодные для определения концентрации NO в биологических объектах. 2,3-Дигидропиразин-1,4-диоксиды проявили свойства спиновых ловушек ОН и гидроксиалкильных радикалов.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты работы докладывались на VII Всесоюзной (ференции по химии дикарбонильных соединений (Рига, 1991), на V Всесоюзной 1ференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (Черноголовка, • I), на XI Международной конференции по органическому синтезу (Амстердам, >6), на V Международной конференции по молекулярным магнитам (Осака, 1996).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликованы 9 статей, 4 тезиса докладов конференциях, получено 1 авторское свидетельство с оформлением по нему патента.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Работа изложена на 197 страницах тек-I, содержит 33 таблицы и 5 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора лите-гурных данных по получению азотистых гетероциклов на основе 1,2-диаминов, трёх ib обсуждения экспериментальных результатов, отдельной главы по использованию лученных результатов и экспериментальной части. Завершают работу выводы и спи-к литературы, включающий 240 наименований.

1. СИНТЕЗ АЛИФАТИЧЕСКИХ 1,2-БИСГИДРОКСИЛ АМИНОВ НА ОСНОВЕ 1,2-ГИДРОКСИЛАМИНООКСИМОВ

1,2-БГА 1а, содержащий гидроксиламиногруппу при вторичном атоме углерода, «становлением 1,2-ГАО 2а NaBHjCN как в АсОН, так и в спиртовом растворе HCI Н-3) получить не удалось. Поэтому нами был использован подход активации оксим-)й группы в 1,2-ГАО 2 к восстановлению превращением ее в нитронную группу в со-аве гетероцикла 3 путём конденсации 1,2-ГАО 2 с карбонильным соединением.

'^.NOH

н4сно

NHOH 2а-f

Ri и

r^N^R* он

За-Г

1-5 R1 R2 R3 R4

а Me Мв Me Ph

ь Et Me Me Ph

с (СН,)4 Me H

d (СН2)4 H H

е (СНг)5 H H

f Ph Me Me H

Чч

. Н ОН

он 4а-f

R4

R'v^NOH

Rí-X

R3^N=CHR4 t O

EtOH <HC1>

iRl^NllOH

¡R3J

R'^NHOllj la-e

R' NOH

•Af,«'

OH

5a,b,d,f.

Восстановление З-имидаэолин-З-оксидов За-Г боргидридом натрия с хорошими вы-одами привело к 1,3-днтидроксиимидазолидинам 4а-Г, наряду с которыми в ряде случав с небольшими выходами были выделены /V-замешенные 1,2-ГАО 5а,Ь,<1,Г Последние, (чевидно, образуются в результате восстановления нитронов 6, которые или находятся в •аутомерном равновесии с имидазолинами За-Г, или получаются в результате раскрытия шидазолинового цикла в условиях реакции. Имидазолидины 4а,Ь образуются в виде

смеси диастереомеров, соотношение которых в растворе изменяется со временем. Из меризация имидазолидинов происходит через открытые гидроксиламинонитроны 7 (или) 8, образование которых было доказано методами УФ- и ПМР-спектроскопии 1 примере соединения 4а. '

NllOII

8

По данным спектров ЯМР IJC 1,3-дигидроксиимцдазолидины 4с-е не содержат втс poro стереоизомера, что указывает на стереоспецифичность реакции восстановлени конденсированных,З-имидазолин-З-оксидов Зс-е. ,

Обработка имидазолидинов 4a,b,d NH2OH HCI в спирте при комнатной температу ре привела к 1,2-БГА la,b,d, которые были выделены как в виде гидрохлоридов, так и виде свободных оснований. Раскрытие имцдазолидинового цикла 4с,е с образование* 1,2-БГА 1с,е удалось провести лишь при кипячении с NH2OH-HCl в конц. соляной кис лоте. При нагревании соединения.4f с NH2OH HCI в конц. НС1 происходит осмопение i не наблюдается образование 1,2-БГА 1Г, что, по-видимому, связано с лёгкой дегидрата цией имидазолидина 4Í в кислой среде. 1,2-БГА lf был получен нами по описанной ра нее методике из имидазолидина 4g (R1=Ph, R2=R3=R4=Me). В отличие от 2,3-бисгид роксиамино-2,3-диметилбутана, 1,2-БГА la,b,d-f устойчивы в виде свободных основание и могут храниться без разложения при комнатной температуре от нескольких недель дс нескольких лет. Методом РСА было установлено, что 1,2-бисгидроксиаминоциклоалка ны 1с-е имеют цис-расположенные гидроксиламиногруппы.

Таким образом, разработан метод, позволяющий получать на основе 1,2-ГАО новый ряд 1,2-БГА, содержащих гидроксиламиногруппу не только у третичного и вторичного атомов углерода, но и у обоих вторичных атомов углерода.

2. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 1,2-БИСГИДРОКСИЛАМИНОВ С ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ

РЕАГЕНТАМИ ;

2.1. Оыскшс 1 Д-бмсгидрокснламкш» пиюбромкгом ватрм ■•Н2О2. '

, При взаимодействии с NaBrO 1,2гБГА с гидроксиламиногруппами как у третичного и вторичцрго атомов углерода, 1«-с, так и.у двух вторичнцх атомов углерода le.с высц-кпмц выходами §ыди получены. 1,2-диазеиш-1,2-диоксиды 9а-с,е. . • *,- •

R'^NHOH

NlBЮ

NliOII

la-e

O

• * ,

N=N R1

51,

fc3 N=N R

é \ A

Br O

R'-W

R3 O lla-c

R<+R» -(CHj), rI>Ün' 12

Образование 2,3-тетраметилен-1,2-диазетин-1,2-диоксида 9Л при окислении ЫаВгО 1,2-бисгидроксиаминоциклогексана 1(1 было зафиксировано методом ТСХ, однако выделить соединение 9й не удалось. Вероятно, бицикл 9й претерпевает лёгкое раскрытие 4-х членного кольца с образованием термодинамически более устойчивого 1,2-циклогек-сандаондиоксимз 106, который был получен окислением 1,2-БГА 1(5 перекисью водорода в присутствии катализатора. 3-Бром-1,2-диазетин-1,2-диоксиды 11а-с и фуроксан 12 эбразуются при окислении 1,2-БГА 1а-с,е лишь в следовых количествах. Определение иолекулярного веса диазетинов 9 позволило также отвергнуть структуру "межмолску-шриого димера" А.

а

NOH

(HJ0J/NíjW04) п-4

10d

NHOII

НОН

Í т—N

II

9е

Ч

Таким образом, внутримолекулярное взаимодействие двух нитрозогрупп с обраю-¡анием 1,2-диазетин-1,2-лиоксидов 9 происходит быстрее, нежели изомеризация одном или обеих) вторичных ннтрозогрупп в оксимные группы.

2.2. Взаимодействие 1,2-БГА с солями диазоиия.

При обработке 1,2-БГА 1(1 двумя экн. соли арилдиазония были получены с нысо-:ими выходами бистриазены 13, 14. При медленном прибавлении соли арилдиалшия к ,2-БГА 1(1, наряду с бистриазеноч 13, было выделено монопроизводное - гилроксмда-

минотриазен 15, который существует в открытой форме, не превращаясь в производные триазола или тетразина.

1,2-БГА 1)1 легко реагирует с альдегидами с образованием 1,3-дигидроксиимидазо-лидинов 4, которые в зависимости от природы заместителей в положениях 2,4,5 гетеро-цикла могут находиться в равновесии с ациклической таутомерной формой А- Электро-моакцепторные заместители в положении 2 гетероцикла сдвигают это равновесие в сторону циклической формы, электронодонорные - в сторону открытой формы. Так, по данным УФ-спектров 1,3-дигидроксиимидазолидин 4Ь (К'+Я2=(СН2)4, К3=Н, Я^С^), полученный конденсацией 1,2-БГА 1(1 с пентафгорбензальдегидом, существует в растворе исключительно в циклической форме, в то время как доля открытой формы в растворах нмидазолидинов 4!-к (¡-к: К'+К2=(СН2)4, Я3=Н; ¡: Я4=Р[1; .¡: К4=2-фурпл; к: Я4=2-пирролил) составляет 8, 88, и 100% соответственно. Увеличение количества заместителей в положении 4 и 5 гетероцикла стабилизирует циклическую форму. По-видимому, наличие кольчато-цепной таутомерии в 1,3-дигидроксиимидазалидинах приводит к тому, что в случае избытка альдегида происходит взаимодействие второй молекулы моно-карбонильпого соединения с гидроксиламиногруппой ациклической таутомерной формы с образованием динитрона 16. Так, 1,2-БГА 1 (I реагирует с бензальдегидом при ком-

1(1

15

13 я=н

14 R=N02

3. КОНДЕНСАЦИЯ 1,2-БИСГИДРОКСИЛАМИНОВ С КАРБОНИЛЬНЫМИ СОЕДИНЕНИЯМИ

3.1. Конденсация 1,2-БГА с альдегидами и кетонами.

он

о

1(1

4Ь-к

А

о

ОН

он

о

1(>а,1)

17а

натной температуре с образованием 1,3-дигидроксиимидазолидина 4!, а при кипячении в присутствии избытка альдегида образуется динитрон 16а. Реакция 1,2-БГА 1(1 с двумя экв. 5-нитрофурфурола, проводимая в уксусной кислоте при 20°С сразу приводит к ди-нитрону 16Ь. При восстановлении соединения 16а ^ВН4 количественно образуется Л^'-дибензилбисгидроксиламин 17а.

Взаимодействием 2,3-бисгидроксиамино-2,3-диметилбутана 18 с 2-формилпирро-лом и метил^4-формилбензоатом с последующим окислением образующихся 1,3-дигид-¡хжеимидазолидинов РЬС>2 (МПО2) были получены водорастворимые НИР 19 и 20.

19

') и ■ *

2) РЮ,, щ«.

NHOH О »иг

'NIIOH 18

'—^ ^—< <к

2) Мв02, МсОН

3) КОН/МсОН, А

Скорость реакции 1,2-БГА 1 с кетонами зависит от природы как реагента, так м

1.2-БГА. Так, стерически затрудненный 1,2-БГА 18 не вступает в реакцию с кетонами, в го время как 1,2-БГА 1«! с гидроксиламиногруппами у вторичных атомов углерода легко реашрует с ацетоном и малоактивным 2-адамантаноном, образуя смесь таут «мерных

1.3-дигндроксиимидазолидинов 21Аа,Ь и ациклического гидроксиламинокетоиптрона 21Ва,Ь с преобладанием (по УФ-спектрам) открытой формы.

сс

MIOI1 MIOII

le

20* С

а

N „1

К

N R \

ОН

21Aa,b

■ ГГ

N1IOI1

N~C

2IHa.li

a: R'=R2=Mc Ь: R' + R2

3.2. Взаимодействие 1,2-БГА с 1,2-дикарбонильными соединениями.

Конденсация 1,2-БГА la-f, 18 с 1,2-дикарбонилышми соединениями - глиоксалсм, чет илглиоксалем, днацетилом, фенилглиоксалем, бензилом п фурилом в воле или спирте приводи!' к производным 2,3-дигндропирл1ин-1.4-;и1оксида 22а-г. Нрсмя реакции и 5ыходы целевых продуктов (27-96%) зависят от природы ¡.¿-дпкарбонильнот соеднне-|ця и степени замещения атомов углерода при гпдроксиламиногруппах в 1,2-БГА la-f, 18. Добавление каталитического количества кислоты (ЛсОН, НС1 или TsOH) или ¡амспа .■вободного основания 1,2-БГА 1 на его соль (хлоргилрат или сульфат) ускоряет реакцию ¿онленсашш, но в ряде случаев снижает выход 2,3-Д11гидро|1пра1пн-1,4-дноксндои 22. ipil лом в качестве побочного продукта реакции образуется мониоксим 1.2-лик.1рбо-шльного соединения. При умсныпснпн времени проведения реакции 1.2-Ы Л SГ с бен-ш.чоч был выделен промежуточный 1.6-лигидрокси-Я ,.1-лнмет|1.т-2.5.6-1рифсшм-1..'. (.(> erpai илро|шра)ин-4-окспл 23.

N11011

^'^ГЧНОН

1а-Г, 18

о^к'

он

РЪ

он

о

22а-г

N *

О

23

Дибромдиацетил при проведении реакции в ледяной уксусной кислоте реагирует с 1,2-БГА 1с-е как 1,2-дикарбонильное соединение. Для 1,2-БГА 1с,<1 реакция заканчивается на стадии образования 2,3-(бисбромметил)гексагидрохиноксалин-1,4-диоксидов 24а,Ь, в то время как конечным продуктом взаимодействия 1,2-БГА 1е с дибромдиаце-тилом является 2-бромметил-3-метил-5,6-пентаметиленпиразин-1,4-диоксид 25. По-видимому, первоначально образующийся 2,3-(бисбромметил)дигидропиразин 24с в процессе выделения отщепляет молекулу НВг и превращается в соединение 25.

(С»,)«

АсОН, 19 С

<С'Л)П

1с-е

я' ♦

о

24а-с

X* - ах

*

о 25

а: к!=Ме, п=4; Ь: Я1=Н, п=4; с: К1=Н, п=5

Атомы брома и соединении 24Ь легко замещаются в реакциях с О- и Лг-нуклеофп-лами. Так, при кипячении соединения 24Ь в воде в присутствии СаСОз образуется бис(гидроксиметил)гексагидрохиноксалин 26, а взаимодействие с ацетатом натрия в присутствии краун-эфира приводит к бис(ацетоксиметил)производному 27. При окислении гексагидрохиноксалина 26 РЬ02 в воде образуется тетрагидрохиноксалин 28. Ви-имодействне соединения 24Ь с аминами, в зависимости от нуклеофильности, стеричес-кой затруднённости и степени замещения аминогруппы в реагенте, приводит к различным продуктам замещения, в том числе и к гетероциклическим соединениям. Так, в реакции с гексаметилентетрамином образуется солеобразное соединение 29. Вторичные амины - морфолин, /У-этилпиперазин, диметиловый эфир иминодиуксусной кислоты образуют продукты замещения 30-32 соответственно. В реакции соединения 24Ь с о-фе-нилсндиамином обе аминогруппы реагмгта участвуют в замещении атомов брома и образуется хиноксалино|2,3-сЦ1,6|бензодиазоцин 33. Взаимодействие же бис(бромме-гил)производного 24Ь с пространственно затрудненным тре/тт-бутиламином привело к иирроло|3,4-6|хиноксалин-моно-Л/-оксиду 34. В реакции соединения 24Ь с фенилгидра-шном был получен 11ир|1дазш1о|4,5-/>1хиноксадии 35.

0 t

1

о

26 R=H

27 R=Ac

<R=II)

i

o

28

чЛ o (»

аед

А

29

? r

eco

.COOMe COOMe

/—COOM*

N

N—COOM«

^COOM

32

33

Z4b

P1NHNH,

ахх

35

? Г]

í O*

3ff x=o

31 X=N-Et

CXXH-

34

При действии на соединение 22о спиртового раствора щелочи при доступе кисло-юла воздуха образуется смесь ¿V,Д"-диокепда 36 и моно-.У-оксида 37, что указывает на гёгкость ароматизации 2,3-дмгидр9Чиразпн-1,4-диоксидов под действием оснований.

aixi

о 22о

КОН/МеОН

ak i

о

35

-Rt

37

3.3. Взаимодействие 1,2-БГЛ с нингндривом.

В-ыимодействие 1,2-БГА 14,е и 18 с трикарбоншшным соединением - нингндрином -риводнг к: дигидроиндено(1,2-6|пиразин'-Л/,^-диоксидам ЗЯагС При: уменьшении вре-ени реакции 1Д-БГА 18 и 1е с нннпщрином'были получены диасгереомерные-гексл-1лро- и тетрагидропроизводные индено| 1^2-Л|пиразина-39 и 401 Положение/Унжсид-ой группировки в соединении 40 была, установлено на основании сравнения! КССВ.

13С-13С между sp2 и sp3 гибридными атомами углерода в спектре INADEQUATE соединения 40, а также на основании данных ИК и ПМР спектров. При выдерживании в растворе соединения 39 и 40 легко теряют воду с образованием дигидропроизводных 38с,Ь соответственно.

41а,Ь

Ы, 38а, 41а, 42а, 43а, 44а: К' = Н, я2+2=(СН2)4; 1е, 381), 40, 41Ь, 43Ь: К.1 = Н.

К2+2=(СН2)5; 18, 38с, 39: К1>2=ме.

Диоксиды 38а,Ь, имеющие атомы водорода в положениях 2 и 3 пиразннового цикла, при нагревании и растворе или в твердом виде, а также в присутствии окиси алюминия легко теряют молекулу виды с образованием моно-УУ-оксида 41а и ипдепо| 1,2-Л|ии ранша 42а в случае соединения 38а и моио-А-оксида 41Ь и Л/.ЛГ-диоксида 43Ь в случае соединения 38Ь. Ароматизация дигидропиразинопого цикла также ле!ко протекае! I присутствии кислот и оснований. Так, при действии соляной кислоты па дигидропром ¡-иодное 38а с высоким выходом образуется моно-УУ-оксил 41а, а обработкой лот соединении снпркшмм раствором КОН были получены моио-Д'-оксид 41а, июмсрпми моно-Л'-оксид 44а и /У.ЛГ-диокснд 43а. Соединение 41а легко восстанавливается N:>Н11 до спирт 45. а при дсйсиши на соединение 41а ЫН>ОННОАс образуется смес|, п 14-мерных оксимов 4С.

alalia

N11 .(III -Н I) Ас

4S

41а

3.4. Конденсация 1,2-БГА с 1,3-кетоалъдегндами.

В отличие от 1,2-диаминов, реакция 1,2-БГА 1(1, 18 с производными 1,3~кетоальде-гидов (ацеталем, №-салью или эфиром), проводимая в кислотно-катализируемых условиях, приводит не к дигидро-1,4-диазепинам, а к 1-гидрокси-2-ацилметилиденимидазо-лидинам - гетероциклическим енаминогидроксиламинокетонам 47а,Ь.

рн

?Ч ^М'ОН

иО

ГМН0Н

1а,<1, 18

он 49

•н,о

I

он 50

он

I

\

он 48с

И5=Ме, РЬ, С1' ,

47а-с

а: К1+Я3=(СН2)4, Я2=К4=Н Ь: Я^^Ме; с: Я'^4=Ме, Я2=Н В случае взаимодействия несимметричного 1,2-БГА 1а с №-солыо бензоилацеталь-(егнла (Я^-РЬ) была получена смесь 2 изомерных имидазолидинов 47с и 48с. Схему >бразования этих соединений можно представить через первоначальную конденсацию 1,2-БГА по альдегидной группе 1,3-кетохчьдегида и дегидратацию промежуточного нми-инолидина 49, ката1изируемую кислотой, до 2-имидазолина 50, который, очевидно, бо-1се устойчив в енамннокетонной форме 47(48).

3.5. Взаимодействие 1,2-БГА с ацетилаиетоном и ацетиленовыми кетонами.

Отсутствие возможности дегидратации промежуточного имидазолияшт 51 (аналогич-ого соединению 49) . образующегося в реакции 1,2-БГА 1(1 с 1,3-дикетоном - ацетилаце-эиом - приводит к тому, что конечным продуктом данной реакции является псршдропзок-13оло|2.3-д|бепзнмилаюл 52. Образование изоксазолыюго цикла происходит в реаульгсне рпсоелиненин шдроксиламиногруппы в соединении 51 к карбонильному атому углерода (етонилмгого фрагмента. Окисление соединения 52 РЬОт сопровождается раскрытом юксаюлидинового никла н приводит к обраюванию 2//-имидазод-1..!-гиижсн.ча 53

^мшн 1(1

б-

51

52

о

\

о

53

Производные пергадроизоксазоло|2,3-а]бензимидазала 54 образуются также и при тзаимодействии 3,2-БГА Id с ацетиленовыми кетонамн, которые являются синтетическими эквивалентами 1,3-дикетонов.

он

aNHOH О Me У^Л МЛ,М'

N11 ОН «' ОМе

Id Rl=Ph, i-Рг 54

3j6. Взаимодействие 1,2-БГА с производными 1,2-*етокяслот.

Реакция 1,2-БГА с производными 1,2-кегокислот происходит с участием как одной, так и обеих функциональных групя карбонильного соединения и приводит либо к производным имидазода, либо к производным пиразина. Так, при взаимодействии 1,2-БГА la,c-f, 18 с глиоксилавой кислотой количественно образуются продукты конденсации .по .альдегидной труппе - 1,3-дигидроксиимидазолидин-2-карбоновые кислоты 55а-1, которые fiance устойчивы в виде калиевых солей 56. Соединение 55е в кислотно-катализируемых условиях <АсОН, CF3COOH) претерпевает рециклизацию с образованием 2-пи-!разинона 57а - циклической гидроксамовой кислоты. Реакция 1,2-БГА Id с пировипог-радной кислотой или ее этиловым эфиром и с 2-кетоглутаровой кислотой приводит к производным 2-пиразинона 57Ь,с.

1 , он rI ОН

«'чтаюн о^-Е5 R2~4-N „ R2-4-N

„IV------- " __V" кон дз Г\

I

он

он «1+«*-(Сн1|<

1а,с-Г, 18 55а-Г ' 56

о

«'-^.«'.н.а ___А___

—ах

55: а К13 4=Ме, К2=Н; Ь К'-4=Мс; с К'=Р11, К2=Н, Я3-4=Мс; |

й К' = Н, К2+4=(СН2)4, К3=Мс; е К13=Н, К2+4=(СН2)4; он

ГЯ'.^Н, Ц2+4=(СН2)5. 57а-с 57: а Я5=Н; Ь К5=Ме; с К5=(СН2)2СООН.

По-видимому, образование производных 2-пиразинона 57Ь,с происходит в результате раскрытия и рециклизации первоначально образующегося имидазолидинового цикла, .аналогичного соединению 58. Именно этим можно объяснить образование 2-пирази нона 59 и реакции 1Т2-БГА 1а с этилпируватом, а не его изомера 60, который можж было ожидать >в результате взаимодействия гидроксиламиногруппы у вторичного атом; углерода 1,2-Ы А 1а с карбонильной группой этилпирувата с последующей внутримоле кулирной циклизацией промежуточного нитрона.

Mí-, NHOH

Me Me'

.74

NHOH

»YM*

O^OEI

OH

M«YN o

Me^N^M. *

o 59

Me, Me. Me

le PH OH

\_N Mt. Kju O

x3<Me -

■ N COOEt Me^~-N=C

¿u 58

Me

O

T

M.^N^O OH

. 60

Взаимодействие 1,2-БГА 1(1 с циклическим 1,2-кетоамидом - изатином протекает подобно взаимодействию 1,2-БГА с 1,2-кетокислотами и приводит в результате раскрытия пиррольного фрагмента к пиразинону 61. Термолиз соединения 61 ведет к образованию конденсированной системы индоло|2,3-й]хиноксалина 62.

сс

NHOH Оi +

О N Н

Id

62

4. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Ряд синтезированных соединений был испытан на биологическую активность. Установлено, что 1,2-диазетин-1,2-диоксиды 9 являются донорами оксида азота (NO), оказывают активирующее влияние на фермент гуанилатциклазу и проявляют вазодилатор-иый и спазмолитический эффекты. В опытах m vivo на мышах было показано, что доза конденсированного диазетиндиоксида 9с, приводящая к 30% понижению кровяного давления на порядок ниже дозы нитроглицерина, обычно используемого как терапевтическое средство. 1,3-Дигидрокси-2-карбоксиимидазолидины 55 и тетрагидропиразин-2-оны 57Ь,с обладают заметной антиагр^гантной активностью.

2,3-Дигидропиразин-1,4-диоксиды 22a,k,l проявляют свойства спиновых ловушек гидроксильных и гидроксиалкильных радикалов, образуя спиновые аддукты с одним радикальным центром. Производные гетероциклических енаминогидроксиламинокетонои 47Ь являются хелатообразующими лигандами, на основе которых были получены комплексы с переходными металлами, обладающие ферромагнитными свойствами.

zh2o

ВЫВОДЫ

1. Разработан метод получения алифатических 1,2-бисгидроксиламинов на основе 1,2-гидроксиламйнооксимов, включающий их конденсацию р альдегидами, восстановление 1-гидрокси-З-имидазолин-З-оксидов и последующий гидролиз 1,3-дигидрокси-имидазолидинов. Установлено, что восстановление конденсированных 3-имвдазолин-3-оксидов проходит стереоспецифично, что позволяет получать 1,2-бисгидроксиами-ноциклоалканы с цис-расположением гидроксиламиногрупп.

2. Показано, что окисление алифатическйх 1,2-бисгидроксиламинов гипобромитом натрия приводит к 1,2-диазетин-1,2-диоксидам, что свидетельствует о более быстром внутримолекулярном взаимодействиии вицинальных нитрозогрупп, чем их изомери-зациии в оксимные группы. Установлено, что 1,2-бисгидроксиламины легко вступают в реакцию с солями диазония с образованием моно- и 1,2-бис(ЛГ-гвдрокси)триазенов.

3. Взаимодействием 1,2-бисгидроксиламинов с монокарбонильными соединениями получены 1,3-дигидроксиимидазолидины, которые реагируют с альдегидами с образованием динитронов.

4. Установлено, что взаимодействие 1,2-бисгидроксиламинов с 1,2-дикарбонильными соединениями и нингидрином приводит к 2,3-дигидропиразин-1,4-диоксидам, на основе которых получены моно- и диоксиды пиразинов, в том числе их функциональные производные и конденсированные гетероциклы.

5. Показано, что направление реакции 1,2-бисгидроксиламинов с 1,3-дикарбонильными соединениями зависит от природы дикарбонильного соединения, при этом с 1,3-кетоальдегидами 1,2-бисгидроксиламины дают циклические JV-гидроксикетенаминали — 1-гидрокси-2-ацилметилиденимидазолидины, а с ацетилацетоном и ацетиленовыми кетонами — имидазо(1,2-Л]изоксазолы. «

6. Установлено, что реакция 1,2-бисгидроксиламинов с 1,2-альдегидокислотами приводит к 1,3-дигидрокси-2-карбоксиимидазолидинам, которые в кислотнокатализируе-мых условиях превращаются в тетрагидропиразин-2-он-4-оксиды — циклические гид-роксамовые кислоты. Реакция 1,2-бисгидроксиламинов с 1,2-кетокислотами приводит к тетрагидропиразин-2-он-4-оксидам.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. А. с. СССР № 1490899. Способ получения 1,2-бисгидроксиламинов. / Володарский JI. Б., Мажукин Д. Г., Тихонов А. Я., Тихонова J1. А.; Заявлено 01.06.87; Опубл. 23.10.91.; Опер. Изобр. - 1991. - № 39. - С. 248.

2. Mazhukin D. G., Volodarskii L. В., Tikhonova L. A., Tikhonov A. Ya. Synthesis of 3,4-Dihydro-l,2-diazete 1,2-Dioxides Based on 1,2-Bishydroxylamines and 1,2-Nitroso Oxime. // Mendeleev Commun. - 1992. - № 1. - P. 29-30.

3. Мажукин Д. Г., Тихонов А. Я., Володарский JI. Б. и др. Синтез алифатических 1,2-бисгидроксиламинов из 1,3-дигидроксиимидазолидинов. Кристаллическая структура 1,2-бисгидроксиламиноциклоалканов. // Изв. АН. Сер. хим. - 1993. - № 5. - С. 896-901.

4. Мажукин Д. Г., Тихонов А. Я., Володарский JI. Б., Коновалова Е. П. Взаимодействие 1,2-бисгидроксиламинов с 1,2-дикарбонильными соединениями. Получение и свойства 2,3-дигидропиразин-1,4-диоксидов. // ХГС. - 1993. - № 4. - С. 514-522.

5. Severina I. A., Ryaposoova I. К., Volodarsky L. В., Mazhukin D. G. et al. Derivatives of 1,2-Diazetine-1,2-di-jV-oxides - a New Class of Soluble Guanylate Cyclase Activators with Vasodilatory Properties. // Biochem. and Mol. Biol. Int. - 1993. - V. 30. - № 2. - P. 357-366.

6. Шварц Г. Я., Григорьев И. Б., Северина И. С., Ряпосова И. К., Лапицкая А. С., Володарский Л. Б., Тихонов А. Я., Курбникова И. Ф., Мажукин Д. Г., Граник В. Г. Производные 1,2-диазетин-1,2-диоксида - новый класс генераторов оксида азота, обладающих сосудорасширяющей активностью. // Хим. - фарм. журнал. - 1994. - Т. 28. - № 4. - С. 38-42.

7. Mazhukin D. G, Tikhonov A. Ya., Volodarsky L. В. et al. Synthesis of Indeno|l,2-¿Ipyrazine /V-Oxides by Reaction of Ninhydrin with 1,2-Bishydroxylamines. // Liebigs Ann. Chem. - 1994. - № 10. - P. 983-987.

8. Utepbergenov D. I., Khramtsov V. V., Vlassenko L. P., Market A. L., Mazhukin D. G. et al. Kinetics of Nitric Oxide Liberation by 3,4-Dihydro-l,2-diazete 1,2-Dioxides and their Vasodilatory Properties in Vitro and in Vivo. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1995. - V. 214. - № 3. - P. 1023-1032.

9. Храмцов В. В., Утепбергенов Д. И., Вольдман Я. Ю., Влассенко Л. П., Маркель А. Л., Кирилюк И. А., Григорьев И. А., Мажукин Д. Г., Тихонов А. Я., Володарский Л. Б. Исследования in vitro и in vivo производных 1,2-диазетина и нитронилнитроксида в качестве доноров и акцепторов оксида азота. // Биохимия. - 1996. - Т. 61. - № 10. - С. 1731-1742.

10 Dultseva G. G, Skubnevskaya G. I., Tikhonov A. Ya., Mazhukin D. G., Volodarsky L. B. Derivatives of Dihydropyrazine 1,4-Dioxide, 3-Imidazoline 3-Oxide, and a-Phenyl Nitro-nes with Functional Groups as New Spin Traps in Solution and in the Gas Phase. // J. Phys. Chem. - 1996. - V. 100. - № 44. - P. 17523-17527.

1. Мажукин Д. Г., Тихонов А. Я., Володарский Л. Б. Взаимодействие дикарбонильных соединений с 1,2-бисгидроксиламинами, Рига, март 1991 г.: Тез. докл. VII Всес. конф. по химии дикарбонильных соедин. - Рига, 1991. - С. 124.

2. Мажукин Д. Г., Тихонов А. Я., Володарский Л. Б. Синтез 1,2-диазетин-1,2-диокси-дов на основе 1,2-нитрозооксимов и 1,2-бисгидроксиламинов, Черноголовка, октябрь 1991 г.: Тез. докл. V Всес. конф. по хим. азотсодерж. гетероцикл. соедин. -Черноголовка, 1991. - С. 211.

3. Mazhukin D. G., Tikhonov A. Ya., Khlestkin V. К., Volodarsky L. В. Synthesis of Functional Derivatives of Imidazole and Pyrazine Based on 1,2-Bishydroxylamines, Amsterdam, The Netherlands, July 1996 : Book of Abstracts of 11-th International Conference on Organic Synthesis: - Tiel, The Netherlands, 1996. - P. 327.

4. Ovcharenko V., Burdukov A., Korobkov I., Pervukhina N., Romanenko G., Ikorskii V., Kiri-lyuk I., Grigoriev I., Mazhukin D., Reznikov V. The Competition of Basicity and Sterical Availability of the Donor Functions of Nitroxides in Metal Complexes with Sterically Hindered Imidazolines, Osaka, Japan, July 1996 : Scient. progr. lect. and poster abstr. of the V-th International Conference on Molecule-Based Magnets: - Osaka, Japan, 1996. - P. 51.

Таблмпд. Значения заместителей R'"4 дня 2,3-дигидропиразин-1,4-диоксидов 22а-г.

22 Ri Rî R3 R« RS R6

а H Ph Me Me H H

Ь H Me Me Me H H

с H Et Me Me H H

d H (CH2)4 Me H H

е H (CH2)4 H H H

Г H (CI hh H Me H

8 H Ph Me Me Me Me

h H Me Me Me Me Me

¡ H Et Me Me Me Me

j H (CH2)4 Me Me Me

k H (CH2)4 H Me Me

1 H (CI Ъ)« H H Ph

m Me Me Me Me H Ph

n H Ph Me Me Ph Ph

О H Me Me Me Ph Ph

P H (CH2)4 H Ph Ph

q H (CH2)5 H Ph Ph

г H (CH2)4 H