Синтез, химическая трансформация и свойства диазиридинов и их бициклических аналогов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РАН

СИНТЕЗ, ХИМИЧЕСКАЯ ТРАНСФОРМАЦИЯ И СВОЙСТВА ДИАЗИРИДИНОВ И ИХ БИЦИКЛИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой стеиени доктора химических наук

Москва - 2009

003478241

Работа выполнена в лаборатории азотсодержащих соединений № 19 Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ: Доктор химических наук, профессор

Махова Нина Николаевна

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор химических наук, профессор Нснайдспко Валентин Георгиевич

Доктор химических наук, профессор Варламов Алексей Васильевич

Доктор химических наук, профессор Краюшкин Михаил Михайлович

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Российский химико-техпологичсский

университет им. Д.И. Менделеева

Защита диссертации состоится 20 октября 2009 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 002.222.01 при Учреждении Российской академии наук Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, д. 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН.

Автореферат разослан 17 сентября 2009г.

Ученый секретарь Диссертационного совета Д 002.222.01 при ИОХ РАН

Доктор химических наук Родиновская Людмила Александровна

Актуальность темы. Одной из важнейших фундаментальных задач современного этапа развития органической химии является углубленное изучение основных типов органических реакций с целью расширения границ их применения и создания новых подходов к получению практически важных органических соединений, в частности, создание one-pot процессов и разработка методов конструирования одних гстсроциклов на основе других, более доступных. К таким соединениям можно отнести диазиридипы (диазациклопронапы) и их конденсированные аналоги 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексаны и 1,6-диазабицикло[4.1.0]гептаны, разработкой методов синтеза и исследованием свойств которых коллектив нашей лаборатории занимается в течение ряда лет.

К началу настоящих исследований была показана высокая теоретическая и практическая значимость этих гстсроциклов. Обладая в обычных условиях устойчивой пирамидальной конфигурацией заместителей у атомов азота, диазиридипы являются удобными объектами для изучения стереохимии органических соединений азота. Они привлекательны как синтоны для выхода к различным типам соединений, в первую очередь, гетероциклических, из-за их способности легко раскрывать диазиридиновый цикл под действием элсктрофильпых реагентов с последующей трансформацией образующихся интермедиатов. Производные диазиридипа обладают выраженным фармакологическим действием — они способны оказывать направленное действие на центральную нервную систему, проявляя различные виды нейротронпой активности, главным образом, аптидспрсссивной. Эти соединения обладают высокой энтальпией образования за счет напряжения трехчленного цикла и наличия впутрициклической N-N-связи, причем, в отличие от производных гидразина, они малотоксичпы и поэтому представляют интерес в качестве потенциальных горючих компонентов жидких ракетных топлив. Известно также, что синтез гидразинов из диазиридинов имеет существенные препаративные преимущества перед другими методами синтеза.

Однако для целого ряда алкилзамещенных диазиридинов, 6-замсщспных 1,5-диазабицикло[3.1.0]гсксанов и 7-замещепных 1,6-диазабицикло[4.1.0]гептанов отсутствовали методы синтеза, позволяющие направленно получать эти соединения в одну стадию с высокими выходами и минимальными затратами исходных реагентов. Создание таких методов, существенно повышающих доступность этих соединений, позволило бы провести всестороннее изучение их химических и прикладных свойств и могло бы стать основополагающей предпосылкой для создания промышленных технологий получения практически значимых соединений этого ряда. Решение этой задачи требует всестороннего исследования механизма диазиридипового синтеза, который в настоящее время до конца не ясен, а также проведспи<й. количественной оценки

влияния на процесс образования и выделения этих соединений таких факторов, как свойства реакционной среды (например, рН), стабильность исходных и конечных продуктов, температура, давление и время проведения процесса. Систематические исследования такого рода ранее не проводились.

Большая часть исследований по трансформации диазиридииов под действием электрофильиых реагентов, приводящих к другим гетероциклам, относится к диазиридинам, не замещенным по одному или обоим атомам азота цикла. Исследования аналогичных реакций различных представителей ЛУ/'-диалкилдиазиридинов (так называемых реакций расширения цикла) посят сугубо фрагментарный характер, однако даже из имеющихся к настоящему времени сведений, касающихся трансформации N^1'-диалкилдиазиридинов, можно заключить, что исследования в этой области имеют большой синтетический, прикладной и исследовательский потенциалы.

Особенности строения ряда 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексапов и незамещенного 1,6-диазабицикло[4.1.0]гептапа были изучены около 25 лет назад в растворе, в основном с использованием методов спектроскопии ЯМР 'Н и 13С, которые давали представление лишь о преимущественной копформации молекулы в органических растворителях. За рамками возможностей этих методов оставалось определение таких важнейших характеристик молекулы, как длины связей, валентные и торсионные углы. Для их определения и подтверждения конформаций бициклических диазиридииов необходимо было провести структурный анализ молекул этих соединений в кристаллическом состоянии методом рентгеноструктурного анализа (РСА) и в газовой фазе методом газовой электронографии (ГЭ) в сочетании с кваптово-химичсскими расчетными методами. Не менее актуально проведение современного ГЭ эксперимента и для апкилзамещенных диазиридииов, так как подавляющая часть этих соединений в обычных условиях — жидкости.

Цели и задачи работы. Цель настоящего исследования заключалась в разработке простых и технологичных методов синтеза апкилзамещенных диазиридииов, 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексапов и 1,6-диазабицикло[4.1.0]гептанов, поиске путей их трансформации в другие гетероциклические системы, изучении особенностей строения и прикладных свойств полученных соединений. В ходе исследования предполагалось решить следующие основные задачи:

1) Провести систематический поиск простых и эффективных подходов к формированию диазиридинового цикла из карбонильных соединений, аминов и амипирующих реагентов с заместителями различного типа на основе всестороннего изучения механизма реакции образования диазиридинового цикла с целью создания

методологии направленного синтеза широкого круга мопо- и бицнклических соединений этого класса, в том числе практически значимых.

2) Исследовать возможные пути трансформации ЛуУ'-диалкилдиазиридинов и 1,5-диазабицикло[3.1.0]гсксапов в реакциях с электрофильными реагентами с целью создания новых, простых методов получения как известных, так и новых азотсодержащих гетероциклических систем.

3) Исследовать стерсохимическис особенности строения полученных соединений, их физико-химические характеристики и прикладные свойства, как горючих компонентов ЖРТ и соединений, оказывающих пейротропное воздействие.

Научная новизна. В настоящей работе впервые систематически исследован механизм образования диазиридинового цикла в трехкомпопептпой реакционной системе — карбонильное соединение, первичиый алифатический амин и аминирующий реагент в протонных и апротоппых средах.

Установлено, что максимальный выход образующихся в этой реакции диазиридипов в водно-основных средах достигается при определенном значении рН — рНопт., который сдвигается в менее основную область при возрастании -/-эффекта заместителей в карбонильном соединении и при уменьшении рКцц+ амина. Физико-химическими и расчетными методами показано, что это взаимодействие может происходить как по типу реакции Манниха, когда амипирующие реагенты — ЛГ-галогсналкиламин или гидроксиламин-О-сульфокислота выступают в качестве МН-кислотпого компонента, так и через образование на первой стадии реакции гем-диамипа с последующим его галогенироваиием до предшественника диазиридипа — Л^-галогенамипаля.

Проведено систематическое исследование взаимодействия карбонильных соединений, первичных алифатических аминов и Л'-хлоралкиламипов в апротоппых средах и показано, что максимальный выход образующихся в этой реакции диазиридипов достигается при проведении процесса в хлорорганических растворителях при температурах 18-22 °С, с использованием в качестве основного реагента К2СО3. С помощью спектральных методов установлено, что первой стадией реакции является взаимодействие карбонильного соединения и амина с образованием устойчивого в условиях реакции а-аминокарбинола, который при взаимодействии с Л^-хлоралкиламииом образует конечный диазиридин.

Впервые показана возможность синтеза 1,2-диалкилдиазиридииов путем взаимодействия 1,3,5-триалкил-1,3,5-гексагидротриазипов и ДГ-хлоралкиламипов в хлорорганических растворителях в присутствии К2СО3 и следов воды. Предложен механизм образования диазиридинового цикла, в соответствии с которым на первой

стадии реакции происходит гидролиз триазинового цикла до а-аминокарбииола, образующего диазиридин при взаимодействии с Д'-хлоралкиламинами.

Впервые исследовано взаимодействие Л'-хлоралкиламинов с первичными алифатическими аминами в отсутствие карбонильных соединений и в присутствии оснований и показано, что в результате этой реакции с высокими выходами образуются 1,2,3-триалкилдиазиридипы. Предложен механизм реакции, в соответствии с которым на первой стадии ДГ-хпоралкиламины под действием оснований и следов воды трансформируются в альдимииы по типу реакции Бахмана. Последние при взаимодействии с иепрореагировавшим исходным ДГ-хлорапкиламином образуют диазиридин. Для повышения эффективности этой реакции впервые в синтезе диазиридинов использовано воздействие на реакционную смесь высоких давлений — до 700 МПа. Найдены два оптимальных варианта проведения этого превращения: 1) взаимодействие Лг-хлорапкиламинов с избытком первичного алифатического амипа с тем же алкильпым фрагментом в хлороформе в присутствии 0,5 молей поташа и воды (~1% по объему) при давлении 500 МПа и температуре 15 °С и 2) проведение той же реакции, но без добавления амипа с использованием эквимолыюго количества поташа и воды (~1% по объему). Разработанные методы особенно привлекательны в тех случаях, когда соответствующие альдегиды трудно доступны.

Впервые установлено, что взаимодействие /У-галоген-! ,3-диаминопропана и Ы-галоген-1,4-диамипобутана с карбонильными соединениями в метаноле или хлороформе в присутствии эквимолыюго избытка исходного диаминоалкапа приводит к образованию с высокими выходами 6-замещеппых 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексапов и 7-замещенных 1,6-диазабицикло[4.1.0]гептанов. Предложен механизм, в соответствии с которым образование этих соединений рассматривается как внутримолекулярное а-амипоалкилирование образующихся на первой стадии ДГ-галогенаминокарбинолов с их последующей Б//-внутримолекулярной циклизацией.

Впервые исследовано взаимодействие 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с арил- и арилоксикетепами и показано, что оно протекает с разрывом С-Ы-связи диазиридинового цикла. В зависимости от строения исходных соединений и условий проведения процесса образуется два типа структур: 1-ацилпиразолидины и З-арил-1,5-диазабицикло[3.3.0]октан-2-оны. Установлено, что во всех случаях первое направление реакции является преобладающим, а образование бициклических структур, затрудненное по правилам Болдуина, может быть реализовано в термодинамически контролируемом варианте проведения процесса.

Обнаружено, что ацилирование 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов ацилхлоридами

приводит, в зависимости от условий проведения процесса и соотношения реагентов, к 1-ацил- или 1,2-диацилпиразолидинам. Найдены условия селективного получения обоих типов структур.

Показано, что взаимодействие 1,2-ди- и 1,2,3,3-тстраалкилдиазиридипов с ароил-изоциапатами проходит с раскрытием диазиридипового цикла по C-N-связи с образованием производных 4-ароил-1,2,4-триазолидин-3-онов.

Впервые изучено взаимодействие 1,2-диалкилдиазиридинов с бепзоилизотио-циапатом в различных условиях и показано, что только в срсдс ионных жидкостей [cmim][BF4] и [cm¡m][PF6] реакция протекает однозначно с образованием неизвестных ранее нсконденсироваппых 4-бспзоил-1,2,6-триалкил-1,2,4,6-тетразспан-5-тиопов. Предложен механизм наблюдаемого превращения, включающий разрыв как C-N-, так и N-N-связей диазиридипового цикла.

Методами РСА, газовой электронографии и квантовой химии проведен копформационпый анализ отдельных представителей А^'-диалкилдиазиридинов, 1,5-диазабицикло[3.1.0]гсксапов и 1,6-дищабицикло[4.1.0]гсптанов. Установлено, что бицикличсский фрагмент молекулы 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексапа как в кристаллическом состоянии, так и в газовой фазе характеризуется копформацией "ванна". В ходе оптимизации квантово-химичсскими методами геометрии этой молекулы в изолированном состоянии показано, что стабилизация конформации "ванна" достигается за счет стсреоэлектроппых взаимодействий, а общая энергия молекулы в конформации "ванна" на 3,4 — 4,2 ккал/моль ниже, чем энергия в конформации "кресло".

Методами РСА установлено, что ссмичлсппый каркас молекулы 1,6-диазабицикло[4.1.0]гептана в кристаллическом состоянии характеризуется копформацией "кресло", обусловленной межмолскулярными контактами в кристаллической упаковке. Методом газовой электронографии установлено наличие в газовой фазе нескольких копформеров этого бицикла с доминированием конформера "кресло", что согласуется с результатами оптимизации квантово-химическими методами геометрии молекулы незамещенного 1,6-диазабицикло[4.1.0]гсптаиа в изолированном состоянии, показавшей наличие трех близких по энергии копформаций — "кресло", "полукрссло" и "ванна", различие энергии которых не превышало 1,80 ккал/моль.

Методом газовой электронографии для жидких в обычных условиях 1,2-диметил- и 1,2,3-тримстилдиазиридипов подтверждено транс-расположение алкильиых заместителей у атомов азота цикла и установлено аномально высокое межъядерпое расстояние между атомами азота в диазиридиновом цикле, превышающее аналогичный параметр в N,N'-диметил-1,2-диазетидинс и Л^Л^димстилгидразине на -0,09 Л, что является, по-видимому,

следствием эффективного отталкивания НЭП атомов азота цикла.

Практическая значимость. Разработан общий метод направленного синтеза 1,2- и 1,3-ди-, 1,2,3- и 1,3,3-триалкилзамещепных диазиридинов в слабоосновных водных средах при контролируемом значении рН среды, ставший основой высокотехнологичной схемы синтеза 1,2-ди- и 1,2,3-триалкилдиазиридинов в одностадийной реакции прямого хлорирования смеси карбонильного соединения в избытке первичного алифатичекого амина, приводящей к конечному продукту с практически количественным выходом. Схема успешно реализована на пилотных установках в ИОХ РАН и в РНЦ "Прикладная химия" (ГИГ1Х).

Разработан общий метод направленного синтеза 1,2-ди-, 1,2,3-три- и 1,2,3,3-тетраалкилдиазиридинов смешением карбонильных соединений, аминов и М-галоген-апкиламииов в хлорорганических растворителях в присутствии поташа, позволивший эффективно получать 1,2,3,3-тетраалкилзамещенпые диазиридины, диазиридины па основе плохо растворимых в воде исходных соединений, диазиридины с электроиоакцепторпыми и стерически затрудненными заместителями в боковой цепи, ЛГ.ЛР-иесимметричнозамещенпые диазиридины, а также соединения с двумя и тремя диазиридиновыми циклами в молекуле.

Разработан эффективный метод направленного синтеза 1,2,3-триалкилдиазиридинов при высоком давлении без использования карбонильных соединений в реакции Лг-галогепалкиламинов с избытком первичных алифатических аминов в присутствии К2СО3 и следов воды, который особенно привлекателен, когда соответствующие альдегиды трудно доступны.

Разработай общий метод получения 6-замещенных 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов и 7-замещепных 1,6-диазабицикло[4.1.0]гептанов конденсацией А'-галогсн-ЦЗ-диаминопропана и Лг-гапоген-1,4-диаминобутана, соответственно, с карбонильными соединениями в присутствии эквимольного избытка исходного диамипоалкана, позволивший ввести в реакцию большой набор карбонильных соединений, в том числе содержащих заместители, чувствительные к действию таких галогепирующих реагентов, как ИаОС1 и Ви'ОС1.

В целом, на этом этапе работы создана простая и эффективная методология направленного синтеза замещенных диазиридинов и их бициклических аналогов — 6-замещеппых 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов и 7-замещенных 1,6-диазабицикло[4.1.0]геп-танов.

Среди синтезированных структур выявлены, наработаны в количествах до нескольких килограммов и всесторонне изучены соединения, представляющие интерес в

качестве потенциальных малотоксичных горючих компонентов жидких ракетных топлив. Исследована нсйротропная активность нескольких синтезированных соединений. Установлено, что 1,2-бис[2-(3,3-диметилдиазиридин-1-ил)этил]диазиридип обладает антидспрсссивным действием па ЦНС, а 1-[2-(3,3-димстилдиазиридип-1-ил)этил]-3,3-пептаметилепдиазиридин обладает антидепрсссивпым действием с последующим возбуждающим эффектом.

На основе исследования трансформаций ДуУ'-диалкилдиазиридипов под действием гетсрокумулснов и ацилхлоридов разработаны простые препаративные методы синтеза различных азотсодержащих гетероциклических систем, известные способы получения которых базируются на многостадийных процедурах: 1-моно- и 1,2-диацилпиразолидииов, 4-ароил-1,2,4-триазолидиц-3-опов, а также неизвестных ранее неконденсированных 4-бензоил-1,2,6-триалкил-1,2,4,6-тетразепап-5-тионов. Из разработанных методик особенный практический интерес представляет получение 1-ацилпиразолидинов, которые используются в качестве исходных соединений в синтезе важных биологически активных веществ, в частности, новых TNF-a ингибиторов.

Публикация и апробация работы. По теме работы опубликовано: 1 обзор, 22 статьи в ведущих отечественных и зарубежных журналах, 26 тезисов докладов па научных конференциях и съездах, получено одно авторское свидетельство и одно положительное решение на изобретение ГК СССР.

Поддержка. Работа выполнена при поддержке семи грантов РФФИ: № 94-0308730, № 96-07-89-187, № 97-03-33021, № 97-07-33-783а, № 00-03-32807, № 03-03-04004, № 04-03-32799, двух фантов INTAS № 94-2839, № 99-0157, гранта ПШ № 1275.2003.3.

Структура и объем работы. Материал диссертации изложен па 247 стр. и включает 180 схем, 61 таблицу, 42 рисунка. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, основных результатов исследования, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Библиографический список состоит из 318 наименований. Литературный обзор посвящен известным способам получения диазиридипов.

Основные результаты исследования.

Основное содержание работы изложено в трех разделах — синтез, исследование строения и реакции трансформации диазиридипов и их бицикличсских производных.

1. Синтез и механизм образования диазиридипов смешением карбонильного соединения, первичного алифатического амина и амипирующего реагента.

Исходными соединениями для получения диазиридипов 1 являются карбонильные соединения 2, первичные алифатические амины 3 или аммиак и аминирующис реагенты

(R3NHX) 4: iV-галогенамипы, гидроксиламин-О-сульфокислота и ее Af-алкилпроизводные и некоторые другие О-эфиры гидрокеиламина. Известно три наиболее типичных подхода к построению из них диазиридинового цикла (схема 1):

1. Одновременное взаимодействие карбонильного соединения 2, амина 3 и амипирующего реагента 4 — метод смешения трех компонентов (путь А).

2. Действие амипирующего реагента 4 на основания Шиффа 5 — продуктов конденсации карбонильного соединения 2 и амина 3 (путь В).

3. Действие амина на ДГ-галогепимины 6 или сложные эфиры оксимов 7 — продуктов конденсации карбонильного соединения 2 и амипирующего реагента 4 (путь С).

Схема 1

r>=0 + r2nii2 + r3nhx к' 2 3 4

r, r',r3 = H,Alk; r2 = Alk

R,>=NR2 + R3NIIX R' S 4

R = ii, Alk; R', R2, R3=Alk

r>=nx + r2nii2

R 6,7 3

R, R1 = Alk; R2 = ii, Alk X = Hal, 0S03ii, 0S02Ar

Из этих трех методов наиболее простым и технологичным представляется метод одновременного смешения трех компонентов, однако круг карбонильных соединений и аминов, которые были введены в диазиридиновый синтез этим путем, до наших исследований был весьма ограничен. Так, например, при проведении реакции в растворе и использовании в качестве аминирующих реагентов ДГ-галогенапкиламинов не удавалось ввести в диазиридиновый синтез альдегиды и кетоны, а также амины с электроноакцепторными заместителями в боковой цепи, а выходы 1,2-диалкилдиазиридинов, полученных на основе формальдегида и первичных алифатических аминов, как правило, не превышали 50%. С целью поиска факторов, способствующих формированию диазиридинового цикла непосредственно из трех компонентов, независимо от характера заместителей в них, мы обратились к механизму диазиридинового синтеза. Принято считать, что образование диазиридинового цикла является результатом реакции SN' -замещения в иптермедиате аминальной природы 8 (схема 1), однако, пути формирования этого интермедиата в трехкомпонентной реакционной системе неочевидны и могут быть различны.

R NIIR2

3

Rl NH(R ) (X

-ИХ

R _

R N

II(RJ)

1.1. Синтез и механизм образования диазиридинов смешением трех компонентов в водно-основных средах.

Мы представили формирование иптермедиата 8 в водпо-осповпых средах по схеме реакции а-амииомстилироваиия (схема 2), в соответствии с которой иитермедиат 8 можно рассматривать как основание Манниха, полученное из карбонильного соединения 2, амина 3 и аминирующего реагента 4, выступающего в качестве кислотного компонента.

Схема 2

Я +

)с=о + я2мп2 я'-с-мни2

2

К 1?3Ж1Х(-Н') С^

Я1—С—ЫПЯ2 -"зО . ® 4 Ш'

к и пик - >-=МЖ2 - V >

®ОИ2 +И20 кГ ...... -113МНХ(1Г) К'^Йш*2

ю 11 8

— \Г

-ИХ К1

Х = С1, Вгдля 12,15 X = ОЯОзП для 13, 14 14 К2= 11; К, Я1, Я3 = Л1к,

15 Я = 11; II1, Я2, Я3 - Л1к

В соответствии со схемой 2 первой стадией реакции является образование а-амипокарбинола 9 из карбонильного соединения 2 и амина 3. Следующей стадией является дегидратация соединения 9 с предварительным протопировапием через промежуточный оксонисвый ион 10, приводящая к образованию имипиевого катиона 11, который в реакции с аминирующим реагентом 4 образует интермедиат 8. Если образование диазиридинов действительно происходит через заряженную частицу — иминисвый катион 11, то к факторам, влияющим на его образование и стабильность, а, следовательно, и на результат диазиридинового синтеза в целом в протонных средах следует отнести, как и в случае реакции Манниха, кислотно-основные свойства реакционной среды и электронные эффекты заместителей в исходных соединениях.

Для подтверждения этой гипотезы мы изучили синтез алкилзамещенных диазиридинов 12-15 из карбонильных соединений и первичных алифатических аминов, содержащих заместители с различными /-эффектами, и амипирующих реагентов — Ы-галогеналкиламинов и гидроксиламин-О-сульфокислоты (ГЛСК) при различных строго постоянных значениях рН реакционной среды (схемы 3, 4). Как оказалось, максимальный выход диазиридинов в слабоосповных водных средах для каждой нары амин - карбонильное соединение достигается при определенном значении рН среды — рНопт. (соответствует максимуму на кривых рис. 1, 2), которое смещалось в менее основную область при введении в исходные соединения заместителей с —/-эффектом. Эти закономерности наблюдаются как для ГЛСК (табл. 1, рис. 1), так и для Л^-галогсналкиламипов (табл. 2, рис.

2), причем в одной и той же реакции рНопт. совпадало для Л'-хлор- и Л^-бромапкиламинов 16 и 17, соответственно. Использование в этих исследованиях ЛГ-бромалкиламинов 17 в диазиридиновом синтезе было проведено впервые. Схема 3

П20,рН

Ме

"С=0 + Я'ЫИз + МН20803Н

К N11

ЫаОП(Я'М12) Ме^щ!

■Ыа2804 ((Я'МПгЬ'НгБО,)

0-5 "С

13 Я = И, И1 =Л1к,

14 К, Я1 = Л1к

Таблица 1 Исходные соединения, рНопт. и выходы диазиридинов в реакции по схеме 3.

Полученный диазиридии Карбонильное соединение Амин рНопт. Выход при

К Ее** К' рКв„+ рНопт. %

14а Ме —0,98 Ме 10,62 11,5-12,0 80

14Ь Ме -0,98 НО(СН2)2 9,50 10,8-11,3 79

14с Ме -0,98 АсЫН(СИ2)2 9,01 10,5-11,0 77

13а Н -0,49 Ме 10,62 11,0-11,5 60

№ н -0,49 НО(СН2)2 9,50 10,0-11,0 81

14(1 ЛсШСНг 0-0,1 Ме 10,62 10,3-10,7 71

14с ЛсЫНСП2 0-0,1 Е1 10,63 10,3-10,7 73

141 ЛсЫНСН, 0-0,1 110(СН2)2 9,50 9,5-10,0 52

148 Ас№1СН2 гЧ0 N011, ч 0-0,1 ЛсЫН(СП2)2 9,01 9,0-9,3 48

14И 0,8 Ме 10,62 9,8-10,0 40

а** — индуктивная константа Тафта, полученная из постоянной Тафта а* переносом пуля

шкалы па атом водорода.

40

Выход, %

/Ъ \ ♦ •

\ 14

/\\ \ 148 _14Г

8 10 12 рН

Рис. 1. Зависимость выхода диазиридинов от рН среды в реакции по схеме 3, номера кривых соответствуют номерам соединений в табл. 1.

Схема 4

II

,С-0 + ^N112 (2Я'М12) + Я'ЫШЫ (КаОМа!)

161Ы = С1 17 11а1 = Вг

1Г20, рИ

Я N¡4' XI + N31131 ЫаОН, 0-5 °С н КЯ1

12 1г=11,1$'=Л1к

15И,К'=Л1к

Таблица 2. Исходные соединения, рНопт. и выходы диазиридинов в реакции 4.

Полученный Карбонильное соединение Лмнн Галоге-ннрующ. рНопт. Выход нри

диазиридин К Я1 рКв„+ реагент рНопт, %

12а Н 0 Ме 10,62 N3001 11,0-11,9 58

12Ь н 0 Е1 10,63 ЫаОС1 11,1-12,0 72

12с н 0 НО(СН2)2 9,50 ЫаОС1 10,0-10,6 60

12(1 11 0 А McrN-N{CIl2)2 9,21 ШОС1 10,0-10,2 60

12с н 0 АсШ(СН2)2 9,01 N3001 9,6-10,2 62

15а Мс -0,49 Ме 10,62 №ОС1 11,5-11,9 80

15а Мс -0,49 Мс 10,62 NaODr 11,5-11,9 70

15Ь Мс -0,49 Е1 10,63 №ОС1 11,6-11,9 81

15с Мс -0,49 АсЫН(СИ2)2 9,01 N3001 10,25-11,0 65

о** — индуктивная константа Тафта, полученная из постоянной Тафта о* переносом пуля шкалы па атом водорода.

100

80

60

20

Выход, %

15а (.\'аОС1)

15а (КаОПг)

9 11 13 рП

Рис. 2. Зависимость выхода диазиридинов от рН среды в реакции но схеме 4, номера кривых соответствуют номерам соединений в таблице 2.

В опытах с одним и тем же карбонильным соединением, например формальдегидом, и аминами с различными рКвн+ величина рНопт. уменьшалась пропорционально снижению рКвн+ аминов (рис 3), а с разными карбонильными соединениями и одним и тем же амином, например, метиламином или аминами с одинаковыми рКвн+, — пропорционально увеличению суммы индуктивных констант Тафта Еа** заместителей у карбонильной группы (рис. 4).

среднее значение рНопт.

12,0 -

11,0

10,0

12а1*' = Ме 12Ь Я1 = Ш 12с К1 = (СП2)2011

/\

Ш1*'=(СИ2)2М — ЫМе Ш111 = (СН2)2ШЛс

колебания показаний иопомера в опытах при среднем значении рНопт.

9,0

9,5

—I—

10,0

10,5 рк1ш+

Рис. 3. Зависимость рНопт. от рКцц исходного амина в синтезе 1,2-диалкилдиазириди-нов 12 по схеме 3. Номера точек соответствуют номерам соединений в таблице 2.

среднее значение рНопт. 12,0-

11,0 -

10,0-

9,0

к N11

Ме ЫМс

14а (11 = Ме) 13а (Я = 11)

14(1 (1* = СН2ШЛс) 1411 (Я = С112ЫЯис)

колебания показаний иопомера в опытах при среднем значении рНопт.

1,0 0,5 0,0 -0,5 -1,0 Еа"

Рис. 4. Зависимость рНопт. от £с** заместителей у карбонильной группы в синтезе диазиридинов 13 и 14. Номера точек соответствуют номерам соединений в таблице 1.

Полученный результат хороню согласуется с предложенной схемой 2 образования интермедиата 8. Действительно, введение в исходные соединения заместителей с -/эффектом снижает основность а-аминокарбинола 9, и для его успешного прогонирования с целью получения иминиевого катиона 11 необходимо снижать основность среды. При

рН > рНопт. образование иминиевого катиона 11 затрудняется, реакция, по-видимому, замедляется, а выход диазидирипов падает из-за разложения аминирующих реагентов 4 в щелочной среде. При рН < рНопт. образование иминиевого катиона 11, а, следовательно, и интермедиата 8, облегчается, однако в этих условиях значительная часть исходного амина 3 выводится из сферы реакции за счет протопировапия, что приводит к снижению выхода конечного диазиридипа. Таким образом, рНопт. — это такое его значение, при котором в реакционной среде еще имеется значительное количество свободного амина 3, а кислотность среды уже обеспечивает достаточную скорость возникновения иминиевого катиона 11.

Предложенный путь формирования интермедиата 8 через иминисвый катиои 11 (схема 2 или путь Л на схеме 5) мог оказаться не единственным. Известно, например, что формальдегид склонен к образованию амипалей с первичными алифатическими аминами в основных средах. То есть еще одним путем образования Л^-галогспамипаля 8 могла быть нечувствительная к кислотно-основным свойствам среды реакция галогепировапия гем-диамипа 18, образовавшегося из двух молей амина 3 и одного моля карбонильного соединения 2 (путь В на схеме 5).

Схема 5.

л'мны, Н20/-И3(Р 16 На1 = С1,17 На1 = Вг_

НгО , 11,-11,0

1?С110 + 1? КСН-ЫПИ 2 ■

р" ™»

-П?1.20

© /И П.. я

-К'ЫННа!, Н30 /-1120 А

(7|а1 -

II мир1

кч -МИ'

XI """ . ..

II N11 II N 12, 15

"хО

11 N—'

в'^Иг. П2О/-П3О Ц гчнк' к'мта^^'ын^ -к'м12,,1зо%2о "18ш,к' »'"ИУ-И^ШШ

И N111? 8

В результате дополнительно проведенного анализа полученных нами зависимостей выхода диазиридинов от рН (рис. 5) было установлено, что если иминисвый катион 11 был стабилизирован, как, например, в случае использования метил- или этиламина и ацетапьдегида за счет +/-эффскта апкильпых групп, реакция идет преимущественно по пути А, а выходы образующихся диазиридинов оказываются наиболее чувствительны к изменениям рН среды (кривые 15а,Ь), и в этом случае следует тщательно проводить поиск рНопт. Напротив, из-за отсутствия о-допорного заместителя в исходном формальдегиде, а также за счет введения элсктроноакцспторного заместителя к р-С-атому исходного алкиламина, снижается стабильность иминиевого катиона 11 и, наоборот, стабилизируется аминаль 18, что приводит к увеличению вклада пути В в формирование

интермедиата 8 и уменьшению зависимости выхода образующихся диазиридинов от рН

среды (кривые 12а,с, 15с). При использовании в этой реакции 1,3-диамипопропаиа,

образующего устойчивые циклические амипали с карбонильными соединениями, реакция

пойдет преимущественно по пути В, поэтому выходы образующихся 1,5-

диазабицикло[3.1.0]гексанов 19а,Ь неизменны в интервале рН 6,5-13,0 и близки к

количественным (кривые 19а,Ь). Выход, %

100

80

60

40

20

,1.. 13

12а R = II, R1 = Мс

12cR = II, R'=AcNHCH,CH,

15а R = R1 = Me (NaOBr)

15bR=Mc, R' = Et

15cR = Me, R1 = AcNIICHjCH,

19a R = H, R'-R' =-- (CII,),-

19bR = Me, R' R'= <CII,),

pll среды

Рис. 5. Влияние рН среды на выходы диазиридинов 12 и 15 (номера кривых соответствуют номерам соединений в табл. 2), и 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 19.

Таким образом, выраженность максимума на кривых зависимости выхода диазиридина от рН реакционной среды (рис. 1, 2, 5) можно рассматривать как отражение вклада каждого из двух путей образования предшественника диазиридина интермедиата 8 — присоединения амипирующего реагента 4 (16,17) к иминиевому катиону 11 (схема 2 или путь Л на схеме 5) или образования гем-диамина 18 с его последующим галогепировапием (путь В на схеме 5J. Чем значительнее выражен максимум, тем больший вклад имеет первый путь образования интермедиата 8.

Подтверждение схемы 5 было получено в результате исследования кинетических закономерностей расходования ДГ-бромалкиламинов 17а,b методом УФ-спектрометрии в синтезе 1,2-диалкилдиазиридинов 12а,Ь (схема 6).

Схема 6

Ч п г. ч ,NR

£=0 + RNII2 + RNIIBr ^ рноит. ^ | + RNnrIiBr

II RNII2H36., 20 °С Н NR

17а R = Me 12aR = Me

17b R - Ct 12b R = nt

Использование в этих исследованиях №-6ромалкиламипов 17 связано с тем, что максимум поглощения этих соединений находится в ближней ультрафиолетовой части спектра в области 300 пм и пс перекрывается полосами поглощения других участников реакции. Реакцию проводили в кювете фотоэлектронного калориметра, что существенно повышало надежность получаемых результатов, и в присутствии избытка исходного алкиламипа, что обеспсчивавало величину рН реакционной среды по ходу процесса, близкую к рНопт. Результаты исследований представлены на рис. бив таблице 3.

Рис. 6. Кинетические кривые расходования ЛЧ5ромалкиламипов в синтезе 1,2-диалкилдиазиридинов 12а,Ь по схеме 6.

Таблица 3. Кинетические характеристики расходования RNHBr 17а,Ь в реакции по схеме 6, рассчитанные по уравнению Cr= Coi'c'V + Сог'е V с использованием адаптированной к решению данной задачи версии 4.10. программы "MicrocalIM Origin™".

№ К С„Юг k, 102 к210г Coi—С|/Со Cm—Cj/Co Выход Диазиридип

крив. mol/1 с"1 с"1 % % %

1 Мс 1,205 0,308 0,0378 86,8 13,2 93,6 12а

2 Мс 0,575 0,216 0,0360 84,8 15,2 92,0 12а

3 Et 1,125 0,186 0,0119 72,0 28,0 96,3 12Ь

4 Et 0,625 0,190 0,0156 67,0 33,0 94,1 121,

Было установлено, что снижение концентрации Мс(П1)ЫН1!г 17а,1) при использовании в качестве карбонильного соединения формальдегида при оптимальном рН реакционной среды 12,0-11,6, когда выход конечных диазиридинов 12а,Ь достигал 92,096,3%, хорошо описывается уравнением для двух параллельных реакций первого порядка

Cr =Coieklt + Co2 с k2\ в которых ki и k2 при температуре 20 "С различаются приблизительно на порядок, причем доля расходования AlkNHBr 17а,b в более быстрой реакции доминирует (Coi = 67,0-86,8%). В соответствии со схемой 5 следует предположить, что в более быстрой реакции AlkNHBr 17 расходуется на взаимодействие с катионоидной частицей 11, а вторая реакция соответствует галогепировапию аминаля 18 (схема 5). Снижение доли расходования EtNHBr 17b в более быстрой реакции (Coi = 72,0 при Со = 1,125-1моль/л и Coi = 67.0 при Со = 0,625-10 2 моль/л) по сравнению с долей расходования в той же реакции MeNHBr 17а (Coi = 86,8 при Со = 1,205-10 2 моль/л и Coi = 84,8 при Со = 0,575-Ю 2 моль/л), по-видимому, связано со снижением реакционной способности иминиевого катиона 11 при замене этильного заместителя на метильный из-за некоторого увеличения +/-эффекта и, соответственно, уменьшения индуктивной константы Тафта а** этильпой группы относительно метильной (а**мс = - 0,49, ci**i:t = -0,59).

Предложенная схема 5 образования диазиридинов в протонных средах была также подтверждена квантово-химическими расчетами получения простейшего представителя 1,2-диалкилдиазиридинов — 1,2-диметилдиазиридина 12а из формальдегида, метиламина и JV-хлорметиламипа 16а. Оптимизация геометрии и расчет энергии переходного и конечного состояний были проведены с использованием гибридного потенциала B3LYP в стандартном базисе 6-31G*. Заряды рассчитаны в приближении NBO (Natural Bond Orbital Analysis). Все вычисления выполнены при помощи программного комплекса Gaussian 98. Расчет проводился с учетом эффекта растворителя в рамках модели РСМ, при этом схема 5 была дополнена еще одним вероятным вариантом образования интермедиата 8а, как результат реакции ЛГ-хлорметиламина 16а с имином 5а — возможным продуктом конденсации метиламина с формальдегидом (схема 7). Рассчитанная поверхность потенциальной энергии реакции приведена на рисунке 7.

Согласно проведенным расчетам нам не удалось обнаружить стационарную точку, отвечающую продукту протоиировапия а-амииокарбинола 9а — катиону 10а, поскольку в ходе оптимизации геометрии молекулы 10а имело место безбарьерное отщепление молекулы воды с образованием катионоидной частицы 11а, сопровождающееся существенным выигрышем в энергии — 9,02 ккал/моль. Энергетически наиболее выгодным направлением дальнейшей трансформации иминиевого катиона 11а в диазиридин 12а через TV-галогенаминаль 8а в водном растворе среде оказался путь А, когда происходит прямое взаимодействие иминиевого иона 11а и TV-хлорметиламина 16а. Прохождение реакции по пути В или С также может иметь место, хотя эти направления менее вероятны, поскольку возможные интермедиа™ — гемдиамин 18а и имин 5а лежат

выше по уровню свободной энергии, чем иминиевый катион 11а. Образование конечного продукта реакции 1,2-диметилдиазиридина 12а сопровождается большим вышрышсм в энергии — 35,67 ккал/моль, что обеспечивает необходимую движущую силу всему процессу.

Схема 7

но—СП2-ЫИМс 9а

112с—ЫПМс

и-о-и

®

10а

СП20 + МсМН2

МсМ[С1,1120/-Нз0® 16а

КМс <1

-[МсМН3ГС1е КМс 12а

ДО, ккал/моль

Координата реакции

Рис. 7. Поверхность потенциальной энергии реакции по схеме 7, рассчитанная па уровне

РСМ-В31ЛТ//6-310*.

1.2. Синтез 1,2-ди- и 1,2,3-триалкилдиазиридинов прямым хлорированием смеси карбонильного соединения и первичного алифатического амина в воде.

Таким образом, нами было установлено, что для успешного синтеза диазиридипов в слабоосповпых водных средах в исходную реакционную смесь амипа и карбонильного соединения необходимо добавлять кислоту до достижения величины рНопт. Затем, по мерс дозировки амипирующего реагента, рНопт. поддерживался добавлением в

реакционную смесь основания, необходимого для нейтрализации выделяющейся в ходе реакции кислоты. При синтезе диазиридинов с одинаковыми заместителями у атомов азота, который проводили действием одного моля NaOCl или NaOBr на смесь двух молей амина и одного моля карбонильного соединения, основанием служил выделяющийся в ходе реакции галогенирования NaOH, а рНопт. поддерживался скоростью дозировки гипогапогенита натрия (см. схему 4).

В последнем случае, в целях более простых подходов к формированию рНопт. и проведения реакции без использования малостабильных при низкой остаточной щелочности гипогапогснитов щелочных металлов, была изучена возможность образования диазиридинов в реакции прямого галогенирования смеси амина и карбонильного соединения на примере синтеза 1,2-диэтилдиазиридина 12Ь из формальдегида и этиламина (схема 8, табл. 4).

Схема 8

С11,0 + EtNII, + CI, ■ "Х?а + EiNIl2- IIC1

буфер Н Not

буфер: 1. Na2B407 - NaOII 12b

2. H3PO4 - MeCOOII - II3BO3 - NaOII

3. RtNIIj'HCl

4. i:tNII2 изб.

Таблица 4. Зависимость pH реакционной смеси и выхода 1,2-диэтилдиазиридина 121) от условий проведения реакции 8.

Мольное соотношение EtNll2:CH20:CI2:EtNll2HCl А рП реакц. смеси В С D Выход 12Ь, %

4 11 13,4 11,6 11,1 9,95 63

4 1 1 0,25 11,75 10,6 10,6 10,6 69

10 1 1 13,4 12,4 11,7 11,7-11,5 94

А - до хлорирования, В - после пропускания 50% С12,

С - после пропускания 100% СЬ, D - после выдержки в течении 2 ч при 0-5 "С

В качестве буферных добавок, стабилизирующих рН среды, были изучены: растворы буры в сочетании с NaOH; растворы фосфорной, уксусной и борной кислот в сочетании с NaOH (универсальная буферная смссь); солянокислый этиламин; избыток исходного этиламина. После добавления реагентов к буферным растворам рН реакционной массы была близка к оптимальной величине, однако по мере пропускания хлора она смещалась в более кислую область, что не позволяло достичь максимального выхода конечного диазиридина. Необходимой величины pli реакционной смеси 11,7-11,5, попадающей в

интервал рНопт. 11,1-12,0 (см. табл. 2), на завершающей стадии реакции удалось достичь только нри использовании десятикратного мольного избытка исходного этиламипа, при этом выход 1,2-диэтилдиазиридипа 12Ь составил 94% по йодомстричсскому титрованию реакционной массы (таблица 4). Дальнейшее варьирование мольного соотношения EtNll2 : СН20:С12(8: 1:1, 12: 1 : 1, 14 : 1 : 1) приводило к уменьшению выхода диазиридипа 12Ь.

Таким образом, на примере синтеза 1,2-диэтилдиазиридипа 12Ь были найдены условия проведения реакции прямого хлорировании смеси формальдегида и первичного алифатического амина, приводящей к конечному диазиридипу с практически количественным выходом. Найденные условия оказались пригодными для получения других 1,2-диалкилдиазиридинов 12, а также 1,2,3-триалкилдиазиридинов 15. В последнем случае в реакцию вводили как моноальдегиды (ацетальдегид, пропиоповый альдегид), так и диальдегиды (например, глутаровый альдегид) (таблица 5).

Такой подход к синтезу 1,2-ди- и 1,2,3-трииалкилдиазиридинов 12 и 15 стал основой метода их производства на пилотных установках в ИОХ РАН с рабочим объемом реактора 10 литров и в Российском научном ценгрс "Прикладная химия" (ГИПХ) с рабочим объемом реактора 60 литров. Разработанный метод был оптимизирован по основным технологическим параметрам процесса. Оптимальными оказались: температура проведения реакции — 0-5 "С, скорость пропускания хлора — 5-6 л/час, концентрация исходного амина ~ 20%. Выходы конечных продуктов, оцененные путем йодомстричсского титрования реакционной массы, во всех случаях превышали 90% (таблица 5).

Таблица 5. Выходы диазиридипов 12 и 15 в оптимизированных условиях схемы 8 (см. текст) при соотношении RCHO : К^Нг : СЬ= 1:10:1.

Соединение R R1 Выход 12,15 V,%

12а Н Me 94/62

121. Н Et 93/60

12Г н Pr 91/66

12g н Bu 90/70

15Ь Me Et 92/66

15(1 Et Me 94/68

,NMe 81/61

15е Me

"данные йодомстричсского титрования реакционной смеси ь выход выделенного продукта

Выходы выделенных продуктов составляли 60-70% из-за потерь при перегонках диазиридипов, имеющих невысокие температуры кипения (таблица 5).

Преимуществами предложенного метода относительно классического с использованием №ЮС1 являлись: 1) увеличение выхода конечного диазиридипа, определенного методом йодометрического титрования до 90-96% против 28-72%; 2) отсутствие в схеме синтеза стадии получения малостабильного при низкой остаточной щелочности №ЮС1; 3) увеличение концентрации конечного диазиридипа в реакционной массе в два раза с 3-4% до 6-8%, что в промышленных условиях существенно удешевляет его выделение; 4) возможность многократного использования маточных растворов, уже содержащих исходный алкиламин и его солянокислую соль, в качестве буферирующей добавки. По созданной технологии было наработано в многокилограммовых количествах несколько практически важных для нужд специальной техники Л^'-диалкилдиази-ридинов, как ИОХ РАН и в РПЦ "Прикладная химия" (ГИПХ).

1.3. Синтез и механизм образования диазиридипов смешением трех компонентов в анротонных средах.

Возможности синтеза диазиридипов методом смешения трех компонентов в водно-основных средах были ограничены растворимостью в воде исходных карбонильных соединений и аминов. Кроме того, в водпо-осповных средах при температурах выше ~ 10 "С Л'-галогеналкиламииы 16, 17 оказались малостабильны. Для успешного использования метода смешения трех компонентов в синтезе ряда теоретически и практически важных Л^ДГ'-диалкилзамещепных диазиридипов 12, 15 и 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 19 необходимо было научиться проводить эти реакции в органическик средах при повышенных температурах. В результате проведенного нами исследования стабильности Л^-хлоралкиламинов 16 в различных растворителях была установлена их высокая устойчивость в хлорорганических растворителях при температуре до 30 "С. В частности, было установлено, что снижение концентрации Мс>1НС1 16а в водно-основной среде хорошо описывается уравнением реакции первого порядка С, =С<ге~кт (п = 1), при этом энергия активации процесса распада Д'-хлорметиламипа 16а составила Е = 17,8 ккал/моль, в то время как в хлороформе порядок реакции был нулевой С,=Со- кт (п = 0), а энергия активации процесса составила Е = 23,0 ккал/моль. При этом формально оцененная скорость распада Ме1Ч11С1 16а при 20 "С различалась в этих растворителях более чем на порядок.

В среде хлороформа и хлористого метилена было изучено влияние на образование диазиридипов 12 и 15 органических и неорганических оснований — триэтиламина, избытка исходного амина, Ка2СОз, ИаНСОз, К2СО3, ионообменной смолы "Цеолит Ыа 4а" и было установлено, что наилучший выход соединений 12 и 15 достигается при

использовании К2СО3. Более детальное исследование этой реакции позволило установить неожиданный факт стабилизации в этих условиях а-аминоспиртов 9, полученных на основе формальдегида и первичного алифатического амина. Исследование взаимодействия аллиламипа с формальдегидом в дсйтсрированном хлористом метилене при температурах от -30 "С до +20 "С методом спектроскопии ЯМР 'н показало, что в присутствии поташа в реакционной среде устанавливается равновесие между и-амипокарбиполом 9И и 1,3,5-триалкилгексагидро-1,3,5-триазипом 2011, которое смещено в сторону первого даже при комнатных температурах, при этом необходимо было интенсивное перемешивание реакционной массы (схема 9).

Схема 9

Отсутствие поташа, недостаточно эффективное перемешивание или использование других оснований быстро смещало равновесие в сторону гсксагидротриазипа 20h. По-видимому, поташ, являясь одновременно как основным, так и дегидратирующим реагентом, с одной стороны, нейтрализует выделяющийся в ходе реакции образования диазиридина HCl, который способствует дегидратации а-аминокарбинола 9, а с другой стороны, удерживает воду, которая в апротонном органическом растворителе может играть роль слабой кислоты. Следует отмстить, что до нашего исследования в литературе не было сведений о возможности существования а-аминокарбинолов такого строения в апротоппых средах.

Прямым подтверждением существования равновесия между соединениями 9 и 20 явился синтез 1,2—диалкилдиазиридипов 12 с выходом около 50% из заведомо полученных 1,3,5-триалкилгсксагидро-1,3,5-триазинов 20 и А'-галогсналкиламинов 16 в хлороформе в присутствии поташа (схема 10). Как оказалось, для успешного протекания этой реакции в хлороргапической среде необходимо присутствие каталитического количества воды, которая, как следует из схемы, участвует в реакции раскрытия гсксагидротриазинового цикла.

Схема 10

12а Ме (45%) N 12ЬЯ=Е1(53%) '

12Г Я-Рг (68%) К 8 ; = СНС1з1К2СОз|11202-3%,Т=15-180С

Разработанный вариант синтеза диазиридинов методом смешения алкиламинов, И-хлоралкиламинов 16 и карбонильных соединений в хлорорганическом растворителе в присутствии К2СО3 оказался весьма продуктивным (схема 11, таблица 6). Схема 11

Я3

Я

16

,4

¿ = СНС13 (СН2С12), К2С03,Т = 18-20 °С, 12 ч, интенсивного перемешивание

N ,

I 12 И, Я1 = И;К2 = К3 = Л1к К 15 а = И;Я|,К2,Я3 = Л1к 22 1*,К',Я2,113=Л1к

Таблица 6. Ллкилзамещепные диазиридины 12,15, 22, синтезированные по схеме 11.

Диазиридин К

Выход на выделенный продукт, %

12Ь 12(1 12с

12Ь 121 1Ц

12к 121 15а 15Г 22а 22Ь 22с 22(1 22с 22Г 22е

Ме Ме Ме Ме Ме Мс

Ме Ме Ме Ме Ме Ме Ме

СН2ЫНСОМе -(СП2)5-

Е1

С112СИ^^Ме СН2СН2МИСОМе Ви

СИ2СН=СН2 С112СН2РЬ Ви'

м'

Ме Ме Ви Ме СН2СН2ОП С112СН2ЫНСОМе Ме Ме Ме Ме

Е1

С112СН2>Лше СН2СН2ЫНСОМе Ви

СП2СП=СН2 СН2С112РЬ Ви' ЛС11

СН2СН2ЫНСОМе Ме Ви Ме СН2С112ОП СН2СН2ЫИСОМе

С112СИ2ОН СН2СН2ЫНСОМе Ме Ме

61

63 48 63 32 58 15 12 58 65 78 65 63 57 36 38 35 54

Метод позволил в одну стадию и, как правило, с высокими выходами получать диазиридины на основе плохо растворимых в воде исходных аминов и карбонильных соединений, например 12h,i, 15f, 22g, стсричсски затрудненных аминов, например 12j,k, эффективно получать мало известные ранее 1,2,3,3-тстраалкилзамсщсш1ыс диазиридины 22, а также важные для практического использования малодоступные рапсе N,N'-нссиммстричпозамещенпые диазиридины, например 121, 22d,c, так как в безводной среде практически отсутствовала реакция перегалогепирования между аминами с различными заместителями в боковой цепи. Метод оказался также эффективным при синтезе диазиридипов, содержащих гидрофобные заместители в боковой цепи 12с,I, 22b,c-f, так как при выделении отсутствовала стадия экстракции конечного диазиридипа из водных сред.

1.4. Синтез и механизм образования диазиридипов из алкиламинов и А'-галоюпалкнламшюв в отсутствие карбонильного соединения.

Хотя выходы диазиридипов в разработанном методе смешения трех компонентов в хлорорганичсских средах в присутствии поташа часто превышали 50%, однако они не были количественными (схема 11, табл. 6). Поэтому мы исследовали возможные параллельные направления расходования Л^-галогепалкиламипов 16 в реакционной среде. Реакция ЛГ-хлоралкиламипов 16а-с с первичными алифатическими аминами, содержащими один и тот же алкильпый фрагмент, в отсутствие карбонильного соединения неожиданно привела к образованию 1,2,3-триалкилдиазиридипов 15Ь,ц изЫ-хлорэтил- и ЛГ-хлорпропиламипов 16Ь и 16с с выходами 81% и 98%, соответственно, и 1,2-димстилдиазиридипа 12а из Л'-хлормстиламина 16а с выходом -30% (схема 12).

Схема 12

О

СНС13, к2со3

\ ч\ rcii2nh2

16,25а r=ii

н,о rcii2nii, r4 ,nch2r

rch=nh —rciio-:—с 3

23 24 rchjNIICI ii,' w,ch2R

16 / 8

bR=Me RCH2NC12 rVP'2* !<ь ГА^/"3

с R=Iit мгп и 15b R-Me (81% из 16Ь)

25 ^ 15g R=Et (98% из 16с)

Как следует из структуры полученных продуктов, в которых заместитель у атома углерода диазиридипового цикла содержит на одно СНг-звено меньше, чем алкильпый фрагмент исходного iV-хлоралкиламина 16, первая стадия реакции, вероятно, включает превращение Л'-хлоралкиламинов 16 в альдимипы 23 в результате ¿'г-элимипирования молекулы HCl под действием присутствующего в реакционной среде К2СО3. Далее соединения 23 гидролизуются по описанной в литературе реакции Бахмапа до

соответствующих альдегидов 24, которые взаимодействуют с непрореагировавшим № хлоралкиламииом 16 и избытком амина с образованием диазиридипов 12а и 15Ь,в. Было установлено, что необходимым условием успешного протекания процесса является присутствие в реакционной среде небольшого количества (~1% по объему) воды, которая, по-видимому, участвует как в первой стадии реакции элиминирования НС1 под действием неорганического основания, так и во второй стадии — гидролизе апьдимипа 23.

Похожие результаты были получены при взаимодействии Л^Л^дихлоралкиламинов 25 в избытке соответствующих аминов в СНС1з в присутствии К2СО3. Очевидно, в этом случае присутствие избытка амина на первой стадии реакции приводит к диспропорционированию УУ.ЛГ-дихлоралкиламинов 25 с образованием /V-монохлоралкиламипов 16 по описанной в литературе реакции. Дальнейшая трансформация соединений 16 в диазиридины не отличается от обсуждаемой выше схемы 12. Выходы диазиридипов 15Ь,й из //.Д'-дихлоралкиламинон 25Ь,с составили 40-60%, а выход диазиридипа 12а изЛ^-дихлорметиламина 25а был около 20% (схема 12).

И, наконец, нам удалось синтезировать 1,2,3-триалкилдиазиридины 15 только из /V-хлоралкиламипов 16, без использования как карбонильного соединения, так и амина (схема 13), когда за счет реакции диспропорциопирования Л'-хлоралкиламина 16, наряду с дихлорпроизводным 25, образуется свободный амин, а образование диазиридипа происходит по приведенной выше схеме 12. Этот вариант синтеза диазиридипов 15 не только позволяет получать их в отсутствие карбонильного соединения, но также экономить исходный амин путем использования поташа в качестве основания. В отсутствие поташа в условиях реакции образовывались соответствующие нитрилы 26.

Схема 13

снсмьо

ксп2ыис1— ■ 1*сн2№12 + ксн2ыс12—► ясы + нсн2ш2-нс1

V. 16 _у 25 26

посхеме^У К2С03

ЫСН2Я 15Ь Я=Ме (49%) ^ЫСП2К 15В Ш (58%)

Таким образом, мы обнаружили еще одну неизвестную ранее методически перспективную реакцию получения 1,2,3-триалкилдиазиридинов 15 при взаимодействии ДГ-хлоралкиламинов 16 или 7У,Л''-дихлоралкиламипов 25 с избытком первичного алифатического амина в присутствии К2СО3 и каталитического количества воды, которая позволяет синтезировать 1,2,3-триалкилдиазиридин 15 без участия карбонильного соединения и может быть полезной, когда карбонильное соединение малодоступно.

1.5. Синтез 1,2,3-триалкилдиазиридинов путем трансформации /У-хлоралкиламинов при высоком давлении.

Однако, образование диазиридинов в реакции по схеме 12 происходило с очень низкой скоростью. Так, для алифатических А'-хлоралкиламипов 16 реакция по схеме 12 завершалась лишь через несколько суток, а для А^-хлоралкиламииов, полученных из аминов с пониженной основностью, через несколько педель, что существенно затрудняло ее практическое использование. При этом попытки повысить температуру реакционной смеси даже до 30-35 "С приводили к существенному снижению выхода конечных 1,2,3-триаалкилдиазиридинов 15 из-за побочных процессов, главным из которых является разложение ЛЧшоралкиламинов 16. Поскольку синтез диазиридинов по схеме 12 сопровождается уменьшением объема (из двух молекул ЛГ-хлоралкиламинов 16 и одной — амина собирается одна молекула диазиридина, кроме того, конечный диазиридин имеет более высокую плотность, чем исходные реагенты), то для ускорения этой реакции был предпринят синтез 1,2,3-триалкилдиазиридинов 15 по схеме 12 под высоким давлением. На примере получения 1,2-диэтил-З-мстилдиазиридипа 151) мы провели сравнительное исследование кинетических закономерностей взаимодействия //-хлорэтиламииа с этиламипом при атмосферном давлении и в баростате при давлениях 300, 500 и 700 МПа и температуре 20 °С в среде хлороформа в присутствии поташа и каталитического количества воды (схема 12а), (рис. 8).

Схема 12а

McCIIjNIICl-—

-НС1

161)

(С,

и20 McCIbNII, м<\ NC1I2MC

McCII=NIl —- RCIIO ---У'

McCH2NI1C1 П NHCII2MC.

23b 24b 16b 8b

NCII2MC NCIl2Me

i = CilCI3,K2C03 Ратм. McC1I2NH2 изб., Il20 (1% по объему), T = 20 °C P = 0,1 (Ратм.), 300, 500, 700 Mlla

Как следует из данных рис. 8, практически полная конверсия Л^-хлорэтиламипа 161)

при давлении 300 МПа достигается через ~50 ч, а выход диазиридина 15Ь составляет 90%

от теоретического. При давлении 500 МПа реакция закапчивается через ~10 ч при том же

выходе диазиридина 15Ь. Из данных рис. 8 также видно, что полученные

экспериментальные данные при всех давлениях хорошо согласуются с кривыми,

построенными по закону второго порядка (уравнения 1 и 2).

= ^ = (1) \r i_ [сАх]Л[сА]а-[сАХ]0) ...

где [Слх]о, [Сл]о, [Cijo, [Слх], [Сл], [Со] — начальные и текущие концентрации JV-хлор-

зтиламина 16b, этиламина и диазиридина 15Ь, соответственно; [Сп] = [Слх]о - [Сдх]-

Время, час Время, час

Рис. 8. Кинетические кривые образования 3-метил-1,2-диэтилдиазиридина 15Ь и расходования JV-хлорэтиламина 16Ь при Р = 0.1 МПа (Ратм), 300 МПа и 500 МПа, Т = 20 °С и соотношении исходных [С (16b)]o :[С (EtNH2)]o= 1 : 2,5

Однако экспериментальные величины выхода конечного диазиридина 15Ь при глубоких копверсиях исходного Л'-хлорэтиламипа 16Ь, особенно при давлении 500 МПа, отклоняются от рассчитанной кривой в меньшую сторону, что оказалось связано с побочной реакцией образования полимерных продуктов. Увеличение давления до 700 МПа также приводило к интенсивному образованию в условиях реакции полимерных продуктов и, соответственно, к снижению выхода конечного 3-метил-1,2-диэтилдиазиридипа 15Ь.

При проведении реакции 12а в значительном (~10-кратном) избытке этиламина изменение концентраций Л'-хлорэтиламипа 16Ь и 1,2-диэтил-З-метилдиазиридина 15Ь во времени хорошо описывалось кривыми, построенными по закону 1-го порядка. Учитывая, что изменение концентраций этих же соединений при соотношении исходных реагентов, близком к стехиометрически необходимому, описывается уравнениями 2-го порядка (рис. 8, уравнения 1, 2), следует предположить, что лимитирующей стадией реакции 12а является бимолекулярная реакция JV-хлорэтиламина 16Ь с этиламином, сопровождающаяся отщеплением молекулы HCl.

При дальнейшем исследовании этой реакции было установлено, что оптимальным условиями проведения процесса являются: давление 500 МПа (5-103 атм.), температура 15 °С, мольное соотношение алкиламипа и его М-галогенпроизводного 16 = 2,5 : 1, количество поташа 0,5 моля па 1 моль /V-хлоралкиламина 16, 1% воды по объему, время выдержки при использовании алифатических аминов 12-13 часов, а для аминов с

пониженной основностью — около 40 часов. В этих условиях в реакцию был вовлечен широкий круг JV-хлоралкиламипов 16c-g и с высокими выходами получен набор не только известных рапсе, например 15g но и новых диазиридинов 15h-k, некоторые из которых другими методами получить невозможно, например 15k (схема 14, таблица 7). Схема 14

IIC| RCH2NI12(3),K2C0, СИС1,,|>, 15 "С^ NCII2R

-HCl NC112R

/ч 15 ^

ü R = Мс fR= N' N(CII2)2 bR = Me j R = N^N(CI12)2

cR = i;t W R = [;t W

d R - PhCII2 g R = MCC0NHC1I2 hR = l>hCII2 k R = McCONHCII2

e R = McOCll2 i R = MeOCII2

Таблица 7. Время проведения реакции и выходы 1,2,3-триалкилдиазиридинов 15Ь,£-к из М-хлоралкиламинов 1 бЬ-ц при давлении 500МПа, температуре 15 °С и соотношении 3 : 16 : КгСОз= 2,5 : 1 : 0,5 в присутствии 1% воды по объему.

№ Исходный Л'-хлоралкиламип 16 Время реакции, ч Выход диазирндипа 15 (%)

1 ElNHCI 16Ь 12-13 15b (95)

2 PrNUCI 16с 12-13 15g(84)

3 PhCH2CH2NHCl 16d 46-48 15h (82)

4 MeOCH2CH2NHCl 16с 46-48 151(91)

5 N^N(CH2)3NHC1 \=J 16f 35-36 15j (78)

6 MeCONHCH2CH2NHCl 16g 46-48 15k (57)

Таким образом, на примере синтеза 1,2,3-триалкилдиазиридинов 15 нами показана редкая возможность успешного применения высоких давлений для стимулирования химических процессов, эффективность которых невозможно повысить другими приемами, в частности, нагреванием реакционной смеси из-за возникновения побочных реакций.

1.6. Синтез 1,5-диазабицнкло[3.1.0]гсксанов и 1,6-диазабицикло|4.1.0|гептанов методом смешения М-хлордиаминоалкана н карбонильного соединения.

Разработанный в настоящей работе метод синтеза алкилзамещенпых диазиридинов смешением трех компонентов в органическом растворителе оказался эффективным при синтезе широкого круга 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексапов 19 и 1,6-диазаби-цикло[4.1.0]гептапов 27, замещенных по атому углерода диазиридипового цикла. Ранее 1,5-диазабицикло[3.1.0]гсксаны 19 синтезировались галогенированием 1,3-диазациклогексапов 28 гипохлоритом натрия в 0,1 N водном №011 или при

контролируемом рН реакционной смеси по разработанной нами схеме 5 (рис. 5). Реакция, по-видимому, протекает, как Б;/ -циклизация циклических ДГ-галогенаминалей 30. Из диазабициклогептапов 27 по аналогичной схеме ранее был синтезирован с умеренным выходом только простейший представитель этого класса соединений — незамещенный 1,6-диазабицикло[3.1.0]гсптан 27а (схема 15).

Схема 15

п = I Я, Я = II, Л1к

п ПМ^

)п

ЫаОС!

К'щМ^ О.ШЫаОН

(С!

^НЫ-7 К

28 п = I

29 п = 2

30 п = I

31 п = 2

19 п=1

27а п = 2, К=К'=Н

п = 2 К = Я' = Н

Этот метод синтеза бициклов 19 и 27 оказался непригодным, если заместители в исходном карбонильном соединении были чувствительны к действию обычно используемых галогепирующих реагентов — ЫаОС1, Ви'ОС1, когда исходное карбонильное соединение было мало растворимо в воде, а также при синтезе 1,6-диазабицикло[4.1.0]гсптапов 27 на основе иных, чем формальдегид, карбонильных соединений. Для преодоления этих ограничений нами было проведено предварительное галогепировапие 1,3- или 1,4-диамипоалкапов 32, 33 до мопохлорпроизводпых 34, 35, соответственно, с последующей конденсацией с карбонильными соединениями до 1,3-или 1,4-диаза-1-хлорциклоалкапов 30 и 31 и дальнейшего их превращения под действием оснований в бицикличсскис диазиридины 19 и 27 (схема 16, таблица 8).

Схема 16

N,N->^N11, С1Н|ГМ^Л112

МеОН или СНС1,

ЯСНО

<0" N11 (-^N¡101

32 п = I

33 п = 2

34 п = 1

35 п = 2

. 30 п = I

.ъ^У 31 п = 2

Образование соединений 19 и 27 вероятно, протекает как последовательность стадий внутримолекулярного а-аминоалкилирования промежуточных аминокарбинолов 36, 37 с последующей -циклизацией циклических ДГ-хлорамипалсй 30 и 31 (схема 16).

На примере синтеза 6-(3-питрофенил)-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексаиа 19е в качестве

оснований, применяемых в реакции, были изучены тризтиламин, поташ и исходный диаминоапкаи. Оказалось, что пригодны все перечисленные основания, по лучшие результаты получаются с использованием эквимолыюго избытка исходного 1,3-диамипопропапа 32 (рис. 9).

Рис. 9. Зависимость выхода 6-(3-питрофенил)-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексапа 19е от избытка (АС) 1,3-диамипопропана 32.

Таблица 8. 1,5-Диазабицикло[3.1.0]гексаны 19 и 1,6-диазабицикло[4.1.0]гептапы 27, синтезированные по схеме 16.

Соединение К Выход, % Соединение К Выход, %

на выд. в-во_на выд. в-во

п = 1, Ваве = Н21Ч(С11г)3М[2 п = 2, Ва5е = 1121У(СН2)4М12

19с о- 73 27Ь РЬ 59

19(1 РЬ 89 27с 4-С1С6Н4 60

19с 3-Ш2С6Н4 63 27(1 4-ВгС6Н4 95

19Г 4-С1С6Н4 59 27е о- 87

198 2-С1-5-М02С6Н< 85 21( 47

1911 63 278 вЛ8>- 31

191 Г|>- 69 27Ь С |>- 51

Найденный нами новый метод синтеза диазабициклоалканов 19 и 27 состоял в простом выдерживании реакционной смеси после смешения исходных реагентов, без перемешивания при температуре 0-5 "С в метаноле или при 15-20 °С в хлороформе. В реакцию был вовлечен большой набор альдегидов, в том числе содержащие чувствительные к действию гипогалогенитов заместители, например, циклопропильный и фураповый и получена серия не только известных и новых 6-замещенпых 1,5-диазаби-

цикло[3.1.0]гексапов 19, по и недоступные ранее 7-замещепные 1,6-диазабицик-ло[4.1.0]гептапы 27 (табл. 8). Несколько целевых соединении этих рядов были наработаны и изучены для применения в технике специального назначения, а синтезированные по этой схеме 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гсксаны, например, 19с1,Г нашли широкое применение в реакциях раскрытия диазиридипового цикла под действием элсктрофильпых реагентов — сероуглерода, активированных нитрилов и олефипов, а также в реакциях циклоприсосдипсния с М-арилмалсипи мидами.

2. Исследование особенностей строения синтезированных алкилдиазиридипов, 1,5-диазабицикло[3.1.0|гсксанов и 1,6-диазабицикло(4.1.0|гептаиов.

Синтезировав большой набор диазиридинов 12, 15 и их бициклических аналогов 19, 27 мы сочли целесообразным изучить особенности их строения, в частности, провести их конформациопный анализ в газовой фазе, где предполагалось целевое использование ряда полученных соединений, и параллельно в конденсированной фазе. Для этого были использованы методы РСА и газовой электронографии в сочетании с квантово-химичсскими расчетными методами.

Введение в трехчленный цикл атомов азота, имеющих атомный радиус, размеры орбиталей и способность к гибридизации, близкие к атому углерода, не нарушает модель Уолша и не должно приводить к существенным отличиям стерсохимичсского поведения диазиридипового цикла от циклопропана 38. В частности, следовало ожидать уменьшения длин связей между атомами диазиридипового цикла по сравнению с нециклическими аналогами. Действительно, исследование структуры молекул жидких в обычных условиях 1,2-димстилдиазиридипа 12а 1,2,3-тримстилдиазиридина 15а методом газовой электронографии, проведенное совместно с сотрудниками лаборатории газовой электронографии МГУ, показало, что внутрициклическая связь С И в этих соединениях (1,448(2) Л) заметно укорочена по сравнению с тем же параметром в Л^ЛГ-димстил-1,2-диазетидине 39 (1,481(8) А) и 1,2-димстилгидразине 40 (1,463(5) А), что примерно соответствует соотношению длин связей С-С в циклопропане 38 (1,510(1) А), циклобутапе 41 (1,552(1) А) и //-бутане 42 (1,531(2) А) (табл. 9). Однако, межъядерные расстояния N-14 в 1,2-диметилдиазиридинс 12а (1,514(6) А) и в 1,2,3-триметилдиази-ридине 15а (1,492(7) А) значительно превышают аналогичные параметры как в диметил-1,2-диазетидине 39 (1,427(7) А), так и в Л^-димстилгидразипе 40 (1,419(11) А), что, очевидно, является следствием снижения ^-характера связи Ы-Ы в диазиридиновом цикле. Последнее, в частности, подтверждается тем, что валентный угол между связями атомов азота цикла и атомом азота и экзоциклического углерода N-N-0 равен 108,5° и

близок к углам, характерным для пирамидального азота — у молекулы триметиламина валентный угол С-Ы-С равен 110,9°.

Таблица 9. Некоторые геометрические параметры молекул диазиридипов и структурно близких соединений.

Шифр соед. Молекула N—N А С—N А Метод

12а N-N10 Ы-Ме 1,514(6) 1,448(2) ГЭ [паст, работа]

15а 1,492(7) 1,443(1) ГЭ [паст, работа]

39 '-¿-Ме 1,427(7) 1,481(8) ГЭ + МВ [лит.]

40 МеНЫ—ЫНМе 1,419(11) 1,463(5) РСА [лит.]

148 Ме^Ы-СП(011)СС13 1,57(5) 1,58(5) РСА [лит.]

1311 ■ 1 N11 р-Вг-С6НГ МС611,з 1,506(17) 1,48(2) РСЛ [лит.]

С—С А

38 Д 1,510(1) ГЭ [лит.]

41 □ 1,552(1) ГЭ [лит.]

42 //-бутан 1,531(2) ГЭ [лиг.]

Проведенное электронографическое исследование подтвердило также трапс-

расположение метальных групп у атомов азота диазиридипового цикла (рис. 10).

15а по данным ГЭ.

Интересно отметить, что молекула 1,2,3-триметилдиазиридина 15а "выбирает" неизбежное г/ис-расположснис метильпых групп не у ТЯ-М-, а у С-Ы-связи. Это, вероятно, свидетельствует об эффективном отталкивании НЭП атомов азота цикла, что в конечном итоге и приводит к относительному удлинению связи N-N1, в то время как С-Ы-связь, по сравнению с нециклическими аналогами, заметно укорочена.

Особенности конформациопного строения 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 19 и 1,6-диазабицикло[4.1.0]гсптанов 27 ранее были изучены лишь в растворе, в основном, с помощью спектроскопии ЯМР 'Н и С. Мы впервые провели копформационный анализ этих соединений в кристаллическом состоянии и в газовой фазе и установили, что в кристалле пиразолидиповый цикл молекул 1,5-диазабицикло[3.1.0]гсксапов 191 и 19Ь находится в копформации "конверт", а общую копформацию шестичленного цикла этих молекул можно охарактеризовать как "уплощенная ванна" (рис. 11).

Рис. 11. Общий вид молекул 6,6'-бис(1,5-диазабицикло[3.1.0]гсксана) 191 и 6-(4-хлорфспил)-1,5-диазабицикло[3.1.0.]гсксаиа 19Гподанным РСА.

- расчетная кривая для конформера "ванна-ванна"

—экспериментальная кривая по данным газовой электронографии

т

1...4' 3...1'

2...4' 3...3'

"Ъе 2...2 3...2 [ . ]

О 1 2 3 4 5 6 Я А

Рис. 12. Кривые радиального распределения молекулы 6,6'-бис(1,5диазабицикло-

[3.1.0]гсксапа) 19!.

В газовой фазе для шестичленного бициклического фрагмента молекулы 6,6'-бис(1,5-диазабицикло[3.1.0]гексана) 19! также была установлена копформация "ванна", причем рассчитанная и экспериментальная кривые радиального распределения для этой молекулы детально совпадали, что свидетельствует об отсутствии в газовой фазе заметных количеств других конформеров (рис. 12).

14,00

12,00

10,00 -

8,00 -

6,00 -

4,00 -

2,00

0,00 -

Е, ккал моль 1

ЮТ/б-ЗЮ^)

В31ЛТ/6-21С((1)

МР2/6-31С(с1)

0, градусы

140,0

160,0

180,0

200,0

220,0

240,0

^копф. ^"кресло"' ^копф.= Е "кресло"

= 3,4 ккал/моль (ВЗЬУР/6-310*) ' = 4,0 ккал/моль (КВО-апалю)

Рис. 13. Энергетический профиль конформационной конверсии 1,5-диазабицикло-

[3.1.0.]гексапа 19а.

В такой копформации неподеленные электронные пары (п) атомов азота расположены аптипериплапарно связям С(2) С(3) и С(3)-С(4) пиразолидипового цикла, что вероятно приводит к реализации взаимодействия несвязывающих атомных п-орбиталей атомов азота с разрыхляющими молекулярными а*-орбиталями С-С-связи пиразолидипового цикла (п(М)-а*(С—С)-взаимодействие) и стабилизации копформации "ванна" за счет возникающего апомерпого эффекта. Квантово-химические исследования модельных соединений 19а "ванна" и 19а "кресло" показали, что в изолированном состоянии общая энергия молекулы в копформации "ванна" па ~ 3,4 — 4.2 ккал/моль ниже, чем энергия в копформации "кресло" (рис. 13). Дополнительно проведенный 1^ВО-анализ подтвердил, что для бицикла 19а в копформации "ванна" действительно

реализуется взаимодействие п-орбиталей атомов N(1) и N(5) и разрыхляющих а*-орбиталсй связей С(2)-С(3) и С(3)-С(4) пиразолидииового цикла, при этом их вклад в делокализацию заряда составляет ~ 4,0 ккал/моль (рис. 13).

Таким образом, предположение о том, что в растворе 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексаны 19 существуют преимущественно в копформации "ванна", было строго доказано для кристаллического состояния и газовой фазы, а кваптово-химичсскими расчетами подтверждено, что причиной доминирования этого конформера является п-а*(С-С) орбитальный контроль.

РСА 1,6-диазабицикло[4.1.0]гсксапов 27, для которых в растворе па основе анализа спектров ЯМР 'Н предполагалась конформация "твист", был проведен на примере 7-фсиил-1,6-диазабицикло[4.1.0]гептапа 27Ь (рис. 14).

[4.1.0.]гсптапа 27Ь по данным РСЛ.

Было установлено, что бициклический ссмичлснпый каркас этой молекулы в кристалле характеризуется "кресловидной" копформацией — единственной из возможных, в которой не может реализоваться взаимодействие нссвязывающих n-орбиталсй атомов азота и разрыхляющих п*(С С) молекулярных орбитапей соседних атомов углерода — п(Ы)-о*(С-С)-взаимодсйствис — при этом шсстичленный цикл в молекуле 27Ь находился в копформации "ванна". По-видимому, "кресловидпая" конформация молекулы диазабициклогептана 27Ь обусловлена влиянием кристаллической упаковки, в которой НЭП атомов азота диазиридинового цикла участвуют в межмолскуляриых контактах с одним из атомов водорода фспилыгаго кольца (рис. 14).

Копформациопные особенности строения диазабициклогептапов 27 в газовой фазе

были изучены на примере 7,7|-бис(1,6-диазабицикло[4.1.0]гептапа) 27Ь, молекула которого отличалась большим разнообразием теоретически возможных конформациоппых вариантов. Однако, проверка среди нескольких возможных наиболее низко лежащих по энергии конформсров показала, что наилучшее согласование с результатами электропографичсского эксперимента, также как и в кристалле (РСЛ), наблюдается для "крссловидной" копформации семичлеппого каркаса молекулы (рис. 15).

"ванна"

АЕконф.1. = Е"кресло" — Е"полукрссло" — 1,35 ккал/моль (ВЗЬУР/6-ЗЮ*)

ДЕкопф.2. = Е"полукресло" - Е'вапиа" = 0,45 ккал/моль (ВЗЬУР/б-ЗЮ*) Рис. 16. Возможные копформации молекулы 1,6-диазабицикло-[4.1.0]гептапа 27а.

Наблюдаемое некоторое несогласие деталей рассчитанной и экспериментальной кривых радиального распределения указывает, по-видимому, па наличие в газовой фазе заметного количества других низко лежащих по энергии конформеров. Это было подтверждено в ходе оптимизации квантово-химичсскими методами геометрии молекулы незамещенного 1,6-диазабицикло[4.1.0]гсптапа 27а в изолированном состоянии, которая показала наличие трех близких по энергии копформаций — "кресло", "полукресло" и "ванна", различия энергии которых не превышали 1,80 ккал/моль (рис. 16). Полученный результат хорошо согласуется как с наличием нескольких конформеров в газовой фазе, так и с наблюдаемым по спектрам ЯМР 'н эффективным уплощением шсстичлеппого цикла молекул такого типа в растворе.

3. Трансформация Л',Л''-диалкилдиа1ирндипов и 1,5-диазабицикло[3.1.0]гскса-нов под действием гетерокумуленов.

Разработанная нами методология направленного синтеза транс-М,№-диалкил-диазиридинов и их бицикличсских производных унс-1,5-диазабицикло[3.1.0]гсксапов, позволившая получать эти соединения в одну стадию с высокими выходами, сделала возможным систематически исследовать реакции их трансформации под действием элсктрофильпых реагентов. Объектами изучения в этих реакциях нами были выбраны транс-И,ЛГ'-диалкилдиазиридины 12, 15, 22 и г/ыс-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексаиы 19, как наименее изученные в этих реакциях. Нуклсофилыюсть диазиридииов ниже, чем у алифатических аминов и гидразинов, поэтому в качестве элсктрофильпых реагентов нами использовались высокоактивные гетерокумулены — кстспы 43, активированные изоциапаты 44 и изотиоциапаты 45, а также ацилхлориды 46. Большая часть таких исследований, проведенных ранее, относится к реакциям 1Н- или 1,211-диазиридипов, как правило, протекающих по незамещенному атому азота. Исследование реакций различных представителей ЛуУ'-диалкилдиазиридипов с элсктрофильпыми реагентами носило сугубо фрагментарный характер, однако даже из имеющихся сведений следовало, что исследования в этой области имеют большой исследовательский и синтетический потенциал, так как эти соединения могут легко образовывать диполярные иптермедиаты, способные вступать в реакции циклоприсосдипспия, приводящие к новым гетероциклическим структурам. В частности, проведенные рапсе в нашей лаборатори исследования взаимодействия 1,2-диалкилдиазиридипов 12 с кстенами 43 показали, что оно протекает преимущественно с разрывом Ы-»-связи цикла, а строение образующихся продуктов зависит от строения исходного кетспа и условий проведения реакции. Реакция кстспов с 1,2-диалкилдиазиридинами 12 в кинетически контролируемых условиях приво-

дила к образованию имидазолидин-4-опов 47, а в термодинамически контролируемых условиях в качестве основных продуктов были выделены диазагептсны 48 — продукты раскрытия образующихся на первом этапе реакции [! лактамов 49 (схема 17). Схема 17

я'я2спсос1 |и3м я'я2с = с = о /К

43 Ч > Я 12

(С„Н6), 20-80°С ^

? I}1

49

Я = 11, Ме, Я1 =Я2 = РЬ

С(0)СП2Я'

С^СПгЯ1 48

1« = II, К1 = 4-С1С61140,4-ВгС6114

Я = II1 = II, Я2 = 4-С1-С6П40 Я - Ме, Я1 = 4-С1С6Н4

Е120, -40°С

0К 2 Я = Н,Я' = Я2 = РЬ 1 Я К = К1 = 11;К2 = 4-МсС6Н4 4-С1С6Н4 2-М02С6П4

Я"

К = Мс, Я1 = II, Я2 = 4-ВгС6114

47

В противоположность реакции с кетепами при взаимодействии 1,2,3-триалкилдиазиридипов 15а,Ь с бепзоилизоцианатом 44а (кипячение в бензоле) диазиридиновый цикл раскрывался с разрывом С-И-связи с образованием 4-бензоил-1,2,5-триалкил-1,2,4-триазолидип-3-онов 50. С целью выяснения общности этой реакции в зависимости от степени замещения диазиридипового цикла мы исследовали взаимодействие 1,2-диалкил- 12Ь,Г,£ и 1,2,3,3-тетраалкилдиазиридинов 22ц,Ь с бспзоил- и и-хлорбензоилизоциапатами 44а,Ь (схема 18).

Схема 18

АгС0Ы=С=0

44

44а Лг = РЬ

ЬЛг = 4-С1С6И4 /

/

-б'Ц ^ /

12(22)

12Ь К = Ш, Я' = Я2=Н Г Я = Рг, Я1 = Я2 = И ц Я = Ви, К1 = И2 = II 22ц Я = Ме, Я1 + Я2 = -(СН2)5~ Ь Я = Е1, Я1 = И2 = Ме

1= С112С12> -20-20°С, гсксан, 40-60°С

50а Я = Е|, Я1=Я2=И,Лг=РЬ(37%) Ь Я = Рг, К1 = К2 - 11, Аг - РЬ (34%) с Я = Ви, К1 - Я2 = II, Лг = РЬ (46%) а Я = И, Я1 = Я2 =11, Аг = 4-С1С6И4 (37%) е К = Ме, Я1 + Я2 = -(С112)5", Лг = 4-С1С6Н4 (37%) Г Я = И, Я1 - К2 - Ме, Аг = 4-С1С6114 (21 %)

Реакцию проводили в сухом хлористом метилене при температурах от -20 до +20 °С с последующей экстракцией продуктов горячим гексапом. Как оказалось, отсутствие заместителей у атома углерода диазиридипового цикла или введение второго алкильпого заместителя к этому атому не изменило ход реакции. В результате применения

колоночной хроматографии па силикагеле нами также были выделены с умеренными выходами продукты раскрытия диазиридинового цикла но С Ы-связи 4-ароил-1,2,4-триазолидин-З-оны 50 (схема 18). Строение соединений 50 в итоге удалось доказать только путем рентгсиоструктурпого исследования (рис. 17), так как спектры ЯМР полученных продуктов могли соответствовать двум изомерным структурам 50 и 51 (схема 18).

50Ь 50с

Рис. 17. Общий вид молекул 50Ь и 50с по данным РСА.

Механизм образования триазолидипонов 50а-Г из диазиридипов 12, 22 можно описать как двухстадийный процесс с двумя возможными вариантами циклизации образующегося на первой стадии цвиттер-иопиого интермедиапта 52: (1) согласованный механизм, включающий внутримолекулярную атаку атома азота сопряженного аниона в иптермедиате 52 по атому С(3) диазиридинового цикла с одновременным разрывом связи С^ и (2) ступенчатый механизм — образование разомкнутой цвиттср-иоппой системы 52' с се последующей внутримолекулярной циклизацией. Необходимость дополнительного нагревания реакционной массы, вероятно, связана с повышенной стабильностью цвитгер-ионпых иптермедиатов 52, 52'.

При взаимодействии 1,2-диалкилдиазиридипов 12 с ароилизотиоцианатами 45, которое ранее не изучалось, мы обнаружили низкую селективность реакции при повышенных температурах и отсутствие взаимодействия при температурах, не превышающих комнатную. Селективно осуществить это взаимодействие удалось, только используя в качестве реакционной среды устойчивые па воздухе и к действию влаги ионные жидкости: |ет1т][В1:4] и [с1гнт||РР(,|. Однако, в результате реакции были получены не ожидаемые 4-бензоил-1,2,4-триазолидип-3-тионы 53, а неизвестные ранее пскопдснсированпые производные 4-бепзоил-1,2,6-триалкил-1,2,4,6-тстразспан-5-тионов 54 (схема 19, рис. 18). Можно предположить, что образующийся па первом этапе реакции 4-бсизоил-1,2,4-триазолидип-3-тион 53 за счет высокой поляризации С~8 группы, которая

еще более возрастает в среде ионных жидкостей, взаимодействует со второй молекулой диазиридина 12 по С-8 фрагменту, образуя, в конечном итоге, тетразепап 54. Интересно отметить, что согласно такому механизму, образование соединений 53 протекает через разрыв С—Ы-связи в молекуле исходных диазиридинов 12, а вторая молекула диазиридина 12 встраивается в триазолидип 53 уже с разрывом связи (схема 19).

Схема 19

<

Nc

PhCONCS 45

R

12b R = Me

f R - F.t g R = Pr i R - Bn

i.l., 20°C

R R

N-N c®

t.M

<

S w

M -

<RR> N-N

~ V*

53

R R ., < >

c.l. N-N

c/4h

R R

<

N-N

N

04 <

Ph R

N11

ЧА

N N

-N11=CIIR

©Nil .....^

R R

¡.1. - [cmim)[BF4] или [cmim]|PF6]

04 <

Ph R

R R

Nfey

N N

04 <

Ph R

R R

< > fl N-N Qe 1;

— 1,Г® С -

О^ R^N*^ Ph

r^-n

N

>=S

54a R = Me (51%) Ь R = lit (35%) с R = Pr (43%) d R = Bn (31%)

Рис. 18. Общий вид молекулы 54а по данным РСА.

Расширяя круг диазиридинов в реакциях с кетепами, в настоящей работе было исследовано поведение в этой реакции 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексапов 19.

При действии на 1,5-диазабицикло-[3.1.0]гексаны 19 кетепов 43 трансформация диазиридипового цикла могла пойти по двум направлениям — с разрывом C-N связи цикла и образованием бициклов 55, или с разрывом N-N связи и образованием конденсированных структур 56 (схема 20). В качестве стартового объекта исследований был выбран незамещенный 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексап 19а. Его взаимодействие с моноарилкетенами 43, генерируемыми in situ но стандартной методике из хлорангидридов арилуксусных кислот 57 в присутствии триэтиламипа в сухом органическом растворителе,

изучалось как при -30"С в диэтиловом эфире, так и при комнатной температуре в бензоле. Схема 20

Однако, в обоих случаях вместо ожидаемых бицикличсских систем 55 или 56 с применением колочной хроматографии на силикагеле неожиданно были выделены моноцикличсские продукты 1-ацилпиразолидины 58а-с с выходами 18-25%. При использовании в этой реакции 6-метил- и 6,6-димстил-1.5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 19b,j выходы 1-ацилпиразолидипов 58a-d увеличивались до 40-48% (схема 21, рис. 19).

Схема 21

Лг

^CII— COCI R 57

lit,N | -Et3NIIfCr

к* У-

19

19aR'=R2=lI Ь R'= II, R2=Me jR'=R2=Me

R1 Лг

n. + ;c=c=o

R

/N11 o

Г N—f

43

ад-30-с RXAr

(C6I16,20 °C)

58

58a Лг = 4-CIC6H4 R = II (40% для 19b, 18% для 19a) b Лг = 4-I3rC6II4' R = II (40% для 19j, 25% для 19a) с Лг = 2,4-(N02j2C6II3 R = II (20% для 19a) d Лг = 2,4-Cl2C6lI30, R = Me (48% для 19b) с Лг = R - Th (46% для 19b)

Рис. 19. Общий вид молекулы 58е

Для объяснения образования 1-ацилпиразолидипов 58 был предложен механизм, согласно которому па первой стадии реакции происходит образование цвиттср-ионпого интермедиата 59 (схема 22). Но поскольку НЭП атомов азота в исходных соединениях 19

цыс-ориептированы, атака атома углерода сопряженного енолят-апиопа в интермедиате 59 по второму атому азота с разрывом М-М-связи и образованием бициклов 56 затруднена. Схема 22

Лг

+ ~)с=с=о -

к ® Ч R\-

<fB*( " Лг

6«

X-

liljNII'CI- -i:i]N

rtjNH'cr -i:i3n

R

0>t 59'

сР-► к ©

<г~< " Лг

61

cP о

-Nil I

Sitb/ibo Г Vy-л,

-R|R2CO V_/ R

Поэтому в этом случае происходит разрыв С—N-связи с образованием второго интермедиата 60, еполят-апиои которого, являясь сильным основанием, может отрывать молекулу НС1 от солянокислого триэтиламипа, выделяемого в среду при генерации кетепа, с образованием соли 61, производной а-галогеналкиламина. Последняя в условиях выделения при контакте с водой гидролизуется до 1-ацилпиразолидипов 58 и карбонильных соединений. Нельзя, однако, исключить возможность блокирования енолят-аниона в интермедиате 59 молекулой НС1 с образованием интермедиата 59' еще до размыкания диазиридипового цикла. В рамках предложенного механизма более высокий выход 1-ацилпиразолидинов 58а-с из 6-метил- и 6,6-диметил-1,5-диазабицикло[3.1.0.]гек-сапов 19b,j объясняется стабилизацией имипиевого катиона в иптермедиатах 60 и 61 за счет электроподонорного эффекта С(6)-метильных фуии.

Неспособность интермедиата 60 к циклизации в бицикличсскую систему 55, очевидно, связана с правилом Болдуина (Baldwin), согласно которому эта циклизация (рндо-триг-процесс) запрещена, поскольку атака нуклеофилыюго енолят-апиопа должна осуществляться сверху или снизу плоскости C^N-двойпой связи, что в интермедиате 60 трудно осуществимо из-за пространственных ограничений. Для облегчения процесса циклизации нами были реализованы следующие условия проведения реакции: во-первых, была повышена возможность делокализации отрицательного заряда енолят-аниона в цвиттер-иоиных иптермедиатах 59 и 60, в частности, за счет использования в качестве электрофильного реагента дифепилкетепа 43е; во-вторых, отсутствие заместителей в 6-эюо-положении исходных бициклических диазиридипов (использование 6,6-

незамещенного 1,5-дназабицикло[3.1.0]гексана 19а) и, наконец, проведение реакции при более высоких температурах, так как, вероятно, реакция образования бициклов 55 имеет более высокую энергию активации, чем реакция образования 1-ацилпиразолидинов 58. В результате нам удалось на двух примерах показать возможность образования целевого 1,5-диазабицикло[3.3.0]окта-2-она 55 с невысокими выходами (схема 23). Схема 23

Д + \ С- с.

'-N. /

19а' R 43а,с

(in situ)

43а R = Н, Лг = 4-С1С6Н4 cR = Ar = Ph

i 20°С, бензол, для 43е

55аК= Н, Лг = 4-С1С6Н4 (14%) 55а,Ь 58а Я = И, Лг = 4-С1С6И4(8%)

Ь Я = Лг = РЬ (35%) с R = Лг = РЬ (15%)

В обоих случаях в качестве побочных продуктов были выделены соответствующие 1-ацилпиразолидины 58. Образование бициклов 55 можно описать как двухстадийпый процесс, включающий внутримолекулярную атаку атома углерода сопряженного аниона в интермедиате 60' (схема 23). Строение синтезированных 1,5-диазабицикло[3.3.0]октапов 55 подтверждено совокупностью данных элементного анализа и спектральных характеристик, а строение 55Ь было дополнительно подтверждено методом РСА (рис. 20).

Предложенный механизм реакции 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 19 с арилкстс-нами, приводящей к образованию 1-ацилпиразолидинов 58, формально можно

рассматривать как последовательность стадий ацилирования и гидролиза. То есть, фактически, эта реакция может быть модифицирована за счет ликвидации сопряженного аниона в иптермедиатах 59 и 60 при использовании в качестве ацилирующих реагентов ацилхлоридов 46 вместо кетенов 43. Действительно, оказалось, что при обработке 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексапов 1двумя эквивалентами ацилхлорида 46 в условиях двухфазной системы органический растворитель - водный раствор неорганического основания с высокими выходами образуются 1,2-диацилпиразолидины 62 (схема 24). Для селективного выхода к /У-моноацилпиразолидипам 58 предпочтительным оказалось проведение реакции при пониженных темперетурах с двукратным избытком исходного диазиридина в однофазной системе в толуоле при -15 "С.

Схема 24

. r'coci n nr2 1,11

19

Ю/К'е

IX ci n v

о

JJ

N-%5 Q

Is , CI

4R

R2

11,0

■R c(0)R'

О

R4\_-NII

19b R1 = Me, R2 = R! = R4 = II j R1 = R2 = Me, R3 = R4 = 11 k R1 = R2 = 11, R3 = R4 = Me 1 R1 = lit, R2 = R3 = R4 = H

О

nar5

I .

V

62 О

R COCI 46

58a R3 = R4 = 11, R5 = 4-CIC6ll4ch2 (41% для 19j) b R3 = R4 = ll,R5-4-brc6ll,CII2(45%wia 19b) с R3 = R4 = II, R5 = 2,4-(NO;)2C6ll3CII2 (37% для 191) f R3 = R4 = 11, R5 = 4-FCbl 14CI l2 (52% для 191) g R3 = R4 = 11, Rs = 4-С1Сь114 (59% для 19j)

62a R3 = R4 = II, R5 = Ph (84% для 19j) b R3 = R4 = 11, R5 = 4-FC6H4Cll2 (53% для 19j) с R3 = R4 = II, R5 = 2,6-C11'C61IjC112 (91% для 19j) i для 62, CII2C12/(1I20-K0I1 или NaOll или K2CO,), 0-20°C d R3 = R4 = II, R5 = 4-ClC6l 14 (90% для 19j) ¡¡для 58, толуол,-15°C, 2 экв. 19 c R3 = R4 = Mc, R5 = (Z)-2-CIC6ll4CII«CII (75% для 19k)

1-Ацилпиразолидииы 58 используются как промежуточные продукты в синтезе важных биологически активных веществ, в частности TNF-a ингибиторов, а известные методы их синтеза включают 3-4-стадийпыс методики, поэтому предложенный нами двухстадийный метод их получения имеет потенциальное практическое значение.

Схема 25

One-pot вариант 1. McCOMe, NaOCl, Н20 ^Л-NCOAr

-NCOAr

/ nii2

\—nil

nh2

32

2. рН 12-13, ArCOCl, CIICI3/II20 46

62a Лг= Ph (95%),

62d Лг= 4-CIC6ll4 ( 89-95%)

К настоящему моменту нами разработан one-pot вариант синтеза 1,2-диацилпиразолидииов 62 с выходами, близкими к количественным, включающий синтез in situ исходного 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексана 19j из 1,3-диамипонропапа 32, ацетона и гипохлорита натрия в водной среде с последующим подщелачиваписм реакционной массы

и добавлением в нее хлороформа и ацилхлорида 46 (схема 25).

Заключение.

Таким образом, в результате комплекса проведенных исследований механизма замыкания диазиридипового цикла были разработаны технологичные методы синтеза алкилзамещеппых диазиридипов 12-15, 22, б-замещеппых 1,5-диазабицикло[3.1.0]гекса-пов 19 и 7-замсщсппых 1,6-диазабицикло[4.1.0]гсптанов 27, позволяющие получать эти соединения в одну стадию с высокими выходами и с заместителями самого широкого типа. Ряд синтезированных нами т/ктс-Л^АГ-диалкилдиазиридипов 12, 15 и цис-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 19 был изучен в качестве потенциальных низкотоксичных горючих компонентов жидких ракетных топлив, а отдельные соединения наработаны в количествах до нескольких килограммов для проведения комплексных испытаний. Таблица 10. Практическая значимость полученных в работе соединений.

1 Разработаны методы синтеза потенциальных пизкотоксичных горючих компонентов жидких ракетных топлив. Несколько соединений наработаны в количествах свыше 1 кг и проведены их комплексные испытания.

1?' Я2 Р3 К4 й1 к2 и' и2

\/ V X /ч Соединения показали высокую

2 аптидспрсссивную активность

в опытах на животных

63 К, л', Я2, К1, К4 - Л1к, II

Ме^Ме I ] Соединение обладает аптидепрессивным эффектом, с последующим

щч—М-^М—М! возбуждающим действием па ЦНС, ЬО50 = 1 125 мг/кг(для мышей)

6.1а

Ме^Ме мс Мс Соединение обладает выраженным

I■—[ | аптидепрессивным действием паЦПС,

64а = 3 0 00 мг/кг (для мышей)

к2 И1 к1 я2

Я3 N / Доступные исходные соединения для

К N синтеза азотсодержащих гетероциклов:

11,15,22 19

Я, К' = Л1к, К2, Л' - Л1к, II И, К1 - Л1к, Лг, II; Я2, К5 - Л|к, II

О

Ч. ^ /Р 1

Сл-Л Л' КХ_|

Г 50 54 5 55 5» ^ 62 I

К-Л1к,К',К"-И,Л1к И-Л1к К" II, РЬ И = II Лг С1|2Лг К-П,Мс

СИР^, СП(Лг)Мс ' Я'-Лг,С112Лг,СНРЬ2,С11-С11Лг

Одно из синтезированных нами соединений па сегодняшний день полностью отвечает основным эксплуатационным требованиям ТЗ и обладает при этом существенно более низкой токсичностью, чем штатное горючее "гептил", что делает его особенно привлекательным для практического использования. Разработанные нами методы позволили синтезировать и исследовать пейротропную активность недоступных рапсе

несимметричнозамещепных по атомам углерода циклов Л^'-этилепбисдиазиридинов 63 и неизвестных ранее соединений диазиридипового ряда с тремя циклами в молекуле 64 (табл. 10). Было установлено, что соединение 63а обладает выраженным антидепрессивным действием на ЦНС с последующим возбуждающим эффектом и имеет низкую токсичность: Ы)5о = 1125 мг/кг. Психотропная активность соединения 64а имела выраженный аптидепрессивпый характер, сравнимый по уровню с действием аналогично замещенных бисдиазиридипов 63. Исследование трансформации синтезированных производных диазиридипа под действием электрофильпых реагентов показало перспективность их использования в качестве легкодоступных исходных соединений для синтеза широкого круга азотсодержащих гетероциклов 50, 54, 55, 58, 62.

Выводы.

1. В результате систематического изучения закономерностей образования диазиридипового цикла решена крупная научно-прикладная задача: создана простая и эффективная методология направленного синтеза Л^'-диалкилзамсщеипых диазиридипов и их бициклических производных — 6-замещеппых 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов и 7-замещенных 1,6-диазабицикло[4.1.0]гептапов, что открывает широкие возможности их практического использования в органической и фармацевтической химии, а также в ракетной технике.

2. Предложен и подтвержден кинетическими исследованиями и квантово-химическими расчетами механизм синтеза диазиридипов из карбонильных соединений, аминов и аминирующих реагентов в водпо-осповпых средах. Показано, что образование диазиридипового цикла происходит по типу реакции Манниха, когда амипирующий реагент (7У-галогеналкиламин или гидроксиламии-О-сульфокислота) выступает в качестве Ы-Н-кислотного компонента. Установлено, что максимальный выход диазиридипов в этой реакции достигается при определенном значении рНопт., которое сдвигается в менее основную область при возрастании -/-эффекта заместителей в карбонильном соединении и при уменьшении рКвн+ амина.

3. На основе предложенного механизма реакции разработан общий подход к получению 1,2- и 1,3-ди-, 1,2,3- и 1,3,3-триалкилзамещеппых диазиридипов в слабоосповпых водных средах при контролируемом значении рН реакционной среды. Разработанный подход стал основой высокотехнологичной схемы синтеза 1,2-ди- и 1,2,3-триалкилдиазиридинов в одностадийной реакции прямого хлорирования смеси карбонильного соединения в избытке первичного алифатичекого амина в водно-основной среде, приводящей к конечному продукту с практически количественным выходом. Предло-

жениая схема успешно реализована на пилотных установках в ИОХ РАН и в РНЦ "Прикладная химия" (ГИПХ).

4. Разработан общий подход к синтезу 1,2-ди-, 1,2,3-три- и 1,2,3,3-тстраалкилдиазиридинов смешением трудно растворимых в воде карбонильных соединений, аминов и Лг-галогсналкиламииов в хлорорганических растворителях в присутствии поташа, позволивший эффективно получать малоизвестные тстраалкилзамсщсппые диазиридипы, диазиридипы с элсктропоакцспторпыми и стсричсски затрудненными заместителями в боковой цепи, Л'Л'-нссиммстричпо замещенные диазиридипы, а также соединения с двумя и тремя диазиридиповыми циклами в молекуле.

5. Предложен новый эффективный метод синтеза 1,2,3-триалкилдиазиридинов под высоким давлением без использования карбонильных соединений, основанный на трансформации Д'-хлоралкиламинов в присутствии первичных алифатических аминов, поташа и каталитического количества воды в хлорорганичсском растворителе, который особенно привлекателен, когда соответствующие альдегиды труднодоступны.

6. Разработан эффективный метод получения 6-замсщсппых 1,5-диазабицикло-[3.1.0]гсксанов и 7-замещепных 1,6-диазабицикло[4.1.0]гептанов конденсацией ТУ-галоген-1,3-диамипопропаиа и ЛГ-галоген-1,4-диамипобутапа, соответственно, с карбонильными соединениями в присутствии оснований, позволивший ввести в реакцию большой набор карбонильных соединений, в том числе содержащих заместители, чувствительные к действию таких галогепирующих реагентов, как ЫаОС1 и Ви'ОС1.

7. Методами РСЛ, газовой электронографии и квантовой химии проведен коиформационпый анализ 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексапов и 1,6-диазабицикло[4.1.0]геп-тапов. Показано, что стабилизация конформации в 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанах достигается за счет стсрсоэлсктронных взаимодействий в молекуле, приводящих к доминированию копформера "ванна" как в конденсированной, так и в газовой фазах. Установлено, что в 1,6-диазабицикло[4.1.0]гептапах семичлеппый бициклический фрагмент молекулы в кристалле характеризуется "кресловидпой" конформацией, которая остается доминирующей и в газовой фазе. Методом газовой электронографии для жидких в обычных условиях 1,2-димстил- и 1,2,3-триметилдиазиридипов установлено аномально высокое мсжъядсриос расстояние между атомами азота в диазиридиновом цикле в газовой фазе, превышающее аналогичный параметр в Лг,Л'-димстил-1,2-диазстидине и димстилгидразине на ~ 0,09А, что, вероятно, является следствием снижения ^-характера связи Ы-Ы в трехчленном цикле.

8. Исследована трансформация г/мс-1,5-диазабицикло[3.1.0]гсксапов под действием

кетенов и ацилхлоридов, и т/га//с-ЛуУ'-диалкилдиазиридипов под действием ароилизоцианатов и ароилизотиоциаиатов. Впервые показано, что трансформация 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексапов под действием арил- и арилоксикстепов протекает с разрывом C-N-связи диазиридипового цикла и образованием двух типов соединений, 1-ацилпиразолидинов и 1,5-диазабицикло[3.1.0]октап-2-опов, причем образование 1-ацилпиразолидинов является доминирующим направлением реакции. Выявлено, что взаимодействие 1,2-ди- и 1,2,3,3-тетраалкилдиазиридинов с ароилизоцианатами происходит также с раскрытием диазиридипового цикла по C-N-связи с образованием производных 4-ароил-1,2,4-триазолидип-3-онов. Впервые изучено взаимодействие 1,2-диалкилдиазиридинов с бензоилизотиоцианатом и показано, что реакция проходит только в среде ионных жидкостей с образованием неизвестных ранее некондепсироваппых производных 4-бензоил-1,2,6-триалкил-1,2,4,6-тетразепан-5-тионов. Полученные результаты показали высокую перспективность использования ставших легкодоступными диазиридипов и их бицикличсских производных в качестве исходных соединений для синтеза различных азотсодержащих гетероциклов.

9. Среди синтезированных структур выявлены, наработаны в количествах до нескольких килограммов и всесторонне изучены соединения, представляющие интерес в качестве потенциальных низкотоксичпых горючих компонентов жидких ракетных топлив. Одно из полученных соединений на сегодняшний день полностью отвечает основным эксплуатационным требованиям ТЗ и обладает при этом существенно более низкой токсичностью, чем штатное горючее "гептил". Исследована нейротропная активность нескольких синтезированных соединений и выявлены структуры, обладающие как антидепрсссивпым действием на ЦНС, так и аитидспрессивпым действием с последующим возбуждающим эффектом.

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях: Статьи и обзоры.

1. В.В. Кузнецов, H.H. Махова, Л.И. Хмельницкий 'W-Бромалкиламины и NaOBr в синтезе диазиридипов ", Изв. АН СССР. Сер. хим., 1989, № 8, 2089-2094.

. В.В. Кузнецов, H.H. Махова, Ю.Ф. Стрелепко, Л.И. Хмельницкий "О роли pH в синтезе диазиридипов", Язе. АН СССР. Сер. хим., 1991, № 12,2861-2871.

. В.П. Синдитский, М.Д. Дутов, А.Е. Фогельзанг, В.В. Кузнецов "Синтез и спектральное исследование координационных соединений 1,2-бис(Р-амипоэтил)диазиридина", Жури. Неорган. Химии, 1991, 36, № 4, 944-949.

4. H.H. Махова, В.В. Кузнецов, Р.Г. Костяповский, "1,2-Ди(1-адамаптил)диазиридип", Изв.

АН. Сер. хим., 1996, №7, 1870-1871.

5. В.В. Кузнецов, H.H. Махова, Л.И. Хмельницкий "О роли pH в синтезе диазиридинов. Сообщение 2. Влияние pH на синтез диазиридинов из аминов, карбонильных соединений и NaOCl", Изв. АН. Сер. хим., 1997, № 7, 1410-1412.

6. В.В. Кузнецов, H.H. Махова, И.И. Чсрвин, Р.Г. Костяновский, "1-(1-Адамаптил)диазири-дип", Изв. АН. Сер. хим., 1997, № 4, 861-862.

7. В.В. Кузнецов, H.H. Махова, М.О. Дскаприлевич, "6,6'-Бис(1,5-диазабицикло[3.1.0]гек-сан)", Изв. АН. Сер. хим., 1999, № 3, 623-625.

8. N.N. Makhova, Л. N. Mikhailyuk, V. V. Kuznctsov, S. Л. Kutcpov, Р. Л. Bclyakov, "Effective synthesis of 1,2-di-, 1,2,3-tri-, 1,2,3,3-letraalkyIdiaziridines and l,5-diazabicyclo[3.1.0]hcxanes", Mendeleev Commun., 2000, 182-185.

9. A.B. Шевцов, В.Ю. Петухова, С.А. Кутспов, В.В. Кузнецов, H.H. Махова, U.E. Кузьмина, Г.Г. Александров, "Синтез и структура комплексов Лг-(2-амипоэтил)диазиридинов с солями переходных металлов", Изв. АН. Сер. хим., 2000, № 11, 1910-1912.

10. В.Ю. Петухова, В.В. Кузнецов, A.B. Шевцов, 10.А. Стреленко, H.H. Махова, К.А. Лысенко, М.Ю. Антипин, "Синтез и структура 1,Г-диалкил-3,3'-бидиазиридипов", Изв. АН. Сер. хим., 2001, № 3,421-425.

11. В.В. Кузнецов, С.А. Кутспов, H.H. Махова, К.А. Лысенко, Д.Е. Дмитриев, "1,5-Диазабицикло[3.1.0]гсксапы и 1,6-диазабицикло[4.1.0]гсптаны: новый метод синтеза и кваитово-химическое и рептгеподифракциоппое исследование", Изв. АН. Сер. хим., 2003, № 3, 638-645.

12. Е.Г. Атавин, A.B. Голубинский, М.В. Попик, В.В. Кузнецов, H.H. Махова, Л.В. Вилков, "Элсктронографичсское исследование молекулярной структуры 6,6'-бис(1,5-диазабицикло[3.1.0]гексапа)",Ж_у/7//. структ. химии, 2003, 44, № 5, 851-854.

13. Е.Г. Атавин, A.B. Голубинский, М.В. Поник, В.В. Кузнецов, H.II. Махова, A.B. Аникеева, Л.В. Вилков, "Исследование структуры молекул Лг,Лг'-димстилдиазиридина методами газовой электронографии и квантовой химии", Жури, структ. химии, 2003, 44, № 5, 855859.

14. V.V. Kuznctsov, N.N. Makhova, D.E. Dmitriev, V.V. Scrcgin, "Syntheses of 1,2-di- and 1,2,3-trialkyldiaziridincs", Mendeleev Commun., 2005, 116-118.

15. В.В. Кузнецов, В.Б. Овчинникова, В.П. Анапиков, H.H. Махова, "Новый метод синтеза и механизм образования 1,2-ди- и 1,2,3-триалкилдиазиридинов", Изв. АН. Сер. хим., 2006, № 11, 1978-1982.

16. A.B. Шевцов, В.В. Кузнецов, С.И. Молотов, К.А. Лысенко, 11.11. Махова, "Синтез 4-ароил-1,2,4-триазолидии-З-онов путем расширения цикла 1,2-ди- и 1,2,3,3-

тетраалкилдиазиридипов в реакции с ароилизоцианатами", Изв. АН Сер. хим., 2006, № 3, 534-538.

7. A.V. Shevlsov,V.V. Kuznetsov, K.A. Lysscnko, Р.А. Belyakov, N.N. Makhova, "Synthesis of 4-benzoyl-l,2,6-lrialkyl-l,2,4,6-tctrazepane-5-thiones by the interaction of 1,2-dialkyldiaziridines with benzoyl isothiocyanate in ionic liquids", Mendeleev Commun., 2006, 218-220.

8. A.V. Shevtsov, V.V. Kuznetsov, Л.Л. Kislukhin, V.Yu. Petukhova, Yu.A. Strelenko, N.N. Makhova, "Ring transformation of l,5-diazabicyclo[3.1.0]hexanes under the action of arylketcnes", J.Heterocyclic Chem., 2006,43, № 4, 881-888.

9. A.V. Shevtsov, Л.А. Kislukhin, V.V. Kuznetsov, V.Yu. Petukhova, V.A. Maslennikov, Л.О. Borissova, К.Л. Lyssenko, N.N. Makhova, "New simple synthesis оf'Лг-асуIpyrazolidincs and N-arylsulfonyl-2-pyrazolincs", Mendeleev Comm., 2006, 119-121.

0. В.Г. Зверев, B.B. Кузнецов, А.Н.Рыков, H.M. Карасев, Н.Н. Махова, JI.B. Вилков, "Определение копформациопного состава 1,3,5-триметил-1,3,5-триазациклогексапа методом газовой электронографии",Жури, физич. химии, 2007,81, № 10,1-6.

1. V.V. Kuznetsov, I.S. Syroeshkina, D.I. Moskvin, M.l. Struchkova, N.N. Makhova, A.A. Zharov, "High Pressure-Assisted Synthesis of 1,2,3-TriaIkyldiaziridincs from Ar-Chloroalkylamines", J. Heterocyclic Chem, 2008, 45, № 2, 497-502.

2. Yu.V. Vishncvskiy, N. Vogt, J. Vogt, A.N. Rykov, V.V. Kuznetsov, N.N. Makhova, L.V. Vilkov, "Molecular Structure of 1,5-Diazabicyclo[3.1.0]hexane as Determined by Gas Electron Diffraction and Quantum-Chemical Calculations", J. Phys. Chem. A, 2008, 112, № 23, 52435250.

3.. N.N. Makhova, V.Yu. Petukhova, V.V. Kuznetsov, "Synthesis of monocyclic diaziridincs and their fused derivatives", ARKIVOC, 2008, (i), 128-152.

Тезисы докладов.

4. B.B. Кузнецов, Н.Н. Махова, Ю.А. Стрелепко, "О роли рН в синтезе диазиридинов", V Всесоюзная конференция по химии азотсодержащих гетероциклических соединений, (2225. 10. 1991, г. Черноголовка), Черноголовка: ИХФЧ АН СССР, 1991, 209.

5. N.N. Makhova, V.Yu. Petukhova, V.V. Kuznetsov, L.I. Khmel'nitskii, "Synthesis and thermochemistry of diaziridines", 29th International Annual Conference of ICT "Energetic Materials. Prduction, Processing and Characterization", (30. 06.-03. 07. 1998, Karlsruhe, FRG), Karlsruhe: IChT, 1998, 10-1-13.

5. B.B. Кузнецов, C.A. Кутепов, Н.Н. Махова, K.A. Лысенко, "Синтез и строение 6-арил-, 6-гетероарил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов и 7-арил-, 7-гетероарил-1,6-диазабицикло-[4.1.0]гептапов", Материалы Первой Международной конференции "Химия и

биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов", (09-12. 10. 2001, г. Москва), М: "Иридиум-пресс", 2001, 2, 173.

27. E.G. Atavin, A.V. Golubinskü, M.V. Popik, V.V. Kuznctsov, N.N. Makhova, L.V. Vilkov, "Molecular structure of 6,6'-bis(l,5-diazabicyclo[3.1.0]hcxanc) from a joint electrón diffraction and ab initio molecular orbital study", Nineteenth Austin Symposium on Molecular Structure, (03-05. 03. 2002, Austin, Texas, USA), Austin: The University of Texas, 2002, 72.

28. B.B. Кузнецов, H.H. Махова, B.B. Ссрегип, E.B. Колесова, "Иммомиевый ион -интермедиа! диазиридинового синтеза в водных средах", Тез. докл. XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Достижения и перспективы химической науки, (21 -26. 09. 2003, г. Казань), Казань: "Центр Оперативной Печати", 2003, 475.

29. В.В. Кузнецов, H.H. Махова, А.Н. Терпигорев, "Новый эффективный метод синтеза алкилзамещепных диазиридипов", Труды Третьей Международной конференции "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов", (20-23. 06. 2006, г. Черноголовка), М: "Научное Партнерство", 2006, 2, 165.

30. В.В. Кузнецов, Д.И. Москвин, H.H. Махова, A.A. Жаров, М.И. Стручкова, "Направленный синтез алкилзамещепных диазиридипов при высоком давлении", Тез. докл. Международной конференции по органической химии "Органическая химия от Бутлерова и Бельштейна до современности", (26-29. 06. 2006, г. Санкт-Петербург), СПб: Хим. фак. СПбГУ, 2006, 297-298.

31. A.B. Шевцов, В.В. Кузнецов, К.А. Лысенко, H.H. Махова, "Неожиданный синтез 4-бспзоил-1,2,4-триалкил-1,2,4,6-тетразепап-5-тиопов из 1,2-диалкилдиазиридинов и бензоилизотиоциапата", Тез. докл. Международной конференции по органической химии "Органическаяхимия от Бутлерова и Бельштейна до современности", (26-29. 06. 2006, г. Санкт-Петербург), СПб: Хим. фак. СПбГУ, 2006, 366-367.

32. В.В. Серегин, В.В. Кузнецов, A.A. Лаптев, II.H. Махова, "Кинетика и механизм образования 1,2-диалкилдиазиридипов в слабоосповпых средах", Всероссийская научная конференция "Современные проблемы органической химии", (05-09. 06. 2007, г. Новосибирск), Новосибирск: НГУ, 2007, 211.

33. В.В. Кузнецов, IO.C. Сыросшкима, Д.И. Москвин, 11.11. Махова, A.A. Жаров, М.И. Стручкова, "Синтез 1,2,3-триалкилдиазиридинов из ЛГ-хлоралкиламипов при высоком давлении", Тез. докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Достижения и перспективы химической науки, (23-28. 09. 2007, г. Москва), М: Граница, 2007, 290.

Подписано в печать 09.09.2009 г. Печать лазерная цифровая Тираж 150 экз.

Типография Aegis-Print 115230, Москва, Варшавское шоссе, д. 42 Тел.: (495) 785-00-38 www.autoref.ae-print.ru

1. Введение.

2. Литературный обзор "Способы синтеза диазиридинов".

2.1. Открытие диазиридинов — историческая справка.

2.2 Основные подходы к построению диазиридинового цикла и известные данные по механизму его образования.

2.3 Синтез моно- и бициклических диазиридинов из карбонильных соединений, первичных алифатических аминов (или аммиака) и аминирующих реагентов (метод смешения трёх компонентов).

2.3.1 Синтез диазиридинов из карбонильных соединений, первичных алифатических аминов (или аммиака) и их TV-хлорпроизводных.

2.3.2. Синтез диазиридинов из карбонильных соединений, первичных алифатических аминов (или аммиака) и гидроксиламин- (N-алкилгидроксиламин)-0-сульфокислот.

2.4. Синтез диазиридинов из Л'-алкилиден(арилиден)аминов (оснований Шиффа) и аминирующих реагентов.

2.4.1. Синтез диазиридинов из оснований Шиффа и jV-хлораминов.

2.4.2. Синтез диазиридинов из оснований Шиффа и гидроксиламин-0-сульфокислоты (ГАСК).

2.4.3. Синтез диазиридинов из оснований Шиффа, 3,3-диалкилоксазиридинов и 0-эфиров гидроксиламина в качестве аминирующих реагентов.

2.5. Синтез диазиридинов из структур типа >C=NX (iV-галоидиминов, сложных эфиров оксимов) и первичных алифатических аминов (или аммиака).

2.5.1. Синтез диазиридинов из Аг-галоидиминов и первичных алифатических аминов (или аммиака).

2.5.2. Синтез диазиридинов из сложных эфиров оксимов и первичных алифатических аминов (аммиака).

2.6. Другие методы синтеза диазиридинов.

2.7. Синтезы диазиридинов из других диазиридинов.

2.7.1. yV-Алкилирование (арилирование) 1-й 1,2-незамещенных диазиридинов.

2.7.2. А^-Алкилирование 1,2-дизамещенных диазиридинов.

2.7.3. iV-Ацилирование диазиридинов.

2.7.4. Взаимодействие iV-незамещенных диазиридинов с сульфонилхлоридами и с производными фосфорных кислот.

2.7.5. Взаимодействие iV-незамещенных диазиридинов с изоцианатами.

2.7.6. а-Аминоалкилирование iV-незамещенных диазиридинов.

2.7.6.1. Получение iV-аминоалкилдиазиридинов.

2.7.6.2. Получение 1,3,5-триазабицикло[3.1.0]гексанов а-аминоалкилированием

1,2-незамещенных диазиридинов.

2.7.6.3. Получение 1,3,6-триазабицикло[3.1.0]гексанов.

2.7.7. Присоединение 1- и 1,2-незамещенных диазиридинов к активированным двойным и тройным связям.

2.7.8. Другие реакции с участием диазиридинов с сохранением цикла. 83 2.8. Заключение. 87 3. Обсуждение результатов. 90 3.1. Синтез и механизм образования диазиридинов и диазабициклоалканов методом смешения карбонильного соединения, первичного алифатического амина (диаминоалкана) и аминирующего реагента.

3.1.1. Синтез и механизм образования 1,2- и 1,3-ди-, 1,2,3- и 1,3,3-триалкилдиазиридинов и 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов в водно-основных средах.

3.1.1.1. Роль рН среды в диазиридиновом синтезе.

3.1.1.2. Кинетические закономерности расходования iV-галогеиалкиламинов в синтезе диазиридинов в водно-основных средах.

3.1.1.3. Квантово-химические рассчёты реакции образования 1,2-диметилдиазиридина 1а.

3.1.1.4. Синтез 1,2-ди- и 1,2,3-триалкилдиазиридинов прямым хлорированием смеси карбонильного соединения и избытка первичного алифатического амина в воде. <

3.1.2. Синтез и механизм образования моноциклических диазиридинов, 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов и 1,6-диазабицикло[4.1.0]гептанов в апротонных средах.

3.1.2.1. Синтез и механизм образования 1.2-ди-, 1,2,3-три- и 1,2,3,3-тетраалкилзамещённых диазиридинов в хлорорганических средах в п рисутствии К2СО3.

3.1.2.2. Синтез и механизм образования диазиридинов из алкиламинов и N-галогеналкиламинов в отсутствие карбонильного соединения.

3.1.2.3. Синтез 1,2,3-триалкилдиазиридинов путем трансформации /Vхлоралкиламинов при высоком давлении. 3.1.3. Синтез и механизм образования 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов и 1,6-диазабицикло[4.1.0]гептанов смешением TV-хлордиаминоалкана и карбонильного соединения.

3.2. Исследование особенностей строения синтезированных алкилдиазиридинов, 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов и 1,6-диазабицикло[4.1.0]гептанов.

3.2.1. Электронографическое исследование строения молекулы 1,2-диметилди-азиридина.

3.2.1.1. Квантово-химическое исследование строения молекулы 1,2-димстилди- 125 азиридина.

3.2.1.2. Структурный анализ молекулы 1,2-диметилдиазиридина.

3.2.2. Электронографическое исследование строения молекулы 1,2,3-триметилдиазиридина.

3.2.3. Исследование строения 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов.

3.2.3.1. Рентгенодифракционное и квантово-химическое исследование 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов.

3.2.3.2. Электронографическое исследование строения 1,5-диазабицикло[3.1.0]-гексанов.

3.2.4. Исследование строения 1,6-диазабицикло[4.1.0]гептанов.

3.2.4.1. Рентгенодифракционное и квантово-химическое исследование строения

1,6-диазабицикло[4.1.0]гептанов.

3.2.4.2. Электронографическое исследование строения 1,6-диазабицикло[4.1.0]гептанов.

3.3. Трансформация -диалкилдиазиридинов и 1,5-диазабицикло

3.1.0]гексанов под действием гетерокумуленов.

3.3.1. Исследование взаимодействия 1,2-ди- и 1,2,3,3-тетраалкилдиазиридинов с ароилизоцианатами.

3.3.2. Исследование взаимодействия 1,2-диалкилдиазиридинов с бензоил-изотиоцианатами.

3.3.3. Исследование взаимодействия 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с кете-намн.

3.3.4. Исследование взаимодействия 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с ацил-хлоридами.

3.4. Синтез и свойства производных диазиридина, представляющих практический интерес.

3.4.1. Синтез диазиридинов с двумя циклами в молекуле на основе глиоксаля.

3.4.2. Синтез и исследование свойств соединений с двумя диазиридиновыми циклами в молекуле на основе 1,2-диаминоэтана.

3.4.3. Синтез и исследование свойств соединений с тремя диазиридиновыми циклами в молекуле, соединенными этиленовыми звеньями.

3.4.4. Синтез координационных соединений диазиридинов с солями переходных металлов.

4. Экспериментальная часть. »

4.1. Синтез 1,3-дизамещенных и 1,3,3-тризамещенных диазиридинов - 2 и 3, соответственно, в водно-основных средах при кошролируемом рН среды. Общая методика.

4.2. Синтез 1,2-дизамещенных и 1,2,3-тризамещенных диазиридинов — 1 и 4, соответственно, в водно-основных средах при контролируемом рН среды. Общая методика.

4.3. Выделение низкокипящих 1,2-диметил (1а); 1,2-диэтил (lb); 1,3-диметил (2а); 1,3,3-триметил (За); 1,2,3-триметил (4а); 1,2-диэтил-З-метилдиазирпдинов (4Ь). Общая методика. •

4.4. Выделение высококипящих или неперегоняемых диазиридинов lc,d.e,

2b, 3b,c,d,e,f,g,h, 4с. Общая методика.

4.5. Холостые опыты для учета остатков аминирующих реагентов в реакционной массе при определении выходов диазиридинов иодометрическим титрованием.

4.6. Щелочной гидролиз амидных групп в боковых цепях диазиридинов 1е,

3c,g.

4.7. Синтез 1,2-диалкил- и 1,2,3-триалкшгдиазиридинов - 1 и 4, соответственно, прямым хлорированием смеси карбонильного соединения и первичного алифатического амина. Общая методика.

4.7.1. Синтез 3,3'-пропиленбис(1,2-диметилдиазиридина) 4е хлорированием смеси глутарового альдегида и метиламина.

4.8. Синтез 1,2-ди-, 1,2,3-три- и 1,2,3,3-тетраалкилдиазиридинов — 1, 4 и 5, соответственно, с одинаковыми 1,2-заместителями, смешением трех компонентов в хлорорганическом растворителе в присутствии поташа. Общая методика.

4.9. Синтез 1,2-ди- и 1,2,3,3-тетраалкилдиазиридинов — 1 и 5, соответственно, с разными 1,2-заместителями, смешением трех компонентов в хлорорганическом растворителе в присутствии поташа. Общая методика.

4.10. Синтез 1,2-диалкилдиазиридинов из 1,3,5-триалкилгексагидро-1,3,5-триазинов и iV-хлоралкиламинов в СНС1з в присутствии К2СО3. Общая методика.

4.11. Исследование кинетических закономерностей распада N-хлорметиламина 15а в водно-основной среде и в CHCI3.

4.12. Исследование кинетических закономерностей расходования jV-бром-метил(этил)аминов - 16а.b в синтезе 1,2-диметил(этил)диазиридинов — la.b.

4.13. Синтез 1,2-диметилдиазиридина 1а и 1,2,3-триалкилдиазирилинов 4b,g из Аг-хлоралкиламинов или N, Аг-дихлорал киламинов и первичных алифатических аминов в CHCI3. Общая методика.

4.14. Синтез iV-хлоральдимина 23а, 1,2-диэтил-З-метилдиазиридина 4Ь и 1эти л-3 -метилдиазириди н а

4.15. Синтез 1,2,3-триалкилдиазиридинов путем трансформации N-хлоралкиламинов в избытке первичного алифатического амина при высоком давлении. Общая оптимизированная методика.

4.16. Синтез 6-циклопропил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексана 6с.

4.17. Синтез 6-арил-, 6-гетероарил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 6 и 7-арил 7-гетероарил-1,6-диазабицикло[4.1.0]гептанов 7. Общая методика.

4.18. Рентгенодифракционное исследование бициклических диазиридинов 6f и

4.19. Рентгенодифракционное исследование 6,6'-бис(1,5-диазабицикло[3.1.0]-гексана) 6i.

4.20. Синтез 4-ароил-1,2,4-триазолидин-3-онов 51. Общая методика.

4.21. Рентгенодифракционное исследование соединений 51d и 51g.

4.22. Синтез 4-бензоил-1,2,6-триалкил-1,2,4,6-тетразепан-5-тионов 57. Общая методика.

4.23. Рентгеноструктурное исследование 4-бензоил-1,2,6-триэтил-1,2,4,6-тетразепан-5-тиона 57а.

4.24. Синтез хлорангидридов кислот 47. Общая методика (за исключением хлорангидрида 2,4-динитрофенилуксусной кислоты 47с).

4.25. Синтез хлорангидрида 2,4-динитрофенилуксусной кислоты 47с.

4.26. Синтез 1-ацилпиразолидинов бОа-е взамдодействием 1,5-диазаби-цикло[3.1.0]гексаиов 6a.b.j с кетенами 43а-е. Общая оптимизированная методика.

4.27. Рентгеноструктурное исследование 1-(дифенилацетил)пиразолидина 60е.

4.28. Синтез 3-(4-хлорфенил)-1,5-диазабицикло[3.3.0]октан-2-она (2-(4-хлор-фенил) тетрагидро-1 Н,5#-пиразоло[1,2-я]пиразол-1 -она) 58а.

4.29. Синтез 3,3-дифенил-1,5-диазабицикло[3.3.0]октан-2-она (2,2-дифенил-тетрагидро-1//,5//-пиразоло[1,2-йг]пиразол-1-она) 58Ь.

4.30. Рентгеноструктурное исследование 3,3-дифенил-1,5-диазабицикло[3.3.0]-октан-2-она 58Ь.

4.31. Синтез 1-ацилпиразолидинов 60 взамдодействием 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 6 с ацилхлоридами 46. Общая методика.

4.32. Синтез 1.2-диацилпиразолидинов 64. Общая методика.

4.33. One-pot вариант синтеза 1,2-диацилпиразолидинов 64а,d.

4.34. Синтез 1,Г-диалкил-3,3'-бидиазиридинов 65а,Ь. Общая методика.

4.35. Синтез 1,1',2-триметил-3,3'-бидиазиридина 66.

4.36. Синтез 1-(2-аминоэтил)-2-метилдиазиридина 1ш.

4.37. Синтез 1-метил[(2-метилдиазиридино-1-ил)этил]диазиридина68а.

4.38. Синтез 1-(2-аминоэтил)-3,3-диалкилдиазиридинов 3i,j.

4.39. Синтез 1,Г-этиленбис(3,3-диалкилдиазиридинов) 68b,c.

4.40. Синтез 1,2-бис[2-(2-метилдиазиридин-1-ил)этил]диазиридина Id. Встречный синтез.

4.41. Синтез 1,2-бис[2-(3,3-диметилдиазиридин-1-ил)этил]диазиридина In.

4.42. Синтез комплексных соединений 70 и 71. Общая методика.

4.43. Методика проведения электронографического исследования.

5. Выводы.

Актуальность темы. Одной из важнейших фундаментальных задач современного этапа развития органической химии является» углубленное изучение основных типов органических реакций с целью расширения границ их применения и создания новых подходов к получению практически важных органических соединений, в частности, создание one-pot процессов и разработка методов конструирования одних гетероциклов на основе других, более доступных. К таким соединениям можно отнести диазиридины (диазациклопропаны) и их конденсированные аналоги 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексаны и 1,6-диазабицикло[4.1.0]гептаны, разработкой методов синтеза и исследованием свойств которых коллектив нашей лаборатории занимается в течение ряда лет.

К началу настоящих исследований была показана высокая теоретическая и практическая значимость этих гетероциклов. Обладая в обычных условиях устойчивой пирамидальной конфигурацией заместителей у атомов азота, диазиридины являются удобными объектами для изучения стереохимии органических соединений азота. Они привлекательны как синтоны для выхода к различным типам соединений, в первую очередь, гетероциклических, из-за их способности легко раскрывать диазиридиновый цикл под действием электрофильных реагентов с последующей трансформацией образующихся интермедиатов. Производные диазиридина обладают выраженным фармакологическим действием — они способны оказывать направленное действие на центральную нервную систему, проявляя различные виды нейротропной активности, главным образом, антидепрессивной. Эти соединения обладают высокой энтальпией образования за счет напряжения трехчленного цикла и наличия внутрициклической N-N-связи, причем, в отличие от производных гидразина, они малотоксичны и поэтому представляют интерес в качестве потенциальных горючих компонентов жидких ракетных топлив. Известно также, что синтез гидразинов из диазиридинов имеет существенные препаративные преимущества перед другими методами синтеза.

Однако для целого ряда алкилзамещенных диазиридинов, 6-замещенных 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов и 7-замещенных 1,6-диазабицикло[4.1.0]гептанов отсутствовали методы синтеза, позволяющие направленно получать эти соединения в одну стадию с высокими выходами и минимальными затратами исходных реагентов. Создание таких методов, существенно повышающих доступность этих соединений, позволило бы провести всестороннее изучение их химических и прикладных свойств и могло бы стать основополагающей предпосылкой для создания промышленных технологий получения практически значимых соединений этого ряда. Решение этой задачи требует всестороннего исследования механизма диазиридинового синтеза, который в настоящее время до конца не ясен, а также проведениея количественной оценки влияния на процесс образования- и выделения этих соединений таких факторов, как свойства реакционной среды (например, рН), стабильность исходных и конечных продуктов, температура, давление и время проведения процесса. Систематические исследования такого рода ранее не проводились.

Большая* часть исследований по трансформацию диазиридинов под действием электрофильных реагентов, приводящих к другим гетероциклам, относится' к диазиридинам, не замещенным по одному или обоим атомам азота цикла. Исследования аналогичных реакций различных представителей N,N-диалкилдиазиридинов (так называемых реакций'расширения цикла)» носят сугубо фрагментарный характер, однако даже из имеющихся к настоящему времени сведений, касающихся трансформации AyV-диалкилдиазиридинов, можно заключить, что исследования в этой области имеют большой синтетический, прикладной и исследовательский потенциалы.

Особенности строения ряда 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов и незамещенного 1,6-диазабицикло[4.1.0]гептана были изучены около 25 лет назад в растворе, В'основном с использованием методов спектроскопии ЯМР 'Н и 13С, которые давали представление лишь о преимущественной конформации молекулы* в органических растворителях. За рамками возможностей этих методов оставалось определение таких важнейших характеристик молекулы, как длины* связей, валентные и торсионные углы. Для их определения и подтверждения конформаций бициклических диазиридинов необходимо было провести структурный анализ молекул этих соединений в кристаллическом состоянии методом рентгеноструктурного анализа (РСА) и в газовой фазе методом газовой электронографии (ГЭ) в сочетании с квантово-химическими. расчетными методами. Не менее актуально проведение современного ГЭ-эксперимента и для алкилзамещенных диазиридинов, так как подавляющая часть этих соединений в обычных условиях — жидкости.

Цели и задачи работы. Цель настоящего исследования заключалась в разработке простых и технологичных методов синтеза алкилзамещенных» диазиридинов, 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов и 1,6-диазабицикло[4.1.0]гептанов, поиске путей их трансформации в другие гетероциклические системы, изучении особенностей строения и прикладных свойств полученных соединений. В ходе исследования предполагалось решить следующие основные задачи:

1) Провести систематический поиск простых и эффективных подходов к формированию диазиридинового цикла из карбонильных соединений, аминов и аминирующих реагентов с заместителями, различного-* типа на основе- всестороннего изучения механизма реакции образования* диазиридинового цикла с целью создания методологии направленного синтеза широкого круга моно- и бициклических соединений этого класса, в том числе практически значимых.

2) Исследовать возможные пути трансформации N,N-диалкилдиазиридинов и 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов в реакциях с электрофильными реагентамис целью создания новых, простых методов1 получения как известных, так и новых азотсодержащих гетероциклических систем.

3) Исследовать стереохимические особенности строения полученных соединений, их физико-химические характеристики и прикладные свойства, как горючих компонентов ЖРТ и соединений, оказывающих» нейротропное воздействие.

Научная новизна. В- настоящей работе впервые систематически исследован механизм образованиядиазиридинового цикла в трехкомпонен гной реакционной системе -— карбонильное соединение, первичный";алифатический амин ламинирующий реагент в протонных и апротонных средах.

Установлено, что максимальный выход образующихся в этой реакции диазиридинов в водно-основных средах достигается при определенном значении рН — рНопт., который сдвигается в менее основную область при: возрастании -/-эффекта заместителей в карбонильном соединении и при уменьшении рКвн+ амина. Физико-химическими и расчетными методами показано, что это взаимодействие может происходить как по типу реакции Манниха, когда аминирующие реагенты — iV-галогеналкиламин или гидроксил-(9-сульфокислота — выступают в качестве N-H-кислотного 'компонента, так и через образование на первой стадии- реакции гам-диамина с последующим его галогенированием до предшественника диазиридина — iV-галогенаминаля.

Проведено систематическое исследование взаимодействия карбонильных соединений, первичных алифатических аминов и jV-хлоралкиламинов в апротонных средах и показано, что максимальный выход образующихся в этой реакции диазиридинов достигается при проведении процесса в хлорорганических растворителях при температурах 18-22 °С, с использованием в качестве основного реагента К2СО3. С помощью спектральных методов установлено, что первой стадией реакции является взаимодействие карбонильного соединения и амина с образованием устойчивого в условиях реакции а-аминокарбинола, который при взаимодействии с iV-хлоралкиламином образует конечный диазиридин.

Впервые показана возможность образования- 1,2-диалкилдиазиридинов при взаимодействии 1,2,3-триалкил-1,2,3-гексагидротриазинов и А'-хлоралкиламинов в хлорорганических растворителях- в присутствии. К2СО3 и. следов' воды. Предложен механизм образования диазиридинового цикла, в соответствии с которым на первой стадии, реакции происходит гидролиз триазинового цикла до а-аминокарбинола, образующего диазиридин при взаимодействии'с Л'-хлоралкиламинами.

Впервые • исследовано взаимодействие Л'-хлоралкиламинов с первичными алифатическими аминами в: отсутствие карбонильных соединений и в присутствии оснований* и показано, что1 в результате этой реакции с высокими выходами1 образуются 1,2,3-триалкилдиазиридины. Предложен механизм, реакции, в соответствии с которым на первой стадии tV-хл орал килам и н ы под действием оснований,- и следов воды трансформируются в альдимины по типу реакции Бахмана. Последние* при взаимодействии с непрореагировавшим TV-хлоралкиламином образуют диазиридин. Для повышения эффективности этой реакции'впервые в»синтезе диазиридинов использовано воздействие на реакционную смесь высоких давлений — до 700' МПа. Найдены< два оптимальных варианта проведения! этого превращения: 1) взаимодействие N-хлоралкиламинов с избытком первичного' алифатического амина, с тем, же алкильным фрагментом в хлороформе в. присутствии; 0,5 молей .'поташа и воды (~1% по объему) при давлении 500 МПа, и температуре 15 °С и 2) проведение той же реакции, но без добавления амина, с использованием эквимольного количества поташа и воды (—1% по объему). Разработанные методы особенно привлекательны- в- тех случаях, когда соответствующие альдегиды трудно доступны.'

Впервые установлено, что взаимодействие ТУ-галоген-1,3-диаминопропана и N-галоген-1,4-диаминобутана с карбонильными соединениями в метаноле или хлороформе в присутствии двукратного избытка исходного диаминоалкана приводит к образованию с высокими выходами 6-замещенных 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов и 7-замещенных 1,6-диазабицикло[4.1.0]гептанов. Предложен механизм, в соответствии с которым образование этих соединений рассматривается как внутримолекулярное а-аминоалкилирование образующихся на первой стадии TV-галогенами нокарбинолов с их последующей Бдг'-циклизацией.

Впервые исследовано взаимодействие-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с арил- и арилоксикетенами и показано, что оно протекает с разрывом C-N-связи диазиридинового цикла. В зависимости от строения исходных соединений и условий проведения процесса образуется два типа структур: 1-ацилпиразолиди'ны и З-арил-1,5-диазабицикло[3.3.0]октан-2-оны. Установлено, что во всех случаях первое направление реакции является-преобладающим, а образование бициклических структур, затрудненное по правилам Болдуина, может 'быть реализовано в термодинамически контролируемом варианте проведения процесса.

Обнаружено, что ацилирование 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов ацилхлоридами приводит, в зависимости от условий проведения процесса и соотношения реагентов, к 1-моно- или 1,2-диацилпиразолидинам. Найдены условия селективного получения обоих типов структур.

Показано, что взаимодействие 1,2-ди- и 1,2,3,3-тетраалкилдиазиридинов с ароил-изоцианатами проходит с раскрытием диазиридинового цикла по C-N-связи с образованием производных 4-ароил-1,2,4-триазолидин-3-онов.

Впервые изучено взаимодействие 1,2-диалкилдиазиридинов с бензоил-изотиоцианатом в различных условиях и показано, что только в среде ионных жидкостей [emim][BF4] и [emim][PF6] реакция протекает однозначно с образованием неизвестных ранее неконденсированных производных 4-бензоил-1,2,6-триапкил-1,2,4,б-тетразепан-5-тионов. Предложен механизм наблюдаемого превращения, включающий разрыв как C-N-, так и N-N-связей диазиридинового цикла.

Методами РСА, газовой электронографии и квантовой химии проведен конформационный анализ отдельных представителей А^Т/'-диалкилдиазиридинов, 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов - и 1,6-диазабицикло[4.1.0]гептанов. Установлено, что бициклический фрагмент молекулы 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексана как в кристаллическом состоянии, так и в газовой фазе характеризуется конформацией "ванна". В ходе оптимизации квантово-химическими методами геометрии этой молекулы в изолированном состоянии показано, что стабилизация конформации "ванна" достигается за счет стереоэлектронных взаимодействий, а общая энергия; молекулы в конформации "ванна" на 3,4-4,2 ккал/моль ниже, чем энергия в конформации "кресло".

Методами РСА установлено, что семичленный каркас молекулы 1,6-диазабицикло[4.1.0]гептана в кристаллическом состоянии характеризуется конформацией "кресло", обусловленной межмолекулярными контактами в кристаллической упаковке. Методом газовой электронографии установлено наличие в газовой фазе нескольких конформеров этого бицикла с доминированием конформера "кресло", что согласуется с результатами оптимизации квантово-химическими методами геометрии молекулы незамещенного 1,6-диазабицикло[4.1.0]гептана в изолированном состоянии, показавшее наличие трех близких по энергии конформаций — "кресло", "полукресло" и "ванна", различия энергии которых не превышали 1,80 ккал/моль.

Методом газовой электронографии для жидких в обычных условиях 1,2-диметил- и 1,2,3-триметилдиазиридинов подтверждено /яранс-расположение алкильных заместителей у атомов азота цикла и установлено аномально высокое межъядерное расстояние между атомами азота в диазиридиновом цикле, превышающее аналогичный параметр в N,N'~ диметил-1,2-диазетидине и ДА^'диметилгидразине на ~0,09 А, что является, по-видимому, следствием эффективного отталкивания НЭП атомов азота цикла.

Практическая значимость Разработан общий метод направленного синтеза 1,2- и 1,3-ди-, 1,2,3- и 1,3,3-триалкилзамещенных диазиридинов в слабоосновных водных средах при контролируемом значении рН среды, ставший основой высокотехнологичной схемы синтеза 1,2-ди- и 1,2,3-триалкилдиазиридинов в одностадийной реакции прямого хлорирования смеси карбонильного соединения в избытке первичного алифатичекого амина, приводящей к конечному продукту с практически количественным выходом. Схема успешно реализована на полупромышленной установке в в ИОХ РАН и РНЦ "Прикладная химия" (ГИПХ-ШШ):

Разработан общий метод направленного синтеза 1,2-ди-, 1,2,3-три- и 1,2,3,3-тетраалкилдиазиридинов смешением карбонильных соединений, аминов и iV-галоген-алкиламинов в хлорорганических растворителях в присутствии поташа, позволивший эффективно получать 1,2,3,3-тетраалкилзамещенные диазиридины, диазиридины на основе плохо растворимых в воде исходных соединений, диазиридины. с электроноакцепторными и стерически затрудненными заместителями в боковой цепи, ТУ.Л' -нссимметричнозамсщенные диазиридины, а также соединения с двумя и тремя диазиридиновыми циклами в молекуле.

Разработан эффективный метод синтеза 1,2,3-триалкилдиазиридинов при высоком давлении без использования карбонильных соединений в реакции iV-галогеналкиламинов с избытком первичных алифатических аминов в присутствии К2СО3 и следов воды, который особенно привлекателен, когда соответствующие альдегиды трудно доступны

Разработан общий метод получения 6-замещенных 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов и 7-замещенных 1,6-диазабицикло[4.1.0]гептанов конденсацией TV-галоген-1,3-диаминопропана и А^-галогсн-1,4-диаминобутана, соответственно, с карбонильными соединениями в присутствии эквимольного избытка исходного диаминоалкана, позволивший ввести в реакцию большой набор карбонильных соединений, в том числе содержащих заместители, чувствительные к действию таких галогенирующих реагентов, как NaOCl и Bu'OCI.

В целом, на этом этапе работы создана простая и эффективная методология направленного синтеза замещенных диазиридинов и их бициклических аналогов — 6-замещенных 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов и 7-замещенных 1,6-диазабицикло[4.1.0]геп-танов.

Среди синтезированных структур- выявлены, наработаны в количествах до нескольких килограммов и всесторонне изучены соединения, представляющие интерес в качестве потенциальных малотоксичных горючих компонентов жидких ракетных топлив.

Исследована нейротропная активность нескольких синтезированных соединений. Установлено, что 1,2-бис[2-(3,3-диметилдиазиридин-1-ил)этил]диазиридин обладает антидепрессивным действием на ЦНС, а 1-[2-(3,3-диметилдиазиридин-1-ил)этил]-3,3-пентаметилендиазиридин обладает антидепрессивным действием с последующим возбуждающим эффектом.

Па основе исследования трансформаций >N,N'~диалкилдиазиридинов под действием гетерокумуленов и ацилхлоридов разработаны простые препаративные методы синтеза различных азотсодержащих гетероциклических систем, известные способы получения которых базируются на многостадийных процедурах: 1-моно- и 1,2-диацилпиразолидинов, 4-ароил-1,2,4-триазолидин-3-онов, а также неизвестных ранее неконденсированных 4-бензоил-1,2,6-триалкил-1,2,4,6-тетразепан-5-тионов. Из разработанных методик особенный практический интерес представляет получение 1-ацил-пиразолидинов, которые используются в качестве исходных соединений в синтезе важных биологически активных веществ, в частности, новых TNF-a ингибиторов.

Публикация и" апробация работы. По теме работы опубликовано: 1 обзор, 22 статьи в ведущих отечественных и зарубежных журналах, 26 тезис докладов на научных конференциях и съездах, получено одно авторское свидетельство и одно положительное решение на изобретение ГК СССР. Апробация работы — автором по результатам исследования сделан научный доклад на заседании секции Органического синтеза Ученого совета ИОХ им. Н.Д.Зелииского РАН:

Поддержка. Работа выполнена при поддержке семи грантов. РФФИ: № 94-0308730, № 96-07-89-187, № 97-03-33021, № 97-07-33-783а, № 00-03-32807, № 03-03-04004, № 04-03-32799, двух грантов INTAS № 94-2839, № 99-0157, гранта НШ № 1275.2003.3.

Структура и объем работы. Материал диссертации изложен на 247 стр. и включает 180 схем, 61 таблицу, 42 рисунка. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, основных результатов исследования, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы. Литературный обзор посвящен известным способам получения диазиридинов и их бициклических аналогов. Для удобства изложения материала в литературном обзоре использована независимая от других глав нумерация соединений и таблиц. Библиографический список состоит из 318 наименований.

221 . ВЫВОДЫ.

1. В результате систематического изучения закономерностей образования диазиридинового цикла решена крупная научно-прикладная задача: создана простая и эффективная методология направленного синтеза Л^Л^'-диалкилзамещенных диазиридинов и их бициклических аналогов — 6-замещенных 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов и 7-за-мещенных 1,6-диазабицикло[4.1.0]гептанов, что открывает широкие возможности их практического использования в органической и фармацевтической химии, а» также в ракетной технике.

2. Предложен и подтвержден кинетическими исследованиями и квантово-химическими расчетами механизм, синтеза диазиридинов из карбонильных соединений, аминов и аминирующих реагентов в водно-основных средах. Показано, что образование диазиридинового цикла происходит по типу реакции Манниха, когда аминирующий реагент (iV-галогеналкиламины или гидроксил-О-сульфокислота) выступает в качестве N-H кислотного компонента. Установлено, что максимальный выход диазиридинов в этой реакции достигается при определенном значении рНопт., которое сдвигается в менее основную область при возрастании -/-эффекта заместителей в карбонильном соединении и при уменьшении рКвн+ амина.

3. На основе предложенного механизма реакции разработан общий подход к получению 1,2- и 1,3-ди, 1,2,3- и 1,3,3-триалкилзамещенных диазиридинов в слабоосновных водных средах при контролируемом значении рН реакционной среды. Разработанный подход стал основой высокотехнологичной схемы синтеза 1,2-ди- и 1,2,3-триалкилдиазиридинов в одностадийной реакции прямого хлорирования смеси карбонильного соединения в избытке первичного алифатичекого амина в водно-основной среде, приводящей к конечному продукту с практически количественным выходом.

Предложенная схема успешно реализована на пилотных установках в ИОХ РАН и в РНЦ j

Прикладная химия" (ГИПХ).

4. Разработан общий подход к синтезу 1,2-ди-, 1,2,3-трн и 1,2,3,3-тетраалкилдиазиридинов смешением трудно растворимых в воде карбонильных соединений, аминов и iV-галогеналкиламинов в хлорорганических растворителях в присутствии поташа, позволивший эффективно получать малоизвестные тетраалкилзамещенные диазиридины, диазиридины с электроноакцепторными и стерически затрудненными заместителями в боковой цепи, Л^-иесимметрично замещенные диазиридины, а также соединения с двумя и тремя диазиридиновыми циклами в молекуле.

5. Предложен новый эффективный метод синтеза 1,2,3-триалкилдиазиридинов под высоким давлением без использования карбонильных соединений, основанный на трансформации iV-хлоралкиламинов в присутствии первичных алифатических аминов, поташа и каталитического количества воды в хлорорганическом растворителе, который особенно привлекателен, когда соответствующие альдегиды труднодоступны.

6. Разработан общий подход к получению 6-замещенных 1,5-диазабицикло[3.1.0]-гексанов и 7-замещенных 1,6-диазабицикло[4.1.0]гептанов* конденсацией yV-галоген-1,3-дпаминопропана и iV-галоген-1,4-днамипобутана, соответственно, с карбонильными соединениями в присутствии оснований, позволивший ввести в реакцию большой набор карбонильных соединений, в том числе содержащих заместители, чувствительные к действию таких галогенирующих реагентов, как NaOCl и Bu'OCl.

7. Методами PGA, газовой электронографии' и квантовой химии проведен конформационный анализ 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов и 1,6-диазабицикло[4.1.0]-гептанов. Показано, что стабилизация конформации в 1,5-диазабицнкло[3.1.0]гексанах достигается за счет стереоэлектронных взаимодействий в молекуле, приводящих к доминированию конформера "ванна" как в конденсированной, так и в газовой»фазах. Установлено, что в 1,6-диазабицикло[4.1.0]гептанах семичленный каркас молекулы в кристалле характеризуется! "кресловидной" конформацией, которая* остается доминирующей и в газовой фазе. Методом газовой электронографии для жидких в обычных условиях 1,2-диметил- и 1,2,3-триметилдиазиридинов установлено аномально высокое межъядерное расстояние между атомами азота в диазиридиновом цикле в газовой фазе, превышающее аналогичный параметр в тЧтУ'-диметил-1.2-диазетидине и N,N'~ диметилгидразине на ~ 0,09А, что является, вероятно, следствием снижения ^-характера связи N-N в трехчленном цикле.

8. Исследована трансформация цис- 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов под действием кегенов и ацилхлоридов, и транс-Л^'-диалкилдиазиридинов под действием ароилизоцианатов и ароилизотиоцианатов. Впервые показано, что трансформация 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов под действием арилкетенов протекает с разрывом C-N-связи диазиридинового цикла и образованием двух типов соединений, 1-ацилпиразолидинов и 1,5-диазабицикло[3.3.0]октан-2-опов, причем образование 1-ацилпиразолидинов является доминирующим направлением реакции. Выявлено, что взаимодействие 1,2-ди- и 1,2,3,3-теграалкилдиазиридинов с ароилизоцианатами происходит также с раскрытием диазиридинового цикла по C-N-связи с образованием производных 4-ароил-1,2,4-триазолидин-3-онов. Впервые изучено взаимодействие 1,2-диалкилдиазиридинов с бензоилизотиоцианатом и показано, что реакция проходит только в среде ионных жидкостей с образованием неизвестных ранее неконденсированных 4-бензоил-1,2,6-триалкшт-1,2,4,6-тетразепан-5-тионов. Полученные результаты показали высокую перспективность использования легкодоступных диазиридинов в качестве исходных соединений для синтеза различных азотсодержащих гетероциклов.

9. Среди синтезированных структур выявлены, наработаны в количествах до нескольких килограммов и всесторонне изучены соединения, представляющие интерес в качестве потенциальных горючих компонентов жидких ракетных топлив. Одно из полученных соединений на сегодняшний день полностью отвечает основным эксплуатационным требованиям ТЗ и обладает при этом существенно меньшей токсичностью, чем штатное горючее "гептил". Исследована нейротропная активность нескольких синтезированных соединений и выявлены структуры, обладающие как антидепрессивным действием на ЦНС, так и антидепрессивным действием с последующим возбуждающим эффектом.

2^8. Заключение.

Из представленных литературных данных следует, что из известных подходов к синтезу алкилзамещённых диазиридинов наиболее простым и технологичным является метод одновременного смешения карбонильного соединения, амина и аминирующего реагента (путь А на схеме 5). Этод метод наиболее успешно использовался в синтезе 3,3-диалкилдиазиридинов 3, которые образуются с выходами 37-97% при взаимодействии избытка аммиака, алифатических кетонов и гидроксиламир-О-сульфокислоты в водных или водно-метанольных растворах (схемы 22 и 23), а также при синтезе 1,3,3-триалкилдиазиридинов 15, образующихся в метаноле из кетонов, первичных алифатических аминов и гидроксиламин-Осульфокислоты с выходами 53-83% (схема 24).

Менее успешным оказалось применение этого метода для синтеза 1,2-дизамегцённых диазиридинов. Так, 1,2-диалкилдиазиридины 18 образовывались из формальдегида, первичных алифатических аминов и NaOCl в водно-основной среде с умеренными, как правило, не превышающими 50%, выходами (см. схему 8). Безуспешными оказались попытки ввести в этих условиях в диазиридиновый синтез альдегиды для получения 1,2,3-триалкилдиазиридинов 50, кетоны для получения11,2,3,3-тетраалкилдиазиридинов 35 и амины с электроноакцепторными заместителями в боковой цепи. Этод метод также оказался непригоден для направленного синтеза N,N'-несимметричнозамещёных диазиридинов 18' на основе формальдегида, NaOCl и двух аминов с различными алкильными заместителями. В водно-основной* среде гладко протекала реакция перегалогенирования между аминогруппами исходных аминов с образованием трёх диазиридинов — двух 1Ч,1\Г-симметричнозамсщённых и одного целевого М,М'-несимметричнозамещённого, что на практике " снижало препаративную ценность этого метода до минимума.

В повседневной / синтетической практике не нашёл широкого применения метод синтеза 3,3-диалкилдиазиридинов 3 (см. схемы 3 и 4) и 1,2,3,3-тетраалкнлдиазиридинов 35 (см. схему 12) хлорированием в газовой фазе смеси алифатических кетонов и аммиака или первичных алифатических аминов, несмотря на высокие (иногда до 99%) выходы конечных диазиридинов. Это связано, в первую очередь, с необходимостью использования для синтеза высоковакуумного, высокотемпературного газофазного реактора-смесителя, не являющегося стандартным оборудованием химической лаборатории, который помимо наличия требует ещё определённого периферийного оборудования и навыка в эксплуатации. Недостатком метода является, также необходимость использования 30-60-ти кратного мольного избытка исходного амина и 530-ти кратного мольного по отношению к хлору избытка карбонильного соединения, возврат непрореагировавшей части которых повторно в реакцию является нетривиальной задачей. Кроме того, высокие температуры (до 100 °С и выше) при проведении процесса с использованием вьтсококипящих исходных аминов и (или) карбонильных соединении, как правило, существенно снижали выходы конечных диазиридинов из-за их частичного разложения (см. схему 12).

Синтез 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 9 действием NaOCl на смесь эквимольных количеств карбонильного соединения и 1,3-диаминопропана в водноосновной среде в ранних работах (см. схему 13) был существенно ограничен растворимостью в реакционной, среде исходных карбонильных соединений. В более поздних работах, проведённых в СПбГУ, для синтеза бициклов 9 на основе ароматических альдегидов использовали водно-метанольные реакционные среды, однако выходы конечных 9 оставались невысокими (см. табл. 3), по-видимому, из-за снижения растворимости и вывода из сферы реакции продуктов конденсации карбонильного соединения и амина по мере дозировки водного раствора NaOCl. Ещё одним существенным недостатком такой схемы получения бициклов 9 являлся запрет на использование в синтезе карбонильных соединений, имеющих заместители, чувствительные к действию NaOCl. Используя*, эту схему, не удалось также синтезировать 7-замещённые 1,6-диазабицикло[4.1.0]гептаны 10 на основе иных, кроме формальдегида, карбонильных соединений, 1,4-диаминобутана и NaOCl.

Из имеющихся литературных данных следует, что механизм диазиридинового синтеза строго не доказан, однако наиболее вероятно образование диазиридинового цикла происходит в результате S// '-замещения в интермедиате аминальной природы 13 (схема 5). Возможность образования аминаля 13, достаточно очевидная в схемах синтеза 5В и 5С, не выходит за рамки предположений в схеме синтеза 5А. — при смешении карбонильного соединения, первичного алифатического амина или аммиака и аминирующего реагента (схема 5). Очевидно, что пути формирования интермедиата 13 в трёхкомпонентной системе — карбонильное соединение, амин (аммиак), аминирующий реагент могут быть различны.

Проведённый более 25-ти лет назад группой Р.Г. Костяновского конформационный анализ 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 9b-g и незамещённого 1,6-диазабицикло[4.1.0]гептана 10 основывался исключительно на сравнении спектральных характеристик молекул, в первую очередь величин хим. сдвигов атомов и КССВ в i to спектрах ЯМР 'Н и С молекул в растворах. Такой подход не является строгим в определении конформации молекул и не позволяет определить такие важнейшие характеристики, как длины связей и валентные углы, что возможно сегодня эффективно сделать с помощью методов РСА и газовой электронографии. Применение последнего метода особенно актуально для конформационного анализа алкилзамещённых диазиридинов, так как подавляющая часть этих соединений в обычных условиях является жидкостями.

Из анализа представленых литературных данных также следует, что взаимодействие диазиридинов с электрофнльиыми реагентами изучено, главным образом, на примере 1- или 1,2-незамещенных диазиридинов, которые в большинстве реакций (алкилирования, ацилирования, взаимодействия с гетерокумуленами и т. д.) вели себя как производные вторичных аминов или гидразинов с образованием соответствующих производных. Введение к атомам азота диазиридинового цикла электроноакцепторпых заместителей (например, ацильных или карбамоильных) существенно снижает стабильность образовавшихся производных, что приводит к термически индуцируемым скелетным перегруппировкам различных типов с образованием новых азотсодержащих линейных или гетероциклических систем.

Поведение 1,2-диалкилдиазиридинов в реакциях с электрофильными реагентами изучено только на отдельных примерах (например, взаимодействие с алкилгалогенидами по схеме 86 или с кетенами и бензоилизоцианатом — схемы 19 и 20 в главе "Обсуждение результатов"). Однако даже из этих нескольких примеров видно, что потенциал подобных реакций очень высок, поскольку цвиттер-ионый интермедиат, образовавшийся > в результате взаимодействия электрофильного реагента с атомом азота диазиридинового цикла, как правило, приводит к раскрытию цикла с последующей трансформацией в новые структуры, строение которых заранее трудно предсказать.

Номера соединений и схем в последующих главах диссертации даны независимо от литературного обзора.

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

3.1. Синтез и механизм образования дназиридннов н iiv бнцнклических аналогов смешением карбонильного! соединения, первнчного алифатического' амина (диаминоалкана) и аминирующего реагента.

В соответствии с целью и задачами работы на первом этапе исследования проведено изучение реакций образования алкилзамещёнпых диазиридинов 1-5, 6-замещённых 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 6 и 7-замещённых 1,6-диазабицикло[3.1.0]гептанов 7 (схема 1) в трёхкомпонентной системе: карбонильное соединение, первичный алифатический амин или диаминоалкан и амипирующий реагент (путь А на схеме 5 литературного обзора).*

3.1.1 Синтез и механизм образования 1,2- и 1,3-ДИ-, 1,2,3- и* 1,3,3-грналкнлдпазиридинов и 1',5-диазабицикло[3.1.0]гексанов в водноосновных средах.

3.1.1.1 Роль рН среды в диазиридиновом синтезе [191-195].

Как указывалось в литературном обзоре, при смешении карбонильного соединения, первичного алифатического амина и аминирующего реагента — JV-галогеналкиламина или гидроксиламин-О-сульфокислоты (ГАСК) диазиридины образуются далеко не всегда. Поэтому представлялось целесообразным выявить факторы, способствующие формированию диазиридинового цикла непосредственно из трёх указанных компонентов, независимо от характера заместителей в них. С целью поиска таких факторов мы обратились к механизму диазиридинового синтеза. Формирование предшественника диазиридина — интермедиата аминальной природы 8 можно представить по схеме реакции а-аминометилирования [196, 197], в соответствии с которой этот интермедиат можно рассматривать как основание Манниха, полученное из карбонильного соединения 9, первичного алифатического амина 10 и аминирующего реагента 11 в качестве кислотного компонента (схема 2). В соответствии с предложенной схемой 2 первой стадией реакции является образование а-аминокарбинола 12 из карбонильного соединения 9 и амина 10.

Схема 1

1 R, R' = H, R2 = R3 = Alk

2 R, R2 = H, R1 = R3 = Alk

3 R2 = H, R, R',R3 = Alk

4 R = H, R1, R2, R3 = Alk

5 R, R1, R2, R3= Alk

6 R, R1 = H, Alk, Ar, R2-R3 = -(CH2)3-, („ = 1)

7 R, R1 = H, Alk, Ar, R2-R3 = -(CH2)4-, (n = 2) R

R)c=0 + R2NH2 R'-C-NHR2 h+

R1' " 6H ~h+

9 10 12

R R3NIIX(-H+) ^ r1Anh»2 -h20 r. © n R NR3

R V NHR . - 4c—NHR2 - 4C >

UOII2 +H20 / —R3NHX(H+) Ri' 4NIIR2

R NR3

XI

-IIX Ri NR2

1 R,R'= H, R2, R3= Alk

13 14 8

X = CI, Br, R3 = Alk для 1,4 X = 0S03H, R3 = H для 2,3 2 R, R2= H, R1, R3= Alk

3 R2= H, R, R1, R3 = Alk,

4 R = H, R',R2, R3= Alk

Следующей стадией является дегидратирование а-аминоспирта 12 с предварительным протонированием, через промежуточный оксониевый ион 13, приводящее к образованию иминиевого катиона 14, который в реакции с аминирующим реагентом 11 даёт предшественник диазиридина интермедиат 8. Если образование диазиридинов действительно происходит через заряженную частицу — иминиевый катион 14, то к факторам, влияющим на его образование и стабильность, а следовательно и на результат диазиридинового синтеза в целом, следует отнести, как и в случае реакции>■ Манниха, кислотно-основные свойства реакционной среды и электронные эффекты заместителей в исходных соединениях [198,199].

Для подтверждения этой гипотезы мы изучили синтез алкилзамещённых диазиридинов 1-4 из карбонильных соединений и первичных алифатических аминов, содержащих заместители с различными /-эффектами, и аминирующих реагентов —- N-галогеналкиламинов и ГАСК при различных, строго постоянных, значениях рН реакционной среды (схемы 3, 4) [193]. Как оказалось, максимальный выход диазиридинов в слабоосновных водных средах для каждой пары амин - карбонильное соединение достигается при определённом значении рН среды — рНопт.(на графиках это значение рН соответствует максимуму кривой), которое смещается в менее основную область при введении в исходные соединения заместителей с -/-эффектом. Влияние заместителей в аминах оценивалась величиной их рКвн+ (в работе [200] показано, что величина рКвн+ первичных алифатических аминов прямо пропорциональна величине индуктивной константы Тафта а* заместителя у атома азота), а в карбонильных соединениях — суммой индуктивных констант Тафта На** заместителей у карбонильной группы (а** — индуктивная константа Тафта, полученная из постоянной Тафта а* переносом нуля шкалы на атом водорода [201, с. 22]). Эти закономерности наблюдаются как для ГАСК, так и для А^-галогенал кил аминов, причем в одной и той же реакции рНопт. совпадает для А^-хлор- и N-бромалкиламинов 15 и 16 (рис.1, 2, табл. 1, 2). Следует отметить, что в этих исследованиях iV-бромалкиламины 16 в диазиридиновом синтезе использовались впервые [191]. Схема 3. н2о,Рн R NH

С=0 + R'NH2 + NH20S03H МяП„,и1 ■ XI +Na2S04 ((R'NH2)2-H2S04) Me NaOH (R'NH2) Me tJjdI

2R = H,R'=Alk 3 R, RI= Alk

1. В. Rudner, "Cyclohexylideneimino compounds", Пат. 2894028 США, 07.07.1959, Application 10.-12.1956, Chem.Abstr., 53, 111465, 1960.

2. Е. Schmitz, "Neue Synthese des C-N-N-Dreiringes", Angew. Chem., 1959, 71, № 3, 127.

3. H.J. Abendroth, G. Henrich, "Uber ein.isomeres Acetonhydrazon", Angew. Chem., 1959, 71, № 3, 283.

4. H.J. Abendroth, G. Henrich, "Verfahren Herstellung von Hydrazin", Пат. 1082889 ФРГ, 09.06.1960, Chem. Abstr., 55, 169,30(b), 1961. Пат. 890334 Великобритания, 28.03.1962, Chem. Abstr., 58, 1463(a), 1963.

5. S.R. Paulsen, "Procede pour la preparation de diazacyclopropanes", Пат., 588352 Бельгия, 31.03.1960.

6. S.R. Paulsen, G. Huck., "Beitrag zur Chemie der Diaza-cyclopropane", Chem. Ber., 1961, 94, № 4, 968-975.

7. E. Schmitz, "Synthesen mit iV-Halogen-aminen", Angew. Chem., 1961, 73, № 1, 23-25:

8. E. Schmitz, R. Ohme, "Neue Diaziridin-Synthese", Angew. Chem., 1961, 73, № 6, 220-221.

9. E. Schmitz, "Dreiringe. mit zwei Heteroatomem", Advances in Heterocyclic Chemistry, New York, Acad. Press., 1963, 2, 83-130.

10. Э. Шмитц, Трехчленные циклы с двумя гетероатомалш (Под ред. И.К. Коробицыной), Москва, Мир, 1970, С. 105-170 Е. Schmitz, Dreiringe mit zwei Heteroatomem, Sringer-Verlag, Berlin-Heidelberg-New York, 1967.

11. E. Schmitz, "Three-membered rings with two heteroatoms", Advances in Heterocyclic Chemistry, New York, Acad. Press., 24, 1979, 63-107.

12. H.W. Heine, "Diaziridines, ЗЯ-Diazirines, Diaziridinones and Diaziridinimines. Small'Rings Heterocycles", The Chemistry of Heterocyclic Compounds, (Ed. A. Hassner), Wiley-Interscience Publication, 1983, 42, Part 2, 547-629.

13. E. Schmitz, "Three-membered rings with two heteroatoms and fiised-ring derivatives", Comprehensive Heterocyclic Chemistry, (Ed. W. Lwowski), Pergamon Press, Oxford, 1984, 7, Part 5, 195-236.

14. R.G. Kostyanovsky, R. Murugan, M. Sutharchanavedi, "Diaziridines and Diazirines", Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, (Ed. Al.R. Katritzky, C.W. Rees, E.F.V. Scriven). Pergamon Press, Oxford, 1996,1A, 347-364.

15. G.D. McAllister, A. Perry, R.J.K. Taylor, "Diaziridines and Diazirines", Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, (Ed. Al.R. Katritzky, Chr.A. Ramsden, Er.F.V. Scriven, R.J.K. Taulor), Elsevier, Oxford, 2008, Chapter 1.11, Vol. 1, 539-557.

16. E. Schmitz, "Dreiringe mit zwei Heteroatomen", Angew. Chem., 1964, 76, № 5, 197-206.

17. Э. Шмитц, "Электрофильное аминирование", Успехи химии, 1976, 45, № 1, 54-70.

18. B.L. Dyatkin, K.N. Makarov, L.L. Knunyants, "Perfluorinated A^-fluoroimines: Syntheses and reactions with nucleophilic reagents", Tetrahedron, 1971, 27, № 1, 51-64.

19. W.J. Middleton, C.G. Krespan, "Fluorimines", J. Org. Chem., 1965, 30, № 5, 1398-1402.

20. D.M. Gale, W.J. Middleton, C.G. Krespan, "Perfluorodiazo Compounds", J. Amer. Chem. Soc., 1966,88,'№ 15,3617-3623.

21. Р.Г. Костяновский, Г.В. Шустов, Г.В. Мищенко, В.И. Марков, "Асимметрический мостиковый азот. Сообщение 10. Асимметрический синтез диазиридинов", Изв. АН. СССР. Сер. Хим., 1976, 2026-2032.

22. R.G. Kostyanovsky, А.Е. Polyakov, G.V. Schustov, "Asymmetrical nonbridgehead nitrogen XII. The absolute configuration of chiral diaziridines", Tetrahedron Lett., 1976,17, № 24, 2059-2060.

23. R. Ohme, E. Schmitz, P. Dolge, "Diaziridine VII. Diaziridine aus Aminalen des Formaldehyds", Chem. Ber., 1966, 99, № 7, 2104-2109.

24. R. Ohme, E. Schmitz, "Notiz iiber einfache Synthese des Cyclo-diazomethans",, Chem. Ber., 1964, 97, № 1,297-298.

25. P. Knudsen, "Uber Methylendiamin", Chem. Ber., 1914, 47, № 3, 2698-2701.

26. A.T. Nielsen, R.L. Atkins, D.W. Moore, D. Mallory, J:M. Berge, "Stereochemistry of. 2,4,6-trialkyl-1,3,5-triazabicyclo3.1.0.hexanes", Tetrahedron Lett., 1973,14, № 14, 1167-1170.

27. A.T. Nielsen, R.L. Atkins, D.W. Moore, R. Scott, D. Mallory, J.M. LaBerge, J. Org. Chem., 1973, 38, № 19,3288-3295.

28. A.T. Nielsen, R.L. Atkins, J. DiPol, D.W. Moore, "Structure and chemistry of the aldehyde ammonias. II. Phenylacetalimines, styrylamines, and 2,4,6-tribenzyl-l,3,5-hexahydrotriazines", J. Org. Chem., 1974,39, № 10, 1349-1355.

29. A.T. Nielsen, D.W. Moore, R.L. Atkins, D. Mallory, J. DiPol, J.M. LaBerge, "Stereochemistry and mechaniam of Schmitz diaziridine synthesis leading to 2,4,6-trisubstituted 1,3,5-triazabicyclo3.1.0.hexanes", J. Org. Chem., 1976, 41, № 20, 3221-3229.

30. C.H. Денисенко, Г.В. Шустов, И.И. Червин, Р.Г. Костяновский, "Стереоспецифичностьоконстант спин-спинового взаимодействия Jch в бициклических цис-диазиридинах. Стереохимия 1,3,5-триазабицикло3.1.0.гексанов", Хим. Гетероцикл. Соед., 1985, 10, 1348-1354.

31. Н.Н. Махова, В.Ю. Петухова, Т.В. Чабина, Л.И. Хмельницкий, "Синтез незамещённого 1,3,5-триазабицикло3.1.0.гексана", Изв. АН, Сер. Хим., 1993, №9, 1665-1666.

32. S.R. Paulsen, G. Huck, "Verfahren zur Herstellung von 3,3-Dialkyl-diazacyclopropanen", Патент 1123330 ФРГ, 08.02.1962, Chem.Abstr., 57, 7275g-h, 1962.

33. S.R. Paulsen, "Verfahren zur Herstellung von Diazacyclopropanderivaten", Пат. 1126395 ФРГ, 27.01.1962, ChemAbstr., 57, 9857(f), 1962.

34. S.R. Paulsen, "Verfahren zur Herstellung von 3,3-Dialkyl-diazacyclopropanderivaten", Патент 1209568 ФРГ, 27.01.1967.

35. Ch.J. Paget and Ch.S. Davis, "Synthesis and in vitro activity of some aryl diaziridines as potential monoamine oxidase inhibitors10"0", J. Med. Chem., 1964, 7, 626-628.

36. T.Jenkins, B.J. Needham, "Process for the preparation of azines", Патент 1122034 Великобритания, 31.07.1968.

37. Т. Jenkins., B.J. Needham, "Process for the preparation of azines and/or isohydrazones and their use in the production of hydrazine", Патент 1133762 Великобритания, 20.11.1968.

38. О. Kagaku, Y. Kabushiki, "Process for Manufacturing 3,3-Dialkyldiazacyclopropanes", Патент 1167105 Великобритания, 15.10.1969, Chem.Abstr., 72, 12702, 1970.

39. H. Brandl, H. Kaiser, H. Ricter, F. Rosanski, "Verfahren zur Herstellung von Diaziridinen", Патент 1945209 ФРГ, 11.03.1971, Chem.Abstr., 74, 141733, 1971.

40. I.J. Abendroth, "Verfahren zur Herstellung von wasserfreiem Acetonisohydrazon", Патент 1088978 ФРГ, 15.09.1960, ChemAbstr., 57, 16588, 1962.

41. H.J. Abendroth, "Verfahren zur Herstellung vom symmetrischen Dialkylhydrazinen", Патент 1127907 ФРГ, 19.04.1962, ChemAbstr., 57, 48838, 1962.

42. H.J. Abendroth, "A process for the production of symmetrical dialkyl hydrazines", Патент 904545 Великобритания, 29.08 1962, ChemAbstr., 57, 48838, 1962.

43. G.V. Shustov, S.N. Denisenko, I.I. Chervin, N.L. Asfandiarov, R.G. Kostyanovsky, "Asymmetric nitrogen—411: Stereochemistry of bicyclic 1,2-cis-diaziridines", Tetrahedron, 1985, 41, № 23, 5719-5731.

44. K. Bronstert, "Verfahren zur Herstellung von Diaziridinen und Produkte daraus", Патент 3607993 ФРГ, 17.09.1987, ChemAbstr., 107, 236687, 1987.

45. Ю.Б. Коптелов, M.X. Ким, А.П. Молчанов, P.P. Костиков, "Образование пергидропиразо-ло1,2-а.пирроло[3,4-с]пиразол-1,3-дионов при термолизе 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов в присутсвтвии jV-фенилмалеимидов", Ж. Орг. Хим., 1999, 35, № 1, 116-124.

46. А.Р. Molchanov, D.I. Sipkin, Yu.B. Koptelov, R.R. Kostikov, "Reaction of 6-aryl-l,5-diazabicyclo 3.1.0.hexanes with aryl isocyanates and aryl isothiocyanates", Synlett., 2000, № 12, 1779-1780.

47. А.П. Молчанов, Д.И. Сипкин, Ю.Б. Коптелов, P.P. Костиков, "Термолиз 6-арил-1,5-диазабицикло3.1.0.гексанов в присутсвии N-малеимидов", Ж. Орг. Хим., 2001, 37, № 6, 888-898.

48. А.Р. Molchanov, D.I. Sipkin, Yu.B. Koptelov, R:R. Kostikov, "Double addition of diphenyleyelopropenone to azomethine imines generated from 6-aryl-l,5-diazabieyelo3.1.0.hexanes", Eur. J. Org. Chem., 2002, № 3, 453-456.

49. А.П. Молчанов, Д.И. Сипкин, Ю.Б. Коптелов, Ю. Копф, P.P. Костиков, "Стереоселек-тивность присоединения 1,3-диполярофилов к 6-арил-1,5-диазабицикло3.1.0.гексанам", Ж. Орг. Хим., 2003,39, № 9, 1410-1417.

50. А.П. Молчанов; Д.И. Сипкин, Ю.Б. Коптелов, Ю. Копф, P.P. Костиков, "Региоселек-тивность присоединения 1,3-диполярофилов к 6-арил-1,5-диазабицикло3.1.0.гексанам", Ж. Орг. Хим., 2004,40, № 1, 76-87.

51. Ю.Б. Коптелов, С.П. Сайк, "Термически индуцированное раскрытие диазиридинового цикла в 2-метил-6-арил-1,5-диазабицикло3.1.0.гексанах", Ж. Орг. Хим., 2006. 42, № 10, 1515-1520.

52. R.G. Kostyanovsky, V.A. Korneev, I.I. Chervin, V.N. Voznesensky, Yu.V. Puzanov, P. Rademacher, "l,2-Di-/er/-butyldiaziridine", Mendeleev Commun., 1996, 106-107.

53. Б.П. Лялин, В.А. Петросян, "Непрямой электрохимический синтез 1,2-диалкилдиазириди-нов", Электрохимия; 1999, 35, № 5, 582-586.

54. Б.П. Лялин, В.А. Петросян, "Прямой • электрохимический синтез диалкилдиазиридинов", Электрохимия, 2002, 38, № 11, 1349-1356.

55. Е. Schmitz, "Diaziridine, III.' Die Einwirkung von-Chloramin und" Ammoniac auf Aldehyde", Chem Ber., 1962, 95,'№ 3, 688-691.

56. E. Schmitz, R. Ohme, "Cyclische Diazoverbindungen, III. Cyclo-diazomethan", Chem Ber., 1962,95, №3,795-802.

57. E. Schmitz, D. Habisch, Ch. Griindemann, "Diaziridine, VIII. Diaziridin-Hydrazon-Umlagerung bei acylierten Diaziridinen", Chem. Ber., 1967,100, № 1, 142-147.

58. R.A.G. Smith, J.R. Knowles, "The preparation and photolysis of 3-aryl-3H-diazirines", J. Chem. Soc. Perkin II, 1975,686-694.

59. О.Г. Хвостенко, Б.Г. Зыков, Н.Л. Асфандиаров, В.И. Хвостенко, С.Н. Денисенко, Г.В. Шустов, Р.Г. Костяновский, "Электронные состояния и диссоциация отрицательных молекулярных ионов",Химическая физика, 1985,4, 1366-1373.

60. Г. Кауп, С.Н. Денисенко, Г.В. Шустов, Р.Г. Костяновский, "Спектры ЯМР поли циклических диазиридинов", Изв. АН СССР. Сер.хим., 1991, № 11, 2496-2499.

61. R.G. Kostyanovsky, G.V. Shustov, V.V. Starovoitov, I.I. Chervin, "Sterically controlled population of the 1,2-cis—form of l,2-dimethyl-3-/er/-butyldiaziridine", Mendeleev Commun., 1998,113-115.

62. Г.В.' Шустов, Дисс. д-ра хим. наук, "Гидразины с пирамидально устойчивыми атомами азота", ИХФ РАН, Москва, 1987.

63. H.J. Matsuguma, L.F. Audrieth, "Hydroxylamine-O-sulfonic", Inorg. Syn., 1957, 5, 122-124.

64. Г. Брауэр, Руководство по неорганическому синтезу, т.2, М., Мир, 1985, 541-542.

65. HJ. Abendroth, "Strukturisomere Hydrazone", Angew. Chem., 1961, 73, № 2, 67.

66. E. Schmitz, R. Ohme, "Cyclische Diazoverbindungen, I. Herstellung und Umsetzungen von Diazirinen", Chem. Ber., 1961, 94, № 8,2166-2173.

67. E. Schmitz, R. Ohme, "3,3-Pentamethylenediazirine", Org. Syntheses, 1965, 45, 83-86.

68. J.J. Uebel, J.C. Martin, "Nuclear Magnetic Resonance Studies of Diazirines. An Application to Conformational Analysis in Six-Membered Carbocyclic Rings", J. Am Chem. Soc., 1964, 86, № 21,4618-4623.

69. E. Schmitz, A. Stark, Ch. Horig, "Cyclische Diazoverbindungen, V: Ein Diazoketon mit Dreiringstruktur", Chem Ber., 1965, 98, № 8, 2509-2515.

70. E. Schmitz, C. Horig, Ch. Grundemann, "Cyclische Diazoverbindungen, VI. Reaktivitat von Diazirinen mit zusatzlichen Substituenten", Chem. Ber., 1967,100, № 6, 2093-2100.

71. A.E. Lanzilotti, L. Goldman, "Novel substituted hydraziyohimbanes", Пат. 3373165 США, 12.03.1968, Chem. Abstr., 69, 44094, 1968.

72. R.F.R. Church, M.J. Weiss, "Diazirines. II. Synthesis and properties of small functionalized diazirine molecules. Observations on the reaction of a diaziridine with the iodine-iodide ion system", J. Org. Chem, 1970,35, № 8, 2465-2471.

73. E. Schmitz, R. Ohme, R.D. Schmidt, " Cyclische Diazoverbindungen, IV. Structurbeweis der C-iV-N-Dreiringe", Chem. Ber., 1962,95, № 11, 2714-2717.

74. H. Dorn, K. Walter, "Synthese N'-substituieter iV-w-Sulfo-alkyl.-hydrazine und 2,5-disustituierterl,4-Bis-[co-sulfo-alkyl]- hexahydro-1,2,4,5-tetrazine" Liebigs Ann Chem., 1968, 720, № 1, 98-110.

75. R. Ohme, E. Schmitz, L. Sterk, "Synthese und Nachweis von Monoalkylhydrazinen", J. Pr. Chem., 1968, 37, № 5-6, 257-262.

76. P. Borrevang, E. Guddal, "Improvements in or relating to Piperidine Compounds", Патент 1562790 Франция, 11.04.1969, Chem. Abstr., 72, 66923, 1970.

77. A.A. Дудинская, A.E. Бова, Jl.И. Хмельницкий, С.С. Новиков, "Получение N-аминометилдиазиридинов", Изв. АН СССР. Сер.Хим., 1971, №7, 1523-1527.

78. A.A. Dudinskaya, L.I. Khmelnitski, L.D: Petrova, E.B. Baryshnikova, S.S. Novikov, "A novel heterocyclic system-2,4-diazabicyclo1.1.0.butane", Tetrahedron, 1971, 27, № 17, 4053-4056.

79. E. Sommer, O.F. Schulz, M. Nassau, "Uber die Sulfoperamidsaure", Z. Anorg. Allgem. Chem., 1925,147, № l, 142-152.

80. O. Westphal, W. de Burlet, "Uber N-Aminierungen mit Sulfoperamidsaure", Angew.Chem., 1945, 58, №9-12,77.

81. E. Schmitz, R. Ohme, D. Murawski, "Oxaziridine, II Herstellung von Oxaziridinen durch Aminierung von Carbonylverbindungen", Chem. Ber., 1965,98, № 8, 2516-2524.

82. A. Mannschreck, W. Seitz, "Separation of Invertomers (Diastereoisomers) of Diaziridines. Slow Inversion at TervalentNitrogen Atoms", Angew.Chem., Int. Ed., 1969, 8, № 3, 212-213.

83. H. Hakli, A. Mannschreck, "Column Chromatography on Triacetylcellulose. Preparative Separation of Enantiomeric Diaziridines", Angew. Chem., Int.Ed., 1977,16, № 6, 405-406.

84. E. Schmitz, "Diaziridine, I. Synthese eines C-yV-yV-Dreiringes", Chem. Ber., 1962, 95, № 8, 676-679.

85. E. Schmitz, R. Ohme, "Isochinolin, IV. Thermische Ringerweiterung eines Isochinolinab-kommlings", Chem: Ber., 1962, 95, № 8; 2012-2017.

86. E. Schmitz, "Verfahren zur Herstellung von Mono- und Dialkylhydrazinen", Пат. 1107238 ФРГ, 25.05.1961, Chem. Abstr., 56, 38518, 1962.

87. E. Schmitz, D. Habisch, "Diaziridine, II. Synthese von Diaziridinen und'ihre Uberfiihrung in Alkylhydrazine", Chem. Ber., 1962, 95, № 3, 680-687.

88. E. Schmitz. K. Schinkowski, "Diaziridine, VI. Synthese von N,N'-Dialkylhydrazinen uber Diaziridine", Chem. Ber., 1964, 97, 49-60.

89. M. Komatsu, N. Nishikaze, M. Sakamoto, Y. Ohshiro, T. Agawa, "Reaction of diaziridines with diphenylketene and isocyanates", J. Org. Chem., 1974, 39, № 22, 3198-3205.

90. S.N. Denisenko, E. Pasch, G. Каир, "The First Tricyclic Diaziridines a Simple Synthetic Route", Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1989, 28, № 10, 1381-1383.

91. В.Ю. Петухова, H.H. Махова, В.П. Анаников, Ю.А. Стреленко, И.В. Федянин, "Дигидрохлорид 1,2-бис(метиламино)этан-1,2-диола — новый предшественник 1,2, Г,2'-тетраметил-3,3'-бидиазиридина", Изв. АН, Сер. Хим., 2004, № 3, 612-617.

92. A. Nabeya, Y. Tamura, I. Kodama, Y. Iwakura, "Diaziridines", J. Org. Chem., 1973, 38, № 21, 3758-3762.

93. Е. Schmitz, R. Ohme, S. Schramm, "Isomere Oxime mit Dreiringstruktur", Chem. Ber., 1964, 97, №9,2521-2526.

94. E. Schmitz, R. Ohme, S. Schramm, "Synthesc und reaktionen von 2-acyl-oxaziridinen", Tetrahedron Lett., 1965, 6, №23, 1857-1862.

95. Y. Tamura, J. Minamikawa, M. Ikeda, "O-Mesitylenesulfonylhydroxylamine and Related Compounds Powerful Animating Reagents", Synthesis, 1977, № 1, 1-17.

96. H.H. Махова, В.Ю. Петухова, Л.И. Хмельницкий, "Взаимодействие О-замещённых гидроксиламинов с альдиминами и первичными алифатическими аминами в диазиридиновом синтезе", Изв. АН СССР. Сер. хим., 1982, № 10, 2331-2335.

97. J.J. Fuchs, "Preparation of 3,3-disubstituted diaziridines and certain products thereof' Патент 3290289 США, 06.12.1966, Chem. Abstr., 66, 55472, 1967.

98. K.W. Eichenhofer, R. Schliebs, "Verfahren zur Herstellung von Diaziridinen", Патент 2338761 ФРГ, 20.02.1975, Chem. Abstr., 83,28209, 1975.

99. R.J. Sauer, "Substituted diaziridines and diazirines", Пат. 3,682,889 США, 04.04.1972, Chem. Abstr.,11, 126605, 1972.

100. W.C. Firth, "Reactions of pentafluoroguanidine and tetrafluoroformamidine with alkali metal fluorides. Fluorine-containing diaziridines", J .Org. Chem., 1968,33, № 9, 3489-3492.

101. Shi Ching Chand, D.D. Des Marteau, "Fluoride-catalyzed reactions of perfluoromethanimine. Novel chemistry of the perfluoromethanamine ion", J. Org. Chem., 1983, 48, № 6, 771-774.

102. Y.Y. Zheng, C.W. Bauknight, D.D. Des Marteau, "Some novel reactions of N-chlorodifluoromethanimine", J. Org. Chem., 1984, 49, № 19,3590-3595.

103. C.W. Bauknight, D.D. Des Marteau, "Reactions of iV-bromodifluoromethanimine", J. Org. Chem., 1988, 53, № 19, 4443-4447.

104. A.H. Михайлюк, H.H. Махова, A.E. Бова, Л.И. Хмельницкий, С.С. Новиков, "Синтез диазиридинов из сложных эфиров оксимов", Изв. АН СССР. Сер. Хим., 1978, № 7, 15661570.

105. Н.Н. Махова, В.Ю. Петухова, Л.И. Хмельницкий, "Синтез диазиридинов'из сложных эфиров оксимов", Изв. АН СССР. Сер. Хим., 1982, № 9, 2107-2110.

106. A.N. Mikhailyuk, V.Yu. Petukhova, N.N. Makhova, "3-Alkyldiaziridines and 1,3-dialkyldiaziri-dines from aliphatic aldoxime-O-sulfonic acid salts", Mendeleev Commun., 1997, 60-61.

107. В.Ю. Петухова, Ю.А. Стреленко, К.А. Лысенко, Н.Н. Махова, "Синтез и строение 1-со-(3,3-диалкилдиазиридин-1-ил)алкил.-3,3-диалкилдиазиридинов", Изв. АН, Сер. Хим., 2007, № 8, 1491-1495.

108. L.G. Donaruma, W.Z. Heldt, In Organic Reactions, Cope, A.C., Ed., Wiley & Sons, Inc., New York-London, II, p 1,1960.

109. J. Streith, C. Fizet, H. Fritz, "L'acide hydroxylamine-O-sulfonique, reactif de choix pour la conversion ^аЫё1^е8 en nitriles", Hel. chim. acta, 1976, 59, № 8, 2786-2792.

110. Ю.В. Зейфман, Е.Г. Абдуганиев, E.M. Рохлин, И.Л. Кнунянц, "Производные оксима гексафторацетона", Изв. АН СССР. Сер. Хим., 1972, № 12,2737-2741.

111. Р.Г. Костяновский, А.Е. Поляков, Г.В. Шустов, К.С. Захаров, В.И. Марков, "Оптически активные диазирдины", Докл. АН СССР, 1974, 219, 873-876.

112. R.G. Kostyanovsky, G.V. Shustov, N.L. Zaichenko, "Asymmetrical nonbridgehead nitrogen—XXIII : Chiral 3,3-bis(trifluoromethyl)diaziridines", Tetrahedron, 1982, 38, № 7, 949960.

113. P.F. Костяновский, Г.В. Шустов, В.И. Марков, "Производные диазиридин-3,3-дикарбоновой кислоты", Изв. АН СССР. Сер. Хим., 1974, 2823-2827.

114. М. Nassal, "4-(l-Azi-2,2,2-trifluoroethyl)benzoic acid, a highly photolabile carbene generating label readily fixable to biochemical agents", Liebigs Ann. Chem., 1983, № 9, 1510-1523.

115. J. Brunner, H. Seen, F.M. Richards, "3-Trifluoromethyl-3-phenyldiazirine", J. Biol. Chem., 1980, 225, 3313-3317.

116. S.R. Paulsen, "3.3-Dialkyl-diazacyclopropen-(l)",^«gew. Chem., 1960, 72, № 21, 781-782.

117. E. Schmitz, R. Ohme, "Verfahren zur Herstellung von monosubstituierten Hydrazinen", пат. ФРГ 1134083, 02.08.1962, Chem. Abstr., 57, 75447, 1962.

118. M.G. Pliess, J.A. Moore, "Heterocyclic Studies. XXVIII: Sigmatropic and Electrocyclic Reactions in the 1,2-Diazepine System. Formation of a 1,7-Diazabicyclo4.1.0.heptenone", J. Amer. Chem. Soc., 1968, 90, № 17, 4738-4739.

119. M. Schulz, G. West, "New diaziridine synthesis by photochemical cyclization of azomethinimines", J. Prakt. Chem., 1970, 312, № 1,161-164.

120. M. Schulz, G. West, "Photochemische Reaktionen von Pyrazolidon-(3)-betainen. II. Synthese der P-Hydrazino-isovaleriansaure", J. Prakt. Chem., 1973,315, № 4, 711-716.

121. Y. Maki, M. Suzuki, T. Furuta, T. Hiramitsu, M. Kuzya, "Photochemistry of mesoionic pyridazines", Tetrahedron Lett., 1974,15, № 47, 4107-4110.

122. M. Schulz, G. West, U. Mtiller, D. Henke, "Photochemische Reaktionen von Pyrazolidon-(3)-betainen. VI. SubstituentencinfluB auf die Photochemische Diaziridinbildung aus Pyrazolidon-(3)-azomethiniminen", J. Prakt. Chem., 1976,318, № 6, 946-954.

123. T. Kiguchi, J.L. Schuppiser, J.C. Schwaller, J. Streith, "Photochemical syntheses of 1,2-diazepines. 11. Regiospecific synthesis of l,2-dihydro-l,2-diazepin-3-ones", J. Org. Chem., 1980, 45, №25, 5095-5100.

124. T. Tsuchiya, J. Kurita, V. Snieckus, "General photochemical synthesis of lH-l,2-benzodiaze-pines from N-iminoquinolinium ylide dimers", J. Org. Chem, 1977, 42, № 1Г, 1856-1862.

125. T. Akiyama, T. Kitamura, T. Isida, M. Kawanisi, "Photolysis of 2-Tetrazolines: Formation of Diasiridines", Chem. Lett., 1974, 3, № 2, 185-186.

126. W.J. Middleton, "Polyhalogenated alkyl imines and hydrazones", патент США 3226439, 1965, Chem. Abstr., 64, 9597e, 1966.

127. R. Breslow, C. Yaroslavsky, S. Yaroslavsky, "Structure of the 'Diaziridines' from Reactions of Azo-Dicarbonyl Compouds wits Aliphatic Diazo Compouds", Chem. And Ind., (London), 1961.

128. D. Seyferth, H. Shih, "New reactions of phenyl(trihalomethyl)mercury compounds. Dihalocarbene addition azodicarboxylate esters", J. Amer. Chem. Soc., 1972, 94, № 7, 25082510.

129. J.A. Blair, R.J. Gardner, "A novel synthesis of diaziridines", J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1972, 485.

130. Ч.Дж. Овебергер, Ш.П. Анселм, Дж.Г. Ломбарднно, "Органические соединения со связями азот азот", Ленинград, Химия, 1970.

131. С.В. Варламов, Г.К. Кадоркина, Р.Г. Костяновский, "Окси-, алкокси- и аминомети-лирование MJ-оксазиридинов", Хим. Гетероцикл. Соед., № 3, 1988, 390-395 Chem. Heterocycl. Сотр. (Engl. Transl.), 1988, 320-325.

132. N.N. Makhova, G.A. Karpov, A.N. Mikhailyuk, L.I. Khmel'nitskii, 'W-Alkylation of diaziridines", Mendeleev. Commun., 1999, 112-114.

133. H. Bohme, "Verfahren Herstellung von Hydrazin", Пат. 1082889 ФРГ, Chem. Astr., 58, 1463(a) (1963). H. Bohme, J.-P. Denis, T. Kampchen, "Reaktionsprodukte aus N,N-Bis(chlormethyl)carboxamiden und Diaziridinen", Chem. Ber., 1982,115, № 8, 2947-2949.

134. H.H. Махова, A.H. Михайлюк, А.Е. Бова, T.B. Чабина, Л.И. Хмельницкий, "Синтез и трансформация 1,3,5-триазабицикло3.1.0.гексанов", Язв АН, Сер. Хим., 1993, № 12,20912095.

135. II.W. Heine, P.G. Williard, T.R. Hoye, "Synthesis and reactions of some 1-(nitroaryl)diaziridines", J .Org. Chem., 1972, 37, № 19,2980-2983.

136. Ю.Б. Коптелов, А.П. Молчанов, P.P. Костиков, "Взаимодействие 1,5-диазаби-цикло3.1.0.гексана с алкилгалогенидами в гетерофазной системе", Ж. Орг. Хим , 2000, 36, № 7, 1056-1057.

137. Е. Schmitz, D. Habisch, "Diaziridine, V. Acylierungen des C-N-N dreiringes", Rev. Chim Acad Rep Populate Roumaine, 1962, 7, 1281-1292. Chem. Abstr., 61, 4331, 1964.

138. S. Paulsen, "Verfahren zur Herstellung von. QC-Dialkyl-A^'-diacetyl-diaza-cyclopropan", Пат. 1136343 Германия, Chem Abstr., 58, 20758, 1963.

139. С.Д. Исаев, Г.Г. Жалнина, З.Н. Мурзинова, T.B. Ивженко, А.Г. Юрченко, "Ацильные и карбамоильные производные адамантан-2-спнроазиридина, диазиридинов и оксазиридина", Ж. Орг. Хим., 1988, 24, № 12, 2611-2617.

140. D. Roberto, Н. Alper, "Octacarbonyldicobalt induced conversion of 1,2-diaroyldiaziridines into dihydro-oxazoles (oxazolines/', J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1987, № 3, 212-213.

141. Р.Г. Костяновский, КС. Захаров, M. Зарипова, В.Ф. Рудченко, "Пирамидальный амидный азот b iV-ацилдиазиридинах и yV-ацилоксазиранах", Изв. АН СССР. Сер. Хим., 1975, № 4, 875-884.

142. R.G. Kostyanovsky, K.S. Zakharov, М. Zaripova, V.F. Rudtchenko, "Asymmetrical nonbridgebhead nitrogen. VI. Nitrogen pyramide in amides: N-acyldiaziridines and N-acyloxaziridines", Tetrahedron Lett., 1974,15, № 48, 4207-4210.

143. G.V. Shustov, G.K. Kadorkina, S.V. Varlamov, A.V. Kachanov, R.G. Kostyanovskii, A. Rauk, "The nonplanar amide group in N-acylaziridines: conformational behavior and chiioptical properties", J. Am. Chem. Soc., 1992,114, № 5, 1616-1623.

144. H.W. Heine, R. Henrie, L. Heitz, S.R. Kowali, "Diaziridines. III. Reactions of some 1-alkyl-and 1,1 -dialkyl-1 H-diazirino 1,2-6.phthalazine-3,8-diones", J. Org. Chem, 1974, 39, № 22, 3187-3191.

145. H.W. Heine, L.M. Baclawski, S.M. Bonser, G.D. Wachob, "Diaziridines. 5. Reaction of some 1-aroyl- and 1,2-diacyldiaziridines", J. Org. Chem., 1976, 41, № 20, 3229-3232.

146. H.W. Heine, L.S. Lehman, A.P. Glaze, A.W. Douglas, "Novel rearrangement, of a diaziridine", J. Org. Chem., 1980,45, №7, 1317-1319.

147. B.J. Barnes, A.E. Eakin, R.A. Izydore, I.H. Hall, "Selective inhibition of human Molt-4 leukemia type II inosine 5-monophosphate dehydrogenase by the l,5-diazabicyclo3.1.0.hexane-2,4-diones", Biochem., 2000,39, № 45, 13641-13650.

148. Г.В. Шустов, С.Н. Денисенко, M.A. Шохен, Р.Г .Костяновский, "Ассиметрический азот. Сообщение 60. Реакция ацилирования как путь к оптически активным 1,3,3-тризамещенным диазиридинам", Изв. АН СССР. Сер. Хим., 1988,* № 8, 1862-1868.

149. Е.С.' Губнитская, B.C. Пархоменко, "Фосфорилированные диазиридины", Ж. Общ. Хим., 1980, 50, № 7, 1502-1506. E.S. Gubnitskaya, V.S. Parkhomenko, J. Gen. Chem.- USSR (Engl. Transl.), 1980,50, 1213-1217.

150. Р.Г. Костяновский, A.E. Поляков, В.И. Марков, "Оптически активные диазиридины", Изв. АН СССР. Сер. Хим., 1974, № 7, 1671.

151. Р.Т. Костяновский, А.Е. Поляков, В.И. Марков, "Оптически активный симметрически замещенный диазиридин", Изв АН СССР. Сер Хим., 1975, № 1, 198.

152. С.В. Коновалихин, А.Б. Золотой, JI.O.' Атовмян, Г.В. Шустов, С.Н. Денисенко, Р.Г. Костяновский, "Асимметрический азот. Сообщение 77. Молекуляпная структура 3-метил-1-(5)-Г-тозилролил-1,2-диазациклогекс-2-ена", Изв. АН, Сер. Хим., 1995, № 3, 500-503.

153. В.А. Корнеев, Г.В. Шустов, И.И. Червин, Р.Г. Костяновский, "(5)-1 -(2,4-Динитро-фенил)пролилхорид для кинетического оптического разделения диазиридинов", Изв. АН, Сер. Хим., 1995, № 7,1396.

154. S.E. Mangholz, K. Briner, B. Bernet, A. Vasella, "Glycosylidene carbenes. Part 32. Reaction of glycosylidene diaziridines with acylating and sulfonylating agents", Helv. Chim. Acta, 2003, 86, 2490-2498.

155. C. Szantay, Z.F. Chmielewicz, T.J. Bardos, "New alkylating agents derived from diaziridine", J. Med. Chem., 1967,10, 101-104.

156. G. Sosnovsky, J. Lukszo, "In the search for new anticancer drugs, III+ phosphorylated diaziridine derivatives"', Z. Naturforsch. Anorg. Chem. Org. Chem., 1983, 38B, 884-894.

157. G. Zinner, K. Dorschner, "Uber die Carbamoylierung von Hydrazin-Derivaten", Arch. Pharm, 1973, 306, № 1,35-44.

158. A. Mannschreck, R. Radeglia, С. Griindemann, R. Ohme, "Protonenresonanz-Untersuchungen zur Inversion am dreibindigen Stickstoffatom, I Der Diaziridin-Ring als Asymmetriezentrum", Chem. Ber., 1967,100, № 6, 1778-1785. '

159. N.N. Makhova, A.N. Mikhailyuk, A.E. Bova, V.Yu. Petukhova, T.V. Chabina, L.I. Khmelnitskii, "Synthesis of l,3,5-triazabyciclo3.1.0.hexanes and the new heterocyclic system l,3,6-triazabyciclo[3.1.0]hexanes", Mendeleev Commun, 1992,146-147.

160. A. Nabeya, J. Saito, H. Koyama, "Diaziridines. 2. Isomerization of N-carbamoyldiaziridines", J. Org. Chem., 1979,- 44, № 22, 3935-3938.

161. О.Г. Набиев, M.А. Шахгельдиев, И.И. Червин, Р.Г. Костяновский, "Аминометилирование диазиридинов метилен-бис-аминами, алкоксиметил- и бис-алкоксиметиламинами", Докл. АН СССР, 1986,219,872-876.

162. Н.М. Frey, I.D.R. Stevens, "The photolysis of 3-tert-butyldiaziridine", J. Chem. Soc, 1965, № 5,3101-3108.

163. P. Leblanc, G.E. Gerber, "An improved synthesis of w-diazirinophenol", Can. J. Chem., 1984, 62; №9, 1767-1771.

164. G.V. Shustov, S.V. Varlamov, A. Rauk, R.G. Kostyanovsky, "Chiroptical properties of the diazirine chorophore", J. Am. Chem. Soc., 1990,112, № 9, 3403-3408.

165. A.B. Шевцов, В.Ю. Петухова, H.H. Махова, "Синтез 1,3,5-триазабицикло3.1.0.гексанов, содержащих у атома N(3) фрагменты а-аминокислот и их эфиров", Изв. АН, Сер. Хим., 2003, № 10,2160-2162

166. А.В. Шевцов, В.Ю. Петухова, Н.Н. Махова, К.А. Лысенко, "Диастереоселективный синтез 1,3,6-триазабицикло3.1.0.гексанов", Изв. АН, Сер. Хим., 2002, № 8, 1381-1386.

167. J. Miller, "Isohydrazone derivatives", Патент 1,081,292 Великобритания, 31.08.1967, Chem.68, 114071, 1968.

168. Г.В. Шустов, С.Н. Денисенко, И.И. Червин, Р.Г. Костяновский, "Термодинамически устойчивый 1,2-цис-диазиридин", Изв. АН СССР. Сер. Хим., 1984, № 11,2643.

169. Н. Dorn, К. Walter, "l-(<y-Sulfo-alkyl)-2-aklyk-hydrazine", Z Chem., 1968, 7, 272-273.

170. Т.К. Клиндухова, В.Н. Яндовский, "Перегруппировка диазиридин-гидразон при реакции 1,3,3-триалкилдиазиридинов с днпропинилкетоном", Ж. Орг. Хим., 1974,10, № 7, 877-878.

171. В.Н. Яндовский, Т.К. Клиндухова, "Диазиридины III. Синтез и превращения винильных аналогов 1-ацилдиазиридинов",Ж. Орг. Хим., 1974, 10, № 7, 1510-1513.

172. H.W. Heine, T.R. Hoye, P.G. Williard, R.C. Hoye, "Diaziridines. II. Addition of diaziridines to electrophilic acetylenes", J. Org. Chem., 1973, 38; № 17, 2984-2988.

173. Р.Г. Костяновский, Ю.И. Эльнатанов, "Реакции N-, P-, S- и /Ь'-нуклеофилов с цианацетиленом", Изв. АН СССР. Сер. Хим., 1983, № 11, 2581-2592.

174. Ю.И. Эльнатанов, Р.Г. Костяновский, "Реакции трехчленных азотистых гетероциклов с дизамещенными активированными ацетиленами", Изв. АН СССР. Сер. Хим., 1988', № 8, 1858-1862.

175. M.D.' Hinchliffe, J. Miller "Isohydrazone derivatives and the preparation of hydrazines therefrom", Патент 1085794 Великобритания, 04.10.1967, Chem Abstr., 68,29243, 1968.

176. H.C. Намёткин, B.H. Перченко, E.C. Васильева, "iV-Силилдиазиридины", A.C. СССР №232256,11.12.1968, Chem Abstr., 70, 96929, 1969.

177. У.М. Джемилев, P.Jl. Хуснутдинов, З.С. Муслимов, Г.А. Толстиков, О.М. Нефёдов, "Теломеризация 3,3-диметилдиазиридина с бутадиеном, катализируемая комплексами палладия", Изв. АН СССР. Сер. Хим., 1980, № 1, 220-221.

178. Г.В. Шустов, С.Н. Денисенко, Р.Г. Костяновский, "Устойчивые Аг-хлордиазиридины", Изв. АН СССР. Сер. хим., 1983, № 8, 1930-1931.

179. S.N. Denisenko, G.V. Shustov, R.G. Kostyanovsky, "1,2-Acyl migration to an electron-deficient nitrogen atom: a new rearrangement of diaziridines without ring opening", J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1985, 680.

180. Г.В. Шустов, В.В.Старовойтов, Р.Г. Костяновский, "Нуклеофильное замещение при диазиридиновом атоме азота и устойчивые Л^-алкоксидиазиридины", Изв. АН СССР. Сер. хим., 1986; №5, 1205-1206.

181. Р.Г. Костяновский, Г.В. Шустов, "Полное разделение энантиомерных диазиридинов", Докл. АН СССР, 232, 1977, № 5, 1081-1084.

182. В.В. Кузнецов, Н.Н. Махова, Л.И. Хмельницкий, 'W-бромалкиламины и NaOBr в синтезе диазиридинов ", Изв. АН СССР. Сер. хим., 1989, № 8, 2089-2094.

183. В.В. Кузнецов, Н.Н. Махова, Ю.А. Стреленко, "О роли рН в синтезе диазиридинов", V Всесоюзная конференция по химии азотсодержащих гетероциклических соединений, (2225. 10. 1991, г. Черноголовка), Черноголовка, ИХФЧ АН СССР, 1991, 209.

184. В.В. Кузнецов, Н.Н. Махова, Ю.Ф. Стреленко, Л.И. Хмельницкий "О роли рН в синтезе диазиридинов", Изв. АН СССР. Сер. хим., 1991, № 12,2861-2871.

185. В.В. Кузнецов, Н.Н. Махова, Л.И. Хмельницкий "О роли рН в синтезе диазиридинов. Сообщение 2. Влияние рН на синтез диазиридинов из аминов, карбонильных соединений и NaOCl", Изв. АН. Сер. хим., 1997, № 7, 1410-1412.

186. N.N. Makhova. V.Yu. Petukhova, V.V. Kuznetsov, "Synthesis of monocyclic diaziridines and their fused derivatives", ARKIVOC, 2008, (i), 128-152.

187. S.V. Liberman, E.C. Wagner, "Course of the mannich reaction", J. Org. Chem, 1949, 14, № 6, 1001-1012.

188. E.C. Wagner, "A rationalizanion of aci-induced reactions of methylene-bis-amines, and of formaldehyde and amines", J. Org. Chem, 1954,19, № 12, 1862-1881.

189. B.M. Беликов, Ю.№. Белоконь, M.M. Долгая, М.М. Мартинкова, "Реакционная способность нитросоединений. Сообщение 8. Кинетика и механизм распада оснований Манниха", Изв. АН СССР. Сер. хим., 1967, № 8, 1721-1726.

190. С. McDonald; R.N. Beaver, "The Mannich Reaction of Poly(acrylamide)", Macromolecules, 1979,12, №2, 203-208.

191. H.K. Hall, "Correlation of the Base Strengths of Amines", J. Amer. Chem. Soc., 1957, 79, № 20, 5441-544.

192. A.H. Верещагин. "Индуктивный эффект. Константы заместителей для корреляционного анализа", М., Наука, 1988.

193. А. Альберт, Е. Сержент, "Константы ионизации кислот и оснований", Москва, Химия, 1964.

194. Т. Кларк, "Компьютерная химия", Москва, Мир, 1990, с. 20 Т. Clark, "A Handbook of Computational Chemistry", J. Wiley and Sons, New York, 1985.

195. V.L. Heasley, P. Covacic, R.M. Lange, 'W-Haalkylamines. Analyses and Amination of Toluine", J. Org. Chem., 1966, 31, № 9, 3050-3052.

196. A.D. Becke, "Density-functional exchange-energy approximation with correct asymptotic behavior", Phys. Rev. A, 38, 3098-3100 (1988).

197. C. Lee, W. Yang, R.G. Parr, "Development of the Colle-Salvetti correlation-energy formula into a functional of the electron density", Phys. Rev B, 37, 785-789 (1988).

198. A.D. Becke, "Density-functional thermochemistry. III. The role of exact exchange", J. Chem Phys., 98, 5648-5652 (1993).

199. R. Ditchfield, W.J. Hehre, J.A. Pople, "Self-Consistent Molecular-Orbital Methods. IX. An Extended Gaussian-Type Basis for Molecular-Orbital Studies of Organic Molecules", J. Chem. Phys., 54, 724-728 (1971).

200. J.E. Carpenter, F. Weinhold, "Analysis of the geometry of the hydroxymethyl radical by the "different hybrids for different spins" natural bond orbital® procedure", J. Mol. Struct. (Theochem), 169, 41-62 (1988).

201. A.E. Reed, L.A. Curtiss, F. Weinhold, "Intermolecular interactions from a natural bond orbital, donor-acceptor viewpoint", Chem. Rev., 88, 899 (1988).

202. G. Schaftenaar, J.H. Noordik, "Molden: a pre- and post-processing program for molecular and electronic structures", J. Comput.-AidedMol. Des., 14, 123-134 (2000).

203. N.N. Makhova, А. N. Mikhailyuk, V. V. Kuznetsov, S. A. Kutepov, P. A. Belyakov, "Effective synthesis of 1,2-di-, 1,2,3-tri-, 1,2,3,3-tetraalkyldiaziridines and l,5-diazabicyclo3.1.0.hexanes", Mendeleev Commun., 2000, 182-185.

204. И.В. Коваль, "jV-галогенреагенты. Получение и применение в органическом синтезе N-галогенаминов", Ж. Орг. Хим., 1998,34, № 6, 807-828.

205. P. Kovacic, М.К. Lowery, K.W. Field, "Chemistry of iV-bromamines and iV-chloramines", Chem. Rev., 1970, 70, № 6, 639-665.

206. К. Вейганд, Г. Хильгетаг, "Методы эксперимента в органической химии", М., Химия, 1968.

207. Р. Г. Костяновский, О. А. Паныпин, "iV-пиперидинокарбинол", Изв. АН СССР. Сер. Хим., 1963, №2, 3182-186.

208. A.S. Alvin, S. Jordan, "Condensation of chloral with primary aromatic", J. Amer. Chem. Soc., 1909, 31, № 8, 937-943.

209. A. Lowy, E. H. Balz, "Derivatives of 2,4,6-trinitro-benzaldehyde", J. Amer. Chem. Soc., 1921,43, 341-346.

210. А. Гордон, P. Форд, "Спутник химика. Физико-химические свойства, методики, библиография", М., Мир, 1976.

211. М. Dominikiewicz, Chem. Zentralb., "Trimethylentriallyltriamin und dessen Hg-Derivate". 1935,14, № II, 3388; Chem. Abstr., 1936, 30, 1030.

212. М- Taguchi,.N. Aikawa, and G. Tsukamoto, "Reactions of Rifamycin S with Hexahydro-1,3,5-triazines Prepared from Formaldehyde and Primari Aliphatic Amines", Bull. Chem. Soc. Jpn., 1988, 61, №> 7, 2431-2436.

213. W. E. Bachmann, M.R Cava, A: S. Dreiding, "The Conversions of Primary Amines to Carbonyl Compounds by a Chloromine Degradation", J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, № 5, 5554-5555.

214. H. Bock, R. Dammel, "Methanimine RR'G=NR": Darstellung und Photoelektronen-Spektren", Chem. Ber., 1987, 120, № 12, 1961-1970.

215. B.M. Жулин, "Влияние высокого давления на реакции в жидкой фазе", Физическая химия. Современные проблемы. 1984, М., Химия, 144-174.

216. Yu.S. Syroeshkina, V.V. Kuznetsov, К.А. Lyssenko, and N.N. Makhova, "Insertion of carbon disulfide into the diaziridine ring of 6-aryl-l,5-diazabicylo3.1.0.hexanes assisted by ionic liquids", Mendeleev Commum, 2008,18, 42-44.

217. Yu.S- Syroeshkina, V.V. Kuznetsov, Ml. Struchkova, M.A. Epishina, and N.N. Makhova "Ionic-liquids-assisted diaziridine ring expansion in- 6-aryl-l,5-diazabicylo3.1.0.hexanes under the action of nitriles", Mendeleev Commun., 2008; 18, № 4, 207-208.

218. Ю.С. Сыроешкина, В.В. Кузнецов, К.А. Лысенко, Н.Н. Махова, "Внедрение сероуглерода и нитрильной группы в диазириднновый цикл 6-арил-1,5-диазабицикло3.1.0.гексанов в ионных жидкостях, катализируемое Et20-BF3", Изв. АН. Сер. Хим., 2009, № 2, 362-375.

219. V.S. Mastryukov, O.V. Dorofeeva, L.V. Vilkov, "Electron diffraction study of 3-methyldiaziridine",,/. Chem. Soc., Chem. Comm., 1974, 10, 397-398.

220. V.S. Mastryukov, O.V. Dorofeeva, L.V. Vilkov, A.V. Golubinskii, "An electron diffraction study of 3-methyldiaziridine and 1,2-dimethyldiaziridine", J. Mol. Struct., 1976, 32, 161-172.

221. B.H. Зрелов, Е.П. Серегин, "Жидкие ракетные топлива", М., Химия, 1975.

222. Я.М. Паушкин, "Жидкие и твердые химические ракетные топлива", М., Наука, 1978.

223. Дж. Марч, "Органическая химия", М., Химия, 1987, т.1.

224. Е.Г. Атавин, А.В. Голубинский, М.В. Попик, В.В. Кузнецов, Н.Н. Махова, А.В. Аникеева, Л.В. Вилков, "Исследование структуры молекул МД-диметилдиазиридина методами газовой электронографии и квантовой химии", Журн. структ. химии, 2003, 44, № 5, 855859.

225. V.A. Sipachev, "Vibrational effects Л n diffraction and microwave experiments: a start on the problem',', J. Mol .Struct. (Theochem.), 1985, 121, 143-151.

226. R. Radeglia, nlH NMR-spectroskopische Untersuhungen der Methylengruppe in Diaziridin-und Oxaziridinringen", Spectrochim. Acta, 1967,23a, 1677-1680.

227. K.F. Gebhardt, H. Oberhammer, W. Zeil, "Molecular structure of l,2-dimethyl-l,2-diazetidine", J. Chem. Soc. Farad. Trans. II, 1980, 76, 1293-1303.

228. W.F. Bradford, S. Fitzwater, L.S. Bartell, "Molecular structure of и-Butane: Calculation of vibrational shrinkages and an^electron,diffraction re-investigation", J. Mol. Struct., 1977, 38, 185-194.

229. J.E. Wollrab, V.W. Laurie, "Microwave spectrum of treemethilamine", J .Chem. Phys., 1969, 51, 1580.

230. E. Hohne, "Die Kristallstruktur des l-a-Hydroxy-J3-trichlorathyl-3,3-dimethyl-diaziridins, C5H9N2OCI3", J. Prakt. Chem., 1970, 312, № 5, 862-868.

231. B.B. Кузнецов, H.H. Махова, M.O. Декаприлевич, "6,6'-Бис(1,5-диазабицикло3.1.0.-гексан)", Изв. АН. Сер. хим., 1999, № 3, 623-625.

232. A.E. Reed, L.A. Curtiss and F. Weinhold, "Intermolecular Interactions from a Natural Bond Orbital, Donor-Acceptor Viewpoint", Chem. Rev., 1988, 88, № 6, 899-926.

233. U. Salzner, P.V.R. Schleyer, "Generalized Anomeric Effects and Hyperconjugation in CH2(OH)2, CH2(SH)2, CH2(SeH)2, and CH2(TeH)2", J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, № 22, 10231-10246.

234. L. Carballeira, I. Perez-Juste, "Ab Initio Study and NBO Interpretation of Anomeric Effect in CH2(XH2)2 (X = N, P, As) Compounds", J. Phys. Chem., A, 2000,104, № 41, 9362-9369.

235. Е.Г. Атавин, A.B. Голубинский, M.B. Попик, B.B. Кузнецов, Н.Н. Махова, Jl.В: Вилков, "Электронографическое исследование молекулярной структуры 6,6'-бис(1,5-диазабицикл о3.1.0.гсксана)", Журн. структ. химии, 2003, 44, № 5, 851-854.

236. J.E. Wollrab, V.W. Laurie, "Microwave cpectrum of dimethilamine", J. Chem. Phys., 1968, 48, 5058-5066.

237. G. Pfafferott, H. Oberhammer, Т.Е. Boggs, W. Caminati, "Geometric structure and pseudorotational potential of pyrrolidine. An ab initio and electron diffraction study", J. Am. Chem. Soc , 1985,107, № 8, 2305-2309.

238. W.J. Adams, H.J. Geise, L.S. Bartell, "Structure, equilibrium conformation and pseudorotation in cyclopentane. An electron diffraction study",./. Am. Chem. Soc., 1970, 92, 5013-5019.

239. K. Ilagen, M. Tratteberg, "An electron diffraction investigation of the molecular structure of bicyclopropyl with vibrational amplitudes calculated from spectroscopic data", Acta Chem. Scand., Ser. A, 1972, 26, 3643-3648.

240. G.B. Ansell, A.T. Nielsen, D.W. Moore, R.T. Atkins, Ch.D. Stanifer, "Structure and stereochemistry of a 2,4,6-trimethyl-l,2,3-triazabicyclo3.1.0.hexane isomer", Acta Crystallogr., 1979, 35B, 1505-1507.

241. Л. Физер, M. Физер, Реагенты для органического синтеза (Под ред. И.Л. Кнунянца и Р.Г. Костяновского). М, Мир, 1971. L. Fieser and М. Fieser, "Reagents for organic synthesis" John Wiley and Sons, Inc., New York-London-Sydney, 1968.

242. M. Komatsu, N. Nishikaze, M. Sakamoto, Y. Ohshiro, T. Agawa, "Reaction of diaziridines with diphenylketene and isocyanate", J. Org. Chem., 1974, 39, 3198-3205.

243. AN. Shevtsov, V.Yu. Petukhova, Yu.A. Strelenko, K.A. Lyssenko, I.V. Fedyanin, N.N. Makhova, "A new direction of ring expansion of 1,2-dialkildiaziridines in the reactions with arylketenes", Mendeleev Commun , 2003, 221-223.

244. A.V. Shevtsov, V.Yu. Petukhova, Yu.A. Strelenko, N.N. Makhova, "An unexpected transformation of 1,2-dialkyldiaziridines into N-{acetyl(alkyl)amino.methyl}-N-(alken-l-yl)acetamide under the action of the parent ketene", Mendeleev Commun., 2005, 29-31.

245. A.B. Шевцов, В.Ю. Петухова, Ю.А. Стреленко, K.A Лысенко, Н.Н. Махова, В.А. Тартаковский, "Реакция 1,2-диалкилдиазиридинов с кетенами — новый подход кциклическим-и линейным системам, содержащим N-C-N фрагмент", Изв. АН, Сер. Хим., 2005, № 4, 997-1006.

246. А.В. Шевцов, В.В. Кузнецов, С.И. Молотов, К.А. Лысенко, Н.Н. Махова, "Синтез 4-ароил-1,2,4-триазолидин-3-онов путем расширения цикла 1,2-ди- и 1,2,3,3-тетраалкилдиазиридинов в реакции с ароилизоцианатами", Изв. АН, Сер. хим., 2006, № 3, 534-538.

247. Н. Ulrich, "Polar addition of isocyanates to carbon-nitrogen bonds", Accounts Chem. Res., 1969, 2; 186-192.

248. B. Carboni, L. Toupet, R. Carrie, "Reactions de diaziridines monosubstituees sur la carbone cyclique avec Г acetylene dicarboxylate de methyle. Obtention de diaziridines diastereoisomres pures", Tetrahedron', 1987, 43, № 10, 2293-2302.

249. А.В. Шевцов, В.П. Анаников, Н.Н. Махова, "Квантово-химическое исследование механизма взаимодействия 1,2-диалкилдиазиридинов с гетерокумуленами", Ж. Орг. Хим., 2007,43, №10, 1113-1117.

250. J. Barkoczy, J. Reiter, "On Triazoles 93X. Synthesis of l,2,4.Triazolo[l,5-d\[\,2,4,6]tetrazepine-5-thiones", J. Heterocycl. Chem., 1993, 30, №4, 1009-1018.

251. K. Lagona, J.C. Fettinger, L. Isaacs, "Cucurbit/i.uril Analogues: Synthetic and Mechanistic Studies", J. Org. Chem., 2005, 70, № 25, 10381-10392.

252. A.V. Shevtsov, V.V. Kuznetsov, A.A. Kislukhin, V.Yu. Petukhova, Yu.A. Strelenko, N.N. Makhova, "Ring transformation, of l,5-diazabicyclo3.1.0.hexanes under the action of arylketenes", J. Heterocyclic Chem., 2006, 43, № 4, 881-888.

253. A.V. Shevtsov, A.A. Kislukhin, V.V. Kuznetsov, V.Yu. Petukhova, V.A. Maslennikov, A.O. Borissova, K.A. Lyssenko, N.N. Makhova, "New simple synthesis of iV-acylpyrazolidines and N-aryIsulfonyl-2-pyrazolines", Mendeleev Comm., 2006, 119-121.

254. L.N. Jungheim and S.K. Sigmund, "1,3-Dipolar cycloaddition reactions of pyrazolidinium ylides with acetylenes. Synthesis of a new class of antibacterial agents",'J. Org. Chem. 1987, 52, № 18, 4007-4013.

255. L.N. Jungheim, "Bicyclic pyrazolidinone antibacterial agents. Synthesis of side chain analogues of carbapenems PS-5 and thienamycin", Tetrahedron Lett, 1989, 30; 1889-1892.

256. JI.JI. Родина, А.Б. Халикова, О.А. Вержба, И.К. Коробицина, "Химия азометиниминов. Современные проблемы органической химии" (Под ред. К.А. Оглоблина), Ленинград, ЛГУ, 1986, v. 8, 135-171.

257. Т. Тоуа, К. Yamaguchi, Y. Endo, "Cyclic Dibenzoylhydrazines Reproducing the Conformation of Ecdysone Agonists", Bioorg. Med: Chem., 2002, 953-961.

258. Л.И. Хмельницкий, HH. Махова, O.B.' Лебедев, Л.В. Епишина, ЛИ. Суворова, "Целенаправленный синтез новых нейротропных препаратов", Тез. докл. П съезда фармацевтов Латв. ССР, г. Рига, 1984, 211.

259. В.Ю. Петухова, В.В. Кузнецов, A.B. Шевцов, Ю.А. Стреленко, Н.Н. Махова, К.А. Лысенко, М.Ю. Антипин, "Синтез и структура 1,Г-диалкил-3,3'-бидиазиридинов", Изв. АН, Сер. Хим., 2001, № 3, 421-425.

260. Э.Ю. Зандберг, A.JL Нездюров, В.И. Палеев, Г. А. Горюнов, JI.H. Чудаков, "Поверхностная ионизация диазиридиновых соединений", Ж. Орг. Хим., 1994, 30, № 4, 490-495.

261. С.П. Абрамов, А.П. Зозуля, "Спектрофотометрическое исследование систем диазиридин-иод-растворитель", Ж. Общ. Хим., 1996, 66, № 4, 553-556.

262. С.П. Абрамов, А.П. Зозуля, "Термодинамический аспект отнесения полос к равновесным изомерным комплексам с переносом заряда в электронном спектре поглощения систем диазиридин-иод-растворитель", Ж. Общ. Хим., 1996, 66, № 7, 11641168.

263. A.3I Байчурина; И.И. Семина, "Противоневротическое действие новых препаратов с антидепрессивной активностью", Тез. докл. II Российского национального конгресса "Человек и лекарства", г. Москва, 1995, 13.

264. Л.И. Хмельницкий, Н.Н. Махова, В.В. Кузнецов, А.Г. Базанов, В.Б. Овчинникова и др., А.С. СССР № 235594, зарегистрировано в Государственном реестре изобретений СССР 01. 04. 1986.

265. В.Т. Ярмишко, В.Г. Пимкин, М.А. Ярмишко, "Влияние высокотоксичных крмпонентов ракетного топлива на всхожесть семян некоторых видов сосудистых растений", Изв. АН, Сер. Биолог., 1997, № 6, 746-749.

266. В.П. Синдитский, М.Д. Дутов, А.Е. Фогельзанг, В.В. Кузнецов, "Синтез и спектральное исследование координационных соединений 1,2-бис-(Р-аминоэтил)диазиридина", Журн. Неорган. Химии, 1991,36, № 4, 944-949.

267. А.В. Шевцов, В.Ю. Петухова, С.А. Кутепов, В.В. Кузнецов, Н.Н. Махова, Н.Е. Кузьмина, Г.Г. Александров, "Синтез и структура комплексов .У-(2-аминоэтил)диазиридинов с солями переходных металлов", Ят АН. Сер. хим., 2000, № 11, 1910-1912.

268. К. Dwarakanath, D.N. Sathvanarayane, К. Volka, "Vibrational spectra of dichlor-obis(thiocarbonydrazide)cadmium(II) and dichlorobis(thiocarbonydrazide-d6)cadmium(II)", Bull. Soc. Chim. Belg., 1978, 87, № 9, 677-683.

269. D.B. Powell. N. Sheppard, "Infrared spectra and the stabilities of chelate metal-ethylenediamine complexes", J. Chem. Soc., 1961, № 3, 1112-1114.

270. B.A. Шаповалова, "Формацевтический анализ лекарственных средств", Харьков, ИМП "Рубикон", 1995, 111.

271. В. Carboni, F. Tonnard, R. Carrie, "Thermolyse et photolyse de tetrazolines", Bull. Soc. Chim. Fr., 1987, № 3, 525-530.

272. H. Alper, D. Daniele, K. Masayuki, R. Dominique, "Regiospecific synthesis of aza-3-lactams from diaziridines", Organometallics, 1990, 9, № 3, 762-765.

273. Ю.А. Пентин, JI.В. Вилков, "Физические методы исследования в химии", М., Мир, 2006, 143-156.

274. Е.Г. Отавин, Дисс. д-ра хим. наук, "Развитие метода газовой электронографии. Структура и закономерности строения ряда циклических органических соединений", МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва, 2003.

275. Yu.V. Vishnevskiy, "The initial processing of the gas electron diffraction data: An improved method for obtaining intensity curves from diffraction patterns", J. Mol. Struct. 2007, 833, № 1-3, 30-41.