Синтез азотсодержащих гетероциклов на основе трансформации 1,2-диалкилдиазиридинов и 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов под действием диполярофилов в ионных жидкостях

Сыроешкина, Юлия Сергеевна

Синтез азотсодержащих гетероциклов на основе трансформации 1,2-диалкилдиазиридинов и 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов под действием диполярофилов в ионных жидкостях тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Сыроешкина, Юлия Сергеевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2009 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез азотсодержащих гетероциклов на основе трансформации 1,2-диалкилдиазиридинов и 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов под действием диполярофилов в ионных жидкостях»

Автореферат диссертации на тему "Синтез азотсодержащих гетероциклов на основе трансформации 1,2-диалкилдиазиридинов и 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов под действием диполярофилов в ионных жидкостях"

УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РАН

На правах рукописи

□ □34 /УЬ со

СЫгиьШКИКЛ Юлия Сергеевна

СИНТЕЗ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕ'ГЕРОЦИКЛОВ НА ОСНОВЕ ТРАНСФОРМАЦИИ 1,2-ДИАЛКИЛДИАЗИРИДИНОВ И б-АРИЛ-1,5-ДИАЗАБИЦИКЛО[3.1.0]ГЕКСАНОВ ПОД ДЕЙСТВИЕМ ДИПОЛЯРОФИЛОВ В ИОННЫХ ЖИДКОСТЯХ

1 5 ОПТ 200

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва-2009

003479676

Работа выполнена в лаборатории азотсодержащих соединений №19 Учреждения Российской академии наук Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН

Научный руководитель: Доктор химических наук, профессор

Мазова Нина Николаевна

Официальные оппоненты: Доктор химических наук, профессор

Кочетков Константин Александрович

Доктор химических наук, профессор Иоффе Сема Лейбович

Ведущая организация: Химический факультет Московского

государственного университета им. М.В. Ломоносова

Защита диссертации состоится 10 ноября 2009 г в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 002.222.01 при Учреждении Российской академии наук Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН по адресу 119991, Москва, Ленинский проспект, д. 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН Автореферат разослан 9 октября 2009 г

Ученый секретарь диссертационного совета Д 002.222.01

доктор химических наук

Л.А. Родиновская

Актуальность темы. Химия гетероциклических соединений динамично развинается в последние десятилетия в связи с их огромной востребованностью в различных областях науки, техники и медицины, причем особенно актуальной задачей является разработка новых, простых и экологически безопасных методов синтеза различных классов гетероциклических систем. Одним из подходов к решению этой задачи могла бы быть трансформация одних, более доступных гстсроциклов в другие, менее доступные. В лаборатории азотсодержащих соединений ИОХ РАН в последние годы исследуется возможность получения различных азотсодержащих гстсроциклов на основе реакции расширения диазиридинового цикла в легко доступных моноциклических 1,2-диалкилдиазиридинах и их бицикличсских аналогах - 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанах при действии электрофильных реагентов. Было установлено, что реакции 1,2-диалкилдиазиридинов успешно протекают только с очень активными электрофилы гыми реагентами - гетсрокумуленами (кетснами, ароилизоциаиатами) с образованием производных имидазолидш1-4-опа, азетидин-2-ояа, 1,2,4-грлазолиднн-3-она. Взаимодействие 1,2-диалкилдиазиридинов с менее активным бензоилизотиоцианатом удалось провести только в среде ионных жидкостей (ИЖ), причем в качестве продуктов реакции неожиданно были получены неизвестные ранее нсконденсированные производные 1,2,4,6-тетразепан-5-тиона.

Реакция расширения диазиридинового цикла в бициклических производных диазиридина на примере 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов описана в литературе. Она протекает через предварительную in situ генерацию из них азометиниминов (термолиз при температуре 130-140 °С в ксилоле или катализ кислотами Льюиса (BF3-Et20, In(OTf)3) при 20 °С в ацетонитриле) с их последующим введением в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения с подходящими диполярофилами. Однако использование высокой температуры удобно не для всех диполярофилов, а при 20 °С в реакцию вступали только высокореакционноспособные дииолярофилы, например, jV-арилмалсииимиды. Из совокупности литературных данных и проведенных ранее в лаборатории исследований следовало, что ИЖ ускоряют реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения, а синтез производных 1,2,4,6-тетразепан-5-тиона показал, что использование ИЖ может приводить к совершенно непредсказуемым результатам. Кроме того, ИЖ являются экологически привлекательными реакционными средами, поскольку они не горючи, не летучи, могут быть регенерированы и использованы многократно. Поэтому представлялось целесообразным продолжить исследование реакции расширения диазиридинового цикла

как в moho- так и в бициклических производных диазиридина при взаимодействии с другими, менее активными дипспярофилами в среде ИЖ.

Целью настоящей работы является поиск подходов к разработке новых, простых и экологически привлекательных методов получения различных азотсодержащих гетероциклических систем на основе исследования реакции расширения диазиридинового цикла в производных 1,2-диалкилдиазиридинов и 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексана под действием диполярофилов различного типа в среде ионных жидкостей.

В ходе исследования предполагалось решить следующие основные задачи:

1. Разработать способ получения 1,2,3-триалкиддиазиридинов на основе трансформации Л-хлоралкил аминов при взаимодействии с первичными алифатическими аминами в отсутствие карбонилшых соединений.

2. Исследовать возможность расширения диазиридинового цикла в 1,2-ди- и 1,2,3-триалкилдиазиридинах при взаимодействии с диэтилацетилендикарбоксилатом, сероуглеродом и активированными нитрилами в среде ИЖ с целью получения 5-членных N- и Д'^-содержащих гетероциклов.

3. Исследовать реакцию расширения диазиридинового цикла в 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанах при действии ряда диполярофилов - сероуглерода, активированных нитрилов, активированных олефинов (винилкарбонильных соединений, fi-нитростиролов) и арилкетенов в ИЖ с целью получения производных пиразолидина, аннелированных функционально замещенными тиадиазолидинами, триазолинами или пиразолидинами, среди которых ранее были выявлены структуры с разноообразной фармакологической активностью.

4. Исследовать механизмы изучаемых реакций путем выделения в индивидуальном состоянии (либо фиксирования в виде аддукгов либо методами ЯМР) азометиниминовых или иных диполярных интермедиатов, образующихся в ходе реакций.

Научная новизна. Впервые показано, что при взаимодействии А'-хлоралкиламштов с первичными алифатическими аминами в отсутствие карбонильных соединений и в присутствии К2СО3 и небольшого количества воды образуются 1,2,3-триалкилдиазиридины. Найдено, что эта реакция значительно ускоряется при высоком давлении 300,500 МПа.

Обнаружена новая реакция расширения диазиридинового цикла в моноциклических диазиридинах при взаимодействии 1,2-ди- и 1,2,3-триалкилдиазиридинов с диэтилацетилендикарбоксилатом в среде ИЖ, приводящая к функциональным производным 1,2,3,6-тетрагидропиримидинов.

Впервые исследована реакция расширения диазиридинового цикла в 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексапах в среде ионных жидкостей при катализе BF3-Et20 и показано, что она протекает через генерацию азометиниминовых интермедиатов, которые вступают в реакцию 1,3-диполярпого циклоприсоединения с различными диполярофилами (сероуглеродом, активированными нитрилами, 1,3-дифешшпропеноном, ß-нитростиролами и арилкстенами), приводя к соответствующим бнцикличсским азотсодержащим гетероциклам, в которых пиразолидиновый цикл аннслирован тиадиазолидиновым, трказодиновым, пипятлилиловым и пиразолиевым гетероциклами, содержащими различные функциональные группировки. Показано, что реакции с активированными олефинами протекают с высокой регио- и стереоселективностью.

Установлено, что ключевую роль в успешном осуществлении обнаруженных реакций играют ИЖ, которые стабилизируют образующиеся диполярпые интермедиаты, в первую очередь, азомстинимины, позволяя проводить те реакции, которые не удается провести в среде классических органических растворителей (например, ацетонитрила). Показано, что реакции 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с CS2 в найденных условиях (ИЖ, катализ BF3-Et20) протекают стадийно через новые диполярные интермедиаты -продукты присоединения CS2 к азометинимину, один из которых был выделен и охарактеризован спектрально и в виде аддукта с пропиламином. Азометшшмииы, в свою очередь, удалось уловить взаимодействием с ацилирующими реагентами (бензоилцианидом, азидом фуроксанкарбоновой кислоты, хлорангидридами арилуксуных кислот), когда ацильный фрагмент вступал в реакцию с отрицательно заряженным атомом азота азометишшина, а анионная часть ацшшрующего реагента присоединялась к атому углерода С=М->Г-фрагмента.

Впервые исследована комплексообразующая способность бициклических аналогов диазиридина - 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с катионами d-металлов: Co2t, Ni2+, Cd2+. Показано, что катионы Со2+ и Ni2+ действуют на диазирцдииовый цикл 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов как кислоты Льюиса, привода к его раскрытию и дальнейшим химическим превращениям, а реакция с солями Cd2+ позволила синтезировать первые представители комплексных соединений 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексана.

Практическая значимость. Разработан новый способ синтеза 1,2,3-триалкилдиазиридинов на основе трансформации А'-хлоралкиламинов при взаимодействии с первичными алифатическими аминами в присутствии К2С03 и 1% Н20 (v/v) при высоком давлении, позволяющий получать их в отсутствие карбонильных соединений.

На основе взаимодействия 1,2-ди- и 1,2,3-триалкилдиазиридинов с диэтилацетилендикарбоксилатом в среде ИЖ разработан простой, одностадийный способ получения функциональнозамещенных 1,2,3,6-тетрагидропиримидшюв, аналоги которых проявляют различные виды фармакологической активности (антивирусная, антибактериальная, противовоспалительная).

Разработаны простые, экологически привлекательные методы получения серии бициклических азотсодержащих гетероциклических систем, в которых пиразолидиновый цикл аннелирован тиадиазолидшювым, триазолиновым, пиразолидиновым и пиразолиевым гетероциклами, содержащими различные функциональные группировки. Разработанные методы основаны на взаимодействии 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с соответствующими диполярофилами в среде ионных жидкостей при катализе ВРз^гО. Аналоги синтезированных гетероциклических структур запатентованы для использования в медицине, сельском хозяйстве и иных областях науки и техники (присадки к смазочным материалам, полупроводники).

Среди синтезированных диазиридинов, содержащих Р-фенилэтильный заместитель, выявлены соединения с выраженным психомоторным эффектом, который сходен с центральным возбуждающим действием известных психостимуляторов пипрадрола и меридила.

Апробация работы. Основные результаты работы представлены на одиннадцати международных, молодежных и общероссийских конференциях. Работа выполнена при частичной финансовой поддержке РФФИ (грант 09-03-01091-а).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 статей и тезисы 11 докладов на конференциях.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, посвященпого синтезу и реакционной способности азометиниминов, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и содержит 141 стр. машинописного текста и список цитируемой литературы, включающий 138 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В качестве исходных производных диазиридина для исследования реакции расширения цикла при взаимодействии с дешолярофллами были исследованы как моноциклические 1,2-ди- и 1,2,3-триалкилдиазиридииы, так и бициклические 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексаны.

1 Нсслсдопанис возможности расширения дназиридннового цикла в 1,2-ди- и 1,2,3-триалкилдиазиридинов с реакциях с различными диполярофилами

Для этой части исследования в качестве диполярофклов были использованы диэтилацетилендикарбоксилат, сероуглерод и трихлорацетонитрил. Поскольку 1,2,3-триалкилдиазиридины, особенно содержащие различные функциональные группы в составе заместителей, менее доступны, чем 1,2-диалкилдиазиридины, мы начали исследование с разработки новою метода синтеза 1,2,3-трналкидиазиридинов. 1.1 Синтез 1,2,3-триалкилдиазиридинов при высоком давлении Одним из общих методов получения ЛуУ'-дизамещенных диазиридинов, в том числе 1,2.3-7риалкилдиазиридинов, является взаимодействие альдегидов 1, первичных алифатических аминов 2 и Л'-хлоралкиламшюн 3 в хлорорганических растворителях в присутствии К2СО3 и небольшого количества воды.

ЯСНО+ Я'КН, + ГШС1 -

1 2 3 СНС13(СН2С12)

яХ

-С1

Невысокие выходы 1,2,3-триалкидиазиридинов 4, получешшх этим способом, выявили необходимость оптимизации метода, в результате которой было неожиданно обнаружено, что взаимодействие Л-хлоралкиламинов 3 и первичных алифатических аминов 2 с одинаковыми алкильными фрагментами в условиях реакции, но в отсутствие карбонильного соединения, приводит к образованию 1,2,3-триалкилдиазиридинов 4, в которых заместитель у атома углерода цикла содержит на одно СНг-звено меньше, чем в исходных соединениях. Исходя из строения полученных продуктов, можно предположить, что вначале от ДГ-хлоралкиламинов 3 под действием оснований отщепляется молекула НС1 с образованием имина 5, который гидролизуется до альдегида 1, вступающего в реакцию с А'-хлорал кил амином 3 и амином 2 с образованием диазиридинов 4.

ЫСН2ЫНС1 3

КСН2Ш2 2

К2С03, СНС13 -НС1

н20 2 + 3

ксн=ш —^ ясно-

5 1

юьс

СН2Я

Такой вариант синтеза 1,2,3-триалкилдиазиридинов 4 мог бы быть полезным в случаях, когда карбонильные соединения менее доступны, чем соответствующие амины, но низкая скорость этой реакции (от нескольких дней до нескольких недель в зависимости от заместителя в исходных соединениях) затрудняла ее практическое использование. Поэтому на примере синтеза 3-метил-1,2-диэтилдиазиридина 4а было исследовано влияние высокого давления (300, 500 и 700 МПа), температуры и мольного соотношения реагентов

на результат реакции.

Кинетические кривые образования 3-метил-1,2-диэтилдиазиридина 4а из N-хлорэтиламина За при высоком давлении и температуре 20 °С представлены на рис. 1. Кривые 1 и 3 соответствуют уменьшению концентрации А'-хлорэтиламина За, кривые 2 и 4 - накоплению диазиридина 4а. Кривые 1 и 2 получены при давлении 300 МПа, кривые 3 и 4 - при давлении 500 МПа.

Установлено, что конверсия N-хлорэтиламина За при всех давлениях является реакцией 2-го порядка. Это позволяет высказать предположение, что лимитирующей стадией реакции является бимолекулярное взаимодействие Л'-хлорэтиламина За с этиламином 2а, сопровождающееся отщеплением HCl. Скорость реакции при высоком давлении увеличивалась в ряду 300МПа<500МПа<700МПа, однако при 700 МПа наблюдалось осмоление реакционной массы в результате побочных процессов полимеризации. Оптимальными условиями получения диазиридина 4а из JV-хлорэтиламина За с выходом 95%, являются: мольное соотношение соединений За : 2а : К2СО3 = 1 : 2,5 : 0,5 и 1% (v/v) Н20, Р = 500 МРа, Т = 15 °С и время реакции 12-13 ч. В этих условиях в реакцию был введен ряд Л'-хлоралкиламинов ЗЬ-f и получены соответствующие 1,2,3-триалкилдиазиридины 4b-f с хорошими выходами.

Рис. 1. Кинетические кривые образования диазиридина 4а из Л'-хлорэтиламина За при высоком давлении и температуре 20 "С

RCH2NHC1 3

RCH2NH2 (2), К2СО3, CHCI3 НгО (1% v/v)

500 МРа, 15 °C '

a R = Me D _ ..-г?Ч ,

b R = Et 1 N(CHj)2

с R = PhCH, *—'

d R = MeOCH2 f R = MeCONHCH2

RH2C

4 (57-95%)

1.2 Взаимодействие 1,2-ди- и 1,2,3-трналкилд11азир|1дн110в с диэтилацетилендикарбоксклатом в ионных жидкостях

Из литературных данных о взаимодействии 1,2,3-тризамещенных диазиридинов 4g,h с димстилацстилендикарбоксилатом известно, что проведение реакции при кипячении в бензоле приводило только к линейным продуктам 6 и 7, строение которых и механизм образования через размыкание N-N связи с образованием интермедиатов 8а,b был доказан с помощью 15N меченых атомов азота (Carbony, В.; Toupet, L.; Carrie, R. Tetrahedron, 1987, 43,2293).

Me N:

lN Me02CC=CC02Me CH2Ph ""

C6H6 R = H, Me

Me02CC=CC02Me R Ph *

4 h R = H, Me

Mc02C

Me02C N;

Me'® b 8a R

Me02C ^

1®ЛН / Mc02C /^vfcN Me Л

HPh f-H •N

Me02CC02Me

_ Me-NH >-R

Hbh 6

Mc02C^_^C02Me Me-N — H

/>-R

Ph-N

8Ь Р

Исходя из полученных ранее в лаборатории данных о влиянии ИЖ на реакции 1,3-диполярного циклоприеоединепия, можно было ожидать, что при проведении реакции диазиридинов 4 и 11 (К'=Н) с диэтилацетилепдикарбоксилатом (ДЭАД) в среде ИЖ время жизни диполярных интермедиатов увеличится, что позволит им вступить в реакцию циклизации с образованием производных диэтиловых эфиров 2,5-дигидро-1//-пиразол-3,4-дикарбоиовых кислот 9 или 2,3-дигидро-Щ-имидазол-4,5-дикарбоновых кислот 10 в зависимости от пути размыкания диазиридинового цикла по связи С-К или ШУ.

ЕЮ2С, R3-n

,CO,Et

ДЭАД ИЖ

N I

R' R-

ДЭАД ИЖ

Et02C C02Et

ГЛ

r3r-N N-R2 Rl 10

4 R1=Alk 11R'=H

Исследования были начаты с представителя 1,2-диалкилдиазиридинов - 1,2-дибутилдиазиридииа 11а. Независимо от мольного соотношения 11а и ДЭАД (от 1:1 до 1:2) в ИЖ [bmimJjBFi] наблюдалось появление только одного нового соединения (Госконтроль), которое оказалось диэтиловым эфиром 3-бутил-1-[3-оксо-3-зтокси-1-(этоксикарбонил)иропен-1-ил]-6-пропил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4,5-дикарбоновой кислоты 12а - продуктом присоединения двух молекул ДЭАД к одной молекуле диазиридина 11а. В аналогичную реакцию с ДЭАД в такой же ИЖ был введен ряд 1,27

диалкилдиазиридинов llb-d в мольном соотношении 1:2. Реакции завершались в течение 5-20 минут при 20 °С с образованием производных 1,2,3,6-тетрагидропиримидина 12b-d с хорошими выходами. 1,2,3-Триалкилдиазиридины 4a,b,i также удалось ввести в эту реакцию, но только в среде кислой ИЖ [emira][HS04] с образованием аналогичных производных тетрагидропиримидина 12e-g, содержащих заместитель у С(2) атома цикла.

Структура соединений 12 была установлена на основании совокупности данных элементного анализа и спектральных характеристик (масс-, ИК-, ЯМР 'Н, !3С, 1SN-спектров с использованием методик COSY, NOESY, 'Н-13С HSQC, !Н-'3С НМВС и 'H-I5N НМВС).

Предполагаемый механизм образования производных 1,2,3,6-тетрагидропиримидина 12 включает Рис. 2. основн^вз^^шдействия

присоединение сначала одной молекулы ДЭАДк атому в молекуле 12b, выявленные

методами 'H-'lI NOESY, азота диазиридина 4 или 11 с образованием цвиттер-иона 1н-'3СНМВС 'H-1SNHMBC

8, который в среде ИЖ оказывается стабилизированным

так, что успевает прореагировать со второй молекулой ДЭАД. Это взаимодействие протекает, по-видимому, через переходное состояние 8' и включает разрыв N-N-связи диазиридинового цикла, отрыв протона от метиленовой группы алкильного фрагмента, связанного с тем же атомом азота, под действием образовавшегося на первом этапе реакции карбаниона, атаку вновь образовавшегося карбаниона по ацетиленовому атому углерода второй молекулы ДЭАД и циклизацией до соединений 12.

COjEt

R'H,C \ N

«С

4,11 I

JoTjl

2 ДЭАД

ИЖ,20°С

ДЭАД

CH2R'

R^ 4а R1, R2 = Me IIa R1 = Pr, R2 = H b R1, R2 = Et b Rl = Et, R2 = H

i Rl = Me, R2 = Et с R1 = Me, R2 = H

r'h2c

Et02C .CO, Et

\ 9ГЪ

N^--

rv-

I. H r'

dR',R2 = H

ДЭАД

12a R1 = Pr, R2 = H (69%)

R2 H"~Vc02Et Ь R1 = Et, R2 = H (77%)

\—N с R1 - Me, R2 = H (65%)

Diir Г_У V-Rl dR1,R2 = H (34%)

\—/ e R1 = Me, R2 = Et (57%)

/-{ f R1, R2 = Me (35%)

Et02C , C02Et gR',R2-Et (62%) 12

ЕЮ2Сч ^C02Et

ею2сч i

С J -

rhjc \

ИЖ = [bmim][BF4], [bmim][PF6] (R! = H); [anim][HS04] (R2 = Alk)

Ожидаемый аддукт в мольном соотношении реагентов 1:1 - диэтиловый эфир 5-бензш1-1,2-ди(2-фенилэтил)-2,5-дигидро-1Я-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 13а был получен только в случае стерически затрудненного для атаки второй молекулой ДЭАД 3-

бензил-1,2-ди(2-фенилэтил)диазиридина 4с. Интересно отметить, что в данном случае в интсрмедиате 8 происходит разрыв не Ы-И, а С-И-связи диазиридинового цикла.

№№СЧ _дом

\______ [епитЦШО.,], 20 °С

, сн2рь™

4с

ею2сч

рь(н2с)2

X (СН2)2РЬ 8 СН2РЬ

рь(н2с)2 (сн^рь

v /

м-ы

ЕЮ2С'ЧХ_/>--СН2РЬ 13а (47%) с02е|

1.3 Взаимодействие 1,2-дилкилдиаз11ридш10в с сероуглеродом. Синтез 3,4-Гшс(2-фснш1Эгил)-1.3,4-тиад11азолид1111-2,5-дитио11а

Исследование взаимодействга моноцшелических диазиридшюв с сероуглеродом проводилось на примере 1,2-ди(2-фешшэтил)диазиридина 11с. Можно было ожидать, что, в зависимости от характера размыкания диазиридинового цикла (по связям С-С или С-Ы), могут быть получены производные 1,2,4-тиадиазолидин-5-тионов 14 или 1,3,4-тиадиазолидин-2-тионов 15.

3 15

С этой целью смесь реагентов выдерживали в течение длительного времени (20-72 ч) при 20 °С или кипятили в избытке СБ2, в том числе, в присутствии оснований (ТЭА, №ОН). Однако диазиридин Не не взаимодействовал с СБг в изученных условиях и возвращался из реакционной массы без изменения, что связано, очевидно, с невысокой электрофильностью С82. Конверсию исходного диазиридина удалось осуществить либо проведением реакции в жестких условиях (запаянная ампула), либо с применением катализатора Е^О-ВИз, либо в среде ИЖ [Ьгшт][Вр4], в которой реакция протекает гораздо быстрее, в мягких условиях без применения катализатора. Однако во всех случаях вместо ожидаемых соединений 14 или 15 был получен 3,4-ди(2-фе1галэтил)-1,3,4-тиадиазолидин-2,5-дитион 16 с выходами 30-35%. Одним из путей его образования могло быть взаимодействие сероуглерода с 1,2-ди(2-фенилэтил)гидразином, образовавшимся в результате гидролиза диазиридина 11с в условиях реакции. Гидролиз до гидразинов является характерной реакцией диазиридшюв, а известный метод получения 1,3,4-тиадиазолидин-2,5-дитионов основан на конденсации С82 с 1,2-дизамещенными гидразинами.

|CH2)2Ph cs S^

N JML [ph(CH2)2HN-NH(CH2)2Ph] N_N;

I \ Ph(H2C)2 (CH2)2Ph

16 (30-35%)

1.4 Исследование взаимодействия 1,2-дн- и 1,2,3-триалкилдиазиридинов с трихлорацетоиитрнлом

Поскольку введение алкильных заместителей в положение 3 диазиридинового цикла приводит к увеличению электронной плотности на атомах азота и, следовательно, увеличению их реакционной способности в реакциях с электрофильными реагентами, взаимодействие моноциклических диазиридинов с активированными нитрилами исследовалось на примере трихлорацетонитрила и 1,2-диалкилдиазиридииов с различным замещением у атома углгрода цикла - 4с, 4j и 11с. В среде MeCN при температуре 20-50 °С взаимодействия реагентов либо не имело места, либо (в присутствии BF3-Et20) происходила олигомеризация исходных диазиридинов. Для увеличения скорости реакции в качестве растворителя были взяты ИЖ - [braim][BF4] для диазиридина 11с и [emim][HSC>4] для диазиридинов 4с,j, причем реакции в [bmimJfBFi] проводили как при добавлении в качестве катализатора BF3-Et20, так и в его отсутствие. Однако во всех случаях вместо образования производных триазолинов 17 или 18 реакция протекала неоднозначно с образованием сложных смесей соединений, разделить и идентифицировать которые не удалось.

к* „ r4Àn-R'

+ CI3CCEN-*— R3>( f

Rl X N^Vn

R3 CCI3

4c,j, 11c 18

4c R1 = (CH2)2Ph, R2 = CH2Ph, R3 = H 4j R1 = Et; R2, R3 = Me 11c R1 = Et; R2, R3 = H

2 Исследование возможности расширения диазиридинового цикла в 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанах в реакциях с различными диполярофилами

Поскольку реакцию расширения диазиридинового цикла в моноциклических диазиридинах удалось осуществить только при взаимодействии с диэтилацетилендикарбоксилатом в среде ИЖ, а менее активные диполярофилы (CS2 и CCI3CN) не вступали в эту реакцию ira при каких условиях, на следующем этапе

исследования мы обратились к бициклическим аналогам диазиридинов - 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанам 19. Из литературных данных известно, что эти соединения при действии кислот Льюиса (ВРзЕ^О, 1п(СШ)з) в ацетонитриле при 20 °С способны размыкаться с разрывом С-И связи до азометинимшювых интермедиатов 20, которые вводились в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоедипения с Л'-арнлмалеинимидами с образованием гетероциклической системы 21, а в отсутствие диполярофилов димеризовались с образованием трициклической системы 22.

N-'

Аг

1Ч-К

и]

Аг'

о^уо

о.

Аг1

Аг^А^Ло

Аг

N 21

Аг 22

Рис. 3. Общий вид молекулы 24

Исследуя в качестве возможных кислот Льюиса более доступные чем Тп(ОТОз) соли с1-металлов, мы обнаружили, что для размыкания 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 19 до азометиниминов 20 в качестве кислот Льюиса могут выступать также соли №2+ и Со2+ (нитраты и перхлораты), приводя в случае реакции 6-(4-метоксифенил)-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексана 19а с солями №2+ к продукту димеризации образовавшегося азомстиниминового интермедиата 20а - соединению 22а, или олигомеризации при взаимодействии соединения 19а с Со2+(КОз)г и 6,6'-би(1,5-диазабицикло[3.1.0]гексана) 23 с нитратами №2+ и Со2+. Однако при взаимодействии соединений 19а и 23 с солями менее электроотрицательного катиона Сс12+ (нитрат и перхлорат) были получены первые представители комплексных соединений 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 19 с солями (1-металлов. На рис.3 представлены данные РСА для комплекса 6,6'-би(1,5-диазабицикло[3.1.0]гексана) 23 с С<1г '(МОз)г-24.

Поскольку в целом легко доступные соли исследованных катионов с!-металлов (№2+, Со2+ и С(13+) оказались не пригодны для использования в качестве кислот Льюиса для размыкания диазиридинового цикла в соединениях 19 до азометиниминовых

интермедиатов 20, в реакциях с диполярофилами в качестве кислоты Льюиса был выбран ВРз'Ш20. В качестве диполярофилов были исследованы сероуглерод, активированные нитрилы (СЬССИ, ЕЮ2СК), активированные олефины (1,3-дифенилпропен-2-он, Р-нитростиролы) и арилкетены. Во всех случаях реакции проводили в органических растворителях, а в случае отрицательного результата использовали в качестве реакционной среды ИЖ.

2.1 Взаимодействие 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с сероуглеродом в ионных жидкостях

Сначала взаимодействие соединений 19 на примере 6-(4-метоксифенил)-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексана 19а с С82 при катализе ВР3-Е120 было проведено в МеСЫ при 20 °С и, действительно, в этих условиях был получен искомый продукт расширения диазиридинового цикла 3-(4-метоксифенил)дигидро-5Я-пиразоло[1,2-с][1,3,4]тиадиазол-1-тион 25а, однако реакция завершилась только через 20 дней. Успешное внедрение СБг в диазиридиновый цикл 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 19 удалось осуществить в среде ИЖ при катализе ВРз^гО. Реакция завершалась в течение 4-7 часов с образованием серии 3-арилдигидро-5//-пиразоло[1,2-с][1,3,4]тиадиазол-1-тионов 25а-е с выходами, близкими к количественным. Строение полученных соединений 25 было подтверждено на основании совокупности данных элементного анализа, спектральных характеристик, а соединения 25с1 -дополнительно методом РСА (рис. 4).

« а Аг-4-МеОСбИ,

Аг~\\ А СЗ2Е!2ОВР3 Ь Аг . 4-ЕЮС6Ц,

19 Х = ВГ4 ог Аг 25 (-99%). Дг = 4-Г1ГН п ^ ' * ,

» /«Аг-МЗОД Рис. 4. Общий вид молекулы 25(1

При ТСХ-контроле этих реакций бьшо

9 (с)

зафиксировано образование интермедиатов. В одном случае -5 ^

при синтезе соединения 25d интермедиат удалось выделить ^НзССбН',А© У1"5

индивидуально и охарактеризовать методами ЯМР 13С и 'Н

спектроскопии и элементного анализа. Для него была

предложена структура 1-(4-метилбензшшден)пиразолидин-1-

ий-2-дитиокарбоксилата 26(1. Наиболее характеристичными

различиями в ЯМР-спектрах нового интермедиата 26(1 и / I \

1АМУ \>Д 3.78,3.93 конечного продукта 25d являются смещение сигналов СН- 25(| ^ (оба м, 2Н)

, . _ _ Рис. 5. Основные различия в

фрагмента, связанного с Аг-заместителем, в более слабое ЯМР-спектрах интермедиата Ш

хх _1Т и соединения 25й

поле, а сигналов М-СНг-групиы пиразолидинового цикла в

более сильное поле в 13С и 'Н-спектрах интермедиата 26(1 по сравнению с положением аналогичных сигналов конечного продукта 25(1 (рис. 5). Как оказалось, интермедиа™ 26 существуют достаточно долго в ИЖ, постепенно превращаясь в бициклические соединения 25, но в растворе обычных органических растворителей циклизуются очень быстро.

Образовавшийся на первой стадии реакции в среде ИЖ цвиттер-ион 26а удалось уловить путем добавления в реакционную массу н-РгМН2 с образованием 2-[(4-метоксифенш1)(пропиламино)метил]пиразолидин-1-дитиокарбоновой кислоты 27.

ВР-, ЕьО [Ьпнт][ВР4]

19а

Аг = 4-МеОС6Н4

\\® в Хм

ы-ы и-ы

26а

Аг Н б

ЫН,Рг

РгНЫ^ ЛБН

и,

Таким образом, было установлено, что механизм образования соединений 25а-(1 стадийный и включает образование азометиниминовых интермедиатов 20а-(1, которые присоединяют молекулу СБг с образованием новых диполярных интермедиатов 26а-с1, а последние замыкаются в 3-арилдагидро-5Я-пиразоло[1,2-с][1,3,4]тиадиазол-1-тионы 25а-(1.

Аг^ Дг> / V а

Аг-

ВРз-ЕШ [Ьт1т][Х]

19 X = ВР4 ог РИб а Аг = 4-МеОС6Н4 ЬАг = 4-ЕЮС6Н4 11 Аг = 4-МеС6Н4 с Аг = 4-РггОС6Н4 е Аг = 4-С1С6Н4

Ье С8, Хв Д

^ и 20 26

а/ 25

2.2 Взаимодействие 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с активированными нитрилами в ионной жидкости

Также успешно удалось провести реакций расширения диазиридинового цикла в 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанах 19 при действии активированных нитрилов 28а,Ь в среде ИЖ [Ьггпт][ВР4] или [Ьгшт][РРб] при катализе Е(20 ВРзс образованием серии искомых этиловых эфиров 1-арил-6,7-дигидро-1Я,5Я-пиразоло[1,2-я][1,2,4]триазол-3-карбоновых кислот 29а-с1 и 1-арил-3-(трихлорметил)-6,7-дигидро-1Я,5Я-пиразоло[1,2-а][1,2,4]триазолов 29е-Ь. Строение соединений 29 было подтверждено на основании совокупности данных элементного анализа и спектральных характеристик. Следует отметить, что обнаруженная реакция в органических растворителях вообще не имела места.

Х = ВР4 огРИб

Лг-^ ЯСИ Дг '

«ее 28а,Ь Г"«

ы-ы — 20 '

¡Г

29а-Ь(40-99%)

19 а Аг = 4-МеОС6Н4 с Аг = 4-Рг'ОС6П4 28Я = СС13 (Ь), СОС® (а) ЬАг = 4-ЕЮС6Н4 й Аг = 4-МсС6Н4

При ТСХ-контроле реакции помимо конечного продукта также наблюдалось образование промежуточных цвиттер-ионов, однако только в реакции бициклов 19а-<1 с трихлорацетонитрилом 28Ь эти интермедиа™ ЗОе-Ь удалось зафиксировать в спектрах ЯМР 13С и 'Н в количестве не более 10% в смеси с конечными продуктами. По данным спектров интермедиа™ 30 оказались аналогичными интермедиатам 26, обнаруженным в реакции с С82. При проведении реакции 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 19а-(1 с бензоилцианидом 28с в тех же условиях вместо образования бищдашческих соединений типа 29 были получены (2-бензоилпиразолидин-1-1и)(арил)ат;етонитр1Шы 31а-(1. Бензоилцианид 28с выступил как бензоилирующий реагент по отношению к отрицательно заряженному атому азота азометиниминов 20, а цианид-ион присоединился к положительно заряженному фрагменту. Строение соединений 31а-<1 подтверждено совокупностью данных элементного анализа и спектральных характеристик, а соединения 31(1 дополнительно методом РСА (рис 6).

СЫ

РЬСОСН Аг-( СОРЬ

ы-ы

31 (52-72%)

Аг

1а/

ВР3.ЕЬО [Ьш1т][ВР4]

Аг-

28с

г-.

\\Ф 0

ы-ы

Аг = 4-МеОС6Н4 (а), 4-ЕЮС6Н4 (Ь), 4-Рг,'ОС6Н4 (с), 4-МеСбН4 (и) Аналогичным образом в качестве ацилирующего реагента в реакцию с азометшшмином 20Ь, полученным путем размыкания диазиридинового цикла соединения 19Ь

Рис. б. Общий вид

молекулы 31<1 ПРИ катализе ВРз'Е120 в среде ИЖ, удалось ввести азид 4-амшюфуроксан-3-карбоновой кислоты 32 с образованием соответствующего производного 33 с выходом 86%. Реакция проходила при 50 °С. В среде МеСЫ при катализе Е120 ВР3 взаимодействие соединений 19Ь и 32 не имело места.

N3 „т„ . .N3

"Л '

\\® в

ы-ы

19Ь " "

Аг">К-/1

К —' [Ьтт][ВР4]

Аг-

АГ^-"' О

Мл

50 °С Аг = 4-ЕЮС5Н4 14

Ш2 N

2.3 Взаимодействие 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с 1,3-дифеиилпропе11-2-опом в ионных жидкостях

В аналогичных условиях в среде ИЖ [Ъ1шт][Шч] или [Ьгтт][РР6] при катализе ВРз^гО в реакцию расширения диазиридинового цикла в 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанах 19а-с был введен 1,3-дифенилпропен-2-он (халкон) 34. Реакция проходила при 50 "С, причем скорость реакции уменьшалась в ряду 19а>19Ь>19с. В органических растворителях реакция не имела места. Взаимодействие в ИЖ протекало

образованием смеси двух диастереомеров искомых [3-арил-2-фенилтетрагидро-1Я,5Я-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-ил](фенил)метанонов 35а-с и З5'а-с с преобладанием 35а-с.

Пространственное строение полученных диастереомеров 35 и 35' было установлено с помощью ЯМР-спектроскопип на ядрах 'Н, 13С, l5N при использовании методик COSY, NOESY, 'Н-13С НМВС, 'Н-13С HSQC и 'H-1SN НМВС. Оказалось, что в диастереомерах 35 п ротоны фр агментов ArCH, PhCH и PhCOCH имеют транс-трансориентацию, а в диастереомерах 35' -цис-транс-ориентацию. Согласно литературным данным, взаимодействие активированных транс-олефинов, замещенных фуппами Ph, CN, СОгМе или COiPh, с азометшшминами 20, генерированными термически в ксилоле при 130 - 140 °С протекает диастереоселективно также с преимущественным образованием транс-транс-продукгов циклоприсоединения, что авторы объясняют синхронным механизмом циклоприсоединения на основе строения полученных продуктов. Поэтому можно предположить, что присоединение двойной связи халкона 34 к 1,3-диполю азометинимина 20 в нашем случае также происходит синхронно через переходные состояния с син- (37) и аяоти-расположением (37') групп COPh и (СНг)з, приводя к диастереомерам 35 и 35'.

Ar = 4-МеОС6Н4(а), 4-ЕЮС6Н4(Ь) 4-'РгОС6Н4(с)

ВРзЕьО

Ar^. Ph

л» е N-N

34СОР

37' 35'а-с (25-29%)

2.4 Взаимодействие 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с Р-нитростиролами в ионных жидкостях

По аналогии с приведенными выше реакциями расширения диазиридинового цикла в 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанах 19 можно было ожидать, что присоединение Р-нитростиролов 38а-с к азометиниминовым интермедиатам 20 в ИЖ при катализе ВРз'ИзО-прошойдет по реакции Михаэля с образованием 1,3-диарил-2-нитротетрагидро-1#,5Я-пиразоло[1,2-а]пиразолов 39. Действительно, в ИЖ [Ьт1т][ВГ4] или [Ь1тт][РРб] с применением катализатора ВРз ЙгО при температуре 60 °С эта реакция привела к искомым бицшслическим соединениям 39. Однако наряду с ними при взаимодействии 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 19а,М с 1-китро-2-(3-нитрофенил)этиленом 38Ь были неожиданно выделены тетрафторбораты и гексафторфосфат 7-арил-6-(3-нитрофенил)-2,3-дигидро-1Я-пиразоло[1,2-я]пиразол-4-ия 40а,Ь,(1. Появление этих соединений можно представить как результат взаимодействия Р-ггатростирола 38Ь с азометшшминовыми интсрмедиатами 20а,Ь,<1 против Михаэлевского типа присоединения через переходное состояние 41' и промежуточное соединение 39', подвергающееся ароматизации с отщеплением ЮТОг и гидрид-иона. Противоионом для катионов пиразолия в соединениях 40 послужили анионы исходных ИЖ - Вр4~ или РРб-.

фрагментов замещенного ниразолидинового цикла. Исходя из этого также можно предположить синхронный механизм присоединения двойной связи |3-нитростиролов 38 к 1,3-диполю азометинимина 20 через переходное состоятю 41 с сии-ориснтацией Аг2-фрагмента Р-шпростиролов и (СН2)з-групп с образованием конечных соединений 39.

Строение полученных соединений 39 и 40 было подтверждено совокупностью данных ИК-, масс- и ЯМР-спектроскопии, а строение соединения 40а -дополнительно методом РСА (рис. 7). По совокупности данных ЯМР-спектроскопии, полученных с применением

методик ('Н-'ЩИОЕЗУ, (1Н-13С)НМВС и ('Н-13С)Н8(2С:, было установлено, что образование соединений 39 протекало стереоспецифично с транс-траис-ориеитгтсн как протонов, так и заместителей Аг'СН, СНЖЬ и Аг2СН-

Рис. 7. Общий вид молекулы 40а

BF3Et20 I [braim][X]J

38 AI^CH^CHNOJ a Ar2=Ph

bAr^fyNO^ Ar'-V^ .'Ar2 с Лг2=С6И4ОМе-4 N^-iP

41 Ar?H

N-N

39'

H NO,

l^J

40a,b,d (20-65%)

39a Ar1 - 4-MeOC6H4, Ar2 = 3-N02C6H4 39f Ar' = 4-EtOC6H4, Ar2 = C6H5 4° " дГ," tp^SFff4 b Ar1 = 4-EtOC6H4, Ar2 = 3-N02C6H4 g Ar1 = 4-MeC6H4, Ar2 = C6H5 , = ' 6 4

с Ar1 = 4-Pr'OC6H4, Ar2 = 3-N02C6H4 h Ar1 = 4-MeOC6H4> Ar2 = 3-MeC6H4 x = Bp4 pp6 4 d Ar1 = 4-MeC6H4, Ar2 = 3-N02C6H4 i Ar1 = 4-EtOC6H4, Ar2 = 3-McC6H4 e Ar1 = 4-MeOC6H4, Ar2 = C6H5 j Ar1 = 4-MeC6H„, Ar2 =3-MeC6H4

2.5 Взаимодействие 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с арнлкетенами

Неожиданные результаты были получены при исследовании реакции 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 19 с генерируемыми из хлорангидридов арилуксусных кислот 42 и ТЭА арилкетенами 43. Ожидалось, что предварительное получение азомстиниминов 20 из 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 19 при катализе BF3-Et20 либо в органических растворителях, либо в разработанных нами условиях в ИЖ, позволит осуществить их конденсацию с арилкетенами 43 с образованием ди(три)арилзамещенных 1,5-диазабицикло[3.3.0]октан-2-онов 44, входящих в состав у-лактамных антибиотиков.

Ранее в нашей лаборатории уже исследовалось взаимодействие других представителей 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов - 6Н-, б-Alk- и 6,6-А1к2-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 45 с аршжетенами 43, генерированными in situ из хлорангидридов арилуксусных кислот 42 и ТЭА в бензоле или эфире при пониженной температуре, и было показано, что в реакции образуются 1-ацилпиразолидины 46 с умеренными выходами Было предположено, что реакция протекает через цвиттер-ионный интермедиат 47, размыкающийся по C-N-связи с образованием второго диполярного интермедиата 48. Являясь более сильным основанием, чем ТЭА, енолят-ион интермедиата 48 отщепляет НС1 из солянокислого ТЭА, образовавшегося в процессе генерации кетена 43, что приводит к интермедиату 49 - аналогу а-галогеналкиламинов. При контакте с водой в процессе выделения на колонке с Si02 соединения 49 гидролизовались до 1-ацилпиразолидинов 46 и соответствующих карбонильных соединений. Циклизация

иптермедиата 48 в бициклическую систему 44 затруднена по правилам Болдвина и ее удалось осуществить только на двух примерах с небольшими выходами при надевании. Агч

'ХНСОС1

R 42i

'|Et3N Х=С=0

R1 ' Ar^-Q.Q Rr 43

NW (R2 = H,

R, R'= H, Alk

Ph)

.'e Ar

a J4* Et,N- HC1 -Агтг\ IFgi

R2RVR

О 49 Crj

H20

-rr'c=o

HNN О 46

Ar R2'

гХХ) R = R1 = H; At = R2 = Ph (35%) Ar = 4-ClC6H4; R2 =H (14%)

При проведении реакции между генерированным in situ фенилкетеном 43а из хлорангидрида фенилуксусной кислоты 42а и ТЭА, и азометшшминами 20а-с как в среде MeCN, так и в среде [bmim][BF4] бьш получен 1,2-бис(фенилацетил)пиразолидин 50 с незначительным выходом. Можно предположить, что как в MeCN, так и в ионных жидкостях на первом этапе реакции фенилкетен 43а атакует отрицательно заряженный атом азота азометиниминов 20а-с с образованием интермедиатов 51а-с, близких по структуре к интермедиатам 48. Затем енолят-ион интермедиатов 51 отрывает НС1 от ТЭА-НС1 с образованием новых интермедиатов 52 - аналогов интермедиатов 49. Но, поскольку как MeCN, так и ИЖ содержали некоторое количество воды, интермедиаты 49, по-видимому, гидролизовались в условиях реакции до ароматических альдегидов и 1-(фенилацетил)пиразолидинов 4ба-с, которые вступали в реакцию со второй молекулой кетена 43а, приводя к 1,2-бис(фенилацетил)пиразолидину 50а. Соответствующие ароматические альдегиды были во всех случаях либо выделены, либо зафиксированы методами ЯМР.

Аг

N"—' MeCN или ИЖ I9a-c

20a-c

Ph Ph

0=ч >=0

N-N ^

50a (12%)

43a

PliCH=C=0 дг

43a AI\ V>e

51a-c

Et3N-HClj-Et3N

CPh но H rPh"

HN-N 0 -ХгСЙО^Ы-Л CI t^J 4fi -C 52a-c

At-^yO N-N

a Ar = 4-MeC6H4 b Ar = 4-MeOC6H4 сАг = 4-ЕЮС6Н4

Для выхода к искомым бициклическим соединениям 44, мы провели реакцию азометинимина 20Ь с фенилкетеном 43а в абсолютном бензоле в токе аргона. В этом случае получается 2-(фенилацетил)-1-(4-этоксибензилиден)пиразолидин-1-ий хлорид 53а (аналог интермедиатов 49), который оказался устойчивым в обычных условиях в отсутствие воды и его удалось охарактеризовать методами ИК- и ЯМР-спектроскопии с использованием методик {'Н-'Н^МОЕБУ, {'Н-'3С}НМВС, {'Н-,5К}НМВС и {'Н-13C}HSQC и масс-спектрометрии. В реакции азометинимина 20Ь с кетенами 43Ь,с методами ЯМР 'Н и "С также были зафиксированы соединения 53Ь-(1 в смеси с другими продуктами, однако в чистом виде выделить их не удалось. Обработка соединения 53а водой привела к получению 1-фенилацетилпиразолидина 46а, что подтвердило предложенный ранее механизм взаимодействия производных 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с арилкетенами.

Аг

ВР3-Е120 / бензол

№

19а,Ь

Аг-

Аг СН=С=0 Аг 43а-с V

Н^Аг1

20а,Ь

Аг. Г

С|и

Аг' О 53а-ё

19а Аг = 4-МеОС6Н4 43а Аг1 = РЬ Ь Аг = 4-ЕЮС6Н4 ь аг1 4-МеС6Н4

с Аг1 =2,4-(Ы02)2С6Н3

^51а-с11

53а Аг = 4-ЕЮС6Н4, Аг1 = РИ

53а

Н2о| ^РЬ

ш-ы

46а (12%)

Ь Аг = 4-ЕЮС6Н4, Аг =4-МеС6Н4 с Аг = 4-ЕЮС6Н4, Аг1 =2,4-(К02)2С6Н3 а Аг = 4-МеОС6Н4, Аг1 = РЬ

Искомую бициклическую систему 44а удалось получить только при введении в реакцию с азометинимином 20Ь дифенилкетена 43(1 в абсолютном бензоле. Вероятно, дифенилкетен 43(1 реагирует с азометинимином 20Ь, образуя диполярный интермедиат 51(1, отрицательный заряд которого стабилизирован двумя фенильными заместителями так, что он не вырывает НС1 из солянокислого ТЭА, а вступает в реакцию циклизации с образованием бициклического продукта 44а.

Аг->Х1 / ЪУз-ЩО.

19Ь

Аг = 4-ЕЮС6Н4

Аг

20Ь

РЬк.лРЬ

РЬСН=С=0 Дг

43а , Аг^ ^

и-ы

и,

51(1

Аг

РЬ РЬ

-Л-0

ы-ы

44а

Таким образом, в результате комплекса проведенных исследований поставленная в работе задача была успешно решена - разработаны новые, простые (двухстадийные) и экологически привлекательные методы получения различных азотсодержащих гетероциклических систем на основе реакции расширения диазиридинового цикла в

производных 1,2-диалкилдиазиридшюв и 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов под действием различных диполярофилов. Взаимодействие 1,2-ди- и 1,2,3-триалкилдиазиридинов с ДЭАД привело к неожиданному образованию производных тетрагидропиримидина, а на основе взаимодействия 6-арил-1,5-диазабиицкло[3.1.0]гексанов с сероуглеродом, активированными нитрилами и активированными олефинами разработаны методы получения серии конденсированных азотсодержащих гетероциклов, в которых пиразолидиновый цикл аннелирован тиадиазолидиновым, триазолиновым, пиразолидиновьм и пиразолиевым гетероциклами, содержащими различные функциональные группировки.

Р«Н2С)2 (СН2)2РЬ ¿^Р/,

РЬ(Н2С)2 (СН2)2РЬ^АД-

Ы-Ы К1=Я2=СН2РЬ

ЕЮ2С-Ч^сн2РЬ

С02Е(

С02Е1

2 ДЭАД

ЕЮ2С С02Е1

Аг-^э

VX2 Vе?

Существенный прорыв в трансформации производных диазиридинов в различные гетероциклические структуры, достигнутый в настоящей работе, был обеспечен использованием в качестве реакциошюй среды ИЖ, поскольку в обычных органических

растворителях эти реакции вообще не имели места. Следует отметить, что, как можно было ожидать, и в ИЖ реакционная способность моно- и бициклических диазиридинов отличалась. Если производные моноциклических 1,2-диалкилдиазиридинов непосредственно вступали в реакцию с соответствующим диполярофилом, то для трансформации 6-арил-1,5-диазабиицкло[3.1.0]гексанов в реакции с диполярофилами было необходимо их предварительное размыкание до азометиниминового интермедиата при действии каталитического количества BFjEtíO. Поэтому в реакцию расширения диазиридинового цикла в 6-арил-1,5-диазабиицкло[3.1.0]гексанах удалось ввести широкий круг динолярофилов, а производные моноциклических диазиридинов вступали в реакцию только с очень реакционноспособным диполярофигом - ДЭАД.

Все обнаруженные реакции протекали регио- и стереоселективно, в ряде случаев были выделены интермедиаты, которые либо были зафиксированы спектрально, либо уловлены в виде адцуктов с нуклеофильными или электрофильными реагентами. Возможность возникновения и высокая реакционная способность диполярных интермедиатов, безусловно, связана с тем, что ИЖ, в отличие от традиционно применяемых растворителей, обладают уникальной сольватирующей способностью - они одинаково хорошо сольватируют и положительно и отрицательно заряженные частицы или фрагменты молекул, что приводит к стабилизации диполярных структур и способствует их дальнейшей трансформации в искомом или неожиданном направлении. 4 Биологическая активность синтезированных диазиридинов Некоторые из синтезированных нами диазиридинов, содержащие ß-фенилэтильный заместитель, и их аналоги были исследованы на проявление психотропной активности в Институте антибиотиков в лаборатории, руководимой проф. В.Г. Граником. Выявлено, что 3,3-диметил-1-(2-фенилэтил)диазиридин при умеренной токсичности (Ь05о>1000мг/кг) в дозе 500 мг/кг на фоне ниаламида (50 мг/кг) вызывал выраженный психомоторный эффект, свидетельствующий о возбуждающем действии на ЦНС. Обнаруженный эффект исследованного диазиридина сходен с центральным возбуждающим действием психостимуляторов пипрадрола и меридила.

Выводы

1. Разработан новый способ синтеза 1,2,3-триалкилдиазиридинов на основе трансформации А'-хлорал кил аминов при взаимодействии с первичными алифатическими аминами в присутствии К2СО3 и 1% II2O (v/v) при высоком давлении.

2. Открыта новая неожиданная реакция расширения диазиридинового цикла в мопоцикпических диазиридинах при взаимодействии 1,2-ди- и 1,2,3-триалкилдиазиридинов с диэтилацетилендикарбоксилатом в среде ионных жидкостей, на основе которой был разработан новый простой способ получения функциональных производных 1,2,3,6-тетрагидропиримидинов.

3. Обнаружены пять новых реакций расширения диазиридинового цикла при взаимодействии 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с различными диполярофилами, протекающих в ионных жидкостях при катализе Е^ОВРз, на основе которых разработаны новые, простые, экологически привлекательные методы получения 3-арилдигидро-5Я-пиразоло[1,2-с][1,3,4]тиадиазол-1-тионов, 1-арил-6,7-дигидро-1Я,5Я-пиразоло[1,2-а][1,2,4]триазолов, 1,3-диарил-2-нитротетрагидро-1Я,5Я-пиразоло[1,2-а]пиразолов, [3-арил-2-фенилгетрагидро-1Я,5Я-пиразоло[1,2-я]пиразол-1-ил](фенил)метанонов, тетрафторборатов и гексафторфосфагов 7-арил-6-(3-нитрофеш«1)-2,3-дигидро-1Я-пиразоло[1,2-а]пиразол-4-ия.

4. Установлено, что ключевую роль в успешном осуществлении обнаруженных реакций играют ионные жидкости, которые стабилизируют образующиеся диполярные иитермедиаты (азометинимины и продукты их взаимодействия с диполярофилами), позволяя осуществлять те реакции, которые не удается провести в среде классических органических растворителей. Ряд интермедиатов, в том числе азометинимины, был либо выделен, либо зафиксирован спектрально или в виде различных аддуктов, что позволило установить механизм некоторых обнаруженных реакций.

5. Впервые синтезированы комплексные соединения 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с солями переходных металлов.

6. Среди синтезированных диазиридинов, содержащих р-фенилэтильный заместитель, выявлены соединения с выраженным психомоторным эффектом, который сходен с центральным возбуждающим действием известных психостимуляторов пипрадрола и меридила.

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях: 1. Yu.S. Syroeshkina, V.V. Kuznetsov, К.A. Lyssenko, and N.N. Makhova, "Insertion pf carbon disulfide into the diaziridine ring of 6-aryl-l,5-diazabicyIo[3.1.0]hexanes assisted by ionic liquids", Mendeleev Commun., 2008,18, 42-44.

2. V.V. Kuznetsov, Yu.S. Syroeshkina, D.I. Moskvin, M.I. Struchkova, N.N. Makhova, and A.A. Zharov, "High Pressure-Assisted Synthesis of 1,2,3-Trialkyldiaziridines from N-Chloroalkylamines",y. Met. Chem., 2008,46,497-502.

3. Yu.S. Syroeshkina, V.V. Kuznetsov, M.I. Struchkova, M.A. Epishina, and N.N. Makhova "Ionic-liquids-assisted diaziridine ring expansion in 6-aryl-l,5-diazabicylo[3.1.0]hexanes under the action of nitriles", Mendeleev Commun., 2008,18,207-208.

4. Ю.С. Сыроешкина, B.B. Кузнецов, К.А. Лысенко, H.H. Махова, "Внедрение сероуглерода и нитрильной группы в диазиридиновый цикл 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов в ионных жидкостях, катализируемое Et20BF3'\ Изв. Акад. Наук. Сер. Хим., 2009,362-375.

5. Ю.С. Сыроешкина, JI.JI. Ферштат, М.А. Сыроешкин, В.В. Кузнецов, К.А. Лысенко, H.H. Махова, "Первый синтез комплексов 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с солями кадмия", Изв. Акад. Наук. Сер. Хим., 2009, 977-981.

6. Yu.S. Syroeshkina, I.V. Ovchinnikov, V.V. Kuznetsov, V.V. Kachala, Yu.V. Nelyubina, K.A. Lyssenko, N.N. Makhova, "A new reaction of diaziridine ring expansion in 6-aryl-l,5-diazabicyclo[3.1.0]hexanes in ionic liquids", Mendeleev Commun., 2009,19,276-278.

7. B.B. Кузнецов, Ю.С. Сыроешкина, Д.И. Москвин, H.H. Махова, A.A. Жаров, М.И. Стручкова, "Синтез 1,2,3-триалкилдиазиридинов из N-хлоралкнламинов при высоком давлении", Тезисы докладов XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, г. Москва, 23-28 сентября 2007, т. 1, с. 290.

8. H.H. Махова, А.Б. Шереметев, ИЛ. Юдин, Ю.С. Сыроешкина, В.В. Кузнецов, "Ионные жидкости - эффективные реакционные среды для синтеза и трансформации азотсодержащих гетероциклов", Тезисы докладов XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, г. Москва, 23-28 сентября 2007, т. 5, с. 420.

9. Ю.С. Сыроешкина, H.H. Махова, М.И. Стручкова, В.В. Кузнецов, "Расширение диазиридинового цикла в 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанах при взаимодействии с нитрилами в ионных жидкостях", Тезисы докладов II Региональной конференции молодых ученых "Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем (Крестовские чтения)", г. Иваново, 13-16 ноября 2007, с.134.

10. Ю.С. Сыроешкина, H.H. Махова, В.В. Кузнецов, М.И. Стручкова, "Внедрение CS2 в диазиридиновый цикл в ионных жидкостях", Тезисы докладов X Молодежной конференции по органической химии, г. Уфа, 26-30 ноября 2007, с.280.

11. Ю.С. Сыроешкина, Л.Л. Ферштат, М.А. Сыроешкин, В.В. Кузнецов, К.А. Лысенко, H.H. Махова, "Первый синтез комплекса 6-(4-метоксифенил)-1,5-

диазабищшго[3.1.0]гексана с CdfNCbb", Тезисы докладов III Региональной конференции молодых ученых "Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем (Крестовские чтения)", г. Иваново, 18-21 ноября 2008, 134.

12. Ю.С. Сыроешкина, В.В.. Кузнецов, К.А. Лысенко, H.H. Махова, "Неожиданный синтез 2,3-дигидро-Ш-пиразоло[1,2-а]пиразолий катиона в ионной жидкости", Тезисы докладов III Региональной конференции молодых ученых "Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем (Крестовские чтения)", г. Иваново, 18-21 ноября 2008, 133.

13. Ю.С. Сыроешкина, В.В. Кузнецов, В.В. Качала, H.H. Махова, "Новая реакция расширения диазиридинового цикла при взаимодействии 1,2-диалкилдиазиридинов с диэтилацетилендикарбоксилатом в ионных жидкостях", Тезисы докладов Международной конференции по органической химии "Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями", посвященной 140-летию Российского химического общества им. Д. И. Менделеева, г. Санкт-Петербург, 16-19 июня 2008, 109.

14. Л.Л. Ферштат, Ю.С. Сыроешкина, В.В. Кузнецов, М.И. Стручкова, H.H. Махова, "Расширение диазиридинового цикла 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов при взаимодействии с 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-оном", Тезисы докладов III Молодежной конференции ИОХРЛН, посвященной 75-летию со дня основания ИОХРАН, г. Москва, 2324 апреля 2009,127.

15. Ю.С. Сыроешкина, В.В. Кузнецов, В.В. Качала, H.H. Махова, "Реакция 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с ß-нитростиролами", Тезисы докладов Международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений", г. Кисловодск, 3-8 мая 2009,447.

16. H.H. Махова, Ю.С. Сыроешкина, В.В. Кузнецов, В.Ю. Петухова, "Синтез и трансформация азотсодержащих гетероциклов в ионных жидкостях", Тезисы докладов Международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений", г. Кисловодск, 3-8 мая 2009,78.

17. Ю.С. Сыроешкина, В.Ю. Петухова, В.А. Маслешшков, Л.Л. Ферштат, A.C. Куликов, H.H. Махова, "Новые реакции азометиниминовых интермедиатов с электрофилами", Тезисы докладов 5 Международной конференции молодых ученых по органической химии InterYCOS-2009 "Вклад университетов в развитие органической химии", Санкт-Петербург, 21-28 июня 2009,188-189.

Подписано в печать:

08.10.2009

Заказ N2 2667 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «12-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Сыроешкина, Юлия Сергеевна

Введение

1 Азометинимины (литературный обзор)

1.1 Основные методы генерации и реакционная способность нестабильных азометиниминов

1.1.1 Синтез нестабильных азометиниминов на основе 1,2-дизамещенных гидразинов

1.1.1.1 Конденсация 1,2-дизамещенных гидразинов с карбонильными соединениями

1.1.1.2 Синтез азометиниминов на основе окисления 1,2-дизамещенных гидразинов

1.1.1.3 Синтез азометиниминов на основе производных гидразона

1.1.1.3.1 Синтез азометиниминов из гидразонов

1.1.1.3.2 Синтез азометиниминов из четвертичных солей гидразония

1.1.2 Получение азометиниминов из азо- и диазосоединений

1.1.3 Генерация азометиниминов из jV-нитрозоамипов

1.1.4 Образование азометиниминов в результате «крисс-кросс»-циклоприсоединения

1.1.5 Новые методы получения нестабильных азометиниминов

1.1.5.1 Генерация азометиниминов путем 1,4-силатропного сдвига в а-силилнитрозоаминах

1.1.5.2 Синтез азометиниминовых интермедиатов из

1,5-диметил-3-фенил-6-оксовердазильного радикала

1.1.5.3 Генерация азометиниминовых интермедиатов путем внутримолекулярной циклизации

1.1.5.4 Синтез азометиниминов с экзоциклическим атомом азота

1.2 Синтез и реакционная способность стабильных азометиниминов

1.2.1 Синтез стабильных азометиниминов

1.2.1.1 Синтез стабильных азометиниминов конденсацией производных пиразолидин-3-она с карбонильными соединениями

1.2.1.2 Синтез стабильных азометиниминов взаимодействием азо- и диазосоединений

1.2.1.3 Другие способы получения стабильных азометиниминов

1.2.2 Реакции стабильных азометиниминов

1.2.2.1 Восстановление стабильных азометиниминов

1.2.2.2 Взаимодействие азометиниминов с нуклеофильными реагентами

1.2.2.3 Реакции 1,3-Диполярного циклоприсоединения азометиниминов

1.2.2.3.1 Взаимодействие с активированными олефинами

1.2.2.3.2 Взаимодействие азометиниминов с активированными алкинами

1.2.2.4 Другие реакции стабильных азометиниминов 3б

1.2.2.4.1 Гидролиз азометиниминов

1.2.2.4.2 Присоединение кратной связи углерод-гетероатом 37 1.3 Генерация азометиниминов из диазиридинов

1.3.1 Термическая генерация азометиниминов из iV-ацил- и jV-арилсульфонилдиазиридинов

1.3.2 Термическая генерация азометиниминов из

6-арил-1,5-диазибицикло[3.1.0]гексанов

1.3.3 Термическая генерация азометиниминов с экзоциклическим атомом азота из диазиридинов

1.3.4 Генерация азометиниминов путем каталитического раскрытия диазиридинового цикла

2 Обсуждение результатов

2.1 Исследование взаимодействия 1,2-ди- и 1,2,3-триалкилдиазиридинов с диполярофилами

2.1.1 Синтез 1,2,3-триалкилдиазиридинов при высоком давлении

2.1.2 Взаимодействие 1,2-ди- и 1,2,3-триалкилдиазиридинов с диэтилацетилендикарбоксилатом в ионных жидкостях

2.1.3 Исследование взаимодействия 1,2-ди- и 1,2,3-триалкилдиазиридинов с CS2 и активированными нитрилами

2.2 Исследование реакции расширения диазиридинового цикла в

6-арил- 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанах при взаимодействии с различными диполярофилами

2.2.1 Синтез комплексов 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с солями переходных металлов

2.2.2 Взаимодействие 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с сероуглеродом в ионных жидкостях

2.2.3 Взаимодействие 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с активированными нитрилами в ионных жидкостях

2.2.4 Взаимодействие 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с активированными олефинами в ионных жидкостях

2.2.4.1 Взаимодействие 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с

1,3-дифенилпропен-2-оном в ионных жидкостях

2.2.4.2 Взаимодействие 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с Р-нитростиро-лами в ионных жидкостях

2.2.5 Взаимодействие 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с арилкетенами 86 2.3 Биологическая активность некоторых синтезированных диазиридинов

3 Экспериментальная часть

3.1 Синтез 1,2,3-триалкилдиазиридинов при высоком давлении

3.2 Реакции моноциклических диазиридинов с диполярофилами

3.2.1 Взаимодействие 1,2-диалкил- и 1,2,3-триалкилдиазиридинов с диэтилацетилендикарбоксилатом в ионных жидкостях

3.2.2 Взаимодействие 1,2-ди- и 1,2,3-триалкилдиазиридинов с сероуглеродом и активированными нитрилами

3.2.2.1 Синтез 3,4-ди(2-фенилэтил)-1,3,4-тиадиазолидин-2,5-дитиона 23 на основе взаимодействия 1,2-бис(2-фенилэтил)диазиридина с CS

3.2.2.2 Взаимодействие 1,2-ди-, 1,2,3-три- и 1,2,3,3-тетраалкилдиазиридинов с трихлорацетонитрилом

3.3 Реакции 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с диполярофилами

3.3.1 Синтез комплексов 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с солями переходных металлов

3.3.1.1 Взаимодействие б-(4-метоксифенил)-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексана 2а и 6,6'-бис(1,5-диазабицикло[3.1.0]гексана) 31с солями Co(N03)2-6H20, Ni(N03)2-6H20, Ni(C104)2-6H

3.3.1.2 Синтез координационных соединений: тетракис(нитрато-)} {бг/с(б,б'-бис(1,5-диазабицикло[3.1.0]гсксан))} дикадмия(2+) и {бг/с(перхлорато-)}{бис(6,6'-бис(1,5-диазабицикло[3.1.0]гексан))} кадмия(2+)

3.3.1.3 Синтез координационных соединений: (дигидроксо){отешракмс(6-(4-метоксифенил)-1,5-диазабицикло[3.1.0]гек-сан))} кадмия(2+) и гидроксида {гексакис(6-(4-метоксифенил)-1,5-диазаби-цикло[3.1.0]гексан))} кадмия(2+)

3.3.2 Взаимодействие 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с диполярофилами 108 3.3.2.1 Взаимодействие 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с сероуглеродом в ионных жидкостях

3.3.2.1.1 Общая методика синтеза 3-(арил)дигидро-5Я-пиразоло[1,2-с][1,3>4]-тиадиазо л-1 -тионов

3.3.2.1.2 Синтез 2-(бензилиден)пиразолидин-2-иум-1-карбодитиоата

3.3.2.1.3 Синтез 2-[(4-метоксифенил)(пропиламино)метил]пиразолидин-1-карбодитиовой кислоты

3.3.2.1.4 Синтез 6,13-диарилоктагидродипиридазино[ 1,2-а: 1 \T-d] [ 1,2,4,5]тетрази-нов

3.3.2.2 Взаимодействие 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с активированными нитрилами в ионных жидкостях

3.3.2.3 Взаимодействие 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с

1,3-Дифенилпропен-2-оном в ионных жидкостях

3.3.2.4 Реакция 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с /3-нитростиролами в ионных жидкостях

3.3.2.5 Взаимодействие 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с арилкетенами

3.3.2.5.1 Синтез 1,2-бис(фенилацетил)пиразолидина

3.3.2.5.2 Синтез 1-(4-арилиден)-2-(фенилацетил)пиразолидин-1-ий хлоридов

3.3.2.5.3 Гидролиз 1 -(4-этоксибензилиден)-2-(фенилацетил)пиразолидин-1 -ий хлорида

3.3.2.5.4 Синтез 3,3-дифенил-4-(4-этоксифенил)-1,5-диазабицикло[3.3.0]ок-тан-2-она

Выводы

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез азотсодержащих гетероциклов на основе трансформации 1,2-диалкилдиазиридинов и 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов под действием диполярофилов в ионных жидкостях"

Актуальность темы. Химия гетероциклических соединений динамично развивается в последние десятилетия в связи с их огромной востребованностью в различных областях науки, техники и медицины, причем особенно актуальной задачей является разработка новых, простых и экологически безопасных методов синтеза различных классов гетероциклических систем. Одним из подходов к решению этой задачи могла бы быть трансформация одних, более доступных гетероциклов в другие, менее доступные. В лаборатории азотсодержащих соединений ИОХ РАН в последние годы исследуется возможность получения различных азотсодержащих гетероциклов на основе реакции расширения диазиридинового цикла в легко доступных моноциклических 1,2-диалкилдиазиридинах и их бициклических аналогах — 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанах при действии электрофильных реагентов. Было установлено, что реакции

1.2-диалкилдиазиридинов успешно протекают только с очень активными электрофильными реагентами - гетерокумуленами (кетенами, ароилизоцианатами) с образованием производных имидазолидин-4-она, азетидин-2-она, 1,2,4-триазолидин-3-она. Взаимодействие 1,2-диалкилдиазиридинов с менее активным бензоилизотиоцианатом удалось провести только в среде ионных жидкостей (ИЖ), причем в качестве продуктов реакции неожиданно были получены неизвестные ранее неконденсированные производные 1,2,4,6-тетразепан-5-тиона.

1.3-диполярного циклоприсоединения с подходящими диполярофилами. Однако использование высокой температуры удобно не для всех диполярофилов, а при 20 °С в реакцию вступали только высокореакционноспособные диполярофилы, например, JV-арилмалеинимиды. Из совокупности литературных данных и проведенных ранее в лаборатории исследований следовало, что ИЖ ускоряют реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения, а синтез производных 1,2,4,6-тетразепан-5-тиона показал, что использование ИЖ может приводить к совершенно непредсказуемым результатам. Кроме того, ИЖ являются экологически привлекательными реакционными средами, поскольку они не горючи, не летучи, могут быть регенерированы и использованы многократно. Поэтому представлялось целесообразным продолжить исследование реакции расширения диазиридинового цикла как в моно- так и в бициклических производных диазиридина при взаимодействии с другими, менее активными диполярофилами в среде ИЖ.

В ходе исследования предполагалось решить следующие основные задачи:

1. Разработать способ получения 1,2,3-триалкилдиазиридинов на основе трансформации yV-хлоралкиламинов при взаимодействии с первичными алифатическими аминами в отсутствие карбонильных соединений.

3. Исследовать реакцию расширения диазиридинового цикла в 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанах при действии ряда диполярофилов - сероуглерода, активированных нитрилов, активированных олефинов (винилкарбонильных соединений, /3-нитростиролов) и арилкетенов в ИЖ с целью получения производных пиразолидина, аннелированных функционально замещенными тиадиазолидинами, триазолинами или пиразолидинами, среди которых ранее были выявлены структуры с разноообразной фармакологической активностью.

4. Исследовать механизмы изучаемых реакций путем выделения в индивидуальном состоянии (либо фиксирования в виде адцуктов либо методами ЯМР) азометиниминовых или иных диполярных интермедиатов, образующихся в ходе реакций.

Научная новизна. Впервые показано, что при взаимодействии iV-хлоралкиламинов с первичными алифатическими аминами в отсутствие карбонильных соединений и в присутствии К2СО3 и небольшого количества воды образуются 1,2,3-триалкилдиазиридины. Найдено, что эта реакция значительно ускоряется при высоком давлении 300, 500 МПа.

Впервые исследована реакция расширения диазиридинового цикла в 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанах в среде ионных жидкостей при катализе BF3-Et20 и показано, что она протекает через генерацию азометиниминовых интермедиатов, которые вступают в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения с различными диполярофилами (сероуглеродом, активированными нитрилами, 1,3-дифенилпропеноном, /З-нитростиролами и арилкетенами), приводя к соответствующим бициклическим азотсодержащим гетероциклам, в которых пиразолидиновый цикл аннелирован тиадиазолидиновым, триазолиновым, пиразолидиновым и пиразолиевым гетероциклами, содержащими различные функциональные группировки. Показано, что реакции с активированными олефинами протекают с высокой регио- и стереоселективностью.

Установлено, что ключевую роль в успешном осуществлении обнаруженных реакций играют ИЖ, которые стабилизируют образующиеся диполярные интермедиаты, в первую очередь, азометинимины, позволяя проводить те реакции, которые не удается провести в среде классических органических растворителей (например, ацетонитрила).

Показано, что реакции 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с CS2 в найденных 1 условиях (ИЖ, катализ BF3-Et20) протекают стадийно через новые диполярные интермедиаты — продукты присоединения CS2 к азометинимину, один из которых был выделен и охарактеризован спектрально и в виде аддукта с пропил амином. Азометинимины, в свою очередь, удалось уловить взаимодействием с ацилирующими реагентами (бензоилцианидом, азидом фуроксанкарбоновой кислоты, хлорангидридами арилуксуных кислот), когда ацильный фрагмент вступал в реакцию с отрицательно заряженным атомом азота азометинимина, а анионная часть ацилирующего реагента присоединялась к атому углерода С+=Ф1-КГ-фрагмента.

Впервые исследована комплексообразующая способность бициклических аналогов диазиридина - 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с катионами d-металлов: Со2+, Ni2+, Cd2+. Показано, что катионы Со2+ и Ni2+ действуют на диазиридиновый цикл 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов как кислоты Льюиса, приводя к его раскрытию и дальнейшим химическим превращениям, а реакция с солями Cd2+ позволила впервые синтезировать комплексные соединения 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексана.

Практическая значимость. Разработан новый способ синтеза 1,2,3-триалкилдиазиридинов на основе трансформации TV-хлоралкиламинов при взаимодействии с первичными алифатическими аминами в присутствии К2СО3 и 1 % Н2О (v/v) при высоком давлении, позволяющий получать их в отсутствие карбонильных соединений.

На основе взаимодействия 1,2-ди- и 1,2,3-триалкилдиазиридинов с диэтилацетилендикарбоксилатом в среде ИЖ разработан простой, одностадийный способ получения функциональнозамещенных 1,2,3,6-тетрагидропиримидинов, аналоги которых проявляют различные виды фармакологической активности (антивирусная, антибактериальная, противовоспалительная).

Разработаны простые, экологически привлекательные методы получения серии бициклических азотсодержащих гетероциклических систем, в которых пиразолидиновый цикл аннелирован тиадиазолидиновым, триазолиновым, пиразолидиновым и пиразолиевым гетероциклами, содержащими различные функциональные группировки. Аналоги синтезированных гетероциклических структур запатентованы для использования в медицине, сельском хозяйстве и иных областях науки и техники (присадки к смазочным материалам, полупроводники).

Среди синтезированных диазиридинов, содержащих /3-фенилэтильный заместитель, выявлены соединения с выраженным психомоторным эффектом, который сходен с центральным возбуждающим действием известных психостимуляторов пипрадрола и меридила.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 статей и тезисы 11 докладов на конференциях.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, посвященного синтезу и реакционной способности азометиниминов, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и содержит 144 стр. машинописного текста и список цитируемой литературы, включающий 128 наименований. Для удобства изложения материала в литературном обзоре использована независимая от других глав нумерация соединений и схем.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

выводы

1. Разработан новый способ синтеза 1,2,3-триалкилдиазиридинов на основе трансформации JV-хлоралкиламинов при взаимодействии с первичными алифатическими аминами в присутствии К2СО3 и 1% Н2О (v/v) при высоком давлении.

2. Открыта новая неожиданная реакция расширения диазиридинового цикла в моноциклических диазиридинах при взаимодействии 1,2-ди- и 1,2,3-триалкилдиазиридинов с диэтилацетилендикарбоксилатом в среде ионных жидкостей, на основе которой был разработан новый простой способ получения функциональных производных 1,2,3,6-тетрагидропиримидинов.

3. Обнаружены пять новых реакций расширения диазиридинового цикла при взаимодействии 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с различными диполярофилами, протекающих в ионных жидкостях при катализе Et20BF3, на основе которых разработаны новые, простые, экологически привлекательные методы получения 3-арилдигидро-5Я-пиразоло [ 1,2-с] [ 1,3,4]тиадиазол-1 -тионов, 1 -арил-6,7-дигидро-1Я,5Я-пиразоло[1,2-а][1,2,4]триазолов, 1,3-диарил-2-нитротетрагидро-1Я,5Я-пиразоло[1,2-а]пиразолов, [3-арил-2-фенилтетрагидро-1Я,5Я-пиразоло[1,2-я]пиразол-1-ил](фенил)метанонов, тетрафторборатов и гексафторфосфатов 7-арил-б-(3-нитрофенил)-2,3-дигидро-1Я-пиразоло[1,2-а]пиразол-4-ия.

4. Установлено, что ключевую роль в успешном осуществлении обнаруженных реакций играют ионные жидкости, которые стабилизируют образующиеся диполярные интермедиаты (азометинимины и продукты их взаимодействия с диполярофилами), позволяя осуществлять те реакции, которые не удается провести в среде классических органических растворителей. Ряд интермедиатов, в том числе азометинимины, был либо выделен, либо зафиксирован спектрально или в виде различных аддуктов, что позволило установить механизм некоторых обнаруженных реакций.

5. Впервые синтезированы комплексные соединения 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с солями переходных металлов.

6. Среди синтезированных диазиридинов, содержащих /3-фенилэтильный заместитель, выявлены соединения с выраженным психомоторным эффектом, который сходен с центральным возбуждающим действием известных психостимуляторов пипрадрола и меридила.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Сыроешкина, Юлия Сергеевна, Москва

1. 1,3-Dipolar cycloaddition chemistry / Ed. A. Padwa. - New York: John Wiley & Sons, 1984.-Vol. 1.-Part7.-p. 733-813.

2. Современные проблемы органической химии / Ленинград: Изд-во Ленинградского ун-та, 1986. Вып. 8.-172 с.

3. A.N. Kost, I.I. Grandberg, Progress in pyrazole chemistry // Advances in Heterocyclic Chemistry. 1966. - Vol. 6. - p. 347-429.

4. Г. Дорн, Успехи химии пиразолидонов, иминопиразолидинов, амино- и оксипиразолов //Химия гетероциклических соединений. 1981. - № 1. - с. 3-31.

5. S. Hammerum, The chemistry of hexahydro-l,2,4,5-tetrazines III. formation and dimerization of formaldehyde alkylhydrazones // Tetrahedron Lett. - 1972. - Vol. 13. — 949-952.

6. R. C. F. Jones, S. J. Hollis, J. N. Iley, Intermolecular 1,3-dipolar cycloadditions of azomethine imines // ARKIVOC. 2007 (v). - p. 152-166.

7. J.K. Gallos, A.E. Koumbis, N.E. Apostolakis, Highly diastereoselective synthesis of densely functionalized cyclopentanoids by intramolecular azomethine imine cycloadditions n sugar templates // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1997. - p. 2457-2459.

8. K. Harju, J. Yli-Kauhaluoma, Recent advances in 1,3-dipolar cycloaddition reactions on solid supports // Molecular Diversity. 2005. - Vol. 9. - p. 187-207.

9. F. Roussi, M. Bonin, A. Chiaroni, L. Micouin, C. Riche, H.-P. Husson, Asymmetric 1,3-dipolar cycloadditios of a chiral non-racemic azomethine imine // Tetrahedron Lett. 1999. -Vol. 40.-p. 3727-3730.

10. F. Chung, A. Chauveau, M. Seltki, M. Bonin, L. Micouin, Asymmetric 1,3-dipolar cycloadditions of a chiral nonracemic glyoxylic azomethine imine // Tetrahedron Letters. — 2004. Vol. 45. - p. 3127-3130.

11. J. Azizian, A.V. Morady, S. Soozangarzadeh, A. Asadi, Synthesis of novel spiro-3/-/-indole-3,3-[l,2,4.triazolidine]-2-ones via azomethine imines // Tetrahedron Letters. -2002. Vol. 43. - p. 9721-9723.

12. N. Fuchi, T. Doi, T. Harada, J. Urban, В. Cao, M. Kalm, T. Takahashi, The synthesis of j3-strand mimetic templates via regioselective 1,3-dipolar cycloaddition with vinylsulfone // Tetrahedron Lett. -2001. Vol. 42. - p. 1305-1308.

13. J. Gergely, J. B. Morgan, L. E. Overman, Stereocontrolled Synthesis of Functionalized cis-Cyclopentapyrazolidines by 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions of Azomethine Imines // J. Org. Chem. 2006. - Vol. 71. - p. 9144-9152.

14. J. D. Katz, L. E. Overman, Studies towards the total synthesis of palau'amine. Formation of 4,5-dihydropyrrole-2-carboxylate intermediates by alkene-enamide ring-closing metathesis // Tetrahedron. Vol. 60. - 2004. 9545-9559.

15. B. L. Nilsson, L. E. Overman, J. Read de Alaniz, J. M. Rohde, Enantioselective total syntheses of nankakurines A and B: confirmation of structure and establishment of absolute configuration // J. Am. Chem. Soc. 2008. - Vol. 130. - p. 11297-11299.

16. R. Grigg, J. Kemp, N. Thompson, X=Y-ZH Systems as potential 1,3-dipoles // Tetrahedron Lett. 1978. - Vol. 31. - p. 2827-2830.

17. G. Le Fevre, S. Sinbandhit, J. Hamelin, Addition d'hydrazone aux defines en milieu acide: cycloaddition polaire cationique 3++2. // Tetrahedron. 1979. - Vol. 35. - p. 1821-1824.

18. T. Eicher, S. Huinig, H. Hansen, Acyldiazene durch reaktion mit carboxylaten // Chem. Ber. 1969. - Vol. 102. - p. 2889-2899.

19. J. P. Snyder, M. Heyman, M. Gundestrup, Diazenium cations. 3. Formation and oxidation of a cis-trialkylhydrazine: cis-azomethinimines // J. Org. Chem. 1978. - Vol. 43. - p. 2224-2231.

20. M.C. Новиков, А.Ф. Хлебников, P.P. Костиков // Изв. РАН, Сер. хим. 1996. - № 6. -с. 1489-1493.

21. Е.С. Taylor, I.J. Turchi, 1,5-Dipolar cycloadditions // Chem. Rev. 1979. - Vol. 79. - p. 181-231.

22. G. Le Fevre, J. Hamelin, Existence d'une forme N-H stable de pyrazoline-4 lors l'aromatisation de pyrazolidines 3,3-disubstituees en pyrazole. Mecanisme de la reaction // Tetrahedron Lett. 1978. - Vol. 46. - p. 4503-4506.

23. D. Seyferth, H. Shih, Halomethyl-metal compounds. 70. Reaction of phenyl(trihalomethyl)mercury compounds with azodicarboxylate esters. New route to hydrazonodihalomethanes of type (R02C)2X2NN = C2 II J. Org. Chem. 1974. - Vol. 39. -p. 2329-2335.

24. P. Farina, Hexahydrotetrazines from nitrosamines // Tetrahedron Lett. 1970. - Vol. 57. -p. 4971-4973.

25. J. G. Schantl, Diazene-derived cyclic azomethine imines // J. Heterocyclic Chem. 2000. -Vol. 37.-p. 541-550.

26. K. Burger, W. Therm, R. Rauh, H. Schickaneder, A. Gieren, Zum Mechanismus der „criss-cross"-cycloaddition // Chem Ber. 1975. - Vol. 108. - p. 1460-1467.

27. Ju. Svete, Utilisation of chiral enaminones and azomethine imines in the synthesis of functionalised pyrazoles // ARKIVOC. 2006. - vii. - p.35-56.

28. A. Yang, T. Kasahara, E. K. Y. Chen, G. K. Hamer, M. K. Georges, 1,3-Dipolar cycloaddition reactions initiated with the l,5-dimethyl-3-phenyl-6-oxoverdazyl radical // Eur. J. Org. Chem. -2008. p. 4571-4574.

29. K.-I. Washizuka, K. Nagai, S. Minakata, I. Ryu, M. Komatsu, Novel generation of azomethine imines from a-silylnitrosamines by 1,4-silatropic shift and their cycloaddition // Tetrahedron Lett. 1999. - Vol. 40. - p. 8849-8853.

30. V. Nair, T. D. Suja, Intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition reactions in targeted syntheses // Tetrahedron. 2007. - Vol. 63. - p. 12247-12275.

31. N. A. Lisowskaya, A. N. Maslivets, Z. G. Aliev, Stabilization of (N-methyleneamino)imidoylketenes: synthesis of dipyrazolol,2-a;10,20-d.[l,2,4,5]tetrazines // Tetrahedron. 2004. - Vol. 60. - p. 5319-5323.

32. E. Mernyak, L. Mark, E. Frank, G. Schneider, J. Wolfling, Electrophile-induced generation of cyclic azomethine imines from steroidal 5-alkenyl hydrazones // Steroids. 2009. - Vol. 74. - p. 474-482.

33. О. Bedel, D. Urban, Y. Langlois, Oxazoline azomethine imines preparation and cycloaddition with phenyl isocyanate // Tetrahedron Lett. — 2002. — Vol. 43. — p. 607-609.

34. L. N. Jungheim, S. K. Sigmund, 1,3-Dipolar cycloaddition reactions of pyrazolidinium ylides with acetylenes. Synthesis of a new class of antibacterial agents // J. Org. Chem. -1987. Vol. 52. - p. 4007-4013.

35. R. Shintani, T. Hayashi, Palladium-catalyzed 3 + 3. cycloaddition of trimethylenemethane with azomethine imines II J. Am. Chem. Soc. -2006. Vol. 128. - p. 6330-6331.

36. R. Shintani, W.-L. Duan, S. Park, T. Hayashi, Rhodium-catalyzed isomerization of unactivated alkynes to 1,3-dienes // Chem. Commun. 2006. - p. 3646-3647.

37. A. Surez, C. W. Downey, G. C. Fu, Kinetic resolutions of azomethine imines via copper-catalyzed 3 + 2. cycloadditions // J. Am. Chem. Soc. 2005. - Vol. 127. - p. 1124411245.

38. C. W. G. Fishwick, R. Grigg, V. Sridharan, J. Virica, Sequential azomethine imine cycloaddition-palladium catalysed cyclisation processes // Tetrahedron. 2003. - Vol. 59. -p. 4451-4468.

39. R. Shintani, G. C. Fu, A new copper-catalyzed 3 + 2. cycloaddition: enantioselective coupling of terminal alkynes with azomethine imines to generate five-membered nitrogen heterocycles // J. Am. Chem. Soc. 2003. - Vol. 125. - p. 10778-10779.

40. T.-H. Chuang, К. B. Sharpless, Applications of aziridinium ions: selective syntheses of pyrazolidin-3-ones and pyrazolol,2-a.pyrazoles // Helvetica Chimica Acta. 2000. - Vol. 83.-p. 1734-1743.

41. L. Pezdirc, U. Groselj, A. Meden, B. Stanovnik, J. Svete, 1,3-Dipolar cycloadditions of (4i?*,5i?*)-l-alkylidene-4-benzoylamino)-5-phenyl-3-pyrazolidinon-l-azomethine imines II J. Heterocyclic Chem. 2008. - Vol. 45. -p. 181-188.

42. I. Panfil, Z. Urbanczyk-Lipkowska, K. Suwinska, J. Solecka, M. Chmielewski, Synthesis of pyrazolidinone analogs of j8-lactam antibiotics // Tatrahedron. 2002. - Vol. 58. - p. 1199-1212.

43. H. Dorn, R. Ozegowski, E. Grundeman, Die Reaktion von E-jS-Nitro-styrolen mit Pyrazolidinon-(3)-azomethiniminen eine nicht-cisoide 1,3-dipolare Cycloaddition // J. f. prakt. Chemie. -1979. - B. 321. - s. 555-564.

44. W. Chen, X.-H. Yuan, R. Li, W. Du, Y. Wu, L.-S. Ding, Y.-C. Chen, Organocatalytic and stereoselective 3 + 2. cycloadditions of azomethine imines with (^-unsaturated aldehydes И Adv. Synth. Catal.-Y ol. 348.-p. 1818-1822.

45. M. P. Sibi, D. Rane, L. M. Stanley, T. Soeta, Copper(II)-catalyzed exo and enantioselective cycloadditions of azomethine imines // Organic Letters. 2008. - Vol. 10. - p. 2971-2974.

46. L. Pezdirc, J. Cerkovnik, S. Pirc, B. Stanovnik, J. Svete, Stereoselective cycloadditions of (\Z,4R* ,5i?*)-1 -arylmethylidene-4-benzoylamino-5-phenylpyrazoIidin-3-on-1 -azomethine imines to maleimides // Tetrahedron. 2007. - Vol. 63. - p. 991-999.

47. M. Keller, A. S. S. Sido, P. Pale, J. Sommer, Copper(I) zeolites as heterogeneous and ligand-free catalysts: 3+2. cycloaddition of azomethine imines chemistry // Chem. Eur. J. -2009.-Vol. 15.-p. 2810-2817.

48. D. Gao, H. Zhai, M. Parvez, T. G. Back, 1,3-Dipolar cycloadditions of acetylenic sulfones in solution and on solid supports // J. Org. Chem. 2008. — Vol. 73. - p. 8057-8068.

49. L. Pezdirc, U. Groselj, A. Meden, B. Stanovnik, J. Svete, Unexpected cleavage of the N-N bond in the reactions of 3-pyrazolidinone-l-azomethine imines with HCN // Tetrahedron Letters. 2007. - Vol. 48. - 5205-5208.

50. G. Tomaschewski, G. Geissler, G. Schauer, Zur photoreversibilitat des systems azomethinimin/diaziridin, untersucht an pyrazolidon-azomethiniminen // Journal f. prakt. Chemie. 1980. - B. 322. - s. 623-628.

51. L.S. Lehman, L.M. Baclawski, S.A. Harris, H.W. Heine, Reaction of some l-(p-tolylsulfonyl)-2,3,3-trialkyldiaziridines with aryl isocyanates and benzoyl isocyanate // J. Org. Chem. 1981. - Vol. 46. - p. 320-323.

52. M. Siegmund, K.-D. Schleinitz, I. Menz, G. Geibler, Zuordnung und bandenparameter der C=0-valenzschwingung von l-benzyliden-pyrazolid-3-on-betainen // Z. Chem. 1981. -B.21.-S. 188-189.

53. B. Carboni, L. Toupet, R. Carrie, Reactions de diaziridines monosubstituees sur le carbone cyclique avec l'acetylene dicarboxylate de methyle. Obtention de diaziridines diastereoisomeres pures // Tetrahedron. 1987. - Vol. 43. - p. 2293-2302.

54. Ю.Б. Коптелов, M.X. Ким, А.П. Молчанов, P.P. Костиков, Образование пергидропиразоло1,2-я.пирроло[3,4-с]пиразол-1,3-дионов при термолизе 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов в присутствии vV-арилмалеинимидов // ЖОрХ. 1999. -Т. 35.-Вып. 1» — стр. 116-124

55. A.P. Molchanov, D.I. Sipkin, Yu.B. Koptelov, R.R. Kostikov, Reaction of 6-aryl-l,5-diazabicyclo3.1.0.hexanes with aryl isocyanates and isothiocyanates // Synlett. 2000. -No. 12.-p. 1779-1780.

56. Д.И. Сипкин, А.П. Молчанов, Ю.Б. Коптелов, Синтез гетероциклических систем на основе 1,5-диазабицикло3.1.0.гексанов // Азотистые гетероциклы и алкалоиды : материалы конференции, Москва, Россия, 9-12 октября 2001. С. 275.

57. А.П. Молчанов, Д.И. Сипкин, Ю.Б. Коптелов, P.P. Костиков, Термолиз 6-арилзамещенных 1,5-диазабицикло3.1.0.гексанов в присутствии N-арилмалеинимидов И ЖОрХ. 2001. - Т. 37. - Вып. 6. - стр. 888-898.

58. A.P. Molchanov, D.I. Sipkin, Yu.B. Koptelov, R.R. Kostikov, Double addition of diphenylcyclopropenone to azomethine imines generated from 6-aryl-l,5-diazabicyclo3.1.0.hexanes II Eur. J. Org. Chem. -2002. p. 453-456.

59. А.П. Молчанов, Д.И. Сипкин, Ю.Б. Коптелов, Ю. Копф, P.P. Костиков, Стереоселективность присоединения 1,3-диполярофилов к 6-арил-1,5-диазабицикло3.1.0.гексанам //ЖОрХ. 2003. - Т. 39. - Вып. 9. - стр. 1410-1417.

60. А.П. Молчанов, Д.И. Сипкин, Ю.Б. Коптелов, Ю. Копф, P.P. Костиков, Региоселективность присоединения 1,3-диполярофилов к 6-арил-1,5-диазабицикло3.1.0.гексанам // ЖОрХ. 2004. - Т. 40: - Вып. 1. - стр. 76-87.

61. Ю.Б. Коптелов, С.П. Сайк, Термически индуцированное раскрытие диазиридинового цикла в 2-метил-6-арил-1,5-диазабицикло3.1.0.гексанах // ЖОрХ. 2006. - Т. 42. -Вып. 10.-стр. 1515-1520.

62. С.П. Сайк, Ю.Б. Коптелов, А.П. Молчанов, Циклоприсоединение N-арилмалеинимидов к арил(3,4-дигидроизохинолиний-2-ил)амидам // Вестник СПбГУ. 2009. - Сер. 4. - Вып. 1. - стр. 86-93.

63. Ю.Б. Коптелов, Каталитическое раскрытие диазиридинового фрагмента в 6-арил-1,5-диазабицикло3.1.0.гексанах II ЖОрХ. 2006. - Т. 42. - Вып. 10. - стр. 1524-1528.

64. K.V. Gothelf, К.A. Jorgensen, Asymmtric 1,3-dipolar cycloaddition reactions // Chem. Rev. 1998. - Vol. 98. - p. 863-909.

65. A.V. Shevtsov, V.Yu. Petukhova, Yu.A. Strelenko, K.A. Lyssenko, I.V. Fedyanin, N.N. Makhova, A new direction of ring expansion of 1,2-dialkildiaziridines in the reactions with arylketenes // Mendeleev Commun. 2003. — p. 221.

66. A.B. Шевцов, В.Ю. Петухова, Ю.А. Стреленко, K.A. Лысенко, Н.Н. Махова, В.А. Тартаковский, Реакция 1,2-диалкилдиазиридинов с кетенами новый подход к циклическим и линейным системам, содержащим N-C-N-фрагмент // Изв. АН, Сер. Хим. - 2006. - с. 534.

67. А.В. Шевцов, В.В. Кузнецов, С.И. Молотов, К.А. Лысенко, Н.Н. Махова, Синтез 4-ароил-1,2,4-триазолидин-3-онов путем расширения цикла 1,2-ди- и 1,2,3,3-тетраалкилдиазиридинов в реакции с ароилизоцианатами И Изв. АН, Сер. Хим. -2006.-с. 534.

68. A.V. Shevtsov, V.V. Kuznetsov, A.A. Kislukhin, V.Yu. Petukhova, Yu.A. Strelenko, N.N. Makhova, Ring transformation of l,5-diazabicyclo3.1.0.hexanes under the action of arylketenes II J. Heterocyclic Chem. 2006. - Vol. 43. - p. 881.

69. B.B. Кузнецов, C.A. Кутепов, Н.Н. Махова, K.A. Лысенко, Д.Е. Дмитриев // Изв. АН. Сер. Хим. 2003. - с. 638.

70. N.N. Makhova, V.Yu. Petukhova, V.V. Kuznetsov, Synthesis of monocyclic diaziridines and their fused derivatives IIARKIVOC. 2008. - Vol. i. - p. 218.

71. N.N. Makhova, A.N. Mikhailyuk, V.V. Kuznetsov, S.A. Kutepov, P.A. Belyakov, Effective synthesis of 1,2-di-, 1,2,3-tri-, 1,2,3,3-tetraalkyldiaziridines and 1,5-diazabicyclo3.1.0.hexanes // Mendeleev Commun. 2000. - p. 182-184.

72. V.V. Kuznetsov, N.N. Makhova, D.E. Dmitriev, V.V. Seregin, Syntheses of 1,2-di- and 1,2,3-trialkyldiaziridines // Mendeleev Commun. 2005. - p. 116-118.

73. W.E. Bachmann, P. Cava, A.S. Dreiding, The conversion of primary amines to carbonyl compounds by a chloromine degradation II J. Am. Chem. Soc. 1954. - Vol. 76. - p. 55545555.

74. Schmitz, E. In Advances in Heterocyclic Chemistry / New-York, San Francisco, London : Acedemic Press, Inc., 1979. Vol. 24. - p. 63-107.

75. В. В. Кузнецов, В. Б. Овчинников, В. П. Анаников, Н. Н. Махова, Новый метод синтеза и механизм образования 1,2-ди- и 1,2,3-триалкилдиазиридинов // Изв. Акад. Наук, Сер. хим. 2006. - с. 1978.

76. P. Kovachic, М.К. Lowery, K.W. Field, Chemistry of N-bromamines and N-chloramines // Chem. Rev. 1970. - Vol. 70. - p. 639-665.

77. R. Grashey, R. Huisgen, K.K. Sun, R.M. Moriarty, 1,3-Dipolar Cycloadditions. XII. The Synthesis of l,3,4-Thiadiazolidine-5-thiones И J. Org. Chem. 1965. - Vol. 30. - p. 74-79.

78. Э. Шмитц, Трехчленные циклы с двумя гетероатомами / Москва : Мир, 1970. С. 105-170 (Е. Schmitz, Dreiringe mit zwei heteroatomen / Berlin-Heiderberg-New York : Springer-Verlag, 1967. - P. 67-112).

79. Г.Н. Горшкова, Ф.Л. Колодкин, A.A. Дудинская, A.E. Бова, B.A. Пономаренко, Л.И. Хмельницкий, С.С. Новиков // Изв. АН СССР, Сер. Хим. 1969. - Vol. 18. -р. 1847.

80. Г. К. Будников, Основы современного электрохимического анализа / Москва : Мир, 2003.-455 с.

81. А.В. Шевцов, В.Ю. Петухова, С.А. Кутепов, В.В. Кузнецов, Н.Н. Махова, Н.Е. Кузьмина, Г.Г. Александров // Изв. Акад. Наук, Сер. хим. — 2000. с. 1910.

82. В.В. Кузнецов, Н.Н. Махова, М.О. Декаприлевич // Изв. Акад. Наук. Сер. хим. 1999. -с. 623.

83. I.V. Seregin, L.V. Batog, N.N. Makhova, Synthesis of l-aryl(hetaryl)-l,2,3-triazoles with the use of ionic liquids // Mendeleev Commun. 2002. - Vol. 12. - p. 83-84.

84. I.V. Seregin, I.V. Ovchinnikov, N.N. Makhova, D.V. Lyubeysky, K.A. Lyssenko, An unexpected transformation of 3,4-diacylfuroxans into 3-acyl-4-acylaminofurazans in the reaction with nitriles // Mendeleev Commun. 2003. - Vol. 13. - p. 230-232.

85. K. Burger, H. Schickaneder, M. Pinzel, Zum 1,3-dipolarophilen reactionsverhalten des athylentetracarbonitrils // Liebigs Ann. Chem. 1976.-30-35.

86. J. Svetlik, L. Salloi, Unexpected ring closure reaction of a,/3-unsaturated ketones with aminoguanidine. Entry into 1,3,5-trisubstituted pyrazoles // J. Het. Chem. — 2002. Vol. 39.-p. 363-366.

87. R. Bucala, A. Cerami, H. Vlassara, Advanced glycosylation end products in diabetic complications // Diabetes Rev. 1995. - Vol. 3. - p. 258-261.

88. J. Svetlik, T. Liptaj, Novel heterocycles containing the pyrazole unit II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,- 2002. p. 1260-1266.

89. S. Knapp, B.H. Toby, M. Sebastian, K. Krogh-Jespersen, J.A. Potenza, Relative reactivity and structures of benzoyltrimethylhydrazine and l-benzoyl-2-methylpyrazolidine // J. Org. Chem. 1981.-Vol. 46. - p. 2490-2497.

90. I.S. Bushmarinov, M.Y. Antipin, V.R Akhmetova, G.R. Nadyrgulova, K.A. Lyssenko, Stereoelectronic effects in N-C—S and N—N-C systems: experimental and ab Initio AIM study // J. Phys. Chem. A. -2008. Vol. 112(22). - p. 5017-5023.

91. T.A. Соколова, Н.П. Запевалова, Ацилирование гидразина и его замещенных производными а,/3-непредельных одноосновных кислот // Yen. Хим. 1969. - Т. 38. -с. 2239-2248.

92. Н. Dorn, A. Otto, Uber die reaktion von pyrazolidon-(3) mit carbonylverbindungen // Chem. Ber. 1968. - Vol. 101. - p. 3287-3301.

93. H. Dorn, A. Zubek, G. Hilgetag I/ Chem. Ber. 1965. - B. 98. - s. 3377.

94. Y. Tamura, Y. Miki, M. Ikeda, Stereochemistry of the 1,3-dipolar cycloaddition reaction between vV-(phenanthridin-5-io)benzamidate and olefins // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1976, 1702-1706.

95. B.L. Schottel, H.T. Chifotides, K.R. Dunbar, Anion-7Г interactions// Chem. Soc. Rev. -2008.-Vol. 37.-p. 68-83.

96. D.G. Golovanov, D.S. Perekalin, A.A. Yakovenko, M.Y. Antipin, K.A. Lyssenko, The remarkable stability of the Cr-(7T-system) contacts in 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride // Mendeleev Commun. 2005. - Vol. 6. - p. 237-239.

97. F.-P. Dubau, Die synthese des unsubstituierten pyrazolidin-3,5-dions // Chem. Ber. 1983. -B. 116.-s. 2714-2716.

98. W.J. Houlihan, W.J. Theuer, Heterocycles from hydrazino alcohols. An unusual carbon-carbon bond cleavage // J. Org. Chem. 1968. - Vol. 33. - p. 3941-3943.

99. P-J. Alarco, Ya. Abu-Lebdeh, M. Armand, Highly conductive, organic plastic crystals based on pyrazolium imides // Solid state Ionics. 2004. - Vol. 175. - p. 717-720.

100. O.W. Griffith, S.S. Gross, in "Methods in Nitric Oxide Research," eds. M. Feelish, J.S. Stamler, Chichester : John Wiley and Sons, 1996, pp. 187-208.

101. JP Pat. 51133265 (A), B. Kurosu; Chem. Abstrs., 1977, 85, 63065a.

102. US Pat. 4091106 (A), B.L. Walworth; Chem. Abstrs., 1978, 86, 16667j.

103. C. Didieqean, A. Aubry, M. Zouikri, G. Boussard, M. Marraud, Z-AzPro-AzPro-OBzl // Acta Crystallogr. C. 1995. - Vol. 51. - p. 688-690.

104. A. Lecoq, G. Boussard, M. Marraud, A. Aubry, Crystal state conformation of three azapeptides containing the Azaproline residue, a /З-turn regulator // Biopolymers. 1993. — Vol. 33.-p. 1051-1059.

105. A. Luttringhaus, J. Jander, R. Schneider // Chem. Ber. 1959. - Vol. 92. - p. 1756.

106. G.A. Olah, A.E. Pavlath, Ju.A. Olah, F. Herr, Synthesis and investigation of organic fluorine compounds. XXIII. Preparation of aromatic fluorinated esters as local anesthetics II J. Org. Chem. 1957. - Vol. 22. - p. 879-881.