[3+2]-циклоприсоединение и метатезис азометиниминов, генерированных из 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д.Зелинского Российской академии наук

На правах ршописи

ПЛЕЩЕВ Михаил Игоревич

13+21-ЦИКЛОПРИСОЕДШІЕНИЕ И МЕТАТЕЗИС АЗОМЕТИШШШЮВ, ГЕНЕРИРОВАННЫХ ИЗ 6-АРИЛ-1,5-ДИАЗАБИЦИКЛО[ЗЛ.01ГЕКСАНОВ

02.00.03 — Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

г і с;;т ш

00553575О

Москва, 2013

005535756

Работа выполнена в лаборатории азотсодержащих соединений Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук (ИОХ РАН)

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор, заведующая лабораторией азотсодержащих соединений ФГБУН ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН Махова Нина Николаевна

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор, Химический факультет МГУ им. М.В. Ломоносова Юровская Марина Абрамовна

доктор химических наук, заведующий лабораторией функциональных органических соединений ФГБУН ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН Дильман Александр Давидович

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки

Институт элементоорганических соединений им. А.И.Несмеянова Российской академии наук

Защита состоится 19 ноября 2013 г в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 002.222.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (ИОХ РАН) по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, 47 fsecretarv@ioc.ac.ru).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН.

Автореферат разослан 18 октября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 002.222.01 ИОХ РАН доктор химических наук

Л.А. Родиновская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Серьезной проблемой, стоящей перед человечеством в XXI веке, является проблема охраны окружающей среды. Среди экологически неблагоприятных техногенных факторов заметное место занимает интенсивное развитие химической промышленности, приводящее к прогрессирующему увеличению количества технологических отходов. Традиционно используемые в процессах органического синтеза методологии, как правило, многостадийны, а растворители, в которых проводятся реакции, часто обладают повышенной токсичностью, пожароопасны и создают проблемы экологического характера, обусловленные сложностью их регенерации и повторного использования. Поэтому разработка научных основ создания новых, прорывных, экологически безопасных технологий получения основных классов органических соединений является чрезвычайно актуальной задачей.

Решение этой задачи взяло на себя интенсивно развивающееся с конца прошлого века новое научное направление в химии - <оелепая» химия, к которому можно отнести любое усовершенствование химических процессов, которое положительно влияет на окружающую среду. Одним из подходов, направленных па создание экологически привлекательных процессов, является разработка методологий, позволяющих проводить генерацию реакционноспособных шггермедиатов и их трансформацию в целевые структуры в опе-ро>-вариапте без выделения промежуточных продуктов. Такой подход обеспечивает заметное сокращение количества реакционных стадий, что в совокупности с уменьшением количества и ассортимента используемых растворителей, приводит, как правило, к увеличению выходов конечных продуктов и существенно улучшает экологические характеристики проводимых реакций. Другим важным подходом к решению этих задач является применение в химии и химической технология альтернативных растворителей, в частности ионных жидкостей (ИЖ). Эти соединения прочно вошли в арсенал средств современной «зеленой» химии благодаря комплексу полезпых физико-химических свойств (негорючесть, низкое давление паров, возможность регенерации и др.) и связанной с этим способности улучшать экологические характеристики процессов, а поскольку они содержат фрагменты Льюисовских и Бренсгетовских кислот, многие из них обладают каталитической активностью. Кроме того, проведение реакций в ИЖ может привести к результатам фундаментального характера, поскольку уникальное ионное окружение реагирующих молекул способно изменить их реакционную способность и регио- и стерео селективность протекающих реакций.

Целью настоящей работы является разработка новых, простых, экологически привлекательных методов получения практически важных классов азотсодержащих гетероциклических соединений на основе реакций [3+2]-циклоприсоединения азометиниминов, генерированных in situ in 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов, к различным диполярофилам в среде ИЖ.

В ходе исследования предполагалось решить следующие основные задачи:

1. Исследовать реакции [3+2]-циклоприсоединения азометиниминов, генерированных in situ из 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов, к ряду электронодефицитных алкенов - акрилонитрилу, арилвинилсульфонам и гетарилнитроэтиленам в среде ИЖ с целью получения производных 1,5-диазабицикло[3.3.0]октана с функциональными и фармакофорными гетероциклическими заместителями.

2. Исследовать возможность получения производных пиразолидина, конденсированных с 1,3,4-оксадиазолидиновым циклом, в реакциях азометиниминов, генерированных аналогичным образом, с карбонильными соединениями - ароматическими альдегидами и изатинами в ИЖ и органических растворителях.

3. Изучить взаимодействие азометиниминов различного типа с активированными аналогами карбонильных соединений - (гет)арилметилиденмалоношггршмми (аддуктами Кневеиагеля) с целью получения новых аннелированных производных пиразолидина.

4. Оценить механизмы и регио- и сгереопаправленность изучаемых реакций методами квантовой химии.

5. Исследовать биологическую активность ряда синтезировэдшых гетероциклических систем и исходных 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1,0]гексанов.

Научная новизна.

Обнаружены три новых реакции метатезиса азометиниминов, в ходе которых азометинимины, генерированные in situ путем каталитического или термического раскрытия диазиридинового цикла в 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гсксанах, вступают в реакции [3+2]-циклоприсоединения с изатинами, 4-нитробеюальдегидом и

(гет)арилметидиденмалононитрилами и в результате протекающих one-pot домино-реакций трансформируются в новые азометинимины, недоступные в условиях классического метода получения. Новые азометинимины зафиксированы в виде производных пиразолина как результат 1,4-Н-сдвига, а также перехватом их в реакциях [3+2]-циклоприсоединешм с различными диполярофилами с образованием серии бициклических гетероциклических структур, в которых пиразолидиновый цикл аннелирован с пиразолидиновьш,

тиазолидшювым и пиразолшювым гетероциклами. Лучшие результаты были получены в ИЖ при катализе Et2O BF3 Предложешп>й механизм реакций подтвержден методами квантовой химии. Показано, что взаимодействие (гет)арилметилиденмалононитршюв со стабильными азометиниминами, в которых отрицательный заряд на атоме азота стабилизирован соседней С=0-грушой, не приводит к метатезису, а протекает с образованием первичных продуктов [3+2]-циклоприсоедипепия.

Найдепы три новых реакции расширения диазиридшювго цикла в 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанах при [3+2]-циклоприсоединении азометтшмипов, каталитически генерированных in situ из этой бициклической системы, с акрилонитрилом, арилвинилсульфонами и гетарилнитроэтиленами, которые приводят к образованию соответствующих производных 1,5-диазабицикло[3.3.0]октана. Показано, что эти реакции протекают с высокой регио- и стереоселективностью, причем во всех случаях лучшие результаты достигаются в среде ИЖ. Выявлена неожиданная региоселективность циклоприсоединения акрилонигрила и арштаинилсульфонов, которая бьша объяснена методами квантовой химии. Показано, что циклоприсоединение гетарилнитроэтиленов к азометшшминам протекает только в ИЖ полностью регио- и стереоселективно и приводит к производным 1,5-диазабицикло[3.3.0]о1сгана с транс-транс-ориентацией арильного фрагмента, нитрогруппы и гетероциклических заместителей во вновь образовавшемся пиразолидиповом цикле. Для осуществления этой же реакции в MeCN необходимо введение двух активирующих метоксигрупп (2,4(МеО)гСбНз) в ароматический цикл исходного 6-арил-1,5-диазабищпсло[3.1.0]гексана, однако в этом случае образуется смесь диастереомеров.

Практическая значимость.

На основе обнаруженных реакций разработаны повые, простые, 2-х стадийные (синтез исходного бициклического диазиридипа и его взаимодействие с коммерчески доступными пли полученными в результате известных методик реагентами), экологически привлекательные методы получения серии производных пиразошшов, пиразолов, 1,5-диазабицикло[3.3.0]октанов и бициклических структур, в которых пиразолидшювый цикл аннелирован с пиразолидиновым, тиазолидгаювым и пиразолщювым циклами, содержащими функциональные (CN, NO2) и фармакофорные гетероциклические заместители - фуран, нитрофуран, тиофен, бромтиофен, индол. Синтезированные соединения относятся к практически важным классам гетероциклов, представители которых запатентованы для использования в медицине (аити-ВИЧ агенты, ингибиторы NO-синтазы, антидиабетические средства), сельском хозяйстве (гербициды, фунгициды) и иных областях (присадки к смазочным материалам, полупроводники, сорбенты и т.д.). Разработанные методы могут лечь в основу получения других типов аналогичных полигетероциклических систем.

3

Выявлена фармакологическая активность как исходных 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов, так и ряда вновь синтезированных конденсированных гетероциклических структур. В ряду изученных соединений обнаружены потенциальные противораковые и гиполшшдемические (ингибиторы PCSK9) средства.

Апробация. Основные положения диссертации докладывались на девяти международных и российских конференциях. Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (грапты 09-03-01091-а, 13-03-00153-а).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 5 статей и тезисы 10 докладов на конференциях.

Объем и структура работы. Текст диссертации изложеп на 136 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, посвященного реакциям 1,3-диполярной циклореверсии и метатезиса 1,3-диполей, обсуждения полученпых результатов, экспериментальной части, выводов и содержит 59 схем, 10 рисунков и 8 таблиц. Список использованной литературы включает 124 наименования.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В работе использовались следующие исходные соединения. Источниками азометипимнвов, каталитически или термически генерируемых in situ для исследования реакций расширения диазиридинового цикла при взаимодействии с диполярофилами, являлись бициклические даазиридины- 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексаны, содержащие стабилизирующий 4-алкокси- или 4-алхилышй заместитель в ароматическом цикле. Высокоэффективный одностадийный метод синтеза 6-арил-1,5-диазабшщкло[3.1.0]гексанов (выходы близки к количественным), разработанный ранее в лаборатории азотсодержащих соединений ИОХ РАН, основан на конденсации ароматических альдегидов с 1,3-диаминопропаном при действии Bu'OCl. В работе для сравнения исследовался представитель стабильных азометшшминов - 2-(4-метоксибензилиден)-5-оксопиразошщш-2-ий-1-ид, который был синтезирован по известной методике. В качестве диполярофилов использовались коммерчески доступные реагенты или диполярофилы, синтезированные из доступных исходных соединений по описанным в литературе методикам.

1. Разработка методов синтеза производных 1,5-диазабицикло[3.3.0]октапов на основе [3+2]-циклоприсоедипения азометинимипов к электронодефпцитным алкенам.

На первом этапе работы нами были изучены реакции промотируемого ионными жидкостями (ИЖ) [3+2]-циклоприсоед1шения азометикиминов 1, каталитически генерированных (катализатор BF3-Et20) из 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 2, к

электронодефицитным алкенам: акрилонитрплу, арилвинилсульфонам и различным гетарнлзамещенным нитроэтиленам.

1.1 Репш- п диастереоселектпвиое [3+2]-циклоприсоединение акрилошгтрпла к азометишшпиам

Ранее в нашей лаборатории было исследовано [3+2]-циклоприсоединение азометиниминов 1, каталитически генерированных (катализатор В Ку Е120) из 6-арил-1,5-диазабицикла[3.1.0]гексанов 2, к другим электронодефицитным алкенам - (З-нитростиролам и халкону. Обе реакции удалось провести только в ИЖ. Региоселективность взаимодействия Р-нитростиролов с азометиниминами 1 соответствовала классическому механизму присоединения по Михаэлю с образованием лить одного стереоизомера с транс-трансрасположением заместителей во вновь образовавшемся пиразолидиновом цикле. Халкон также вступал в реакцию полностью региоселективно, но против правила Михаэля, и диастереоселективно, давая смесь диастереомеров с преобладанием транс-транс-замещенного циклоаддукта. Поскольку во всех продуктах паиболее стерически нагруженные фрагменты находились на максимальном удалении друг от друга, было предположено, что эти реакции подчиняются стерическому контролю. Мы продолжили исследование аналогичных реакций с использованием других диполярофилов.

Исследования были начаты с циклоприсоединения азометиниминов 1, к акрилонитрилу. Следует отметить, что терминальные олефины ранее в данную реакцию не вводились. Опираясь на результаты предыдущих работ, мы предполагали, что взаимодействие между азометиниминами 1 и активным акцептором Михаэля -акрилошггрилом будет протекать по михаэлевскому типу через переходные состояния 3 с образованием бициклов 4, в которых ароматический фрагмент и СК-груипа должны оказаться у соседних атомов углерода. Для протекания реакции оказалось необходимым нагревание до 40 - 50 "С, а исследование различных условий (ИЖ, МеСМ, акрилопитрил как растворитель) показало, что лучшие выходы циклоаддукгов достигаются в ИЖ [ЬтруггЗрчТГз] при катализе ВРзЕ120. Однако неожиданно оказалось, что циклоприсоединение протекает хотя и полностью региоселективно, но против правила Михаэля и диастереоселективно с образованием смеси диастереомеров 5а-д и 5'л-ц (схема 1) с умеренным общим выходом и преобладанием диастереомеров 5а-§ с ^ис-расположением Аг- и СМ-групп. Образование диастереомеров 5 и 5' связано с эндо- или э/сзо-подходом диполярофила к плоскости диполя 1.

и н __ »'П'сч

--N-W

О

I» Км»»]

и сн

о

* МИЛІ» ЧЮС.Ъ1'> ^Ок'* f*w 1ЧИЙ1АИ,!!)

Wt»»:1) »ami »(«Ott) «СМ-П И«М:Ч »("') JO(»S 1)

Структура сосяинеинй 5 н 5' была установлена на основании совокупности .тайных элемсктиого ана.лгіа н спектральных характерне™* (масс-сгкігрометри« высокого разрешения. ЯМР 'Н. 1JC, 'VcneiopoB с использованием методик COSY, ('H-'H)gNOESY. {'Н-,3С>НМВС. {'H-"C}HSQC, и ('H-,5N}UMBC Строение оЛоих диастеремероа подіверждсно данными ренттеноструктуриого анализа На рисунке 1 приведен обшив вид цихлоадауктов 5а и 5'а (в виде пикрата)

5а

Рнсумох I Общий вид молекул 5а и 5'а

1.2 Регио- и диастереоселективное [3+2]-цикдоприсоединепие арилвинилсульфонов к аюметинииинам

Поскольку взаимодействие акрилонитрила и азометшшминов протекало против правила Михазля, бьшо весьма вероятно, что намного более стеричесхи нагруженные винилсульфоны ба,Ь должны давать аналогичные аддукты 7", 8". Оптимизацию условий циклоприсоедипения 4-нитрофенилсульфонил- и фенилсульфонилэтиленов 6а,Ь к азометиниминам 1, генерированным каталитически, проводили как в ИЖ, так и в МеСМ. Наилучшей оказалась ИЖ [етип][ОТЦ. Реакция во всех случаях протекала полностью региоселективно и, неожиданно, по Михаэлевскому типу с образованием смеси диастереомеров 7 и 7' в случае 4-нитрофенилсульфонилпроизводного, либо только соединений 8 при введении в реакцию фенилвшшлсульфона. Преобладающие транс-аддухты 7 и 8 получались в результате более выгодного экзо-подхода диполярофила к плоскости азометипиминов 1 (переходное состояние 9), тогда как стерически затрудненный эидо-подход (переходное состояние 9') приводил к структурам 7' (схема 2). Строение продуктов также бьшо установлено на основании совокупности элементного анализа, спектральных характеристик и РСА (рис. 2).

Схема 2

Аг'

N-N 7", 8'

■SOjAr2

2a-e,g

BF3Et20 [amim][OTi]: 40 °C, 2 - 3.5 h

Ar1-

Еа.Ь

"Л в ©N-N

1a-e,g

6a, 7, T. 7": Ar2 - 4-N02C6H4 6b, 8, B": Ar2 = Ph

Ar 02S

i

®N-NQ

H

Ai^Sr^,

Af1-4 /

®N-NS

AftbS H

N-N

7a-e,g; 8a,d,g H ^SOsAr2

*VS

N-N

U

7'a-e,g

Ar1

4-MeOC6H4(a) 4-MeC6H4 (b) 4-ЕЮС6Н„ (c) <

Yield, % (7:7' | 75(3.9:1) Yield of 8,% 55

(d) Ph(e)

70(1.7:1) 77(7:1) 72(6.5:1) 39(2.6:1)

2,4-(MeO)2C6H3 (g) 30 (2:1) 64

Рисунок 2 Обший вил молекулы 7Ь

1.3 Кванговохммичеекое исследование реї коллективности пнклоприсоедшневия якрн.юни ■ ри.за и арилвини.ісу.'іьфоиов к язометкнимииям

Для объяснения неожиданной рсгносслектавности циюоирисоединения акрилотпрвла и арилвнинлеульфоиов (в мчесгвс модельных соединений были выбраны аюыстгашмин 1а и фенилвинилсульфон) был проведен кадіповохимический анализ этих процессов с использованием индексов локальной реакционной способности (рисунок 3). Вычисленные :>нер«ии граничных орбиталей аюметзшимина 1а. акрялонигрила и фенилвиннлеульфона показывают. что з обоих случаях контролирующим является взаимодействие ВЗМО,«,» - НСМОквти Рассчитанные хтя данного типа взаимодействия ф\нкнин Фукуи предсказывают нуклеофильную атаку Щ2)-атома взометинимина 1я по атому С(1) обоих алкенов. что правильно описывает регнохимию реакции 1а и фенилвиннлеульфона. но не соответствует реализующемуся в эксперименте аитимихазлевскому типу присоединения к »крилонитрилу Для понимания такого повеления акрилонитрила была рассчитана величина переноса заряда (СТ) в переходном состоянии. когор>к> часто испо ль зую і для объяснения стереоселсктивности циклоприсосдинения Максимальное значение данной величины покатывает оптимальную ориентацию диполя и диполярофила В результате расчета СТ пая четырех возможных переходных состояний взаимодействия азомстннимина 1а с ахрилонитрилом было выяснено, что наибольшую величин) переноса заряда (СГ - 0 40) имеет переходное состояние типа 9. отвечающее ундо-подходу акрилонитрила и пріпюдяїцсс к образованию соединений 7 и 8 Для остальных переходных состояний величины СГ имели близкие значения (- 0.37), в михюлевский тип присоединения. по всей видимости, не реали «овывался в силу малой термодинамической стабильности соответствующих агтуктов

E(eV)

Acrylonitrile

0.19

Azomethine Imine 1a

Phenyl vinyl sulfone 6b

Рисунок 3. Энергии граничных орбиталей (еУ) и атомные функции Фукуи для

азометинимина 1а, акрилошггрила и фенилвинилсульфона 6Ь 1.4 Синтез гетарилзамещеппых производных 1,5-Диазабицикло(3.3.0]октанов в реакции азометинимипов с гетарилнитроэтплеиами

С целью получения 1,5-диазабшщкло[3.3.0]октанов 10, содержащих в качестве заместителей фармакофорные гетероциклы (фуран, тиофен, индол и их функционалыше производные), нами исследовано [3+2]-циклоприсоединение азометиниминов 1 к 1-гетарил-2-нитроэтиленам Иа-ц Взаимодействие азометинимина 1а и олефинов 11а-й в ИЖ проходило регио- и стереоселективно уже при комнатной температуре с образованием соединений 10 с траче-шранс-ориентацией арильного фрагмента, питрогруппы и гетероциклических заместителей во вновь образовавшемся пиразолидиповом цикле, что было подтверждено методом РСА (рис. 4). Только в реакции азометинимина 1а с диполярофилом 11а наряду с бициклической структурой 10а образовывалось небольшое количество второго диастереомера 10'а. Реакцию также проводили и в органическом растворителе (МеСМ), однако оказалось, что в МеСМ в реакцию вступает только азометинимин с двумя активирующими метоксигруппами в ароматическом цикле (2,4-(МеО)2С6Нз). Однако в этом случае реакция приводила к смеси диастереомеров 10 и 10.' Диазабициклогсксаны 2Ь,\ с 3,5-(МеО)2С6Н3- и 2,4,6-(МеО)зСбН2-фрагментами во всех условиях оказались неактивными, по-видимому, из-за отсутствия сопряжения с электоронодонорными заместителями для 2Ь или по стерическим причинам для 2\ (схема 3, таблица 1).

ВРтЕЬО , 11л ОГМеСМ.ГЛ

1Ь8 = [Ьгл1гг][ВР4]. ЕЬГГ|11П][РРц]

2а Аг = 4-МеОС6Н4 2дАг = 2,4ЧМеО)2С6Нз 2ЬАг = 3,5-(МвО)2С6Нз 21 Аг = 2,4,6-(МоО)зСеН2

'Ы02 11в-9

©N-N8 Н

АГ—{ / Н ©Ы-Ьр

МО, I

и

10а-1 (45-78%)

10Ь,С| +

(26ЧТО)

N0; + N-N

и

10'а

(16%)

1011,11

(24-32%)

■(}-<■> О-т 1>-м Тл-

(Ч)

н

Таблица 1. Реакция 6-арил-1,5-даазабицшсло[ЗЛ.0]гексанов 2 с 1-гетарил-2-нитроэтиленами 11 в присутствии ВРз ШгО (20 мол %).

Выход, %

№ Диазиридин Алкен Растворитель 10 10'

1 2а 11а [Ьгтт][ВР„] 60 (10а) 18 (10'а)

2 2а 11а МеСМ 0(10а) 0 (10'а)

3 Ч 11а МеШ 47 (10Ь) 25 (10Ь')

4 Ч 11а [Ьпшп][ВР4] 56 (10Ь) 0 (10'Ь)

5 2Ь 11а МеСИ, [Ьтш1][ВР4] 0 0

6 Н 11а МеСЫ, [Ьгшт][ВР4] 0 0

7 2а 11Ь [Ъпит][ВР4] 64 (Юс) 0 (10'с)

8 2а 11Ь МеСЫ 0 0

9 Ч 11Ь [Ьппт][РР6] 58 (10с!) 0

10 Ч 11Ь МеСЫ 27 (10(1) 32 (Ю'(1)

11а 2а 11с [Ьпнт][РРб] 52 (10е) 0 (10'е)

12 2а на [Ьтш1][РР6] 46 (101) о (ю'0

13 2а Не [Ь1шт][ВР4] 7(100 0(10'ц)

141 2а Ш [Ьпит][РРб] 53 (10Ь) 0 (10'Ь)

15 2а "В [Ьтш1][РР6]ь 39 (101) 0 (104)

"реакцияпроходит без катализатора;0 40 "С

Рисунок 4. Общий вид молекулы 10Ь Таким образом, в результате исследования [3+2]-циклоприсоединения азометиниминов 1 к элекгронодефицитным алкенам (акрилонитрилу, арилвинилсульфонам и гетарюшитроотиленам) было показано, что эти реакции протекают с высокой регио- и стереоселективностыо, приводя к образованию в одну препаративную стадию новых производных1,5-диазабицикло[3.3.0]октана, содержащих функциональные (ОТ, ЫОг) и фармакофорные гетероциклические заместители (фуран, тиофен, индол и их функциональные производные) во вновь образовавшемся пиразолидиновом цикле. Во всех случаях лучшие результаты достигаются в ИЖ (для гетарилнитроэтиленов эти условия единственные). Выявлена неожиданная региоселективность циклоприсоединения азометиниминов к представителям терминальных олефинов - акрилонитрилу и арилвинилсульфонам, которая получила объяснение с помощью методов квантовой химии.

2, Реакции метатезиса азометиниминов 1 при взаимодействии с карбонильными соединениями и (гет)арилметилиденмалононитрилами.

Следующим направлением работы бьшо исследование взаимодействия азометиниминов 1, генерированных из 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов, с карбонильными соединениями (изатины и ароматические альдегиды) и их активированными производными (гет)арилиденмалопонитрилами.

2.1 Метатезис азометиниминов в реакции с изатинами и 4-ннтробензальдегидом. Исследовать взаимодействие азометиниминов 1 с карбонильными соединениями представляло интерес с целью получения производных пиразолидина, конденсированного с 1,3,4-оксадиазолидиновым циклом 12. Эти исследования были начаты с производных изатина 13, обладающих широким спектром биологической активности. Генерацию дшюлсй

11

1 проводили каталитически в присутствии BF3OEt2 в ИЖ [bmim][BF4] при комнатной температуре. В этих условиях реакция проходила за семь дней, однако вместо ожидаемых конденсированных систем 12 в качестве продуктов реакции была выделена смесь 1-замещенных пиразолинов 14 и соответствующих пиразолов 1S, и во всех случаях были выделены с высокими выходами ароматические альдегиды, которые использовали для синтеза исходных бициклических диазиридинов 2. При замене ИЖ па MeCN единственным продуктом реакции становились пиразолы 15.

Судя по всему, первым актом реакции является ожидаемое циклоприсоединение с образованием бициклических соединений 12, но в условиях реакции 1,3,4-оксадиазолидиновый цикл раскрывается с высвобождением ароматического альдегида и образованием нового азометинимина 16. Последний трансформируется в пиразолин 14 вследствие 1,4-Н-сдвига, причем 14 частично окисляется в пиразол 15 под действием кислорода воздуха. Обнаруженный каскадный процесс трансформации азометинимина 1 в новый азометинимин 16 (домино реакция) был квалифицирован как метатезис (обмен) азометиниминов (схема 4). Предложенный механизм был подтвержден улавливапием одного из вновь образовавшихся азометиниминов 16 в виде продукта [3+2]-циклоприсоединения к диэтилацетилендикарбоксилату (DEAD) 17. Для этого реакционную массу выдерживали при комнатной температуре в течение двух дней и затем прибавляли DEAD, игравший роль «ловушки».

К сожалению, из других карбонильных соединений (ароматические и гетероароматические альдегиды, бензофенон, гексафторацетон) в аналогичную реакцию с азометинимином 1 удалось ввести только 4-нитробензальдегид. Данное превращение протекало только в ИЖ и во всех случаях в качестве продукта реакции был выделен только соответствующий пиразолин 18а (схема 4). Поэтому на следующем этапе работы было исследовано взаимодействие азометиниминов 1 с активировапыми производными карбонильных соединений - (гет)арилметилиденмалононитрилами.

1,2,12: Аг = 4-МеОС6Н4,4-ЕЮС6Н4,4-МеС6Ц,; 12 -16: ЇЗ = Н (а), Ме (Ь), Рг' (с)

2.2 Метатезис азометиниминов в реакции с

(гет)арилметилиденмалононитрилами

Исследования были начаты с реакции азометиниминов 1а,Ь с донорными 4-МеО- и 4-Ме-заместителями в ароматическом цикле и арилметшшденмалононитрилами 19а,Ь (аддукты Кневенагеля) с электроноакцепториьм 4 -N02-3 ам е сп пе ле м в ароматическом цикле, которые были синтезированы кондепсацией 4-нитробензальдегида с малонодинитрилом или циануксусньш эфиром. С целью поиска оптимальных условий осуществления этой реакции были использованы различные методы генерации (А-С) азометиниминов 1а,Ь из бициклических диазиридшюв 2а,Ь (схема 5): В качестве продукта реакции во всех случаях независимо от метода генерации азометиниминов 1а,Ь, был получен пиразолин 18а, однако лучший выход был достигнут при использовании метода А с использованием ИЖ в качестве реакционной среды (таблица 2, № 1-6) Наряду с пиразолином 18а были выделены с высоким выходом новые арилметилиденмалононитрилы 20а-с, которые содержали ароматические фрагменты, входившие в состав исходных бициклических диазиридинов 2а,Ь (схема 5) .

л-о

^"Л© е ы-ы

2а,Ь

А ВР3 ЕВД [Ьтіт][ВР4] В: ВР3 Е120, МеСЫ, 40 °С с: геЯих іп Іоіиепе О: геАих іп хуіепе

1а,Ь

4-М02С6Н4'^|-'

19а,Ь х

СЫ

С6НіМ02-4 ' -- СЫ

™ \

Аг

18а

(25 - 84%)

X

20а-с

(80 - 85%)

1,2: Аг = 4-МеОС6Н„ (а), 4-МеС6Н4 (Ь) 19: X = СЫ (а), С02ЕІ (Ь)

20: Аг = 4-МеОСвІ-Ц, Х = СЫ (а), Аг = 4-МеОС6Н4, X = С02ЕІ (Ь) Аг = 4-МеС6Н4,Х = СЫ (с)

Механизм образования пиразолинов 18 в этой реакции, очевидно, аналогичен механизму образования пиразолинов в реакции бициклических диазиридинов 2 с изатипами 13. Генерируемые азометтшмины 1а,Ь вступают в [3+2]-циклоприсоединение с арилметилиденмалононитрилами 19а,Ь по Михаэлю и через серию интермедиатов 21, 22 и 21' в результате домино-реакций превращаются в новые азометинимипы 23а,Ь (метатезис) и арилметилидепмалононитрилы 20а,Ь (схема 6). Движущей силой этого процесса, по-видимому, является образование арилметилиденмалононитрилов 20а, Ь, более термодинамически стабилизированных за счет донорного эффекта МеО или Ме групп., чем исходные соединения 19а,Ь, содержащий электроноакцепторный 4-шггрофенильный заместитель Я.

Схема 6

' Л"

1а,Ъ 21а,Ь

ІЧО Л 223,Ь

/Г"

а/ ^х

20а,Ь

и

' СМ 23а,Ь

18»,Ь

Предложенный механизм был подтвержден квантово-химическими расчетами, которые проводились на примере взаимодействия азометинимина 1а с 4-нитрофенилметилиденмалопогаггрилом 19а, Энергетический профиль реакции 1а + 19а представлен па рис. 5. Расчеты показали; что метатезис азометиниминов 1 —► 23 является термодинамически выгодным процессом. Разница в энергии между исходной и конечной парами 1,3-диполь - арилметилиденмалононитрил 1а + 19а и 23а + 20а составляет 9.47 ккал/моль. На рисунке 6 показаны геометрии двух переходных состояний процесса (ТЭ1 и Т82). Первое переходное состояние (ТЯ1) отвечает стадии присоединения отрицательного полюса исходного диполя 1а к арилметшшдепмалонопитрилу 19а в соответствии с

михаэлевским типом взаимодействия. Образовавшийся таким образом интермедиа* 21а далее циклизуется в соединение 22а. По данным расчетов, в промежуточном бицикле 22а связи а и Ь вблизи С(СЫ)гФрагмеггга ослаблены (порядки связей 0.893 и 0.879 соответственно), что может приводить к их разрыву, причем в первую очередь разрывается связь Ь с образованием нового диполярного интермедиата 21'а, который в ходе ретро-реакции Михаэля (переходное состояние Т82) дает новую, термодинамически более выгодную пару азометинимин 23а - арилметилиденмалононитрил 20а за счет донорного влияния 4-МеО-заместителя в ароматическом фрагменте.

1а * 19а

23а ■* 20а

о _______\

............-9.47

22а ........'

-21'73 '4,183.20а

-24.47

Рисунок 5. Энергетический профиль реакции азометинимина 1а и

Рисунок 6. Геометрия переходных состояний по данным расчетов методом ВЗЬУР 6-ЗШ((1)

Циклореверсия продуктов [3+2]-циклоприсоединения различных 1,3-даполей (нитроны, азометинилиды, нитрилокснды, карбонилилиды) к диполярофилам явление достаточно распространенное. Оно, как правило, инициируется термически и характеризуется Хьюзгеном как каскад циклоприсоединение-црпшореверсия, причем может приводить либо к исходной, либо к новой паре 1,3-диполь - диполярофил в зависимости от того, по какой связи раскрывается образовавшийся циклоаддукт (общая схема 7). В обнаруженных нами реакциях азометиниминов 1 с карбонильными соединениями (изатины 13 и 4-нитробензальдегид) и (гст)арилметалиденмалонотггрилами 19 имеет место именно

метатезис азометиниминов, приводящий к образовашпо новой пары азометинимин -диполярофил.

Схема 7 (Ь)

Ф)

® „ь^е

а- с +

сі=е

(а)

© Ь е

■(а)'

а=с1

С целью введения в пиразолиновый цикл других ароматических и гетероциклических заместителей и получения структур, которые не удалось синтезировать в реакции с альдегидами, мы исследовали взаимодействие азометинимина 1а, генерированного из 6-(4-метоксифенил)-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексана 2а, с другими

(гет)арилметилиденмалоношггрилами 19с-і (схема 8). Исследования проводили только с бнциклическим диазиридином 2а, поскольку выходы пиразолина 18а и арилиденмалононитрилов 20а-с не зависели от структуры исходного бициклического диазиридина. Из искомых пиразолинов 18Ь-к удалось получить только соединения 18М с выходами от умеренных до хороших (табл. 2, опыты 7 - 13), однако арилметилиденмалононитрил 20а был выделен с высокими выходами (80 - 85%) во всех случаях, включая реакции с (гет)арилметилиденмалононитрилами 19Ь-к, в которых искомые пиразолины выделены не были (табл. 2, опыты 14, 15, схема 9).

Схема 8 ХМ

МеО.

сы

см

20а

(80 - 85%)

20а

(80 - 85%)

Таблица 2. Результаты реакции азометинимина 1а с (гет)арилметштденмалононитрплами 19.

№ Я Метод Время (ч) Выход 18 (%))

1 4-Ы02С6Н4(19а) А 1 18а (84)

2 4-Ш2С6Н4(19а) В 2 18а (60)

3 4-М02С6Н4(19а) С 0.5 18а (25)

4 4-Ш2С<,Н4(19а) И 10 мин 18а (56)

16

5 4-Ш2С6Н4(19Ь) В 0.5 18а (60)

6 4-Ш2С6Н4(19а) А* 3 18а (63)

7 РЬ (19с) С 1 18Ъ (30)

8 3-Ш2СбН4(Ш) А 6 18с (30)

9 3-Ш2С6Н4(19(1) С 2 18с (20)

10 2-К02С6Н4(19е) В 2 18(1 (60)

И 2-Ы02С6и4(19е) С 2 18(1 (60)

12 4-ВгСбН4 (191) с 0.2 18е(60)

13 2-Ы02-5-фурил (19g) I) 0.2 Ш(32)

14 2-Фурил (19Ь) А-І) - 188(0)

15 2-Тиенил (19І) А-О - 18І1 (0)

* В реакцию вводился 6-(4-метилфешш)-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексан (2Ь).

В результате реакции азометинимипа 1а, генерированного из бициклического диазиридина 2а, с соединениями 191і,і был выделен только 4-метоксифенилметилиденмалононитрил 20а, а реакция с 2-оксоиндолин-З-илиденмалононитрилами 19],к, вместо образования ожидаемых пиразолинов 18],к привела к неожиданному результату. В этом случае независимо от способа генерации азометинимина 1а наряду с арилметилиденмалононигрилом 20а были получены 3-((3-аминопропил)имино)-1-11-ицдолип-2-опы 24а,Ь (схема 9). Можно предположить, что соответствующие азометинимины 23],к образуются и в этой реакции, однако они гидролизуются до иминов 24 в условиях выделения на БіСЬ.

Схема 9

К

2а

19і: А-С 19к: О

N0

СЫ

1а

19],к

18і,к

+ 20а

19І, 24а: = Н 19к, 24Ь: Н = Рг'

24а (80-95%) 24Ь (60%)

Высокие выходы арилметилиденмалононитрилов 20а-с, недостаточно высокие

выходы пиразолинов 18Ь,с,Г и нулевые выходы пиразолинов в случае соединений 19Ь-к

свидетельствуют о пониженной термической стабильности некоторых вновь образовавшихся

17

азометиниминов 23. Для того, чтобы подтвердить их образование в результате метатезиса во всех исследованных реакциях в реакционные массы бициклического диазиридина 2а с арші(гетаріга)метилидеш«алоношприлами 19а,h-j были добавлены различные ловушки (DMAD, CS2, винилсульфон 6а). И, действительно, азометшшмииы 23а,h-j были зафиксированы во всех случаях в виде новых конденсированных гетероциклических систем 25a-d, 26а,b и 27, которые были получены с умеренными и хорошими выходами (схема 10, табл. 3).

Таким образом, мы разработали простой метод синтеза этих сложных гетероциклических систем, основанный на каскадной one-pot конденсации исходного бициклического диазиридина 2, (гет)арилметилиденмалопошггрилов и химической «ловушки». Строение полученных соединений было установлено на основании совокупности данных элементного анализа и спектральных характеристик, в первую очередь, методов ЯМР с использованием методик COSY, {'H-'H}gNOESY, {1Н-1ЭС}НМВС и {'H-13C}HSQC. Структура соединения 26а была дополнительно подтверждена методом РСА (рис 7).

Схема 10

CN

N-N 26а,b

R CN 19a,h

2. CS2

-NO,

NO2 1' R^cn

МІ

Аг—8

CN

1 19J Me02C. 1- ,,„>~CN

N-N

U

27

2.^S0zC6H4N02^ 2. DMAD 6a

Ar = 4-MeOC6H4

Таблица 3 Синтез гетероциклических систем 25-27на основе one-pot каскадной конденсации 6-(4-метоксифенил)-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексана 2а, (гет)арилметилидепмалононитрилов и химических «ловушек».

№

R

Ловушка

Условия реакции

Выходы 25 - 27 (%)

4-N02C6H4 (19а) DMAD

MeCN, BF3-Et20,40 °С

25а (63)

2-фурил (19h) 2-тиепил (19і)

2-оксоипдолин-

3-илиден (19j)

4-N02C6H4 (19а) 2-фурил (19h) 4-N02C6H4 (19а)

DMAD Толуол, кішячение 25b (41)

DMAD MeCN, BFvEtjO, 40°С 25с (ЗО)

DMAD [bmim][BF4], BF3-Et20,20 °С. 25d (65)

CS2 [bmim][BF4], BF3 Et20,20 °С. 26a (40)

CS2 [bmim][BF4], BF3Et20,20°С. 26b (30)

6a [emim][OTf]* BF3-Et20,40 °С 27 (40)

*[emim][OTf] -трифлат 1-метил-З-этилимидазолия

Рисунок 7. Общий вид молекулы 26а Таким образом, в результате исследования взаимодействия азометиниминов 1 с карбонильными соединениями (на примере изатинов и 4-нитробензальдегида) и (гет)арилметилиденмалононитрилами обнаружены три новых реакции метатезиса азометиниминов, когда первичные азометинимины 1 в результате серій домино-реакций трансформируются в новые азометинимины 23, которые стабилизируются в виде пиразолинов за счет 1,4-Н-сдвига или вступают в каскадные реакции циклоприсоединешія с различными диполярофилами, приводя к конденсированным гетероциклическим системам, в которых пиразолидиновый цикл аннелирован с пиразолидиновым, тиазолидиновым и ипдольным гетероциклами. Установлено, что оптимальными условиями образования конечных продуктов является проведение реакций в ИЖ. Благодаря обнаруженным процессам метатезиса азометииминов синтез этих сложных гетероциклических структур, которые обычно получают по многостадийным схемам, удается осуществить всего в две стадии - синтез исходных бициклических диазиридинов 2 и их взаимодействие с соответствующими диполярофилами. Важно отметить, что прямая генерация азометиниминов типа 23 из бициклических диазиридинов 2, содержащих в положении 6 цикла электроноакцепторные гетероциклические заместители, невозможна, поскольку такие производные диазиридинов либо нестабильны, либо не существуют вовсе. Найденный простой подход к in situ генерации азометиниминов 23 может быть использован для синтеза других конденсированных гетероциклических систем, аналогичных соединениям 25-27.

19

3. Регно- и стереослективный синтез производных 5-оксотетрагидропиразоло[1,2-а]пиразола при взаимодействии стабильных азометипимииов с (гет)арилметилиденмалононитриламн.

В завершение исследования по метатезису азометинимшюв мы попытались ввести в реакцию с (гет)арилметилиденмалононитрилами 19 близкий аналог генерируемого in situ азометинимина la - стабильный 2-(4-метоксибепзшшден)-5-оксопиразолидин-2-ий-1-ид 28.

Оказалось, что в данном случае мегтатезис азометинимина 28 не имеет места, а реакция останавливается на стадии [3+2]-циклоприсоединения (схема 11, таблица 4). Как видно из таблицы, взаимодействие азометинимина 28 с диполярофилами 19, содержащими электрояоакцепторные заместители в ароматическом кольце, протекает уже в дихлорэтане (DCE) при 60 °С в отсутствие катализаторов с образованием производных 1,5-диазабиицикло [3.3.0] октанов 29 с выходами от умеренных до высоких. Только незамещенный бензилиденмалононитрил 19с вступал в реакцию при более высокой температуре - при кипячении в толуоле. Как оказалось, реакция протекает полностью регио-и стереоселективно в соответствии с михазлевским типом взаимодействия, и вместо смеси диастереомеров 29 и 29' во всех случаях были выделены только стереоизомеры 29a-f с цис-расположением 4-метоксифенильной и R-rpynn.

Схема 11

„CN * -R

Аг

к® © N-N

X

19a-c,f,l -к—-

Аг = 4-МеОС6Н4; X = CN, C02Et

Н^/Аг/

I«--'

j®/

NC-x''

■а

Н v'Ar /

А'-е

.4

V

N-N

Оо

29a-f

NC X

Ar^/X.^R

N-N

<sAo

29'

Таблица 4. Взаимодействие 2-(4-метоксибензилиден)-5-оксопиразолидин-2-ий-1-ида 28 с (гет)арилметилнденмалонопитрилами 19

№ Соединения 19 Условия реакции Выход

R X 29, %

1 2 4-NOjC6H4 CN (I9a) 4-N02C6H4 C02Et (19b) DCE, 60 °C, 6 ч DCE, 60 °С,6ч 76 (29a) 86 (29b)

4 4-Вг€6Н4

5 4-CF3CGH4

З

Ph

CN (19c) толуол, кип., 4,5 ч 21 (29с) CN (19f) DCE, 60 °С, 6 ч 34 (29d) CN (191) DCE, 60 °С, 6 ч 31 (29f)

Строение никлоаддуктов 29а-{ было установлено на основании совокупности элементного анализа, спектральных характеристик и подтверждено с помощью рентгеноструктурного анатиза на примере аддукта 29а (рис. 8).

4. Биологическая активность исходных и синтезированных бициклических соединений.

Ряд исходных 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 2 и продуктов цихлоприсоединения азометшшминов 1 к диполярофилам был направлен в американскую фармацевтическую компанию Ely Lilly для изучения их биологической активности. Тестирование этих соединений проводилось по двухступенчатой, нацелешюй на конкретные заболевания схеме биохимических исследований на клеточном уровне. В результате проведенных исследований было установлено, что три соединения проявили выраженную противораковую активность: соединение 7а ингибирует рост линии клеток SNU-C1, а исходные бициклические диазиридины 2с и 2g являются ингибиторами фермента гексокиназы 2, специфично регулирующей углеводный и энергетический обмен опухолевых клеток.

Кроме того, производные 1,5-диазабицикло[3.3.0]октана 10a-d,g - продукты циклоприсоединения азометшшминов к гетарилнитроэтиленам, проявили высокую ингибирующую способность по отношению к ферменту пропротеин конвертазе субтилизин/кексина типа 9 (PCSK9). Подавление PCSK9 препятствует повышению уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в крови и предотвращает заболевание

Рисунок 8. Общий вид молекулы 29а

атеросклерозом. В частности, соединение 10g уже при концентрации 5 ммоль/л ингибирует данный фермент на 78.4%. Остальные соединения этого тала пнгибируют фермент PCSK9 на 45 - 95% при коцентрации 50 ммоль/л.

ВЫВОДЫ

1. Обнаружены три новые, промотируемые ионными жидкостями регио- и диастереоселективные реакции расширения диазиридиновго цикла при взаимодействии азометиниминов, каталитически (катализатор BF3-Et20) генерированных in situ из 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов, с акрилонитрилом, арилвинилсульфонами и гетарилнитроэтиленами.

2. Открыты три новых реакции метатезиса азометиниминов, когда азометинимины, образующиеся в результате термического или каталитического in situ раскрытия диазиридинового цикла в 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанах, в ходе домино-реакций с изатинами, 4-нитробензальдегидом и (гет)арплметилиденмалононитрилами трансформировались в новые азометинимины. Новые азометинимины, которые не могут быть получены обычными методами, трансформировались in situ в производные пиразолина в результате 1,4-Н-сдвига, либо фиксировались в виде [3+2]-циклоаддуктов с различными диполярофилами. Лучшие результаты получены в среде ИЖ. Механизм, регио- и стереоселективность исследованных реакций подтверждены квангово-химическими методами.

3. На основе обнаруженных реакций разработаны новые, простые, двухстадийные экологически привлекательные методы получения серии производных 1,5-диазабицикло[3.3.0]октанов, пиразолинов, пиразолов и конденсированных гетероциклических структур, в которых пиразолидиновый цикл аннелирован с пиразолидиновым, пиразольньш и тиадиазольным гетероциклами, содержащими реакционноспособные функциональные группы (CN, N02) и фармакофорные гетероциклические фрагменты (пиррол, тиофен, индол и их функциональные производные).

4. Среди исходных бициклических диазиридинов и продуктов циклоприсоединения выявлены соединения, обладающие выраженной фармакологической активностью: 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексаны 2с,g и 1-(4-метоксифенил)-2-((4-шпрофенил)сульфонил)гексагидропиразоло[1,2-а]пиразол 7а проявили противораковую активность, а 1,5-диазабицикло[3.3.0]октаны 10a-d,g ингибируют фермент PCSK9, ответственный за нарушение липидного обмена.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях;

1. V.Yu. Petukhova, M.I. Pleshchev, L.L. Fershtat, V.V. Kuznetsov, V.V. Kachala and N.N. Makhova. "Metathesis of azomethine imines in the reaction of 6-aryI-l,5-diazabicyclo[3.1.0]hexanes with carbonyl compounds". Mendeleev Commun., 2012, 22,32-34

2. M. I. Pleshchev, V. Yu. Petukhova, V. V. Kuznetsov, D. V. Khakimov, T. S. Pivinaa, M. I. Struchkova, Yu. V. Nelyubina, N. N. Makhova. "Metathesis of Azomethine Imines in Reaction of 6-aryl-1.5-diazabicyclo[3.1.0]hexanes with (Het)Arylidenemalononitriles". Mendeleev Commun., 2013,23, 34 - 36.

3. M. И. Плещев, В. Ю. Петухова, В В. Кузнецов, Д. В. Хакимов, Т. С. Пивина, Ю. В. Нелюбина, Н.Н. Махова. "Генерация и метатезис азометиниминов в реакции б-аршг-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с арил(гетарил)метилиде11малонопитрилами". Изв. АН. Сер. хим., 2013, 1065- 1074.

4. M.I. Pleshchev, М.А. Epishina, V.V. Kachala, V.V. Kuznetsov, A.S. Goloveshkin, I.S. Bushmarinov, and N.N. Makhova. "Ionic liquid-promoted stereoselective [3+2] cycloaddition of 1-hetaryl-2-nitroethenes to azomethine imines generated in situ". Mendeleev Commun., 2013,23, 206 -208.

5. M.I. Pleschev, V.V. Kachala, A.S. Goloveshkin, I.S. Bushmarinov, V.V. Kuznetsov, D.V. Khakimov and N.N. Makhova. "Unexpected regioselectivities of [3+2]-cycloaddition of azomethine imines to acrylonitrile and 4-nitrophenyI vinyl sulfone". Mendeleev Commun., 2013, 23,271-273.

6. M.I. Pleshchev, V.Yu. Petukhova, V.V. Kuznetsov, N.N. Makhova "Diaziridine ring expansion in 6-aiyl-l,5-diazabicyclo[3.1.0]hexanes under the action of acrylonitrile at boron trifluoride etherate catalysis". Book of abstracts of International Congress on Organic Chemistry dedicated to the 150-th anniversary of Butlerov's theory of chemical structure of organic compounds, September 18-23, 2011, p. 177, Kazan.

7. M.I. Pleshchev, V.Yu. Petukhova, L.L. Fershtat, V.V. Kuznetsov, N.N. Makhova "Methathesis of carbonyl compounds in reaction of 6-aryl-l,5-diazabicyclo[3.1,0]hexanes with isatins at boron trifluoride etherate catalysis". Book of abstracts of International Congress on Organic Chemistry dedicated to the 150-th anniversary of Butlerov's theory of chemical structure of organic compounds, September 18-23, 2011, p. 178, Kazan.

8. М.И. Плешев. "Метатезис азометиниминов в реакции бициклических диазиридинов с арилиденмалононитрилами". Материалы международного молодежного форума "Ломоносов-2012", секция "Химия", МГУ, Москва, 9-13 апреля 2012 года, с. 370.

9. М.И. Плещев, В.Ю. Петухова, В.В. Качала, ВВ. Кузнецов, Н.Н. Махова. "Метатезис азометиниминов в реакции 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с

23

карбонильными соединениями и аршшденмапоношлрилами". Тезисы докладов II Всероссийской научной конференции (с международным участием): "Успехи синтеза и комтексообразования ", часть 1, Москва, Россия, РУДН, 23 - 27 апреля 2012 года, с. 71.

10. H.H. Махова, М.А. Епшпина, A.C. Куликов, М.И. Плещев. "Синтез азотсодержащих гетероциклов в ионных жидкостях". Сборник статей III Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике», г. Пермь, 15 - 19 октября 2012 года, с. 26 - 30.

11. М.И. Плещев. "Неожиданная региоселективпость [3+2]-циклоприсоединения азометиниминов к акрилонитрилу и арилвинилсульфонам". Материалы Международного молодежного научного форума «JIOMOHOCOB-2013» [Электронный ресурс] — М.; МАКС Пресс, 2013.

12. H.H. Махова, М.И. Плещев, В В. Кузнецов. "Генерация и метатезис азометиниминов в реакциях бицилических диазиридинов с диполярофилами". Тезисы докладов кластера конференций по орагнической химии «ОргХим-2013», г. Санкт-Петербург, 17-21 июля 2013 года, с. 187 - 188.

13. М.И. Плещев, М.А. Епишина, H.H. Махова. "Стереослективное [3+2]-циклоприсоединение гетарилнитроэтиленов к азометиниминам в ионных жидкостях". Тезисы докладов кластера конференций по орагнической химии «ОргХим-2013», г. Санкт-Петербург, 17-21 июля 2013 года, с. 227-228.

14. H.H. Махова, М.И. Плещев, М.А. Епишина, A.C. Куликов, В.В. Кузнецов. "Синтез и трансформация азотсодержащих гетероциклов в ионных жидкостях. Новые направления в химии гетероциклических соедипений". Третья международная научная конференция. Пятигорск, 17-21 сентября 2013 года, с. 54.

15. М.И. Плещев, H.H. Махова. "Регио- и стереоселективное циклоприсоединение азометиниминов к аддуктам Кневенагеля. Новые направления в химии гетероциклических соединений". Третья международная научная конференция. Пятигорск, 17 - 21 сентября 2013 года, с. 253.

Подписано в печать:

16.10.2013

Заказ № 8900 Тираж - 110 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www. autoreferat.ru

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д.Зелинского Российской академии наук

04201363626

ПЛЕЩЕВ Михаил Игоревич

[3+2]-ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЕ И МЕТАТЕЗИС АЗОМЕТИНИМИНОВ, ГЕНЕРИРОВАННЫХ ИЗ 6-АРИЛ-1,5-ДИ A3 АБИЦИК Л О [3.1.0] ГЕКС АНОВ

02.00.03 - Органическая химия

диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: д.х.н., проф. Махова H.H.

Москва, 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 6

1. ЦИКЛОРЕВЕРСИЯ И МЕТАТЕЗИС 1,3-ДИПОЛЕЙ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР) 11

1.1. Нитроны 12 1.1.1. 1,3-Диполярная циклореверсия изоксазолидинов 13 1.1.2 Взаимодействие нитронов с карбонильными и

тиокарбонильными соединениями 16

1.2. Нитрилоксиды 18

1.2.1. [3+2]-Циклоприсоединение и циклореверсия нитрилоксидов

при взаимодействии с фуллеренами 19

1.2.2. Синтез бензойных кислот и их производных при циклораспаде

1.4.2-диоксазолов и 1,2,4-оксадиазолов 19

1.3. Азиды 21

1.3.1. Синтез гетероаннелированных пирролов 22

1.3.2. Индуцируемая ультразвуком 1,3-Диполярная циклореверсия в

1.2.3-триазолах 23

1.4. Диазосоединения 25

1.4.1. Метатезис и циклореверсия диазосоединений в процессах ретро-[3+2]-циклоприсоединения в химии 4,5-дигидро-3//-пиразолов 25

1.4.2. Реакция Шёнберга. Механизм взаимодействия диазометана

и тиокетонов 28

1.4.3. Метатезис диазосоединений и карбонилоксидов в присутствии синглетного кислорода 30

1.5. Циклореверсия 2,5-дигидро-1,3,4-оксадиазолов: синтез диалкокси-

и алкокси(амино)карбенов 32

1.6. Азометинилиды 34

1.6.1. Стереоселективная генерация азометинилидов при конденсации аминокислот и альдегидов 35

1.6.2. Циклореверсия мюнхнонов под действием сероуглерода 37

2

1.6.3. Генерация азометинилидов с помощью вакуумного флэш-термолиза 3 8

1.6.4. Синтез азометинилидов в результате родий-катализируемого метатезиса 1,3-диполей 38

1.7. Азометинимины 41

1.7.1. Циклореверсия аддуктов [3+2]-циклоприсоединения азометиниминов к различным диполярофилам 41

1.7.2. Метатезис 1Ч,Ы-циклических азометиниминов

при взаимодействии с электронодефицитными алкенами 45

1.7.3. Генерация азометиниминов в результате метатезиса из

азоксисоединений 46

»

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 49

2.1. Разработка методов синтеза производных

1,5-диазабицикло[3.3.0]октанов на основе [3+2]-циклоприсоединения азометиниминов к электронодефицитным алкенам. 51

2.1.1. Регио- и диастереоселективное [3+2]-циклоприсоединение акрилонитрила к азометиниминам 51

2.1.2. Регио- и диастереоселективное [3+2]-циклоприсоединение арилвинилсульфонов к азометиниминам 54

2.1.3. Квантовохимическое исследование региоселективности циклоприсоединения акрилонитрила и арилвинилсульфонов

к азометиниминам 57

2.1.4. Синтез гетарилзамещенных производных 1,5-диазабицикло[3.3.0]октанов в реакции азометиниминов

с гетарилнитроэтиленами 59

2.2. Реакции метатезиса азометиниминов 1 при взаимодействии 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с карбонильными соединениями и (гет)арилметилиденмалононитрилами 65

2.2.1. Метатезис азометиниминов 1 в реакции с изатинами и 4-нитробензальдегидом 65

2.2.2. Метатезис азометиниминов в реакции с

(гет)арилметилиденмалононитрилами 70

2.3. Регио- и стереоселективный синтез производных

5-окосотетрагидропиразоло[1,2-а]пиразола при взаимодействии стабильных азометиниминов с (гет)арилметилиденмалононитрилами. 80

2.4. Биологическая активность исходных и синтезированных бициклических соединений 82

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 84

3.1. Синтез исходных 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 84

3.2. Разработка методов синтеза производных

1,5-диазабицикло[3.3.0]октанов на основе циклоприсоединения азометиниминов к электронодефицитным алкенам 86

3.2.1. Регио- и диастереоселективное [3+2]-циклоприсоединение акрилонитрила к азометиниминам 86

3.2.2. Регио- и диастереоселективное [3+2]-циклоприсоединение арилвинилсульфонов к азометиниминам 94

3.2.3. Квантовохимическое исследование региоселективности циклоприсоединения акрилонитрила и арилвинилсульфонов к азометиниминам 99

3.2.4. Синтез гетарилзамещенных производных 1,5-диазабицикло[3.3.0]октанов в реакции азометиниминов с гетарилнитроэтиленами 100

3.3. Реакции метатезиса азометиниминов 1 при взаимодействии

6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с карбонильными соединениями и (гет)арилметилиденмалононитрилами 107

3.3.1. Метатезис азометиниминов 1 в реакции с изатинами

и 4-нитробензальдегидом. 107

3.3.2. Метатезис азометиниминов в реакции

с (гет)арилметилиденмалононитрилами 112

3.4. Регио- и стереоселективный синтез производных 5-окосотетрагидропиразоло[1,2-я]пиразола при взаимодействии стабильных азометиниминов с (гет)арилметилиденмалононитрилами. 119 ВЫВОДЫ 123

ЛИТЕРАТУРА 125

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Серьезной проблемой, стоящей перед человечеством в XXI веке, является проблема охраны окружающей среды. Среди экологически неблагоприятных техногенных факторов заметное место занимает интенсивное развитие химической промышленности, приводящее к прогрессирующему увеличению количества технологических отходов. Традиционно используемые в процессах органического синтеза методологии, как правило, многостадийны, а растворители, в которых проводятся реакции, часто обладают повышенной токсичностью, пожароопасны и создают проблемы экологического характера, обусловленные сложностью их регенерации и повторного использования. Поэтому разработка научных основ создания новых, прорывных, экологически безопасных технологий получения основных классов органических соединений является чрезвычайно актуальной задачей.

Решение этой задачи взяло на себя интенсивно развивающееся с конца прошлого века новое научное направление в химии - «зеленая» химия, к которому можно отнести любое усовершенствование химических процессов, которое положительно влияет на окружающую среду. Одним из подходов, направленных на создание экологически привлекательных процессов, является разработка методологий, позволяющих проводить генерацию реакционноспособных интермедиатов и их трансформацию в целевые структуры в о«е-ро?-варианте без выделения промежуточных продуктов. Такой подход обеспечивает заметное сокращение количества реакционных стадий, что в совокупности с уменьшением количества и ассортимента используемых растворителей, приводит, как правило, к увеличению выходов конечных продуктов и существенно улучшает экологические характеристики проводимых реакций. Другим важным подходом к решению этих задач является применение в химии и химической технологии альтернативных растворителей, в частности ионных жидкостей (ИЖ). Эти соединения прочно

вошли в арсенал средств современной «зеленой» химии благодаря комплексу полезных физико-химических свойств (негорючесть, низкое давление паров, возможность регенерации и др.) и связанной с этим способности улучшать экологические характеристики процессов, а поскольку они содержат фрагменты Льюисовских и Бренстетовских кислот, многие из них обладают каталитической активностью. Кроме того, проведение реакций в ИЖ может привести к результатам фундаментального характера, поскольку уникальное ионное окружение реагирующих молекул способно изменить их реакционную способность и регио- и стереоселективность протекающих реакций.

Целью настоящей работы является разработка новых, простых, экологически привлекательных методов получения практически важных классов азотсодержащих гетероциклических соединений на основе реакций [3+2]-циклоприсоединения азометиниминов, генерированных in situ из 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов, к различным диполярофилам в среде ИЖ.

В ходе исследования предполагалось решить следующие основные задачи:

1. Исследовать реакции [3+2]-циклоприсоединения азометиниминов, генерированных in situ из 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов, к ряду электронодефицитных алкенов - акрилонитрилу, арилвинилсульфонам и гетарилнитроэтиленам в среде ИЖ с целью получения производных 1,5-диазабицикло[3.3.0]октана с функциональными и фармакофорными гетероциклическими заместителями.

2. Исследовать возможность получения производных пиразолидина, конденсированных с 1,3,4-оксодиазолидиновым циклом, в реакциях азометиниминов, генерированных аналогичным образом, с карбонильными соединениями - ароматическими альдегидами и изатинами в ИЖ и органических растворителях.

3. Изучить взаимодействие азометиниминов различного типа с активированными аналогами карбонильных соединений (гет)арилметилиденмалононитрилами (аддуктами Кневенагеля) с целью получения новых аннелированных производных пиразолидина.

4. Оценить механизмы и регио- и стереонаправленность изучаемых реакций методами квантовой химии.

5. Исследовать биологическую активность ряда синтезированных гетероциклических систем и исходных 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов.

Научная новизна. Обнаружены три новых реакции метатезиса азометиниминов, в ходе которых азометинимины, генерированные in situ путем каталитического или термического раскрытия диазиридинового цикла в 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанах, вступают в реакции [3+2]-циклоприсоединения с изатинами, 4-нитробензальдегидом и (гет)арилметилиденмалононитрилами и в результате протекающих one-pot домино-реакций трансформируются в новые азометинимины, недоступные в условиях классического метода получения. Новые азометинимины зафиксированы в виде производных пиразолина как результат 1,4-Н-сдвига, а также перехватом их в реакциях [3+2]-циклоприсоединения с различными диполярофилами с образованием серии бициклических гетероциклических структур, в которых пиразолидиновый цикл аннелирован с пиразолидиновым, тиазолидиновым и пиразолиновым гетероциклами. Лучшие результаты были получены в ИЖ при катализе Et20-BF3 Предложенный механизм реакций подтвержден методами квантовой химии. Показано, что взаимодействие (гет)арилметилиденмалононитрилов со стабильными азометиниминами, в которых отрицательный заряд на атоме азота стабилизирован соседней С=0-группой, не приводит к метатезису, а протекает с образованием первичных продуктов [3+2]-циклоприсоединения.

Найдены три новых реакции расширения диазиридиновго цикла в 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанах при [3+2]-циклоприсоединении азометиниминов, каталитически генерированных in situ из этой бициклической системы, с акрилонитрилом, арилвинилсульфонами и гетарилнитроэтиленами, которые приводят к образованию соответствующих производных 1,5-диазабицикло[3.3.0]октана. Показано, что эти реакции протекают с высокой регио- и стереоселективностью, причем во всех случаях лучшие результаты достигаются в среде ИЖ. Выявлена неожиданная региоселективность циклоприсоединения акрилонитрила и

арилвинилсульфонов, которая была объяснена методами квантовой химии. Показано, что циклоприсоединение гетарилнитроэтиленов к азометиниминам протекает полностью регио- и стереоселективно и приводит к производным 1,5-диазабицикло[3.3.0]октана с транс-транс-ориентацией арильного фрагмента, нитрогруппы и гетероциклических заместителей во вновь образовавшемся пиразолидиновом цикле. Для осуществления этой же реакции в MeCN необходимо введение двух активирующих метоксигрупп (2,4(МеО)2С6Н3) в ароматический цикл исходного 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексана, однако в этом случае образуется смесь диастереомеров.

Практическая значимость. На основе обнаруженных реакций разработаны новые, простые, 2-х стадийные (синтез исходного бициклического диазиридина и его взаимодействие с коммерчески доступными или полученными в результате известных методик реагентами), экологически привлекательные методы получения серии производных пиразолинов, пиразолов, 1,5-диазабицикло[3.3.0]октанов и бициклических структур, в которых пиразолидиновый цикл аннелирован с пиразолидиновым, тиазолидиновым и пиразолиновым циклами, содержащими функциональные (CN, NO2) и фармакофорные гетероциклические заместители - фуран, нитрофуран, тиофен, бромтиофен, индол. Синтезированные соединения относятся к практически важным

классам гетероциклов, представители которых запатентованы для использования в медицине (анти-ВИЧ агенты, ингибиторы ЫО-синтазы, антидиабетические средства), сельском хозяйстве (гербициды, фунгициды) и иных областях (присадки к смазочным материалам, полупроводники, сорбенты и т.д.). Разработанные методы могут лечь в основу получения других типов аналогичных полигетероциклических систем.

Выявлена фармакологическая активность как исходных 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов, так и ряда вновь синтезированных конденсированных гетероциклических структур. В ряду изученных соединений обнаружены потенциальные противораковые и гиполипидемические (ингибиторы РСБК9) средства.

Апробация. Основные положения диссертации докладывались на девяти международных и российских конференциях. Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (гранты 09-03-01091-а, 13-03-00153-а).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 5 статей и тезисы 10 докладов на конференциях.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, посвященного циклореверсии и метатезису 1,3-диполей, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы. Одним из основных направлений настоящей работы было исследование механизма и синтетического потенциала реакций метатезиса азометиниминов. Этим был обусловлен выбор тематики написания литературного обзора. Для удобства изложения материала в литературном обзоре использована независимая от других глав нумерация соединений и схем.

1. ЦИКЛОРЕВЕРСИЯ И МЕТАТЕЗИС 1,3-ДИПОЛЕЙ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

Общая концепция 1,3-Диполярного циклоприсоединения была разработана Хьюзгеном1 в начале 60-х гг. XX столетия. Данные реакции по праву признаются одной из лучших стратегий конструирования различных гетероциклических структур, а их механические и синтетические аспекты подробно изучены. Вместе с тем, было обнаружено, что многие реакции [3+2]-циклоприсоединения являются обратимыми. В таком случае они называются процессами 1,3-диполярной циклореверсии и могут быть

3 5

записаны в виде [5 ^^^ 3+2]. " Эти процессы привлекают внимание исследователей, поскольку, помимо богатого синтетического потенциала, изучение механизмов их протекания проливает свет на ряд смежных проблем органической химии.

В исследованиях по 1,3-диполярной циклореверсии гетероциклических соединений очень часто используется понятие «метатезис 1,3-диполей», введенное К. Бургером при изучении поведения стабильных азометиниминовых интермедиатов.6 Анализ литературных данных по превращениям 1,3-диполей позволяет разграничить эти взаимосвязанные понятия (обобщенная схема 1, на примере диполей аллильного типа).4

Схема 1 ь

аАС в>

- А'\ С а Ь . А с

♦ -- ------ -- А^ ^

©

0=Е * 0-\-Е

О

В результате последовательности [3+2]-циклоприсоединение / [3+2]-

циклореверсия первичный циклоаддукт подвергается распаду по

согласованному либо формально согласованному механизму, причем

продуктами данной реакции могут быть как исходные диполь и диполярофил

(обратная реакция, путь а), так и новая пара 1,3-диполь - диполярофил при

фрагментации по пути Ъ (метатезис). В зависимости от строения

п

циклоаддукта этот новый 1,3-диполь может относиться как к тому же классу, что и начальный, либо принадлежать к другим классам диполей. Таким образом, в этих условиях метатезис является частным случаем циклореверсии. С другой стороны, взаимопревращения 1,3-диполей могут протекать и по иным, несогласованным, механизмам, некоторые примеры которых будут рассмотренные ниже.

Настоящий обзор состоит из 7 разделов, в которых собрана информация по 1,3-диполярной циклореверсии и метатезису нитронов, нитрилоксидов, азидов, диазосоединений, азометинилидов и азометиниминов. Отдельный раздел посвящен циклореверсии 1,3,4-оксадиазолов, нашедшей применение для генерации диалкокси- и алкоксиаминокарбенов. Источником для написания обзора служила литература за последние три десятилетия, однако соблюдение логики и полноты изложения материала требовало упоминания ряда более ранних работ, которые были обобщены в обзоре Бьянки с сотр. в 1979 г.4

1.1. Нитроны

Циклоприсоединение нитронов (азометин-А^-оксидов) к двойным и тройным С-С-связям систематически исследовалось с 1960-х гг. Нитроны являются наиболее широко изученными 1,3-диполями, поскольку процессы с их участием являются ключевыми стадиями многих синтетических стратегий.7"10 В частности, изоксазолидины, циклоаддукты нитронов и алкенов, могут быть подвергнуты гидрогенолизу по М-О-связи, открывающему путь к синтезу широкого круга природных соединений.11,12

Способность нитронов участвовать в каскадах циклоприсоединение-циклореверсия также представляет теоретический и практический интерес.13'14 В первом обзоре по 1,3-диполярной циклореверсии4 авторы отмечали, что изоксазолидины часто подвер�