Трансформация 1,2-диалкилдиазиридинов и 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов под действием гетерокумуленов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ имени Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО

Александр Владимирович

ТРАНСФОРМАЦИЯ 1,2-ДИАЛКИЛДИАЗИРИДИНОВ И 1,5-ДИАЗАБИЦИКЛО[ЗЛ.О]ГЕКСАНОВ ПОД ДЕЙСТВИЕМ ГЕТЕРОКУМУЛЕНОВ

02.00.03 — Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2006

Работа выполнена в лаборатории азотсодержащих соединений Института органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН

Научный руководитель: Доктор химических наук, профессор

Махова Нина Николаевна

Официальные оппоненты: Доктор химических наук, профессор

Кузнецова Тамара Степановна

Доктор химических наук, профессор Томилов Юрий Васильевич

Ведущая организация: Санкт-Петербургский

Государственный университет

Защита диссертации состоится 20 октября 2006 года в 11 часов 30 минут на заседании диссертационного совета К 002.222.01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук в Институте органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН по адресу Москва, 119991, Ленинский проспект, д. 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН.

Автореферат разослан 20 сентября 2006 года.

Ученый секретарь диссертационного совета К 002.222.01 ИОХ РАН доктор химических наук

Л. А.Родиновская

Актуальность темы. Химия гетероциклов в последние десятилетия стала одной из наиболее динамично развивающихся областей органической химии. Роль гетероциклических соединений в различных областях науки и технологии (химия, медицина, биология, электроника и др.) трудно переоценить. Поэтому разработка новой стратегии конструирования гетероциклических структур, которая позволяла бы создать новые, более простые и универсальные подходы к построению различных гетероциклических систем, сохраняет высокую актуальность. Одним из перспективных подходов к решению указанной проблемы могла бы быть трансформация малых азотсодержащих гетероциклов (азиридинов, диазиридинов, оксазиридинов, диазиринов и др.), которые способны легко раскрываться под действием реагентов различного типа, в первую очередь электрофильных, с образованием интермедиатов, способных вступать в реакции циклоприсоединения, приводящие к новым гетероциклическим структурам. Из упомянутых малых гетероциклов особое внимание привлекают диазиридины (1,2-диазациклопропаны). Особенностью диазиридинов является благоприятное сочетание простоты их синтеза из доступных исходных соединений (карбонильных соединений, первичных алифатических аминов и аминирующих реагентов) и удовлетворительная стабильность при обычных условиях. Большая часть исследований по трансформации диазиридинов под действием электрофильных реагентов относится к Ш- или 1,2Н-диазиридинам. Исследования реакций различных представителей 1,2-диалкилдиазиридинов с электрофильными реагентами носят сугубо фрагментарный характер, однако даже из имеющихся до настоящего времени сведений, касающихся трансформации 1,2-диалкилдиазиридинов, можно заключить, что исследования в этой области имеют большой синтетический, прикладной и исследовательский потенциалы.

Целью настоящей работы является исследование трансформации различных типов 1,2-диалкилдиазиридинов {транс- 1,2-диалкилдиазиридинов и представителей цис- 1,2-диалкилдиазиридинов - 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов) под действием гетерокумуленов как нового подхода к получению азотсодержащих гетероциклических соединений.

В ходе исследования предполагалось решить следующие основные задачи:

1. Исследовать возможные направления трансформации транс- 1,2-диалкилдиазиридинов в реакциях с гетерокумуленами различного типа (кетенами, изоцианатами, изотиоцианатами) в зависимости от степени замещения диазиридинового цикла, типа гетерокумулена и условий проведения процесса.

2. Выявить пути трансформации 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов под действием кетенов.

3. Оптимизировать методики получения наиболее интересных гетероциклических соединений, синтезированных в ходе исследований.

4. Исследовать физико-химические свойства синтезированных соединений и оценить фармакологическую активность отдельных представителей полученных веществ.

Научная новизна. Впервые систематически исследовано взаимодействие транс-1,2-ди- и 1,2,3-триалкилдиазиридипов с кетснами различного строения и выявлено, что реакция транс- 1,2-диалкилдиазиридинов с арилкетенами подвержена кинетическому и термодинамическому контролю и протекает с разрывом М-Ы-связи, приводя к трем типам структур, содержащих Ы-С-М-фрагмент - 5-арил-1,3-диалкилимидазолидин-4-онам (кинетически контролируемый процесс) или 3,5-диацил-3,5-диазагепт-1-енам и представителям Р-лактамов - 4-ациламиноазетидин-2-онам (термодинамически контролируемый процесс). Взаимодействие 1,2-диалкилдиазиридинов с простейшим кетеном приводит только к 3,5-диацетил-3,5-диазагепт-1-енам. Установлено, что реакция 1,2-диалклдиазиридинов с арилкетенами зависит от степени замещения у атома углерода диазиридинового цикла, в частности, взаимодействие 1,2,3-триалкилдиазиридинов с арилкетенами в условиях получения 5-арил-1,3-диалкилимидазолидин-4-онов приводит к продуктам трансформации образовавшихся интермедиатов до линейных систем.

Впервые исследовано взаимодействие 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с арил— и арилоксикетенами и показано, что оно протекает с разрывом С-Ы-связи диазиридинового цикла. В зависимости от строения исходных соединений и условий проведения процесса образуется два типа структур: 1-ацилпиразолидины и З-арил-1,5-диазабицикло[3.3.0]октан-2-оны. Установлено, что во всех случаях первое направление реакции является преобладающим, а образование бициклических структур, затрудненное по правилам Болдуина, может быть реализовано в термодинамически контролируемом варианте проведения реакции.

Обнаружено, что ацилирование 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов ацилхлоридами приводит в зависимости от условий проведения процесса и соотношения реагентов к 1-моно- или 1,2-диацилпиразолидинам. Найдены условия селективного получения обоих типов структур.

Выявлено, что взаимодействие 1,2-ди- и 1,2,3,3-тетраалкилдиазиридинов с ароилизоцианатами протекает с раскрытием диазиридинового цикла по С-М-свячи с образованием производных 4-ароил-1,2,4-триазолидин-3-онов.

Впервые изучено взаимодействие 1,2-диалкилдиазиридинов с бензоилизотиоцианатом в различных условиях и показано, что только в среде ионных жидкостей ([етпп][Вр4] и [сгшт][РР(,]) реакция протекает однозначно с образованием

неизвестных ранее 4-бензоил-1,2,б-триалкил-1,2,4,6-тетразепан-5-тионов. Предложены механизмы всех исследованных реакций, которые частично подтверждены квантово-химическими расчетами.

Методом энантиоселективной газовой хроматографии показана принципиальная возможность проведения энантиомерного анализа рацематов синтезированных рацемических 5-арил-1,3-диалкилимидазолидин-4-онов.

Практическая значимость. На основе исследования трансформаций 1,2-диалкилдиазиридинов и 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов под действием гетерокумулспов и ацилхлоридов разработаны простые препаративные методы синтеза различных азотсодержащих гетероциклических систем, известные способы получения которых базируются на многостадийных процедурах: 5-арил-1,3-диалкилимидазолидин-4-онов, 1-моно- и 1,2-диацилпиразолидинов, 4-ароил-1,2,4-триазолидин-3-онов, а также неизвестных ранее 4-бензоил-1,2,6-триалкил-1,2,4,6-тетразепан-5-тионов.

Из разработанных методик особенный практический интерес представляет получение ацилпиразолидинов, которые используются в качестве исходных соединений в синтезе важных биологически активных веществ.

Найдено, что некоторые представители 1-ацилпиразолидинов и 4-ароил-1,2,4-триазолидин-3-онов проявляют избирательное противомикробное действие, оказывая бактериостатический эффект в отношении грамположителыюй микрофлоры.

Апробация работы. Основные результаты работы представлены на II Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2005), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003), Международной конференции "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов" (Черноголовка, 2006), Международной конференции по органической химии "Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности" (Санкт-Петербург, 2006). Отдельные части работы вошли в отчет о деятельности ИОХ РАН 2005 "Важнейшие достижения". Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (фант № 04-03-32799).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 статей и тезисы 5 докладов на конференциях.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы по реакциям диазиридинов с электрофильными реагентами, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, приложения и содержит 140 стр. машинописного текста и список цитируемой литературы, включающий 165 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Исследование взаимодействия транс- 1,2-ди- и 1,2,3-триалкилдиазиридинов с кстенами

1.1 Реакция тр<?нс-1,2-диалкилдиазиридинов с кетенами

Исследованию взаимодействия транс-1,2-диалкилдиазиридинов (здесь и далее 1,2-диалкилдиазиридины) с кетенами посвящена всего одна работа (M.Komatsu, N.Nishikaze, M.Sakamoto, Y.Ohshiro, T.Agawa, J. Org. Chem., 39, 3198 (1974)), в которой изучена реакция двух эквивалентов дифенилкетена с 1,2-диалкилдиазиридинами в кипящем бензоле и установлено, что она протекает с разрывом N-N-связи и образованием структур, строение которых различно в зависимости от замещения у атома углерода исходного диазиридина. В случае 1,2,3-триалкилдиазиридинов были получены ациклические аддукты, а реакция с 1,2-диэтилдиазиридином приводила к представителю (3-лактамов - 4-дифенилацетил(этил)амино-3,3-дифенил-1-этилазетидин-2-ону.

С целью выявления других возможных направлений трансформации 1,2-ди- и 1,2,3-триалкилдиазиридинов в реакциях с кетенами, а также уточнения структурных факторов, приводящих к получению производных р-лактамов, представлялось целесообразным провести систематическое исследование этих реакций в зависимости от строения исходных кетенов и условий проведения процесса. Опираясь на литературные данные по поведению диазиридинов и других малых циклов в реакциях с электрофильными реагентами, можно было ожидать, что исследуемые реакции могут протекать в нескольких направлениях. В работе исследованы различные замещенные кетены: моно- и диарилкетены, арилоксикетены, а также простейший кетен, из которых в качестве стартовых объектов исследования были выбраны моно- и диарилкетены, как наиболее устойчивые представители этого класса соединений.

1.1.1 Синтез 5-арнл-1,3-диалкилимндазолидин-4-онов

На первом этапе исследований мы изучили взаимодействие 1,2-диалкилдиазиридинов 1 с арилкетенами 2 в мягких условиях (температура взаимодействия не превышала -30 °С). Арилкетены 2 генерировались in situ из хлорангидридов арилуксусных кислот 4 в присутствии триэтиламина (ТЭА) в сухом эфире при -30 °С . В этих условиях процесс проходил иначе, чем опубликовано в литературе, и в качестве продуктов реакции были получены только 5-арил-1,3-диалкилимидазолидин-4-оны 3 с выходами 40-65% независимо от мольного соотношения хлорангидрид - диазиридин, которое варьировали от 1:2 до 2:1. Строение полученных соединений 3 было установлено на основе совокупности данных элементного анализа и

спектральных характеристик, а структура соединения За была дополнительно

подтверждена методом рентгеноструктурного анализа (РСА) (Рис. 1).

Обнаруженная нами реакция протекает, очевидно, по двухстадийному механизму, первой стадией которого является нуклеофильная атака одного из атомов азота диазиридинового цикла по центральному атому углерода кумулированной системы кетена с образованием цвиттер-ионного интермедиата 5. Разрыв И-Н-связи в интермедиате 5 с одновременной атакой атома углерода сопряженного аниона по второму атому азота приводит к продуктам циклоприсоединения 3. Следует отметить, что обнаруженная реакция представляет собой новый метод получения Ы-алкилзамещенных имидазолидин-4-онов, известные способы синтеза которых основаны на многостадийных процессах.

Рис.1

Я'Я2СНСОС1

4а"е |ваы

[Я'^С-С-О] к 2-е ^ < .

^ 1а,Ь

к2

1 а Я = Н ЬЯ-Ме

За Я = Н, Я = Я = РЬ (65%) Ь Я - Я1 - Н, Я2 - 4-МеС6Н, (40%) с Я = Я1 - Н, - 4-С1С6Н4 (57%) а Я - Ме, Я' - Н, Я1 - 4-ВгОД, (46%) е Я - Я1 - Н, Я2 -г-ЫСУАН, (51%)

Совместно с институтом органической химии университета г. Тюбинген (Германия) в лаборатории профессора В.Шурига (\У.Бс11Ш^) была показана принципиальная возможность разделения рацемических представителей 5-арил-1,3-диалкилимидазолидин-4-онов ЗЬ-е на

энантиомеры методом энантиоселективной газовой хроматографии с использованием новой стационарной хиральной фазы - 11С-СНП1А51Ь-Р-ЭЕХ, в которой перметилированный Р-циклодекстрин соединен с

полидиметилсилоксаном через ундекановый спейсер. На рисунке 2 представлена хроматограмма разделения энантиомеров соединения ЗЬ (капиллярная колонка:

силикагель с нанесением llC-Chirasil-Dex О.Зцм, газ-носитель: водород, изотермические условия (Т= 120°С)).

1.1.2 Синтез 4-ацнламиноазетидин-2-онов и 3,5-диацил-3,5-диазагепт-1-енов

С целью более детального изучения реакции 1,2-диалкиддазиридинов с арилкетенами при повышенной температуре как метода синтеза 3-лактамов 6, основываясь на литературных данных, мы провели взаимодействие 1,2-диалкилдазиридинов 1а,Ь с дифенилкетеном 2а, как с наиболее стабильным представителем кетенов. Реакцию проводили при кипячении в бензоле, дифенилкетен 2а генерировали in situ из хлоралгидрида дифенилуксусной кислоты 4а путем прикапывания смеси исходного диазиридина и ТЭА к нагретому до 60 °С бензольному раствору 4а. В качестве основных продуктов реакции были выделены р-лактамы 6а,b с выходами 32-41%. Однако наряду с Р- Рис. 3

лактамами 6 были получены с небольшими

выходами (8-21%) 1,3-диаткил-5,5-дифенилимидазолидин-4-оны 3a,f. Для дополнительного подтверждения структуры Р-лактама 6а был выполнен РСА (Рис. 3).

Ph2CHCOCI 4а | Et3N

[Ph2C=00] R Н

2я Ц < R О Ph

S c/+ph

J ° Ph

1я,Ь 6a,b 3a.f

1„R = H бя R = H (41 %) За R = H (21%)

b R = Me b R = Me (32%) f R = Me (8%)

Механизм трансформации 1 до Р-лактамов 6 включает, очевидно, нуклеофильную атаку атома азота диазиридина по центральному атому углерода кумулированной связи дифенилкетена с образованием упомянутого цвиттер-ионного интермедиата 5. Затем в условиях термодинамически контролируемого процесса сопряженный анион отрывает протон от С(3) атома диазиридинового цикла с разрывом связи Ы-Ы и образованием нового интермедиата амидинового типа 7. Этот интермедиат вступает в реакцию [2+2]-

циклоприсоединения по фрагменту СН=К со второй молекулой дифенилкетена с образованием Р-лактамов 6. Мягкие температурные условия (кинетически контролируемый вариант, раздел 1.1.1), по-видимому, недостаточны для отрыва протона от атома углерода диазиридинового цикла в цвиттер-ионе 5, однако частичная трансформация цвиттер-иона 5 в 1,3-имидазолидин-4-оны 3 имеет место при нагревании.

[Р112С=С=0] а 2а Ц <

^ 1а,Ь

РЬ. РЬ

»¡О, \

Н * 5

С(0)СНРЬ2

[РЬ2С-С"0] 12+21

/^РЬ

-

ял

О РЬ ба,Ь

Совокупность литературных данных и полученных нами результатов позволила предположить, что для выхода к другим представителям Р-лактамов б следует проводить взаимодействие 1,2-диалкилдиазиридинов 1 с прочими кетенами 2, в частности, моноарил- и арилоксикетенами, при повышенной температуре. Для этой цели были взяты диазиридины 1а,Ь и 4-хлорфенил-, 4-бромфенил- и 4-хлорфеноксикетены 2с,(1,Г, соответственно, которые генерировали из соответствующих хлорангидридов кислот в найденных ранее условиях. Взаимодействие 4-хлорфеноксикетена И с 1,2-диэтилдиазиридином 1а привело к ожидаемому р-лактаму бс, строение которого установлено методом ЯМР 'II технического продукта. Попытка его очистки пропусканием через слой БЮг привела к частичной деструкции циклической системы 6с в раскрытую форму 8а - производное 3,5-диацил-3,5-диазагепт-1-ена, полное превращение в которую произошло при проведении колоночной хроматографии на $¡02. При использовании 4-хлорфенил- и 4-бромфенилкетенов 2с,Л в условиях, идентичных условиям реакции 1,2-диалкилдиазиридинов 1а,Ь с дифеншткетеном, с последующим выделением продуктов реакции хроматографированием на были получены линейные продукты реакции 3,5-диазагепт-1-ены 8Ь,с наряду с производными имидазолидин-4-онов Зй,Ь. Строение полученных соединений 8 было подтверждено совокупностью данных элементного анализа и спектральных характеристик. По данным ПМР-спектров соединения 8а-с представляют собой т/инс-3,5-диазагепт-1 -ены (КССВ протонов этиленильных радикалов имеют значения ~14 Гц).

r'ch2coci

[R'CH-C-O] 2 c,

Sr_5 сбн6,

la,b

la R = H bR-Me

R

C(0)CH2R' C(0)CH2R'

6c-e 8a-c

6c R = H, R1 = 4-ClC6H40 (-43%) 8a R = H, R1, = 4-ClC6H40 (37%)

pl-Л.ПгГ.Н. hR=H R1 = 4-Rrr.H. C17%)

%)

d R - H, R' - 4-BrC6H4 e R = Me, R = 4-ClC6H4

b R = H, R1 = 4-BrC6H4 (32%) с R - Me, R1 = 4-CIC6H4 (31%

R"

w

2,4c R1 = 4-ClC6H4 d R,1 = 4-BrC6H4 f R1 = 4-ClC6H40

3g,h

3g R = H, R1 = 4-BrC6H4 (23%) fi R - Me, R1 - 4-ClC6H4 (29%)

Известно, что Р-лактамы, содержащие в положении 3 один или два незамещенных атома водорода, могут раскрываться до диполярных интермедиатов, стабилизирующихся в виде линейных продуктов, строение которых определяется характером заместителей у остальных атомов четырехчленного цикла. В нашем случае образовавшиеся Р-лактамы 6с-е, по-видимому, раскрываются по связи С(3)-С(4) с образованием новых интермедиатов 9, которые стабилизируются в виде линейных отранс-3,5-диацил-3,5-диазагепт-1-енов 8а-с.

л

ч jLr*>

у pi

О R бс-е

N

R'hc^O

рО^НгЯ1

(R^hc^O

С(0)СН2Я'

C(0)CH2R' C(0)CH2R'

8a-c

1.1.3 Реакция 1,2-диалкилдназиридннов с простейшим кетеном

Взаимодействие 1,2-диалкилдиазиридинов 1 с простейшим кетеном 2g можно было проводить только при пониженной температуре из-за склонности кетена 2g к димеризации. Незамещенный кетен генерировали in situ путем прикапывания ацетилхлорида к смеси ТЭА и исходного диазиридина в сухом эфире при -40 °С. Можно было ожидать, что в этом случае, несмотря на мягкие условия проведения реакции, отрицательный заряд, образовавшийся на атоме углерода цвиттер-ионного интермедиата 10, будет гораздо активнее из-за отсутствия стабилизации за счет сопряжения с ароматическими заместителями и поэтому будет способен оторвать протон от атома углерода диазиридинового цикла с образованием Р-лактамов 6, которые в условиях реакции, скорее всего, будут трансформироваться в производные 3,5-диазагепт-1-енов 8. Однако нельзя было исключить и возможность образования незамещенных в положении 5

1,3-диалкилимидазолидин-4-онов. В качестве исходных 1,2-диалкилдиазиридинов 1 были взяты 1,2-диэтил-, 1,2-дипропил- и 1,2-бис(2-фенилэтил)диазиридины 1а-с. При их взаимодействии с простейшим кетеном 2g во всех случаях основными продуктами реакции оказались 3,5-диацетил-3,5-диазагепт-1-ены

МеСОС! +

Строение полученных соединений 8(1-Г было подтверждено совокупностью данных элементного анализа и спектральных характеристик. В случае продуктов трансформации диазиридинов 1Ь,с КССВ протонов этиленильных радикалов имеют значения -14 Гц, что свидетельствует об их транс-расположении.

Предполагаемый механизм образования соединений 8с1-Г аналогичен вышеизложенному. Первым этапом реакции, как и в предыдущих случаях, является образование цвиттер-ионных интермедиатов 10. Затем, как и ожидалось, под влиянием сопряженного аниона в интермедиате 10 отрывается один из атомов водорода, связанный с атомом углерода диазиридинового цикла и с разрывом М-Ы-связи образуются промежуточные Л-ацетиламндины 11. Следующим актом реакции должно быть [2+2]-циклоприсоединение второй молекулы кетена 2g по двойной связи А'- ацетил ам иди нов 11с образованием р-лактамов 6, которые стабилизируются в виде линейных структур - 3,5-диацетил-3,5-диазагепт-1-енов 8с1-Г через интермедиаты 12. Нельзя исключить, однако, что интермедиаты 12 могут быть сформированы не через образование Р-лактамов 6, а путем ацилирования атома азота Лг-ацетиламидинов 11 при действии кетена 2g .

1.1.4 Квантово-химические исследования механизма взаимодействия 1,2-диалкилдиазиридинов с простейшим кетеном и арилкетенами

С целью более ясного понимания путей протекания обнаруженных реакций было проведено квантово-химическое исследование механизма взаимодействия простейшего представителя 1,2-дизамещенных диазиридинов - 1,2-диметилдиазиридина 1 с! с

\

я

о'

л

незамещенным кетеном 2g и фенилкетеном 2h. Оптимизация геометрии и расчет энергии переходного и конечного состояний были проведены с использованием гибридного потенциала B3LYP в стандартном базисе 6-31G*. Характер найденных стационарных точек контролировали вычислением собственных значений матрицы вторых производных энергии (отсутствие мнимых частот для интермедиатов и одна мнимая частота для переходных состояний). Все вычисления выполнены при помощи программного комплекса Gaussian 98. Для визуализации молекулярных структур и колебаний был использован графический пакет MOLDEN.

По данным расчетов образовавшийся цвиггер-ионный интермедиат 10а нестабилен и способен диссоциировать на исходные соединения. Полной оптимизацией геометрии на уровне B3LYP/6-31* было локализовано переходное состояние 10'а, отвечающее процессу миграции протона от С(3)-атома диазиридинового цикла к СН2-фрагменту. Продуктом реакции является амидин 11а. Рассчитанная энергия активации для реакции ld+2g—10' а—11а составляет ДЕ* = 20 ккал/моль, а энергетический выигрыш образования амидина 11а составляет 79.4 ккал/моль. Экзотермичность процесса обеспечивает необходимую движущую силу реакции. Рассчитанные величины длин связей в А и зарядов представлены на схеме.

Попытка рассчитать аналогичное переходное состояние для фенилкетена 21) оказалась безуспешной. Из-за стерического эффекта фенильного кольца =СНРЬ и -С1Ь-группы не могут сблизиться на достаточное расстояние, необходимое для миграции протона.

Полученные результаты расчетов вполне согласуются с предложенными нами гипотетическими схемами взаимодействия 1,2-диаткилдиазиридинов 1 с простейшим кетеном 2ц и арилкетенами 2а-Г. В первом случае движущей силой процесса является миграция протона от С(3) атома углерода диазиридинового цикла к отрицательно заряженному фрагменту интермедиата 10, что приводит к промежуточному альдимину 11 (раздел 1.1.3), а во втором случае цвиттер-ионный интермедиат 5 стабилизируется путем атаки отрицательно заряженного фрагмента на второй атом азота диазиридинового цикла с одновременным разрывом М->1-связи, что приводит к имидазолидин-4-онам 3 (раздел

2g

1.1.1).

1.1.5 Исследование взаимодействия 1,2,3-триалкилдиазиридинов с арилкетенами

Исследование реакции 1,2,3-триалкилдиазиридинов с арилкетенами целесообразно было проводить при пониженных температурах, поскольку ранее было показано, что кипячение этих соединений с двумя эквивалентами дифенилкетена в бензоле приводит к продуктам линейного строения 13, Проводя реакцию при пониженной температуре и эквимольном соотношении реагентов, мы надеялись получить новые представители имидазолидин-4-онов 14 (см. раздел 1.1.1). В качестве исходных диазиридинов были взяты 1,2,3-триметил- 15а, 1,2-диметил-З-этилдиазиридин 15Ь, а также 1,2,1',2'-тетраметил-3,3'-бидиазиридин 15с. Дифенилкетен 2а генерировали по стандартной методике при -40 °С в эфире. Однако, в отличие от взаимодействия арилкетенов 2 с 1,2-диалкилдиазиридинами 1, реакция не приводила к ожидаемым производным имидазолидин-4-она 14. Основными продуктами реакции после обработки водой и выделения методом препаративной колоночной хроматографии на БЮг были для всех случаев свободная дифенилуксусная кислота и ее метиламид. В случае 15Ь был выделен имид 16, который, по-видимому, является продуктом гидролиза интермедиата амидинового типа 17. Кроме того, в незначительных количествах были выделены соединения 18 и 19, являющиеся, по-видимому, продуктами изомеризации интермедиата 17.

СОСНР112

РЬ2НСОС нн-я 13

•о

[РЬ2С=С=0] , 2а (11.^10

К- К Е1,0, -40 "С

А

15а-с

ИаЯ-Я^Ме ЬЯ-Ме.Я'-Е! с Я - Ме, Я1 =—<

•ЫМе ИМе

■Уу!

РЬ РЬ

Я' 14ь

и о

Ме Ме РЬ 17

- тД ны^н^

Ме Ме РЬ Ме Ме РЬ

МЪ Г^ о

РЬ

РЬ

18

19

5ЮУН20

■ РЬ2СНСООН + РЬ2СНСОМНМе

-РЬ Ме РЬ 16 (22%)

8ЮуНг0

Таким образом, систематическое исследование взаимодействия 1,2-диалкилдиазиридинов с кетенами показало, что эти реакции протекают с разрывом К-Ы-связи через образование цвиттер-ионного интермедиата типа 5 с образованием трех типов структур, содержащих М-С-М-фрагмепт, и подвергаются кинетическому и термодинамическому контролю. Проведение реакции при низких температурах (а, следовательно, кинетический контроль реакции) и наличие арильных радикалов в кетене обеспечивают непосредственное замыкание в цикл цвиттер-ионного интермедиата с

образованием 1,3-диалкилимидазолидин-4-онов 3. И, наоборот, проведение реакции при высоких температурах (термодинамический контроль), равно как и нескомпеисированность заряда в интсрмедиате 10 при использовании простейшего кетена, способствуют отрыву протона от атома углерода диазиридинового цикла, приводя в конечном итоге к 4-ациламиноазетидин-2-онам (представителям Р-лактамов) 6 и 3,5-диазагепт-1-енам 8. Аналогичные реакции 1,2,3-триалкилдиазиридинов приводят только к линейным продуктам.

2 Исследование взаимодействия 1,5-диазабпцикло[3.1.0]гексанов с кетенами

2.1 Синтез 1-ацил пиразол ид ин or

Логическим продолжением наших исследований явилось изучение неизвестной ранее реакции арилкетенов 2 с 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанами 20. 1,5-Диазабицикло[3.1.0]гексаны являются циклическими аналогами 1,2-диалкилдиазиридинов 1, но их структурной особенностью является г/ис-расположение неподеленных электронных пар у атомов азота диазиридиновых циклов. Можно было ожидать, что при действии на 20 арилкетенов 2, генерируемых in situ по стандартной методике, реакция трансформации цикла могла пройти по двум направлениям: с разрывом N-N-связи диазиридинового цикла и образованием каркасной структуры 21, либо с разрывом C-N-связи и образованием бицикла 22.

R2 Rv R2

iArRCOO ^ \ „1 ArRC=C=0

__1-г

Ar С-N разрыв N. N-N разрыв /

R1 14 20

22

В качестве стартового объекта был выбран незамещенный 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексан 20а. Его взаимодействие с моноарилкетенами 2c,d,i изучалось как при -30 "С в диэтиловом эфире, так и при комнатной температуре в бензоле. Однако, в обоих случаях вместо ожидаемых бициклических систем 21 или 22 с применением колоночной хроматографии на силикагеле были выделены моноциклические продукты 1-ацилпиразолидины 23a-d с выходами 15-20%. В этих же условиях было изучено поведение гомологов 20а -6-метил- и 6,6-диметил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 20Ь,с в реакции с кетенами 2a,c,d,i,j. Во всех случаях наблюдалось образование 1-ацилпиразолидинов 23а-е. Интересно отметить, что выходы соединений 23 были выше

К О

21

Рис.3

(45-48%) в случае использования 6-замещеных 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 20Ь,с. Строение синтезированных 1-ацилпиразолидинов 23 подтверждено совокупностью данных элементного анализа и спектральных характеристик, а строение 23с было дополнительно подтверждено методом РСА (Рис. 3).

Нами предложен следующий механизм этой реакции: на первой стадии, аналогично реакции 1,2-диалкилдиазиридинов с арилкетенами, образуются цвиттер-ионные интермедиаты 24. Но поскольку неподелепные электронные пары на атомах азота в исходных соединениях 20 г/ис-ориентированы, атака образовавшегося атома углерода сопряженного аниона в интермедиатах 24 по второму атому азота с разрывом N-N-связи и образованием бициклов 21 невозможна. Поэтому в этом случае происходит разрыв связи C-N с образованием второго интермедиата 25. Енолят-ион в этом интермедиате является довольно сильным основанием и может отрывать молекулу HCl от ТЭА' HCl (выделяемого в среду при генерации кетенов) с образованием солей 26 - производных а-галогеналкиламинов. Последние гидролизуются до 1-ацилпиразолидинов 23 и карбонильных соединений при контакте с водой в условиях выделения. Нельзя, однако, исключить возможность блокирования енолят-иона в интермедиате 24 молекулой HCl (образование интермедиата 24') еще до размыкания диазиридинового цикла. Причиной повышения выходов соединений 23 в случае 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 20Ь,с может быть стабилизация иминиевого катиона в интермедиатах за счет электроно-донорного эффекта С(6)-метильных групп.

Аг% CHCOCI RL

El.Nl-

N - E|3NH+CI'

Аг>с=о -

»-К ' R'

20а-с

20а R1 = R2 = Н Ь R1 - Ме, R2 - Н с R1 = R2 = Ме 2а Ar-R-Ph с Ar = 4-С1С6Н4, R = Н d Ar = 4-BrC6H4, R = Н

" (¿¿Не, 2ПвС)

2a,c,d,i,j

N© V '

i Ar = 2,4-(N02)2C6H3, R = H

j Ar - 2,4-Cl2C6H30, R = Me N^N. cie--

o<4

24' J

\Npt?=CR'R2

t"

Ar

2«

в SiOj/HjO l-NH n

C1 -— t N—i?

-r'r'co ^ Y

23a-e

23a Ar = 4-ClC6H4, R = И (40% для 20b, 18% для 20a) b Ar = 4-BrC6H4, R = H (40% для 20c, 25% для 20a) с Ar = 2,4-(N02)2C6H,, R = H (20% для 20a) d Ar - 2,4-CI2C6H30, R = Me (48% для 20b) e Ar - R = Ph (46% для 20b)

2.2 Синтез 1,5-диазабицикло[3.3.0]октан-2-онов

Таким образом, реакция 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 20а-с с арилкетенами приводит к моноциклическим продуктам вместо ожидаемых бициклических систем 21 или 22. Как было предположено ранее, образование каркасной структуры 21 невозможно из-за ч«с-расположения неподеленной электронной пары атома азота и енолят-аниона в цвитгер-ионном интермедиате 24. Но почему не происходит циклизация интермедиата 25 в бициклическую систему 22? Неспособность интермедиатов 25 к этой циклизации связана, очевидно, с правилами Болдуина (Baldwin), по которым эта циклизация (эндо-триг процесс) запрещена, поскольку атака нуклеофильного енолят-иона должна осуществляться сверху или снизу плоскости R'R2C=N, что трудно осуществимо с точки зрения топологии ее прохождения. Для преодоления этой проблемы нами были предположены следующие условия облегчения процесса циклизации: (1) повышение стабилизации отрицательного заряда енолят-аниона в цвиттер-ионных интермедиатах 24 и 25 (например, использование дифенилкетена); (2) отсутствие заместителей в б-экзо-положении исходных бициклических диазиридинов (использование 6,677-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов); (3) проведением реакции при более высоких температурах, так как, по всей вероятности, образование бициклов 22 - термодинамически контролируемый процесс. Учитывая упомянутые условия, нам удалось осуществить синтез 1,5-диазабицикло[3.3.0]октан-2-онов 22 на двух примерах: реакция незамещенного 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексана 20а с дифенилкетеном 2а в бензоле при 20 °С привела к бициклу 22а с выходом 35%, а взаимодействие 4-хлорфенилкетена 2с с 20а в толуоле при температуре 60-110°С привело к бициклу 22Ь с выходом 14%. В обоих случаях также были выделены и соответствующие 1 -ацилпиразолидины 23а,е.

Образование бициклов 22 можно описать как двухстадийный процесс с двумя возможными вариантами циклизации образовавшегося интермедиата 24": (1) согласованный механизм, включающий внутримолекулярную атаку атома углерода сопряженного аниона в интермедиате 24" по атому С(6) 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексановой системы с одновременным разрывом связи C-N, и (2) ступенчатый механизм — образование разомкнутой цвиттер-ионной системы 25' с последующей внутримолекулярной атакой сопряженного аниона по атому углерода иминий-катиона.

N / ЙО—ПО°Г тптпщ лп«1г »-Ыт ' = '-

25'

(2)

(I)

ОКАаг + 23"-с

22а,Ь

22а II» Аг=РЬ (35%)

Ь Я = Н, Аг = 4-С1С<,Н4 (14%)

23а (8%) е (15%)

Строение синтезированных 1,5-диазабицикло[3.3.0]октанов 22 подтверждено совокупностью данных элементного анализа и спектральных характеристик, а строение 22а было дополнительно подтверждено методом РСА (Рис. 5).

диазабицикло[3.1.0]гексана с дифснилкстсном

При попытке синтеза еще одного представителя 1,5-диазабицикло[3.3.0]октанов -соединения 22с с использованием 3,3-диметил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексана 20(1 и дифенилкетена 2а мы получили неожиданные результаты. Проведение реакции при температуре не выше комнатной привело к ацилпиразолидину 23Г. Однако, при проведении реакции при температуре 40—50 °С и использовании одного эквивалента дифенилкетена 2а после обработки реакционной массы водой и выделения продуктов методом препаративной колоночной хроматографии на ЭЮг, нами были получены полностью разомкнутые системы 27 и 28. Очевидно, в этом случае происходил отрыв протона в интермедиате 24"' от атома углерода диазиридинового цикла с разрывом >1-К-связи и образованием циклического интермедиата амидинового типа 29 (аналогично поведению 1,2-диалкилдиазиридинов 1 в реакции с кетенами при нагревании, см. раздел 1.1.2), после гидролиза которого и образовывались соответствующие изомерные продукты 27 и 28. Повторение этой реакции при более высокой температуре (80 °С) и использование двух эквивалентов дифенилкетена привело к получению еще одного представителя р-лактамов - бициклического Р-лактама 30, по с небольшим выходом (7%), вероятно, из-за термической нестабильности последнего.

Различие в поведении 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 20а-с и 20с1 связано, очевидно, с тем, что, в отличие от 3,3-незамещенных аналогов 20а-с, которые как

2.3 Исследование

взаимодействия

3,3-диметил-1,5-

известно, находятся в конформации "ванна", соединение 20(1 находится в стабильной конформации "кресло". По-видимому, 3,3-диметильный фрагмент в соединении 20с1 является своеобразным "конформационным якорем", осложняющим описанный выше процесс топологически-затрудненной по Болдуину циклизации в бициклические производные 22.

ОТ (37%) 22с 27(31%) 28(16%)

2,4 Исследование взаимодействия 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с а пил хлоридами

Предложенный нами механизм реакции 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с арилкетенами, приводящей к образованию1-ацилпиразолидинов 23, формально можно рассматривать как последовательность стадий ацилирования и гидролиза. Если это так, то фактически эта реакция может быть модифицирована за счет ликвидации сопряженного аниона в интермедиатах 24 и 25 при использовании в качестве ацилирующих реагентов ацилхлоридов 31 вместо кетенов. И, действительно, при обработке 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 20Ь-е двумя эквивалентами ацилхлоридов 31 в условиях двухфазной системы дихлорометан/водный раствор КОН (ЫаОН или К2СО3) образуются 1,2-диацилпиразолидины 32 с выходами 53-94%. Для селективного выхода к № моноацилпиразолидинам 23 (градация выходов 37-59%) предпочтительным является проведение реакции при —15 °С в толуоле с двукратным избытком исходных диазиридинов 20.

1-Ацилпиразолидины используются как промежуточные соединения в синтезе важных биологически активных веществ (в частности новых ЮТ-а ингибиторов и у-лактамов). Известные методы синтеза 1-ацилпиразолидинов включают 3-4-стадийные методики и поэтому предложенный нами новый, достаточно простой, двухстадийный метод получения соединений 23 (синтез исходных бициклов 20 и их взаимодействие с ацилхлоридами) имеет потенциальное практическое значение.

Rl

R4' V-N' ~R 20b-e

Rl.

R'COCI v^R1_

i, it

20b R' - Me, R = R = R = H с R1 = RJ-Me.R,-R4-H d R1 - R2=H, R1 = R4 = Me e R1-Et,RJ-R3-R4«H

R'COCI 31

32 О

R'VNXR! CI

eVR , ~ nXR1 ©

i (для 23, СН2С|2/НгО-КОН (NaOH или К2С0Д 0—20°C)

ii (для 32, толуол, -15°C, 2 экв, 20)

О

A„

R1

© CI

-R'C(0)R3

RV^N R4 V-N

R5

•NH

23b R cR3 dRJ fR'. hR3

32a R3 bR3 С R3 dR3 eR'

= R4 - H, R! - 4-CIC6H4CH3 (41% для 20c)

■ R4 - H, R5 - 4-BrCsHjCH2 (45% для 20b)

- R4 - H, R5 - 2,4-(NOj>2C6H,CH2 (37% для 20e) 1 R4 ■ H, Rs = 4-FC6HjCH2 (52% для 20c)

- R4 - II, Rs - 4-CIC6H, (59% для 20c)

- R" - H, R5 - Ph (84% для 20c)

- R4 - H, R' - 4-FC6H,CHj (53% для 20c)

■= R4 - H, R5 - 2,6-CirC„IljCH, (91% для 20c)

- R4 - H, R® - 4-ClC6H4 (90% для 20c)

■ R4 - Me, R5 - (Z)-2 -ClC6HjCH=CH (75% для 20d)

С целью создания еще более простого метода получения соединений 32 мы разработали one-pot вариант их синтеза, включающий in situ синтез исходного 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексана 20с из 1,3-диаминопропана, ацетона и гипохлорита натрия в системе хлороформ-вода с последующим добавлением в реакционную массу неорганического основания и ацилхлорида. Выходы 32а,d в этом варианте проведения реакции составили 89-95%.

Таким образом, исследование взаимодействия производных 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексана 20 с арилкетенами 2 показало, что эти реакции протекают с разрывом C-N-связи диазиридинового цикла и приводят к образованию структур двух типов: 1-ацилпиразолидинов 23 и 1,5-диазабицикло[3.3.0]октан-2-онов 22. Разработаны простые препаративные методы синтеза 1-ацил- и 1,2-диацилпиразолидинов.

3 Исследование взаимодействия 1,2-диалкилдиазиридинов с изоцианатами и изотиоцианатам и

Опираясь на результаты исследований реакций диазиридинов с кетснами, можно был ожидать, что использование вместо кетенов различных представителей гетерокумуленов (изоцианатов, изотиоцианатов) позволит выйти к гетероциклам с большим числом гетероатомов в молекуле.

Известно, что реакция арилизоцианатов с 1,2,3-триалкилдиазиридинами идет крайне неселективно. В этой связи представляло интерес изучить поведение активированных представителей этих гетерокумуленов, а именно, ароилизоцианатов и ароилизотиоцианатов по отношению к 1,2-диалкилдиазиридинам.

3.1 Исследование взаимодействия 1,2-ди- и 1,2,3,3-тетраалкидциазиридинов с ароилизоцианатами.

Ранее на примере взаимодействия 1,2,3-триалкилдиазиридинов 15а,Ь с бензоилизоцианатом (кипячение в бензоле) было обнаружено на двух примерах, что в этом случае диазиридиновый цикл раскрывается по С-"М-связи с образованием 4-бензоил-1,2,5-триалкил-1,2,4-триазолидин-3-онов. С целью выяснения общности этой реакции в зависимости от степени замещения диазиридинового цикла в настоящей работе исследовано взаимодействие 1,2-диалкил- 1а,Ь,е и 1,2,3,3-тетраалкилдиазиридинов 33а,Ь с бензоил- и л-хлорбензоилизоцианатами 34а,Ь. Реакцию проводили в сухом хлористом метилене при температуре от -20 °С до + 20 °С, затем экстрагировали продукты горячим гексаном. Исследование строения соединений, выделенных путем колоночной хроматографии на ЭЮз, показало, что получены продукты, которые по данным ПМР-спектров близки к 4-ароил-1,2-диалкил-1,2,4-триазолидин-3-онам 35а-11. Однако нельзя было исключить и возможность образования в этой реакции изомерных 2-ароил-1,4-диалкил-1,2,4-триазолидин-3-онов 36. Результаты измерения эффекта Оверхаузера не дали однозначного ответа. И только методом РСА на примере 4-бензоил-1,2-дипропил-1,2,4-триазолидин-3-она 35Ь (Рис. 6) было установлено, что продуктами реакции являются триазолидины 35.

Ч %Аг

Рис. 6

АгССЖ=С-0 34а, Ь

34« Аг-РЬ Ь Аг = 4-С1С6Н,

ц

№

Аг

оК

о=Ч© •У

я'

1а,Ь,е 33 а,Ь

1а Я = Ег, Я1 = Я2 = Н Ь И - Рг, Я1 "= Я2 - Н с Я - Ви, Я1 - Я2 - Н

33а Я = Ме, Я1 + Я2 = -(СНг),-ЬЯ=Е1,Я' = Я2»Ме

1 СНгС1^ -20—20°С,

затем гексан, 40—60°С

Аг

о=(

| (2) о2( ¿я»

И »

«А

Я1 Я2 3«

л/

Уугк

Аг Л' К2

35а Я = Е1 Я1 - Я2 - Н, Аг - РЬ (37%) Ь Я - Рг, Я1 - Я2 - Н, Аг - РЬ (34%) с Я - Ви, Я1 - Я2 -Н, Аг - РЬ (46%) а Я - Е1, Я' - Я2 - Н, Аг - 4-С1С6Н( (43%) IЯ - Ме, Я1 + Я2 - ЧСН2)5-, Аг -4-С1СЙН, (37%) Г Я = Е1, Я1« Я2 = Ме, Аг = 4-С1С6Ц, (21%)

Механизм образования соединений 35 можно описать как двухстадийный процесс с двумя возможными вариантами циклизации образовавшегося цвитгер-ионного интермедиата 37: (1) согласованный механизм, включающий внутримолекулярную атаку атома азота сопряженного аниона в интермедиате 37 по атому С(3) диазиридинового

цикла с одновременным разрывом связи С-ЬГ, и (2) ступенчатый механизм - образование разомкнутой цвиттер-ионной системы 37' с ее последующей внутримолекулярной циклизацией.

Как оказалось, введение дополнительных алкильных заместителей (использование 1,2,3,3-тетраалкилдиазиридинов 33) не изменило поведения диазиридинового цикла при взаимодействии с ароилизоцианатами — продуктами реакции также оказались производные 4-бензоил-1,2,4-триазолидин-3-она 35е,Г (для спирановой структуры ЗЗе выполнен РСА (Рис. 7)). Выходы полученных 1,2,4- ~ рис 7

триазолидин-3-онов 35а-е составили 21 - 46%.

3.2 Квантово-хнмические исследования механизма взаимодействия 1,2-диалкилдиазиридинов с арилкетснами и ароилизоцианатами.

Для обоих типов гетерокумуленов первой стадиен реакции является формирование цвиттер-ионных интермедиатов 5 и 37 . Ход их дальнейших превращений различен. В случае использования арилкетенов (интермедиат 5) наблюдалось раскрытие диазиридинового цикла по 1Ч-М-связи (6) с образованием 1,3-диалкилимидазолидин-4-онов 3, изомерные им 1,2-диалкилимидазолидин-З-оны 38 зафиксированы не были. Напротив, адцукт с ароилизоцианатами 37 претерпевал С-Ы-расщсплсиие (а) с образованием исключительно 4-ароил-1,2-диалкил-1,2,4-триазолидин-3-онов 35, формирование 2-ароил-1,4-диалкил-1,2,4-триазолидин-3-онов 36 не наблюдалось.

О Я'_

^ , ' ™ ПК

АГ >-(-к:

36 Л.» ЯГ

О Д «Я2 О а о

■V1?. 37 5 К^м*

^ ______

Аг Я1 Я2 ^ д? Я

0=< 38

а -разрыв С-К-связи диазиридинового цикла О5^ //"^2 Ь -разрыв Ы-Ы-связн диазиридинового цикла

35

Ы'КР (1) • согласованный механизм

И К (2) - ступенчатый механизм

Ме, Я1 - РЬ, ■ Н л/ 37а35гЛ» К- Ме. Аг - РЬ, Я1 - К!-Н

С целью объяснения различного поведения диазиридинового цикла в 1,2-диалкилдиазиридинах под действием ароилизоцианатов и арилкетенов (путей раскрытия а

или b) проведено квантово-химичеекое исследование механизма их взаимодействия на примере реакции 1,2-диметилдиазиридина Id с фенилкетеном 2h и бензоилизоцианатом 34а. Оптимизация геометрии и расчет энергии переходного и конечного состояний были проведены с использованием гибридного потенциала B3LYP в стандартном базисе 6-31G*. Заряды рассчитаны в приближении NBO (Natural Bond Orbital Analysis). Все вычисления выполнены при помощи программного комплекса Gaussian 98.

Геометрия цвиттер-ионных интермедиатов 5а и 37а оптимизирована при фиксированном значении длины связи N-C(O) = 1.400 А. Согласно расчетам комплексы 5а и 37а лежат по энергии выше в сравнении с исходными реагентами на 9.8 ккал/моль и 20.4 ккал/моль, соответственно.

Для выявления причин различия в направлении раскрытия диазиридинового цикла в интермедиатах 5а и 37а мы проанализировали их геометрические особенности. Так, фрагмент Ph-CH-C(O) интермедиата 5а является практически плоским, что обеспечивает эффективную делокализацию электронной плотности, в результате чего происходит сильное разрыхление N-N-связи диазиридинового цикла и ее удлинение на -0.1 А, что, очевидно, и облегчает процесс наблюдаемого N-N-раскрытия (&), причем пространственное расположение взаимодействующих фрагментов в интермедиате 5а не противоречит предложенному ранее согласованному механизму циклизации. В интермедиате 37а фрагмент Ph-C(0)-N-C(0) имеет неплоское строение, что сказывается на значительно меньшем разрыхлении N-N-связи диазиридинового цикла (удлинение на -0.033 А). Длины C-N-связей диазиридиновых циклов в цвиттер-ионах 5а и 37а в обоих случаях изменяются незначительно. Из-за незначительного удлинения обоих типов связей трехчленного цикла в случае систем 37 C-N раскрытие диазиридинового цикла (а) должно обеспечиваться влиянием термодинамических параметров, что и наблюдается экспериментально (для синтеза продуктов 35 необходимо использование значительно более высоких температур (40-60°С), чем для генерации соединений 3 (-30°С)). Кроме того, из расчетных данных энергий стационарных состояний молекул Зба и 35g следует, что образование соединения 35g энергетически более выгодно, чем образование соединения 36а на 4.1 ккал/моль.

Геометрические особенности цвиттер-ионного интермедиата 37а и затрудненное вращение С(0)МС(0)-заместителя, необходимое для достижения эффективного контакта для формирования C-N-связи в конечном соединении 35g, а также значительно более высокое значение энергии стационарного состояния (20.4 ккал/моль), по сравнению с аналогичным значением для 5а (9.8 ккал/моль), позволяет отдать предпочтение двухступенчатому пути (2) синтеза соединений 35 через интермедиат 37'.

3.3 Исследование взаимодействия 1,2-диалкилдиазиридинов с бензоилизотиоцианатом.

Ранее взаимодействие 1,2-диалкилдиазиридинов с ароилизотиоцианатами не изучалось. Мы обнаружили, что, как в условиях получения триазолндинов 35, так и при использовании других органических растворителей при различных температурах, взаимодействие 1,2-диалкилдиазиридинов 1 и бензошшзотиоцианата 39 протекает крайне неселективно (при проведении процесса при высоких температурах), и не происходит вовсе при температурах -5-20°С. И только использование в качестве реакционной среды устойчивых на воздухе и к влаге ионных жидкостей [егшт][В1\(] и [егтт][РГб] позволило осуществить это взаимодействие достаточно селективно.

РЬСОЖ^ 39

а

<м_

К. я

- с X -- ^ V

о як к к „/11

°40Р11

СГ1Ч>

я я

я я <

ГУЪ -

^ \

я я

' Н'

№

../—я

__ Я' N

41« К ■ Ме (51%) Ь К « Е1 (35%) С R - Рг <43%) II R " Вп (31%)

41а-(1

О

¡.1. - [епшп]1ВР41 или ¡стпп||РР"61

Однако в результате реакции были получены не ожидаемые 4-бензоил-1,2,4-тиадиазолидин-3-тионы 40, а неизвестные ранее 4-бензоил-1,2,6-триалкил-1,2,4,6-тетразепан-5-тионы 41. Можно предположить, что на первом этапе реакции образуются 4-бензоил-1,2,4-тиадиазолидин-3-тионы 40, однако в условиях реакции они претерпевают дальнейшие превращения. Повышенная реакционная способность соединений 40 связана, по-видимому, с высокой поляризацией группы С=Э в этих соединениях, которая в обычных растворителях уже достаточно сильна, а в среде ионных жидкостей еще более возрастает. Поэтому вторая молекула 1,2-диалкилдиазиридинов 1

взаимодействует по С=Б фрагменту образовавшихся 4-бензоил-1,2,4-тиадиазолидин-З-тионов 40, приводя, в конечном счете, к 4-бензоил-1,2,6-триалкил-1,2,4,6-тетразепам-5-тионам 41. Строение полученных семичленных гетероциклов 41 подтверждено спектральными характеристиками и РСА соединения 41а (Рис. 8). Интересно отметить,

Рис.8

что образование соединений 40 протекает через разрыв C-N-связи в молекулах исходных диазиридинов 1, а вторая молекула диазиридинов 1 встраивается в соединения 40 уже с разрывом связи N-N.

Таким образом, исследование взаимодействия 1,2-диалкилдиазиридинов с ароилизо- и ароилизотиоцианатами показало, что в первом случае независимо от степени замещения атома углерода диазиридинового цикла реакция протекает с разрывом C-N-связи диазиридина и приводит к 4-ароил-1,2,4-триазолидин-3-онам 35. Реакцию 1,2-диалкилдиазиридинов с бензоилизотиоцианатом удалось осуществить только в ионных жидкостях, причем продуктами реакции неожиданно оказались неизвестные ранее 1,2,6-триалкил-1,2,4,6-тетразепан-5-тионы 41.

В целом можно констатировать, что исследование взаимодействия 1,2-диалкилдиазиридинов различного типа с электрофильными реагентами действительно является плодотворным подходом к разработке новых простых методов синтеза различных гетероциклических систем, в том числе и практически значимых. Работа в данном направлении может быть продолжена с привлечением других электрофильных реагентов.

4. Биологическая активность синтезированных соединений.

Представители некоторых синтезированных соединений были переданы в Естественнонаучный институт при Пермском государственном университете для изучения противомикробной активности. Проведенные исследования показали, что 1,5-диазабицикло[3.3.0]октан 22а, 1-моно- или 1,2-диацилпиразолидины 23е, 32а-с и 4-ароил-1,2,4-триазолидин-З-оны 35с-е проявляют избирательное противомикробное действие, оказывая бактериостатический эффект в отношении грамположительной микрофлоры.

выводы

1. Систематически исследована трансформация транс- 1,2-ди- и 1,2,3-триалкилдиазиридинов под действием кетенов различного типа и показано, что независимо от строения исходных соединений эти реакции протекают с разрывом N-N1-связи диазиридинового цикла с образованием продуктов, содержащих Ы-С-М-фрагмент.

2. Установлено, что реакция /иронс-1,2-диалкилдиазиридинов с арилкетенами подвержена кинетическому и термодинамическому контролю с образованием 5-арил-1,3-диалкилимидазолидин-4-онов в кинетически контролируемых условиях и 3,5-диацил-3,5-диазагепт-1-енов или 4-ациламиноазетидин-2-онов в термодинамически контролируемых условиях.

3. Обнаружено, что реакция трйг«с-1,2-диалкилдиазиридинов с простейшим кетеном, также как и реакция 1,2,3-триалкилдиазиридинов с арилкетенами, приводит только к продуктам линейного строения.

4. Впервые исследована трансформация 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов под действием арил- и арилоксикетенов. Показано, что эта реакция протекает с разрывом С-И-связи диазиридинового цикла и образованием двух типов соединений: 1-ацилпиразолидинов и 1,5-диазабицикло[3.3.0]октан-2-онов, причем образование 1-ацилпиразолидинов является преобладающим направлением реакции.

5. Выявлено, что взаимодействие 1,2-ди- и 1,2,3,3-тетраалкилдиазиридинов с ароилизоцианатами проходит с раскрытием диазиридинового цикла по С-И-связи с образованием производных 4-ароил-1,2,4-триазолидин-3-онов.

6. Впервые изучено взаимодействие 1,2-диалкилдиазиридинов с бензоилизотиоцианатом и показано, что в среде ионных жидкостей реакция проходит через несколько стадий рециклизации с образованием неизвестных ранее 4-бензоил-1,2,6-триалкил-1,2,4,6-тетразепан-5-тионов.

7. Предложены механизмы исследованных процессов, которые частично подтверждены квантово-химическими расчетами

8. Разработаны препаративные методы получения практически важных азотсодержащих гетероциклических соединений: 5-арил-1,3-диалкилимидазолидин-4-онов, 1-моно- и 1,2-диацилпиразолидинов и 4-ароилоил-1,2,4-триазолидин-3-онов

9. Найдено, что некоторые представители 1,5-диазабицикло[3.3.0]октанов, 4-ароил-1,2,4-триазолидин-3-онов, 1-моно- и 1,2-диацилпиразолидинов проявляют избирательное противомикробное действие, оказывая бактериостатический эффект в отношении грамположительной микрофлоры.

Основные результаты изложены в следующих публикациях:

1. А. V. Shevtsov, V. Yu. Petukhova, Yu. A. Strelenko, K. A. Lyssenko, I. V. Fedyanin and N.N. Makhova, "A new direction of ring expansion of 1,2-dialkildiaziridines in the reactions with arylketenes", Mendeleev Commun., 2003, 221.

2. A. V. Shevtsov, V. Yu. Petukhova, Yu. A. Strelenko, and N. N. Makhova," An unexpected transformation of 1,2-diaIkyldiaziridines into N-{[acetyl(alkyl)amino]methyI}-N-(alken-l-yl)acetamide under the action of the parent ketene", Mendeleev Commun., 2005, 29.

3. А. В. Шевцов, В. Ю. Петухова, Ю. А. Стреленко, К. А Лысенко, Н. Н. Махова, В. А. Тартаковский, "Реакция 1,2-диалкилдиазиридинов с кетенами — новый подход к циклическим и линейным системам, содержащим N-C-N фрагмент", Изв. АН, Сер. Хим., 2005, 997.

4. A. V. Shevtsov, V. V. Kuznetsov, A. A. Kislukhin, V. Yu. Petukhova, Yu. A. Strelenko, N. N. Makhova, "Ring transformation of l,5-diazabicyclo[3.1.0]hexanes under the action of arylketenes", J. Het. Chem, 2006, 43, 881.

5. А. В. Шевцов, В. В. Кузнецов, С. И. Молотов, К. А. Лысенко, Н. Н. Махова, "Синтез 4-ароил-1,2,4-триазолидин-3-онов путем расширения цикла 1,2-ди- и 1,2,3,3-тетраалкилдиазиридинов в реакции с ароилизоцианатами", Изв. АН, Сер. Хим., 2006, 534.

6. А. V. Shevtsov, V. V. Kuznetsov, A. A. Kislukhin, V. Yu. Petukhova, Yu. A. Strelenko, N. N. Makhova, "Unanticipated synthesis of 4-benzoy 1-1,2,6-trialkyl-1,2,4,6-tetrazepane-5-tiones by the interaction of 1,2-dialkyldiaziridines with benzoylisothiocyanate in ionic liquids", Mendeleev Commun., 2006, 218.

7. А. В. Шевцов, В. Ю. Петухова, Н. Н. Махова, К. А. Лысенко, "Реакция 1,2-диэтилдиазиридина с арилкетенами как метод получения имидазолидин-4-онов", Тезисы докладов XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, г. Казань, 21-26 сентября 2003, т. 2, с.416.

8. А. А. Кислухин, А. В. Шевцов, В. В. Кузнецов, В. Ю. Петухова, Н. Н. Махова, К. А. Лысенко, "Трансформация 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов под действием арил- и арилоксикетенов", сборник тезисов I молодежной конференции ИОХ РАН, 2005, 62.

9. А. А. Кислухин, А. В. Шевцов, В. В. Кузнецов, Н. Н. Махова, "Простой синтез N-ацил- и Ы.Ы'-бисацилпиразолидшюв на основе реакции 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с ацилхлоридами", Труды Международной конференции "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов", г. Черногловка, 2023 июня 2006, т.2, 136.

10. Н. Н. Махова, А. В. Шевцов, В.Ю. Петухова, В. В. Кузнецов, А. А. Кислухин, "Трансформация диазиридинового цикла под действием кетенов как новый подход к синтезу азотсодержащих гетероциклических систем", Труды Международной конференции "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов", г. Черногловка, 20-23 июня 2006., т.1, 371.

11. А. В. Шевцов, В. В. Кузнецов, К. А. Лысенко, Н. Н. Махова, "Неожиданный синтез 4-бензоил-1,2,6-триалкил-1,2,4,6-тетразепан-5-тионов из 1,2-диалкилдиазиридинов и бензоилизотиоцианата", Материалы Международной конференции по органической химии "Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности", Санкт-Петербург, 26-29 июня 2006., 366.

Заказ № 112/09/06 Подписано в печать 04.09.2006 Тираж 110 экз. Усл. п.л. 1,5

а

ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 778-22-20 www.cfr.ru; е-таИ:info@cfr.ru

1. ВВЕДЕНИЕ

1.1 Актуальность темы

1.2 Цель и задачи работы

1.3 Научная новизна

1.4 Практическая значимость

2. РЕАКЦИИ ДИАЗИРИДИНОВ С ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

2.1 Протонирование диазиридинов

2.1.1 C-N-расщепление кислотами

2.1.1.1 Гидролиз диазиридинов до гидразинов

2.1.1.2 Кислотно-индуцируемая диазиридин-гидразонная перегруппировка

2.1.2 N-N-расщепление диазиридинов кислотами

2.1.3 Стабильные протонированные формы диазиридинов

2.1.4 Прочие реакции диазиридинов, включающие стадию протонирования

2.2 Алкилирование диазиридинов алкилхлоридами и алкилсульфатами

2.2.1 yV-Алкилирование 1- и 1,2-незамещенных диазиридинов

2.2.2 ^-Алкилирование 1,2-дизамещенных диазиридинов

2.2.3 Алкилирование диазиридинов в боковую цепь

2.3 Взаимодействие 1- и 1,2-незамещенных диазиридинов с эпоксидами

2.4 Взаимодействие 1- и 1,2-незамещенных диазиридинов с карбонильными соединениями

2.5 а-Аминоалкилирование 1- и 1,2-незамещенных диазиридинов

2.5.1 Получение УУ-аминоалкилдиазиридинов

2.5.2 Получение 1,3,5-триазабицикло[3.1.0]гексанов

2.5.3 Получение 1,3,6-триазабицикло[3.1.0]гексанов

2.5.4 Прочие реакции а-аминоалкилирования iV-незамещенных диазиридинов

2.6 Взаимодействие 1- и 1,2-незамещенных диазиридинов с субстратами Михаэля

2.6.1 Реакции 1- и 1,2-незамещенных диазиридинов с активированными олефинами

2.6.1.1 Реакции 1- и 1,2-незамещенных диазиридинов с активированными олефинами без раскрытия диазиридинового цикла

2.6.1.2 Реакции 1- и 1,2-незамещенных диазиридинов с активированными олефинами с раскрытием диазиридинового цикла

2.6.1.2.1 Азиридинирование олефинов

2.6.1.2.2 Взаимодействие 1,2-незамещенных диазиридинов с дифенилциклопропеноном

2.6.2 Реакции диазиридинов с активированными алкинами

2.6.2.1 Реакции 1,2-незамещенных диазиридинов с активированными алкинами

2.6.2.2 Реакции А'-моноалкилдиазиридинов с активированными алкинами

2.6.2.3 Реакции 1,2-дизамещенных диазиридиновс активированными алкинами

2.7 iV-ацилирование диазиридинов

2.7.1 Взаимодействие 1,2-незамещенных диазиридинов с ацилхлоридами

2.7.2 Взаимодействие iV-моноалкилдиазиридинов с ацилхлоридами

2.7.3 Взаимодействие 1,2-незамещенных диазиридинов с ангидридами кислот

2.8 Взаимодействие диазиридинов с сульфонилхлоридами

2.8.1 Взаимодействие 1,2-незамещенных диазиридинов с сульфонилхлоридами

2.8.2 Взаимодействие ./V-моноалкилдиазиридинов с сульфонилхлоридами

2.8.3 Взаимодействие 1,2-диалкилдиазиридинов с сульфонилхлоридами

2.9 Взаимодействие 1- и 1,2-незамещенных диазиридинов с производными фосфорных кислот

2.10 Взаимолействие диазиридинов с гетерокумуленами

2.10.1 Взаимодействие диазиридинов с изоцианатами и изотиоцианатами

2.10.1.1 Взаимодействие 1,2-незамещенных диазиридинов с изоцианатами

2.10.1.2 Взаимодействие iV-моноалкилдиазиридинов с изоцианатами

2.10.1.3 Взаимодействие 1,2-диалкилдиазиридинов с изоцианатами и изотиоцианатами

2.10.2 Взаимодействие диазиридинов с кетенами

2.10.2.1 Взаимодействие 1,2-незамещенных диазиридинов с кетенами

2.10.2.2 Взаимодействие 1,2-диалкилдиазиридинов с кетенами

1.1 Актуальность темы

Химия гетероциклов является одной из наиболее динамично развивающихся областей органической химии. Роль гетероциклических соединений в различных областях науки и технологии (химия, медицина, биология, электроника и др.) трудно переоценить. Поэтому разработка новой стратегии, позволяющей создать новые, более простые и универсальные подходы к построению различных гетероциклических систем, сохраняет высокую актуальность. Одним из перспективных подходов к решению указанной проблемы могла бы быть трансформация малых азотсодержащих гетероциклов (азиридинов, диазиридинов, оксазиридинов, диазиринов и др.), которые способны легко раскрываться под действием реагентов различного типа, в первую очередь электрофильных, с образованием интермедиатов, способных вступать в реакции циклоприсоединения, приводящие к новым гетероциклическим структурам. Из упомянутых малых гетероциклов особое внимание привлекают диазиридины (1,2-диазациклопропаны). Особенностью диазиридинов является благоприятное сочетание простоты их синтеза из доступных исходных соединений (карбонильных соединений, первичных алифатических аминов и аминирующих реагентов) и удовлетворительная стабильность при обычных условиях. Большая часть исследований по трансформации диазиридинов под действием электрофильных реагентов относится к 3-моно- или 3,3-дизамещенным диазиридинам, которые не содержат заместителей у одного или обоих атомов азота. Исследования реакций различных представителей 1,2-диалкилдиазиридинов носят сугубо фрагментарный характер, однако, даже из имеющихся до настоящего времени сведений, касающихся трансформации 1,2-диалкилдиазиридинов, можно заключить, что исследования в этой области имеют большой синтетический, прикладной и исследовательский потенциалы.

1.2 Цель и задачи работы

Целью настоящей работы является исследование трансформации различных типов 1,2-диалкилдиазиридинов (транс-1,2-диалкилдиазиридинов и представителей уме-1,2-диалкилдиазиридинов - 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов) под действием гетерокумуленов как нового подхода к получению азотсодержащих гетероциклических соединений.

В ходе исследования предполагалось решить следующие основные задачи:

1. Исследовать возможные направления трансформации транс-1,2-диалкилдиазириднов в реакциях с гетерокумуленами различного типа (кетенами, изоцианатами, изотиоцианатами) в зависимости от степени замещения диазиридинового цикла, типа гетерокумуленов и условий проведения процесса.

2. Выявить пути трансформации 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов под действием кетенов.

3. Оптимизировать методики получения наиболее интересных гетероциклических соединений, синтезированных в ходе исследований.

4. Исследовать физико-химические свойства синтезированных соединений и оценить фармакологическую активность отдельных представителей полученных веществ. 1.3 Научная новизна

В настоящей работе впервые систематически исследовано взаимодействие транс-1,2-ди- и 1,2,3-триалкилдиазиридинов с кетенами различного строения, и показано что, реакция да/>янс-1,2-диалкилдиазиридинов с арилкетенами подвержена кинетическому и термодинамическому контролю и протекает с разрывом N-N-связи, приводя к трем типам структур, содержащих N-C-N-фрагмент - 5-арил-1,3-диалкилимидазолидин-4-онам (кинетически контролируемый процесс) или 3,5-диацил-3,5-диазагепт-1-енам и представителям Р-лактамов - 4-ациламиноазетидин-2~онам (термодинамически контролируемый процесс). Взаимодействие 1,2-диалкилдиазиридинов с простейшим кетеном приводит только к структурам линейного строения. Установлено, что реакция 1,2-диалклдиазиридинов с арилкетенами зависит от степени замещения у атома углерода диазиридинового цикла, в частности, взаимодействие 1,2,3-триалкилдиазиридинов с арилкетенами в условиях получения 5-арил-1,3-диалкилимидазолидин-4-онов, приводит к продуктам трансформации образовавшегося интермедиата до линейных систем. Предложены механизмы всех исследованных реакций, которые частично подтверждены квантово-химическими расчетами.

Впервые исследовано взаимодействие 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с арил - и арилоксикетенами и показано, что оно протекает с разрывом C-N-связи диазиридиновго цикла. В зависимости от строения исходных соединений и условий проведения процесса образуется два типа структур: 1-ацилпиразолидины и З-арил-1,5-диазабицикло[3.3.0]октан-2-оны. Установлено, что во всех случаях первое направление реакции является преобладающим, а образование бициклических структур, затрудненное по правилам Болдуина, может быть реализовано в термодинамически контролируемом варианте проведения реакции.

Обнаружено, что ацилирование 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов ацилхлоридами приводит, в зависимости от условий проведения процесса и соотношении реагентов, к 1моно- или 1,2-диацилпиразолидинам. Найдены условия селективного получения обоих типов структур.

Показано, что взаимодействие 1,2-ди- и 1,2,3,3-тетраалкилдиазиридинов с ароилизоцианатами проходит с раскрытием диазиридинового цикла по C-N-связи с образованием производных 4-ароил-1,2,4-триазолидин-3-онов.

Впервые изучено взаимодействие 1,2-диалкилдиазиридинов с бензоилизотиоцианатом в различных условиях и показано, что только в среде ионных жидкостей ([emim][BF4] и [emim][PF6]) реакция протекает однозначно с образованием неизвестных ранее 4-бензоил-1,2,6-триалкил-1,2,4,6-тетразепан-5-тионов. Предложен механизм наблюдаемого превращения, включающий разрыв как C-N-, так и N-N-связей диазиридинового цикла.

5. ВЫВОДЫ

1. Систематически исследована трансформация транс-\,2-щ- и 1,2,3-триалкилдиазиридинов под действием кетенов различного типа и показано, что независимо от строения исходных соединений эти реакции протекают с разрывом N-N-связи диазиридинового цикла с образованием продуктов, содержащих N-C-N-фрагмент.

2. Установлено, что реакция транс- 1,2-диалкилдиазиридинов с арилкетенами подвержена кинетическому и термодинамическому контролю с образованием 5-арил-1,3-диалкилимидазолидин-4-онов в кинетически контролируемых условиях и 3,5-диацил-3,5-диазагепт-1-енов или 4-ациламиноазетидин-2-онов в термодинамически контролируемых условиях.

3. Обнаружено, что реакция транс- 1,2-диалкилдиазиридинов с простейшим кетеном, также как и реакция 1,2,3-триалкилдиазиридинов с арилкетенами, приводит только к продуктам линейного строения.

4. Впервые исследована трансформация 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов под действием арил- и арилоксикетенов. Показано, что эта реакция протекает с разрывом C-N-связи диазиридинового цикла и образованием двух типов соединений: 1-ацилпиразолидинов и 1,5-диазабицикло[3.3.0]октан-2-онов, причем образование 1-ацилпиразолидинов является преобладающим направлением реакции.

5. Выявлено, что взаимодействие 1,2-ди- и 1,2,3,3-тетраалкилдиазиридинов с ароилизоцианатами проходит с раскрытием диазиридинового цикла по C-N-связи с образованием производных 4-ароил-1,2,4-триазолидин-3-онов.

6. Впервые изучено взаимодействие 1,2-диалкилдиазиридинов с бензоилизотиоцианатом и показано, что в среде ионных жидкостей реакция проходит через несколько стадий рециклизации с образованием неизвестных ранее 4-бензоил-1,2,6-триалкил-1,2,4,6-тетразепан-5-тионов.

7. Предложены механизмы исследованных процессов, которые частично подтверждены квантово-химическими расчетами.

8. Разработаны препаративные методы получения практически важных азотсодержащих гетероциклических соединений: 5-арил-1,3-диалкилимидазолидин-4-онов, 1-моно- и 1,2-диацилпиразолидинов и 4-ароилоил-1,2,4-триазолидин-3-онов

Найдено, что некоторые представители 1,5-диазабицикло[3.3.0]октанов, 4-ароил-1,2,4-триазолидин-З-онов, 1-моно- и 1,2-диацилпиразолидинов проявляют избирательное противомикробное действие, оказывая бактериостатический эффект в отношении грамположительной микрофлоры.

2.11 Заключение

Таким образом, из анализа представленых литературных данных следует, что взаимодействие диазиридинов с электрофильными реагентами изучено, главным образом, на примере 1- или 1,2-незамещенных диазиридинов, которые в большинстве реакций (алкилирования, ацилирования, взаимодействия с карбонильными соединениями и гетерокумуленами) вели себя как производные вторичных аминов или гидразинов с образованием соответствующих производных. Введение к атомам азота диазиридинового цикла электроноакцепторных заместителей (например, ацильных или карбамоильных) существенно снижает стабильность образовавшихся производных, что приводит к термически-индуцируемым скелетным перегруппировкам различных типов с образованием новых азотсодержащих линейных или гетероциклических систем.

Поведение 1,2-диалкилдиазиридинов в реакциях с электрофильными реагентами изучено только на отдельных примерах (гидролиз, взаимодействие с алкилгалогенидами, дифенилкетеном и бензоизизоцианатом). Однако даже из этих нескольких примеров видно, что потенциал подобных реакций очень высок, поскольку цвиттер-ионый интермедиат, образовавшийся в результате взаимодействия электрофильного реагента с атомом азота диазиридинового цикла, во всех случаях приводит к раскрытию цикла с последующей трансформацией в новые структуры, строение которых априори трудно предсказать, так как оно зависит как от типа реагента и заместителей у диазиридинового цикла, так и от условий проведения процесса.

3. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 1,2-ДИАЛКИЛДИАЗИРИДИНОВ И 1,5-ДИАЗАБИЦИКJIО [3.1.0]ГЕКСАНОВ С ГЕТЕРОКУМУЛЕНАМИ (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ)

Как следует из литературного обзора, одним из перспективных направлений трансформации диазиридинового цикла с целью разработки новых, простых и неожиданных подходов к получению различных азотсодержащих гетероциклических систем могло быть исследование поведения легко доступных 1,2-диалкилдиазиридинов по отношению к различным электрофильным реагентам. По строению 1,2-далкилдиазиридины подразделяются на два типа: транс- 1,2-диалкилдиазиридины I и цис-1,5(1,6)-диазабицикло[3.1.0]([4.1.0])гексаны(гептаны) II. В соединениях I заместители и НЭП у атомов азота в обычных условиях находятся в транс-положении, а в соединениях II - в z/wc-положении. В связи с этим можно было ожидать, что поведение этих соединений по отношению к электрофильным реагентам будет иметь существенные различия. Поэтому в настоящей работе в реакциях с электрофильными реагентами исследованы представители обоих типов 1,2-диалкилдиазиридинов: транс- 1,2-ди- и 1,2,3-триалкилдиазиридины и 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексаны. В качестве электрофильных реагентов изучены гетерокумулены: кетены различного строения, активированные представители изоцианатов и изотиоцианатов, и в некоторых случаях, ацилхлориды. Выбор указанных представителей гетерокумуленов в качестве реагентов для исследования трансформации 1,2-диалкилдиазиридинов и 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов связан в первую очередь с тем, что способность кетенов и изо(изотио)цианатов вступать в различные реакции циклоприсоединения позволяла надеятся на получение моно- и бициклических азотсодержащих систем с различным числом и расположением гетероатомов (N, О, S), а также С=0(8)-фрагментов в предполагаемых продуктах трансформации диазиридинов. Кроме того, нуклеофильные свойства диазиридинов заметно ниже, чем у аминов или гидразинов, поэтому для решения поставленной задачи необходимо было использовать высокоэффективные электрофильные реагенты.

II п= 1,2

3.1 Реакции 1,2-диалкилдиазиридинов с кетенами

3.1.1 Исследование взаимодействия транс- 1,2-ди- и 1,2,3-триалкилдиазиридинов с кетенами

Исследованию взаимодействия транс-1,2-диалкилдиазиридинов (здесь и далее 1,2-диалкилдиазиридины) с кетенами посвящена всего одна работа (1974 г),128 в которой изучена реакция двух эквивалентов дифенилкетена с 1,2-диалкилдиазиридинами в кипящем бензоле и установлено, что она протекает с разрывом N-N-связи и образованием структур, строение которых различно в зависимости от замещения у атома углерода исходного диазиридина. В случае 1,2,3-триалкилдиазиридинов были получены ациклические аддукты 229, а реакция с 1,2-диэтилдиазиридином 230 приводила к представителю (3-лактамов - 4-дифенилацетил(этил)амино-3,3-дифенил-1-этилазетидин-2-ону 231 (см. литературный обзор, раздел 2.10.2.2, схема 117).

С целью выявления других возможных направлений трансформации 1,2-ди- и 1,2,3-триалкилдиазиридинов в реакциях с кетенами, а также уточнения структурных факторов, приводящих к получению производных Р-лактамов, представлялось целесообразным провести систематическое исследование этих реакций в зависимости от строения исходных кетенов и условий проведения процесса. Опираясь на литературные данные по поведению диазиридинов и других малых циклов в реакциях с электрофильными реагентами, можно было ожидать, что исследуемые реакции могут протекать в нескольких направлениях. В работе исследованы различные замещенные кетены: моно- и диарилкетены, арилоксикетены, а также простейший кетен, из которых в качестве стартовых объектов исследования были выбраны моно- и диарилкетены, как наиболее устойчивые представители этого класса соединений.

3.1.1.1 Синтез 5-арил-1,3-Диалкилимидазолидин-4-онов

На первом этапе исследований мы изучили взаимодействие 1,2-диалкилдиазиридинов 230 и 234 с арилкетенами 235 в мягких условиях (температура взаимодействия не превышала -30 °С). Арилкетены 235 генерировались in situ из хлорангидридов арилуксусных кислот 236 в присутствии ТЭА в сухом эфире при -30 °С по стандартной методике.132 В этих условиях процесс проходил иначе, чем опубликовано в литературе,128 и в качестве продуктов реакции были получены только 5-арил-1,3-диалкилимидазолидин-4-оны 237 с выходами 40-65% независимо от мольного соотношения хлорангидрид - диазиридин, которое варьировали от 1:2 до 2:1 (схема 118). Строение полученных соединений 237 было установлено на основании совокупности данных элементного анализа и спектральных характеристик, а структура соединения 237а была дополнительно подтверждена методом рентгеноструктурного анализа. В качестве побочных продуктов во всех случаях выделяли алкиламиды использованных в реакции арилуксусных кислот 238 (5-10%).

Схема 118

PN r'r2chcoci

236а-е

Et3N

R'R^CO]

235а-е 239

Et20, -30 °С °,ч ,R „ R[ HN-\

Г + УЧ ^-r

D' 230 R = H R2 ^

K 234 R = Me ^

237a-e 238 (5-10%) a R = H, R1 = R2 = Ph (65%) b R = R'=H,R2 = 4-MeC6H4 (40%) с R = R1 = H, R2 = 4-ClC6H4 (57%) d R = Me, R1 = H, R2 = 4-BrC6H4 (46%) e R = R' = H,R2=2-N02C6H4(51%)

Важной особеностью 'НЯМР спектров соединений 237 является большой слабопольный сдвиг протонов КСНгИ-фрагмента ( ~ 4 м.д.) по сравнению с хим. сдвигом аналогичного фрагмента исходных диазиридинов, для которых характерен сильнопольный сдвиг (2.35 м.д.). Кроме того, сигналы N-СНг-групп алкильных заместителей при атоме азота, связанного с хиральным атомом углерода имидазолидинового цикла, в соединениях 237Ь-е диастереотопны (рисунок 1), что опровергает возможность образования изомерных структур 239, в которых диастереотопное щепление N-CFh-rpynn алкильных заместителей в !Н ЯМР спектрах не должно реализовываться. ь

7.5 7J3 6.6 6.0 5.5

4.5 <.0 3.5

2.5 20 1.5. Ю 05

Рисунок 1. Спектр 'Н ЯМР соединения 237с в CDCI3.

Рентгенодифракционное исследование монокристаллов соединения 237а показало, что оно кристаллизуется в центросимметричной пространственной группе Р2[/п (рисунок 2). Конформация пятичленного азотсодержащего цикла - конверт с выходом атома N(4) из плоскости C(1)N(2)C(3)C(5) на 0.38 А. Этильная группа при атоме N(4) находится в псевдоэкваториальном положении. Атом N(2) плоский с суммой валентных углов 359.5°. Следует отметить, что формально эквивалентные длины связей С(5)-С(10) и С(5)-С(16) несколько различаются (1.531(4) А и 1.517(4) А, соответственно), что, по-видимому, обусловлено аномерным взаимодействием неподеленной пары электронов атома N(4) (Ьрм(4)) с разрыхляющей орбиталью связи С(5)-С(10). На возможность реализации данного стереоэлектронного взаимодействия указывает значение псевдоторсионного угла LpN(4)N(4)C(5)C(10) (155.2°). Анализ кристаллической упаковки показал, что все межмолекулярные контакты отвечают обычным ван-дер-ваальсовым взаимодействиям.

Рисунок 2. Общий вид молекулы 237а. Основные длины связей (А) и валентные углы (°): С(1)-0(1) 1.233(3), C(l)-N(2) 1.342(3), N(2)-C(3) 1.444(3), C(3)-N(4) 1.465(3), N(4)-С(5) 1.487(3), С(5)-С(16) 1.517(4), С(5)-С(10) 1.531(4), N(2)-C(7) 1.472(3), N(4)-C(8) 1.469(3); 0(1)-C(1)-N(2) 126.2(2), C(l)-N(2)-C(3) 113.1(2), N(2)-C(3)-N(4) 103.5(2), C(3)-N(4)-C(5) 106.9(2), N(4)-C(5)-C(l) 101.3(2), C(5)-C(l)-N(2) 107.6(2), C(3)-N(4)-C(8) 112.8(2), N(4)-C(5)-C(16) 111.1(2).

Обнаруженная нами реакция протекает, очевидно, по двухстадийному механизму, первой стадией которого является нуклеофильная атака одного из атомов азота диазиридинового цикла по центральному атому углерода кумулированной системы связей кетена с образованием цвиттер-ионного интермедиата 240. Разрыв N-N-связи в интермедиате 240 с одновременной атакой атома углерода сопряженного аниона по второму атому азота приводит к продуктам циклоприсоединения 237 (путь а) (схема 119). В целом образование продуктов 237 можно описать как [3+2]-циклоприсоединение С-С-фрагмента кетенов к N-C-N-фрагменту диазиридинов. Разрыв C-N-связи в интермедиате 240 с последующим образованием структур 239 (путь b) в данном случае не реализуется. Следует отметить, что обнаруженная реакция представляет собой новый метод получения Т^ТМ'-диалкилзамещенных имидазолидин-4-онов, известные методы синтеза которых основаны на многостадийных процессах.133'134

Изменение направления реакции 1,2-диалкилдиазиридинов с арилкетенами по сравнению с работой М. Коматсу128 (см. литературый обзор, раздел 2.10.2.2, схема 116), связано, очевидно, с разными условиями осуществления процесса. Образование соединений 237 проходит в мягких температурных условиях, которые, по все вероятности, недостаточны для отрыва протона от атома углерода диазиридинового цикла и образования интермедиата 233 и поэтому цвиттер-ион 240 трансформируется в имидазолидин-4-оны 237 (кинетически контролируемый процесс).

Схема 119

Побочное образование амидов 238, очевидно, протекает аналогично N-N-расщеплению 1,2-диалкилдиазиридинов кислотами (см. литературный обзор, раздел 2.1.2 схема 18). На схеме 120 представлены два возможных пути образования амидов 238. Первый путь включает трансформацию цвиттер-ионных интермедиатов 240 в интермедиа™ 241 с их последующим гидролизом при водной обработке реакционных масс. Второй путь может быть основан на ацилировании исходных диазиридинов взятыми в реакцию хлорангидридами кислот 236 с образованием интермедиатов 242 с последующим раскрытием N-N-связи до интермедиатов 243 и их последующим гидролизом.11'

IV Далее побочно образующиеся амиды 238 наблюдались во всех случаях реакций 1,2-диалкилдиазиридинов с кетенами (ТСХ-контроль реакционной смеси), но не выделялись. r'r2c=c=0] 235

Схема 120 r r r'r2chcoci

236 s. s

230,234 r' r2 в,у

O&i. N

240

VR2 Л j hn r

241 h,0 r2 r1 о nh + [ch20 + nh3 + rcho] s. s

230,234

V2

Y н

-N r cp r

-N

R2 Г 1 R ci9 r н20 >

-HCi

238

242 - 243

Совместно с Институтом органической химии университета г. Тюбинген (Германия) в лаборатории профессора В. Шурига (W. Schurig) была показана принципиальная возможность разделения рацемических представителей 5-арил-1,3-диалкилимидазолидин-4-онов 237Ь-е на энантиомеры методом энантиоселективной газовой хроматографии с использованием новой стационарной хиральной фазы - 11С-CHIRASIL-p-DEX,135 в которой перметилированный Р-циклодекстрин соединен с полидиметилсилоксаном через ундекановый спейсер (рисунок 3, таблица 16).

Рисунок 3. Хроматограмма разделения энантиомеров соединения 237Ь. Капиллярная колонка (25м><0.25мм): силикагель, с нанесением 1 lC-Chirasil-Dex О.Зцм, газ-носитель: водород, изотермические условия (Т = 120°С) р = 75 кРа.

1. E.Schmitz, "Three-membered rings with two heteroatoms", Advances in Heterocyclic Chemistry, 24, 63-107 (1979).

2. E.Schmitz, "Three-membered rings with two heteroatoms and fused-ring derivatives", Comprehensive Heterocyclic Chemistry, (Ed. W.Lwowski), Pergamon Press, 7, Part 5, 195-236 (1984).

3. H.W.Heine, "Diaziridines, ЗЯ-Diazirines, Diaziridinones and Diaziridinimines", Small Rings Heterocycles", The Chemistry of Heterocyclic Compounds, (Ed. A.Hassner), Wiley-Interscience Publication, 42, 547-629 (1983).

4. S.M.S.Hai, A.W.Qureshi, A.Begum, "Diaziridines", Pakistan J. Sci. and Ind. Res., 18, 116-122 (1975).

5. R.G.Kostyanovsky, R.Murugan, M.Sutharchanavedi, "Diaziridines and Diazirines", Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, (Ed. A.R.Katritzky), Pergamon Press, 1A, 347-364 (1996).

6. Э.Шмитц, Трехчленные циклы с двумя гетероатомами. (Под ред. И.К.Коробицыной). Мир, Москва, 1970, С. 105-170 E.Schmitz, Dreiringe mit zwei Heteroatomem. Sringer-Verlag, Berlin-Heidelberg-New York, 1967.

7. C.Szantay, E.Schmitz, "Hydrolytische Ringoffnung der Diaziridine", Chem. Ber., 95, 1759-1763 (1962).

8. H.J.Abendroth, G.Henrich, "Uber ein isomers Acetonhydrazon", Angew. Chem., 71, 283-285 (1959).

9. S.R.Paulsen, G.Huck., "Beitag zur Chemie der Diazio-cyclopropane", Chem. Ber., 94, 968-975 (1961).

10. E.Schmitz, R.Ohme, "Neue Diaziridin-Synthese", Angew. Chem., 73, 220-221 (1961).

11. H.J.Abendroth, G.H.Opladen, "Verfahren Herstellung von Hydrazin", Пат. 1082889 ФРГ; Chem. Astr., 58,1463(a) (1963).

12. H.J.Abendroth, "Verfahren zur Herstellung von symmetrischen Dialkylhydrazinen", Пат. 1127907 ФРГ, ChemAbstr., 57, 9665 (1962).

13. E.Schmitz, D.Habisch, "Synthese von Diaziridinen und Uberfuhrung in Alkylhydrazine", Chem. Ber., 95, 680-687(1962).

14. E.Schmitz, K.Schinkowski, "Synthese von iV.A^'-Dialkyl-hydrazine uber Diaziridine", Chem. Ber.,97, 49-60(1964).

15. E.Schmitz, "Synthesen mit N-Halogen-aminen", Angew. Chem., 73, 23-25 (1961).

16. M.Prochazka, O.Ryba, D.Li'm, "The kinetics of thermal decomposition of asymmetrical aliphatic azo compounds", Collect. Czech. Chem. Commun., 2640-2647, 36 (1971).

17. R.Ohme, E.Schmitz, L.Sterk, "Synthese und Nachweis von Monoalkylhydrazinen", J. Pr. Chem., 37, 257-262 (1968).18. "Precede de preparation de I'hydrazine et l'hydrazines substituees", Пат. 650329 Бельгия, Chem. Astr., 63, PI6355c, (1965).

18. H.W.Heine, R.Henrie II, L.Heitz, S.R.Kovvali, "Diaziridines. III. Reactions of some 1-alkyl- and 1,1 -dialkyl-1 H-diazirinol ,2-3.phtalazine-3,8-diones" J. Org. Chem, 39,3187-3191 (1974).

19. H.Dom, K.Walter, "Synthese TV'-substituieter ,/V-ft>Sulfo-alkyl.-hydrazine und 2,5-disustituierterl,4-Bis-[w-sulfo-alkyl]-hydrazo-l,2,4,5-tetrazine", Liebigs Ann. Chem., 720, 98-110(1968).

20. H.Dorn, K.Walter, "l-(<y-Sulfo-alkyl)-2-aklyk-hydrazine", Z. Chem., 7, 272-273 (1968).

21. C.Szantay, Z.F.Chmielewicz, T.J.Bardos, "New alkylating agents derived from diaziridine", J. Med. Chem., 10,101-104(1967).

22. E.Schmitz, "Die Einwirkung von Chloramin und Ammoniak auf Aldehyde", Chem. Ber., 95, 688-691 (1962).

23. G.V.Shustov, G.K.Kadorkina, S.V.Varlamov, A.V.Kachanov, R.G.Kostyanovsky, A.Rauk, "The nonplanar amide group in N-acylaziridines: conformational behavior and chiroptical properties", J. Am. Chem. Soc., 114,1616-1623 (1992).

24. Е.С.Губнитская, В.С.Пархоменко, "Фосфорилированные диазиридины", Ж. Общ. Хим., 1502-1506, 50, (1980). E.S. Gubnitskaya, V.S. Parkhomenko, J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.), 1213-1217, 50,(1980).

25. M.Schulz, G.West, "Synthese der |3-Hydrazino-isovaleriansaure", J. Pr. Chem., 315, 4, 711-716 (1973).

26. В.Н.Яндовский, Т.К.Клиндухова, "Диазиридины. III. Синтез и превращения виниловых аналогов 1-ацилдиазиридинов" Ж. Орг. Хим., 10, 1510-1513 (1974).

27. A.Jankowki, G.Huck, S.Paulsen, "Verfahren zur Herstellung von Azinen", Пат. 1238460 ФРГ, Chem Abstr., 64, 3358d (1966).

28. S.N. Denisenko, E.Pasch, G.Kaupp, "The first trycyclic diaziridines a simple synthetic route", Angew. Chem., 28, 1381-1383 (1989).

29. E.Schmitz, "Neue Synthese des C-N-N-Dreiringes", Angew. Chem., 71, 127 (1959).

30. E.Schmitz, R.Ohme, "Thermische Ringerweiterung eines Isochinolinabkommlings", Chem. Ber., 95, 2012-2017(1962).

31. Ю.Б.Коптелов, Р.Р.Костиков, А.П.Молчанов, Ю.Копф, "Каталитическая димеризация 5-диазобицикло3.1.0.гексана", Ж Орг. Хим., 35, 149-151 (1999).

32. R.Ohme, Е. Schmitz, P. Dolge, "Diaziridine aus Aminalen des Formaldehyds", Chem. Ber., 99, 2104-2109 (1966).

33. Г.Н.Горшкова, Ф.Л.Колодкин, A.A. Дудинская, А.Е.Бова, В.А.Понаморенко, Л.И.Хмельницкий, С.С.Новиков, "Титрометрическое и спектральное определение основности некоторых диазиридинов", Изв. Ан. СССР, Сер. Хим., 8,1847-1848 (1969).

34. Р.Г. Костяновский, А.Е.Поляков, Г.В.Шустов, К.С.Захаров, В.И.Марков, "Оптически активные диазирдины", Докл. АН СССР, 219, 873-875 (1974).

35. H.Hakli, A.Mannschreck, "Column chromatography on triacetylcallulose/ Preparative separation of enantiomeric diaziridines", Angew. Chem., 16, 116-122 (1975).

36. B.Carboni, L.Toupet, R.Carrie, "Reactions de diaziridines monosubstituees sur la carbone cyclique avec l'acetylene dicarboxylate de methyle. Obtention de diaziridines diastereoisomres pures", Tetrahedron, 43, 2293-2302 (1987).

37. J.S.Swanson, G.D.Stucky, "New evidence supporting the formation diaziridinium cation in the hydrolytic fission of diaziridines", J. Heterocycl. Chem., 1, 661-669 (1970).

38. R.G.Kostyanovsky, G.V.Shustov, N.L.Zaichenko, "Asymmetrical nonbridgehead nitrogen-XXIII. Chiral 3,3-bis(trifluoromethyl)diaziridines", Tetrahedron, 38, 949-960 (1982).

39. Г.В.Шустов, А.Ю.Шибаев, Ю.В.Пузанов, Р.Г.Костяновский, "Асимметрический азот. Сообщение 61. Инверсионная топомеризация диазиридинов", Изв. АН СССР, Сер. Хим., 1869-1875 (1988).

40. В.В.Кузнецов, Н.Н.Махова, А.Ю.Стреленко, Л.И.Хмельнитский, "О роли рН в синтезе диазиридинов", Язе. АН СССР, Сер. Хим., 2861-2871 (1991).

41. Y.Hata, M.Watanabe, "A new metabolic reaction of diazidines by rat liver microsomes", Biochem. andBiophys. Res. Commun., 106, 526-531 (1982).

42. Ю.П.Китаев, Г.К.Будников, "Полярографическое восстонавление некоторых диазиридинов", Coll. Czech. Chem. Commun., 12,4178-4183 (1965).

43. С.В.Варламов, Г.К.Кадоркина, Р.Г.Костяновский, "Окси-, алкокси- и аминометилирование NH-оксазиридинов", Хим. Гетероцикл. Соед., 390-395 (1988) Chem. Heterocycl. Сотр. (Engl. Transl.) 320-325 (1988).

44. N.N.Makhova, G.A.Karpov, A.N.Mikhailyuk, L.I.KhmePnitskii, "N-Alkylation of diaziridines", Mendeleev. Commun., 112-114 (1999).

45. H.Bohme, "Verfahren Herstellung von Hydrazin", Пат. 1082889 ФРГ; Chem. Astr., 58, 1463(a) (1963). J.-P.Denis, T.Kampchen, "Reaktionsprodukte aus N,N-Bis(chlormethyl)carboxamiden und Diaziridinen", Chem. Ber., 115, 2947-2949 (1982).

46. Н.Н.Махова, А.Н.Михайлюк, А.Е.Бова, Т.В.Чабина, Л.И.Хмельнитский, "Синтез и трансформация 1,3,5-триазабицикло3.1.0.гексанов", Изв. АН, Сер. Хим., 2091-2095 (1993).

47. Ю.Б.Коптелов, А.П.Молчанов, Р.Р.Костиков, "Взаимодействие 1,5-диазабицикло3.1.0.гексана с алкилгалогенидами в гетерофазной системе", Ж. Орг. Хим., 36, 1056-1057 (2000).

48. Г.В.Шустов. Дис.д-ра хим. наук., "Гидразины с пирамидально устойчивыми атомами азота", ИХФ РАН, Москва, 1987.

49. С.С.Новиков, Л.И.Хмельнитский, А.Н.Михайлюк, А.с. 469699 СССР; Бюл. изобрет., "Способ получения 3,3-диалкил- и 1,3,3-триалкилдиазиридинов", 17,1975.

50. О.Г.Набиев, М.А.Шахгельдиев, И.И.Червин, Р.Г.Костяновский, "Аминометилирование диазиридинов метилен-бис-аминами, алкоксиметил- и бис-алкоксимеиламинами", Докл. АН СССР, 219, 872-876 (1986).

51. M.D.Hinchliffe, J.Miller "Isohydrazone derivatives and the preparation of hydrazines therefrom", Пат. 1085794 Brit., ChemAbstr., 68, 29243 (1968).

52. Р.Г.Костяновский, К.С.Захаров, М.Зарипова, В.Ф.Рудченко, "Пирамидальный амидный азот в N-ацилдиазиридинах и N-ацилоксазиранах", Изв. АН СССР, Сер. Хим., 875-884 (1974).

53. Р.Г.Костяновский, Г.В.Шустов, В.И.Марков, "Производные диазиридин-3,3-дикарбоновой кислоты", Изв. АН СССР, Сер. Хим., 2823-2827 (1974).

54. Г.В.Шустов, С.Н.Денисенко, И.И.Червин, Р.Г.Костяновский, "Термодинамически устойчивый 1,2-цис-диазиридин", Изв. АН СССР, Сер. Хим., 2643 (1988).

55. E.Schmitz, R.Ohme, "Cyclische Diazoverbinndungen, III. Cyclo-diazomethan", Chem Ber., 95, 795-802 (1962).

56. A.Mannschreck, R.Radeglia, C.Griindemann, R.Ohme, "Der diaziridin als Asymmetriezentrum", Chem. Ber., 100, 1778-1785 (1967).

57. E.Schmitz, R.Ohme, R.-D. Schmidt, "Cyclische Diazoverbinndungen, IV. Strukturbeweis der C-N-N-Dreiringe", Chem. Ber., 95, 2714-2717 (1962).

58. V.Hohne, "Die Kristallstruktur des l-a-Hydroxy-P-trichlorathyl-3,3-dimethyldiaziridins", J. Prakt. Chem., 312, 862-868 (1976).

59. А.А.Дудинская, А.Е.Бова, Л.И.Хмельнитский, С.С.Новиков, "Получение N-аминометилдиазиридинов", Изв. АН СССР, Сер. Хим., 1523-1527 (1971).

60. Пат. Франция 1562790 "Improvements in or relating to Piperidine Compounds", Chem Abstr., 72, 66923w, (1970).

61. E.Schmitz, D.Habisch, C.Grundemann, "Diaziridin-Hydrazon-Umlagerung bei acylierten Diaziridinen", Chem. Ber., 100, 142-147 (1967).

62. E.Schmitz, D.Habisch, "Diaziridine, V. Acylierungen des C-N-N dreiringes", Rev. Chim. Acad. Rep. Populaire Roumaine, 7, 1281-1292 (1962).

63. C.J.Paget and C.S.Davis, "Synthesis and in vitro activity of some aryl diaziridines as potential monoamine oxidase inhibitors", J. Med. Chem., 7, 626-629 (1964).

64. A.T.Nielsen, D.W.Moore, R.L.Atkins, D.Mallory, J.DiPol, J.M.LaBerge, "Stereochemistry and mechaniam of Schmitz diaziridine synthesis leading to 2,4,6-trisubstituted 1,3,5-triazabicyclo3.1.0.hexanes", J. Org. Chem, 41, 3221-3229 (1976).

65. A.T.Nielsen, R.L.Atkins, D.W.Moore, J.DiPol, "Structure and chemistry of the aldehyde ammonias. II. Phenylacetalimines, styrylamines, and 2,4,6-tribenzyl-l,3,5-hexahydrotriazines", J. Org. Chem, 39, 1349-1355 (1974).

66. A.T.Nielsen, R.L.Atkins, D.W.Moore, "Stereochemistry of 2,4,6-trialkyl-l,3,5-triazabicyclo3.1.0.hexanes", Tetrahedron Lett., 14,1167-1170 (1973).

67. R.A.G.Smith, J.R.Knowles, "The preparation and photolysis of 3-aryl-3H-diazirines", J. Chem. Soc. Perkin II, 686-694 (1975).

68. С.Н.Денисенко, Г.В.Шустов, И.И.Червин, Р.Г.Костяновский, "Стереоспицефичность констант спин-спинового взаимодействия 3Jch в бицикличесшх цис-диазиридинах. Стереохимия 1,3,5-триазабицикло3.1.0.гексанов" Хим. Гетероцикл. Соед. 10, 1348-1354 (1985).

69. H.M.Frey, I.D.R.Stevens, "The photolysis of 3-t-butyldiaziridine", J. Chem. Soc, 5, 3101-3108 (1965).

70. P.Leblanc, G.E.Gerber, "An improved synthesis of m-diazirinophenol", Can. J. Chem., 62, 17671771 (1984).

71. G.V.Shustov, S.V.Varlamov, A.Rauk, R.G.Kostyanovsky, "Chiroptical properties of the diazirine chorophore", J. Am. Chem. Soc., 112, 3403-3408 (1990).

72. N.N.Makhova, A.N.Mikhailyuk, A.E.Bova, V.Yu.Petukhova, T.V.Chabina, L.I.Khmelnitskii, "Synthesis of l,3,5-triazabyciclo3.1.0.hexanes and the new heterocyclic system 1,3,6-triazabyciclo[3.1.0]hexanes", Mendeleev Commun, 146-147 (1992).

73. А.В.Шевцов, В.Ю.Петухова, Н.Н.Махова, "Синтез 1,3,5-триазабицикло3.1.0.гексанов, содержащих у атома N(3) фрагменты а-аминокислот и их эфиров", Изв. АН, Сер. Хим., 2160-2162 (2003).

74. А.В.Шевцов, В.Ю.Петухова, Н.Н.Махова, К.А.Лысенко, "Диастереоселективный синтез 1,3,6-триазабицикло3,1.0.гексанов", Изв. АН, Сер. Хим., 1381-1386 (2002).

75. Р.Г.Костяновский, Г.К.Кадоркина, С.В.Варламов, И.И.Червин, И.К.А.Ромеро Мальдонадо, "2-Азиридино и 2-диазиридино-3,3-бис(трифторметил)-азиридины", Хим. Гетероцикл. Соед., 472-479 (1988).

76. Г.В.Шустов, С.Н.Денисенко, М.А.Шохен, Р.Г.Костяновский, "Ассиметрический азот. Сообщение 60. Реакция ацилирования как путь к оптически активным 1,3,3-тризамещенным диазиридинам", Изв. АН СССР, Сер. Хим., 1862-1868 (1988).

77. Р.Г.Костяновский, А.Е.Поляков, В.И.Марков, "Оптически активный симметрически замещенный диазиридин", Изв. АН СССР, Сер. Хим., 198 (1975).

78. В.А.Корнеев, Г.В.Шустов, И.И.Червин, Р.Г.Костяновский, %S> 1-(2,4-Динитрофенил)пролилхорид для кинетического оптического разделения диазиридинов", Изв. АН, Сер. Хим., 1396 (1995).

79. J.Miller, "Isohydrazone derivatives", Пат. 1081292 Великобритания, Chem Abstr., 68, 114071ph (1968).

80. K.Hori, H.Sugihara, Y.N.Ito, T.Kasuki, "cis-Selective aziridination of cis- or trans-a,(3-unsaturated amides using diazirisine", Tetrahedron Lett., 5207-5210 (1999),

81. H.Ishigara, K.Hori, H.Sugihara, Y.N.Ito, T.Kasuki, "Highly Diastereo- and enantioselective aziridination of -a,(3-unsaturated amides using diaziridine and mechanistic consideration on its stereochemistry", Helv. Chim. Acta, 85, 4272-4286 (2002).

82. H.Ishigara, Y.N.Ito, T.Katsuki, "Highly Diastereoselective aziridination of -a,P-unsaturated amides using diaziridine", Chem. Lett., 984-985 (2001).

83. J.W.Lown, "Reaction of 3,3-pentamethylenediaziridine with diphenylcyclopropenone", J. Chem. Soc. (C), 1338-1341 (1969).

84. E.V.Dehmlow, J.Schonefeld, "Cyclopropenonchemie, VIII. Uber die Losungsmittelabhangigkeit der reaction zwischen Diphenylcyclopropenon und Pentamethylendiaziridin", Z. Naturforsh. ЗОВ, Anorg. Chem., Org. Chem., 824-825 (1975).

85. R.G.Kostanovsky, K.S.Zakharov, M.Zaripova, V.F.Rudtchenko, "Asymmetrical nonbridgebhead nitrogen. VI. Nintogen pyramide in amides: N-acyldiaziridines and N-acyloxaziridines", Tetrahedron Lett., 4207-4210 (1974).

86. H.W.Heine, T.R.Hoye, P.G.Williard, R.Cowan Hoye, "Diaziridines. II. The addition of diaziridines to electofilic acetylenes", J. Org Chem., 38, 2984-2988 (1973).

87. Р.Г.Костяновский, Ю.И.Эльнатанов, "Реакции N-, P-, S- и ,^-нуклеофилов а цианацетиленом", Изв. АН СССР, Сер. Хим., 2581-2592 (1983).

88. Ю.И.Эльнатанов, Р.Г.Костяновский, "Реакции трехчленных азотистых гетероциклов с дизамещенными активированными ацетиленами" Изв. АН СССР, Сер. Хим., 1858-1862 (1988).

89. Т.К.Клиндухова, В.Н.Яндовский, "Перегруппировка диазиридин-гидразон при реакции 1,3,3-триалкилдиазиридинов с дипропинилкетоном", Ж. Орг. Хгш., 10, 877-878 (1974).

90. E.Shmitz, R.Ohme, S.Shcramm, "Synthese und reaktionen von 2-acyl-oxaziridnen" Tetrahedron Lett., 1857-1862(1965).

91. S.Paulsen "Verfahren zur Herstellung von C,C-Dialkyl-N,N'-diacetyl-diaza-cyclopropan", Пат. 1136343 Германия, Chem Abstr., 58, 3436g, (1963).

92. L.Somogyi, "Uber die Struktur der Umlagerungsprodukte einiger 3,3-disubstituierter 1,2-dibenzoyldiaziridine", Chem. Ber., 119, 2963-2965 (1986).127

93. С.Д.Исаев, Г.Г.Жалнина, З.Н.Мурзинова, Т.В.Ивженко, А.Г.Юрченко, "Ацильные и карбамоильные производные адамантан-2-спироазиридина, диазиридинов и оксазиридина", Ж. Орг. Хим., 24, 2611-2617 (1988).

94. D.Roberto, H.Alper, "Octacarbonyldicobalt induced conversion of 1,2-diaroyldiaziridines into dihidro-oxazoles (oxazolines/', J. Chem., Chem. Commun., 212-213 (1987).

95. S.E.Mangholz, K.Briner, B.Bernet, A.Vasella, "Glycosylidene carbenes. Part 32. Reaction of glycosylidene diaziridines with acylating and sulfonylating agents", Helv. Chim. Acta, 86, 24902498 (2003).

96. H.W.Heine, L.M.BacIawski, S.M.Bonser, G.D.Wachob, "Diaziridines. 5. Reaction of some 1-aroyl- and 1,2-diacyldiaziridines", J. Org. Chem., 41, 3229-3232 (1976).

97. H.W.Heine, L.S.Lehman, A.P.Glaze, " Novel rearrangement of diaziridine", J. Org. Chem., 45, 1317-1319 (1980).

98. B.J.Barnes, A.E.Eakin, R.A.Izydore, I.H.Hall, "Selective inhibition of human Molt-4 leukimia type II inosine 5'-monophosphate dehydrogenase by the l,5-diazabicyclo3.1.0.hexane-2,4-diones", Biochem., 39,13641-13650 (2000).

99. H.W.Heine, L.Heitz, "Diaziridines.IV.reaction of some l,l-dialkyI-l#-diazirinol,2-£.phtalazine-3,8-diones with nitrones" J. Org. Chem., 39, 3192-3194 (1974).

100. Р.Г.Костяновский, А.Е.Поляков, В.И.Марков, "Оптически активные диазиридины", Изв. АН СССР, Сер. Хим., 1671 (1974).

101. R.G.Kostyanovsky, A.E.Polyakov, G.V.Shustov, "Asymmetrical nonbridgehead nitrogen XII. The absolute configuration of chiral diaziridines", Tetrahedron Lett., 2059-2060 (1976).

102. С.В.Коновалихин, А.Б.Золотой, Л.О.Атовмян, Г.В.Шустов, С.Н.Денисенко, Р.Г.Костяновский, "Асимметрический азот. Сообщение 77. Молекуляпная структура 3-метил-1-((15)-Г-тозилролил-1,2-диазациклогекс-2-ена", Изв. АН, Сер. Хим., 500-503 (1995)

103. В.Н.Яндовский, Л.Б.Королева, П.М.Попов, "Диазиридины. V. 3,3-диалкилдиазиридины в синтезе 4-ацил-1,3,4-оксадиазолинов", Ж. Орг. Хим., 12, 435-439 (1976).

104. В.Н.Яндовский, П.М.Андров, И.А.Заморина, "Способ получения 4-ацил-1,3,4-оксадиазолинов", А. с.523092 СССР; Бюл. Изобрет., (28), 54 (1976); Chem. Astr., 86, P29825j (1977).

105. M.Otsuka, S.Yukimura, H.Jamaguchi, T.Kawasaki, "Cyclic carboxylic acid hydrazides", Пат. 7005544 Япония; Chem. Astr., 72, 111106v (1970).

106. L.S.Baclawski, L.M.Harris, S.A.Heine, H.W.Springer, W.J.A.VandenHeuvel, B.H.Arison, "Reaction of some l-(p-tolylsulfononyl)-2,3,3-trialkyldiaziridines with aryl isocyanates and benzoyl isocyanate", J. Org. Chem., 46, 320-323 (1981).

107. Р.Г.Костяновский, Г.В.Шустов, Г.В.Мищенко, В.И.Марков, "Асимметрический мостиковый азот. Сообщение 10. Асимметрический синтез диазиридинов", Изв. АН. СССР, Сер. Хим., 2026-2032 (1976).

108. G.Sosnovsky, J.Lukszo, "In the search for new anticancer drugs, III+ phosphorylated diaziridine derivatives", Z. Naturforsch. Anorg. Chem. Org. Chem., 38B, 884-894 (1983).

109. H.J.Abendroth, "Strukturisomere hydrazone", Angew. Chem., 73, 67 (1961).

110. G.Zinner, K.Dorschner, "Uber die Carbamoylierung von Hydrazin-Derivaten", Arch. Pharm, 306,35-44 (1973).

111. E.Schmitz, C.Horig, C.Grtindemann, "Reaktivitat von Diazirinen mit zusatzlichen Substituenten", Chem. Ber., 100, 2093-1200 (1967).

112. A.Nabeya, Y.Tamura, T.Komada, Y.Iwakura, "Diaziridines", J. Org. Chem., 38, 3758-3762 (1973).

113. A.Nabeya, J.Saito, H.Koyama, "Diaziridines. 2. Isomerization of N-carbamoyldiaziridines", J. Org. Chem., 44, 3935-3938 (1979).

114. A.P.Molchanov, D.I.Sipkin, Yu.B.Koptelov, R.R.Kostikov, "Reaction of 6-aryl-diazabicyclo3.1.0.hexanes with aryl isocyanates and aryl isothiocyanates", Synlett, 1779-1780 (2000).

115. А.П.Молчанов, Д.И.Силкин, Ю.Б.Коптелов, Ю.Копф, Р.Р.Костиков, "Региоселективность присоединения 1,3-диполярофилов к 6-арил-1,5-диазабицикло3.1.0.гексанам", Ж. Орг. Хим., 40, 76-87 (2004).

116. H.Dorn, A.Otto, "Uber die Reaction von Pirazolidon-(3) mit Carbonylverbindungen", Chem. Ber., 101, 3287-3301 (1968).

117. Ю.Б.Коптелов, М.Х.Ким, А.П.Молчанов, Р.Р.Костиков, "Образование пергидропиразоло1,2-а.пирроло[3,4-с]пиразол-1,3-дионов при термолизе 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов в присутсвтвии iV-фенилмалеимидов", Ж. Орг. Хим., 35, 116124 (1999).

118. А.П.Молчанов, Д.И.Сипкин, Ю.Б.Коптелов, Р.Р.Костиков, "Термолиз 6-арил-1,5-диазабицикло3.1.0.гексанов в присутсвии Л^-малеимидов" Ж. Орг. Хим., 37, 888-898 (2001).

119. А.П.Молчанов, Д.И.Сипкин, Ю.Б.Коптелов ,Ю.Копф, Р.Р.Костиков, "Стереоселективность присоединения 1,3-диполярофилов к 6-арил-1,5-диазабицикпо3.1.0.гексанам", Ж. Орг. Хим., 39,1410-1417 (2003)

120. A.P.Molchanov, D.I.Sipkin, Yu.B.Koptelov, R.R.Kostikov, "Double addition of diphenylcyclopropenone to azomethine imines generated from 6-aryl-l,5-diazabicyclo3.1.0.hexanes", Eur. J. Org. Chem., 453-456 (2002).

121. Д.И.Сипкин, Дис. кандидатата хим. наук, "6-Арил-1,5-диазабицикло3,1.0.гексаны-синтез и химические свойсва", Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, 2002.

122. M.Komatsu, N.Nishikaze, M.Sakamoto, Y.Ohshiro, T.Agawa, "Reaction of diaziridines with diphenylketene and isocyanate", J. Org. Chem., 39, 3198-3205 (1974).

123. G.L'Abbe, C.-C. Yu, S.Toppet, "Synthese und chemisches Verhlahten von Alkyliden-diaziridinen", Angew. Chem., 89, 492-493 (1977).

124. Н.Н.Махова, В.Ю.Петухова, Т.В.Чабина, Л.И.Хмельницкий, "Синтез незамещенного 1,3,5-триазабицикло3.1.0.гексана" Изв. АН, Сер. Хим., 1665-1666 (1993).

125. T.Agawa, Y.Ohshiro, M.Komatsu, N.Nishikaze, "Azetidine derivatives", Japan Kokai, 75,117,765 (1975); ChemAbstr., 84, 15159w (1976).

126. Л.Физер, М.Физер, Реагенты для органического синтеза. (Под ред. И.Л.Кнунянца и Р.Г.Костяновского). МИР, Москва, 1971. L. Fieser and М. Fieser, "Reagents for organic synthesis" John Wiley and Sons, Inc. New York-London-Sydney, 1968.

127. H.C.Carrington, C.H.Vasey and W.S. Waring, "Thiohydantoins. Part IV. The action of Raney nickel on some monothiohydantoins", J. Chem. Soc., 3105 (1953).

128. J.T. Edward and I, Lantos, "Acylation products of 5,5-diphenylimidazolid-4-one", Can. J. Chem., 45, 1925-1934 (1967).

129. A.Ghanem, C.Ginatta, Z.J.Jiang, V.Schurig, "Chirasil-b-Dex with a New Cll-Spacer for Enantioselective Gas Chromatography. Application to the Kinetic Resolution of Secondary Alcohols Catalyzed by Lipase", Chromatographia, Supplement, 57, S-275 (2003).

130. D.E.Davies and R.C.Storr, "Azetidines, azetines and azetes", Сотр. Heterocycl. Chem., Int. edn., 1984, 7, Chapter 5.09, 237-284, Ed. W. Lwowsky, Pergamon Press, Oxford. New-York. Toronto. Sydney.

131. G. S. Rosenfeld, Antibiotics and Medical Biothechnology, 302-305 (1986).

132. J.S.Sauer, "Ketene Dimers from Acid Halides", J. Am. Chem. Soc., 69, 2444-2448 (1947).

133. F.Texier, R.Carrie, "Cycloaddition of an aziridine to ketens", J. Chem. Soc. Chem. Comm., 199-200 (1972)

134. A.D.Becke, "Density-functional exchange-energy approximation with correct asymptotic behavior", Phys. Rev. A, 38, 3098-3100 (1988).

135. C.Lee, W.Yang, R.G.Parr, "Development of the Colle-Salvetti correlation-energy formula into a functional of the electron density", Phys. Rev. B, 37, 785-789 (1988).

136. A.D.Becke, "Density-functional thermochemistry. Ill, The role of exact exchange", J. Chem. Phys., 98,5648-5652 (1993).

137. R.Ditchfield, W.J.Hehre, J.A.Pople, "Self-Consistent Molecular-Orbital Methods. IX. An Extended Gaussian-Type Basis for Molecular-Orbital Studies of Organic Molecules", J. Chem. Phys., 54, 724-728 (1971).

138. M.J.Frisch, G.W.Trucks, H.B.Schlegel, G.E.Scuseria, M.A.Robb, J.R.Cheeseman, V.G.Zakrzewski, J.A.Montgomery Jr, R.E.Stratmann, J.C.Burant, S.Dapprich, J.M.Millam,

139. A.D.Daniels, K.N.Kudin, M.C.Strain, O.Farkas, J.Tomasi, V.Barone, M.Cossi, R.Cammi,

140. D.J.Fox, T.Keith, M.A.Al-Laham, C.Y.Peng, A.Nanayakkara, C.Gonzalez, M.Challacombe, P.M.W.Gill, B.Johnson, W.Chen, M.W.Wong, J.L.Andres, C.Gonzalez, M.Head-Gordon,

141. E.S.Replogle, J.A.Pople, Gaussian 98, Gaussian: Pittsburgh, PA, 1998.

142. G.V.Shustov, S.N.Denisenko, I.I.Chervin, N.L.Astandiarov and R.G.Kostyanovsky, "Stereochemistry of bicyclic 1,2-cw-diaziridines", Tetrahedron, 41, 5719-5732 (1985).

143. A.Mannschreck and W.Seitz, "Trennung inversionsisomerer Diaziridine. Langsame Inversion am dreibindigen Stickstoffatom", Angew. Chem., 81, 224 (1969).

144. H.Borme, E.Mundlos, and O.E.Herboth, "Uber Darstellung und Eigenschafiten a-Halogenierter Amine", Chem. Ber., 90, 2003-2008 (1957).

145. J.E.Baldwin, "Rules for ring closure", J. Chem. Soc., Chem. Commun., 734 (1976).

146. S.V.Usachev, G.A.Nikiforov, Yu.A.Strelenko, I.I.Chervin, K.A.Lyssenko, R.G.Kostyanovszky, Mendeleev Communication, 136-139 (2003).

147. L.N. Jungheim and S.K. Sigmund, "1,3-Dipolar cycloaddition reactions of pyrazolidinium ylides with acetylenes. Synthesis of a new class of antibacterial agents", J. Org. Chem., 52, 4007-4013 (1987).

148. L.N. Jungheim, "Bicyclic pyrazolidinone antibacterial agents. Synthesis of side chain analogues of carbapenems PS-5 and thienamycin", Tetrahedron Lett, 30, 1889-1892 (1989).

149. Л.Л.Родина, А.Б.Халикова, О.А.Вержба, И.К.Коробицина, "Химия азометиниминов. Современные проблемы органической химии" (Под. Ред. К.А.Оглоблина), Издательство Ленинградского университета v.8, 135-171 (1986).

150. T.Toya, K.Yamaguchi, Y.Endo, "Cyclic Dibenzoylhydrazines Reproducing the Conformation of Ecdysone Agonists", Bioorg. Med. Chem., 953-961 (2002).

151. H.Ulrich, "Polar addition of isocyanates to carbon-nitrogen bonds", Accounts Chem. Res., 2, 186-192(1969).

152. J.E.Carpenter, F.Weinhold, "Analysis of the geometry of the hydroxymethyl radical by the "different hybrids for different spins" natural bond orbital procedure", J. Mol. Struct. (Theochem), 169, 41-62 (1988).

153. A.E.Reed, L.A.Curtiss, F.Weinhold, "Intermolecular interactions from a natural bond orbital, donor-acceptor viewpoint", Chem. Rev., 88, 899 (1988).

154. G.Schaftenaar, J.H.Noordik, "Molden: a pre- and post-processing program for molecular and electronic structures" J. Comput.-Aided Mol. Des., 14, 123-134 (2000).

155. J.Barkoczy, J.Reiter, "On Triazoles 93X. Synthesis of l,2,4.Triazolo[l,5-fif][l,2,4,6]tetrazepine-5-thiones", J. Heterocycl. Chem., 30, 1009-1018 (1993).

156. K.Lagona, J.C.Fettinger, L.Isaacs, "Cucurbit«.uril Analogues: Synthetic and Mechanistic Studies", J. Org. Chem., 70, 10381-10392 (2005).

157. K.Brostert, "Three- and four-membered rings", Заявка, 30679936 ФРГ; Chem. Astr., 107, 236687h (1987).

158. V.V.Kuznetsov, N.N.Makhova, D.E.Dmitriev, V.V.Seregin, "Syntheses of 1,2-di- and 1,2,3-trialkyldiaziridines", Mendeleev Commun., 116-118 (2005).

159. В.В.Кузнецов, Н.Н.Махова, Л.И.Хмельницкий, "Синтез диазиридинов при контролируемом значении рН среды. Сообщение 2", Изв. АН, Сер. Хим., 1410-1412 (1997). Russ. Chem. Bui. (Engl. Transl.) 46, 1354-1356 (1997).

160. В.Ю.Петухова, Н.Н.Махова, В.П.Анаников, Ю.А.Стреленко, И.В.Федянин, "Дигидрохлорид 1,2-бис(метиламино)этан-1,2-диола-новый предшесвенник 1,2, Г,2'-тетраметил-3,3'-бидиазиридина", Изв. АН, Сер. Хим., 612-617 (2003).1. К разделу 3.2.2