Азотсодержащие карбо- и гетероциклические соединения на основе ацетилзамещенных циклогексанонов и оксоциклогександикарбоксилатов

Поплевина, Надежда Владимировна

Азотсодержащие карбо- и гетероциклические соединения на основе ацетилзамещенных циклогексанонов и оксоциклогександикарбоксилатов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Поплевина, Надежда Владимировна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Саратов МЕСТО ЗАЩИТЫ

2009 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Азотсодержащие карбо- и гетероциклические соединения на основе ацетилзамещенных циклогексанонов и оксоциклогександикарбоксилатов»

Автореферат диссертации на тему "Азотсодержащие карбо- и гетероциклические соединения на основе ацетилзамещенных циклогексанонов и оксоциклогександикарбоксилатов"

На правах рукописи ПОПЛЕВИНА НАДЕЖДА ВЛАДИМИРОВНА

АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ КАРБО- И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ НА ОСНОВЕ АЦЕТИЛЗАМЕЩЕННЫХ ЦИКЛОГЕКСАНОНОВ И ОКСОЦИКЛОГЕКСАН-ДИКАРБОКСИЛАТОВ

02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

1 5 ОКТ 2СС9

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Саратов - 2009

003479669

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Саратовский государственный университет имени Н. Г. Чернышевского» на кафедре органической и биоорганической химии

Научный руководитель: Заслуженный работник Высшей школы РФ,

доктор химических наук, профессор Кривенько Адель Павловна

Официальные оппоненты. доктор химических наук, профессор

Решетов Павел Владимирович;

доктор химических наук, профессор Губина Тамара Ивановна

Ведущая организация: Самарский государственный университет

Защита состоится НОЯЬр.У_ 2009 года в часов на заседании

диссертационного совета Д 212.243.07 при Саратовском государственном

университете имени Н. Г. Чернышевского по адресу:

410012, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, корп. I, Институт химии СГУ.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Саратовского государственного университета имени Н. Г. Чернышевского

Автореферат разослан 3 р/С7з8р$ 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Сорокин В.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Поликарбонилзамещенные циклогексанолоны (4-гидрокси-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилаты, 2,4-диацетил-5-гидрок-сициклогексаноны) в силу доступности, полифункциональности (Р-дикетоны, Р-кетоэфиры) широко используются для построения на их основе карбо- и гетероциклических соединений, в том числе и практически значимых, обладающих антимикробным, антиоксидантным, криопротекторным действием.

К настоящему времени химия этих соединений достаточно хорошо изучена, в частности вопросы их синтеза, строения, таутомерных превращений, реакции с нуклеофильными реагентами (ароматические амины, алканоламины, гидразины, гидроксиламин); имеются обзорные работы.

Наличие в составе соединений указанного типа 1,3-диософрагмента позволило перейти к аннелированным бициклическим системам, содержащим главным образом пятичленные гетероциклы. Неизученными или малоизученными остаются вопросы построения на их основе полициклических систем с большим размером цикла (шести-, семичленных), равно как и их реакции с алифатическими, гетероциклическими аминами, полинуклеофильными реагентами.

Исследования в указанном направлении актуальны, так как способствуют развитию теоретической и экспериментальной химии поликарбонильных соединений и направленному поиску практически полезных веществ.

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета имени Н. Г. Чернышевского по теме "Физико-химическое исследование молекулярных, супрамолекулярных систем и создание новых материалов с заданными свойствами" (№ госрегистрации 0120.0 6035509).

(тио)семикарбазиды), построение на их основе моно- и полициклических азотсодержащих соединений с различным размером гетероцикла, числом гетерратомов, типом сочленения колец; установление (стерео)строения полученных веществ, изучение их биологической активности.

в субстрате (ацетил, этоксикарбонил), нуклеофильной силой и числом нуклеофильных центров реагентов.

С первичными аминами (аллил-, бензил-, адамантилметиленамин) протекает избирательное аминирование карбонильной группы алицикла субстрата с образованием соответствующих циклогексениламинов. С более сильными нуклеофилами - вторичными гетероциклическими аминами (пиперидин, пирролидин) - имеет место аминирование-дегидратация-декарбоксилирование, что приводит к аминоциклогексадиенкарбоксилатам.

В реакцию гетероциклизации с 3-амино-1,2,4-триазолом вовлекается 1,3-диоксофрагмент субстрата, первичная аминогруппа и ближайший атом азота пиридинового типа реагента. Продуктами азагетероциклизации являются трициклические линеарно построенные системы (тетрагидротризолохиназолины), что является новым примером возможности аннелирования шестичленных гетероциклов к карбонилзамещенным циклогексанолонам указанного типа.

Реакции с о-фенилендиамином протекают как гетероциклизация, дегидратация и декарбоксилирование и приводят к аннелированшо семичленного цикла с образованием дигидродибензодиазепинонов.

Из возможных направлений взаимодействия оксоциклогександи-карбоксилатов с (тио)семикарбазидами реализуется путь нуклеофильного замещения алициклической карбонильной группы с образованием (тио)семикарбазонов. Под действием трифторуксусной кислоты происходит спироциклизация тиосемикарбазонов, сопровождающаяся дегидратацией и декарбоксилированием, что создает перспективу синтеза труднодоступных спироциклических систем.

Впервые для установления строения соединений указанного типа использовались методики двумерной ЯМР спектроскопии (COSY, NOESY, HSQC). Предложены и обсуждены вероятные схемы реакций.

Практическая значимость заключается в разработке способов получения ранее неизвестных функциональнозамещенных циклогексенил-(диенил)аминов, тетрагидротриазолохиназолинов, конденсированных диазепинонов, семикарбазоноциклогександикарбоксилатов с фармакофор-ными фрагментами и группами. Среди полученных веществ выделены соединения с высокой антимикробной и фунгистатической активностью при низкой токсичности, превышающей активность препаратов сравнения. Полученные спектральные характеристики могут быть использованы для установления строения родственно построенных соединений. На защиту выносятся результаты исследований по:

• выявлению реакционной способности замещенных оксоциклогександикарбоксилатов и диацетилциклогексайонОв в реакциях с азотсодержащими моно- и полинуклеофильными реагентами; ,

• разработке способов синтеза новых карбо- и гетероциклических ' систем; ■•■'■•■■;■••■■■■

• изучению (стерео)строения полученных веществ;

• изучению биологической активности синтезированных соединений.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на XVI, XVIII, XIX Российских молодежных научных конференциях "Проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Екатеринбург, 2006, 2008, 2009), V, VI Всероссийских конференциях молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2005, 2007), VI Международной конференции молодых ученых и студентов "Актуальные проблемы современной науки" (Самара, 2005), XI Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов (Саратов, 2008), Российской научно-практической конференции "Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств" (Пермь, 2007), IX Научной школе-конференции по органической химии (Москва, 2006), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), XI Международной научно-технической конференции "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" (Волгоград, 2008), V Международной конференции молодых ученых по органической химии (Санкт-Петербург, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 работ: 2 статьи в центральной печати, в том числе статья в журнале, рекомендованном ВАК, 7 статей в сборниках научных трудов, 7 тезисов докладов Международных и Российских конференций.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, включая введение, четыре главы, выводы, список использованных источников из 125 наименований, 27 таблиц, 5 рисунков. Приложение содержит 51 стр.

Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю заслуженному работнику высшей школы РФ, доктору химических наук, профессору Кривенько Адель Павловне; д. х. н., доценту Голикову А. Г. за помощь в интерпретации спектральных данных; асс. Пермяковой Н. Ф. (кафедра микробиологии и физиологии растений СГУ) за исследование антимикробной активности; проф. Солодовникову С. Ф. (Институт неорг. химии им. А. В. Николаева СО РАН, г.Новосибирск) за выполнение рентгеноструктурных исследований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Реакции с алифатическими аминами

С целью выявления направления реакций и синтеза соединений с фармакофорными группами нами изучены реакции циклогексанолонов (диэтил-2-Аг-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов 1,

2, 5 и 3-Аг-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогсксанопов 3, 4) с первичными аминами (аллил-, бензил-, адамантилметиленамины).

При кипячении реагентов в бензоле . наблюдалось избирательное амшгарование карбонильной группы алицикла с образованием циклогексениламинов - диэтил-2-Аг-4-аллиламино-6-гидрокси-6-метилциклогекс-3-ен-1,3-дикарбоксилатов (6, 7) и 3-Аг-М-аллил(бензил)-2,4-диацетил- 5 -гидрокси-5-метилциклогекс-1 -ени ламинов (8-10).

В случае пространственно затрудненных ш/?етя-бутиламина и адамантиламина реакция не имела места при различных соотношениях реагентов, даже в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты.

При удалении аминогруппы от объемного адамантильного радикала в адамантилметиленамине реакция протекает успешно с образованием диэтил-2-Аг-4-(адамантилметиленамино)-6-гидрокси-6-метилциклогекс-3-ен-1,3-ди-карбоксилатов (11-13).

(1,2,5-7,11-13), Ме (3,4,8-10); Я2= -СН=СН2 (6-9), РЬ (10), Ад (11-13)

Отсутствие в ЯМР'Н сигнала метанового протона в а-положении к аминогруппе, а также наличие в ИК спектрах полосы валентных колебаний сопряженной карбонильной группы подтверждают енаминное строение продуктов 6-13 и исключают альтернативную иминную форму А.

Положение сигналов ИН протонов (9.03-9.33 м.д. для соед. 6, 7,11-13 и 11,5-11.6 м.д. для соед. 8, 9) свидетельствуют о существовании циклогексениламинов в 2-форме, стабилизированной внутримолекулярной водородной связью N11.. .0=С.

Полученные спектральные данные подтверждены данными РСтА на примере одного из представителей ряда - 2,4-диацетил-К-бензил-5-гидрокси-5-метил-3-фенил-1-циклогексениламина (10), выделенного в форме хорошо образованных кристаллов (рис. 1.1).

Циклогексеновое кольцо находится в форме искаженного полукресла, все заместители, кроме гидроксильной группы, расположены псевдоэкваториально, ароматическое кольцо бензильного заместителя повернуто в сторону метиленового звена.

1-циклогексениламина (10) (по данным РСтА)

В молекуле имеется внутримолекулярная водородная связь между атомом водорода аминогруппы и атомом кислорода ближайшей ацетильной группы, а также межмолекулярная водородная связь между водородом гидроксильной группы и кислородом ацетильного заместителя в положении 2 соседней молекулы.

Таким образом, реакции Р-кегоэфиров и р-дикетонов изучаемого типа с алифатическими аминами протекают как аминирование по наиболее активной карбонильной группе алицикла и приводят к соединениям енаминного строения.

2. Реакции с гетероциклическими аминами

2.1. Реакции с пиперидином и пирролидином

Успешное протекание реакции оксоциклогександикарбоксилатов 1, 5, 14 с пиперидином и пирролидином наблюдалось только при их длительном кипячении с пятикратным избытком реагента. В этих условиях наряду с амшгированием протекали дегидратация и декарбоксилирование. Продуктами реакции являлись этил-6-Аг-4-(1-пиперидил)-2-метилциклогекса-1,3-диенкарбоксилаты (15-17) и пирролидиновый аналог (18).

ЕЮ,С

НО'

Ме " Н

1,5,14 15-18 -(СН2)п

7-60%

Ar=Ph (1,15,18), 3-N02C6H4 (5,16), Th (14,17); n=2 (15-17), 1 (18)

В данной реакции гетероциклический амин, вероятно, является не только аминирующим агентом, но и, как сильное основание, выполняет роль катализатора дегидратации и декарбоксилирования. Менее основный морфолин в реакцию не вступает. Полученные результаты с учетом литературных аналогий позволяют представить вероятную схему образования продуктов 15-18 через стадии нуклеофильной атаки по кето-группе, внутримолекулярную лактонизацию и распад лактонного интермедиата:

X IX- йСН2)п

EtO'N^j^EtJi

Мефч/Ч, -Et0H

лфо В

ЕЮ'

(СН2)п

О Аг

EtO-^Yl

-со2

-Н20

(СН2)п

Выходы продуктов составляют 30-76%, а в случае тиенилзамещенного аналога 17 ~7% из-за сильного осмоления.

С целью повышения выходов на примере субстрата 1 нами осуществлено аминирование в условиях микроволновой активации. Это привело к сокращению времени контакта с 30 часов до 14 минут с сохранением выхода (60%), что позволяет рассматривать данный метод как перспективный.

Повысить выход тиенилзамещенного продукта 17 до 17% удалось посредством одностадийного синтеза в мягких условиях при выдерживании смеси тиофенового альдегида, ацетоуксусного эфира, пиперидина в течение 30 дней при комнатной температуре.

о Д. ^ ЕЮОС„

' + I 0ЕЧ'

Th-

N Н

ИК спектры карбоксилатов 15-18 содержат полосу валентных колебаний сопряженной карбонильной группы (1671-1676 см"1).

В спектрах ЯМР 'Н присутствуют сигналы протонов Н3 (4.59-4.92 м.д.),

Н5а'е (2.54-2.87, 2.69-2.87 м.д.), Н° (4.10-4.42 м.д.), этоксикарбонильного

(1.12-1.26, 4.02-4.15 м.д.), пиперидинового (пирролидинового) (1.42-1.86, 3.02-3.21 м.д.) фрагментов.

Таким образом, аминирование замещенных оксоциклогександи-карбоксилатов вторичными гетероциклическими аминами (пиперидином, пирролидином) сопровождается дегидратацией и декарбоксилированием. Полученные аминоциклогексадиенкарбоксилаты содержат новый реакционный центр - свободное метиленовое звено.

2.2. Реакции с 3-амино-1,2,4-триазолом

J-'^-TlTliAITHL- ТТП

С целью перехода к шести членным азотсодсржащиг, нами изучены реакции диэтил-2-Аг-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов и 3-Аг-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилцикло-гексанонов с 3-амино-1,2,4-триазолом.

Реакции проходили при выдерживании реагентов при 120-140°С без растворителя в течение 20-30 минут и приводили к образованию трициклических продуктов азациклизации - этил-6-Аг-5,8-дигидрокси-8-метил-6,7,8,9-тетрагидро[1,2,4]триазоло[3,4-А]хиназолин-7-карбоксилатов 1921 и 6-Аг-7-ацетил-8-гидрокси-5,8-диметил-6,7,8,9-тетрагидро[1,2,4]-тризоло[3,4-6]хиназолина 22 - с высокими выходами (72-81%).

Дг ОН

ЕЮ2СХ

ROCyiLcOR Г-W

6 1-3,5

R=OEt

R=Me

МеОС

Ar=Ph (1,3,19,22), 4-ОМеС6Н4 (2,20), 3-N02C6H4 (5,21)

Наличие в молекуле реагента нескольких нуклеофильных центров предполагало возможность азациклизации с участием первичной аминогруппы и одного из циклических атомов азота с возникновением систем с различным типом сочленения колец - линеарным (I, II) или ангулярным (III, IV), различным положением атомов азота в триазольном фрагменте, а также таутомерных форм (для соед. 19-21).

2.27/8.48 и-л./мл.

(22)

О Ar R,

НО

Ме

R,=OEt, R2=OH; R|=R2=Me

ц\

N=( H

ф-ХЛм

Ме IV

Однозначно установить строение полученных новых соединений как тетрагидро[1,2,4]триазоло[3,4-Ь]хиназолинов (II) позволило привлечение данных ЯМР 13С и двумерных спектров (ИОЕБУ, ШС^С).

Тип сочленения колец и положение атомов азота в триазольном фрагменте установлены по данным ИОЕБУ спектра (соед. 22). Кросс-пик 2.27/8.48 м.д./м.д. отражает взаимодействие протонов метальной группы при атоме С5 с протоном Н4, реализующееся только в случае линеарной системы И.

Кросс-пики С4/Н4, С6/Н6, С7/Н7, С9/Н9а, С9/Н9е в .спектрах ШС^С триазолохиназолинов позволили однозначно приписать сигналы в ЯМР 13С спектрах. По положению сигнала атома С5 (150 м.д., соед. 19) установлена енольная форма соединений 19-21. Этот вывод подтверждается положительной качественной реакцией с хлорным железом.

Вероятную схему образования триазолохиназолинов можно представить следующим образом:

Нуклеофильная атака первичной аминогруппы реагента происходит по алициклической карбонильной группе субстрата и приводит к образованию имина А. Внутримолекулярная азациклизация последнего с участием соседнего атома азота пиридинового типа приводит к образованию конечных продуктов.

Таким образом, при взаимодействии оксиоксоциклогексан-дикарбоксилатов и диацетилциклогексанонов с 3-амино-1,2,4-триазолом образуются тетрагидро[1,2,4]триазоло[3,4-£]хиназолины, линеарно построенные системы, являющиеся примером возможности аннелирования шестичленных гетероциклов к указанным субстратам.

3. Реакции с о-фенилендиамином

Реакции диалкил-2-Аг-4-гидрокси-4-метил-6-оксо-1,3-дикарбоксила-

тов с о-фенилендиамином представлены в литературе единичными

примерами, а строение продуктов не всегда строго доказано.

Нами установлено, что при взаимодействии диэтил-2-Аг-4-гидрокси-4-метил-6-оксо-1,3-дикарбоксилатов с о-фенилендиамином (кипячение эквимольных количеств реагентов в присутствии 3% уксусной кислоты) происходит азациклизация, дегидратация и декарбоксилирование с образованием продуктов, включающих семичленное гетерокольцо - 1-Аг-З-метил-5,10-дигидро-1#-дибензо[А,е][1,4]диазепин-11(2#)-оны (23,24). Дг

ЕЮ2С^Х.С02Е1 Н2Н НО^Ч/Ц

Ме

1,14

Т>

23,24 20-30%

В ИК спектрах

валентных к

Аг=РЬ (1,23), ТЬ (14,24)

иазепинонов наблюдаются полосы колебаний Ж1-групп (3100-3429 см'1), полосы амид I (1700-1703 см"1) и амид II (1650-1670 см"). Соединения 23, 24 не дают окрашивания с раствором хлорного железа, что предполагает лактамную форму, исключая возможные таутомеры.

В ЯМР 'Н спектрах отмечены двойные дублеты геминальный протонов Н2ае (3.17, 3.42-3.47 м.д.), мультиплет Н1 (4.59-4.88 м.д.), синглет Н4 (6.016.02 м.д.), уширенные синглеты протонов аминогрупп (11.9-12.2 м.д.).

Сигналы в ЯМР 13С спектре диазепинона 23 отнесены на основании данных ЖС>С спектра (кросс-пики Н'/С1, Н2а/С2, Н2с/С2, Н4/С4); присутствуют 3 сигнала вр'-гибридных и 15 сигналов 8р2-гибридных атомов, в том числе карбонильного углерода Си (174 м.д.).

Вероятная схема образования диазепинонов включает стадии кислотной активации карбонильной группы алицикла субстрата, нуклеофильной атаки, приводящей к образованию енамина, циклизации, дегидратации с возникновением наиболее длинной цепи сопряжения связей, гидролиза сложноэфирной группы и декарбоксилирования:

ЕЮ

Аг ^О

ОЕ1

, и

Ш2-

Таким образом, нами получены новые примеры построения на основе изучаемых субстратов трициклических систем с центральным диазепиноновым фрагментом.

4. Реакции с (тио)семикарбазидами

Реакции диэтил-2-Аг-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с семикарбазидом ранее не изучались. Можно было ожидать нескольких направлений реакции: образование семикарбазонов (А), енсемикарбазидов (В) и гетероспиранов (С):

РЬ РЬ РЬ

ЕЮ2С^ЛуС02Е1 ЕЮ2С^/кХ02Е1 ЕЮ2ГА/С02Е1

-NH

Me ^ Me н J Me

А И С jj

В связи с нестабильностью семикарбазид использовался нами в виде гидрохлорида; свободное основание выделяли добавлением гидроксида калия. Реакции протекали как нуклеофильное замещение карбонильной группы алицикла с образовнием диэтил-2-Аг-4-гидрокси-4-метил-6-семикарбазоноциклогексан-1,3-дикарбоксилатов 26-30 с высокими выходами (81-90%).

C02Et Et02C^A,C02Et

NH2NHC(Q)NH2 I I Н

О -" НОф-^к-й-^кНг

Me Me ^

1,2,5,14,25 26-30 8i.90o/a

Ar=Ph (1,26), 4-OMeC6H4 (2,27), 3-N02C6H4 (5,28), 4-OH-3-OMeC6H3 (25,29), Th (14,30)

В ИК спектрах имеются полосы поглощения несопряженных карбонильных групп (1703-1726 см'1), две полосы первичной (3082-3206 см"1) и полоса вторичной (3314-3364 см"1) аминогрупп.

Отнесение сигналов в протонных спектрах сделано по данным COSY спектров (кросс-пики Н'/Н2, Н2/Н3, Н5а/Н5с). ЯМР *Н спектры содержат синглет протона NH группы (9.21-9.25 м.д.), сигналы NHj-протонов (5.536.28 м.д.); геминальные протоны Н5а,е резонируют дублетами при 2.11-2.22 и 3.07-3.11 м.д., протон Н - дублетом при 2.90-3.17 м.д., протоны Н1 и Н2 проявляются при 3.49-3.83 и 3.49-3.80 м.д. соответственно. Наличие сигнала протона Н1 исключает альтернативную структуру В, однако не позволяет сделать выбор между семикарбазонной (А) и спирановой (С).

В ЯМР )3С спектре (соед. 26) регистрируется 10 сигналов sp3-шбридных атомов углерода и сигнал sp2 гибридного атома С6 (149 у.д), что

соответствует строению семикарбазона (А) и исключает предполагаемые изомерные формы В и С, для которых число 8р3-гибридных углеродных атомов равно соответственно 9 и 11. Сигналы атомов углерода приписаны на основании спектров ШдС (кросс-пики Н'/С1, Н2/С2, Н3/С3, Н5а/С5, Н5е/С5).

Данные ИК и ЯМР 'Н спектроскопии синтезинованных нами семикарбазонов аналогичны соответствующим спектральным данным для продуктов взаимодействия диалкил-2-Аг-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксштатов с тиосемикарбазидом, которым ранее приписывалось спироциклическое строение.

С целью установления строения этих соединений нами воспроизведен синтез диэтил-4-гидрокси-4-метил-6-тиосемикарбазоно-2-фснйЛцкклсгск-саи-1,3-дикарбоксилата 31 и с помощью данных ИК, ЯМР спектроскопии и РСтА однозначно доказано его тиосемикарбазонное строение.

РЬ РЬ

2 У У 1 МНгШОДМНг Т 2 П

НСГК-^о

л/1 л

79%

Ме

ЧО'К^Ы-Ы-у-КНз

Ме

31 А

Рентгеноструктурный анализ соединения 31 также свидетельствует в пользу тиосемикарбазонной формы в (рис. 4.1).

Д 11

,«у И

11° гн

IР кГГ-Т.. н

Рис. 4.1. Геометрия диэтил-4-гидрокси-4-метил-6-тиосемикарбазоно-2-фенил-циклогексан-1,3-дикарбоксилата (31) (по данным РСтА)

Атом С(5) (нумерация автономная) находится в состоянии гибридизации. Все заместители, кроме гидроксильной группы, расположены псевдоэкваториально. Имеются слабая внутримолекулярная 0(1)-Н(1)...0(2) связь и межмолекулярные связи Ы(2)-Н2...0(2') и Ы(3)-Н3...0(4'), образующие трехмерную сетку и стягивающие молекулы в единую структуру.

Таким образом, продукты реакций диэтил-2-Аг-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с тиосемикарбазидом и семикарбази-дом в растворе и твердой фазе имеют одинаковое (тио)семикарбазонное строение.

С целью перехода к спироциклическим системам нами осуществлено кипячение бензольного раствора тиосемикарбазона 32 в присутствии 3% трифторуксусной кислоты. В этих условиях реакция протекала как

спироциклизация, дегидратация и декарбоксилирование с образованием этил-9-(4-метоксифенил)-7-метил-3 -тиоксо-1,2,4-триазаспиро[4.5 ]дец-7-ен-8-карбоксилата (33).

)Ме ОМе

ЕЮ2С.

0,Е1

ЕЮ,С

Ы-МНуШг

СР,СООН

33 н

Из двух возможных направлений спироциклизации (с участием атома азота или серы) реализуется первое (А): в спектре ЯМР 13С присутствует слабопольный сигнал углерода группы С=8 (176 м.д.), сигнал четвертичного атома углерода С5 (70.1 м.д.) (по данным спектра Н8С>С), подтверждающий спироциклическое строение.

Вероятная схема образования соединения 33 включает стадии внутримолекулярной азаспироциклизации, дегидратации, гидролиза сложноэфирного фрагмента и декарбоксилирования:

Ме

ое1 н; ЕЮ' ™ -ы3о-

Н^ЧЛ"8

N Н

ОМе

-ЕЮН

Полученные данные создают перспективу синтеза на основе тиосемикарбазонов изучаемого типа сравнительно легкодоступных спироциклических систем.

5. Биологическая активность синтезированных соединений

Синтезированные нами новые соединения с фармакофорными группами были подвергнуты скринингу на антимикробную активность по отношению к стандартным тест-штаммам микроорганизмов Staphylococcus aureus 209 Р и Candida albicans на кафедре микробиологии и физиологии растений Саратовского государственного университета.

Использован метод двухкратных серийных разведений в мясо-пептонном бульоне (pH 7.2-7.4; 37°С) с концентрациями веществ от 100 до 0.8 мкг/мл.

Установлено, что семикарбазоны 27, 30 и пиперидилцикло-гексадиенилкарбоксилат 16 проявляют высокую антимикробную активность по отношению к грамположительному кокку S. aureus 209 Р (МПК 1.60 мкг/мл), превышающую активность препаратов сравнения (фурацилин, цефтриаксон). Соединение 16, кроме того, показало фунгистатическую активность в отношении представителя низших грибов Candida albicans (МПК 6.75 мкг/мл.) (на уровне клотримазола).

В отношении 25 клинических штаммов стафилококков семикарбазоны 27, 30 проявляют антимикробную активность, но являются токсичными. В то время как пиперидилциклогексадиенкарбоксилат 16, обладая эффективной антимикробной активностью по отношению ко всем клиническим штаммам стафилококков разных видов, особенно к метициллиночувствительным, и к S. hominis, малотоксичнен (БКю-48 125-250 мкг/мл, БКо-48 3.2-60.2 мкг/мл). Это соединение перспективно для дальнейшего изучения в области химиотерапии стафилококковых инфекций.

Выводы

1. Реакции поликарбонилзамещенных циклогексанолонов (диэтил-2-Аг-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов и З-Аг-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов) с азотсодержащими моно- и полинуклеофильными реагентами протекают региоселективно как аминирование по наиболее активному центру - карбонильной группе алицикла и, в зависимости от природы заместителя в субстрате (ацетил, этоксикарбонил) и нуклеофильного реагента (аллил-, бензил-, адамантилметиленамины, пиперидин, пирролидин, 3-амино-1,2,4-триазол, (тио)семикарбазоны), как дегидратация-декарбрксилирование,

гетероциклизация, с образованием ранее неизвестных замещенных NR-циклогексениламинов, NR-циклогексендикарбоксилатов, NR-

циклогексадиенкарбоксилатов, триазолохиназолинов, дибензодиазепинонов, (тио)семикарбазонов.

Найдены условия реакций для каждого типа реагентов, предложены вероятные схемы реакций.

2. Получены новые примеры построения на основе циклогексанолонов конденсированных систем, включающих шести-, семичленные гетероциклы (триазолохиназолинов, дибензодиазепинонов).

3. Под действием трифтоуксусной кислоты диэтил-4-гидрокси-4-метил-2-(4-метоксифенил)-6-тиосемикарбазоноциклогексан-1,3-дикарбокси-лат претерпевает спироциклизацию, дегидратацию и декарбоксилирование с образованием спирана - этил-9-(4-метоксифенил)-7-метил-3-тиоксо-1,2,4-триазаспиро[4.5]дец-7-ен-8-карбоксилата.

4. С помощью методик ЯМР (ЯМР 'Н, nC, COSY, HSQC, NOESY) и рентгеноструктурного анализа установлено строение и конформационные особенности полученных веществ: Z-форма NR-циклогексениламинов, стабилизированная ВМВС; псевдоэкваториальное расположение всех заместителей, кроме гидроксильной группы; линеарное строение тетрагидро[ 1,2,4]триазоло[3,4-6]хиназолинов, альтернативное возможным ангулярным формам, и положение атомов азота в триазолыюм фрагменте; лактонная форма дибензодиазепинонов; (тио)семикабазонная форма продуктов взаимодействия оксоцикло-гександикарбоксилатов с (гио)семикарбазидами (как в растворе, так и в кристалле), в отличие от предполагаемой ранее спирановой.

5. Среди синтезированных веществ выделены соединения, обладающие высокой антистафилококковой и фунгистатической активностью при малой токсичности.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Сорокин В. В., Григорьева Э. А., Поплевина Н. В., Кривенько А. П., Солодовников С. Ф. Кристаллическая и молекулярная структура 2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-3-фенил-К-бензил-1 -циклогексениламина // Журнал структурной химии. 2007. Т. 48, №5. С. 1037-1041.

2. Щелочкова О. А., Поплевина Н. В., Субботин В. Е., Кривенько А. П. Карбонилзамещенные гидроксициклогексаноны в реакциях с азотсодержащими полинуклеофильными реагентами // Вестник Саратовского университета. Новая серия. Серия Химия. Биология. Экология. 2007. Т. 7. Вып. 2. С. 7-14.

3. Щелочкова О. А., Поплевина Н. В., Кривенько А. П. Полизамещенные р-циклогексанолоны в синтезе 2,4-динитрофенилгидразонов // Актуальные проблемы современной науки: Труды 1-го Междунар. 'форума (6-й

Междунар. конф. молодых ученых и студентов). Естественные науки. Ч. 9. Органическая химия. Самара. 2005. С. 104-107.

4. Щелочкова О. А., Поплевина Н. В., Кривенько А. П., Сорокин В. В. Синтез 2,4-динитрофенилгидразонов полизамещенных р-циклогексанол-онов // Сб. науч. трудов Саратовского военного института радиационной химической и биологической защиты. Саратов: СВИРХБЗ. 2005. с. 5961.

5. Поплевина Н. В., СкребцоваЕ. П., Щелочкова О. А. Синтез и строение 2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-3-(2-метилфенил)-циклогексанона // Межвузовский сб. науч. трудов V Всеросс. конф. молодых ученых "Современные проблемы теоретический и экспериментальной химии". Саратов: Научная книга. 2005. С. 88-89.

6. Поплевина Н. В., Щелочкова О. А., Кривенько А. П. Путь синтеза к пиперидилзамещенным циклогексадиенилкарбоксилатам // Сб. науч. трудов Саратовского военного института радиационной химической и биологической защиты. Саратов: СВИРХБЗ. 2006. С. 76-78.

7. Поплевина Н. В., Косякин В. С., Кривенько А. П. Взаимодействие диэтил 4-гидрокси-4-метил-6-оксо-2-фенил(2-тиенил)циклогексан-1,3-дикарбоксилатов с пиперидином // Межвузовский сб. науч. трудов "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии". Саратов: Научная книга. 2007. С. 133-136.

8. Поплевина Н. В., Косякин В. С., Григорьева Э. А., Кривенько А. П. Реакции оксоциклогександикарбоксилатов и диацетилциклогексанонов с 3-амино-1,2,4-1#-триазолом // Карбонильные соединения в синтезе гете-роциклов: сб. науч. трудов. / Под ред. проф. Кривенько А. П. Саратов: Научная книга. 2008. С. 212-214.

9. Сорокин В. В., Щелочкова О. А., Субботин В. Е., Поплевина Н. В., Кривенько А. П., Плотников О. П. Биологическая активность азотсодержащих производных поликарбонилзамещенных гидроксицикло-гексанонов // Сб. материалов Росс, научно-практической конф. "Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств". Пермь. 2007. С. 381-383.

10. Поплевина Н. В., Щелочкова О. А. Особенности взаимодействия этокси-карбонилзамещенных циклогексанолонов с пиперидином // Тез. докл. XVI Росс, молодежной научной конференции "Проблемы теоретической и экспериментальной химии". Екатеринбург: Изд-во Урал, ун-та. 2006. С. 358-359.

11. Сорокин В. В., Григорьева Э. А., Субботин В. Е., Поплевина Н. В., Кривенько А. П. Молекулярная и кристаллическая структура полизамещенных циклогексениламинов // Тез. докл. IX научной школы-конференции по органической химии. ИОХ РАН, Москва: Эльзевир. 2006. С. 345.

12. Кривенько А. П., Григорьева Э. А., Щелочкова О. А., Субботин В. Е., Поплевина Н. В., Сорокин В. В. Замещенные гидроксициклогексаноны и циклогексеноны в реакциях с (поли)нуклеофильными реагентами // Тез.

докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Москва. 2007. С. 282.

13. ПоплевинаН. В., Зинина Е. А., Григорьева Э. А. Синтез диэтил-2-Аг-6-гидрокси-6-метил-4-(Ы-метиладамантил)циклогекс-3-ен-1,3-дикарбо-ксилатов // Сб. тез. докл. XI Международной научно-технической конференции "Перспективы развития химии и практического применения апициклических соединений". Волгоград: Темплан. 2008. С. 38.

14. Поплевина Н. В., Щелочкова О. А., Сыщикова А. А. Синтез и строение (тио)семикарбазонов замещенных 6-оксоциклогексан-1,3-Дикарбо-ксилатов // Проблемы теоретической и экспериментальной химии: тез. докл. XVIII Рос. молодежной научной конф. Екатеринбург: Изд-во Урал, ун-та. 2008. С. 312-313.

15. Поплевина Н. В., Ульянова М. А., Григорьева Э. А. Аннелированные диазепиноны на основе оксоциклогександикарбоксилатов // Тез. докл. XIX Росс, молодежной научной конф. "Проблемы теоретической и экспериментальной химии". Екатеринбург: Изд-во Урал, ун-та. 2009. С. 277-278.

16. Poplevina N. V., Zinina Е. А., Grigorieva Е. A., Kriven'ko А. P. Reactions of hydroxyoxocyclohexanecarboxylates with adamanthyl amines // Abstracts of the Fifth International Conference on Organic Chemistry for Young Scientists (InterYCOS-2009) "Universities Contribution in the Organic Chemistry Progress". Saint-Petersburg. RUSSIA. 2009. P. 166-167.

ПОПЛЕВИНА НАДЕЖДА ВЛАДИМИРОВНА

АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ КАРЕО-И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ НА ОСНОВЕ АЦЕТИЛЗАМЕЩЕННЫХ ЦИКЛОГЕКСАНОНОВ И ОКСОЦИКЛОГЕКСАН-ДИКАРБОКСИЛАТОВ

Автореферат

Ответственный за выпуск д.х.н., профессор Клочкова И. Н.

Подписано в печать 01.10.2009г. Объем - 1,25 печ. л. Тираж 120 экз. Заказ № 183-Т

Отпечатано в типографии Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского по адресу: 410012 г. Саратов, ул. Большая Казачья, д. 112 а Тел.: (8452) 27-33-85

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Поплевина, Надежда Владимировна

Введение.

Глава 1. Реакции 1,3-дикарбонильных соединений с алифатическими и гетероциклическими аминами (Литературный обзор).

1.1. Реакции 1,3-дикарбонильных соединений с аминами алифатического ряда.

1.1.1. Реакции ациклических 1,3-дикарбонильных соединений с алифатическими аминами.

1.1.2. Реакции алифатикоалициклических 1,3-диоксосоединений с алифатическими аминами.

1.1.3. Реакции 1,3-дикарбонильных соединений с диаминами. Коль-чато-цепная таутомерия.

1.2. Реакции 1,3-дикарбонильных соединений с аминами гетероциклического ряда.

1.2.1. Реакции с аминопиридинами и амино(изо)хинолинами.

1.2.2. Реакции с аминоазолами, изоиндолом, кондесированными Ы-ами-нопирролами, аминоантипирином.

1.2.2.1. Реакции симметричных 1,3-дикетонов.

1.2.2.2. Реакции несимметричных 1,3-дикетонов.

1.2.2.3. Реакции (3-кетоэфиров и кетоальдегидов.

1.2.3. Реакции с диаминоазолами.

1.2.4. Реакции 1,3-дикарбонильных соединений со вторичными N11-гетероциклическими аминами.

1.3. Трехкомпонентные реакции.

1.4. Биологическая активность аминопроизводных 1,3-дикарбонильных соединений.

Глава 2. Реакции диэтил-2-Аг-4-гидрокси-4-метил-6-оксоцикло-гексан-1,3-Дикарбоксилатов и 3-Аг-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с аминами алифатического и гетероциклического рядов, диаминами (о-фенилендиамином) и полинуклео-фильными реагентами (тиосемикарбазидом, семикарбазидом)

Обсуждение результатов).

2.1. Реакции с алифатическими аминами.

2.2. Реакции с гетероциклическими аминами.

2.2.1. Реакции с пиперидином и пирролидином.

2.2.2. Реакции с 3-амино-1,2,4-триазолом.

2.3. Реакции с о-фенилендиамином.

2.4. Реакции с (тио)семикарбазидами.

Глава 3. Биологическая активность синтезированных соединений.

3.1. Исследование антимикробной активности.

3.2. Исследование токсичности.

Глава 4. Экспериментальная часть.

4.1. Основные физико-химические методы, используемые в работе.

4.2. Синтез исходных оксоциклогександикарбоксилатов и диацетилцик-логексанонов.

4.3. Аминирование алифатическими аминами.

4.4. Аминирование гетероциклическими аминами.

4.4.1. Реакции с пиперидином и пирролидином.

4.4.2. Реакции с 3-амино-1,2,4-триазолом.

4.5. Реакции с о-фенилендиамином.

4.6. Реакции с (тио)семикарбазидами.

Выводы.

Введение диссертация по химии, на тему "Азотсодержащие карбо- и гетероциклические соединения на основе ацетилзамещенных циклогексанонов и оксоциклогександикарбоксилатов"

Актуальность работы. Поликарбонилзамещенные циклогексанолоны (4-гидрокси-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилаты, 2,4-диацетил-5-гидрок-сициклогексаноны) в силу доступности, полифункциональности ф-дикетоны, (3-кетоэфиры) широко используются для построения на их основе карбо- и гетероциклических соединений, в том числе и практически значимых, обладающих антимикробным, антиоксидантным, криопротекторным действием [1-4].

К настоящему времени химия этих соединений достаточно хорошо изучена, в частности вопросы их синтеза, строения, таутомерных превращений, реакции с нуклеофильными реагентами (ароматические амины [5-15], алканоламины [10, 16-18]; гидразины, гидроксиламин [6, 8, 10-12, 1622]); имеются обзорные работы [6, 8].

Цель работы. Установление направления реакций поликарбонилзаме-щенных циклогексанолонов (4-гидрокси-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбокси-латов, 2,4-диацетил-5-гидроксициклогексанонов) с аминами (аллиламин, адамантилметиленамин, пиперидин, пирролидин), полинуклеофильными реагентами (3-амино-1,2,4-триазол, (тио)семикарбазиды), построение на их основе моно- и полициклических азотсодержащих соединений, с различным размером гетероцикла, числом гетероатомов, типом сочленения колец; установление (стерео)строения полученных веществ, изучение их биологической активности.

Научная новизна. Направление реакций карбонилзамещенных циклогексанолонов (4-гидрокси-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов, 2,4-диацетил-5-гидроксициклогексанонов) определяется природой заместителей в субстрате (ацетил, этоксикарбонил), нуклеофильной силой и числом нуклеофильных центров реагентов.

С первичными алифатическими аминами (аллил-, бензил-адамантилметиленамин) протекает избирательное аминирование карбонильной группы алицикла субстрата с образованием соответствующих циклогексениламинов. С более сильными нуклеофилами - вторичными гетероциклическими аминами (пиперидин, пирролидин) - имеет место аминирование-дегидратация-декарбоксилирование, что приводит к аминоциклогексадиенкарбоксилатам.

В реакцию гетероциклизации с 3-амино-1,2,4-триазолом вовлекается 1,3 -диоксофрагмент субстрата, первичная аминогруппа и ближайший атом азота пиридинового типа реагента. Продуктами гетероциклизации являются трициклические линеарно построенные системы (тетрагидротриазолохиназо-лины), что является новым примером возможности аннелирования шестичленных гетероциклов к карбонилзамещенным циклогексанолонам указанного типа.

Реакции с о-фенилендиамином протекают как гетероциклизация, дегидратация и декарбоксилирование и приводят к аннелированию семичленного цикла с образованием дигидродибензодиазепинонов.

Из возможных направлений взаимодействия оксоциклогексан-дикарбоксилатов с (тио)семикарбазидами реализуется путь нуклеофильного замещения алициклической карбонильной группы с образованием (тио)семикарбазонов. Под действием трифторуксусной кислоты происходит спироциклизация тиосемикарбазонов, сопровождающаяся дегидратацией и декарбоксилированием, что создает перспективу синтеза труднодоступных спироциклических систем.

Практическая значимость заключается в разработке способов получения ранее неизвестных функциональнозамещенных циклогексенил(диенил)аминов, тетрагидротриазолохиназолинов, конденсированных диазепинонов, семикарбазоноциклогександикарбоксилатов с фармакофорными фрагментами и группами. Среди полученных веществ выделены соединения с высокой антимикробной и фунгистатической активностью при низкой токсичности, превышающей активность препаратов сравнения. Полученные спектральные характеристики могут быть использованы для установления строения родственно построенных соединений.

На защиту выносятся результаты исследований по:

• выявлению избирательной реакционной способности замещенных оксоциклогександикарбоксилатов и диацетилциклогексанонов в реакциях с азотсодержащими моно- и полинуклеофильными реагентами;

• разработке способов синтеза новых карбо- и гетероциклических систем;

• изучению (стерео)строения полученных веществ;

• изучению биологической активности синтезированных соединений.

2006), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва,

2007), XI Международной научно-технической конференции "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" (Волгоград, 2008), V Международной конференции молодых ученых по органической химии (Санкт-Петербург, 2009).

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

Выводы

1. Реакции поликарбонилзамещенных циклогексанолонов (диэтил-2-Аг-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов и З-Аг-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов) с азотсодержащими моно- и полинуклеофильными реагентами протекают региоселективно как аминирование по наиболее активному центру - карбонильной группе алицикла - и, в зависимости от природы заместителя в субстрате (ацетил, этоксикарбонил) и нуклеофильного реагента (аллил-, бензил-, адамантилметиленамины, пиперидин, пирролидин, 3-амино-1,2,4-триазол, (тио)семикарбазоны), как дегидратация-декарбоксилирование, гетероциклизация, с образованием ранее неизвестных замещенных NR-циклогексениламинов, NR-циклогексендикарбоксилатов, NR-циклогексадиенкарбоксилатов, триазолохиназолинов, дибензодиазепинонов, (тио)семикарбазонов.

Найдены условия реакций для каждого типа реагентов, предложены вероятные схемы реакций.

3. Под действием трифтоуксусной кислоты диэтил-4-гидрокси-4-метил-2-(4-метоксифенил)-6-тиосемикарбазоноциклогексан-1,3 -дикарбокси-лат претерпевает спироциклизацию, дегидратацию и декарбоксилирование с образованием спирана - этил-9-(4-метоксифенил)-7-метил-3-тиоксо-1,2,4-триазаспиро[4.5]дец-7-ен-8-карбоксилата.

4. С помощью методик ЯМР (ЯМР lH, 13С, COSY, HSQC, NOESY) и рентгеноструктурного анализа установлено строение и конформационные особенности полученных веществ: Z-форма NR-циклогексениламинов, стабилизированная ВМВС; псевдоэкваториальное расположение всех заместителей, кроме гидроксильной группы; линеарное строение тетрагидро[1,2,4]триазоло[3,4-Ь]хиназолинов, альтернативное возможным ангулярным формам, и положение атомов азота в триазольном фрагменте; лактонная форма дибензодиазепинонов; (тио)семикабазонная форма продуктов взаимодействия оксоциклогександикарбоксилатов с (тио)семикарбазидами (как в растворе, так и в кристалле), в отличие от предполагаемой ранее спирановой.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Поплевина, Надежда Владимировна, Саратов

1. Синтез и биологическая активность замещенных 1-аза(окса)-2-азабицикло-4.3.0.-нондиенов-2,8 / Смирнова Н. С., Плотников О. П., Виноградова Н. А. и др. // Хим.-фарм. ж. 1995, №1. С. 44-46.

2. Синтез и антифаговая активность замещенных N-арилциклогексениламинов / Сорокин В. В, Кривенько А. П., Виноградова Н. А., Плотников О. П. // Хим.-фарм. ж. 2001. Т. 35. № 9. С. 24-25.

3. Кривенько А. П., Сорокин В. В., Плотников О. П. Патент на изобретение № 2291193. 10.01.2007.

4. Кривенько А. П., Сорокин В. В., Плотников О. П. Патент на изобретение № 2299904. 27.05.2007.

5. Синтез замещенных циклогексенил-, циклогексадиениларил-аминов / Сорокин В. В., Григорьев А. В., Рамазанов А. К., Кривенько А. П. ЖОрХ. 2000. Т. 36. Вып. 6. С. 815-818.

6. Кривенько А. П., Сорокин В. В. Замещенные циклогексанолоны. Саратов: Изд-во Сарат. ун-та. 1999. 53 с.

7. Щелочкова О. А., Сорокин В. В., Кривенько А. П. Реакции циклокетолов с бензидином // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2003. № 1. С. 20-21.

8. Кривенько А. П., Сорокин В. В. Синтез и реакции 3R-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и родственных веществ // ЖОрХ. 1999. Т. 35. Вып. 8. С. 357-397.

9. Кривенько А. П., Сорокин В. В., Супоницкий К. Ю. Молекулярная структура 2,4-диацетил-3-(2-хлорфенил)-5-гидрокси-5-метил-Ы-(4-метил-фенил)-1-циклогексениламина // Журн. структ. химии. 2006. Т. 47, №3. С. 598-601.

10. Сорокин В. В. Синтез, строение, реакции поликарбонилзамещен-ных соединений циклогексанового ряда и енаминов, NjO-содержащих гетеро-циклов на их основе: Дисс. на соиск. уч. степени д. х. н. Саратов. 2004. 364 с.

11. Рамазанов А. К. Синтез, строение и свойства З-орто-К-Ах-2,4-диацетил(диалкоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов: Дисс. на соиск. уч. степени к. х. н. Саратов. 2003. 160 с.

12. Григорьев А. В. Свойства, строение и реакции функционально-замещенных циклогексенил(диенил)аминов и циклогексапиразолов: Дисс. на соиск. уч. степени к. х. н. Саратов. 1990. 172 с.

13. Ариламинирование 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-фенил(2-фурил)-циклогексанонов. / Сорокин В. В., Кожевникова Н. И., Кривенько А. П. и др. // ЖОрХ. 1994. Т. 30, №4. С. 528-530.

14. Зорина А. А. Синтез, свойства и биологическая активность диаллил(дибензил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикар-боксилатов и их производных: Автореф. дисс. на соиск. уч. степени к. х. н. Пермь. 2006. 17 с.

15. Носова Н. В. Синтез и взаимодействие с нуклеофильными реагентами диалкил 2-К-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикар-боксилатов: Автореф. дисс. на соиск. уч. степени к. х. н. Пермь. 2005. 19 с.

16. Григорьева Э. А. Поликарбонильные соединения алифатико-алициклического ряда. Избирательная реакционная способность и синтез карбо- и гетероциклических соединений: Дисс. на соиск. уч. степени к. х. н. Саратов. 2004. 151с.

17. Regioselective Ethanolamination and Ketalization of 3-Ph-2,4-diacetyl(diethoxycarbonyl)-5-hydroxy-5-methylcyclohexanone / Kriven'ko A. P., Kozlova E. A., Grigor'ev A. V., SorokinV.V. // Molecules. 2003. №8. C. 251255.

18. Григорьева Э. А., Сорокин В. В., Кривенько А. П. Взаимодействие замещенных циклогексанолонов с 1,4-Ы,0-содержащими бинуклеофильными реагентами // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: Сб. науч. трудов. Саратов: Научная книга. 2004. С. 83-86.

19. Козлова Э.А., Кривенько А.П., Сорокин В.В. Особенности реакций 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-Аг-циклогексаноновс гидразином и гидроксиламином // "Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения". 2002, №11. С. 27-29.

20. Щелочкова О. А. Поликарбонилзамещенные циклогексанолоны в реакциях с полинуклеофильными реагентами: Дисс. на соиск. уч. степени к. х. н. Саратов, 2006. 167 с.

21. Синтез 5-ацетил(этоксикарбонил)-6-гидрокси-6-метил-ЗК-4К-индазолов / Сорокин В. В., Григорьев А. В., Рамазанов А. К., Кривенько А. П. // ХГС. 1999, №6. С. 757-759.

22. Взаимодействие диметил- и ди-тре/я-бутил-2-арил-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с бинуклеофильными реагентами / Гейн Н. В., Гейн В. JI., Потемкин К. Д., Кривенько А. П. // ЖОХ. 2004. Т. 74, №10. С. 1687-1692.

23. Preparation of 3-enamino carbonylic compounds using microwave radiation/K-10 / Braibante H. T. S., Braibante M. E. F., Rosso G. В., Oriques D. A. // J. Braz. Chem. Soc. 2003. V. 14. P. 994-997.

24. Stefane В., Polanc S. A New Regio- and Chemoselective Approach to (3-Keto Amides and P-Enamino Carboxamides via 1,3,2-Dioxaborinanes // Synlett. 2004. P. 698-702.

25. Natural clays as efficient catalysts for obtaining chiral P-enamino esters / Silva C. F., de Souza M. С. В. V., Ferreira V. F. et al. // Catal. Commun. 2004. V. 5, №3. P. 151-155.

26. Ткаченко Ю. H., Цупак E. Б., Пожарский А. Ф. Пирролопирими-дины // ХГС. 1999, №3. С. 375-380.

27. Khodaei М. М., Khosropour A. R., Kookhazadeh М. Enamination of р-Dicarbonyl Compounds Catalyzed by CeCl3-7H20 at Ambient Conditions: Ionic Liquid and Solvent-Free Media // Synlett. 2004, №11. P. 1980-1984.

28. Gold catalysis in the reactions of 1,3-dicarbonyls with nucleophiles / ArcadiA., Bianchi G., Di Giuseppe S., MarinelliF. // Green Chem. 2003. V. 5, №1. P. 64-67.

29. Suri O.P., Satti N.K., Suri K.A. Microwave induced acetoacetylation of hetaiyl and aryl amines // Synthetic communications. 2000. V. 30(20). P. 37093718.

30. Tang Z.-Q., Shao Q.-Q., Zhou D.-X. Ethyl 4-(4-methoxyphenyl)-2-me-thyl-l,4-dihydrobenzo4,5.imidazo[l,2-a]pyrimidine-3-carboxylate // Acta Cryst. 2007. V. E63. P. o450-o452.

31. Microwave-assisted three-component synthesis of 7-aryl-2-alkylthio-4,7-dihydro-l,2,4-triazolol,5-tf.pirimidine-6-carboxamides and their selective reduction / Chebanov V. A., MuravyovaE. A., Desenko S. M. et al. // J. Comb. Chem. 2006. V. 8. P. 427-434.

32. Zhang Z.-H., Yin L., Wang Y.-M. A General and Efficient Method for the Preparation of (3-Enamino Ketones and Ester Catalyzed by Indium Tribromide// Anv. Synth Catal. 2006. V. 348. P. 184-190.

33. Sinthesis and Anticonvulsant Activity of Enaminines. 2. Further Structure-Activity Correlations / Scott K. R., Edafiogho I. O., Richardson E. L. et al. // J. Med. Chem. 1993. V. 36. P. 1947-1955.

34. DemirA.S., Emrullahoglu M. An effective new synthesis of 2-amino-pyrrole-4-carboxylates // Tetrahedron. 2006. V.61. P. 10482-10489.

35. Функциональные кремнийсодержащие иминенолы и енамин-кетоны: получение и гидролитическая конденсация / В. В. Семенов, Н. В. Меленскова, Н. Ф. Черепенникова и др. // Журн. прикл. хим. 2007. Т.80. Вып.4. С.663-669.

36. The synthesis and pharmacological evaluation of (±)-2,3-seco-fentanyl analogues / M. D. Ivanovic, I. V. Micovic, S. Vuckovic et al. // J. Serb. Chem. Soc. 2004. V. 69, №11. P. 955-968.

37. Кетоны в каталитическом трехкомпонентном «опе-ро1»-синтезе а-аминофосфонатов по реакции Кабачника-Филдса / Матвеева Е. Д., Подругина Т. А., Присяжной М. В., Зефиров Н. С. // Изв. Акад. наук. Сер. химич. 2006, №7. С. 1164-1169.

38. Synthesis of enaminones using trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate as an activator. / Cartaya-Marin C. P., Henderson D., Soeder R. W.5 Zapata A. J. // Synth. Commun. 1997. V. 27, №24. P. 4275-4283.

39. Синтез енаминокетонов, основанный на 1-амино-2-пропаноле и их использование в извлечении полиметаллических сульфидных руд. / Кухарев Б. Ф., Станкевич В. К., Клименко Г. Р. и др. // ЖПХ. 1998. Т. 71, №4. С. 639-641.

40. Barta N. S., Brode A., Stille J. R. Assymmetric formation of quatemaiy centers through aza-annulation of chiral p-enamino esters with acrylate derivatives // J. Amer. Chem. Soc. 1994. V. 116, №14. P. 6201-6206.

41. Rabe P. Zur Kenntniss der 1,5-Diketone // Lieb. Ann. 1908. Bd. 360. S. 265-270.

42. Реакции замещенных циклогексанолонов с алициклическими и жирноароматическими аминами / Григорьева Э. А., Кривенько А. П., Сорокин В. В. и др. // Изв. Высш. уч. зав. Хим. и химич. техн. 2004. Т. 47. Вып. 4. С. 108-111.

43. Rubinov D. В., Rubinova I. L., Akhrem A. A. Chemistry of acylcyclo-alkane-1,3-diones. // Chem. Rev. 1999. Vol.99. P. 1047-1065.

44. Желдакова Т. А., Будникова M. В., Рубинов Д. Б. Синтез енольных метиловых эфиров 3-ацетил-6,6-диметилтетрагидротиопиран-2,4-диона и их реакция с аминами // ЖОрХ. 2003. Т. 39, №2. С. 258-263.

45. Meyer С. М., Piva О., Pete J.-P. 2+2. Photocycloadditions and Photo-rearrangement of 2-Alkenylcarboxamido-2-cycloalken-l-ones // Tetrahedron. 2000. V. 56. P. 4479-4489.

46. Левандовская Е. Б. Синтез, свойства и биологическая активность N-замещенных 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбокс-амидов и их производных: Автореф. дисс. на соиск. уч. степени к. х. н. Пермь. 2008. 22 с.

47. Tautomeric equilibria in the reaction products of asymmetric 1,3-diamines with (3-dicarbonyl compounds / Maloshitskaya O., Alekseyev V. V., Sinkkonen J. et al. // Tetrahedron. 2006. Vol. 32. P. 9456-9466.

48. Кольчато-цепная таутомерия 1,2,3,4-тетрагидрохиназолинов продуктов взаимодействия 1,3-дикарбонильных соединений с 2-аминометил-анилином / Зеленин К. Н., Потапов А. А., Алексеев В.В., Лагода И. В. // ХГС. 2004, №7. С. 1052-1059.

49. Structural characterization of P-2'-pyridylaminocrotonoyl-2-pyridyl-amide by ESI-MS, NMR, single crystal X-ray analysis and ab initio methods / Osmialowski В., Laihia K., Virtanen E. et al. // Journal of Molecular Structure. 2003.654. P. 61-69.

50. Rana V. В., Singh D. P., Teotia M. P. Complexes of Divalent Oxovana-dium, Manganese, Iron, Cobalt, Nickel and Copper with the Ligand derived from the reaction of 2-Aminopyridine and Acetylacetone // Transition Met. Chem. 1981. V. 6. P. 189-193.

51. Гашев С.Б., Никитин C.B., Смирнов Л.Д. Необычное поведение ацетоуксусного эфира в конденсации с перхлоратом 2-аминопиридина // ХГС. 1988, №9. С. 1288-1289.

52. Bew D. G., Clemo G. R. Experiments on the Synthesis of Amteroids. Part II // Journal of the Chemical Society. 1955. P. 1775-1778.

53. Нам H. JI., Грандберг И. И., Сорокин В. И. Пиразолопиримидины на основе 5-аминопиразолов, не замещенных в положении 1 // ХГС. 2002, №11. С. 1555-1558.

54. Данагулян Г. Г., Паносин Г. А., Бояхчян А. П. Синтез N-алкилпро-изводных пиразоло1,5-а.пиримидина и их превращение под действием метиламина//ХГС. 2002, №5, С. 665-669.

55. Synthesis of Some Novel Fluorinated Pyrazolo3,4-b.Pyridines / Singh S. P., Naithani R., Aggarwal R., Prakash O. // Synthetic Communications. 2004. P. 4359-4367.

56. Нам H. JI., Грандберг И. И., Сорокин В. И. Конденсация 1-заме-щенных 5-аминопиразолов с Р-дикарбонильными соединениями // ХГС. 2003, №7. С. 1080-1085.

57. Табак С. В., Грандберг И. И., Кост А. Н. Исследование пиразолов. XLVI. Синтез пиразолопиридонов // ХГС. 1965, №1. С. 116-120.

58. Петров А. А., Емелина Е. Е., Селиванов С. И. а-Аминоазолы в синтезе гетероциклов. IV. Регионаправленность реакции 3(5)амино-5(3)-метилпиразола с гексафторацетилацетоном // ЖОрХ. 2008. Т. 44. Вып. 2. С. 269-275.

59. Пирролопиримидины / Цупак Е. Б., Шевченко М. А., Пожарский А. Ф., Ткаченко Ю. Н. // ХГС. 2003, №7. С. 1096-1102.

60. On Triazoles XIX: The Reaction of 5-Amino-l,2,4-triazoles with Functionalized Acetoacetic Esters / Reiter J., Pongo L., Somorai Т., Pallagi I. // Monatshefte fur Chemie. 1990. V. 121, P. 173-187.

61. Reiter J., Pongo L., Dvortsak P. On triazoles XI. Structure elucidation of isomeric 1,2,4-triazolopyrimidinones // Tetrahedron. 1987. V. 43(11). P. 24972504.

62. Нам H. JL, Грандберг И. И., Сорокин В. И. Конденсация 5-амино-пиразолов, не замещенных в положении 1, с эфирами {3-кетокислот // ХГС. 2003, №9. С. 1379-1382.

63. Табак С. В., Грандберг И. И., Кост А. Н. Исследование пиразолов. XLII. Конденсация изомерных 1-фенил-х-аминопиразолов с 3-дикарбониль-ными соединениями // ЖОХ. 1964. Т. 34. С. 2756-2759.

64. Критерии различия продуктов конденсации а-аминоазагетеро-циклов с |3-кетоэфирами на примере изомерных пиримидоизоиндолонов / Ищенко В. В., Ковтуненко В. А., Тылтин А. К. и др. // Укр. хим. ж. 1990. Т. 56, №5. С. 517-521.

65. Бабичев Ф. С., Тылдин А. К., Ковтуненко В. А. 2-Замещенные-6Н-примидо2,1-а.изоиндол-4-оны // ХГС. 1980, №12. С. 1693.

66. Farag А. М., Dawood К. М., Elmenoufy Н. A. A convenient route to Pyridones, pyrazolo2,3-a.pyrimidines and pyrazolo[5,l-c]triazines incorporating antipyrine moiety // Heteroatom Chemistry. 2004. V. 15. P. 508-514.

67. Synthesis of some heterocycles of pharmaceutical interest / Metwally M. A., El-Hussiny M. S., El-Ablak F. Z., Khalil A. M // Pharmazie. 1989. V. 44. №4. P. 261-265.

68. Реакции 2-амино- и 2-гидразинобензимидазолов с 2-ацилдимедо-нами / СтраковА. Я., Петрова М. В., ПопелисЮ. и др. // ХГС. 1996, №2. С. 247-252.

69. Synthesis and chemistry of 3-irei-butyl-l,5-diaminopyrazole / Blake A. J., Clarke D., Mares R. W., McNab H. // Org. Biomol. Chem. 2003. V. 1. P. 4268-4274.

70. Конденсированные имидазо-1,2,4-азины. 31. Синтез и химические превращения замещенных 1,2,4-триазепино2,3-а.бензимидазола / Кругленко В. П., Гнидец В. П., Клюев Н. А., Повстяной М. В. // ХГС. 2002, №5. С. 683-691.

71. Indium-catalyzed retro-Claisen condensation / KawataA., TakataK., Kaninobu Y., Takai K. // Angew. Chem. Int. Eg. 2007. V. 46. P. 7793-7795.

72. NattaH., TakimotoK., UedaJ. Synthesis and Structures of 6-Aril-l,5-dimethoxy-carbonil-2-methyl-4-morpholino-l ,3-cyclohexadienes and Related Compound // Chem. Pharm. Bull. 1992. V. 40, №4. P. 858-863.

73. LabeleM., Gravel D. Tautomeric equilibrium of cyclic p-ketoester enamines // Can. J. Chem. 1985. V. 63. P. 1884-1890.

74. Ttumbo D. L. Michael addition polymers from bisacetoacetates. II. 2,2-dimethyl-1,3-bis(acetoacetyl)-propanediol and N,-N'-bis(acetoacetyl)-1,4-pipe-razine//PolymerBulletin. 1991. V. 26. P. 481-845.

75. ShaabaniA., RahmatiA., Naderi S. A novel one-pot three-component reaction: Synthesis of triheterocyckic 4//-pyrimido2,l-£.benzazoles ring systems // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2005. V. 15. P. 5553-5557.

76. JP Pat. 63101383; Chem. Abstrs. 1990. 113. 29258.

77. Multicomponent facile synthesis of novel dihydroazolopyrimidinyl carbamides / Gladkov E., Sirko S., Khanetskii B. et al. // Chem. Par. 2007. V. 61(2). P. 146-149.

78. Многокомпонентные реакции с управляемой хемоселективностью / Муравьева Е. А., Десенко С. М., Шишкин О. В. и др. // "Новые направления в химии гетероциклических соединений": матер, междунар. конф. Кисловодск. 2009. С. 394.

79. Three-Component Procedure for the Synthesis of 5-Aryl-5,8-di-hydroazolol,5-a.pyrimidine-7-carboxylic Acids / Chebanov V. A., SakhnoY.I., Desenko S. M. et al. // Synthesis 2005. P. 2597-2601.

80. AgarwalA., Chauhan P. M. B. First Repont on the abnormal dearylation/alkylation reaction in one-pot Hantzch synthesis with 6-amino-l,3-dimethyl uracil // Synthetic communications. 2004. V. 35(24). P. 4447-4461.

81. Trittmacher J. Darstellung, Struktur und Reaktivität von 4-Aryl-4H-pyranen und carbaanalogen Verbindungen vom Nifedipin-Typ: Dissertation zur Erlangung des Grades einer Dr.rer.nat. Altenburg. 2004. 247 p.

82. Kucklander U., Hilgeroth A. Versuche zur Darstellung N-substituierter Dihydropyridine nach Hantzch. // Arch. Pharm. 1994. Bd. 327. №5. C. 287-294.

83. Dannhardt G., Bauer A., Nowe U. Non-steroidal anti-inflammatory agents. Part 23. Synthesis and pharmacological activity of enaminones which inhibit both bovine cyclo oxygenase and 5-lipoxygenase. // J. Prakt. Chem. 1998. V. 340, №3. P. 256-263.

84. Dannhardt G., Bauer A., Nowe U. Non-steroidal anti-inflammatory agents. Part 24. Pyrrolidino enaminones as models to mimic arachidonic acid. // Arch. Pharm. 1997. V. 330, №3. P. 74-82.

85. Synthesis and pharmacological activities of same pyrido2,l-Z>.-oxazines. / San Feliciano A., Caballero E., Puebla P. et al. // Eur. J. Med. Chem. 1992. V. 27, №5. P. 527-535.

86. Синтез (±)-ангустиона на основе региоизбирательного алкилирования енаминодикетонов под действием сильных оснований / ЗенюкА. А., КорчикА. В., УховаЛ. И., Лис JI. Г. // Химия природных соединений. 1990, №5. С. 611-617.

87. Панова О. С. Синтез, свойства и биологическая активность алкил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетразоло 1,5-а.пиримидин-5-карбоксилатов и их производных: Автореф. дисс. на соиск. уч. степени к. фарм. н. Пермь. 2009. 24 с.

88. Свойства органических соединений: справочник / под ред. А. А. Потехина. Л.: Химия. 1984. 518 с.

89. Химическая энциклопедия. Т. 1. М.: Советская энциклопедия. 1988. 623 с.

90. Kingsbury С. A., EganR. S., PerunT. J. Structures and reactions of condensation products of benzaldehyde and acetoacetic ester // J. Org. Chem. 1970. Vol. 35, №9. P. 2913-2918.

91. Metwally M. A., Abdel-Galil M. Khalil Synthesis of Azabicyclo3.3.1.nonanes and Dibenzo[6,d]pyrans from 3-Aryl-2,4-dicarboethoxy-5-hydroxy-5-methylcyclohexanones as Potential Antimicrobial Agents // J. Indian Chem. Soc. 1988. Vol.65. №.11. P.766-767.

92. Миронова E. В. Пространственное строение молекул таутомероспособных 1,2,4-триазолов и бнезопирано4,3-6.пиридинов: Автореф. дисс. на соиск. уч. степени к. х. н. Казань. 2007. 20 с.

93. Аминоазолы в трехкомпонентных синтезах 7-замемещенных 6-этоксикарбонил-5-метил-4,7-дигидроазоло1,5-а.пиримидинов / Федорова О. В., Жидовинова М. С., Русинов Г. Л., Овчинникова И. Г. // Изв. Акад. Наук. Серия Химич. 2003, №8. С. 1677-1678.

94. Трехкомпонентная конденсация аминоазолов с ароматическими альдегидами и p-кетоэфирами / Десенко С. М., Гладков Е. С., Сирко С. Н., Ханетский Б. Б. // Вестн. Харьковского Национального Университета им. В. Н. Каразина. 2003. С. 56-59.

95. Metwally М. A., AfsahE., AmerF. A. Condensation of 3-Aryl-2,4-dicarboethoxy-5-hydroxy-5-methylcyclohexanones with o-Phenylendiamine, Thiourea, a,p-Unsaturated Ketones and Hydrazines // Naturforsch Z. 1981. Teil B. Bd. 36. S.l 147-1148.

96. Щелочкова О. А., Григорьева Э. А., Кривенько А. П. Реакции поликарбонилзамещенных циклогексанолонов с тиосемикарбазидом // Изв. Высш. уч. зав. Хим. и химич. техн. 2006. Т. 49. Вып. 11. С. 139-141.

97. Практикум по микробиологии: Учеб. пособие для студ. высших учеб. заведений / Нетрусов А. И., Егорова М. А., Захарчук JI. М. и др. М.: Академия. 2005. 608 с.

98. Падейская Е. Н. Фурамаг в ряду антимикробных препаратов, производных 5-нитрофурана: значение для клинической практики // Инфекции и антимикробная терапия. 2004. Т. 6. № 1. С. 1-16.

99. Страздиньш В. Опыт применения производных нитрофурана в детской нефрологии // Doctus. 2004. № 6. Р. 28-29.

100. Алексеева JI.H. Антибактериальные препараты производные 5-нитрофурана. Рига. Изд-во АН Латв. ССР. 1963. 219 с.

101. Крузметра JI.B. Нитрофурановые препараты в борьбе со стафилококковой инфекцией. Рига. Изд-во АН Латв. ССР. 1964. 117 с.

102. Elgemeie G.E.H., Attia А.М.Е., Fathy N.M. Novel synthesis of a new class of strongly fluorescent phenanthridine analogues // J. Chem. Res. (S). 1997. P. 112-113.

103. Сидоренко C.B. Цефтриаксон: есть ли у него будущее? // Антибиотики и химиотерапия. 2006. Т. 51. № 8. С. 3-9.

104. Sammes P. Topics in antibiotic chemistry // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1985. № 24. P. 180-202.

105. Руководство по определению методов биотестирования токсичности вод, донных отложений, загрязняющих веществ и буровых растворов. М.: РЭФИА, НИА-Природа, 2002. 118 с.

106. Sheldrick G. M. SHELX-97, Release 97-2, University of Goettingen,1997.

107. Sheldrick G. M. Acta crystallogr., A46, Suppl. (1990) 467.

108. Сорокин В. В., Рамазанов А. К., Кривенько А. П. Синтез ß-кетоэфиров ряда 3-(о-К-арил)-2,4-диацетил(диалкоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-циклогексанона // Изв. Высш. уч. зав. Химия и химическая технология. 2002. Т.45. Вып.6. С. 129-132.

109. Гейн B.JL, Зорина A.A., Гейн Н.В. Синтез и противомикробная активность 2,4-дибензилокси(диаллилокси)карбонил-5-гидрокси-5-метилцик-логексанонов //Хим.-фарм. журн. 2005. Т 39, №4. С.21-23.