Поликарбонилзамещенные циклогексанолоны в реакциях с полинуклеофильными реагентами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Щелочкова, Оксана Анатольевна АВТОР
кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
Саратов МЕСТО ЗАЩИТЫ
2006 ГОД ЗАЩИТЫ
   
02.00.03 КОД ВАК РФ
Диссертация по химии на тему «Поликарбонилзамещенные циклогексанолоны в реакциях с полинуклеофильными реагентами»
 
Автореферат диссертации на тему "Поликарбонилзамещенные циклогексанолоны в реакциях с полинуклеофильными реагентами"

На правах рукописи

ЩЕЛОЧКОВА ОКСАНА АНАТОЛЬЕВНА

ПОЛИКАРБОНИЛЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОГЕКСАНОЛОНЫ В РЕАКЦИЯХ С ПОЛИНУ КЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ

02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Саратов - 2006

Работа выполнена в Саратовском государственном университете имени Н.Г. Чернышевского на кафедре органической и биоорганической химии

Научный руководитель:

доктор химических наук,

профессор Кривенько Адель Павловна

Официальные оппоненты.

доктор химических наук, профессор Масливец Андрей Николаевич кандидат химических наук Григорьев Александр Викторович

Ведущая организация:

Воронежский государственный университет

Защита состоится 2006 года в 14°° часов на заседании

диссертационного совета Д 212.243.07 при Саратовском государственном университете имени Н.Г. Чернышевского по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, корп. I, химический факультет СГУ.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского

Автореферат разослан _ 2006г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук, профессор

Штыков С.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Химия поликарбонильных соединений шифатикоапициклического ряда всегда привлекала внимание исследователей сак в теоретическом отношении, так и в направлении практического «^пользования. В этом плане особое значение имеют поликарбонилзамещенные диклогексанолоны (3-Аг-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексаноны и i-Ar-^—гидрюкси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-диалкилдикарбоксилаты) в жлу доступности, высокой реакционной способности, возможности получения ia их основе различных карбо- и гетероциклических соединений в том числе и храктически значимых.

К настоящему времени в химии оксосоединений указанного ряда достигнуты успехи в области стереохимии, таутомерии, изучены реакции с 4,0-содержащими moho-, бинуклеофильными реагентами — ароматическими шинами, гидразинами, гидроксиламином, алканоламинами, позволившие терейти к циклогексенил(диенил)аминам, гетероциклическим соединениям; представлены аспекты возможного практического использования полученных зеществ (антифаговая, антиоксидантная, антимикробная активность, криопротекторное, анальгетическое и жаропонижающее действие, антермедиаты в синтезе антигельминтных препаратов). Однако неизученными 5о настоящего времени оставались реакции с участием алифатических диаминов, мало представлены реакции с Г^Б-полинуклеоф ильными реагентами, тго создает перспективу выявления новых аспектов химии этого класса соединений, синтеза новых полигетероатомных систем.

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета имени Н.Г.Чернышевского по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем г заданными физико-химическими и биологическими свойствами» (per. № 3.4.03), работ, выполненных при финансовой поддержке научной программы Министерства образования РФ «Университеты России» (05.01.019).

Цель работы заключалась в синтезе и изучении реакций поликарбонилзамещенных циклогексанолонов (З-Аг—2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и 2-Аг-4-гидрокси—4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-диалкилдикарбоксилатов), содержащих карбонильные группы различного типа, с ароматическими, алифатическими диаминами, N-, S-содержащими полинуклеофильными реагентами для выявления их избирательной реакционной способности, синтеза новых карбо-, гетероциклических соединений на их основе, установления строения полученных соединений, изучения биологической активности.

Научная новизна. Осуществлен синтез ранее неизвестных ацетил(метоксикарбонил)замегценных циклогексанолонов. На примере 2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-3-(2-метилфенил)циклогексанона с

привлечением известных данных по кето-енольным превращениям орто-Я(Р,С1,0Ме,К02)-арилзамещенных аналогов показано, что введение метального заместителя в орто-положение ароматического ядра не способствует енапизации. При взаимодействии вновь полученного циклогексанолона с ацетатом меди (катализатор енолизации и реагент) образуется комплексное соединение - бис-2,4-диацетил-3-(2-метилфенил)-5-гидрокси-5-метил-1 -циклогексенолат меди.

При изучении реакций 3-Аг-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и 2-Аг-4-гидрокси—4—метил-6-оксоциклогексан-1,3— диалкилдикарбоксилатов с ^Б-содержащими полинуклеофилышми реагентами (диаминами алифатического ряда, бензидином, тиомочевинной, тиосемикарбазидом, 2,4-динитрофенилгидразином) показано, что независимо от природы азотсодержащего нуклеофила реакции протекают региоселективно по наиболее активной карбонильной группе алицикла с участием одного либо двух нуклеофильных центров реагента и приводят к образованию И— циклогексениламинов, М,М-бисциклогексенилдиаминов, гидразонов, азаспиранов, замещенных тиомочевин.

Так, реакции с бензидином и 1,2-диаминоциклогексаном приводят к продуктам моноаминирования карбонильной группы алицикла субстрата - И-бензидил(2-амююциклогексил)циклогексениламинам. Под действием диаминов алифатического ряда (этилен-, тетраметилен-, гексаметилендиамины) образуются К.Н-бисциклогексенилполиметилендиамины, причем соединения, содержащие ацетильные заместители существуют в виде двухводного гидрата (данные термогравиметрического анализа) независимо от длины полиметиленовой цепочки. Особенностью реакций с алифатическими диаминами является их проведение в отсутствии катализатора.

Реакции с 2,4-динитрофенилгидразином протекают как нуклеофильное замещение карбонильной группы алицикла с образованием гидразонов.

Под действием тиосемикарбазида в зависимости от кислотности катализатора возникают триазаспиродекантионы, либо продукты их дегидратации-декарбоксилирования - триазаспиродецентионы.

Реакции с тиомочевиной требуют использования основного катализа (этилат натрия) и приводят к К-циклогексенилтиомочсвинам.

Аминирование циклогексанолонов в условиях СВЧ-акгавации позволяет отказаться от использования катализатора, в некоторых случаях от растворителя, значительно сократить время реакций и повысить выходы продуктов.

Практическая значимость работы заключается в синтезе на основе доступных З-Аг—2,4—диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и 2-Аг-—гидрокси—4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-диалкилдикарбоксилатов N-(иклогексениламинов, N.N-бисциклогексенилполиметилендиаминов, N-[иклогексеншггиомочевин, триазаспиродекантионов и иных соединений с эармакофорными фрагментами и группами. Среди синтезированных веществ (ыделены соединения, обладающие антифаговым действием в отношении :ишечного фага Т-4, ростостимулирующей, антимикробной активностью.

На защиту выносятся результаты исследований по:

синтезу ранее неизвестных ацетил(метоксикарбонил)замещенных щклогексанолонов и выявлению влияния орто-заместителя в ароматическом гдре на их способность к енолизации;

выявлению избирательной реакционной способности 1лкоксикарбонил(ацетил)замещенных циклогексанолонов в реакциях с иютсодержагцими полинуклеофильными реагентами — ароматическими, шифатическими диаминами, тиомочевинной, тиосемикарбазидом, 2,4-щнитрофенилгидразином;

построению новых карбо- и гетероциклических систем на основе шкоксикарбонил(ацетил)замещенных циклогексанолонов;

результатам аминирования алкоксикарбонил(ацетил)замещенных циклогексанолонов с использованием микроволновой активации (СВЧ);

изучению (стерео)строения полученных веществ и их биологической активности.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на III, [V, V Всероссийских конференциях молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2001, 2003, 2005), 3-й Международной конференции молодых учёных и студентов "Актуальные проблемы современной науки" (Самара, 2002), I Международном форуме (6 Международная конференция молодых ученых и студентов) "Актуальные проблемы современной науки" (Самара, 2005), X Всероссийской научной конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 2004), VII Научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург,

2004), XV Российской студенческой научной конференции "Проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Екатеринбург, 2005), У1П Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Казань,

2005), VI Международной конференции молодых ученых "Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования", (Санкт-Петербург, 2005).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 работ: из них 10 статей, в том числе 2 статьи в реферируемых журналах, 8 статей в сборниках научных трудов, 6 тезисов докладов.

Объём и структура работы. Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста, включая введение, четыре главы, выводы, список использованных источников из 167 наименований, 23 таблицы, 7 рисунков. Приложение содержит 40 стр.

Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю, Заслуженному работнику высшей школы РФ, доктору химических наук, профессору Кривенько Адель Павловне.

Доктору химических наук, заведующей кафедрой общей и неорганической химии Мупггаковой С.П., к.х.н. Кабловой O.E. и сотрудникам за научные консультации, проведение термогравиметрического анализа и запись УФ-спектров (Саратовский Государственный Университет им. Н.Г. Чернышевского).

Доктору медицинских наук Плотникову О.П. и сотрудникам за проведение испытаний антифаговой активности (Российский научно-исследовательский противочумный институт «Микроб», г.Саратов).

Доктору биологических наук Моторе Л.Ю. и сотрудникам за проведение испытаний ростостимулирующей активности (ИБФРМ РАН, г.Саратов).

Доктору медицинских наук, профессору Шубу Г.М., к.б.н. Нечаевой О.В. за проведение испытаний антимикробной активности (кафедра вирусологии и иммунологии Саратовского Государственного медицинского Университета).

Кандидату химических наук, доценту кафедры органической и биоорганической химии СГУ Голикову А.Г. за помощь в интерпретации спектральных данных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез алкоксикарбонил(ацетил)замещенных циклогексанолонов и

их строение

В качестве ключевых соединений для дальнейших исследований были выбраны известные 3-Аг-2,4-диацстил-5-гидрокси-5-мстилциклогексаноны 1,4,7,9,10,12, 2-Аг-4-гидрокси-4-ме1-ил-6-оксоциклогекса11-1,3-диалкилди-карбоксилаты 2^,5,6,8,11,13 и не описанные ранее циклогексанолоны 14-16.

О

Аг

О

Ме"

Ме

Н<

О Мё

1,4,7,9,10,12,16

СЖ

Ме

2Д5,6,8,11,13-15

Аг = РЬ (1-3), СбНг4-ОМе (4-6), ОЛз-ЗДЧОМеЬ (7,8Д4), Ри (9,15), СбНи-З-Шг (10,11), СбН4-4-ЖМе)2 (12,13), 0^-2-Ме (16) а - ОЕ1 (2^,8,11,13). ОМе (3,6,14,15)

Синтез осуществлялся посредством дикетонной конденсации соответствующих альдегидов с ацетилацетоном, метиловым (этиловым) эфирами ацетоуксусной кислоты (в мольном соотношении 1:2) в условиях основного катализа (пиперидин), в растворе этилового спирта.

При синтезе циклогександиметилдикарбоксилата 15 в качестве минорного продукта (29%) был выделен 2-метил-4-оксо-6-(2-фурил)циклогекс-2-енметилкарбоксилат 17, как результат дегидратации-декарбоксилирования.

Возникновение последнего, на основе собственных и литературных данных можно объяснить образованием лактонного интермедиата А и его распадом, которому способствует сближение метиленовой группы с фурановым циклом:

МеО'

ОМе

Ме»

ОМе

А1ЮН -А1ЮН

МеО

Полученные данные являются еще одним примером влияния фурильного заместителя на направление дикетонной конденсации альдегидов с 1,3-диоксососдинениями.

При выдерживании смеси исходных реагентов (метилового эфира ацетоуксусной кислоты и фурфурола) в течение 30 дней в присутствии основного катализатора (пиперидин) в качестве основного продукта был выделен циклогексенкарбоксилат 17 (58%); выход дикарбоксилата 15 составил

Одним из центральных вопросов химии (3-диоксосоединений изучаемого типа является кето-енольная таутомерия.

Ранее установлено влияние орто-заместителя (ОМе, N02, С1, Б) в ароматическом кольце 3-Аг-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов на их способность к енолизации. В продолжение этих исследований с целью оценки влияния природы орто-заместителя на енолизацию нами осуществлен синтез неизвестного ранее о-метилфенилзамещенного циклогексанолона - 2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-3-(2-метилфенил)циклогексанона 16 посредством альдолыюй конденсации о-метилбензальдегида с ацетилацетоном.

Спектральными методами (ИК, ЯМР'Н) установлена кетоформа соединения 16, енольная форма не была обнаружена вероятно из-за отсутствия влияния о-метильной группы на подвижность атома водорода при атоме С2 алицикла, ответственного за енолизацию (отсутствие ВВС или эффекта поля). При взаимодействии циклогексанолона 16 с ацетатом меди, выступающим в качестве реагента и катализатора процесса енолизации, было получено комплексное соединение бис-2,4-диацетил-3-(2-метилфенил)-5-гидрокси-5-метил-1-циклогексенолат меди 18.

30%,

16

18

41%

Синтезированные нами оксосоедипения 14-16 построены аналогично описанпым 1-13 и существуют в конформации кресла с экваториальным

расположением заместителей кроме гидроксильной группы, имеющей аксиальную ориентацию (данные ЯМР'Н):

2. Реакции алкоксикарбонил(ацетил)замещенных циклогексанолонов с

диаминами

В качестве нуклеофильных реагентов в реакциях с алкоксикарбонил(ацетил)замещенными циклогексанолонами нами впервые были использованы диамины ароматического, алифатического и алициклического рядов — бензидин, этилендиамин, тетраметилендиамин, гексаметилендиамин и 1,2-диаминоциклогексан. При этом можно было ожидать образования М-циклогексениламинов, N,>1-

бисциклогексенилдиаминов, гетероциклических систем.

Реакции с бензидином

Известно, что реакции З-Аг-2,4—диацетил-5-гидрокси-5— метилциклогексанонов и 2-Аг—4—гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-диалкилдикарбоксилатов . с ароматическими моноаминами протекают по карбонильной группе алицикла с образованием соответствующих циклогексенилариламинов.

Нами впервые на примере субстратов 1,3,4,9 осуществлены реакции с ароматическим диамином — бензидином.

Реакция осуществлялась при кипячении реагентов в бензоле в условиях кислотного катализа (2% уксусная кислота) при соотношении субстрат:реагент =1:1,2:1.

Во всех рассмотренных случаях, независимо от соотношения реагентов, реакция протекала как моноаминирование с образованием продуктов енаминного строения - ЗН-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-К-

бензидилциклогексениламинов 19-21 (40-59%) и 6-гидрокси-6-метил-2-фенил-4-бензидиламино-3-циклогексен-1,3-диметилдикарбоксилата 22 (76%).

о я о

Ме

1Г, 1°с я.

бензол

кн,

1Д4,9

19-22

Я=РЬ (1Д19Д2); СвН4-4-ОМе (4,20); (9,21) Ме (1,4,9,19-21); ОМе (3,22)

Введение в реакцию с циклогексанолоном 1 енамина 19 в качестве аминирующего реагента не привело к положительному результату. Вероятно, первичная аминогруппа в енаминах 19-22 теряет активность вследствие делокализации электронной пары по протяженной системе я-связей.

диэтоксикарбонил(ацетил)замещенных циклогексанолонов с алифатическими диаминами с различным расстоянием между атомами азота (1,2; 1,4; 1,6): этилендиамином, тетраметилендиамином и гексамстилендиамином. Мы полагали, что использование более сильных нуклеофилов по сравнению с ароматическими диаминами может вовлечь в реакцию несколько реакционных центров субстратов и реагентов.

Реакция проводилась при кипячении в безводном бензоле при варьировании соотношений субстрат:реагент-1:1, 2:1 в отсутствии катализатора, т.к. при использовании 2% уксусной кислоты (стандартные условия для ариламинирования) из-за высокой основности реагентов имело место солеобразованис. Во всех рассмотренных случаях реакция протекала региоселективно с участием обеих аминогрупп диамина и карбонильных групп алицикла двух молекул субстрата с образованием диаминов М,Ы-бис(2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-3-фе1шл(4-метоксифе1шл)-1-циклогексенил)эти-лен(тетра-, гексаметилен)диаминов 23-28 и Н,К-бис(6-гидрокси-6-метил-2-фенил-4-циклогексен-1,3-диэтоксикарбонил)этилен(тетра-, гексаметилен)ди-аминов 29-31.

Реакции с полиметилендиаминами

Нами

впервые

изучено

взаимодеиствие

Следует отметить, что соотношение регентов оказывает влияние на выходы продуктов, которые составляют 40-97% при соотношении 2:1, а при эквимольных количествах — 10-20%.

29-3»

п = 2,4,6; Аг = И1 (1,2,23,25,27,29,30,31); СА-^ОМе (4,24,26,28); Я = Ме (1,4,23-28); ОЕ1 (2,29-31)

Диамины 23-28, содержащие ацетильные заместители, в отличие от аналогично построенных соединений со сложноэфирными заместителями 2931, существуют в виде двухводного гидрата, что было подтверждено термогравиметрическим и элементным анализами.

На рис. 1 и 2 представлены кривые ТГА для дигидрата N,N-6110(2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метшг-3-фешш-1-циклогексенил)гексаметилендиамина 27 и Н,№-бис(6-шдрокси-б-метил-2-фенил-4-циклогексенил-1,3-

диэтоксикарбонил)гексаметилендиамина 31. Характер кривых для соединений 23-26,28 и 29,30 аналогичен.

Рис. 1: Кривая ТГА для дигидрата Ы,Н-бис-(2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-3-фенил-1 -циклогексенил)гексаметилендиамина 27

Рис. 2: Кривая ТГА для К,Н-бис(6-гид-рокси-б-метил-2-фенил-4-циклогексенил-1,3-диэтоксикарбонил)гексаметиленди-амина 31

Кривая ТГА дигидрата 27 содержит область падения массы при температуре 100°С, которая составляет ~ 5 %, что соответствует двум молекулам воды.

ИК спектры соединений 23-28,30,31' соответствуют предложенной структуре.

В спектрах ЯМР'Н дигидратов диаминов 23,25-28 сигналы протонов вторичных аминогрупп наблюдаются в слабом поле (11.55-11.49 м.д.), в спектрах диаминов 29-31 эти сигналы находятся при 9.01-8.88 м.д.. Смещение сигналов протонов при азоте в сильное поле по сравнению с соответствующими сигналами, характерными для циклогексенилбензидиламинов 19,20 (13.2813.26 м.д.) свидетельствует об уменьшении цепи сопряжения. Геминальные протоны Н*(3) алицикла имеют сигналы, отличающиеся расположением в зависимости от длины полиметиленовой цепочки между атомами азота: для этилендиаминов — 2.62-2.54 м.д. (с), для тетраметилендиаминов - 1.64-1.60 м.д. (с), для гексаметилендиаминов - 1.41-1.39 (Н®) (с), 1.56-1.54 (Н®) (с). Отсутствие сигнала протона при С2® свидетельствует о енаминном строении полученных веществ.

Нами впервые изучена реакция диэтоксикарбонил(ацетил)замещенных циклогексанолонов 1,2 с алициклическими диамином — 1,2-диаминоциклогексаном, в котором этилендиаминный фрагмент закреплен.

При кипячении реагентов в бензоле реакция протекала как моноаминирование с образованием енамвдюв — 2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-3-фенил-К(2-аминоциклогексил)циклогексениламина 32 и б-гидрокси-б-метил-2-фенил-4-(2-аминоциклогексиламино)-3-циклогексен-1,3-диэтилдикар-боксилата 33.

Реакции с 1,2-диамипоциклогексаном

О РЬ о

К=Ме (132); ОЕ1 (2,33)

40-50%

Аминирование с участием двух нуклеофильных центров реагента не наблюдалось, вероятно, из-за стерических факторов.

3. Взаимодействие алкоксикарбонил(ацетил)замещенных циклогексанолонов с N,8—содержащими реагентами

Реакции с тиомочевинной

Реакции ацетилзамещенных циклогексанолонов с тиомочевинной ранее не исследовались.

Наличие в молекуле тиомочевины трех нуклеофильных центров позволяло ожидать нескольких направлений реакции: традиционного с образованием циклогексенилзамещенных тиомочевин А, мало представленной в литературе на примере наших субстратов гетероциклизации с образованием диазинтионов Б, или тиазинов В в зависимости от используемого кислотного или основного катализатора.

Проведенная нами реакция субстратов 1,4 с тиомочевинной в условиях кислотного катализа не имела места и лишь при использовании этилата натрия, активирующего реагент, с выходами -55% были выделены продукты аминирования оксогруппы алицикла - М-(2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-3-фенил(п-метоксифенил)-1-циклогексенил)тиомочевины 34,35.

Гетероциклизация не происходит, вероятно, из-за стабилизации продуктов за счет образования квазиароматического кольца с участием

РЬ (1.34). СбНч-4-ОМе (4.35)

внутримолекулярной водородной связи С=0 "НЫ между атомом кислорода карбонильной группы ацетильного заместителя и атомом водорода аминогруппы тиоамидного фрагмента.

Взаимодействие с тиосемикарбазидом

Тиосемикарбазид как полинуклеофильный реагент может реагировать с поликарбонильными соединениями с образованием карбо- и гетероциклических систем.

При взаимодействии циклогександикарбоксилатов 2,3,5,6,8,13,14 с тиосемикарбазидом (кипячение реагентов в этаноле или бензоле в отсутствии и при наличии катализатора (2% уксусная кислота)) реакция протекала по карбонильной группе алицикла как спироциклизация с образованием гетероспиранов - 6,8-диалкоксикарбонил-9-гидрокси-9-метил-7-Аг-1,2,4-триазаспиро[4,5]декан-3-тионов 36-42, представляющих собой по данным ТСХ индивидуальные соединения.

РИ (2,3,36,37), СбН«-4-ОМе (5,6,38^9), ОН4-3.4ЧОМе)2 (8,14,40,41), СбН4-4-К(Ме)2 (13,42);

Я = Ме (3,6,14,36,38,40), Е1 (2,5,8,13,36,38,40,42)

В ИК-спектрах соединений 36-42 присутствуют валентные колебания аминогрупп (3464-3268 см'1), гидроксильной группы (3547-3480 см"1), несопряженных карбонильных групп (1747-1701 см"1), исчезают валентные колебания карбонильных групп алицикла и появляются полосы валентных колебаний фрагмента К-СБ-И (1393-1360 см"1), ОБ связи (1597-1570 см"1).

В спектрах ЯМР'Н присутствуют сигналы N-11 протонов (Н4 - 8.02-8.09 м.д. (с); Н2 - 10.24-10.27 м.д. (с); Н1 — 6.72-6.71 м.д. (с)); протона гидроксильной группы (4.44-4.46 м.д.); протоны Нб (3.30-3.28 м.д.) и Н8 (3.08-2.99 м.д.) резонируют дублетами с и 178 =12-14 Гц, сигнал протона Н7 проявляется в области 3.88-3.61 м.д.. Геминальные протоны Н10а, Н10е алицикла находятся при 2.24-2.21 и 2.31-2.29 м.д. соответственно.

Отсутствие в ИК спектрах валентных колебаний сопряженной карбонильной группы, связи С=С и наличие в спектрах ЯМР'Н сигналов Ы-Н протонов и протона Нб подтверждает предложенную структуру азаспирана и исключает возможные альтернативные структуры енаминную и иминную.

При кипячении дикарбоксилата 5 с тиосемикарбазидом в бензоле в присутствии трифторуксусной кислоты реакция протекает по иному неожиданному направлению как спироциклизация-дегидратация-декарбоксилирование с образованием 7-метил-9-(4-метоксифенил)-8-этоксикарбонил-1,2,4-триазаспиро[4,5] дец-7-ен-З-тиона 44.

СР3СООН бензол

Вероятно возникающий в этих условиях азаспиран претерпевает дегидратацию с образованием сопряженной системы связей С=С—С=0, далее следует гидролиз сложноэфирной группы за счет выделяющейся воды и декарбоксилировапие.

ЫНг-КНСШз

♦ н3а»

-ВОН ЕЮ'

В спектрах ЯМР'Н присутствуют сигналы протонов трех ГШ протонов (Н4 - 10.19 м.д.; Н2 - 11.62 м.д.; Н1 - 9.37 м.д.), протона Н9 (3.97 м.д.),

геминальных протонов Н10а,е и Н6а'е (2.56 и 2.69 м.д.) соответственно. Наличие одного триплета, соответствующего метильной группе сложноэфирного заместителя при С8, подтверждает декарбоксилирование, а отсутствие сигналов от протонов Н8 направление дегидратации.

4 Взаимодействие алкоксикарбонилзамещенных циклогексанолонов с 2,4-динитрофенил гидразином

Известно, что реакции гидразингидрата и фенилгидразина с алкоксикарбонилзамещенными циклогексанолонами протекают успешно по 1,3-диоксофрагмешу как гетероциклизация с образованием тетрагидроиндазолов.

Нами впервые изучены реакции 1,3-диалкилдикарбоксилатов 2,3,5,6,8,11,13-15 с 2,4-динитрофенилгидразином.

И = И1 (2,3,45,46); СбН4-4-(ОМе) (5,6,47,48); СвН3-3,4-(ОМе)2 (8,9,49,50);

СбН4-4-1Ч(Ме)2 (13,51); СбИгЗ-^Су (11,52); Би (15,53);

К'= Е1 (2,5,8,11.13,45,47,49,51,52); Ме (3,6,14,15,46,48,50,53)

При проведении реакции по ранее разработанной методике (кипячение этанольного раствора реагентов в течении 30 минут) были получены 2,4-динитрофенилгидразоны 2-Аг-4-гидрокси-4-метшщиклогексан-1,3-

диметил(диэтил)дикарбоксилатов 45-53 с невысокими выходами. Ужесточение условий реакции (кипячение в этаноле в условиях кислотного катализа в течении 1,5-2 часов) не изменило результатов реакции, но позволило повысить выходы до 79-98%.

Образование продуктов, содержащих семициклическую двойную связь (гидразоны), а не циклическую (енамины) обусловлено, вероятно, сильным электроноакцепторным влиянием динитрофенильного заместителя, способствующего отщеплению протона (при дегидратации интермедиата А) от атома азота, а не атома углерода алицикла. Гетероциклизация не протекает из-за низкой нуклеофильности реагента.

В ИК-спектрах соединений 45-53 валентные колебания несопряженных карбонильных групп сложноэфирных заместителей находятся в области 17321702 см"1, гидроксильной группы при 3641-3466 см"', исчезают валентные колебания карбонильной группы алицикла и появляются полосы валентных колебаний N11 группы (3568-3298 см"1), краевой С=И связи (1620-1616 см"1).

В спектрах ЯМР'Н сигнал протона аминогруппы (11.25-11.05 м.д.) смещен в слабое поле, что свидетельствует о сопряжении. Протоны Н2 ( 4.013.63 м.д.), Н3 (3.19-2.96 м.д.) и Н1 (2.71-2.25 м.д.) резонируют дублетами с константой спин-спинового взаимодействия 132д4=10-14,5 Гц. Геминальные протоны Н5е а алицикла проявляются в области 2.96-2.50 м.д.. Наличие сигнала протона Н3 алицикла подтверждает предложенную структуру гидразона и исключает возможную альтернативную структуру енаминогидразинного таутомера Б.

Гетероциклизация 2,4-динитрофенилгидразона 45 не происходит даже при кипячении в ледяной уксусной кислоте в течение 1,5 часов. Однако в этом случае имеет место дегидратация с образованием 2,4-динитрофенилгидразона 6-метил-2-фенил-5-циклогексен-1,3-диэтилдикарбоксилата 55.

45 55

Следует отметить, что из возможных направлений дегидратации (сх,р или Р,у) реализуется путь с образованием продукта, содержащего наиболее длинную цепь сопряжения (а,(3-относительно гидразонного фрагмента).

5 Алкоксикарбонил(ацетил)замещенные циклогексанолоны в синтезах N-содержащих производных с использованием микроволновой

активации

Пытаясь вовлечь в реакцию иные активные центры субстратов и реагентов и повысить выходы продуктов, мы осуществили взаимодействие ацетил(этоксикарбонил)замещенных циклогексанолонов с анилином, бензидином и тиосемикарбазидом в условиях микроволнового воздействия в отсутствии катализатора и растворителя (DAEWOO KOR-6167 2,45ГТц, 800 Вт).

Установлено, что при использовании микроволновой активации направление реакций не изменилось. Однако преимуществом данного метода является значительное сокращение времени реакции (с 4 часов до 30 минут),

возможность проведения синтеза в отсутствии катализатора при сохранении или увеличении выходов продуктов реакции (55-98%), что позволяет рассматривать этот метод как перспективный.

Соединения, полученные в стандартных условиях и при синтезе в СВЧ-печи, имели одинаковые физико-химические константы.

б Направления возможного практического использования полученных

соединений

Синтезированные нами соединения были испытаны на антифаговую (РосНИПЧИ "Микроб", г.Саратов), ростостимулирующую (ИБФРМ РАН, г.Саратов) и антимикробную (СГМУ, г.Саратов) активности.

Установлено, что соединения 19,20,23,25,27,28,31,47-49,51,52 проявляют ингибирующую активность в отношении бактериофага кишечной группы Т4. Появление в молекуле енаминокетонного и особенно 2,4-динитрофенильного фрагментов приводит к усилению антифаговой активности. Так наибольшую активность показал 2,4-динитрофенилгидразон 6-гидрокси-6-метил-2-(3-нитрофенил)циклогексан-1,3-диэтилдикарбоксилата 52 — выживаемость бактериофага Т4 составила 5,5% к контролю. В ряду N,N— бисциклогексенилполиметилендиаминов 23,25,27,28,31 замена сложноэфирных заместителей на ацетильные приводит к росту антифаговой активности (выживаемость бактериофага Т4 31- 22%, 27- 12% к контролю).

Н,Н-Бисциклогексенилполиметилендиамины 29-31 являются стимуляторами роста бактериальных культур Pseudomonas aeruginosa 105b, Bacillus subtilis spp. и Escherichia coli K-12.

Соединения 47-49,51,52 в концентрации 100 мкг/мл проявляют слабую и среднюю антимикробную активность на бактериальные клетки грамотрицательной E.coli штамм М 17.

Выводы

1. Осуществлен синтез ранее неизвестных ацетил(метоксикарбонил)замещенных циклогексанолонов. На примере 2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-3-(2-метилфенил)циклогексанона с привлечением известных данных по кето-енольной таутомерии орто-R-фенилзамещенных оксосоединений указанного ряда, установлено, что наличие в орто-положении бензольного ядра метального заместителя не способствует енолизации.

2. Впервые изучены реакции полгасарбонилзамещенных циклогексанолонов (3-Аг-2,4-диацетил-5—гидрокси-5-метилциклогексанонов и 2-Аг-4—гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-диалкилдикарбоксилатов) с азотсодержащими полинуклеофильными реагентами и установлено, что в зависимости от природы реагента и условий, реакции протекают с участием одного либо двух нуклеофильных центров реагента как аминирование, спироциклизация, аминирование-дегидратация-декарбоксилирование и в иных направлениях.

3. При использовании в качестве реагентов диаминов, отличающихся расстоянием между атомами азота (1,2; 1,4; 1,6; 1,8), нуклеофильной силой (алифатические, ароматические алициклические) реакции циклогексанолонов указанных рядов протекают как нуклеофильное замещение региоселективно по карбонильной группе алицикла, но в различных направлениях:

• под действием бензидина и 1,2-диаминоциклогексана как аминирование с участием одного нуклеофильного центра реагента с образованием К-бснзидил(2-аминоциклогексил)циклогексениламинов;

• при использовании алифатических диаминов (этилен-, тетраметилен-, гексаметилендиамины) как аминирование с участием двух нуклеофильных центров реагентов с образованием N,N— бисциклогексенилполиметилендиаминов.

4. Оксоциклогексан-1,3-Диалкилдикарбоксилаты взаимодействуют с тиосемикарбазидом по карбонильной группе алицикла с образованием азаспиранов (в отсутствии катализатора), либо продуктов их дегидратации-декарбоксилирования (в присутствии CF3COOH).

5. Реакции оксоциклогексан-1,3-диалкилдикарбоксилатов со слабыми нуклеофильными реагентами (тиомочевина, 2,4-динитрофенилгидразин) приводят к образованию продуктов енаминного (цшслогексенилтиомочевины), иминного строения (гидразоны).

6. Аминирование полизамещенных циклогексанолонов в ^ условиях микроволновой активации позволяет значительно сократить время синтеза, исключить присутствие катализатора, увеличить выходы продуктов.

7. Среди вновь синтезированных соединений, содержащих в своем составе фармакофорные фрагменты и группы, выявлены вещества, обладающие антифаговым, ростостимулирующим и антимикробным действием.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Щелочкова О.А., Сорокин В.В., Кривенько А.П. Реакции Р-циклокетолов с бензвдином И Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения.-2003.1 .-С.20-21.

2. Щелочкова О.А., Григорьева Э.А., Кривенько А.П. Реакции поликарбонилзамещенных циклогексанолонов с тиосемикарбазидом // Изв. Высш. уч. зав. Химия и химическая технология.-200б.-ТА9, вып.11.-С.139-141.

3. Щелочкова О.А., Баклан А.В. Взаимодействие 2,4-диацетил(диметоксикарбонил>-ЗК-5-гидрокси-5-метилцшслогексанонов с бензидином // Сб. научн. статей молодых ученых, поев. 75-летию химического ф-та СГУ *Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Саратов: «Научная книга».-2004.-С.88-90.

4. Щелочкова О.А., Барабанов C.B. Реакции ^-циклогексанолонов с тиосемикарбазидом // Там же. Саратов.-2004.-С.91-94.

5. Щелочкова О.А., Мышкина В.И. Синтез 2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-3-фенилциклогексенилфенил амина // Там же. Саратов.-2004.-С.95-97.

6. Щелочкова О.А., Абрамов А. Ю. Синтез 3,б-дигидрокси-6-метил-4-фенил-5-этоксикарбонил-1-(2-р-хлорэтоксиэтил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола // Там же. Саратов.-2004.-С.85-87.

7. Щелочкова О.А., Барабанов С., Кривенько А.П. Взаимодействие р-циклогексанолонов с тиосемикарбазидом // Сб. научн. трудов «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Под ред. проф. А.П. Кривенько. Саратов: «Научная книга».-2004.-С.317-319.

8. Щелочкова О.А., Сорокин В.В., Поплевина Н.В. Синтез 2,4-динитрофенилгидразонов полизамещенных Р-циклогексанолонов // Сб. научн. трудов Саратовского военного института РХБЗ. Саратов: СВИРРХБЗ.-2005.-С.59-61.

9. Щелочкова О.А., Поплевина Н.В., Кривенько А.П. Полизамещенные р-циклогексанолоны в синтезе 2,4-динитрофенилгидразонов // Сб. научн. трудов I Международного форума (VI Международной конференции молодых учёных и студентов) «Актуальные проблемы современной науки». Самара.-2005.-С.104-107.

10. Поплевина Н.В., Скребцова Е.П., Щелочкова О.А. Синтез и строение 2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-3-(2-метилфенил)циклогексанонаУ/ Межвуз. сб. научн. трудов V Всероссийской конф. молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Саратов: «Научная книга».-2005.-С.88-89.

11. Иноземцева О.А., Чукалина О.А. (Щелочкова О.А.), Сорокин В.В. Синтез полиароматических енаминокарбонильных соединений // Тези. докл. 111 Всерос. конф.

молодых учёных «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Саратов: Изд-во Сарат. ун-та.-2001.-СЛ07.

12. Щелочкова O.A. Полизамещенные циклогексанолоны в реакциях с диаминами ароматического ряда // Тез. докл. III Междунар. конф. молодых учёных и студентов «Актуальные проблемы современной науки». Самара.-2002.-С.95.

13. Щелочкова O.A., Сорокин В.В. Реакции циклогексанолонов с полинуклеофильными реагентами // Тез. докл. IV Междунар. конф.и молодых учёных «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Саратов: «Юл».-2003.-С. 129.

14. Щелочкова O.A. Синтез новых полизамещенпых циклогексанонов // Тез. докл. VII научной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург.-2004.-С.202.

15. Щелочкова O.A., Кривенько А.П. Синтез гидразонов полизамещенных циклогексанолонов // Тез. докл. VIII Молодежной научной школы-конференции по органической химии. Казань.-2005.-С.95.

16. Щелочкова O.A., Сорокин В.В. О направлениях реакций ß-циклогексанолонов с азотсодержащими нуклеофильными реагентами // Материалы конференции «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования». Санкт-Петербург.-2005.-С.258.

ЩЕЛОЧКОВА ОКСАНА АНАТОЛЬЕВНА

ПОЛИКАРБОНИЛЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОГЕКСАНОЛОНЫ В РЕАКЦИЯХ С ПОЛИНУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ

Автореферат

Ответственный за выпуск д.х.н., профессор Клочкова И.Н.

Подписано к печати 9 .11.2006.

Объем 1,5 у. п.л. Бумага офсетная. Печать офсетная. Тираж 120 экз. Заказ № 1337.

Отпечатано в типографии «Новый ветер» 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 113

 
Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Щелочкова, Оксана Анатольевна

Введение.

Глава 1. Синтез и реакции 1,3-дикарбонильных соединений алифатикоалициклического ряда. (Литературный обзор).

1.1. Синтез 1,3-дикарбонильных соединений алифатикоалициклического ряда.

1.2. Реакции 1,3-дикарбонильных соединений алифатикоалициклического ряда с азотсодержащими мононуклеофильными реагентам.

1.2.1. Реакции с аммиаком, алифатическими и алициклическими аминами.

1.2.2. Реакции с ароматическими аминами.

1.2.3. Реакции с эфирами аминокислот.

1.3. Реакции 1,3-дикарбонильных соединений с N, О, S-содержащими полинуклеофильными реагентами.

1.3.1 Реакции с 1,2-бинуклеофильными реагентами.

1.3.2 Реакции с 1,3- и 1,4-бинуклеофильными реагентами.

1.4. Реакции 1,3-дикарбонильных соединений, протекающие по метиленовому звену (СН-кислотность).

1.5. Биологическая активность р-дикетонов и Р-кетоэфиров алифатикоалициклического ряда и соединений, полученных на их основе.

Глава 2. Алкоксикарбонил(ацетил)замещенные циклогексанолоны в реакциях с N,0,S -содержащими нуклеофильньши реагентами

Обсуждение результатов).

2.1. Синтез алкоксикарбонил(ацетил)замещенных циклогексанолонов и их строение.

2.2. Реакции алкоксикарбонил(ацетил)замещенных циклогексанолонов с диаминами.

2.2.1. Реакции с бензидином.

2.2.2. Реакции с алифатическими полиметилендиаминами.

2.2.3. Реакции с 1,2-диаминоциклогексаном.

2.3. Взаимодействие алкоксикарбонил(ацетил)замещенных циклогексанолонов с ^-содержащими реагентами.

2.3.1. Реакции с тиомочевиной.

2.3.2. Взаимодействие с тиосемикарбазидом.

2.4. Взаимодействие алкоксикарбонилзамещенных циклогексанолонов с 2,4-динитрофенилгидразином.

2.5. Конденсация этоксикарбонилзамещенных циклогексанолонов с резорцином.

2.6. Реакции пиразолов с хлорексом.

2.7. Алкоксикарбонил(ацетил)замещенные циклогексанолоны в синтезах N-содержащих производных с использованием микроволновой активации.

Глава 3. Направления возможного практического использования полученных соединений.

Глава 4. Экспериментальная часть.

4.1. Основные физико-химические методы, используемые в работе.

4.2. Синтез исходных циклогексанолонов.

4.3. Дегидратация-декарбал коксилирование 4-гидрокси-4-метил-6-оксо-2-(а-фурил)циклогексан-1,3-диметилдикарбоксилата.

4.4. Синтез бис-2,4-диацетил-3-(2-метилфенил)-5-гидрокси-5-метилциклогексен-1-олата меди (II).

4.5. Аминирование алкоксикарбонил(ацетил)замещенных циклогексанолонов.

4.5.1. Аминирование бензидином.

4.5.2. Аминирование полиметилендиаминами.

4.5.2.1. Аминирование этилендиамином.

4.5.2.2. Аминирование тетраметилендиамином.

4.5.2.3. Аминирование гексаметилендиамином.

4.5.2.4. Аминирование 1,2-диаминоциклогексаном.

4.5.3. Аминирование тиомочевинной.

4.6. Синтез азаспиранов.

4.7. Синтез 2,4-динитрофенилгидразонов.

4.8. Реакция с резорцином.

4.9. Реакции пиразолов с хлорексом.

4.10. Реакции с использованием СВЧ.

Выводы.

 
Введение диссертация по химии, на тему "Поликарбонилзамещенные циклогексанолоны в реакциях с полинуклеофильными реагентами"

Одной из задач современной органической химии является синтез и изучение сложнопостроенных полифункциональнозамещенных соединений, в том числе структурно близких к природным и практически значимых. В этом плане особое значение имеют поликарбонилзамещенные циклогексанолоны (3-Аг-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексаноны и 2-Аг-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-диалкилдикарбоксила-ты). Целесообразность применения указанных соединений как синтонов обусловлена их доступностью, т.к. в качестве исходных соединений при их получении используются продукты основного органического синтеза -альдегиды и кетоны алифатического, ароматического и гетероциклического рядов. Полифункциональность циклогексанолонов и взаимное расположение функций благоприятно для конструирования на их основе различных карбо-и гетероциклических соединений в том числе и практически значимых.

Одним из научных направлений кафедры органической и биоорганической химии СГУ является исследование в области химии поликарбонильных соединений рядов 3-Аг-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанона и 2-Аг-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-диалкилдикарбоксилата.

В этом направлении достигнуты определенные успехи - выделены отдельные индивидуальные изомеры, изучены их реакции с аминами ароматического, алициклического рядов и выявлена их регионаправленность, проведены реакции с 1,2- и 1,3-N,0- и 0,0-бинуклеофильными реагентами, позволившие перейти к N,0- и 0,0-содержащим гетероциклическим соединениям, представлены аспекты возможного практического использования. Однако неизученными до настоящего времени оставались реакции с участием алифатических диаминов, мало представлены реакции с Ы,8-полинуклеофильными реагентами, что создает перспективу выявления новых аспектов химии этого класса соединений, синтеза новых полигетероатомных систем.

Исследования в этой области актуальны, так как способствуют развитию химии поликарбонильных соединений, а также поискам веществ, обладающих практически полезными свойствами (биологическая активность, антикоррозионное действие и др.) и связаны с разработкой простых способов их получения, стимулирующих развитие сырьевой базы синтетической химии.

Настоящая работа направлена на решение фундаментальных проблем органической химии, связанных с изучением избирательной реакционной способности поликарбонильных соединений, разработкой путей синтеза полифункциональнозамещенных систем, содержащих фармакофорные фрагменты и группы на основе доступных веществ.

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета имени Н.Г.Чернышевского по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем с заданными физико-химическими и биологическими свойствами» (per. № 3.4.03), работ, выполненных при финансовой поддержке научной программы Министерства образования РФ «Университеты России» (05.01.019).

Цель работы.

Синтез и изучение реакций поликарбонилзамещенных циклогексанолонов (3-Аг-2,4-диацетил-5-гидрокси-5метилциклогексанонов и 2-Аг-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-диалкилдикарбоксилатов), содержащих карбонильные группы различного типа, с ароматическими, алифатическими диаминами, N-, С-, S-содержащими полинуклеофильными реагентами для выявления их избирательной реакционной способности, синтеза новых карбо-, гетероциклических соединений на их основе, установления строения полученных соединений, изучения биологической активности.

На защиту выносятся результаты исследований по: синтезу ранее неизвестных ацетил(метоксикарбонил)замещенных циклогексанолонов и выявлению влияния орто-заместителя в ароматическом ядре на их способность к енолизации; выявлению избирательной реакционной способности алкоксикарбонил(ацетил)замещенных циклогексанолонов в реакциях с азотсодержащими полинуклеофильными реагентами - ароматическими, алифатическими диаминами, тиомочевинной, тиосемикарбазидом, 2,4-динитрофенилгидразином; построению новых карбо- и гетероциклических систем на основе алкоксикарбонил(ацетил)замещенных циклогексанолонов; результатам аминирования алкоксикарбонил(ацетил)замещенных циклогексанолонов с использованием микроволновой активации (СВЧ);

- изучению (стерео)строения полученных веществ и их биологической активности.

Научная новизна.

Осуществлен синтез ранее неизвестных ацетил(метоксикарбонил)замещенных циклогексанолонов. На примере 2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-3-(2-метилфенил)циклогексанона с привлечением известных данных по кето-енольным превращениям орто-К(Р,С1,0Ме,Ы02)-арилзамещенных аналогов показано, что введение метального заместителя в орто-положение ароматического ядра не способствует енолизации. При взаимодействии вновь полученного циклогексанолона с ацетатом меди (катализатор енолизации и реагент) образуется внутрикомплексное соединение - бис-2,4-диацетил-3-(2-метилфенил)-5-гидрокси-5-метил-1 -циклогексенолат меди.

При изучении реакций 3-Аг-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и 2-Аг-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-диалкилдикарбоксилатов с N,(^-содержащими полинуклеофильными реагентами (диаминами алифатического ряда, бензидином, тиомочевиной, тиосемикарбазидом, 2,4-динитрофенилгидразином) показано, что независимо от природы азотсодержащего нуклеофила реакции протекают региоселективно по наиболее активной карбонильной группе алицикла с участием одного либо двух нуклеофильных центров реагента и приводят к образованию N-циклогексениламинов, Ы,Ы-бисциклогексенилдиаминов, гидразонов, азаспиранов, замещенных тиомочевин.

Так, реакции с бензидином и 1,2-диаминоциклогексаном приводят к продуктам моноаминирования карбонильной группы алицикла субстрата -М-бензидил(2-аминоциклогексил)циклогексениламинам. Под действием диаминов алифатического ряда (этилен-, тетраметилен-, гексаметилендиамины) образуются Ы,Ы-бисциклогексенилполиметиленди-амины, причем соединения, содержащие ацетильные заместители существуют в виде двухводного гидрата (данные термогравиметрического анализа) независимо от длины полиметиленовой цепочки. Особенностью реакций с алифатическими диаминами является их проведение в отсутствии катализатора.

Реакции с 2,4-динитрофенилгидразином протекают как нуклеофильное замещение карбонильной группы алицикла с образованием гидразонов.

Под действием ^-содержащего полинуклеофильного реагента -тиосемикарбазида в зависимости от кислотности катализатора возникают азаспираны, либо продукты их дегидратации-декарбоксилирования.

Реакции с тиомочевиной требуют использования основного катализа (этилат натрия) и приводят к N-циклогексенилтиомочевинам.

Конденсация циклогексанолонов с С-нуклеофильным реагентом двухатомным фенолом - резорцином протекает с участием 1,3диоксофрагмента, что позволило получить ранее неизвестный конденсированный пиранон.

Реакция продукта гидразинирования циклогексанолона -тетрагидроиндазола с хлорексом протекает как моноалкилирование с образованием 2-(2-хлорэтоксиэтил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола.

Аминирование циклогексанолонов в условиях СВЧ-активации позволяет отказаться от использования катализатора, в некоторых случаях от растворителя, значительно сократить время реакций и повысить выходы продуктов.

Практическая значимость работы заключается в синтезе ранее неизвестных циклогексанолонов и на их основе N-циклогексениламинов, Ы,Ы-бисциклогексенилполиметилендиаминов, N-циклогексенилтиомочевин, триазаспиродекантионов, 2,4-динитрофенилгидразонов, пиранона, 2-(2-хлорэтоксиэтил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола с фармакофорными фрагментами и группами. Среди синтезированных веществ выделены соединения, обладающие антифаговым действием в отношении кишечного фага Т-4, ростостимулирующей и антимикробной активностями.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на III, IV, V Всероссийских конференциях молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2001, 2003, 2005), 3-й Международной конференции молодых учёных и студентов "Актуальные проблемы современной науки" (Самара, 2002), I Международном форуме (6 Международная конференция молодых ученых и студентов) "Актуальные проблемы современной науки" (Самара, 2005), X Всероссийской научной конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 2004), VII Научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2004), XV Российской студенческой научной конференции "Проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Екатеринбург, 2005), VIII Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005), VI Международной конференции молодых ученых "Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования", (Санкт-Петербург, 2005).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 работ: из них 10 статей, в том числе 2 статьи в реферируемых журналах, 8 статей в сборниках научных трудов, 6 тезисов докладов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста, включая введение, четыре главы, выводы, список использованных источников из 167 наименований, 23 таблицы, 7 рисунков. Приложение содержит 40 стр.

 
Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

1. Осуществлен синтез ранее неизвестных

ацетил(метоксикарбонил)замещенных циклогексанолонов. На примере

2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-3-(2-метилфенил)циклогексанона с

привлечением известных данных по кето-енольной таутомерии орто-R-

фенилзамещенных оксосоединений указанного ряда, установлено, что

наличие в орто-положении бензольного ядра метильного заместителя

не способствует енолизации. 2. Впервые изучены реакции поликарбонилзамещенных

циклогексанолонов (3-Аг-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-

метилциклогексанонов и 2-Аг-4-гидрокси-4-метил-6-

оксоциклогексан-1,3-диалкилдикарбоксилатов) с азотсодержащими

полинуклеофильными реагентами и установлено, что в зависимости от

природы реагента и условий, реакции протекают с участием одного

либо двух нуклеофильных центров реагента как аминирование,

спироциклизация, аминирование-дегидратация-декарбоксилирование и

в иных направлениях. 3. При использовании в качестве реагентов диаминов, отличающихся

расстоянием между атомами азота (1,2; 1,4; 1,6; 1,8), нуклеофильной

силой (алифатические, ароматические алициклические) реакции

циклогексанолонов указанных рядов протекают как нуклеофильное

замещение региоселективно по карбонильной группе алицикла, но в

различных направлениях:

• под действием бензидина и 1,2-диаминоциклогексана как

аминирование с участием одного нуклеофильного центра реагента с

образованием Н-бензидил(2-аминоциклогексил)циклогексенил аминов;

• при использовании алифатических диаминов (этилен-,

тетраметилен-, гексаметилендиамины) как аминирование с участием

двух нуклеофильных центров реагентов с образованием N,N-

бисциклогексенилполиметилендиаминов. 4. Оксоциклогексан-1,3-Диалкилдикарбоксилаты взаимодействуют с

тиосемикарбазидом по карбонильной фуппе алицикла с образованием

азаспиранов (в отсутствии катализатора), либо продуктов их

дегидратации-декарбоксилирования (в присутствии CF3COOH). 5. Реакции оксоциклогексан-1,3-диалкилдикарбоксилатов со слабыми

нуклеофильными реагентами (тиомочевина, 2,4-

динитрофенилгидразин) приводят к образованию продуктов

енаминного (циклогексенилтиомочевины), иминного строения

(гидразоны). 6. Аминирование полизамещенных циклогексанолонов в условиях

микроволновой активации позволяет значительно сократить время

синтеза, исключить присутствие катализатора, увеличить выходы

продуктов. 7. Среди вновь синтезированных соединений, содержащих в своем

составе фармакофорные фрагменты и группы, выявлены вещества,

обладающие антифаговым, ростостимулирующим и антимикробным

действием.

 
Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Щелочкова, Оксана Анатольевна, Саратов

1. Pei Т., Widenhoefer R.A. Palladium-Catalyzed 1.tramolecular Addition of 1,3-Diones to Unactivated Olefins // J. Am. Chem. Soc. 2001. Vol. 123, №45. P. 11290-11291.

2. Qian H., Widenhoefer R. A. Mechanism of the Palladium-Catalyzed Intramolecular Hydroalkylation of 7-Octene-2,4-dione // J. Am. Chem. Soc. 2003. Vol. 125, №8. P.2056-2057.

3. Lanthanide Triflate-Promoted Palladium-Catalyzed Cyclization of Alkenyl p-Keto Esters and Amides / D. Yang, J.-H. Li, Q. Gao, Y.-L. Yan // ORGANIK LETTERS. 2003. Vol.5, № 16. P. 2869-2871.

4. Yang D., Ye X.-Y., Gu S. Palladium-Catalyzed Cyclization // J. Am. Chem. Soc. 1999. Vol. 121. p. 5579.

5. Rubinov D.B., Ruinova I.L., Akhrem A.A. Chemistry of -acylcycloalkane-l,3-diones. // Chem. Rev. 1999. Vol.99. P. 1047-1065.

6. A new and efficient route for 1,3,3-triketones / Lim S., Min Y., Choi В., Kim D., Yoon I., Lee S.S., Lee I.-M. // Tetrahed. Lett. 2001. № 42. P.7645-7649.

7. Кривенько А.П., Сорокин B.B. Синтезы и реакции 3R-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанов и родственных веществ // ЖОрХ. 1999. Т.35, вып.8. С.357-397.

8. Сорокин В.В., Рамазанов А.К., Кривенько А.П. Синтез кетоэфиров ряда 3-(о^-арил)-2,4-диацетил(диалкоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-циклогексанона // Изв. Высш. уч. зав. Химия и химическая технология. 2002. Т.45. Вып.6. С. 129-132.

9. Finar I.L. The Structure of 1,5-Diketones // J. Chem. Soc. 1961. № 2. P. 674-679.

10. Гейн B.JI., Зорина А.А., Гейн Н.В. Синтез и противомикробная активность 2,4-дибензилокси(диаллилокси)карбонил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов // Хим.-фармац.журн. 2005. Т 39, №4. С.21-23.

11. Rehberg R., Krchnke F. Michael-Additionen von 1,3-Diketonen an a,P-ungesflttigte Ketone // Lieb. Ann. 1968. Bd. 717. S. 91-95.

12. Hantzsch A. Versuche zur Constitutionsbestimmung der synthetischen Hydropyridinderivate // Ber. 1885. Bd. 18. № 2. S.2579-2586.

13. Григорьева Э.А. Поликарбонильные соединения алифатикоалициклического ряда. Избирательная реакционная способность исинтез карбо- и гетероциклических соединений: Дис.канд.хим.наук. Саратов, 2004.151с.

14. Сорокин В.В. Синтез, строение, реакции поликарбонилзамещенных соединений циклогексанового ряда и енаминов,NjO-содержащих гетероциклов на их основе: Дис.д-ра.хим.наук. Саратов,2004.364 с.

15. Рамазанов А. К. Синтез, строение и свойства 3-орто-Я-Аг-2,4-диацетил(диалкоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов:Дис.канд.хим.наук. Саратов, 2003. 160с.

16. Григорьев А.В. Свойства, строение и реакции функциональнозамещенных циклогексенил(диенил)аминов и циклогексапиразолов: Дисс. на соиск. уч. степени, д.х.н. Саратов. 1990. 172 с.

17. Кривенько А.П., Сорокин В.В. Замещенные циклогексанолоны // Учеб. пособ. Саратов: Изд-во Сарат. ун-та. 1999. 53с.

18. Mohlau R. Uber die Einwirkung von Benzylamin auf Acetessigester. // Ber. 1894. Bd.27, №2. S.3376-3380.

19. Dieckmann W. Uber Cyklishe P-Keton carbon saureester. // Ann. 1901. Bd.317. S.27-109.

20. Vorlander D., Kohlmann M. Halogenderivate des Dimethylhydroresorcins. //Ann. 1902. Bd.322. S.239-259.

21. Huber H. Uber Pyrophtalon und seine Derivate. // Ber. 1903. Bd.36, №2. S.1653-1666.

22. Bishop A.N., Claisen L. Uber den Oxymethylencampher. // Ann. 1894. Bd.281. S.314-398.

23. Staskun В., Israelstam S.S. The Reaction between P-Keto Ester and Arylamines in the Presence of Polyphosphoric Acid. I. Ethyl Benzoylacetate and Arylamines. //J.Org.Chem. 1961. V.26, №9. P.3191 -3193.

24. Collie J.N. Uber die Einwirklung des Ammoniaks auf Acetessigester. // Ann.-1884. Bd.225. S.294-322.

25. Duisberg C. Beitrage zur Kenntniss des Acetessigester. // Ann. 1882. Bd.213. S.133-181.

26. Studies on pyrrolidones. Synthesis and N-alkylation of P-enaminoesters derived from pyroglutamic acid. / D. Fasseur, B. Rigo, C. Leduc etc. // Heterocycles. 1992. V.29, №5. P. 1285-1291. (РЖ 2Ж166 1995)

27. Ямашкин C.A., Кучеренко Н.Я., Юровская M.A. Реакции ацетоуксусного эфира с арил- и гетериламинами. // ХГС. 1997. №5. С.579-597.

28. Lewis J. Sargent Lindon Small Studies in the acridine series. IV. Dialkylaminoalkylamines derived from 5,9-6,9-7,9- and 8,9-dichloro-l,2,3,4-tetrahydroacridines. //J.Org.Chem. 1947. V.12, №4. P.567-576.

29. Пржиягловская H.M., Шнер В.Ф., Белов B.H. Синтезы на основе тетралонкарбоновых кислот. II. Конденсация метилового эфира 2,3-тетралонкарбоновой кислоты с ароматическими аминами и фенилгидразином. //ЖОХ. 1963. Т.33,№11. С.3690-3693.

30. Соломко З.Ф., Прибега Ф.В., Авраменко В.И. Синтез и свойства этиловых эфиров 2-(о-аминоариламино)-1-циклопентенкарбоновой кислоты. //ЖОрХ. 1978. Т. 14, №2. С.316-321.

31. Benary Е. Uber die Einwirkung von Ammoniak und Aminen auf einige aliphatische und aromatische Oxymethylen-Ketonen. // Ber. 1930. Bd.63. S.1573-1577.

32. Ried W., Stahlhofen P. Umsetzung von o-Phenylendiamin mit Hydroxymethylen-acetophenon bzw. Dicketonen. // Ber. 1957. Bd.90, №5. S.825-828.

33. Martin M., Janusonis G.A., Martin B.B. Stabilities of Bivalent Metal Complexes of Some P-Ketoimines. // J.Amer.Chem.Soc. 1961. V.83, №5. P.73-75.

34. Об алкилировании Р-дикетонов ряда пергидроиндана и их енаминов. / JI.H. Иванова, Т.А. Северина, Т.А. Коган, В.Ф. Кучеров // Изв. АН СССР, Сер. хим.-1966.-№7.-С. 1214-1218.

35. Clinton R.O., Manson A.J., Stonner F.W. Preparation of Some Steroidal Enamines //J.Org.Chem. 1962. V.27. P. 1148-1154.

36. Greenhill J.V., Mohamed M.A. Reaction between enaminones end enones. Part I. Some unexpected products from the condensation of3-aminocyclohexenones with methyl vinyl ketone. // J.Chem.Soc.Perkin I. 1979. №6. P.1411-1414.

37. Synthesis of enaminones using trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate as an activator. / C.P. Cartaya-Marin, D. Henderson, R.W. Soeder, A.J. Zapata // Synth.Commun. 1997. V.27, №24. P.4275-4283.

38. Фрейманис Я.Ф. Химия енаминокетонов, енаминоиминов и еноаминотионов.- Рига: Зинатне, 1974.

39. Pohland А.Е., Benson W.R. p-Chlorvinyl Ketones. // Chem. Rev. 1966. V.66, №2. P.161-167.

40. Greenhill J.V. Enaminones. // Chem. Soc. Rev. 1977. V.6, №3. P.277294.

41. Cromwell N.H. The Reaction of unsaturated ketones and derivatives with amino compounds. Amino Ketones. // Chem. Rev. 1946. V.38, №1. P.83-137.

42. Усов B.A., Тимохина JI.B., Воронков М.Г. Нуклеофильное замещение в Р-гетерофункциональных а,(3-ненасыщенных солях иминия. // Успехи химии. 1986. Т.55, №11. С.1761-1783.

43. Граник В.Г. Успехи химии енаминов. // Успехи химии. 1984. Т.53, №4. С.651-689.

44. Greenhill J.V. Reaction of t-Butylamine with Cyclohexane-l,3-dione. // J.Org.Chem.(C). 1970. P.1002-1004.

45. Yamada K., Konakahara Т., Iida H. Photochemical Reactions of Enamino Ketones. // Bull.Chem.Soc.Japan. 1973. V.46. P.2504-2511.

46. Синтез енаминокетонов, основанный на 1-амино-2-пропаноле и их использование в извлечении полиметаллических сульфидных руд. / Б.Ф. Кухарев, В.К. Станкевич, Г.Р. Клименко и др. // ЖПХ. 1998. Т.71, №4. С.639-641.

47. Greenhill J.V., Ramli М., Tomassini Т. Reduction of enaminones in the preparation of 3-aminocyclohexanols; a novel preparation of tetronic acid. // J.Chem.Soc. Perkin I. 1975. №6. P.558-591.

48. Ариламинирование 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-фенил(2-фурил)-циклогексанонов. / B.B. Сорокин, Н.И. Кожевникова, А.П. Кривенько и др. // ЖОрХ. 1994. Т.30, №4. С.528-530.

49. Barta N.S., Brode A., Stille J.R. Assymmetric formation of quaternary centers through aza-annulation of chiral P-enamino esters with acrylate derivatives. //J.Amer.Chem.Soc. 1994. V.l 16, №14. P.6201-6206.

50. Желдакова Т.А., Будникова М.В., Рубинов Д.Б. Синтез енольных метиловых эфиров 3-ацетил-6,6-диметилтетрагидротиопиран-2,4-диона и их реакции с аминами.//ЖОрХ. 2003. Т. 39, № 2. С.258-263.

51. Будникова М.В., Рубинов Д.Б. Синтез эндоциклических енольных метиловых эфиров 3-ацилтиотетроновых кслот и их реакции с аминами. // ЖОрХ. 2001. Т. 37. С.1547-1554.

52. Rabe P., Else F. Zur Kenntniss der 1,5-Diketone // Lieb. Ann. 1902. Bd. 323. s.83.

53. Rabe P. Zur Kenntniss der 1,5-Diketone // Lieb. Ann. 1904. Bd.332. S.l-9.

54. Rabe P. Zur Kenntniss der 1,5-Diketone // Lieb. Ann. 1908. Bd.360. S.265-270.

55. Rao C.J., Murthy A.K. Synthesis of 7,8-dihydro-6H-3-methyl-5,7-diarylisoxazolo4,5-b.azepines // Indian J. Chem. 1978. v0i.I6B. №7. P.636-637.

56. Ариламинирование 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-фенил(2-фурил)-циклогексанонов / B.B. Сорокин, М.В. Кузьмин, Н.С. Смирнова, Н.И. Кожевникова, А.П. Кривенько // ЖОрХ. 1994. Т.30, Вып.4. С. 528-530.

57. Кривенько А.П., Смирнова Н.С., Сорокин В.В. Синтез и биологическая активность полифункциональных производных циклогексанонолов и соединений на их основе // Тез. докл. конф. «Биоповреждения в промышленности». Пенза. 1993. 4.2. С.37-38.

58. Сорокин В.В., Кривенько А.П. Карбонилзамещенные циклогексаны. Синтезы и реакции с N-содержащими реагентами // Сборник научных трудов «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Саратов, Изд-во Сарат. ун-та. 1996. с.4.

59. Metwally M.A., Khalil A.-G.M. Synthesis of Azabicyclo3.3.1.nonanes and Dibenzo[6,i/]pyrans from 3-Aryl-2,4-dicarboethoxy-5-hydroxy-5-methylcyclohexanones as Potential Antimicrobial Agents // J.Indian Chem.Soc. 1988. Vol.65. № 11. P. 766-767.

60. Kucklander U., Hilgeroth A. Versuche zur Darstellung N-substituierter Dihydropyridine nach Hantzch. // Arch.Pharm. 1994. Bd.327, №5. C.287-294.

61. Синтез замещённых циклогексенилциклогексадиенил-ариламинов / B.B. Сорокин, A.B. Григорьев, A.K. Рамазанов, А.П. Кривенько // ЖОрХ. 2000. Т.36. Вып.6. С.815-818.

62. Синтез и антифаговая активность замещённых N-арилциклогексениламинов / В.В. Сорокин, А.П. Кривенько, Н.А. Виноградова, О.П. Плотников // Хим. фарм. журн. 2001. Т.35. №9. С.24-25.

63. Regioselective Enamine Formation from Oxonia-Boranuida-Betaines and Their Application in Asymmetric Michael Reactions / J. Christoffers, B. Kreidler, S. Unger, W. Frey // Eur. J. Org. Chem. 2003. P. 2845-2853.

64. Regioselective Formation of endo- and exo-Cyclic Enamines: Both Enantiomeric Products Accessible by the Same Chiral Auxiliary / J. Christoffers, B. Kreidler, H. Oertling, S. Unger, W. Frey // Synlett. 2003. № 4. P.493-496.

65. Synthesis of Azabicyclo3.3.1.nonanes / J.I. Kim, B.C. Kim, S.W. Moon, Y. Jahng // Heterocycles. 1995. Vol. 41, № 7. P.1471-1478.

66. Threadgill M.D., Heer A.K., Jones B.G. Dibenzob,d.pyrans from cyclohexanones//J. Fluorine Chem. 1993. Vol.65. P.21-23.

67. Jacquier R., Maury G. Structure des dinitro-2',4'phenyl-I pyrazoles isomeres derivant de l'acetyl-2 cyclohexanone // Academie des sciences. 1963. P.2500-2502.

68. Домнин H.A., Сюй-кунь В., Черкасова В.А. Исследования в области полиметиленовых циклов // ЖОХ. 1957. Т.27. Вып.9. С. 2415-2417.73. 5-Гидразино-2-пиразолины / К.Н. Зеленин, М.Ю. Малов, И.В. Зерова и др. // ХГС. 1987.№9. С. 1210-1218.

69. Stefane В., Polanc S. A New Regio- and Chemoselective Approach to P-Keto Amides and P-Enamino Carboxamides via 1,3,2-Dioxaborinanes // Synlett. 2004. №4. P.698-702.

70. A Polymer-Bound 1,3-Diketone: A Highly Efficient Scavenger for Hydrazines, and Primary Amines / U. Schon, J. Messinger, N. Merayo, G. Juszkiewicz and others // Synlett. 2003. № 7. P. 983-986.

71. Взаимодействие 2,4-диаллилкарбоциклогексанонов с гидразингидратом / А.А. Зорина, Л.И. Варкентин, Н.В. Гейн, В.Л. Гейн// Актуальные проблемы органической химии:материалы Молодежной науч.шк. по органич.химии. Новосибирск, 2003. с.204.

72. Взаимодействие 2,4-дибензилоксикарбонил-3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с фенилгидразином / А.А. Зорина, Н.В. Гейн, В.Л. Гейн, А.П. Кривенько // VII Научная школа-конференция по органической химиштез. докладов. Екатеринбург, 2004. с.246.

73. Ilhan i. О., Sanpinar Е., Ak?amur Y. Synthesis of Some Pyrazole-3-Carboxylic Acid-Hydrazide and Pyrazolopyridazine Compounds // J. Heterocyclic Chem. 2005. V.42. P. 117-120.

74. Unusual Rearrangement in the Reactions of Phenylmalonic Acid Dihydrazide with 1, 3-Diketones / M. Al-Talib, H. Tashtousha, A. Al-Ghoula and others //J. Heterocyclic Chem. 2005. V.42. P. 287-288.

75. Rabe P., Else F. Acethyldenbisacetessigester und Mehtylendisacetylaceton // Lieb.Ann. 1904. S. 18-22.

76. Rabe P., Else F. Zur Kenntniss der 1,5-Diketone // Lieb. Ann. 1902. Bd.323. S.212.

77. Knoevenagel E. Hoffmann H. Condensations von Acetessigester mit p-Nitrobenzaldehyd // Lieb.Ann. 1898. Bd.303. S. 236-240.

78. Knoevenagel E. Wedemeyer K. Condensations von Acetessigester mit Furfural//Lieb.Ann. 1898. Bd.303. S. 244-247.

79. Knoevenagel E. 1,5-Diketone.(Zweitete Mittheilung) // Lieb.Ann. 1895. Bd.288. S. 321-323.

80. Knoevenagel E. 1,5-Diketone. (Erste Mittheilung) // Lieb. Ann. 1894. Bd.281. S. 25-276.

81. Грандберг И.И., Дин Вей-пы, Кост А.Н. Исследование пиразолов. VII. Дегидрирование фенилпиразолинов с функциональными группами в бензольном кольце. //ЖОрХ. 1960. Т. 30, Вып. 4. С. 1373-1377.

82. Грандберг И.И., Кост А.Н., Ягужинский Л.С. Исследования пиразолов.^. Новый метод синтеза тетрагидроиндазолов и индазолов. // ЖОХ. 1959. Т.29, №8. С.2537-2541.

83. Синтез 5-aцeтил(этoкcикapбoнил)-6-гидpoкcи-6-мeтил-ЗR-4R-индазолов / В.В. Сорокин, А.В. Григорьев, А.К. Рамазанов, А.П. Кривенько // ХГС. 1999. №6. С.757-759.

84. Hull R. Facile synthesis of spirocyclodecane-l,3'(4'H)-[2H.-thiazolo[3,2-b]-s-tetrazine//J. Chem. Soc. 1946. p. 357.

85. Heterocyclic systems containing bridgehead nitrogen atom / El- M.H. Metwally, E.-E.-D.M. Kandeel, M.M. Abou-Elzahab, E.G. Sadek, M.A. Metwally // Croat. Chem. Acta. 1992. Vol. 65. № 4. P. 801-811.

86. Pujari H.K., Dahiya R. Facile synthesis of aminothiazoles // Indian J.Chem. 1986. Vol.25. №8. P.812-814.

87. Mcfadden H.G., Huppatz J.L. A novel and hithertounknown heterocyclic system // Aust. J. Chem. 1992. Vol. 45. № 6. P. 1045-1050.

88. Southwick P.L., Wagman A.S., Waggoner A.S. Synthesis of 2H.-thiazolo[3,2-b]-s-tetrazines // Org. Prep. Proced. Int. 1991. Vol. 23. № 6. P.713-720.

89. Gupta R., Gupta A.K., Paul S., Kachroo P.L. Syntheses of isochinolin-4(3H)-ones // Indian J. Chem. Sect. B. 1995. Vol. 34. № 2. P. 151-152.

90. Metwally M.A., Afsah E., Amer F.A. Condensation of 3-Aryl-2,4-dicarboethoxy-5-hydroxy-5-methylcyclohexanones with o-Phenylendiamine, Thiourea, a,p-Unsaturated Ketones and Hydrazines // Z. Naturforsch. 1981. Teil B. Bd.36. S.l 147-1148.

91. Synthesis of some heterocycles of pharmaceutical interest / M.A. Metwally, M.S. El-Hussiny, F.Z. El-Ablak., A.M. Khalil // Pharmazie. 1989. Vol.44. №4. p.261-265.

92. Синтез и химические свойства 8-арил-7-ацил-1,6-диметил-6-окси-4-циано-5,6,7,8-тетрагидро-3(2Н)-изохинолинонов и изохинолинтионов / А.И. Озолс, Ю.Э. Пелчер, З.А. Калме, Ю.Ю. Попелис, И.В. Туровскис, Г.Я. Дубурс // ХГС. 1996. № 1. С. 59-66.

93. Kingsbury С. A., Egan R. S., Perun Т. J. Structures and Reactions of Condensation Products of Benzaldehyde and Acetoacetic Ester // J. Org. Chem. 1970. Vol. 35. № 9. P.2913-2918.

94. Regioselective Ethanolamination and Ketalization of 3-Ph-2,4-diacetyl(diethoxycarbonyl)-5-hydroxy-5-methylcyclohexanones / Adele P.Kriven'ko, Eleanor A. Kozlova, Alexander V. Grigor'ev and Vitaly V. Sorokin // Molecules. 2003. №8. P.251-255.

95. Kuwano R., Uchida K., Ito Y. Asymmetric Allylation of Unsymmetrical 1,3-Diketones Using a BINAP-Palladium Catalyst // Organik Letters. 2003. Vol.5, № 12. P.2177-2179.

96. Patil N. Т., Yamamoto Y. Formation of a Quaternary Carbon Center through the Pd(0)/PhCOOH-Catalyzed Allylation of Cyclic 0-Keto Esters and 1,3-Diketones with Alkynes // J.Org.Chem. 2004. Vol.69, № 19. P. 6478-6481.

97. Tae J., Kim K.-O. Unusual O-conjugate addition reactions of |3-ketoesters and 1,3-diketones to ethyl propynoate: applications to the synthesis of furans // Tetrahed.Lett. 2003. № 44. P. 2125-2128.

98. Bella M., Jorgensen K. A. Organocatalytic Enantioselective Conjugate Addition to Alkynones // J. Am. Chem. Soc. 2004. Vol 126, № 18. P.5672-5673.

99. Michael Additions of Aldehydes and Ketones to P-Nitrostyrenes in an Ionic Liquid / P. Kotrusz, S. Toma, H.-G. Schmalz and others // Eur. J. Org. Chem. 2004. P.1577-1583.

100. Yao X., Li C.-J. Highly Efficient Addition of Activated Methylene Compounds to Alkenes Catalyzed by Gold and Silver // J. Am. Chem. Soc. 2004. Vol 126, №22. P. 6884-6885.

101. Formation of 1,4-Diketones by Aerobic Oxidative С—С Coupling of Styrene with 1,3-Dicarbonyl Compounds / M. Rossle, T. Werner, A. Baro and others // Angew.Chem.Int.Ed. 2004. № 43. P. 6547-6549.

102. Yao X., Li C.-J. Highly Efficient, Reversible Addition of Activated Methylene Compounds to Styrene Derivatives Catalyzed by Silver Catalysts // J.Org.Chem. 2005. Vol. 70, № 14. P.5752-5755.

103. Enantio- and Diastereoselective Michael Reaction of 1,3-Dicarbonyl Compounds to Nitroolefins Catalyzed by a Bifiinctional Thiourea / T. Okino, Y. Hoashi, T. Furukawa and others // J. Am. Chem. Soc. 2005. Vol 127, № 1. P. 119125.

104. Stereocontrolled Creation of Adjacent Quaternary and Tertiary Stereocenters by a Catalytic Conjugate Addition / H. Li, Y. Wang, L. Tang and others // Angew.Chem.Int.Ed. 2005. № 44. P. 105-108.

105. BiCl3 or Cdl2 Catalyzed Michael Addition of 1,3-Dicarbonyl Compounds Under Microwave Irradiations / B. Baruah, A. Boruah, D. Prajapati and others // Tetrahed. Lett. 1997. Vol. 38, № 8. P.1449-1450.

106. A Novel Montmorillonite-Enwrapped Scandium as a Heterogeneous Catalyst for Michael Reaction / T. Kawabata, T. Mizugaki, K. Ebitani and others // J. Am. Chem. Soc. 2003. Vol 125, №35. P. 10486-10487.

107. Bensa D., Constantieux Т., Rodriguez J. P-BEMP: A New Efficient and Commercially Available User-Friendly and Recyclable Heterogeneous Organocatalyst for the Michael Addition of 1,3-Dicarbonyl Compounds // Synthesis. 2004. № 6. P. 923-927.

108. Christoffers J., Werner T. Cerium-catalyzed a-Oxidation of p-Dicarbonyl Compounds with Molecular Oxygen // Synlett. 2002. № 1. P. 119-121.

109. Zolfigol M.A. An Efficient and Chemoselective Method for Oximination of P-Diketones Under Mild and Heterogeneous Conditions // Molecules. 2001. № 6. P. 694-698.

110. Pat. 3718745 USA., кл. 424-311. Method of sedation / N. Koji, G. Jones. (РЖХим. 1973,24H. 492П).

111. Синтез и противомикробная активность 2,4-дибензилокси(диаллилокси)карбонил-3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов / B.JI. Гейн, А.А. Зорина, Н.В. Гейн и др. // Хим.-фармац. журн. 2005. Т. 39, № 4. С. 21-23.

112. Tecle Н., Hite G. // Probl.Drug.Depend. 1976. Р.464. (С.А. 1978, 88. 69028).

113. Effects of azabicyclane on the centcel nervous system / M. Mori, S. Kobayashi, N. Iwata, Т. Hara, S. Aoshima // Sankyo Kenkyusho Nempo. 1971. Vol. 23. P. 139.

114. Nikitskaya E.S., Usovskaya V.S., Rubtsov M.V. Synthesis of 7-methoxy-9-methyl-3,9-diazabicyc!o-3,3,l.-nonane and some of its derivatives // Khim. Geterotsikl. Soedin., Sb. Asotsodersh. Geterots. 1967. P.455. (C.A. 1969, 70. 77832).

115. Murthy A.K., Rao K.S.R.K.M., Rao N.V.S. Synthesis of Substituted Cyclohexanes and Derivatives // Indian J. Chem. 1972. Vol.10, №1. P. 38-40.(C.A.1972.29615e).

116. Паперно Т.Я., Поздняков В.П., Смирнова А.А., Елагин JI.M. Физико-химические методы исследования в органической и биологической химии. Учеб. пособие для студентов пед. ин-тов. М.: Просвещение, 1977.37с.

117. Loev В., Ehrreich S.J., Tedeschi R.E. Dihydropyridines with potent hypotensive activity prepared by the Hantzsch reaction // J.Pharm.Pharmacol. 1972. Vol.24. P.917-918.

118. Stereospezifische 4J-Fernkopplungen von Hydroxylprotonen in gesattigten Systemen./ J.C. Jochims, W. Otting, A.S. Seeliger, G. Taigel // Chem.Ber. 1969. Bd.102. S.255-268.

119. Stereospecific long-range couplings of hydroxyl protons of pyranoses. / J.C. Jochims, A.S. Seeliger, G. Taigel, P. Lutz, H.E. Driesen // Tetrahed.Lett. 1967, №44. P.4363-4369.

120. Bhacca N.S., Gurst J.e., Williams D.H. Spin-spin coupling between hydrogen and steroid angular methyl protons.// J. Amer. Chem. Soc. 1965. Vol.87, №2. P.302-305.

121. Rao C.J., Murthy A.K., Reddy M.M. & Swami U.B.S. Synthesis of new Pesticides // Pesticides. 1981. Vol.15, №1. p.27.

122. Murthy A.K., Rao K.S.R.K.M. & Rao N.V.S. Synthesis and physiological activity of hydroxgarye isoxazoles // J. Indian Chem. Soc. 1972. Vol.49. № 10. P.1025-1028.

123. Rao C.J., Murthy A.K. Synthesis of 7,8-dihydro-6H-3-methyl-5,7-diarylisoxazolo4,5-b.azepines // Indian J. Chem. 1978. v0i.I6B, №7. P.636-637.

124. Sadanandam Y.S., Leelavathi P. Synthesis of new lOH-phenothiazine derivatives and their biological activity// Indian. J. Chem. 1991. Vol.30B. P.85-88.

125. Сорокин В.В., Кривенько А.П. Биологическая активность N,0,S-содержащих гетероорганических соединений / Саратов. Изд-во Сар.ун-та. 2002.201 с.

126. Newman M.S., Mladenoric S. New Reactions Predicted by a 3.3.1.Bicyclic Mechanism // J. Am. Chem. Soc. 1966. Vol. 88. P. 4523-4524.

127. Noyse D.S., Weingarten H.J. Studies of Configuration. III. The Rearrangement of Derivatives of 3- and 4-Methoxycyclohexanecarbonylic Acids // J. Am. Chem. Soc. 1957. Vol. 79. P. 3093-3098.

128. Perkin W. The bicyclolactones // J.Chem.Soc. 1904. Vol.85. P.654-658.

129. Stanley J., Kingsbury C.A. Spectra of Isomeric Enols // J. Org. Chem. 1986. Vol. 51, № 13. P. 2539-2544.

130. Реакции замещенных циклогексанолонов с алициклическими и жирноароматическими аминами / Э.А. Григорьева, А.П. Кривенько, В.В. Сорокин, А.К. Рамазанов, О.А. Иноземцева // Изв.Высш.уч.зав. Химия и химическая технология. 2004. Т.47. вып. 4. С. 108-111.

131. Пожарский А.Ф., Гарновский А.Д., Симонов A.M. Успехи химии имидазолов// Успехи химии. 1966. Т.35. вып.2. С.261-292.

132. Schwarzenbach G., Lutz К. Functionalised enaminones andtheir use in heterocyclic synthesis//Helv. chim. Acta. 1940. Vol.23, p.l 139.

133. Richardson M.F., Sievers R.E.J. 1,2- and 1,4-addition of nucleophiles leading to substituted heterocycles // Inorg. and Nucl. Chem. 1970. Vol.32, p. 1895.

134. Makarevic J., Skaric V. Synthesis of Multifunctional Hydroxymethylcyclohexane and their Conversion into 3-Oxa- and 3-Aza-bicyclo3.3.1 .-nonane Derivatives//J.Chem.Research (S). 1989. P. 212-213.

135. Зеленин К.Н., Солод О.В., Томчин А.Б. Новые данные о реакции 1,4-бифункциональных производных гидразина с 1,3-дикетонами // ЖОХ. 1987. Т.57. вып. 3. С. 584-595.

136. Синтез производных пиразола 1,3,4-тиадиазола и 1,2,4-триазола конденсацией 1,3-диоксосоединений с производными тиосемикарбазида / К.Н. Зеленин, О.В. Солод, В.В. Алексеев, Т.Н. Пехк, О.Б. Кузнецова и др. // ХГС. 1990. №9. С. 1260-1270.

137. Козлова Э.А., Кривенько А.П., Сорокин В.В. Особенности реакций 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-Аг-циклогексаноновс гидразином и гидроксиламином. // Химия и компьют. моделир. Бутлер. сообщ. 2002. №11. С.27-29.

138. Физер JI., Физер M. Реагенты для органического синтеза. М.: Мир, 1970. Т.3.479 с.

139. Синтез эфиров триазола и тетразола./ А.В. Максимова, Г.П. Суханов, Л.И. Верещагин, Г.А. Гареев // Изв. вузов. Химия и хим.техол. 1984. Т.27, №2. С. 172-177.

140. Пат.№29919 СФРЮ, Кл. 30 ба (А 61 к). Способ получения новых 4-нитроимидазоловых эфиров. / F. Kaifez, V. Sunjic, Заявл. 7.05.66, опубл. 30.04.71. (РЖ хим. 1972 г. 9Н259П).

141. Пат.№29920 СФРЮ, Кл. 30 ба (А 61 к). Способ получения новых 5-нитроимидазоловых эфиров./ F. Kaifez, V. Sunjic, Заявл. 7.05.66, опубл. 30.04.71. (РЖ хим. 1972 г. 9Н260П)

142. Kamm О., Waldo I.H. p,P'-dichloro-dietyl ether. The Oxygen analog of Mustard gas. //J.Amer.chem.Soc. 1921. Vol.43, p.2223.

143. Могилевский М.Ю., Мороз С.А., Свиридова JI.A. Кинетика реакций взаимодействий анилина с хлорексом. // Изв.СО АН СССР. Сер.Хим.н. 1983. №14/6. С.73-77.

144. Применение микроволновой активации в химии гетероциклических соединений / Н.Н. Романова, П.В. Кудан, А.Г. Гравис и др // ХГС. 2000. №10. С.1308 -1320.

145. Действие солей палладия и платины на бактериофаг Т4 и его изолированную ДНК / J1.M. Фонштейн, Т.Н. Сурайкина, Е.К. Таль, Ю.Щ. Машковский//Генетика. 1975. Т. 11, №7. С. 128-133.

146. Ашмарин И.П., Воробьев А.А. Статистические методы в микробиологических исследованиях. J1. 1986. 184 с.