Синтез, стереохимия, реакции кросс-сопряженных диенонов, дикарбонильных соединений алициклического ряда и карбо-, гетероциклов на их основе тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

□03455521

На правах рукописи

ГОЛИКОВ АЛЕКСЕЙ ГЕННАДЬЕВИЧ

СИНТЕЗ, СТЕРЕОХИМИЯ, РЕАКЦИИ КРОСС-СОПРЯЖЕННЫХ ДИЕНОНОВ, ДИКАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ АЛ IIЦИ К Л И Ч Е С КО ГО РЯДА И КАРБО-, ГЕТЕРОЦИКЛОВ НА ИХ ОСНОВЕ

02.00.03-органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

0 5 ЛЕК 2008

Саратов 2008.

003455521

Работа выполнена на кафедре органической и биоорганической химии ГОУ ВПО «Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского»

Научный консуль- Заслуженный работник Высшей школы РФ, доктор

Ведущая организа- Дальневосточный государственный университет

ция:

Защита состоится 25 декабря 2008 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.243.07 при Саратовском государственном университете им. Н.Г. Чернышевского по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, корп.1, химический факультет.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Саратовского государственного университета им. Н.Г. Чернышевского.

Официальные оппоненты:

тант:

химических наук, профессор

Кривенько Адель Павловна

д.х.н., профессор Моисеев Игорь Константинович

д.х.н., профессор Губина Тамара Ивановна

д.х.н., профессор Скворцов Игорь Михайлович

Автореферат разослан

2008 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.х.н., профессор

В.В. Сорокин

с

Актуальность работы. В последнее десятилетие значительно возросло число работ, посвященных синтезу и свойствам циклических кросс-сопряженных диенонов (далее диеноны). Интерес к данным системам, наряду с вопросами теоретической химии (изучение реакционной способности, стереохимии), обусловлен обширными возможностями их практического применения в качестве биологически активных веществ, пестицидов, в экологических целях, в оптике, ракетной технике, при создании новых полимерных материалов. Доступность и высокая реакционная способность диенонов делает их удобными синтонами для построения различных гетероциклических систем, в качестве полидентатных лигандов в дизайне и синтезе супрамолеку-лярных архитектур, в том числе и практически значимых.

К настоящему времени достаточно хорошо изучена химия диенонов симметричного строения циклогексанового и циклопентанового рядов в связи с их доступностью и однозначностью протекания реакций. Аналоги с большим размером цикла рассматриваются крайне редко. Несимметричные диеноны представлены в литературе единичными примерами. Введение в их структуру ароматических и гетероциклических заместителей создает дополнительные неравноценные реакционные центры, что требует решения вопросов регионаправленности реакций и расширяет аспекты их использования. Из многочисленных реакций диенонов симметричного строения наиболее изученными являются реакции с азотсодержащими нуклеофильными реагентами. Реакции с С-нуклеофилами остаются мало изученными. Эти реакции для аналогов несимметричного строения в литературе не рассматриваются. Подобная ситуация наблюдается и для дикарбонильных соединений алифатикоалицик-лического ряда, обладающих не меньшими синтетическими возможностями.. При достаточной изученности их реакций с аммиаком, гидразинами, гидро-ксиламином, встречаются единичные примеры реакций с другими бинуклео-филами, например, аминоалканолами, при этом не уделяется должного внимания изучению стереохимии продуктов.

В связи с этим, изучение теоретических, синтетических и прикладных аспектов химии несимметричных кросс-сопряженных диенонов, дикарбонильных соединений алициклического ряда, их реакций с нуклеофильными реагентами является актуальным.

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета по госбюджетным темам «Разработка новых методов синтеза, изучение реакционной способности и стереохимии N-, 0-, S-, Se-содержащих гетероциклических и гетероорганических соединений с одним или несколькими гетероатомами» (per. № 3.66.96), «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем с заданными физико-химическими и биологическими свойствами» (per. № 3.04.03), работ, выполненных при финансовой поддержке научной программы Министерства образования РФ «Университеты России» (05.01.019), гранта Министерства образования и науки РФ «Развитие научного потенциала Высшей школы» (№■ 45166) «Создание новых наноструктурных материалов и композитов с задан-

ными физико-химическими свойствами», а также при финансовой поддержке гранта Президента РФ для государственной поддержки молодых российских ученых - кандидатов наук и их научных руководителей «Синтез, стереохимия, реакционная способность альфа,бета-диенонов новых рядов, их эквивалентов и (карбо)гетероциклических соединений на их основе» (МК-2225.2005.3, 2005 - 2006 г.г.), в рамках договора о творческом сотрудничестве с ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет» (г.Саратов).

Цель работы: изучение теоретических, синтетических и прикладных аспектов химии несимметричных кросс-сопряженных диенонов, дикарбо-нильных соединений алициклического ряда, карбо- и гетероциклических соединений на их основе, установление стереохимии, корреляций структура-свойство, выявление факторов, влияющих на регио- и стереонаправленность реакций.

При этом решались задачи по синтезу новых кросс-сопряженных диенонов несимметричного строения, различающихся размерами алицикла (С5, Сб, С7) и содержащих в своей структуре арильные и гетарильные (фурильный, 5-нитрофурильный, тиенильный, 5-нитротиенильный, 2-, 3-пиридильные) заместители в различных сочетаниях, систематическому изучению реакций диенонов и дикарбонильных соединений с N. С - нуклеофильными реагентами (гидразины, гидроксиламин, ацетилацетон, ацетоуксусный эфир, апкано-ламины), синтезу на их основе полизамещенных аннелированных карбо- и ге-тероциклов, изучению стереохимии новых рядов соединений, решению вопросов их образования, а также изучению свойств новых веществ и их биологической активности.

Научная новизна. Впервые синтезированы новые несимметричные кросс-сопряженные диеноны алициклического ряда (С5 - С7), содержащие ароматические и гетероциклические заместители в различных комбинациях (арилфурил, а- или Р-пиридиларил, а- или р-пиридилфурил, а- или р-пиридилтиенил, фурилтиенил). Найдены условия синтеза для каждого типа соединений. С помощью спектральных данных и РСтА определена их Е,Е-конфигурация. Установлено,, что реакционная способность диенонов определяется размерами центрального кольца, типом и сочетанием периферических заместителей.

Реакции несимметричных диенонов С6, С7 с гидразинами протекают ре-гиоселективно с преимущественным участием арилметиленового фрагмента и образованием гетероциклов - 1ЧН- и Ы-фенилцикланогидропиразолов трансконфигурации, для диенонов (Су) отмечена пониженная активность. Диеноны (С5) не вступают в реакции с гидразинами. Установлены спектральные критерии отнесения гексагидроидазолов к цис- и транс- рядам и соотношение ре-гиоизомеров. Ацилирование >Ш-незамещенных систем приводит к транс-'Н-ацетил(малеинил)гексагидроиндазолам. Особенностью трехкомпонентного синтеза (диенон+гидразингидрат+уксусная кислота) является образование смесей цис- и транс- гексагидроиндазолов.

Реакции диенонов с гидроксиламином протекают как нуклеофильное

присоединение-замещение по С=С и С=0 связям с образованием гидроксила-минооксимов.

Взаимодействие диенонов (С5, Сб) с арильными и фурильным заместителями с С-нуклеофильными реагентами (ацетилацетоном, ацетоуксусным эфиром) протекает по С=С связи (конденсация Михаэля) региоселективно с участием аридметиленового фрагмента и последующей внутримолекулярной альдолизацией с образованием новых карбоциклических соединений - гидро-ксизамещенных пергидронафталин(индан)онов, -карбоксилатов. Диеноны, содержащие акцепторные м-нитрофенильные заместители, в этих реакциях образуют продукты О-гетероциклизации - смеси изомерных гексагидроцик-лопента[Ь]пиран(хромен)карбоксилатов, отличающихся положением кратной связи и гидроксильной группы.

Под действием кислот гидроксипергидронафталин(индан)оны, -карбоксилаты претерпевают дегидратацию и полную енолизацию с участием эндоциклической оксогруппы. В зависимости от размера аннелированного цикла образуются енолы - бицшслодекадиенилэтаноны, -карбоксилаты (для диенонов Се) или смесь изомеров - бициклононадиенилэтанонов, -карбоксилатов (для диенонов С5), отличающихся положением двойной связи в цикле, что определяет их стереохимические особенности - существование циклогексадиенового кольца в конформации «ванна», наличие внутримолекулярной водородной связи.

Реакции ацетилнафталин(индан)онов, -карбоксилатов и продуктов их дегидратации-еиолизации с гидроксиламином и гидразином протекают по алициклической карбонильной группе — с образованием оксимов, либо с участием 1,3-диоксофрагмента, как азациклизация с образованием трицикличе-ских линеарноконденсированных гетероциклов - замещенных циклогек-са(пента)индазолов и -изоксазолов с т/гаис-сочленением карбо- и гетероко-лец.

Синтетическим подходом к построению трициклических систем с иным типом аннелирования цис- и яг^янс-конфигурации, включающих в структуру оксазольный(оксазиновый) циклы, является алканоламинирование 1,5-диоксосоединений - пропанонилциклогексанонов. Каталитическое гидрирование оксазоло(оксазино)гидрохинолинов приводит к цис-'Н-оксиалкидзамещенным пергидрохинолинам, структурно близким к природным алкалоидам группы пумилиотоксина С. Предложены и обсуждены вероятные схемы реакций.

Автор защищает: совокупность полученных результатов по разработке методов регио- и стереонаправленного синтеза, изучению стереохимии, практически полезным свойствам карбо- и >1-, О- гетероциклических соединений на основе новых кросс-сопряженных диенонов несимметричного строения и дикарбонильных соединений, которые вносят значительный вклад в развитие химии карбонильных соединений, карбо- и гетероциклов в теоретическом, синтетическом и прикладном аспектах.

Практическая значимость заключается в разработке способов получения ранее неизвестных диенонов несимметричного, строения и полизаме-

щенных гексащцроиндазолов на их основе, содержащих фармакофорные фрагменты и группы; в синтезе ранее неизвестных гидроксипергидронафта-лин(индан)онов, -карбоксилатов, гидронафталинил(инденил)этанонов, -карбоксилатов, гексагидроциклопента[Ь]пиран(хромен)карбоксилатов, цик-лопента(гекса) индазолов, -изоксазолов, полизамещенных N-оксиалкилпиперидинов, -пергидрохинолинов. Результаты, полученные при исследовании конфигурационных и конформационных особенностей новых соединений могут быть использованы для идентификации родственных соединений.

Среди рядов вновь синтезированных веществ выделены соединения, обладающие антистафилококковой активностью (патент РФ), превышающей активность препаратов сравнения, а также соединения с умеренной антихо-линэстеразной активностью.

На защиту выносятся результаты исследований по:

- синтезу новых кросс-сопряженных диенонов алициклического ряда (С5 - С7) несимметричного строения, содержащих гетероциклические и арильные заместители.

- изучению региоселективности их реакций с азотсодержащими (гидразинами, гидроксиламином) и С-нуклеофильными реагентами (ацетилацето-ном, ацетоуксусным эфиром).

- изучению реакций (гетероциклизация, нуклеофильное замещение, дегидратация) гидроксипергидронафталин(индан)онов, -карбоксилатов, содержащих 1,3-диоксофрагмент.

- изучению реакций 1,5-диоксосоединений (пропанонилциклогексано-нов) с алканоламинами.

- построению новых аннелированных гетеро- и карбоциклических систем с различным типом сочленения колец и заданной конфигурации.

- изучению стереохимии новых рядов соединений.

- изучению биологической активности.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались Всероссийских конференциях «Карбонильные соединения в синтезе гетероцик-лов» (Саратов, 1996, 2000, 2004, 2008); I, II, III, IV, V Всероссийских конференциях молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 1997, 1999, 2001, 2003, 2005, 2007); Региональной научной конференции «Молодежь и наука на пороге XXI века» (Саратов, 1998); VIII Всероссийской конференции «Химия для медицины и ветеринарии» (Саратов, 1998), I Международной научной конференции "Современные проблемы органической химии, экологии и биотехнологии" (Луга, 2001), Международной научной конференции "Молодежь и химия" (Красноярск, 2002), Международной научной конференции "Кислород- и серусодержащие гегероциклы" (Москва, 2003), VII Всероссийской школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2004), Международной конференции "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" (Самара, 2004), Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения проф. А.Н.

Коста (Москва, 2005), I Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2005), Международной конференции «Химия азотсоержащих гетероциклов - ХАГ 2006» (Украина, Харьков, 2006), Международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), Международной конференции по органической химии «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями» (Санкт-Петербург, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 67 работ: 23 статьи в центральной печати (в том числе 3 обзора и 20 статей в журналах, рекомендованных ВАК), 25 статей в сборниках научных трудов, 18 тезисов докладов, 1 патент.

Личное участие автора заключалось в выборе и теоретическом обосновании тематики исследований, постановке проблемы и экспериментальном осуществлении ее решения, разработке методологического подхода к выполнению работ по синтезу и исследованию структуры карбо- и гетероциклических соединений, обсуждении и интерпретации полученных результатов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 252 страницах машинописного текста, включая введение, 6 глав, выводы, список литературы из 210 наименований, 52 таблицы, 38 рисунков. В первой главе приводятся и обсуждаются результаты по синтезу и исследованию структуры новых несимметричных кросс-сопряженных диенонов рядов С5 - С7. Вторая глава содержит данные по изучению региоселективности реакций диенонов с азотсодержащими бинуклеофильными реагентами (гидразин, фенилгидразин, гид-роксиламин). Третья глава посвящена изучению региоселективности реакций диенонов с С- нуклеофильными реагентами (ацетилацетон и ацетоуксусный эфир). Четвертая глава - реакциям 1,5-дикетонов с алканоламинами. Пятая глава - изучению биологической активности новых соединении. В шестой главе описаны результаты эксперимента в виде методик. Приложения содержат данные рентгеноструктурного исследования соединений и представлены на 34 страницах.

Автор выражает глубокую благодарность научному консультанту, Заслуженному работнику высшей школы РФ, доктору химических наук, профессору Кривенько Адель Павловне,

д. м. н. профессору Шубу Г.М., к.м.н. Райковой C.B. (каф. микробиологии с вирусологией и иммунологией СГМУ) за выполнение исследований антимикробной активности,

професору Солодовникову С.Ф. (Институт неорг. химии им. A.B. Николаева СО РАН, г. Новосибирск) за выполнение рентгеноструктурных исследований.

1. Синтез и стереостроение несимметричных кросс-сопряженных диенонов алициклнчсского ряда

Кросс-сопряженные диеноны алициклического ряда несимметричного строения представлены в литературе единичными примерами. Уникальное, до сих пор мало изученное, сочетание конкурирующих периферических заместителей представляет богатый объект для теоретической и синтетической химии.

Нами впервые синтезированы несимметричные кросс-сопряженные диеноновые производные циклических кетонов, различающиеся размерами алицикла С5- С7 (2,3 - 22,25 - 40; здесь и далее нумерация соединений соответствует нумерации в диссертационной работе), природой периферических заместителей (арильные, фурильные, тиенильные, 2-,3-пиридильные) и заме. щающих групп (электронодонорные и электроноакцепторные).

X = О, К = Н: Я1 = Н(7), 4-ОМе(8), 4-^Ме2(9), Я1 = Н(1), 4-ОМе(2), 4-ЫМе2(3), 4- 4-Вг(10), 4-Ш2(11), 3-М02(12), 2-С1(13), 2-

Вг(4), 3-Ы02(5), 2-С1(6)

28,29 X = 0(28), Б(29)

Р(14);К = Ме: Я = Н(15), 4-ОМе(16), 4-КМе2(17), 4-Вг(18), 3-Ш2(19), 2-С1(20); И = N01: Я1 = Н(21), 4-ОМе(22); X = в, Я = Н: Я1 = Н(23), 4-ОМе(24), 3-N02(25); Я = N02-. Я1 = Н(26), 4-ОМе(27)

О

30-35

Аг = РЬ: Ру = 2-Ру(30), 3-Ру(31); Ат = Ри: Ру = 2-Ру(32), З-Ру(ЗЗ); Аг = ТЬ: Ру = 2-Ру(34), 3-Ру(35)

X = О, И = Н: Я1 = Н(37), 3-Ш2(38); И = N0:: Я1 = Н(39); X = в, Я = Н: Я1 = Н(40)

Синтез кетонов 2, 3 - 22, 25 - 40 осуществлен кротоновой конденсацией илиденцикланонов с ароматическими альдегидами, содержащими электро-нодонорные (4-ОМе, 4-НМе2) и электроноакцепторные (3-М02, 4-Ж)2,4-Вг, 2-С1, 2-Р) заместители и гетероциклическими альдегидами - фурфуролом, 2-тиофснкарбальдегидом и 2-,3-пиридинкарбальдегидами в условиях основного катализа в растворе пропанола-2 при комнатной температуре; конденсация с 5-нитрофурфуролом и диацетатом 5-нитротиофен-2-карбальдегида проводилась в условиях кислотного катализа в растворе уксусной кислоты при нагревании.

X = О, Я = Н (36), п=1: И1 = Н(1), 4-ОМе(2), 4-КМе2(3), 4-Вг(4), 3-Ш2(5), 2-С1(6); п=2: Я1 = Н(7), 4-ОМе(8), 4-ЫМе2(9), 4-Вг(10), 4-М02(11), 3-М02(12), 2-С1(13), 2-Р(14); Я = Ме: Я1 = Н(15), 4-ОМе(16), 4-ЫМе2(17), 4-Вг(18), 3-Ы02(19), 2-С1(20); Ру = 2-Ру(32), 3-Ру(33); Х=8, Ру = 2-Ру(32), 3-Ру(33), Я = Н: Я1 = Н(23), 4-ОМе(24), 3-Ш2(25); X = О, Я = Н, п=3: Л1 = 3-1Ч02(38)

п = 2, X = О, И = М02: И.1 = Н(21), 4-ОМе(22); X = в, И = 1Ч02: Я1 = Н(26), 4-ОМе(27); Ру = 2-Ру(30), 3-Ру(31); п = 3, X = О, И = Н: Я1 = Н(37); К = N02: Я' = Н(39); X = в, Я = Н: Я - Н(40)

Ранее описанные (1, 4, 23, 24, 28, 29) диеноны получены по известным

методикам для сравнительного анализа реакционной способности, спектральных характеристик, стереостроения новых веществ.

Выходы целевых продуктов зависят от размера алициклического фрагмента исходного енона, природы альдегида, заместителя в ароматических циклах. С наиболее высокими выходами (73 - 96%) получены кетоны 5, 7,10 - 15,18 - 20, не содержащие заместителя в бензольном кольце (соединения 7, 15), а также при наличии электроноакцепторных групп (II1 = 4-Вг, 4-1402, 3-N02, 2-С1, 2-Р). Ниже выходы кетонов 2, 3, 8, 9, 16, 17 (58 - 84%), имеющих электронодонорные группы (II1 = 4-ОМе, 4-ЫМе2) в бензольном ядре, причем для диметиламинозамещенного требуется использование в качестве катализатора 40%-ного раствора ШОН. Диеноны циклопентанового ряда (1 - 6) образуются за более короткое время (2 — 5 мин), по сравнению с циклогек-са(гепта)новыми аналогами (2 - 24 часа), при прочих равных условиях.

Полученные диеноны могут существовать в форме различных геометрических изомеров. Для установления их строения нами привлечены методы оптической (ИК), резонансной (ЯМР) спектроскопии и рентгеноструктурного анализа, а для оценки возможного направления реакций с нуклеофильными реагентами - квантово-химические расчеты.

1.1. Стереостроение диенонов и оценка их реакционной способности

Спектральные данные (ИК, ЯМР *Н, 13С) и рентгеноструктурное исследование (на примере 6-бензилиден-2-фурфурилиденциклогексанона (рис. 1.), 2-(2-пиридилметилен)-6-фенилметиленциклогексанона (рис. 2.), 2-(2-тиенилметилен)-6-(2-фурилметилен)циклогексанона (рис. 3.)) позволили установить Е,Е-конфигурацию (ИК и РСтА) новых несимметричных диенонов, выявить конформационные особенности молекул и оценить вклад замещающих групп в систему сопряжения. Данные РСтА показали некопланарность бензольного, 2-пиридинового циклов и С=С связи; фурановый и тиофеновый циклы располагаются в одной плоскости с этиленовой связью (на рисунках приведены значения двухгранных углов (<р) плоскости циклов и связи С=С).

Ф = 2,8° ф = 36,3°

Ф = 21,2° ф = 28,9°

Рис. 1. Общий вид молекулы 6-фенилметален-2-фурилметиленцикло-гексанона (7) (по данным РСтА)

Рис. 2. Общий вид молекулы 2-(2-пиридилметилен)-6-фенилметиленциклогексанона (30) (по данным РСтА)

Ф = 2,1° ф = 2,6°

Рис. 3. Общий вид молекулы 2-(2-тиенилметилен)-6-(2-фурилметилен)циклогексанона (17) (по данным РСтА)

На основании данных ренттеноструктурного исследования можно сделать вывод о значительном вкладе резонансных структур А и В для молекул кетонов 7, 30, 36 и предположить предпочтительность нуклеофильных атак по фенилметиленовому фрагменту - атому углерода ф) для кетона 7 и практически равную вероятность по обоим этиленовым атомам углерода (р и Р') для кетонов 30 и 36.

Наиболее вероятные резонансные структуры диенона 7,30,36:

На основании квантово-химических расчетов (ab initio, базис 6-31G) электронная плотность в системе сопряжения диенонов максимально делока-лизована в соединениях ряда циклопентанона, что предполагает их низкую реакционную способность по отношению к нуклеофильным реагентам. Элек-трофильность р и Р' снижается в ряду заместителей:

Таким образом, определяющее влияние на направление конкурирующих реакций азациклизации (по р и Р' атомам) оказывает донорно-акцепторный эффект заместителя и геометрия молекулы.

о"

2. Реакции кросс-сопряженных диенонов с Ы-нуклеофильными реагентами

2.1. Синтез и строение РШ-гексагидроиндазолов

Нами впервые систематически изучены реакции несимметричных кросс-сопряженных диенонов алициклического ряда С5 — С7 с гидразином и фенилгидразином. Реакции с гидразином (кипячение реагентов в спиртовом растворе в соотношении кетон - гидразингидрат 1:5) протекают как азацик-лизация с участием сопряженной системы связей С=С-С=О и приводят к образованию замещенных цикланопиразолинов 41 - 66.

Диеноны на основе циклогексанона и циклогептанона в реакциях ведут себя одинаково. Все фурилзамещенные системы 7 - 19, 21, 22, 37 - 39 взаимодействуют с гидразином региоселективно с образованием - транс-фурилметиленцикланогидропиразолов 41 - 50,51,52,53 - 55 (44 - 89 %).

п=2: Л=Н; К'=Н(7, 41); 4-ОМе(8, 42); 4-ЫМе2(9, 43); 4-Вг(10, 44); 4-М02(11, 45); 3-N02(12, 46); 2-С1(13, 47); 2-Б(14, 48); Я=Ме; 1Г=Н(15, 49); 3-Ы02(19, 50); Я=Ы02; К'=Н(21,51); 4-ОМе(22,52); п=3: Я=Н; Я'=Н(37,53); 3-Ш2(38,54); 11=К02; Я1=Н(39, 55)

Аналогичная картина наблюдается и для пиридилметиленфурилмети-лензамещенных циклогексанонов 32,33.

32,33 56,57 (53-55%)

Ру=2-Ру(32,56);3-Ру(33,57)

Замена фуранового цикла на более ароматический тиофеновый (диеноны 23, 24) приводит к образованию региоизомеров - отрянс-З-арил-7-тиенилметилен- (58а, 59а) и /иронс-З-тиенил-7-арилметилен (58Ь, 59Ь) гекса-гидроиндазолов с соотношением 58а, 59а : 58Ь, 59Ь ~10 : 1 (по данным ЯМР 'Н):

>» 2

Я1 =Н (23,58а, 58Ь), 4-ОМе (24,59а, 59Ь)

Введение в тиофеиовый цикл (диеноны 26, 27) электроноакцепторной нитрогруппы привело к повышению региоселективности нуклеофильных атак по арилметиленовому атому углерода ((3). Вероятно за счет электроноакцеп-торного влияния нитрогруппы и плоскостного строения фрагмента Нс1-С=С-СО-С=С повышается частичный положительный заряд на р атоме углерода, что приводит к увеличению выхода арилзамещенных региоизомеров 60а, 61а почти в два раза. Соотношение региоизомеров 60а, 61а и 60Ь, 61Ь составляет 18: 1:

И.1 =Н (26, 60), 4-ОМе (27,61)

Особым типом субстрата является диенон 36, содержащий только гетероциклические заместители (фурильный и тиенильный). На основании полученных нами данных можно было ожидать, что в реакцию будет вовлекаться наименее электронодонорный р атом углерода тиенилметиленового фрагмента. Однако, неожиданно реакция протекала по обоим альтернативным направлениям с образованием транс-гексагидроиндазолов 62а и 62Ь (суммарный выход 50%), хотя и с явным преимуществом тиенилзамещенного изомера 62Ь ( соотношение 62а и 62Ь составляет 1 : 5). Вероятно, это обусловлено выраженным сопряжением в системе илиденовых заместителей и близкой элек-трофильностью р и Р' атомов углерода.

2(3)-Пиридилметилен-6-фенилметиленциклогексаноны 30, 31 и 2(3)-пиридилметилен-6-тиенилметиленциклогексаноны 34, 35 взаимодействуют с гидразином также с образованием смесей региоизомеров транс-2(3)-пиридил-7-фенил(тиенил)метилен-3,За,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазолов 63а -66а и /иряис-7-пиридилметилен-3 -фенил(тиенил)-3,3 а,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазолов 63Ь - 66Ь с суммарными выходами 62-86%. Положение атома азота в пиридиновом цикле практически не влияет на региоселективность.

Аг=РЬ: Ру=2-Ру(30,63); 3-Ру(31, 64); Аг=ТЬ: Ру=2-Ру(34.65); 3-Ру(35,66). Соотношение региоизомеров, определенное по интегральным интен-сивностям протонов Н3 в спектрах ЯМР 'н, представлено в таблице 1

Таблица 1.

Содержание региоизомеров >Щ-гексагидроиндазолов (по данным ЯМР 'Н спектров)

а Н н ь

Соеди Аг Аг' Содержание Содержание Соотношение

нение изомера а, % изомера Ь, % изомеров

1 2 3 4 5 6

п = 2

41 Ри РЬ 100 0 1 0

42 Ри 4-ОМе-С6Н, 100 0 1 0

43 Ри 4-ЫМе2-С«Н4 100 0 1 0

44 Ри 4-ВГ-С6Н4 100 0 1 0

45 Ри 4-Ы02-С6Н4 100 0 1 0

46 Ри 3-Ш2-С6Н4 100 0 1 0

47 Ри 2-С1-С6Н„ 100 0 1 0

48 Ри 2-Р-С6Н4 100 0 1 0

49 5-Ме-Ри РЬ 100 0 1 0

50 5-Ме-Ри 3-МОгС4Н4 100 0 1 0

51 5-Ш2-Ри РЬ 100 0 1 0

52 5-Ы02-Ри 4-ОМе-С6Н4 100 0 1 0

56 Ри 2-Ру 100 0 1 0

57 Ри З-Ру 100 0 1 0

58 ТЬ РЬ 91 9 10:1

59 ТЬ 4-ОМе-С6Н4 91 9 10:1

60 5-Ы02-ТЬ РЬ 95 5 18:1

61 5-Ы02-ТЬ 4-ОМе-С6Н4 95 5 18:1

62 Ри ТЬ 83 17 5:1

63 РЬ 2-Ру 75 25 3:1

64 РЬ З-Ру 33 67 2:1

65 ТЬ 2-Ру 89 11 8:1

66 ТЬ З-Ру 85 15 6:1

п = 3

53 Ри РЬ 100 0 1:0

54 Ри 3-Ы02-С6Н4 100 0 1:0

55 5-М02-Ри РЬ 100 0 1:0

Диеноны 1 - 6 на основе циклопентанона не взаимодействуют с гидразином. Варьирование условий реакции не привело к желаемому результату, вероятно, из-за выраженной делокализации электронной плотности в сопряженной системе связей.

На основании соотношения региоизомеров можно сделать вывод о предпочтительной азациклизации с участием пири-

дил(арил,тиенил)метиленовых заместителей диенонов.

2.2. Строение и молекулярная структура NH-циклaнoпиpaзoлинoв

Строение и стереохимия региоизомерных цикланопиразолинов 41 - 66 установлены спектральными и рентгеноструктурными исследованиями. Данные физических методов подтверждают, что из возможных таутомерных форм, полученные нами соединения реализуются в 2Н-форме А.

|Ц\ЛЛП| -

А N-1МН

Аг Ны-

Ш—N>1

ОПЛАЛ ---

ш—ын

|и\плл

НЫ—N

Нй-

Аг

ИК спектры соединений содержат полосу колебаний ЫН связи вторичной аминогруппы (3344 - 3296 см"1), в ЯМР 'Н спектрах присутствуют сигналы протонов Н3 (4.35 - 5.10 м.д.) и Н3а (3,10 - 3,31 м.д.), взаимодействующих с КССВ 14 - 15 Гц, что свидетельствует об их /ирсшс-расположении.

Данные РСтА одого из представителей ряда — /и/>сшс-3-(4-бромфенил)-7-фурилметилен-3,За,4,5,6,7-гексагидро(2Н)индазола (44) (Рис. 4, нумерация атомов автономная) показывают, что фурилметиленовый заместитель находится в .у-гумс-конформации (аналогично исходному диенону) и расположен со связями С(6)-С(11)=>1(1)-М(2) в одной плоскости. Атомы водорода при С(10) и С(12) (в схеме реакции С(3а) и С(3) соответственно) имеют трансрасположение.

Рис. 4. Общий вид молекулы 3-(4-бромфенил)-7-фурфурилидеи-3,За,4,5,6,7-гексагидро(2Н)индазола (44) (по данным РСтА)

Установленная по данным спектров ЯМР 'Н транс-конфигурация ви-цинальных протонов Н3, Н3а в цикланогидропиразолах 41 - 66 позволяет предположить схему их образования. На первой стадии происходит нуклео-фильное присоединение гидразина к наиболее электрофильному атому углерода карбонильной группы и образование гидразона. Затем протекает внутримолекулярная азациклизация с участием аминогруппы гидразона наиболее электрофильного атома углерода с образованием биполярного интермедиата И, стабилизирующегося за счет 1,3-внутримолекулярного переноса протона.

При этом образуется гетероцикл с псевдоэкваториальным расположением заместителей большего стерического объема (арил, связь конденсированного цикла) и псевдоаксиальным терянорасположением протонов Н и Н3а.

2.2. Синтез и строение №11-гексагидроиндазолов

В реакциях диенонов с фенилгидразином прослеживатся вобщем та же закономерность, что и в их реакциях с гидразином, но с более выраженной региоселективностью.

Так реакции 6-арилметилен-2-фурил(тиенил)метиленциклогексанонов 7, 8,10 -15,19,21, 23 - 25,30 - 35 с фенилгидразином протекают селективно как и с гидразином с образованием 3-арил-2-фенил-7-фурил(тиенил)метилен-3,За,4,5,6,7-гексагидроиндазолов 69 — 80 с выходами 55 - 89%.

7,8,10 - 15,19,21,23 - 25 69 - 80, 55 - 89%

Х=0: Я=Н; Я'=Н(7, 69); 4-ОМе(8, 70); 4-Вг(10, 71); 3-К02(12, 72); 2-С1(13, 73); 2-Р(14, 74); Я=Ме; 1Г=П(15, 75); 3-Ж)2(19, 76); Я=Ш2; 11'=Н(21, 77), Х=8: Я=Н; Я'=Н(23, 78); 4-ОМе(24,79); 3-Ш2(25, 80)

2-Пиридилметилен-6-фенилметиленциклогексаноны 30, 31 и 2-(3-пиридилметилен)-6-тиенилметиленциклогексанон 35 с фенилгидразином об-

разуют смеси региоизомеров 81а - 83а и 81Ь- 83Ь с суммарными выходами 52-71%.

Ру + Аг,

МН2-ЫН-Р|1

Ру-Аг.

¡-РЮН

РЬ

30,31,35 81а-83а 81Ь-83Ь

Аг=Р1к Ру=2-Ру(30, 81); 3-Ру(31, 82); А1=ТЬ, Ру=3-Ру(35,83)

2-Пиридилметилен-6-фурилметиленциклогексаноны 32, 33 и 2-(2-пиридилметилен)-6-тиенилметиленциклогексанон 34 в аналогичных условиях реагируют с участием только пиридилметиленового фрагмента и образованием 3-пиридил-2-фенил-7-фурил(тиенил)метилен-3,За,4,5,6,7-гексагидроиндазолов 84 - 86 с выходами 50 - 64%.

Шз-Ш-РЬ Г | ^

Ру ¡-РгОН

Т Р'Н

N-N

РЬ

32-34 84-86

Не1=ТЬ, Ру=2-Ру(34,84); Не1=Бш Ру=2-Ру(32,85); 3-Ру(33, 86).

Соотношение региоизомеров представлено в таблице 2.

Содержание региоизомерных Ы-РЬ-гексагидроиндазолов (по данным ЯМР 'Н спектров)

Таблица 2.

\

РЬ

Соеди Аг' Аг Содержание Содержание Соотношение

нение изомера а, изомера Ь, изомеров

% %

1 2 3 4 5 6

69 Ри РЬ 100 0 1:0

70 Ии 4-МеО-СбН,, 100 0 1:0

71 Ии 4-Вг-С6Н4 100 0 1:0

Продолжение табл. 2.

1 2 3 4 5 6

72 Ри 3-Ш2-С6Н4 100 0 1:0

74 Ри 2-Р-С6Н4 100 0 1:0

75 5-Ме-Ри РЬ 100 0 1:0

76 5-Ме-Ри 3-Ш2-С(,Н4 100 0 1:0

77 5-ЫОгРи РЬ 100 0 1:0

78 ть РЬ 100 0 1:0

79 ть 4-МеО-С6Н4 100 0 1:0

80 ть 3-Ш2-С6Н4 100 0 1:0

81 РЬ 2-Ру 67 33 2:1

82 РЬ З-Ру 14 86 1:6

83 ть З-Ру 95 5 19:1

84 ть 2-Ру 100 0 1:0

85 Ри 2-Ру 100 0 1:0

86 Ии З-Ру 100 0 1:0

О большей региоселективности реакций с фенилгидразином свидетельствует получение гексагидроиндазола 84 в виде одного региомера (в реакции с гидразином кетон 34 образует смесь региоизомеров 65а : 65Ь в соотношении 8:1). 2-(3-Пиридилметилен)-6-тиенилметиленциклогексанон (35) реагирует с фенилгидразином с образованием преимущественно 3-(3-пиридил)-2-фенил-7-тиенилметилен-3,За,4,5,6,7-гекса-гидроиндазола 83а. Доля 3-тиенилгексагидроиндазола 83Ь составляет всего 5% (в сравнении с реакции с гидразином - около 15%). 3-(2-Пиридил)-2-фенил-7-фенилметилен-3,За,4,5,6,7-гексагидроиндазол 81а получен в смеси с 7-пиридилметилен-2,3-дифенил-3,3а,4,5,6,7-гексагидроиндазолом 81Ь в соотношении 2 : 1 (при реакции с гидразином 3 : 1), то есть предпочтительность азациклизации с участием 2-пиридилметиленового фрагмента сохраняется.

Напротив, для смеси региоизомеров 3-(3-пиридил)-2-фенил-7-фенилметилен-3,За,4,5,6,7-гексагидроиндазола 82а и 7-(3-пиридилметилен)-2,3-дифенил-3,За,4,5,6,7-гексагидроиндазола 82Ь соотношение составляет 1 : 6 (в реакции с гидразином 2:1), что можно объяснить ослаблением электро-ноакцепторного действия атома азота в положении 3 пиридинового цикла по сравнению с положением 2, а также понижением нуклеофильности фенил-гидразина.

Диеноны на основе циклопентанона и циклогептанона в реакцию со слабонуклеофильным фенилгидразином ввести не удалось, очевидно из-за выраженной делокализации электронной плотности в системе сопряженных связей для диенонов ряда С5 и особенностей геометрии кетонов ряда С7.

Стереостроение М-РЬ-гексагидроиндазолов 69 - 86, определенное с помощью спектральных и рентгеноструктурного (на примере 3-(4-метоксифенил)-2-фенил-7-фурилметилен-3,За,4,5,6,7-гексагидроиндазола (70) (Рис.5.)) исследований аналогично №1-системам.

Рис. 5. Общий вид молекулы 3-(4-метоксифенил)-2-фенил-7-фурилметилен-3,За,4,5,6,7-гексагидроиндазола (70) (по данным РСтА)

Спектральные исследования и сравнительный анализ литературных данных позволили установить спектральные критерии отнесения конфигурации МН(РЬ)-цикланогидропиразолов: сигналы протонов Н3 и Н3а в спектрах цис-изомеров всегда находятся в слабом поле (на 0,5 - 0,7 м.д) по сравнению с протонами транс-изомеров. Протон Н4аксИальный боле чувствителен: в цис-изомерах этот сигнал сдвинут в сильное поле на 0,9 -1,0 м.д. относительно /ярянс-формы. Таким образом, нахождение сигнала протона Н3 в области 4,30 - 5,10 м.д., Н3а 2,94 - 3,25 м.д., Н4аксимышЯ при 1,35 - 1,75 м.д. соответственно определяют транс-конфигурацию гексагидроиндазолов.

2.3. Ацилирование МН-гексагидроиндазолов.

Синтез ]Ч-ацетил(малеинил)гексагидроиндазолов

Наличие в молекулах гексагидроиндазолов вторичной аминогруппы предопределяет возможность протекания реакций с электрофилами, в частности с ацилирующими агентами. Введение ацильной группы к атому азота может привести к изменению конфигурации протонов пиразолинового цикла, а также изменению водорастворимости соединений, что особенно важно для проявления биологической активности.

Реакции соединений 41, 42, 46, 51, 52 с уксусным ангидридом и ангидридом малеиновой кислоты в растворе пиридина и бензола приводят к образованию ги^анс-2-ацил-3-фенил-7-фурилметилен-3,За,4,5,6,7-гексагидроиндазолов 87, 88,90 - 94.

ОМе(52,94)

Таким образом, ацилирование ИН-гексагидроиндазолов протекает с сохранением транс-конфигурации вицинальных протонов Н3, Н3а.

Трехкомпонентный синтез - реакция 6-фенилметилен-2-(5-нитрофурилметилен)-циклогексанона 21, стойкого к действию кислот, с гид-разингидратом в ледяной уксусной кислоте приводит к образованию 2-ацетил-3-фенил-7-(5-нитрофурилметилен)-3,За,4,5,6,7-гексагидроиндазола в виде смеси транс-(88) и г/ис-(89)-изомеров с суммарным выходом 40%. По данным ЯМР Н-спектроскопии соотношение изомеров составляет 1:1

"Ме Ме

21 88 (1^=0,60) 89 (1^=0,91)

Особенностью трехкомпонентого синтеза является возможность его проведения только для неацидофобных соединений. Образование смеси цис- и трансизомеров можно объяснить вероятной схемой, включающей стадию протони-рования связи С=С бензилиденового фрагмента гидразона в кислой среде с образованием плоского карбокатиона А, для которого атака нуклеофила возможна с двух сторон, что способствует возникновению двух изомерных МН-гексагидроиндазолов с их последующим ацилированием.

Н о

РЬ

Ш2-МН2

-н,о

н См. н

ын2

н

н J

МеСООН

РЬ

н ™-"н2Н А

-Н1"

I Грь

н N—N.

89

>с=о Ме

РЬ

Н^ II Г'Н

н V-0

Ц

88 Ме

2.4. Реакции диенонов с гидроксиламином

Нами изучено взаимодействие диенонов на основе циклопентанона и циклогексанона с гидроксиламином. Реакции протекали только при соотношении субстрат : реагент =1:4 (наибольшие выходы продуктов достигнуты при 8-ми кратном избытке реагента) и в совершенно ином направлении, чем при использовании гидразинов - как нуклеофильное замещение карбонильной группы и присоединение по этиленовой связи с образованием с высокими выходами (70 - 80%) гидроксиламинооксимов 97 - 99, содержащих циклогек-сановое кольцо. Для аналогов циклопентанового ряда реакция имела место только для симметричного дифенилметиленциклопентанона 95 (выход 75%).

7,8,12,95

N HN

но' он 96,97-99

99)

п = 1, Я = РЬ, Н (95, 96); п = 2Я= 2-Ри, Я1 = Н(7, 97), 4-ОМе(8, 98), 3-Ш2(12,

Такое направление реакции — нуклеофильное присоединение-замещение, отличное от взаимодействия с гидразинами, обусловлено различ-ними по активности нуклеофильными центрами гидроксиламина и иным механизмом реакции. Вероятно на первой стадии происходит селективное нуклеофильное присоединение гидроксиламина к «мягкому» электрофильному центру субстрата - этиленовому атому углерода арилметиленового заместителя. При этом исчезает сопряжение с карбонильной группой, что приводит к повышению ее активности и способности принимать нуклеофильную атаку реагента.

В пользу этой схемы свидетельствует отсутствие у диенонов охарактеризованных оксимов, как по нашим данным, так и по литературным.

3. Реакции диенонов с С-нуклеофильными реагентами (ацетилацетоном, ацетоуксусным эфиром)

С целью выявления особенностей реакций с «мягкими» С-нуклеофилами нами впервые изучены реакции диарилметилен-(гетарилметилен)циклопента-, -гексанонов с ацетилацетоном и ацетоуксусным эфиром. В качестве объектов исследования были выбраны кросс-сопряженные диеноны симметричного 95 - 102 и несимметричного 1, 7 строения, содержащие в арильных заместителях электронодонорные и элек-троноакцепторные группы. Выбор С-нуклеофилов определялся их доступностью, высокой С-Н кислотностью и неизученностью в подобных реакциях.

NMe2(104), 4-ОМе (105)

3.1. Реакции симметричных диенонов

Реакция с С-нуклеофильными реагентами осуществлялась в растворе диметилформамида в условиях мягкого основного катализа (пиперидин, 10% от объема растворителя), при соотношении субстрат-реагент = 1 : 2 и выдерживанием реакционной смеси в течение 5-7 суток. При этом на основе диенонов 95 и 102 синтезированы карбоциклические продукты - гидроинданон 107, гидронафталинон 108 и этил карбоксилаты - 109 и 110. Конденсация диенонов 100 и 103 с электроноакцепторными N02 группами в фенильных циклах с ацетоуксусным эфиром в аналогичных условиях привела к образованию смеси изомерных продуктов О-гетероциклизации - циклопен-

та[Ь]пиранэтилкарбоксилатам 111, 112, хроменкарбоксилатам 113,114.

В аналогичных условиях реакция диенонов, содержащих электронодо-норные заместители - 104,105,101,106 с ацетоуксусным эфиром не протекает. Очевидно наличие донорных (-N(Me)2, -ОМе) групп в бензольном кольце или я-избыточных фурильных заместителей снижает электрофильность реакционного центра.

Спектральные исследования (ИК, ЯМР 'Н, |3С) индан(нафталин)онов 107 - 110 и цикланопиранкарбоксилатов 111 - 114 свидетельствуют о получении индивидуальных соединений или смесей изомеров.

111,113 112,114

n=l, R=Me (107), R=OEt (109) n=2, R=Me (108), R=OEt (110) n=l (111, 112), n=2 (113,114)

По данным спектров ЯМР |3С в соединениях 107 - 110 ацетильный и этоксикарбонильный заместители при атоме углерода С4 ориентированы экваториально. Сигнал этого атома находится в слабом поле (57,34 - 61,76 м.д.) из-за отсутствия син-1,3-диаксиального взаимодействия. Сигналы атомов углерода С-1 и С-6 свидетельствуют об экваториальной ориентации углерод-углеродных связей при указанных атомах (С6 - С7 и С1 - С9(10)) по отношению к циклогексаноновому кольцу, то есть о транс-сочленении циклов.

R=Me (108), R=OEt (110)

Вероятная схема образования полученных бициклических систем в отличие от реакций с гидразинами включает конденсацию Михаэля - присоединение СН-кислотной компоненты к активированной двойной связи диенона с образованием 1,5-дикетона А. Последний, из-за наличия в а-положении к карбонильной группе метального радикала претерпевает внутримолекулярную альдолизацию с образованием продуктов 107 - 110. Присутствие элек-троноакцепторной Ы02 группы способствует енолизации интермедиата А по двум путям - с участием ациклической (енол В), либо алициклической карбонильной группы (енол С), что за счет благоприятного расположения функций приводит к внутримолекулярной О-циклизации и образованию продуктов

Такое направление реакции обусловлено большей «мягкостью» С-нуклеофильного реагента по сравнению с гидразинами.

3.2. Реакции несимметричных диенонов. Синтез карбоциклов

Конденсация несимметричных фенилметиленфурилметиленциклоалка-нонов 1,7 с этиловым эфиром ацетоуксусной кислоты и ацетилацетоном протекает региоселективно (как и предсказывалось с помощью квантово-химических расчетов) с участием фенилметиленового фрагмента с образованием гексагидроинданона 115, -карбоксилатов 116,117 с высокими выходами (70 - 75%). Минорные продукты нуклеофильной атаки фурилметиленового

111,113 и 112,114.

ß'-углеродного атома - гексагидроинданон 118 и этил октагидроинданкар-боксилат 119 зарегистрированы при помощи ЯМР13С спектров, однако выделены в свободном виде не были.

1,7

V-0 117> 72%

n = 1 (1), R = Me (115,118), OEt (116,119); n = 2 (7) R = OEt(117)

Масс-спектр записанный для соединения 116 с целью рассмотрения фрагментации под действием электронного удара содержит наиболее интенсивный сигнал 290 m/z (100%), что можно объяснить легкостью протекания дегидратации-декарбэтоксилирования. Главные осколочные ионы с m/z: 262 (11%); 195 (10%); 182 (8%); 171 (29%); 167 (21%); 153 (22%); 141 (32%); 115 (51%) соответствуют фрагментам, содержащим фурилметиленовый заместитель, что является подтверждением направления карбоциклизации с участием фенилметиленовой группировки, приводящей к карбоксилату 112:

Спектры ЯМР С продуктов реакции 2-фурилметилен-5-фенилметиленциклопентанона (1) с ацетилацетоном (115,118) и ацетоуксус-ным эфиром (116, 119) содержат удвоенное количество сигналов (16 и 18

синглетов), соответствующих sp3 гибридным атомам углерода. Наряду с сигналами 6-ацетил-3-(2-фурилметилен)-7-фенил-За-гидрокси-гексагидро-1Н-индан-5-она (115), этил 1-(2-фурилметилен)-4-фенил-7а-гидрокси-6-оксо-октагидро-1Н-индан-5-карбоксилата (116) в спектре регистрируются сигналы фурилфенилметилензамещенных изомеров 118,119. Спектр ЯМР 13С 3-оксо-5-((фурил-2)метилен)-1-фенил-4а-гидрокси-декагидронафталин-2-карбоксилата (117) содержит 10 синглетов sp3 гибридных атомов, что свидетельствует о региоселективном протекании реакции по фенилметиленовому фрагменту.

Соединениям 115 - 117 (по данным ЯМР ,3С спектроскопии) аналогично индан(нафталин)онам 107-110 приписано транс-сочленение циклов, аксиальное расположение гидроксильной группы и экваториальная ориентация остальных заместителей. Схема образования инданонов и нафталинонов 115 — 119 аналогична таковой для соединений 107 - 110 (атаке нуклеофила может подвергаться как ß так и ß' атомы углерода).

Таким образом, реакции диенонов с «мягкими» С-нуклеофильными реагентами протекают (в отличие от реакций с гидразинаим) по ß-этиленовому атому углерода арилметиленового заместителя как первичное нуклеофильное присоединение по Михаэлю, с последующей внутримолекулярной С- или О-циклизацией в зависимости от заместителя в ароматических циклах.

Впервые синтезированные соединения 108 - 110 и 115 - 117 содержат несколько реакционных центров: 1,3-диоксофрагмент, гидроксильную группу, экзоциклическую связь С~С и могут быть использованы в качестве полупродуктов для построения карбо- и гетероциклических веществ.

3.3. Кето-енольная таутомерия гидроксинафталин(инданон)онов, -этил карбоксилатов

Тонкослойные хроматограммы гидроксинафталин(инданон)онов, -этил карбоксилатов 107 - 110, 115 - 117 содержат по два пятна, что позволило предположить наличие двух таутомерных форм - кетонной и енолыюй, образованной при миграции протона от атома С-4 к атому кислорода алицикличе-ской карбонильной группы. Енолизация ацетильного(этоксикарбонильного) заместителя не рассматривалась с учетом литературных аналогий.

Енольная структура А стабилизирована за счет образования внутримолекулярной водородной связи между пространственно сближенными гидро-ксилышй и карбонильной группой ацетильного либо сложноэфирного заместителей. Наряду с сигналом протона третичной гидроксильной группы (2,30 -2,50 м.д., 1Н, е.), в ЯМР 'Н - спектрах (ДМСО-с16] СБСЬ) присутствуют сигналы характерные для енольного протона в области 10,48 - 16,41 м.д. (1Н, е.). Интенсивность сигнала енольного протона свидетельствует о низком содержании енольной формы (~ 1%).

3.4. Превращения гидроксизамещенных пергидронафта-лин(индан)онов-, этил карбоксилатов в условиях кислотной дегидратации

Наличие нескольких неэквивалентных атомов водорода в а-положении относительно гидроксильной группы в гидро(индан)нафталинонах и этилкар-боксилатах обусловливает возможность протекания дегидратации в двух альтернативных направлениях, что может привести к образованию индивидуального изомера или изомерной смеси.

Установлено, что независимо от природы карбонилсодержащего заместителя (ацетил, этоксикарбонил) и илиденового фрагмента (фенилметилен, фурилметилен) при кипячении субстратов 107 - 110, 115 - 117 в бензоле в присутствии кислотного катализатора (и-толуолсульфокислота) протекает дегидратация и полная енолизация оксогруппы алицикла. В зависимости от размера аннелированного алицикла (пятичленный, шестичленный) образуются смеси изомеров, отличающихся положением двойных связей в цикле, либо индивидуальных соединений. Дегидратация соединений 107, 109, 115, 116 содержащих пятичленный цикл приводит к смеси изомеров - инденилэтано-нов 120, 120а; 122, 122а, этил карбоксилатов 121, 121а; 123, 123а с суммарным выходом 68-74%. На основе их циклогексановых аналогов 108,110, 117 получены индивидуальные соединения - нафталенилэтанон 124, этил карбок-силаты 125 и 126 с препаративными выходами 70 - 75%. Появлению и стабильности изомеров 120а - 123а, содержащих пятичленный цикл, вероятно способствует более плоское строение молекулы и как следствие увеличение вклада энергии сопряжения в общую энергию молекулы за счет образования развитой системы сопряженных связей, включающей илиденовый заместитель, циклогексадиеновый фрагмент и оксогруппу ацетильного, либо сложно-эфирного заместителя.

n=l (120 -123,120a - 123a), n=2 (124 -126,124a - 126a);

R1=Ph (120,121,120a, 121a, 124,125), Fu (122,123,122a, 123a, 126);

R2=Me (120,122,120a, 122a, 124), OEt (121,123,121a, 123a, 125, 126)

Исходные соединения 107- 110, 115-117 имеют незначительную степень енолизации (~ 1%). Дегидратация резко изменяет ситуацию - как ацетил, так и этоксикарбонилзамещенные бициклические системы 120 - 123, 120а -123а, 124 -126 существуют в виде енольного изомера.

Строение продуктов установлено при помощи ЯМР 'Н (сигналы еноль-ных протонов при 11,52 - 16,72 м.д.) и 1 С спектроскопии. Набор сигналов в ЯМР С спектрах гидроинденов 120 - 123 и 120а - 123а подтверждает наличие двух изомеров, а для гидронафталинов 124 - 126 - индивидуальных соединений. Количество сигналов sp -гибридных атомов углерода циклических фрагментов молекул во всех случаях доказывает енольное строение продуктов.

Для объяснения направления дегидратации и причины енолизации нами проведен расчет теплот образования предполагаемых интермедиатов (В, С), изомерных систем 120 - 123; 120а - 123а, содержащих пятичленный и 124 -126; 124а - 126а шестичленный аннелированный алицикл (МОРАС, РМЗ).

Термодинамически наиболее выгодным оказалось образование продуктов 120 - 126 по сравнению с 120а - 126а, поскольку величина AAHf интермедиатов В, С для бициклодеценов составляла 2,3 - 3,75 ккал/моль. Для изомерных бициклононенов эта разность уменьшалась до 1,0 - 1,1 ккал/моль, что предполагает равновероятное образование интермедиатов В и С.

Енолизация как ацетил-, так и этоксикарбонилзамещенных интермедиатов приводит к выигрышу в энергии на 2,7 - 6 ккал/моль. Енольный изомер стабилизирован ВВС, приводящей к образованию квазиароматического шес-тичленного цикла. Геометрия соединений оптимизировалась до минимальных значений теплот образования. Стабильность циклогексадиенового фрагмента в соединениях 120 - 126 можно объяснить его существованием в конформа-ции «ванна» с псевдоаксиальным расположением фенильного заместителя при атоме С4 (120 - 123) и атоме С (124 - 126), что сводит к минимуму ско-ипшое взаимодействие с заместителем при атомах С5 и С2.

Доказательством этого являются данные рентгеноструктурного исследования двух представителей ряда гидронафталинов - этил 5-фенилметилен-З-гидрокси-1 -фенил-1,4,5,6,7,8-гексагидронафталин-2-карбоксилата (125) и этил 5-(2-фурилметилен)-3-гидрокси-1-фенил-1,4,5,6,7,8-гексагидронафталин-2-карбоксилата (126) (рис. 6. и рис. 7.). По данными РСтА (нумерация атомов автономная) подтверждено, эти соединения имеют енольное строение и внутримолекулярную водородную связь.

беюилиден-З-гидрокси-1-фенил-1,4,5,6,7,8- 1,4,5,6,7,8-гексагидронафталин-2-гексагидронафтален-2-ил)этанона (125) (по карбоксилата (126) (по данным РСтА). данным РСтА).

Стереостроение продуктов позволяет предложить схему их образования.

Первоначально происходит протонирование гидроксильной группы исходных кетолов 107 -110,115 - 117 с последующим отщеплением воды и образованием карбкатиона. Далее для веществ с шестичленным аннелирован-ным циклом реализуется только одно направление - карбкатион стабилизируется выбросом протона от С4 атома углерода нафталинонового цикла. Для пя-тичленных аналогов стабилизация карбокатиона осуществляется выбросом протона из положений С7 и С3а.

3.5. Реакции гидроксизамещенных пергидронафталин(индан)онов-, этил карбоксилатов и продуктов их дегидратации-енолизации с гидразином и гидроксиламином.

Синтезированные нами гидроксизамещенные

ацетилпергидроинданоны (нафталиноны), этил

индан(нафталин)карбоксилаты содержат в своей структуре 1,3-дикарбонильный фрагмент, который потенциально способен к гетероциклизации под действием бинуклеофильных реагентов, в качестве которых нами были выбраны жесткие реагенты - гидразин и гидроксиламин.

Нами изучены реакции с гидразином конденсированных ß-циклокетолов 108 - 110, 115 содержащих фенил-, либо фурилметиленовый фрагмент, отличающиеся размером аннелированного цикла (пяти-, шести-членный) и характером карбонилсодержащего заместителя (ацетильный, этоксикарбонильный).

Установлено, что реакции гидроксииндан-, нафталинонов 108 - 110, 115 с гидразином протекают с участием 1,3-дикарбонильного фрагмента молекулы и приводят независимо от характера заместителей к образованию ранее неизвестных циклопента- и гидробензоиндазолов 127,128,129,130.

п—1 (109, 115, 127, 132), п=2 (108, 110, 129, 130); R,=Fu (127), Ph (128 - 130); R2=R3=Me (115,127, 108,129); R2=OEt, R3=OH (109, 128,110,130)

На основе ацетил(этоксикарбонил)замещенных гидронафталинов 124, 125 были получены трициклические системы 131,132.

Ri= Me (124), OEt (125); R2=Me (131), OH(132)

Взаимодействие гидроксииндан-, нафталинонов с гидроксиламином, имеющим различные по нуклеофилыюсти реакционные центры, изученное на примере соединений 107 - 110, 115, зависит только от характера карбонилсо-держащего заместителя.

При взаимодействии с гидроксиламином соединений 109, 110, 115, содержащих этоксикарбонильный заместитель получены оксимы - 133, 134, 135; из ацетилзамещенных субстратов 107, 108 получены гетероциклические соединения 136 и 137.

Ph OEt

Ph 136,137

n=l (107, 109, 115, 133, 134, 136), 2 (108, 110, 135, 137); R = Me(107,108, 136, 137), OEt (109,110,115,133 - 135), Ri = Ph (все соединения, кроме 115,135), R2 = Fu (115,135)

Состав и строение полученных соединений 127 - 137 установлены данными элементного анализа, ИК и 5IMP спектроскопии.

Схема возникновения продуктов включает нуклеофильную атаку атомом азота реагента наиболее активной карбонильной группы алицикла и образование интермедиата А. Дегидратация последнего приводит к гидразонам (оксимам) В, которые являются устойчивыми соединениями (соед. 133 -135) или интермедиатами в процессе образования гетерокольца (соед. 127 - 130, 136,137).

РЬ я2

„(Н2С)

+ ЫН2_х

он

к'1 108-110,115

„(Н2С)

ы-х -н20

--М-,

ОН

п=1, 2; Я,=РЬ, Ри; Я2=Ме, ОЕ1; Яз=Ме, ОН 127-130,136,137 Х=Ш,0

4. Реакции пропанонилциклогексанонов с этанол- и пропаноламином.

Синтез оксазоло(оксазино)гидрохинолинов и пергидрохииолинов

В результате проведенных исследований нами установлено, что диено-ны алициклического ряда и полученные на их основе 1,3-диоксосоединения при взаимодействии с гидразинами образуют трициклические продукты гете-роциклизации с линеарным расположением колец и >я/?днс-сочленением кар-боциклов. При использовании бинуклеофильных реагентов с различными нуклеофильными центрами (гидроксиламин) гетероциклизация не имеет места, продуктами реакции являются оксимы, оксиаминооксимы. Исключение составляют диеноны на основе циклогексанона, содержащие ацетильный заместитель (1,3-дикетоны), образующие конденсированные изоксазолы. Однако полученные нами диеноны и 1,3-дикетоны не взаимодействовали с амино-алканолами. Пытаясь осуществить переход от доступных дикетонов к соединениям содержащим фармакофорную плазмохиновую цепочку (- 0(СН2)„Ы < ), мы изучили в реакциях с аминоалканолами замещенные циклогексанона с удаленной от алицикла карбонильной группой (1,5-дикетоны).

Нами были осуществлены реакции пропанонилциклогексанонов 138 -141 с этаноламином и пропаноламином (раствор этанола, 2х кратный избыток аминирующего реагента, каталитическое количество соляной кислоты). При этом были получены продукты внутримолекулярной Ы,0-циклизации - окса-зологидрохинолины цис-142, цис-143, транс-143, цис-144, транс-144 и окса-зиногидрохинолины цис-145, цис-146, транс-146, цис-147, цис-148 с выходами 65 - 75 %.

Аг1

Н2Ы(СН2)2ОН, н

этанол,

V"

V

РИ

00

цис-142, цис-143,

чис-144 ,

Аг1

транс-143, транс-144

н С6Н4ОСН3-4

Гх

сбн5

138 -141

Н2Ы(СН2)3ОН, н

этанол,

цис-145, чие-146, транс-цис-147, цис-148

транс-146

138, чнс-142, цис-145 Аг=Аг'=РЬ; 139, 143, 146 Аг=РЬ, Аг'= С6Н4(ОСН3)-4; 140,144, 147 Аг=РЬ, Аг'— С6Нз(ОСНз)2-3,4; 141,148 Аг= С6Н4С1-4, Аг'=РЬ

Синтезированные трициклические соединения имеют иной (нелинеарный) тип сочленения колец, встроенный плазмохиновый фрагмент, цис-конфигурацию. 7/?янс-конфигурацию удалось зафиксировать спектрально только для оксазологидрохинолинов транс-143, транс-144 и оксазиногид-рохинолина транс-146.

Величина КССВ 1,9 и 2,4 Гц (для соединений цис-142 - ^мс-144 и цис-145 - цис-148) соответствует двугранному углу между связями Сз-Н и С4-Н равному 66° и 62°. Исходя из значений валентных углов тетраэдрического атома углерода С4, можно сделать вывод, что связь С4-С'р!Ш образует с плоскостью гидропиридинового кольца уголы 43°28' и 47°28' соответствено для соединений цис-142 - цис-144 и г<ис-145 - /(ис-148. Таким образом, арильный заместитель при четвертом атоме углерода занимает псевдоэкваториальное положение, то есть лежит практически параллельно плоскости гидропиридинового цикла.

Оксазологидрохинолины и оксазиногидрохинолины могут реализовы-ваться в виде трех изомерных форм - одной транс- и двух цис- (А и Б), которые различаются положением связи С9-0 и С °-Н по отношению к гидропиридиновому циклу: в случае транс-изомера эти связи расположены по разные стороны плоскости цикла, в случае цис-изомера - по одну:

Аг'

Аг'

Аг'

трапс-

цис- Б

цис-К

Формы А и Б являются конформерами. Вывод о пространственном строении оксазологидрохинолинов цис-142, цис-143, транс-143, цис-144, транс-\44, оксазиногидрохинолинов цис-145, цис-146, транс-146, цис-\41, цис-148 был сделан на основании данных спектров ЯМР 13С: оксазо-ло(оксазино)гидрохинолины 142 - 148 имеют преимущественно ^реконфигурацию (форма Б) с псевдоэкваториально ориентированным заместителем в положении 4 гидропиридинового кольца.

На основании данных о стереостроении соединений 142 - 148 можно предложить схему их образования: нуклеофильное присоединение по али-циклической карбонильной группе, как наиболее активной, последующую азациклизацию и дегидратацию с образованием 1,4-дигидропиридинового интермедиата Д, его протонизацию, приводящую к карбокатиону К, плоское строение которого обусловливает внутримолекулярную О-циклизацию с об-

Образование карбокатиона происходит согласно распределению электронной плотности в 1,4-дигидропиридиновых интермедиатах Д, которая была проанализирована на основании квантовохимических расчетов (МОРАС 6.0 метод МЖЮ): наибольший по абсолютной величине отрицательный заряд сосредоточен на атоме углерода С10 дигидропиридинового цикла, что приводит к его протонированию.

На основании расчетных данных (методами молекулярной механики (ММ2) и квантовой химии (МИОО) следует, что г/мс-изомер Б наиболее энергетически выгоден (и предпочтительно образуется) по сравнению с цис- А и

«г/?«//с-изомерами. Так при длительном кипячении реакционной смеси (дике-тон + аминоалканол) образуются только наиболее термодинамически стабильные г/ис-изомеры.

4.1. Каталитическое гидрирование оксазоло- и оксазино-гидрохинолинов. Синтез н стереохимия пергидрохинолинов.

Возможность разрушения связи С-0 оксазо-

ло(оксазино)гидрохинолинов в присутствии кислоты и получения N-оксиалкилгидрохинолинов, имеющих структурное сходство с природными алкалоидами (пумилиотоксин С) предопределило изучение каталитического восстановления оксазоло- и оксазиногидрохинолинов в условиях кислотного катализа.

Установлено, что гидрогенизация i/ис-оксазологидрохинолинов цис-142, цис-143 и оксазиногидрохинолина цисЛ45, на NiCK в растворе 96% этанола, в присутствии эквимолекулярного количества 40% тетрафторборной кислоты, приводит к цис-1 -(2-оксиалкил)-2-фенил-4-11-декагидрохиполинам 151,152,154 с выходом 80 - 82%. Реакционная масса обрабатывалась водным раствором щелочи для перевода солей 149,150,153 в основания.

142с, 143с, 145с 149, 150,153 151,152,154 80 - 82%

п = 2: R=C6H5 (142с, 149,151); R=C6H4(OCH3)-4 (143с, 150, 152) n = 3:R=C6H5 (145с, 153,154)

Строение впервые синтезированных оксиалкилпергидрохинолинов 151, 152, 154 было установлено с помощью спектров ИК и ЯМР 'Н, 13С. Интерпретация сигналов спектров ЯМР 13С в высоких полях позволила сделать вывод о цис-сочленении колец. Особенностью 1,2,4-замещенных декагидрохи-нолинов 151, 152, 154, содержащих М-оксиалкильный заместитель, является их стабилизация в конформации Б. Сигналы атомов углерода С2 (51,03 -53,63 м.д), С4 (33,71 - 35,96 м.д.) и С9 (46,98 - 47,43 м.д.) свидетельствуют об

аксиальной ориентации связи С8-С9, заместителя при атоме С2 и экваториальном расположении заместителя при С4ло отношению к пиперидиновому циклу:

п = 2: 151 Я= РЬ, 152 Я=С6Н4(ОМе)-4, п = 3:154 Л= РЬ

Оксиэтильный заместитель при атоме азота в соединениях 151,152 расположен экваториально, что подтверждается сигналами атомов С3 (33,61 -33,80 м.д.) и С 0 (46,07 - 46,30 м.д.), которые не испытывают аксиального влияния. Таким образом синтезированные оксиэтилпергидрохинолины 151, 152 имеют гуис-сочленение карбо- и гетероколец и стабилизированы в кон-формации Б с экваториально расположенным заместителем при атоме азота.

Используя данные по стереостроению схему образования И-оксиалкилпергидрохинолинов можно представить как г/ис-присоединение водорода (характерное для каталитических процессов) с наименее экранированной стороны, то есть со стороны противоположной связи С8-С ("сверху" плоскости гидропиридинового цикла) с образованием интермедиата А с тракс-расположением заместителей при С2 и С4, протонирование, приводящее к разрушению связи С-0 и к карбкатиону Б, его стабилизацию с образованием гидрохинолина и дальнейшую гидрогенизацию с г/мс-присоединением водорода.

(СН2)„ОН -И*

149,150,153

Таким образом, реакции пропанонилциклогексанонов (1,5-дикетонов) с аминоалканолами позволяют синтезировать ангуляроконденсированные окса-золо(оксазино)гидрохинолины, при каталитическом восстановлении которых образуются 1/ис-оксиалкилпергидрохинолины, структурно сходные с природными алкалоидами группы пумилиотоксина С.

5. Биологическая активность новых соединений

Синтезированные нами диеноны 2 - 10, 12, 14, 18, 19, 21, 26, 29 - 31 были подвергнуты скринингу на антимикробную активность по отношению к грамположительным (Proteus mirabilis 20, Escherichia coli АТСС 25922, Pseu-domonias aeruginosa) и грамотрицательным (Staphylococcus aureus) микроорганизмам на кафедре микробиологии с вирусологией и иммунологией Саратовского Государственного медицинского университета, используя метод двухктатных серийных разведений в стандартном мясопептонном бульоне (рН 7,2-7,4) при температуре 35-37°С.

Установлено, что все исследуемые соединения проявляют антимикробную активность при МИК 100мкг/мл по отношению ко всем тест-микробам. Из серии диенонов следует выделить фурилметиленсодержащие системы, обладающие умеренным антимикробным действием - 2-фурилметиленциклопентаноны (2, 3, 6) (МИК 40 мкг/мл) по отношению к S.aureus Р-209 и 2-(3-нитрофенилметилен)-5-фурилметиленциклопентанон (5) (МИК по отношению к синегной палочке 25 мкг/мл). Наличие 5-нитротиенилметиленового фрагмента в диеноне (соед. 26, 29) определяет высокую противостафилококковую активность (МИК 1,00 - 1,25 мкг/мл).

Среди гексагидроиндазолов наибольшей активностью обладают соединения нового типа 60а, 61а, 67, 68, 77 содержащие в своей структуре фрагменты, характерные для применяемых в настоящее время в медицине нитро-фурановых препаратов антимикробного действия (фуразолидон, фурацилин) - 5-нитрофурановый цикл, азометиновую группу, включенную в гетероцикл, сопряженную систему связей. Другие комбинации заместителей (перемещение нитрогруппы из фуранового в бензольное кольцо (соед. 46, 72), замена в фурановом цикле нитрогруппы на метильную или атом водорода (соед. 43, 44,48,69 - 71,72, 75,76) приводит к резкому снижению активности.

Как показали исследования на стандартных штаммах, соединения 67,77 обладают невысокой активностью по отношению к грамотрицательным микроорганизмам (МИК~100мкг/мл), однако проявляют высокую противостафилококковую активность. Для 3-(5-нитрофурил)-7-(5- нитрофурилметилен)-3,За,4,5,6,7-гескагидро-2Н-индазола (67) МИК состав-ляет 0,62мкг/мл, а для 2,3-дифенил-7-(5-нитрофурилметилен)-3,За,4,5,6,7-гескагидроиндазола (77) МИК 1,25 мкг/мл, что превышает МИК препаратов сравнения - нитрофура-новых антибактериальных препаратов - фуразолидона, фурацилина и антибиотика цефалоспоринового ряда III поколения - цефотаксима, применяемых в настоящее время для лечения стафилакоковых заболеваний.

Испытания гексагидроиндазола 77 на клинических штаммах показали

высокую антистафилококковую активность (МИК50 6,71мкг/мл) несколько меньшую, чем у препаратов сравнения - фуразолидона (МИК50 3,60 мкг/мл) и цефатоксима (МИК50 1,75 мкг/мл), причем действие гексагидроиндазола 77 на ряд штаммов начинается в концентрациях 0,312 - 0,625 мкг/мл. Препараты сравнения в таких концентрациях не действуют.

Введение в структуру гексагидроиндазола второго 5-нитрофурильного заместителя (соединение 67) приводит к существенному повышению антистафилококковой активности. 3-(5-Нитрофурил)-7-(5-нитрофурил-метилен)-3,За,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазол 67 обладает более выраженным антистафилококковым действием (МИК50 1,17 мкг/мл), чем препараты сравнения, и по активности превосходит фуразолидон в 2,3 раза, фурацилин в 16 раз, цефа-токсим в 1,5 раза. При этом для 18% штаммов МИК составляет 0,08 - 0,62 мкг/мл. Ни один из препаратов сравнения в таких концентрациях не действует. Для соединения 67, проявившего наиболее высокую антистафилококковую активность, были проведены дополнительные тестовые испытания, в том числе, определена токсичность на белых мышах при внутрибрюшинном введении. Значение LD5o500 мг/кг позволяет отнести соединение к малотоксичным веществам (класс опасности IV).

Добавление в питательную среду 1 - 10 % сыворотки или цельной крови антибактериальная активность соединений 67,77 полностью сохраняется.

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что 2,3 -дифенил-7-(5-нитрофурилметилен)-3,За,4,5,6,7-гексагидроиндазол (77) и 3-(5-нитрофурил)-7-(5-нитрофурилметилен)-3,3 а,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазол (67) являются перспективными для дальнейшего изучения с целью создания на их основе препаратов для химиотерапии стафилококковых инфекций. На антистафилококковую активность соединения 67 нами получен патент РФ.

Пергидрохинолиновый фрагмент входит в состав алкалоидов и различных природных соединений, многие из которых являются ценными лекарственными веществами с преимуществеым действием на нервную систему (Н-холиноблокирующее, анестезирующее, психотропное, антихолинэстеразное действия). Синтезированные оксазоло(оксазино)гидрохинолины и N-(2-оксиалкил)пергидрохинолины имеют структурное сходство'с нейромедиато-ром ацетилхолином, содержат жесткозакрепленную плазмохиновую цепочку в составе цикла.

Антихолинэстеразной активности оксазиногидрохинолина цис-145 и пергидрохинолйна 154 определялась на ацетилхолинэстеразе эритроцитов крови человека и оценивалась по величине р15о (отрицательный Логарифм концентрации препарата, вызывающей 50%-ное ингибирование ацетйлхоли-нэстеразы). В качестве модельного сйедйнения использовался известный ан-тихолинэстеразный препарат сравнения галантамин (pl50= 5,2). > -

Полученные результаты свидетельствуют о наличии ингибирующей активности соединений цис-145 и 154 (pl50= 2,6 и 2,8).

Автор выражает благодарность научному сотруднику отдела НИИ Химии Саратовского госуниверситета Сафоновой Александре Алексеевне за проведенное исследование антихолинэстеразной активности соединений.

Выводы.

1. Разработаны препаративные синтезы ранее неизвестных несимметричных кросс-сопряженных циклопента(гекса, гепта)диенонов, содержащих арильные и гетарильные заместители в различной вариантности сочетания и ароматичности, размера гетерокольца, природы гетероатома. На основе данных оптической, резонансной спектроскопии и рентгеноструктурного анализа установлена их Е,Е-конфигурация. Квантово-химическими методами прогнозировано их отношение к нуклеофильным реагентам.

2. Систематически изучено взаимодействие диенонов с Ы- и С-нуклеофильными реагентами (гидразин, фенилгидразин, гидроксиламин, аце-тилацетон, ацетоуксусный эфир) и выявлены факторы, определяющие реакционную способность субстратов: размер алицикла, сочетание арил(гетарил)метиленовых заместителей, «жесткость» нуклеофильного реагента.

3. 'Установлено, что взаимодействие диенонов с гидразинами и гидро-ксиламином протекает региоселективно по сопряженной системе С=С-С=0-связей с участием пиридил(арил, тиенил)метиленового заместителя и приводит к образованию полизамещенных №1- и ИРЬ-цикланогидропиразолов и гидроксиламинооксимов. Региоселективность реакций обусловлена несимметричностью строения диенонов, геометрией, природой гетероциклических заместителей (л-избыточные, л-дефицитные). Установлено стереостроение и соотношение региоизомерных цикланогидропиразолов (ЯМР спектроскопия). Определены ключевые сигналы для отнесения изомеров к цис- и транс-рядам (химические сдвиги протонов Н3 и Н3а пиразолинового и Н4акснальный циклогек-санового колец в спектрах ЯМР *Н). Предложены и обоснованы направления и вероятные схемы реакций.

4. Ацетилирование и малеинирование шранс-ЫН-гексагидроиндазолов протекает с сохранением трднс-конфигурации. В условиях трехкомпонентно-го синтеза (диенон, гидразингидрат, уксусная кислота) образуется смесь цис-и отряне-Ы-ацетилгсксагидроиндазолов.

5. Выявлены особенности взаимодействия диарил(фурил)метилен-циклопентанонов и -гексанонов с С-нуклеофильными реагентами (ацетилаце-тоном, ацетоуксусным эфиром). Реакции протекают как первичное присое-диенние по Михаэлю с последующей карбо- или О-гетероциклизацией, приводящей к смеси изомерных гексагидроциклопен-та[Ь]пиран(хромен)карбоксилатов, отличающихся положением кратной связи и гидроксильной группы в пирановом цикле.

6. Под действием кислот гидроксизамещенные пергидронафта-лин(индан)оны, -карбоксилаты претерпевают дегидратацию и полную еноли-зацию с участием оксогруппы цикла. Для систем с пятичленным конденсированным циклом реализуются два возможных направления дегидратации, для их шестичленных аналогов - только одно с участием ангулярных атомов водорода.

7. Реакции ацетил-, этоксикарбонилзамещенных гидроксипергидронаф-

талин(индан)онов и продуктов их дегидратации с гидразином протекают по 1,3-диоксофрагменту с образованием линеарноконденсированных трицикли-ческих систем - циклогекса(пента)индазолов. Под действием гидроксиламина имеет место нуклеофильное замещение карбонильной группы алицикла с образованием оксимов (для этоксикарбонилзамещенных субстратов), либо как N,0- гетероциклизация (для ацетилзамещенных субстратов) с образованием конденсированных изоксазолов.

8. Алканоламинирование попанонилциклогексанонов, приводит к образованию трициклических гетероциклов (с иным типом аннелирования) — ок-сазоло(оксазино)гидрохинолинов, сущуествующих преимущественно в виде термодинамически более стабильных цис-изомеров. Предложены схемы образования изомеров.

9. Каталитическое гидрирование оксазоло(оксазино)гидрохинолинов позволяет получать z/î/c-N-оксиалкилпергидрохинолины, структурно сходных с природными алкалоидами группы пумилиотоксина С.

10. Среди рядов синтезированных веществ выделены соединения, обладающие высокой антистафилококковой активностью, превышающей активность препаратов сравнения, при низкой токсичности.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

Обзоры

1. Golikov A.G., Kriven'ko А.Р., Reshetov P.V. Stereodirected synthesis of fused N-hydroxyalkyl piperidines // Selected methods for synthesis and modification of heterocycles Kartsev V.G., Ed., Moscow: IBS Press, 2002, vol. 1, p. 127- 139.

2. Кривенько А.П., Голиков А.Г., Решетов П.В. Синтез и свойства дека-гидрохинолинов и алкалоидов декагидрохинолинового ряда (обзор) // Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 6 «Хинолины: химия и биологическая активность» / Под ред. Карцева В.Г., Москва: Научное партнерство, МБФНП, 2007. - 134 - 157.

3. Вацадзе С.З., Голиков А.Г., Кривенько А.П., Зык Н.В. Химия кросс-сопряженных диенонов и их производных // Успехи химии.-2008,- Т. 77, № 8. -С.707 - 727.

Статьи в журналах

1. Голиков А.Г., Решетов П.В., Кривенько А.П. Синтез >1-(2-оксиэтил)-замещенных пиперидинов и пергидрохинолинов // Химия гетероцикл: соедин. -1997.- №6. - С.851 - 852.

2.Кривенько А.П., Голиков А.Г., Григорьев А.В., Сорокин В.В. Внутримолекулярная водородная связь в ряду замещенных циклогексанолонов и их азотсодержащих производных // Журн. органич. химии.-2000.- Т.Зб.- Вып. 8,- С. 1152- 1155.

3. Голиков А.Г., Решетов П.В., Кривенько А.П. Насыщенные азотсодержащие гетероциклы. 20. Каталитическое восстановление солей N- оксиэтилпи-ридиния и хинолиния // Химия гетероцикл. соедин,- 2001.- №'10.-С.1339 - 1344.

4. Голиков А.Г., Решетов П.В., Кривенько А.П. Стереонаправленный каталитический синтез замещенных N-оксиэтилпиперидинов из солей пирилия // Химия гетероцикл. соедин.- 2002.-.4° 9.- С. 1294 - 1296.

5. Райкова C.B., Шуб Г.М., Голиков А.Г., Кривенько А.П. Антимикробная активность новых оригинальных 2-арилиден-6-фурфурилиденциклогексанонов и гексагидроиндазолов на их основе // Антибиотики и химиотерапия. - 2004. -Т.49. - №4. - С. 21 - 24.

6. Кривенько А.П., Бугаев A.A., Голиков А.Г. Синтез и стереостроение 2-фурфурилиден-6-арилиденциклогексанонов // Химия гетероцикл. соедин. -2005,- №2. - С.191 - 195.

7. Голиков А.Г., Райкова C.B., Бугаев A.A., Кривенько А.П., Шуб Г.М. Синтез и антимикробная активность некоторых (нит-ро)фурфурилиденсодержащих гексагидроиндазолов // Хим.-фарм. Журнал. -2005. - Т. 39. - № 2. - С. 22 - 24.

8. Бугаев A.A., Голиков А.Г., Фомина Ю.А, Егоров C.B., Кривенько А.П. Региоселективное гидразинирование 6-арилиден-2-фурфурилиденциклогексанонов. Синтез 3-арил-7-фурфурилиден-3,За,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазолов // Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. -

2005. - Т.48, Вып 4. - С. 84 - 87.

9. Голиков А.Г., Кривенько А.П., Морозова A.A. Синтез и строение поли-замещенных декалонов-2 // Вестник Самарского госуниверситета.-2005.-№3(37) -С. 159-164.

10. Бугаев A.A., Голиков А.Г., Кривенько А.П. Синтез замещенных гексагидроиндазолов // Химия гетероцикл. соедин,- 2005.-№ 7.- С. 986 - 990.

11. Голиков А.Г., Кривенько А.П., Бугаев A.A., Солодовников С.Ф. Стереостроение полизамещенных гексагидроиндазолов// Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. - 2005. - Т.48, Вып 9. - С. 44 - 48.

12. Голиков А.Г., Решетов П.В., Кривенько А.П., Сафонова A.A. Синтез и антихолинэстеразная активность N-оксиалкилзамещенных пиридиниевых, гид-рохинолиниевых солей и их изологов // Хим.-фарм. журнал - 2005. - Т. 39. - № 9.-С. 23-25.

13. Райкова C.B., Шуб Г.М., Лунева И.О., Голиков А.Г., Бугаев A.A., Кривенько А.П. Химиотерапевтическая активность 3-(5-нитрофурил)-7-(5-нитрофурфурилиден-3,За,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазола при экспериментальной стафилококковой инфекции // Антибиотики и химиотерапия. - 2005. - Т. 50. -№2-3.-С. 18-21.

14. Голиков А.Г., Кривенько А.П., Бугаев A.A., Солодовников С.Ф. Молекулярная и кристаллическая структура бензилиденфурфурилиден-циклогексанона // Журнал структурной химии - 2006. - Т.47, №1. - С. 104 - 107.

15. Морозова A.A., Голиков А.Г., Кривенько А.П. Синтез гетероциклов на основе 1-гидрокси-3-оксо-4-ацетил-5-фенил-10-бензилиден-бицикло[4.4.0]декана // Известия ВУЗов. Химия и химическая технология . -

2006. - Т.49, Вып 2. - С. 123 - 124.

16. Шаповал О.Г., Попадюк Л.А., Фомина Ю.А., Голиков А.Г. Антимикробная активность производных циклогексанона и 5-нитротиофенового альдеги-

да // Саратовский научно-медицинский журнал,- 2006,- №2(12) апрель - июнь,-С.63-65.

17. Голиков А.Г., Бугаев A.A. Синтез, стереохимия и реакции сопряженных циклогексадиенонов с N-нуклеофильными реагентами // Известия Саратовского университета. Серия Химия. Биология. Экология.- 2007. - Т.7. Вып.1.-С.33-41.

18. Голиков А.Г., Кривенько А.П., Бугаев A.A., Фомина Ю.А., Солодовников С.Ф. Молекулярная и кристаллическая структура '3-(4-бромфенил)-7-фурфурилиден-3,ЗА,4,5,6,7-гексагидро(2Н)индазола // Журнал структурной химии - 2007. - Т.48, №3. - С. 629 - 632.

19. Морозова A.A., Голиков А.Г., Кривенько А.П. Превращения гидро-ксизамещенных пергидроинданил(нафталинил)этанонов и ин-дан(нафталин)карбоксилатов в условиях кислотной дегидратации // Журн. орга-нич. химии - 2008.- Т.44, Вып. 3,- С. 339 - 342.

20. Фомина Ю.А., Голиков А.Г., Кривенько А.П. Синтез и строение несимметричных кросс-сопряженых диенонов с тиенильными заместителями // Журн. органич. химии - 2008.- Т.44, Вып. 5,- С. 715 - 717.

Статьи в сборниках научных трудов

1. Голиков А.Г. Гидроаминирование и гидрирование дельта-дикетонов и солей пиридиния // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов. Сборник научных трудов. Саратов: Изд-во СГУ, 1996. - С. 113.

2. Голиков А.Г., Никиташина О.Г. Синтез и стереостроение замещенных пиперидинов и пергидрохинолинов // Новые достижения в органической химии. Сборник научн. трудов, Саратов: Изд-во СГУ, 1997. - С. 16- 77.

3. Голиков А.Г. Реакции 1,5-дикарбонильных соединений с бинуклео-фильными реагентами // Химия для ветеринарии и медицины. Сборник научных трудов. Саратов: Изд-во СГУ, 1998. - С. 38 - 40.

4. Голиков А.Г., Решетов П.В. Синтез и стереостроение 5-Аг-7-Аг'-4,7,7а,8,9,10,11,11а-октагидрооксазоло и -оксазино[3,2-^]хинолинов//Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений. Сб.научн. трудов под ред. проф. А.П. Кривенько. Саратов: Изд-во СГУ, 2000. - С. 41 -43.

5. Kriven'ko А.Р., Reshetov P.V., Golikov A.G. Synthesis, stereostructure and biological activity of N-hiydroxyalkylsubstituted perhydroqihinolines and acridities // "Nitrogencontaining heterocycles and alkaloides " Inridium Press. Moskow, 2001, vol.2, p.344-347.

6. Голиков А.Г., Богомолова Ю.В., Решетов П.В., Кривенько А.П. Стереостроение замещенных октагидрооксазоло- и оксазино[3.2-]]хинолинов // Современные проблемы органической химии, экологии и биотехнологии. Луга., 2001. - С. 98 - 100.

7. Богомолова Ю. В., Голиков А.Г. N-оксиалкилпергидрохинолины: синтез и стереостроение// Актуальные проблемы современной науки. Естественные науки. Часть 4-6. Физика, химия, науки о земле. Труды 3-й Международной крнференции молодых ученых и студентов. Самара: 2002, С. 38 - 39.

8. Бугаев A.A., Голиков А.Г. Гексагидроиндазолы на основе арилиден-

фурфурилиден циклогексанонов и фенилгидразина: строение и путь образования // Молодежь и химия: Материалы международной научной конференции / C.B. Качин; ТСраснояр. гос. ун-т. - Красноярск, 2002. - С. 194 - 197. (http ://res .krasu.ru/chem/arh.html)

9. Kriven'ko А.Р., Nikolaeva Т.О., Bugaev A.A., Golikov A.G. Fur-jurylidenearylidenecyclanones: Reactions with N-containing nucleophiles proceeding with preservation or disclosure of fiiran ring // Oxygen- and sulfur-containing hetero-cycles, Kartsev V.G., Ed, Moscow: IBS PRESS, 2003, vol. 1, p. 296 - 299.

10. Голиков А.Г., Бугаев A.A., Мысник JI.B., Кривенько А.П. Исследование региоселективности реакции азациклизации фурфурилиденарилиденцикло-гексанонов и фенилгидразина в замещенные гексагидроиндазолы //Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов. Сборник научных трудов под ред. проф. А.П. Кривенько, Саратов: Научная книга, 2004. - С. 79 - 83.

11. Бугаев A.A., Райкова C.B., Голиков А.Г., Кривенько А.П., Шуб Г.М. Антибактериальная активность арилиден(гет)арилиденцикланонов и гексагид-роиндазолов на их основе//Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов. Сборник научных трудов под ред. проф. А.П. Кривенько, Саратов: Научная книга, 2004. - С. 62 - 64.

12. Бугаев A.A., Горбунова Т.И., Мысник JI.B., Голиков А.Г. Синтез и строение 6-арилиден(гетарилиден)-2-(5-нитрофурфурилиден)цикланонов. // Современные проблемы теоретической и экспериментальной хмии. Сборник научных статей молодых ученых, посвященный 75-летию химического факультета СГУ, Саратов: Научная книга, 2004. - С. 14 - 17.

13. Голиков А.Г., Морозова A.A. Синтез конденсированных циклогекса-нолонов на основе а,Д-непредельных кетонов // Современные проблемы теоретической и экспериментальной хмии. Сборник научных статей молодых ученых, посвященный 75-летию химического факультета СГУ, Саратов: Научная книга,

2004. - С. 24 - 28.

14. Морозова О.В., Егоров C.B., Бугаев A.A., Голиков А.Г. Синтез NH-незамещенных гексагидроиндазолов и их ароматизация. // Современные проблемы теоретической и экспериментальной хмии. Сборник научных статей молодых ученых, посвященный 75-летию химического факультета СГУ, Саратов: Научная книга, 2004. - С. 54 - 58.

15. Морозова A.A., Слепченков Н.В., Голиков А.Г. Синтез фурфурили-дензамещенных бициклических ß-кетолов конденсацией Михаэля a,ß-диенонов с ацетоуксусным эфиромю // Сборник научных трудов. Выпуск 5. Са-

' ратов: СВИРХБЗ, 2005. С. 69-71.

16. Мысник JI.B., Кривенько А.П., Бугаев A.A., Голиков А.Г., Буров М.К. Исследование направления реакции азациклизации 6-(м-нитробензилиден)-2-тиенилиденциклогексанона с гидразином с помощью хромато-массспектрометрии // Сборник научных трудов. Выпуск 5. Саратов: СВИРХБЗ,

2005. С. 54-56.

17. Мысник JI.B., Кривенько А.П., Бугаев A.A., Голиков А.Г., Фомина Ю. А. Особенности взаимодействия 6-арилиден-2-тиенилиденциклогексанона с гидразинами // Сборник научных трудов. Выпуск 5. Саратов: СВИРХБЗ, 2005. С. 47-49.

18. Голиков А.Г., Кривенько А.П. Взаимодействие несимметричных дие-нонов циклогексанового ряда с гидразинами // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: Межвуз. сборник науч. трудов V Всеросс. конф. молодых ученых. - Саратов: Изд-во «Научная книга», 2005. - С. 48 - 50.

19. Морозова A.A., Зюряева М.В., Голиков А.Г., Кривенько А.П. Особенности взаимодействия бис(3-нитробензилиден)циклогексанона с ацетоуксусным эфиром // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: Межвуз. сборник науч. трудов V Всеросс. конф. молодых ученых. - Саратов; Изд-во «Научная книга», 2005. - С. 74 - 76.

20. Егоров C.B., Козлов A.A., Козлова Ю.С., Голиков А.Г. Синтез и строение 5-арилметилен -2-фурфурилиден циклопентанонов // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: Межвуз. сборник науч. трудов V Всеросс. конф. молодых ученых. - Саратов: Изд-во «Научная книга», 2005. - С. 55 - 56.

21. Голиков А.Г., Морозова A.A., Ислюков Д. П., Мажукин A.B., Антонов А.О. Особенности дегидратации 3-этоксикарбонил-4-фенил-8-бензилиден-8а-гидроксидекалона-2 // Актуальные проблемы современной науки. Естественные науки. Часть 9. Органическая химия. Труды 1-го Международного форума. Самара: 2005, С. 23 - 25.

22. Фомина Ю.А., Бугаев A.A., Голиков А.Г., Кривенько А.П. Синтез и строение тиенилидензамещенных гексагидроиндазолов // Сборник научных трудов. Выпуск №.6, Саратов: СВИРХБЗ, 2006. С. 25 - 28.

23. Голиков А.Г., Бугаев A.A., Игленкова М.Г., Кривенько А.П. Бензили-денфурфурилиденцикланоны. Синтез и реакции с гидразином. // Материалы международной конференции "Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности" 26-29 Июня 2006 Санкт-Петербург, Россия, С. 259 - 260 (1 -031).

24. Егоров C.B., Голиков А.Г. Синтез региоизомерных гексагидроиндазолов на основе несимметричных диарилметиленциклогексанонов // Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых. Материалы Международной научной конференции 10-12 сентября 2006 г. - Изд.Дом «Астраханский университет». С. 102 - 104.

25. Фомина Ю.А., Голиков А.Г., Кривенько А.П., Шаповал О.Г., Шуб Г.М. Синтез и антимикробная активность новых 5-нитрофурил(тиенил)метилен-циклогексанонов и гексагидроиндазолов на их основе // Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых. Материалы Международной научной конференции 10-12 сентября 2006 г. -Изд.Дом «Астраханский университет». С. 36 - 37.

Тезисы докладов

1. Голиков А.Г. Каталитическое гидрирование замещенных солей N-оксиэтилпиридиния//Тез. докладов XXXIV Международной научной студенче-скойкой конференции "Студент и научно-технический прогресс", Новосибирск: Химия, НГУ, 1996.-С. 18.

2. Голиков А.Г., Селлер Р.В. Каталитический синтез и стереостроение за-

мещенных пиперидинов и цикланопиперидинов//Тез.докл. Всероссийской конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии". Саратов: Изд-во СГУ, 1997. - С.122 - 123.

3. Никиташина О.Г., Никиташин Е.В., Голиков А.Г., Селлер Р.В. Синтез новых полизамещенных солей пиридиния//Тез. докладов XXXVI Международной научной студенческой конференции "Студент и научно-технический прогресс". Новосибирск, 1998. - С. 22 - 23.

4. Голиков А.Г. Каталитическое гидрирование Ы-(3-оксипропил)-2,4,6-трифенилпиридиний тетрафторбората//Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии. Тез. докл. Всероссийской конференции молодых ученых. Саратов: Изд-во СГУ, 1999. - С.62.

5. Никиташина О.Г., Голиков А.Г. Каталитическое гидропропаноламини-рование 1,5-дикарбонильных соединений//Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии. Тез. докл. Всероссийской конференции молодых ученых. Саратов: Изд-во СГУ, 1999. - С.85.

6. Голиков А.Г. Каталитический синтез N-оксиалкилпиперидинов и их конденсированных аналогов // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии. Тез. докл. III Всероссийской конференции молодых ученых. Саратов: Изд-во СГУ, 2001. - С.94.

7. Павкаева Н.Г., Богомолова Ю.В., Голиков А.Г. Восстановление 5-фенил-7-К-2,3,4,5,6,7,7а,8,9,10,11-октагидро[1,3](бенз)оксазоло[2,3^]хинолинов муравьиной кислотой // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии. Тез. докл. 1П Всероссийской конференции молодых ученых. Саратов: Изд-во СГУ, 2001. - С.129.

8. Бугаев A.A., Горбунова Т.И., Голиков А.Г. Синтез и свойства бис-5-нитрофурфурилиден(бензилиден)цикланонов // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии. Тез. докл. IV Всероссийской конференции молодых ученых. Саратов: ЮЛ, 2003. - С.61.

9. Бугаев A.A., Егоров C.B., Зубарев A.B., Голиков А.Г Синтез 2-(5-метилфурфурилиден)-6-арилиденциклогексанолов и их реакции с гидразинами // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии. Тез. докл. IV Всероссийской конференций молодых ученых. Саратов: ЮЛ, 2003. - С.62.

10. Бугаев A.A., Морозова О.В., Голиков А.Г. Стереостроение З-арил-7-фурфурилиден-3,За,4,5,6,7-гексагидроиндазолов и их ароматизация // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии. Тез. докл. IV Всероссийской конференции молодых ученых. Саратов: ЮЛ, 2003. - С.63.

11. Шуб Г.М., Кривенько А.П., Голиков А.Г., Райкова C.B. Изучение антимикробной активности производных нитрофурфурола и циклогексана // Тез. V Всероссийской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» Москва, 2003. - С. 62 (№ 123).

12. Голиков А.Г., Бугаев A.A., Кривенько А.П., Мысник Л.В.Синтез и стереостроение несимметричных арилиденфурфурилиденциклогексанонов и -циклопентанонов // Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений: Тезисы докладов Международной научно-технической конференции / СамГТУ.- Самара - 2004. - С. 165.

13. Морозова А.А., Антонов А.О.,'Мажукин А.В., Слепченков Н.В., Голиков А.Г. О направлении взаимодействия бензилиденфурфурилиденциклоалка-нонов с ацетоуксусным эфиром // Материалы Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов 2005» . Москва.-2005. - С. 169.

14. Морозова А.А., Ильинова М. , Голиков А.Г. Взаимодействие 1-гидрокси-3-оксо-4-ацетил-5-фенил-10-бензшшден-бицикло[4,4,0]декана с гидразином и гидроксиламином // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: Межвуз. сборник тез. докладов V Всеросс. конф. молодых ученых. - Саратов: Изд-во «Научная книга», 2005. - С. 30.

15. Морозова А.А., Голиков А.Г., Ислюков Д.П. Синтез и особенности строения бициклических р-кетолов и продуктов их дегидратации // Тез. докл. 4 Междунар. конф. молодых ученых по орг. химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования». Санкт-Петербург: 2005.-С.195.

16. Голиков А.Г., Бугаев А.А., Кривенько А.П. Гетарилзамещенные йнда-золы. Синтез и строение. // Сборник тезисов Международной конференции по химии гетероциклических соединений, Посвященной 90-летаю со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста. Москва. - 2005. - С.116.

17. Бугаев А.А., Голиков А.Г., Кривенько А.П. Несимметричные бисили-денциклогексаноны в реакциях с N- и С- нуклеофильными реагентами 7/ I Молодежная конференция ИОХ РАН. Сборник тезисов докладов: Москва,' 31 марта - 1 апреля, 2005 г.- М: МАКС Пресс, 2005. - С.31 - 33.

18. Kriven'ko А.Р., Golykov A.G., Bugaev А.А., Fomina Y.A. Synthesis, structure and biological activity of heteroarylmethylene-NH(R)-hexahydroindazoles // International conference chemistry of nitrogen containing heterocycles CNCH - 2006. Kharkiv, October 2 - 6,2006, P. 39.

Патент

1. Голиков А.Г., Кривенько А.П., Бугаев А.А., Шуб Г.М., Райкова С.В. 3-(5-Нитрофурил)-7-(5-нитрофурфурилиден)-3,За,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазол, проявляющий противомикробную активность в отношении бактерий рода Staphylococcus. Патент РФ на изобретение № 2273640. Заявка №2005100679. Заявлено 11.01.2005. Опубликовано 10.04.2006 Бюл. № 10.

Голиков Алексей Геннадьевич

СИНТЕЗ, СТЕРЕОХИМИЯ, РЕАКЦИИ КРОСС-СОПРЯЖЕННЫХ ДИЕНОНОВ, ДИКАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ АЛИЦИКЛИЧЕСКОГО РЯДА И КАРБО-, ГЕТЕРОЦИКЛОВ НА ИХ ОСНОВЕ

АВТОРЕФЕРАТ

Подписано в печать 06.10. 08 Формат 60x84/16 Бумага типографская офсет. Гарнитура Times New Roman Печ. Jl. 2,75. Тираж 150 экз. Заказ Ns 191-Т

Отпечатано с готового оригинал-макета Типография Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского

410012г. Саратов, ул. Большая Казачья, д. 112 а Тел.: (8452) 27-33-85

Введение.

Глава 1. Синтез и стереостроение несимметричных кросс-сопряженных алициклических кетонов (диенонов), содержащих гетероциклические (фурановый, пиридиновый, тиофеновый) заместители.

1.1 Особенности синтеза несимметричных диенонов.

1.2. Стереостроение диенонов и оценка реакционной способности.

1.2.1. Спектральные характеристики.

1.2.1.1 ИК спектры.

1.2.1.2. ЯМР !Н и 13С спектры.

1.2.1.3 Рентгеноструктурный анализ. Особенности молекулярной и кристаллической структуры.

1.2.1.4. Квантовомеханические расчеты электронной плотности в сопряженной системе связей диенонов. Сравнительная оценка реакционной способности при взаимодействии с К- и С-нуклеофилами.

Глава 2. Реакции диенонов с Ы-нуклеофильными реагентами.

2.1. Реакции с гидразинами. Синтез и строение цикланогидропиразолов.

2.1.1. Регионаправленный синтез >Щ-цикланогидропиразолов.

2.1.2. Особенности химического и пространственного строения.

2.1.2.1. ИК и ЯМР *Н спектры.

2.1.2.2 ЯМР 13С спектры.

2.1.2.3 Масс-спектры.

2.1.2.4 Рентгеноструктурное исследование.

2.1.3. Регионаправленный синтез и строение N-Ph-гексагидроиндазолов.

2.1.3.1. Спектральные характеристики.

2.1.3.2 Рентгеноструктурное исследование.

2.1.4. Некоторые реакции NH-гексагидроиндазолов. Синтез N-ацетил- и N-малеинилгексагидроиндазолов. gg

2.1.4.1 .Спектральные характеристики.

2.2. Реакции диенонов с гидроксиламином.

Глава 3. Реакции диенонов с С-нуклеофильными реагентами (аце-тилацетоном, ацетоуксусным эфиром).

3.1. Реакции симметричных диенонов. Синтез гидрокси-нафталин(индан)онов, -этил карбоксилатов.

3.2. Особенности химического поведения симметричных диенонов с электронодонорными и электроноакцептор-ными группами в ароматических циклах. Синтез О-гетероциклов.

3.3. Реакции несимметричных диенонов. Синтез карбо-циклов.

3.4. Кето-енольная таутомерия гидроксинафта-лин(инданон)онов,-этил карбоксилатов.

3.5. Реакции гидроксизамещенных гидронафта-лин(индан)онов,-этил карбоксилатов.

3.5.1. Превращения гидроксизамещенных пергидронаф-талин(индан)онов-, этил карбоксилатов в условиях кислотной дегидратации.

3.5.2. Реакции гидроксизамещенных пергидронафта-лин(индан)онов-, этил карбоксилатов и продуктов их дегидратации-енолизации с гидразином и гидроксиламином.

Глава 4. Реакции пропанонилциклогексанонов с бинуклеофильны-ми реагентами.

4.1. Взаимодействие пропанонилциклогексанонов с ал-каноламинами. Синтез, стереостроение и реакционная способность оксазоло(оксазино)гидрохинолинов.

4.2. Каталитическое гидрирование оксазоло- и оксазино-гидрохинолинов. Синтез и стереохимия пергидрохино-линов.

Глава 5. Пути возможного практического использования синтезированных соединений.

5.1. Антимикробная активность кросс-сопряженных дие-нонов и индазолов на их основе.

5.2. Антихолинэстеразная активность гидрохинолинов.

Глава 6. Экспериментальная часть.

6.1. Основные физико-химические методы, используемые в работе.

6.2. Синтез арил(гетарил)цикланонов и 1,5-дикетонов.

6.3. Синтез диенонов.

6.4. Синтез NH-цикланогидропиразолов.

6.5. Синтез N-фенилгексагидроиндазолов.

6.6. Синтез N-ацилгексагидроиндазолов.

6.7. Реакции диенонов с гидроксиламином.

6.8. Реакции диенонов с ацетил ацетоном, ацетоуксус-ным эфиром.

6.9. Реакции гидроксизамещенных пергидронафта-лин(индан)онов~, этил карбоксилатов.

6.9.1. Реакции дегидратации-енолизации.

6.9.2. Реакции с гидразином и гидроксиламином.

6.10. Взаимодействие пропанонилциклогексанонов с эта-ноламином и пропаноламином.

6.11. Каталитическое гидрирование оксазоло(оксазино)гидрохинолинов.

Выводы.

Актуальность работы. В последнее десятилетие значительно возросло число работ, посвященных синтезу и свойствам циклических кросс-сопряженных диенонов (далее диеноны). Интерес к данным системам, наряду с вопросами теоретической химии (изучение реакционной способности, стереохимии), обусловлен обширными возможностями их практического применения в качестве биологически активных веществ, пестицидов, в экологических целях, в оптике, ракетной технике, при создании новых полимерных материалов. Доступность и высокая реакционная способность диенонов делает их удобными синтонами для построения различных гетероциклических систем, в качестве полидентатных лигандов в дизайне и синтезе супрамолекулярных архитектур, в том числе и практически значимых.

К настоящему времени достаточно хорошо изучена химия диенонов симметричного строения циклогексанового и циклопентанового рядов в связи с их доступностью и однозначностью протекания реакций. Аналоги с большим размером цикла рассматриваются крайне редко. Несимметричные диеноны представлены в литературе единичными примерами. Введение в их структуру ароматических и гетероциклических заместителей создает дополнительные неравноценные реакционные центры, что требует решения вопросов регионаправ-ленности реакций и расширяет аспекты их использования. Из многочисленных реакций диенонов симметричного строения наиболее изученными являются реакции с азотсодержащими нуклеофильными реагентами. Реакции с С-нуклеофилами остаются мало изученными. Эти реакции для аналогов несимметричного строения в литературе не рассматриваются. Подобная ситуация наблюдается и для дикарбонильных соединений алифатикоалициклического ряда, обладающих не меньшими синтетическими возможностями. При достаточной изученности их реакций с аммиаком, гидразинами, гидроксиламином, встречаются единичные примеры реакций с другими бинуклеофилами, например, аминоалканолами, при этом не уделяется должного внимания изучению стереохимии продуктов.

В связи с вышеописанным, изучение теоретических, синтетических и прикладных аспектов химии несимметричных кросс-сопряженных диенонов, дикарбонильных соединений алициклического ряда, их реакций с нуклеофиль-ными реагентами является актуальным.

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета по госбюджетным темам «Разработка новых методов синтеза, изучение реакционной способности и стереохимии N-, О-, S-, Se-содержащих гетероциклических и гетероорганических соединений с одним или несколькими гетероатомами» (per. № 3.66.96), «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем с заданными физико-химическими и биологическими свойствами» (per. № 3.04.03), работ, выполненных при финансовой поддержке научной программы Министерства образования РФ «Университеты России» (05.01.019), гранта Министерства образования и науки РФ «Развитие научного потенциала Высшей школы» (№ 45166) «Создание новых наноструктурных материалов и композитов с заданными физико-химическими свойствами», а также при финансовой поддержке гранта Президента РФ для государственной поддержки молодых российских ученых -кандидатов наук и их научных руководителей «Синтез, стереохимия, реакционная способность альфа,бета-диенонов новых рядов, их эквивалентов и (кар-бо)гетероциклических соединений на их основе» (МК-2225.2005.3, 2005 - 2006 г.г.), в рамках договора о творческом сотрудничестве с ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет» (г.Саратов).

Цель работы: изучение теоретических, синтетических и прикладных аспектов химии несимметричных кросс-сопряженных диенонов, дикарбонильных соединений алициклического ряда, карбо- и гетероциклических соединений на их основе, установление корреляций структура-свойство, выявление факторов, влияющих на реакционную способность, регио- и стереонаправленность реакций.

При этом решались задачи по синтезу новых кросс-сопряженных диено-нов несимметричного строения, различающихся размерами алицикла (С5, С6, С7) и содержащих в своей структуре арильные и гетарильные (фурильный, 5-нитрофурильный, тиенильный, 5-нитротиенильный, 2-, 3-пиридильные) заместители в различных сочетаниях, систематическому изучению реакций диенонов и дикарбонильных соединений с И, С - нуклеофильными реагентами (гидразины, гидроксиламин, ацетилацетон, ацетоуксусный эфир, алканоламины), синтезу на их основе полизамещенных аннелированных карбо- и гетероциклов, изучению стереохимии новых рядов соединений, решению вопросов их образования, а также изучению свойств новых веществ и их биологической активности.

Научная новизна. Впервые синтезированы новые несимметричные кросс-сопряженные диеноны алициклического ряда (С5 - С7), содержащие ароматические и гетероциклические заместители в различных комбинациях (арил-фурил, а- или р-пиридиларил, а- или р-пиридилфурил, а- или (3-пиридилтиенил). Найдены условия синтеза для каждого типа соединений. С помощью спектральных данных и РСтА определена их Е,Е-конфигурация. Установлено, что реакционная способность диенонов определяется размерами центрального кольца, типом и сочетанием периферических заместителей.

Реакции несимметричных диенонов С6, С7 с гидразинами протекают ре-гиоселективно с преимущественным участием арилметиленового фрагмента и образованием гетероциклов - 1ЧН- и 1Ч-фенилцикланогидропиразолов трансконфигурации, для диенонов (С7) отмечена пониженная активность. Диеноны (С5) не вступают в реакции с гидразинами. Установлены спектральные критерии отнесения гексагидроидазолов к цис- и транс- рядам и соотношение регио-изомеров. Ацилирование >Ш-незамещенных систем приводит к транс-ТЯ-ацетил(мал еинил)гексагидроиндазолам. Особенностью трехкомпонентного синтеза (диенон+гидразингидрат+уксусная кислота) является образование смесей цис- и транс- гексагидроиндазолов.

Реакции диеионов с гидроксиламином протекают как иуклеофильное присоединение-замещение по С=С и С=0 связям с образованием гидроксила-минооксимов.

Взаимодействие диенонов (С5, Сб) с арильными и фурильным заместителями с С-нуклеофильными реагентами (ацетилацетоном, ацетоуксусным эфиром) протекает по С=С связи (конденсация Михаэля) региоселективно с участием арилметиленового фрагмента и последующей внутримолекулярной аль-долизацией с образованием новых карбоциклических соединений - гидрокси-замещенных пергидронафталин(индан)онов, -карбоксилатов. Диеноны, содержащие акцепторные м-нитрофенильные заместители, в этих реакциях образуют продукты О-гетероциклизации - смеси изомерных гексагидроциклопен-та[Ь]пиран(хромен)карбоксилатов, отличающихся положением кратной связи и гидроксильной группы.

Под действием кислот гидроксипергидронафталин(индан)оны, карбоксилаты претерпевают дегидратацию и полную енолизацию с участием эндоциклической оксогруппы. В зависимости от размера аннелированного цикла образуются енолы - бициклодекадиенилэтаноны, -карбоксилаты (для диенонов С6) или смесь изомеров - бициклононадиенилэтанонов, -карбоксилатов (для диенонов С5), отличающихся положением двойной связи в цикле, что определяет их стереохимические особенности - существование циклогексадиено-вого кольца в конформации «ванна», наличие внутримолекулярной водородной связи.

Реакции ацетилнафталин(индан)онов, -карбоксилатов и продуктов их де-гидратации-енолизации с гидроксиламином и гидразином протекают по али-циклической карбонильной группе - с образованием оксимов, либо с участием 1,3-диоксофрагмента, как азациклизация с образованием новых трицикличе-ских линеарноконденсированных гетероциклов - замещенных циклогек-са(пента)индазолов и -изоксазолов с транс-сочленением карбо- и гетероколец.

Синтетическим подходом к построению трициклических систем с иным типом аннелирования цис- и транс-конфигурации, включающих в структуру оксазольный(оксазиновый) циклы является алканоламинирование 1,5-диоксосоединений - пропанонилциклогексанонов. Каталитическое гидрирование оксазоло(оксазино)гидрохинолинов приводит к цис-Н-оксиалкилзамещенным пергидрохинолинам, структурно близким к природным алкалоидам. Предложены и обсуждены вероятные схемы реакций.

Автор защищает: совокупность полученных результатов по разработке методов регио- и стереонаправленного синтеза, изучению стереохимии, практически полезным свойствам карбо- и ТЧ-, О- гетероциклических соединений на основе новых кросс-сопряженных диенонов несимметричного строения и ди-карбонильных соединений, которые вносят значительный вклад в развитие химии карбонильных соединений, карбо- и гетероциклов в теоретическом, синтетическом и прикладном аспектах.

Практическая значимость заключается в разработке способов получения ранее неизвестных диенонов несимметричного строения и полизамещен-ных гексагидроиндазолов на их основе, содержащих фармакофорные фрагменты и группы; в синтезе ранее неизвестных гидроксипергидронафта-лин(индан)онов, -карбоксилатов, гидронафталинил(инденил)этанонов, карбоксилатов, гексагидроциклопента[Ь]пиран(хромен)карбоксилатов, цикло-пента(гекса) индазолов, -изоксазолов, полизамещенных >1-оксиалкилпиперидинов, -пергидрохинолинов. Результаты, полученные при исследовании конфигурационных и конформационных особенностей новых соединений могут быть использованы для идентификации родственных соединений.

Среди рядов вновь синтезированных веществ выделены соединения, обладающие антистафилококковой активностью (патент РФ), превышающей активность препаратов сравнения, а также соединения с умеренной антихолинэ-стеразной активностью.

На защиту выносятся результаты исследований по:

- синтезу новых кросс-сопряженных диенонов алициклического ряда (С5 - С7) несимметричного строения, содержащих гетероциклические и арильные заместители.

- изучению региоселективности их реакций с азотсодержащими (гидразинами, гидроксиламином) и С-нуклеофильными реагентами (ацетилацетоном, ацетоуксусным эфиром).

- изучению реакций (гетероциклизация, нуклеофильное замещение, дегидратация) гидроксипергидронафталин(индан)онов, -карбоксилатов, содержащих 1,3-диоксофрагмент.

- изучению реакций 1,5-диоксосоединений (пропанонилциклогексанонов) с алканоламинами.

- построению новых аннелированных гетеро- и карбоциклических систем с различным типом сочленения колец и заданной конфигурации.

- изучению стереохимии новых рядов соединений.

- изучению биологической активности.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались Всероссийских конференциях «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 1996, 2000, 2004, 2008); I, II, III, IV, V Всероссийских конференциях молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 1997, 1999, 2001, 2003, 2005, 2007); Региональной научной конференции «Молодежь и наука на пороге XXI века» (Саратов, 1998); VIII Всероссийской конференции «Химия для медицины и ветеринарии» (Саратов, 1998), I Международной научной конференции "Современные проблемы органической химии, экологии и биотехнологии" (Луга, 2001), Международной научной конференции "Молодежь и химия" (Красноярск, 2002), Международной научной конференции "Кислород- и серусодержащие гетероциклы" (Москва, 2003), VII Всероссийской школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2004), Международной конференции "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" (Самара, 2004), Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста (Москва, 2005), I Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2005), Международной конференции «Химия азотсоержащих гетероциклов - ХАГ 2006» (Украина, Харьков, 2006), Международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бейлылтейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), Международной конференции по органической химии «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями» (Санкт-Петербург, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 67 работ: 23 статьи в центральной печати (в том числе 3 обзора и 20 статей в журналах, рекомендованных ВАК), 25 статей в сборниках научных трудов, 18 тезисов докладов, 1 патент.

Личное участие автора заключалось в выборе и теоретическом обосновании тематики исследований, постановке проблемы и экспериментальном осуществлении ее решения, разработке методологического подхода к выполнению работ по синтезу и исследованию структуры карбо- и гетероциклических соединений, обсуждении и интерпретации полученных результатов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 252 страницах машинописного текста, включая введение, 6 глав, выводы, список литературы из 210 наименований, 52 таблицы, 38 рисунков. В первой главе приводятся и обсуждаются результаты по синтезу и исследованию структуры новых несимметричных кросс-сопряженных диенонов рядов С5 - С7. Вторая глава содержит данные по изучению региоселективности реакций диенонов с азотсодержащими бинуклеофильными реагентами (гидразин, фенилгидразин, гидроксиламин). Третья глава посвящена изучению региоселективности реакций диенонов с С-нуклеофильными реагентами (ацетилацетон и ацетоуксусный эфир). Четвертая глава - реакциям 1,5-дикетонов с алканоламинами. Пятая глава - изучению биологической активности новых соединении. В шестой главе описаны результаты эксперимента в виде методик. Приложения содержат данные рентгеност-руктурного исследования соединений и представлены на 34 страницах.

Выводы.

1. Разработаны препаративные синтезы ранее неизвестных несимметричных кросс-сопряженных циклопента(гекса, гепта)диенонов, содержащих ариль-ные и гетарильные заместители в различной вариантности сочетания и ароматичности, размера гетерокольца, природы гетероатома. На основе данных оптической, резонансной спектроскопии и рентгеноструктурного анализа установлена их Е,Е-конфигурация. Квантово-химическими методами прогнозировано их отнощение к нуклеофильным реагентам.

2. Систематически изучено взаимодействие диенонов с 1чГ- и С-нуклеофильными реагентами (гидразин, фенилгидразин, гидроксиламин, аце-тилацетон, ацетоуксусный эфир) и выявлены факторы, определяющие реакционную способность субстратов: размер алицикла, сочетание арил(гетарил)метиленовых заместителей, «жесткость» нуклеофильного реагента.

3. Установлено, что взаимодействие диенонов с гидразинами и гидрокси-ламином протекает региоселективно по сопряженной системе С=С-С=0-связей с участием пиридил(арил, тиенил)метиленового заместителя и приводит к образованию полизамещенных ЫН- и ЫРЬ-цикланогидропиразолов и гидроксила-минооксимов. Региоселективность реакций обусловлена несимметричностью строения диенонов, геометрией, природой гетероциклических заместителей (ж-избыточные, л;-дефицитные). Установлено стереостроение и соотношение ре-гиоизомерных цикланогидропиразолов (ЯМР спектроскопия). Определены ключевые сигналы для отнесения изомеров к цис- и транс-рядам (химические сдвиги протонов Н3 и Н3а пиразолинового и Н4аксиальный циклогексанового колец в спектрах ЯМР !Н). Предложены и обоснованы направления и вероятные схемы реакций.

4. Ацетилирование и малеинирование /ир£шс-]ЧГН-гексагидроиндазолов протекает с сохранением транс-конфигурации. В условиях трехкомпонентного синтеза (диенон, гидразингидрат, уксусная кислота) образуется смесь цис- и транс-Ы-ацетилгексагидроиндазолов.

5. Выявлены особенности взаимодействия диарил(фурил)метилен-циклопентанонов и -гексанонов с С-нуклеофильными реагентами (ацетилаце-тоном, ацетоуксусным эфиром). Реакции протекают как первичное присоеди-енние по Михаэлю с последующей карбо- или О-гетероциклизацией, приводящей к смеси изомерных гексагидроциклопента[Ь]пиран(хромен)карбоксилатов, отличающихся положением кратной связи и гидроксильной группы в пирано-вом цикле.

6. Под действием кислот гидроксизамещенные пергидронафта-лин(индан)оны, -карбоксилаты претерпевают дегидратацию и полную еноли-зацию с участием оксогруппы цикла. Для систем с пятичленным конденсированным фрагментом реализуются два возможных направления дегидратации, для их шестичленных аналогов - только одно с участием ангулярных атомов водорода.

7. Реакции ацетил-, этоксикарбонилзамещенных гидроксипергидронафта-лин(индан)онов и продуктов их дегидратации с гидразином протекают по 1,3-диоксофрагменту с образованием линеарноконденсированных трициклических систем - циклогекса(пента)индазолов. Под действием гидроксиламина имеет место нуклеофильное замещение карбонильной группы алицикла с образованием оксимов (для этоксикарбонилзамещенных субстратов), либо как N,0- гете-роциклизация (для ацетилзамещенных субстратов) с образованием конденсированных изоксазолов.

8. Алканоламинирование попанонилциклогексанонов, приводит к образованию трициклических гетероциклов (нелинеарноконденсированных) - оксазо-ло(оксазино)гидрохинолинов, сущуествующих преимущественно в виде термодинамически более стабильных г/мс-изомеров. Предложены схемы образования изомеров.

9. Каталитическое гидрирование оксазоло(оксазино)гидрохинолинов позволяет получать 1/мс-1М-оксиалкилпергидрохинолины, структурно сходных с природными алкалоидами.

10. Среди рядов синтезированных веществ выделены соединения, обладающие высокой антистафилококковой активностью, превышающей активность препаратов сравнения, при низкой токсичности.

1. Scanlon W.B. Arylidene cyclanones inhibitig androgen action Eli Lilly and Co. U.S. Pat., Кл. 424-331, (A 61k 27/00), № 3857953, заявл. 18.12.72, опубл. 31.12.74 (РЖХ 20 О 22ПД 975).

2. Синтез и антимикробная активность некоторых (нитро)фурфурилиден-содержащих гексагидроиндазолов. Голиков А.Г., Райкова С.В., Бугаев А.А.Дривенько А.П., Шуб Г.М. // Хим.-фарм. журнал.-2005.-т.39,№2.-С.22-24.

3. Cycloalcanones. 2. Synthesis and biological activity of a,a'-dibenzylcycloalkanones. / Piantadoshy C., Hall I.H., Irvine J.L., Carlson G.L. // J. Med. Chem.- 1973.- v. 16, №7. P.770-775.

4. Cycloalkanones. 3. Structure-activity relationships of hypocholesterolemic derivatives. / Carlson G.L., Hall I.H., Abernethy G.S., Piantadoshy C. // J. Med. Chem.-1974,-v. 17, №2.-P. 154-157.

5. Buu-Hoi N.P., Xuong N.D.,Bac N.V. Sur les products de condensation des cyclanones aves les aminoaldehydes aromatiques et leur activite choleretique. // C. r. Acad. Sci.,1964.-v.258,№4.-P. 154-157.

6. Biologic evaluation of curcumin and structural derivatives in cancer chemopre-vention model systems. / Gafner S., Lee S.L., Cuendet M. и др. // Phytochemistry (Elsevier).-2004.-v.65, №21 .-P.2849-2859.

7. Cytotoxic 2,6-bis (arylidene) cyclohexanones and related compounds. / Dim-mock J.R., Kumar P., Nasarali A.J. h a p. // Eur. J. Med. Chem.-2000.-v.35.-967-977.

8. Synthesis and biological evaluation of certain a,ß-unsaturated ketones and their corresponding fused pyridines as antiviral and cytotoxyc agents. / El-Subbagh H.I., Abu-Zaid S.M., Mahran M.A. h pp- 11 J- Med- Chem.-2000.-v.43, №15.-P.2915-2921.

9. Cytotoxic anoloques of 2,6-bis (arylidene) cyclohexanones. / Dimmock J.R., Padmanilayam M.P., Zello G.A. h ^p. // Eur. J. Med. Chem.-2003.-v.38, №2.-P.169-177.

10. Rovnyak G.C., Shu V. Preparation of thiopyrano-and pyrano 4,3-c. pyrazoles, structure elucidation of dehydro compounds. // J. Org. Chem.-1979.-v.44, №14.-P.2518-2522.

11. Anti-oxidant activities of curcumin related enones. / Weber W.M., Hunsarev L.A., Abcouwer S.F. h ßp. // Bioorganic and Med. Chem.-2005.-v.13, №11.-P.3811-3820.

12. A conformational and structure-activity relationship study of cytotoxyc 3,5-bis-(arylidene)-4-piperidones and related N-acryloil analoques. / Dimmock J.R., Padmanilayam M.P., Puthucode R.N., Nazarali A.J. // J. Med. Chem.-2001.-v.44.-P.586-593.

13. Sarjiman S.S., Reksohadiprodjo M.S., Hakim L. l,3-Diphenyl-l,4-pentadiene-3-ones and cyclic anologues as antioxidative agents. Synthesis and structure-activity relationship. //Eur. J. Med. Chem.-1997.-v.32.-P.625-630.

14. Di Bella E.P. 2,6-Substituted cycloalcanones as incecticides, miticides, fungicides,nematocides and herbicides. Tenneco Chemicals, Inc. U.S. Pat., кл. 71-123, №3389986, заявл. 2.07.646 опубл. 25.06.68 (РЖХ 18 Н 628П (1969)).

15. An ionic liquid as a recyclable medium for the green preparation of a,a-bis (substituted bensylidene) cycloalkanones catalysed by FeCl3*6H20. Zhang X., Fan X, Niu H.,Wang J. // Green Chemistry.-2003.-v.5, №2.-P.262-269.

16. New organic material of bis (bensylidene) cycloalkanone derivatives for efficient optical second-harmonic generation. / Kawamata J., Inoue K., Kasatani H.,Terauchi H. //Jpn. J. Appl. Phys., Part.l.-1992.-v.31(2A).-P.254-258.

17. Gargadhara K.K. Novel photocrosslincable liquid-crystalline polymers: poly bis (bensylidene). esters. //Macromolecules.-1993.-v.26, №12.-P.2995-3003.

18. Kaji M., Akimoto Т., Okamoto T. Nonlinear optical material containing bis-bensalcyclohexanone. Jpn. Kokai Tokkio Koho. Jap. Pat. №04.358.133[92.358.133] (CI G. 02 Fl/35), заявл. 11.12.1992, опубл. 05. 06.91, № 91/134.095.05.

19. Светочувствительная композиция. / Нобухико С., Акихико И., Хидео А. Асахи касэй коге к.к. Заявка 61-118423, Япония. Заявл. 14.11.84, №59-238545, опубл. 5.06.86. МКИ С 08 G 73.06. С 08 F 2/48 (РЖХ 8 Н 332П, 1988).

20. Kannan P., Gadgadhara, Kishore K. Novel photo-crosslincable flame retardant polyvanilydene arylphosphate esters. // Polymer.- 1997.-v.38, №17.-4349-4355.

21. Microyannidis J.A. Unsaturated heat-curable polyamides and polyimides derived from 2,6-bis (3-aminobenzylidene) cyclohexanone. // Eur. Polym. J.-1992 v.28, №4.-P.439-448.

22. Panda S.P., Kulkarni S.G. Furfurilidene ketones- a new class of hybrid rocket fuels with red fuming nitric acid (RFNA) as oxidizer. // Combust and Flame.-1977.-v.28, №1.-P.25-31.

23. Kulkarni S.G., Panda S.P. Role of thermal degradation of hybrid rocket fuels in hypergolic ignition and burning with RFNA as oxidizer. // Combust and Flame.-1980.-v.39, №2.-P.123-132.

24. Синтез несимметричных диенонов с гетероароматическими заместителями. / Вацадзе С.З., Свириденкова Н.В., Манаенкова М.А. и др. // Изв. РАН. Сер. Хим.-2005.-№9.-С.2156-2158.

25. Десенко С.М., Орлов В.Д. Азагетероциклы на основе ароматических непредельных кетонов. / Харьков: "Фолио".-1998.-145с.

26. A. Levai. Synthesis of exocyclic a,P-unsaturated ketones. ARKIVOC, 2004, C. 15-33.

27. Вацадзе C.3., Голиков А.Г., Кривенько А.П., Зык Н.В. Химия кросс-сопряженных диенонов и их производных // Успехи химии.-2008.- Т. 77, № 8. С.707 - 727.

28. Цукерман C.B., Кутуля J1.A., Лаврушин В.Ф. Спектры и галохромия ди-бензилиденциклоалканонов и их тиофеновых и фурановых аналогов. // ЖОХ.-1964.-№11.-С.З 597-3605.

29. Синтез и спектры поглощения производных бензилидентиенилиденаце-тона, циклогексанона и соответствующих ненасыщенных спиртов. / Лаврушин В.Ф., Погонина Р.И., Извеков В.П., Пивненко B.C. // ЖОрХ.-1970.-т.6, №12.-С.2554-2558.

30. Li H., Wang Y. Получение 2,6-бис (5-нитро-2-фурфурилиден)-циклогексанона. // Heaxue shiji = Chem. Reagents.- 1994,-v. 16, №4.-P.246-247.

31. Vieweg H., Wagner G. Synthese von a,a'-Bisbenzylidencycloalkanonen mit einer Amidinofunction. // Pharmazie.-1979.-v.34, №12.-P.785-787.

32. Dunkelblum E., Hoffer D. Reaction of bensylidenecyclohexanone with borane. //J. Chem. Soc. PerkinTrans.I.-1973.-№16.-P. 1707-1709.

33. Структурные исследования в ряду фурфуралькетонов. Молекулярная структура 2-(5-метил-2-фурфурилиден) циклопентанона. / Комягин Н.Т., Яновский А.И., Стручков H.A., Кривенько А.П. // Ж.ОрХ.-т.З, №3.-С.551-555.

34. Пономарев A.A. Синтезы фурановых веществ. / Саратов: Изд.-во Сарат. ун-та.-1960.-102с.

35. Кривенько А.П., Бугаев A.A., Голиков А.Г. Синтез и конфигурация 6-арилиден-2-фурфурилиденциклогексанонов. // ХГС.-2005.-№2.-С. 191-195.

36. Акимова Т.И. Иваненко Ж.А. Конденсация альдегидов и кетонов XXVII. Щелочная конденсация 2-(2-оксоциклопентилметил)- и 2-(2-оксоциклогексилметил)-циклогептанонов с ароматическими альдегидамию// ЖОХ.-1996. Т.32. Вып.8. с1204-1207.

37. Синтез и строение 6-арилиден(гетаршшден)-2-(5-нитрофурфуршшден)-цикланонов. Бугаев A.A., Горбунова Т.И., Мысник Л.В., Голиков А.Г. / Сб. науч. статей молодых ученых, поев. 75-летию химического ф-та СГУ.Саратов: "Научная книга".-2004.-С.14-17.

38. Белами Л. Инфракрасные спектры сложных молекул. / Москва: Изд.-во иностранной литературы.-1965 .-216с.

39. J. Kawamata, К. Inoue, Т. Inabe. Molecular and crystal structures of novel second-order nonlinear optical crystals: a,a'-dibenzylidenecycloalkanones. Bull. Chem. Soc. Jpn., 1998, 71, 2777-2786.

40. Свириденкова H.B. Кросс-сопряженные диеноны в реакциях гетероцик-лизации и получения координационных полимеров: синтетическое и структурное исследование. Дисс. канд. хим. наук. МГУ. Москва. 2006.

41. Молекулярная и кристаллическая структура бензилиденфурфурилиден-циклогексанона. / Голиков А.Г., Кривенько А.П., Бугаев А.А., Солодовников С.Ф. // Журн. структ. химии.-2006.-т.47, №1.-С.104-105.

42. A conformational and structure-activity relationship study of cytotoxyc 3,5-bis-(arylidene)-4-piperidones and related N-acryloil analoques. / Dimmock J.R., Pad-manilayam M.P., Puthucode R.N., Nazarali A.J. // J. Med. Chem.-2001.-v.44,-P.586-593.

43. E. M. Sanford, K. W.Paulisse, J. T. Reeves. A computational study of 2,5-dibenzylidenecyclopentanone and 2,6-dibenzylidenecyclohexanone, model compounds for poly(arylidenecycloalkanones). J. Applied Polymer Science, 1999, 74, 9, 2255-2257.

44. Ene reactions of arylmethylenedihydropyrazoles with 4-phenyl-3H-1,2,4-triazole-3,5- (4H)- dione. / Klimova E. I., Martinez G.M., Klimova B.T. и др. // Synthesis.-2002.-№ 13 .-P. 1891 -1897.

45. Еновый синтез бициклических арилметилендигидропиразолов с 4-фенил-1,2,4-триазолин-3,5-дионом. / Мартинес М.Г., Климова-Берестнева Т., Дами-ан-Зеа К. // ЖОХ.-2002.-т.72, №7.-С.1211-1219.

46. New aziridines & pyrazolines derived from diarilidenecycloalkanones. / Kabli R.A., Kaddah A.M., Khalil A.M., Khalaf A.A. // Indian J. Chem.-1986.-v.25B.-P.152-156.

47. Qi C., Wang X., Synthesis of 2,3,7-tri-substituted indazole derivatives. // Beijing Shifan Xuebao, Ziran Kexueban.-1996.-v.32, №4.-P.524-528.

48. Sammour A., Marei A., Hussein M.H.M. Reactions with diarylidenecyclohex-anones. // "Маджаллат аль-кимия ли-ль джимхурийа аль-муттахида." J. Chem. UAR.-1969.-v. 12, №4.-Р.451-460.

49. Взаимодействие сопряженных диенонов с фенил- и 2-пиридилгидразином. / Свириденкова Н.В., Вацадзе С.З., Манаенкова М.А., Зык Н.В. // Изв. РАН. Сер. Хим.-2005.-№11.-С.2509-2512.

50. Гелла И.М., Амаду Разак Яя, Орлов В.Д. Пиразолины-2 на основе диари-лиденциклогексанонов. Синтез и стереохимия частично гидрированных ари-линдазолов. / Вестник Харьков, нац. ун-та.-2001.-№532. Химия.-т.ЗО, №7.-С.103-111.

51. С 07 D 231/56, А 61. К 31/415), №3957762, заявл. 18.06.75, №588098, опубл. 18.05.76. (РЖХ 2 О 118П, 1977).

52. Krapho J., Turk C.F. Biciclic pyrazolines, potential central nervous system depressant and antiinflammatory agents. // J. Med. Chem.-1979.-v.22, №2.-P.207-210.

53. Substituted pyrano 4,3-c. pyrazoles, compositions containing same , and method of use. / Rovnyak J.C. US Pat., кл. 424/273 P, (C 07 D 491/04; С 07 D 495/04), №4178379, заявл. 07.06.78, №913268, опубл. 11.12.79. (РЖХ 12 О 111П, 1980).

54. Полярографическое исследование кинетики взаимодействия а,(3-ненасыщенных кетонов с фенилгидразином. / Бузуглый В.Д., Коток JI.A., Шиманская Н.А., Бондаренко В.Е. // ЖОХ.-1969.-т.39, №10.-С.2167-2175.

55. С. Н. Jarboe. The Chemistry of Hetero Compounds. Pyrazoles. Heterocycl. Compd., 1967,22, 189-190.

56. Synthesis and anti-inflammatory activity of hexahydrothyopyrano 4,3-c.-pyrasoles and related analogues. / Rovnyak G.C., Millonig R.C., Schwartz J., Shu V. // J. Med. Chem.-1982.-v.25, №12.-1482-1488.

57. Orientation of the sulfoxide bond as a stereochemical probe. Synthesis and 1H and 13C-NMR of substituted thiopyrano 4,3-е. pyrazoles. / Puar M.S., Rovnyak G.C., Cohen A.I. и др. //J. Org. Chem.-1979.-v.44, №4.-P.2513-2518.

58. Privett J.R., Miller R., Stidfole L. Preparation of dibenzylidenecycloalkanones and their Mixed hydrite reductions. // Proc. Iowa Acad. Sci.-1972.- v.79, №2.-P.53-57.

59. Hassner A., Michelson M.J. N.m.r. Spectra and stereoisomerism in pyrazolines. // J. Org. Chem.-1962.-v.27.-P.3974-3976.

60. Khalaf A.A., El-Shafei A.K., El-Sayed A.M. Synthesis of some new bicyclic pyrazoline derivatives. // J. Heterocycl. Chem.-1982.-v.19.-P.609-612.

61. Lorand Т., Szabo D. Synthesis and stereochemistry of substituted bi- and tricyclic 4,5-dihydropyrasoles. // J. Chem. Soc. Perkin Trans., I.-1985.-P.481-486.

62. Synthesis and ' H and 13C NMR study of the stereochemistry of (E)-2-acetyl-3-aryl-7-arylidene-3,3a,4,5,6,7-hexahydroindasoles. / Vijayabaskar V., Perumal S., Selveray S., Hewlins M.J.E. // Magn. Res. Chem.-1999.-v.37.-P.65-68.

63. Бугаев А.А., Голиков А.Г., Кривенько А.П. Синтез замещенных гексагид-роиндазолов. // ХГС.-2005.-№7.-С.986-990.

64. Стереостроение полизамещенных гексагидроиндазолов. Голиков А.Г., Бугаев А.А., Кривенько А.П., Солодовников С.Ф. // Изв. ВУЗов. Химия и хим. технология.-2005.-т.48, №9.-С.44-48.

65. Oszbach G., Szabo D. Reaction of vinyl- and divinyl ketones with hydrasine. // Acta Chim. Acad. sci. Hung.-1975.-v.86.-№4.-P.449-458.

66. Кост A.H., Грандберг Альд-и кетазины. // Успехи химии.-1959.-т.28, №8.-С.921-940.

67. Reaction of dibensalcyclohexanone with hydroxylamine hydrochloride. 2D NMR elucidation of the structure of the structure of the products. / Diaz E., Barrios H., Ortiz В. и др. //Magn. Res. Chem.-1989.-v.27.-P.719-724.

68. House H.O., Hortmann A.G. The structure of 2,6-dibensalcyclohexanone dimer. // J. Org. Chem.-1961.-v.26, №5.-P.2190-2194.

69. Amarasekara A.S. Nitrosation of (3'-hydroxylamino-a,(3-unsaturated oximes: synthesis of l,7-dioxa-2,6-diaza-spyro 4,4. nona-2,8-diene ring system. // Tetrahedron Lett.-2005.-v.46.-P.2635-2638.

70. Synthesis and cytotoxyc evaluation of some 6-arylidene-2-(a-hydroxyamino-a-arylmethyl) cyclohexanone oximes and related compounds. / Dimmock J.R., Sidhu K.K., Quail J.W. и др. //J. Pharm. Sci.-1992.-v.81, №11.-P.1059-1064.

71. G. E. H. Elgemeie, F. A. Abdelaal, K. Abou. a,P-Unsaturated nitriles in heterocyclic synthesis: a new synthetic route to condensed 2-alkoxy-4-aryl-3-cyanopyridines, J. Chem. Research (S) 1991. - P. 128-129.

72. M. Al-Arab, Al-Saleh, S. Fowzia; S. M. Mayoof. Synthesis of novel pyrindine derivatives from a facile reaction of 2,5-bisarylidenecyclopentanone and malononi-trile, J. Heterocyclic Chem., 1998, 35, 6, 1473-1476.

73. Mamdouh A. Sofan, Fathy M. El-Taweel,; Abdel Ghani A. Elagamey, Mohamed H. Elnagdi. Studies on cinnamonitriles: the reaction of cinnamonitriles with cyclopentanone. Lieb. Ann. Chem., 1989, 9, 935-936.

74. G. Oszbach, D. Szabo, M. E. Vitai. Dihydropyran cycloadducts. III. Reactions of cyclopentanone enamines with benzylidene ketones. Acta Chim. Acad. Sc. Hung., 1979,101, 1-2, 119-125.

75. J. W. Lewis, P. L. Myers, M. J. Readhead. Reactions of enamines with benzaldehyde and benzylidenecyclohexanone. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1970, 6, 771-774

76. G. Oszbach, D. Szabo, M. E. Vitai. The base-catalyzed dimerization of 2-arylidenecyclohexanones. Acta Chim. Acad. Sc. Hung., 1976, 90, 1, 51-57.

77. P. L. Myers, J. W. Lewis. Reaction of 1,1-diethylaminoprop-l-yne with benzylidene ketones. J. Heterocyclic Chem., 1973, 10, 2, 165-166.

78. H. H. Минаева, M. H. Тиличенко, M. В. Решетняк, С. Г. Ильин, А. И. Яновский, Ю.Т. Стручков. Необычное протекание реакции циклопентанона с 2,5-дибензилиденциклопентаноном в щелочной среде. Ж. Орг. Хим., 1990, 26,9,1913-1919.

79. S. A. Mahgoub, A. S. Yanni. Synthesis of some chromandione derivatives. Bulletin of the Faculty of Science, 1991, 20, 1, 9-13.

80. M. A. Guifolini, Jong-Chun Shen, M. J. Bishop. A unified strategy for the synthesis of sulfur-containing pyridoaridine alkoloids: antitumor agents of marine origin. J. Am. Chem. Soc., 1995,117, 12460-12469.

81. Abd-Alla M.A., Isman M.T., El-Khawaga A.M. Studies on substituted diarylidenecycloheptanones //Rev. roum. Chim. 1985. Vol. 30, №4. P. 343-347.

82. Sammour A., Marei A., Hussein M.H.M. Reactions with diarylidenecyclo-hexanones // J. Chem.UAR. 1969. Vol.16, №3. P.451-460.

83. А.Г. Голиков, А.П. Кривенько, А.А. Морозова Синтез и строение поли-замещенных декалонов-2 // Вестник СамГУ-Естественнонаучная серия (Химия). 2005. № 3(37). С.159-164.

84. Кривенько А.П., Голиков А.Г., Григорьев A.B., Сорокин В.В. Внутримолекулярная водородная связь в ряду замещенных циклогексанолонов и их азотсодержащих производных // Журн. органич. химии.-2000.- Т.36.- Вып. 8.-С. 1152- 1155.

85. Кривенько А.П., Сорокин В.В. Замещенные циклогексанолоны Учеб. пособ. Саратов: Изд-во Сарат. ун-та. 1999. 53с.

86. Рамазанов А. К. Синтез, строение и свойства 3-opTo-R-Ar-2,4-диацетил(диалкоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов: Дисс. на соиск. уч. степени, к.х.н. Саратов. 2003. 128 с.

87. Реакции замещенных циклогексанолонов с алициклическими и жирноа-роматическими аминами / Э.А. Григорьева, А.П. Кривенько, В.В. Сорокин, А.К. Рамазанов, O.A. Иноземцева // Изв.Высш.уч.зав. Химия и химическая технология. 2004. Т.47. вып. 4. С. 108-111.

88. Григорьева Э.А., Сорокин В.В., Кривенько А.П. Особенности реакций 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-Аг-циклогексаноновс гидразином и гидроксиламином // Химия и компьютерное моделирование. 2002. №11. С.27-29.

89. Синтез и антифаговая активность замещённых N-арилциклогексениламинов /В.В. Сорокин, А.П. Кривенько, H.A. Виноградова, О.П. Плотников //Хим. фарм. журн. 2001. Т.35. №9. С.24-25.

90. Рамазанов А.К., Сорокин B.B. Синтез циклогексав.пиразолов и изокса-золов на основе полизамещённых циклогексанолонов // Тез. докл. V Молодёжной научной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург: УрГУ. 2002. с. 367.

91. Reacciones del benciltioacetaldehido у aldehidos derivados del glicolico con acetoacetato de etilo / F.J. Lopez Aparicio, P.G.Mendoza, F.Z.Benitez, F.S.Gonzalez//An. quim. Publ. Real soc. esp. quim. 1984. Vol. 80C. P.83-90.

92. Knoevenagel E. Ueber Condensacionsproducte von Acetylaceton mit Aldehyden//Ber. 1903., Bd.36. № 2., S. 2136-2144.

93. Rabe R., Spence D. Ueber einen vermeintlichen vail von Desmotropie // Lieb. Ann. 1905. Bd. 342. S. 328-336.

94. Rabe R.,Rahm F.Ueber die Constitution des sogenannten Hagemasm'sehen Esters //Ber. 1905. Bd.38. S.969-973.

95. Knoevenagel E. 1,5-Diketone. (Dritte Mittheilung) // Lieb. Ann. 1898. Bd. 303. S.223-228.

96. Rabe P. Ueber stereo- und desmotropisomere benzylidenbisacetessigester // Lieb. Ann. 1906. Bd.313. S.176-183.

97. Mastagli P., Lambert P., Andric N. Action catalytique des echangeurs d'ions dans la condensation de Knoevenagel//Bull.Soc.chim. 1956. №5. P. 796-798.

98. Bishop A.N., Ciaisen L. Über den Oxymethylencampher // Ann. 1894. Bd.281.S.314-398.

99. Niwas, S. Kumar and A. P. Bhaduri The Reaction of unsaturated ketones and derivatives with amino compounds. // Indian J. Chem. 1985. Vol. 24B. №7. P.747-753.

100. Kingsbury C. A., Egan R. S., Perun T. J. Structures and Reactions of Condensation Products of Benzaldehyde and Acetoacetic Ester // J. Org. Chem. 1970. Vol. 35. № 9. P.2913-2918.

101. W.Dieckmann. Uber Isomerie and Desmotropie beim 3,5-Diphenyl-cyclohexenon-( 1 )-carbonsaureahylester-(4) //Chem. Ber. 1911 Bd. 44, S 975-978

102. Щелочкова О. А. Поликарбонилзамещенные циклогексанолоны в реакциях с полинуклеофильными реагентами: Дисс. на соиск. уч. степени, к.х.н. Саратов. 2006. 167 с.

103. Noyse D.S., Weingarten H.J. Studies of Configuration. III. The Rearrangement of Derivatives of 3- and 4-Methoxycyclohexanecarbonylic Acids // J. Am. Chem. Soc. 1957. Vol. 79. P. 3093-3098.

104. Морозова А.А., Голиков А.Г., Кривенько А.П. Превращения гидрокси-замещенных пергидроинданил(нафталинил)этанонов и ин-дан(нафталин)карбоксилатов в условиях кислотной дегидратации // ЖОрХ,-2008.- Т.44, Вып. 3.- С. 339 342.

105. Sekiya М., Morimoto Т., Suzuki К. Ueber die isomeren Formen des Ben-zalbisacetessigesters // Chem. Pharm. Bull. 1973. Vol.21. №6. P.1213-1217.

106. Reacciones del 2-metilpropanal, benciltioacetaldehido y aldehidos derivados del glicolico con 2,4-pentanodiona / F.J.Lopez Aparicio, F.Z.Benitez, P.G.Mendoza, F.S.Gonzalez // An. quim. Publ. Real soc. esp. quim. 1985. Vol. 81C. № 1. P.30-37.

107. Синтез 5-aцeтил(этoкcикapбoнил)-6-гидpoкcи-6-мeтил-ЗR-4R-индaзoлoв / B.B. Сорокин, A.B. Григорьев, A.K. Рамазанов, А.П. Кривенько // ХГС. 1999. №6. С.757-759.

108. Синтез и биологическая активность замещённых 7-аза-8-аза(окса)бицикло4.3.0.нонадиенов-6,9. / В.В. Сорокин, А.П. Кривенько, Н.А. Виноградова, О.П. Плотников, Н.О.Смирнова // Хим. фарм. журн. 1995. Т.35, №1. С.44 48.

109. Niwas S., Kumar S., Bhaduri A. Syntheses of polysubstituted cyclohexanones & cyclohexanols // Indian J. Chem. 1984. Vol. B23. № 7. P. 599-602.

110. А.Г. Голиков, А.П. Кривенько, A.A. Морозова Синтез гетероциклов на основе 1-гидрокси-3-оксо-4-ацетил-5-фенил-10-бензилиден-бицикло4.4.0.декана // Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. 2006. Т.49, вып.2. С. 123-124.

111. Голиков А.Г., Решетов П.В., Кривенько А.П. Синтез 1Ч-(2-оксиэтил)-замещенных пиперидинов и пергидрохинолинов II Химия гетероцикл. со-един. 1997.- №6. - С.851 - 852.

112. Голиков А.Г., Решетов П.В., Кривенько А.П. Насыщенные азотсодержащие гетероциклы. 20. Каталитическое восстановление солей N- оксиэтил-пиридиния и хинолиния // Химия гетероцикл. соедин.- 2001.- № 10.-С.1339 -1344.

113. Голиков А.Г., Решетов П.В., Кривенько А.П. Стереонаправленный каталитический синтез замещенных N-оксиэтилпиперидинов из солей пирилия // Химия гетероцикл. соедин.- 2002.-№ 9.- С. 1294 1296.

114. Харченко В.Г., Чалая С.Н. 1,5-Дикетоны. Пособие для студентов химического факультета. Изд-во Сарат.ун-та. 1977. - 87с

115. Pat. 3326917 USA. Decahydroacridines. 3. / Freimiller L.R., Nemec J.W. // С.A. 1968. - Vol.68. - 49469e.

116. Tandon S.S., Larkworthy L.F. A structural reassignment; 5,8a-diphenyl-2,3,8,8a-tetrahydro- lH-imidazo2,1 -e.[ 1,4]-thiazine // Synthesis. 1983. - №6. -P.481-482.

117. Дончак JI.H., Каминский В.А., Тиличенко M.H. Реакции 1,5-дикетонов. XIV. Синтез соединений со скелетом 6-окса-8-азастероидов // Химия гетеро-цикл. соедин. 1975. - №2. - С.239-242.

118. Еремеева JI.M., Василенко Ю.В., Каминский В.А., Тиличенко М.Н. Гид-робензс.акридины и их аналоги на основе 1,5-дикетонов // Химия гетеро-цикл. соедин. 1977. - №10. - С.1361-1364.

119. Еремеева Л.М., Каминский В.А., Братчикова А.С., Тиличенко М.Н. Гидроакридины и родственные соединения. 17. 10-Замещенные 9,9-пентаметиленгидроакридины // Химия гетероцикл. соедин. 1979. - №9. -С.1247-1250.

120. Заболотнова Т.В., Каминский В.А., Тиличенко М.Н. Гидроакридины и родственные соединения. 21. Синтез 2-(2-тиенил)-гидрохинолинов и 2,7-дитиагидроакридинов // Химия гетероцикл. соедин. 1981. - №4. - С.471-474.

121. Круглякова Н.В., Каминский В.А., Тиличенко М.Н. Гидроакридины и родственные соединения. XVI. Сравнение восстановительной способности 9,10-замещенных декагидроакридинов // Химия гетероцикл. соедин. 1977. -№5. - С.969-972.

122. Саверченко А.Н., Каминский В.А., Тиличенко М.Н. Гидроакридины и родственные соединения. XIV. Восстановительные свойства некоторых N-арилдекагидроакридинов // Химия гетероцикл. соедин. 1974. - №6. - С.809-811.

123. Дончак JI.H. Синтез и гетероциклизация орто-замещенных семицикли-ческих 1,5-дикетонов. Дис. канд. хим. наук. Владивосток, 1989. - 130 с.

124. Еремеева JI.M., Московкина Т.В., Василенко Ю.В., Саверченко А.Н., Каминский В.А., Тиличенко М.Н. Гидрированные азоло- и азинопиридины на основе 1,5-дикетонов // Химия гетероцикл. соедин. 1979. - №2. - С.240-245.

125. Минаева Н.Н., Каминский В.А., Тиличенко М.Н. Арилиденгидроакри-дины из ди-(3-арилиден-2-оксоциклогексил)-метанов // Химия гетероцикл. соедин. 1984. - №7. - С. 1393-1395.

126. Азагетероциклы на основе 1,5-дикетонов, (3-циклокетолов и этаноламина / Николаева Т.Г., Решетов П.В., Кривенько А.П., Харченко В.Г. // Химия гетероцикл. соедин.- 1983.- № 10.- С.1370- 1372.

127. Ионин Б.И., Ершов Б.А. ЯМР-спектроскопия в органической химии. Л.: Химия, 1967. - 327 с.

128. Гюнтер X. Введение в курс спектроскопии ЯМР: Пер. с англ. М: Мир, 1984.- 478 е., ил.

129. Friedrich W. Vierhapper, Ernest L. Eliel. Conformational Analysis. 33. Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance Spectra of Saturated Heterocycles. 5. cis-Decahydroquinolines // J. Org. Chem.- 1977.- Vol. 42, №1.- P. 51 62.

130. Ernest L. Eliel, Friedrich W. Vierhapper. Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance Spectra of Saturated Heterocycles. IV. trans-Decahydroquinolines. // J. Org. Chem.- 1976.- Vol. 41, №2.- P. 199 208.

131. Jones A.J., Casy A.F., Mc Erlane K.M. Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance: the Stereochemistry of 1,2- and l,3-Dimethyl-4-phenylpiperidine Derivatives. // Can. J. Chem.- 1973.- Vol. 51.- P. 1782 1789.

132. Jones A.J., Beeman C.P., Casy A.F., Mc Erlane K.M. Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance: the Stereochemistry of Pharmacologically Active 1,2,5trimethyl-4- phenylpiperidine Derivatives. 11 Can. J. Chem.-1973.- Vol. 51.- P. 1790- 1796.

133. П.В. Решетов, С.А. Рожнова, А.П. Кривенько. Каталитическое гидрирование солей пиридиния. // Химия гетероциклических соединений. 1994. -№1. - С. 68 -72.

134. Гидрированные азоло- и азинопиридины на основе 1,5- дикетонов / Еремеева Л.М., Московкина Т.В., Василенко Ю.В. и др. // Химия гетероцикл. соедин. 1979. - №2. - С.240 - 245.

135. Голиков А.Г., Решетов П.В., Кривенько А.П., Сафонова А.А. Синтез и антихолинэстеразная активность N-оксиалкилзамещенных пиридиниевых, гидрохинолиниевых солей и их изологов // Хим.-фарм. Журнал 2005. - Т. 39.-№9.-С. 23-25.

136. Потапов В.М. Стереохимия. М.: Химия, 1988.- С. 363-365.

137. Booth Н., Bostok А.Н. Proton magnetic resonance studies of cyclic compounds. Part VIII. Conformation of cis- and trans-decahydroquinolines and their acyl derivatives // J. Chem. Soc.- Perkin 2.- 1972.- № 5.- P. 615-621.

138. Booth H., Griffiths D.V. Effect of N-alkylation on the position of conformational equilibrium in cis-decahydroquinoline // Chem. Comm.- 1973.- № 18.- P. 666-667.

139. Белобородов В.Б., Митрохин С.Д. // Инфекции и антимикробная тера-пия.-2003.-т.5, №1.-С.12-15.

140. Алексеева J1.H. Антибактериальные препараты-производные 5-нитрофурана. Рига. Изд.-во АН Латв. ССР.-1963.-219с.

141. Крузметра Л.В. Нитрофурановые препараты в борьбе со стафилококковой инфекцией. Рига. Изд.-во АН Латв. ССР.-1964. 117с.

142. Машковский М.Д. Лекарственные средства. / Москва: "Новая волна".-2003.-Т.2.

143. Голиков А.Г., Райкова С.В., Бугаев А.А., Кривенько А.П., Шуб Г.М. Синтез и антимикробная активность некоторых (нит-ро)фурфурилиденсодержащих гексагидроиндазолов // Хим.-фарм. Журнал. -2005. Т. 39. - № 2. - С. 22 - 24.

144. Райкова С.В., Шуб Г.М., Голиков А.Г., Кривенько А.П. Антимикробная активность новых оригинальных 2-арилиден-6-фурфурилиденциклогексанонов и гексагидроиндазолов на их основе // Антибиотики и химиотерапия. 2004. - Т.49. - № 4. - С. 21 - 24.

145. Шаповал О.Г., Попадюк Л.А., Фомина Ю.А., Голиков А.Г. Антимикробная активность производных циклогексанона и 5-нитротиофенового альдегида // Саратовский научно-медицинский журнал.- 2006.- №2(12) апрель -июнь.- С.63 65.

146. Daly J.W., Tokuyama Т., Habermehl G., Karle I.L., Witkop В. Isolierung und Struktur von Pumiliotoxin С // Ann.- 1969.- Bd. 729.- S. 198-204.

147. Tokuyama Т., TsujitaT., ShimadaA., Garraffo H.M., SpandeT.F., Daly J.W. Alkaloids from dendrobatid poison frogs: further cis-decahydroquinolines and 8-methylindolizidi- nes // Tetrahedron.- 1991,- Vol. 47, N 29,- P. 5401-5414.

148. Daly J.W., Witkop В., Tokuyama Т., Nishikawa Т., Karle I.L. Gephirotoxins, histrionicotoxins and pumiliotoxins from the neotropical frogs Dendrobates histri-onicus // Helv. Chim. Acta.- 1977.- Vol. 60, № 3.- P. 1128-1140.

149. Edwards M.W., Bax Ad. Complete proton and carbon-13 NMR assigments of the alkaloid gephyrotoxin through the use of homonuclear Hartmann-Hahn andtwo-dimenshional NMR spectroscopy 11 J. Amer. Chem. Soc.- 1986.- Vol. 108, № 5.- P. 918-923.

150. Steffan B. Lepadin A. A decahydroquinoline alkaloid from the tunicate Clavelina lepadiformis // Tetrahedron.- 1991.- Vol. 47, № 41.- P. 8729-8732.

151. Comins D.L., Al-awar R.S. Model studies toward the synthesis of the Lyco-podium alkaloid, phlegmarin // J. Org. Chem.- 1995.- Vol.60, №3.- P.711-716.

152. Niembo L., Goffin A., Hootele C., Brackman J.-C. Phlegmarin, a likely key intermediate with biosynthesis of the Lycopodium alkaloids // Can. J. Chem.-1978.- Vol. 56, № 6.- P. 851-856.

153. Ayer W.A., Browne L.M., Elgersma A.W., Singer P.P. Identification of some L-numbered Lycopodium alkaloids // Can. J. Chem- 1990.- Vol. 68.- P.1300-1304.

154. Robinson M.M., Pierson W.E., Dorfman L., Lambert B.F., Lucas R.A. The skeletal structure of Lobinaline //J. Org. Chem.- 1966.- Vol.31.- P.3206-3211.

155. Ахрем А.А., Кузьмицкий Б.Б., Ухова Л.И., Ускова Н.Ф. К фармакологии некоторых производных декагидрохинолина // ДАН.- 1966.- Т. 169, №3.- С. 724-727.

156. Кузьмицкий Б.Б., Ахрем А.А., Ухова Л.И., Ускова Н.Ф. Зависимость между пространственным строением и центральным н-холинолитическим действием в ряду 1,2,4-замещенных декагидрохинолинов // Изв. АН БССР. Сер. хим.- 1970,- № 12.- С. 2774-2778.

157. Соколов В.Д., Хлуднева К.И., Соснова В.В., Литвиненко Г.С. Стереохимия азотистых гетероциклов. XXII. Синтез изомерных бензойных эфиров 1,2-диметил-цис-декагидрохинолола-4 // Изв. АН Казах. ССР. Сер. хим.- 1973.-№2.-С. 64-66.

158. Пралиев К.Д., Фищук Е.В., Рожнов В.Б. и др. Синтез, стереохимия и фармакологическая активность 1 -2-(3,4-диметоксифенил)этил.-2-метил-4-кетодекагидрохинолина и соответствующих ацетиленовых спиртов // Хим.-фарм. журн.- 1989.- Т.23, № 8.- С. 931.-935.

159. Фищук Е.В., Пралиев К.Д., Аракенова В.В. и др. Синтез и фармакологическая активность стереоизомерных производных транс-декагидрохинолина // Хим.-фарм. журн.- 1987.- № 4.- С. 413-419.

160. Московкина Т.В., Тиличенко М.Н., Куриленко В.И. и др. Поиск лекарственных веществ в ряду гидрохинолинов // Хим.-фарм. журн.- 1973.- № 3.- С. 3-6.

161. Садыков A.C., Далишов Д.Н., Годовиков H.H. Фосфорилированные производные алкалоидов и азотсодержащих гетероциклов ингибиторы холинэ-стераз // Успехи химии.- 1983.- Т. 52, вып. 10.- С. 1602-1623.

162. Изучение конформационных состояний аминоспиртов некоторых алкалоидов и оснований, их протонированных форм и четвертичных солей / Каримов М., Левкович М.Г., Леонтьев В.Б. и др. // Химия природных соедине-ний.-1974.-№4.- С.486 492.

163. Примухамедов И., Асланов Х.А., Садыков А. С., Синтезы на основе ци-тизина // Узб. химич. журн.-1969.-№4.-С.57-60.

164. Sheldrick G. M., Acta crystallogr., A46, Suppl. (1990) 467.

165. Sheldrick G. M., SHELX-97, Release 97-2, University of Goettingen, 1997.

166. Dewar M.J.S., Thiel W. Ground States of Molecules. 38. The MNDO Method. Approximations and Parameters // J. Am. Chem. Soc. 1977. - Vol. 99, № 15.-P. 4899-4907.

167. Stewart J.J.P. Optimization of parameters for semi-empirical methods. I. Method // J. Comput. Chem. 1989. - Vol. 10, № 2. - P. 209-221.

168. Stewart J.J.P. Optimization of parameters for semi-empirical methods. II. Applications // J. Comput. Chem. 1989. - Vol. 10, № 2. - P. 221-264.

169. Steward J.J.P. MOP AC, A semi-empirical molecular orbital program // QCPE.- 1983.- Programm N 455.

170. Кларк Т. Компьютерная химия. Практическое руководство по расчетам структуры и энергии молекулы / Под ред. В.С.Мастрюкова, Ю.Н.Панченко.-М.: Мир, 1990.- 383 с.

171. El-Chanam М. Synthesis, reactions and spectral properties of 2,6-diaryl-4H-thiopyran-4-one and their derivatives. // Afinidad.-1994.-v.51(453).-P.386-390.

172. Харченко В.Г., Пчелинцева H.B. Способы получения 1,5-дикетонов: Учебное пособие. Саратов: Изд-во СГУ, 1997. - 108 с.

173. Методы синтеза гетероциклических соединений на основе 1,5-дикетонов и фурфурола. Часть 2. / Пособие для студентов хим. ф-та. Под ред. В.Г.Харченко. Саратов: изд-во Сарат. ун-та, 1985.- 76 с.