Синтез полигетероатомных соединений гидроазиновых и -азоловых рядов с использованием (амино)кетонов и (тио)карбамидов

Щекина, Мария Павловна

Синтез полигетероатомных соединений гидроазиновых и -азоловых рядов с использованием (амино)кетонов и (тио)карбамидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Щекина, Мария Павловна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Саратов МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез полигетероатомных соединений гидроазиновых и -азоловых рядов с использованием (амино)кетонов и (тио)карбамидов»

Автореферат диссертации на тему "Синтез полигетероатомных соединений гидроазиновых и -азоловых рядов с использованием (амино)кетонов и (тио)карбамидов"

005061456

На правах рукописи

ЩЕКИНА МАРИЯ ПАВЛОВНА

СИНТЕЗ ПОЛИГЕТЕРОАТОМНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ГИДРОАЗИНОВЫХ И -АЗОЛОВЫХ РЯДОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ (АМИНО)КЕТОНОВ И (ТИО)КАРБАМИДОВ

02.00.03 — органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

' ' Г:'Л

тз

Саратов-2013

005061456

Работа выполнена в ФГБОУ ВПО «Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского»

Научный руководитель: Клочкова Ираида Николаевна

доктор химических наук, профессор

Официальные оппоненты: Голиков Алексей Геннадиевич

доктор химических наук, доцент ФБГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И.Разумовского», заведующий кафедрой фармацевтической химии

Защита состоится 27 июня 2013 года в 16 часов на заседании диссертационного совета Д 212.243.07 по химическим наукам при Саратовском государственном университете имени Н.Г. Чернышевского по адресу: 410012, Россия, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, корпус 1, Институт химии СГУ.

С диссертацией можно ознакомиться в Зональной научной библиотеке им. В.А. Артисевич Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского»

Гринёв Вячеслав Сергеевич

кандидат химических наук ФГБУН Институт биохимии и физиологии растений и микроорганизмов Российской академии наук, научный сотрудник

Ведущая организация".

ФГБОУ ВПО Астраханский государственный технический университет (г. Астрахань)

Автореферат разослан чая 2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук, доцент

ТК„\, Русанова Т.Ю.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Соединения гидроазиновых и -азоловых рядов как природного, так и синтетического происхождения являются биологически активными веществами широкого спектра действия. Пиримидиновый и имидазольный гетероциклы, а также их ковалентно модифицированные производные представляют структурную основу эндогенных регуляторов клеточного метаболизма, участвующих в синтезе белка, формировании иммунной системы, механизмов передачи наследственности и других важнейших процессах жизнедеятельности.

Их синтетические аналоги представляют интерес как потенциальные нейро- и ноотропные средства, антибиотические вещества, антиоксиданты, иммуномодуляторы, регуляторы ферментативной активности и растительного морфогенеза. Указанные виды биоактивности представляют приоритетные направления создания новых лекарственных препаратов и средств защиты растений. Востребованность последних постоянно возрастает в связи с полирезистентностыо патогенов и дестабилизацией экологической обстановки, что определяет актуальность данного исследования, направленного на разработку доступных методов получения синтетических аналогов природных биорегуляторов.

Одним из перспективных направлений синтеза гидроазиновых и -азоловых систем является гетероциклизация насыщенных и сопряженных карбонильных, аминокарбонильных, (тио)карбамидных соединений, осуществляемая посредством реакции циклоконденсации и циклоприсоединения.

Имеющиеся в литературе сведения относительно этих взаимодействий касаются, в основном, разработки препаративных аспектов циклизации наиболее простых по структуре субстратов. Гетероциклизация полифункциональных карбонильных и тиокарбамидных соединений представлена меньшим числом публикаций.

Р-Аминокетоны как субстраты гетероциклизации ранее не изучались. Недостаточно полно представлены и теоретические аспекты этих реакций, осуществляемых в режиме многокомпонентного взаимодействия: стадийность и механизм, регио- и стереонаправленность процесса, влияние на направление реакций и выход целевых продуктов структурных особенностей, условий (природа катализатора, растворителя, тип активации) и других факторов. Настоящее исследование выполнено в русле указанных проблем, что также определяет его актуальность.

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Института химии Саратовского государственного университета имени Н.Г.Чернышевского по теме: «Фундаментальные и прикладные аспекты химии сложнопостроенных синтетических и природных веществ и материалов, новые подходы к синтезу и физико-химическому анализу» (№ Госрегистрации 01201169641).

Цель работы. Регио- и стереонаправленный синтез полигетероатомных соединений гидроазиновых и -азоловых рядов посредством мультикомпонентных и

внутримолекулярных реакций насыщенных и сопряженных моно- и диенонов, (3-аминокетонов, тиокарбамидов и их производных.

Впервые осуществлено регионаправленное взаимодействие сопряженных Р-аминокетонов с С-нуклеофилом. Получены аннелированные пиримидинпирановые системы с выходами до 75%.

Показано, что альтернативным способом получения аннелированных и спиросочлененных пиримидинтионов является модификация реакции Биджинелли путем использования тиобарбитуровой кислоты как поставщика 1,3-дикарбонильного фрагмента в условиях апротонного кислотного катализа.

Впервые изучено химическое поведение сопряженных Р-аминокетонов в условиях основного катализа. Выявлены новые синтетические возможности этих субстратов.

Показано, что тиосемикарбазоны алициклических Р-аминокетонов являются перспективными субстратами регионаправленного синтеза спиросочлененных тиадиазолинов посредством внутримолекулярной гетероциклизации в кислых средах. Выявлена зависимость регионаправленности процесса от типа активации.

Осуществлены реакции моно- и кросс-сопряженных

арил(фурил)метилиденалканонов, имеющих различные периферические заместители, с диполями, построенными по типу илида азометина, протекающие как тандемный синхронный процесс 1,3-диполярного циклоприсоединения. Установлена стереоселективность и регионаправленность взаимодействия.

Химическое и пространственное строение новых гетероциклических соединений и полиядерных молекулярных ансамблей гидроазиновых и -азоловых рядов, состав реакционных смесей, а также схемы реакций и механизмы их реализации представлены на основании данных ИК, ЯМР 'н, С спектроскопии, в том числе двумерной гомо- и гетероядерной корреляционной (COSY, HSQC, НМВС) и разностной (NOE 1D) спектроскопии, а также рентгеноструктурного анализа.

Полученные новые данные расширяют известные представления о методологии мультикомпонентных взаимодействий и химии многоцентровых карбонильных, аминокарбопильных и (тио)карбамидных соединений.

Практическая значимость заключается в разработке эффективных способов получения моно- и полиядерных, в том числе аннелированных и спиросочлененных полифункциональных соединений и молекулярных ансамблей, дизайн которых включает гидропиримидиновые, гексагидрохиназолиновые, морфолиновые, пирролидиновые, тиадиазолиновые, фурановые и другие фармакофорные фрагменты.

На защиту выносятся результаты исследований по:

• разработке препаративных и теоретических аспектов регио- и стереонаправленного синтеза полигетероатомных соединений гидроазоловых и -азиновых рядов в условиях многокомпонентных взаимодействий;

• выявлению новых аспектов химии насыщенных и сопряженных кетонов Манниха как эффективных субстратов синтеза гетероциклических карбамидов гидроазиновых и -азоловых рядов, а также спиродигидропирановых систем;

• установлению стереоселективности и регионаправленности реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения в рядах сопряженных моно- и диенонов;

• обоснованию и подтверждению схем мультикомпонентных взаимодействий;

• установлению химического и пространственного строения функционально замещенных конденсированных, спиросочлененных соединений гидроазоловых и -азиновых рядов, а также полиядерных гетероциклических молекулярных ансамблей спектральными методами (ИК, ЯМР 'Н, 13С, COSY, HSQC, НМВС, NOE 1D) и РСА;

• выявлению в рядах синтезированных соединений эффективных и экологически безопасных регуляторов растительного морфогенеза и иммуномодуляторов сельскохозяйственных культур.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на Международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений" (Кисловодск, 2009); Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2009, 2010, 2011, 2012); Ш Международной конференции "Химия гетероциклических соединений", посвященной 95-летию со дня рождения АН. Коста (Москва, 2010); VII, VIII Всероссийских (с международным участием) конференциях молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2010, 2011); XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011); П Всероссийском научно-практическом форуме «Экология: синтез естественнонаучного, технического и гуманитарного знания» (Саратов, 2011); Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы химической науки и образования» (Чебоксары, 2012); 16-ой Международной Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века» (Пущино, 2012); Всероссийской школе-конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «ХимБиоАктив» (Саратов, 2012); VI International Conference «Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles. CNCH-2012» (Kharkov, Ukraine, 2012).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 26 научных работ, из них 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 1 глава в монографии, 8 статей в сборниках научных трудов, 11 тезисов докладов, 1 патент.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 179 страницах, включая введение, четыре главы, выводы, список использованных источников из 147 наименований, 31 таблицу, 20 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез исходных карбонильных и карбамидных соединений

В качестве исходных субстратов в работе были использованы моно- и диеноны циклического и ациклического строения 1-5, в том числе, Р-аминокегоны 1-3, содержащие карбо- и гетероциклические заместители, полученные посредством кротоновой конденсации соответствующих монокарбонильных соединений в условиях основного катализа.

N^HCl N:r1HC1

Зв-д

1: R= H,R'= -СНз (a); R+R= -(СН,)з-, R'= -СНз (б); R= Н. R'+R'= 4CH2)jO(CH2)2- (в); R+R= ЧСВДз-,

R'+R^-CCH^OÍCH.Mr). 2: R= Ph, R'= -СНз (a); R= Ph, R'+R'= -(CH2)20(CH2)2- (6); R= Fu, R'= -CH3 (в); R= Fu, R4R'= -

3: R= rÍ^ShjW; R = Ph, R'= -CH3(6); R= Ph, R'= H; R'= CH, (b); R= Fu; R'= H;R2= CH3 (г); R= Ph,

Я ^ - -(СН2)3- (д).

4: R= Ри, рС1-СбН4 (а); Р„= Ри, оС1-СбН4 (б)^= Ри, R1= тЖ)2- СЛ (в);

5: R= Ри, СЛ; (а); R= Ри, рСЬСбН, (б); R= ри, Rl= тИО,- СЛ, (в); R= Ри, R1= оС1-С6Н4 (г).

В качестве ключевых карбамидных реагентов использовались карбамид, тиокарбамид, тиосемикарбазид, а так же их арил(гетарил)производные и циклический тиокарбамид — тиобарбитуровая кислота.

/Г\ н н х а1 X 8

6 а-г, л, м б д-и 6 к

б: R=R'=H, Х= Б(а); R=R=H, Х= 0(б)Д=Н, Е=Ш;, Х=Б (в); R=C6H5, £=ЫН2, Х=Э (г); R= СНз, Аг= СбН5, Х= 0(д); R= СНз, Аг= 2,4-С12-СбН5, Х= 0(с)-Л= СН3, Аг= С6Н5, Х=Б (ж); R= Н, Аг= СЙ, Х= 0(з)Д= ¡-С4Н9, Аг= С6Н5, Х=0 (и); R= Ш2, Н (л); R= ЫН2, СцН, (м)

Фурилалкилкарбамиды бд-и получены ацилированием фурилалкиламинов арилизо(тио)цианатами.

Г\ ^ ЛН, Г\ Н И

NHR' V^^V' Т HÑ^ÑH

Jl Tjl X I

-О-—^^ ^О^1

R^ R1 X

6 д-и

Фурилалкилкарбамиды бд-и могут использоваться в синтезе циклических мочевин гидроазиновых рядов, а также представляют самостоятельный практический интерес.

2. |)-Аминокетоны в трехкомпонентном синтезе пиримидин- и гексагидрохиназолинтионов

Нами впервые для синтеза производных пиримидинтионового ряда в качестве карбонильной составляющей использованы кетоны Манниха ациклического и алициклического строения.

Реакция проводилась как трехкомпонентная конденсация кетонов Манниха, (тио)мочевины и ароматических альдегидов взятых в эквимолярном соотношении в присутствии катализатора - кислоты Льюиса (РеС13-6Н20, ВР3-ОЕ12, (СН3)381С1) в растворителе - смеси диметилформамида и ацетопитрила в соотношении 1:2 соответственно, при перемешивании и нагревании в течение 12 часов. Наилучшие результаты получены при использовании триметилсилилхлорида (ТМ8С1). При этом выходы пиримидинтионов достигают 7а-н 52%.

я я й1

о я я я1 н.м ш. Аг^ ^А^

Ö HCl 1 а-г

f h2n nh2

Y ■

б а,б

HN..NH

7 а-н

HCl

7: X= S: R= H, R'= -CH3, Ar= oCl-C6H4 (a); R= H, R'= -CH3, Ar= oCl-CtR, (6);R= H, R'= -CH3, Ar= mNOj-CÄ (в); R+R= -iCH:b-, R - -CH3, Ar= оС1-СбН4(г); R+R= -(CH;)3-, R'= -CH3, Ar= oCl-CeH, (д) R+R= -(CH2)3-, R - -CH3, Ar= mNO,-C6H4 (e); R= H, r4r'= <CH2)20(CH2)2-, Ar= oCl-CsH, (ж) R+R= -(CH2),-, R'+R'^ -(CH2)jO(CH2>2-. Ai= oCl-CÄ (j); R= H, R'= -CH3, (CH^N-C^ (и) R+R= -ГСН2)3-, R'= -CH3, Ar= (CHj^N-CA (к).

X= O: R- H, -CH3, Ar= oCl-C^ (л); R+R= 4CH2)3-, R'= -CH3, Аг= ОС1-СД, (м); R+R= <CH2)3-, R'= -CH3, Ar= mNOrC6H4 (н).

Установлено, что основными факторами, влияющими на выход целевых продуктов, являются строение исходного карбонильного соединения, характер замещения в ароматическом кольце для бензальдегидов, а также тип кислоты Льюиса, используемой в качестве катализатора.

Хроматографический контроль за ходом реакции показал наличие в реакционной смеси минорных продуктов, которые в некоторых случаях (8а-в) были выделены с выходом 12-25% и охарактеризованы.

ORR -Rl

HN..NH HCl

T x

7 а-в,ж,и,л

yQ^r-

HN^,NH HCl

71-е, i.K.M.H

8: X= S: R= H, R'= -CH3, Ar= oCl-CsH, (a); R+R= -(СНг)3-, R'= -CH3, Ar= оС1-СбН4 (6); R+R= <CH2)3-, R'= -CH3, Ar^mNOj- С6И, (в).

В спектре ЯМР *Н дигидропиримидинтиона 8а имеется мультиплетный сигнал при 2.86 м.д., соответствующий сигналу протона при третичном углеродном атоме. Для соединений 86,в характеристичными в спектре ЯМР 13С являются сигналы спироциклического атома углерода (88.7-88.9 м.д.). Для всех дигидропиримидин-2-(ти)онов (7а-в,ж,и,л, 8а) и гексагидрохиназолин-2-тионов (7г-е,з,к,м,н, 86,в) в слабых полях регистрируются раздельные сигналы протонов при атомах азота гетерокольца (8.30-8.56; 8.65-8.73 м.д.), что является спектральным доказательством преимущественного существования (тио)карбонильной таутомерной формы и позволяет отнести полученные соединения к классу циклических (тио)мочевин. В спектре ЯМР 13С атом углерода карбонильной и тиокарбамидной групп обнаруживаются в слабопольной области спектра: 208.4-210.2 м.д. и 189.8-192.6 м.д. соответственно.

Схема каскадного процесса с учетом его региоселективности представлена

ниже:

..А

аЛН

Н2Я ИН2 -2НС1 ТМБТО ШТМБ .нгО

А©

тмэ

А ®

тмг

и к .к1

к' НС1

Я я

ВДВДЗД)!- Л нак

Аг

х 8а

Я К V

-тызон -

НЫ^МТКВ ОН

я и ^

ЙШЧСНЙ- X

я к д1

„/ НС1

М^-Ч__^мггмэ

Г А

аАН

я я д1 X Г V НС1

нч- ° ©

П I X тш

Х 8 б,в

На первой стадии происходит активация тиоамидной группы тиомочевины триметилсилилхлоридом. Образующийся интермедиат далее реагирует с ароматическим альдегидом с образованием мезомерно стабилизированного карбамоилиминиевого катиона в результате нуклеофильного присоединения незамещенной амидогруппы к электронодефицитному карбонильному атому углерода. Далее катион взаимодействует с исходным р-аминокетоном с образованием интермедиата А, который впоследствии внутримолекулярно циклизуется в

гидропиримидиновую систему 7а-н. Образование минорных продуктов 8а-в является следствием конкурентного процесса межмолекулярной конденсации интермедиата А с ароматическим альдегидом. Заключительной стадией является регененерация ТМЗО. В растворе возможна прототропная таутомерия гидропиримидинтионов, в твердом состоянии кристаллизуется енаминная таутомерная форма 7а-н.

Таким образом, показана перспективность использования кетонов Машшха в трехкомпонентном синтезе тиокарбамидов гидропиримидиновых рядов.

3. Взаимодействие сопряженных р-аминокетонов с циклическим тиокарбамидом. Синтез конденсированных производных пиримидинтионов

С целью получения новых сложно построенных представителей функционально замещенных циклических карбамидов гидропиримидинового ряда изучено взаимодействие сопряженных карбонильных субстратов с СН-кислотами на примере тиобарбитуровой кислоты.

Синтез дигидропиримидинтионов 9 и 11а,б проводился в присутсвии триэтиламина при нагревании в спиртовой среде эвкимолярных количеств реагентов. В данных условиях происходит ионизация тиобарбитуровой кислоты с образованием мезомерно стабилизированного аниона, который реагирует с сопряженным субстратом по реакции 1,4-присоединения с образованием аддуктов Михаэля. Отсутствие в спектре ЯМР *Н продуктов реакции синглета в области слабых полей (винильный протон) исключает протекание реакции Кневенагеля.

Продукт алкилирования тиобарбитуровой кислоты 9, можно рассматривать как интермедиат синтеза конденсированных производных пиранопиримидинового ряда, образование которых иллюстрирует следующая схема:

10 а^в к" HCl"

9,10: R= Ph, R'= CH3(a); R= a-Fur, R'= CH3 (b); 11: R= a-Fur, R'= CH3 (а); R= Ph, R'= CH3 (6)

Наличие в спектрах ЯМР ПС соединений 10,11 сигналов амидного (178,7 -180,0 м.д.) и тиоамидного (188.6 - 190.0 м.д.) атомов углерода подтверждает образование продуктов внутримолекулярной циклизации. В спектре ЯМР 13С соединения 9 наблюдается сигнал карбонильного атома углерода кетогруппы (210.5 М.д.).

Таким образом, впервые осуществлен регионаправленный синтез конденсированных циклических тиокарбамидов пиранопиримидинового ряда с выходом до 75% при взаимодействии сопряженных кетонов Манниха с С-нуклеофильным реагентом.

С целью разработки альтернативного способа получения аннелированных и спиросочлененных пиримидинтионов был осуществлен трехкомпонентный синтез бисгидропиримидинтионов 12,13 в условиях апротонного катализа с использованием тиобарбитуровой кислоты. Реакция проводилась в среде диметилформамида и ацетонитрила в присутствии триметилсилилхлорида. Были выделены индивидуальные спиропиримидинтионы 12а,б с выходами до 54% и гексагидропиримидинон 13 с выходом 36%.

Процесс протекает по схеме каскадных реакций карбамоилиминиевого интермедиата, рассмотренной выше (раздел 2), о чем свидетельствуют спектральные характеристики продуктов 12,13.

ou Î н

s n s V 1 °

нАсА- -¿г—¿Сч *

O^O S N N s

13 12 a,б

12: R= oCl-CJl, (a); R= mN02-CsH4 (6); 13: R= oCl-CsIi, ЯМР UC, m.д.: 12 (a,6): 88.8-89.8 Cspi,„; 53.76-54.8 C7, Cil 13: 165.7-162.6 C-O; 186.6-192.0 C=S

Таким образом, нами показано, что модификация реакции Биджинелли путем использования тиобарбитуровой кислоты как поставщика 1,3-дикарбонильного фрагмента в условиях апротонного кислотного катализа приводит к биспиримидинтионам аннелированного и спиросочлененного строения с удовлетворительными выходами.

4. Превращения Р-аминокегонов в условиях основного катализа.

Синтез спиродигидропирановых и гексагидрохиназолиновых систем

Для изучения химического поведения этих субстратов при гетероциклизации в условиях основного катализа нами использованы алкоголяты (трегбутилат калия, этилат натрия) и триэтиламин.

Установлено, что направление гетероциклизации определяется природой катализатора. В присутствии сильного основания (г-ВиОН) реакция протекает региоспецифично с образованием продукта межмолекулярной спироциклизации (14) карбонильной и енольной форм а-метиленового интермедиата. Соединений 4Н-дигидропиранового ряда 14 получено с выходом 77%

Присутствие этилата натрия приводит к региоселективному процессу взаимодействия дезаминированного субстрата с тиомочевиной и образованию региоизомерной смеси соединений 15, 151 вследствие внутримолекулярной циклизации продуктов конденсации Кневенагеля с суммарным выходом 69%. При использовании органического основания ((СгН^М), вероятно имеют место конкурирующие процессы конденсации, циклоконденсации и азациклизации

вследствие чего образуется сложная смесь продуктов, из которой был выделен гексагидрохиназолинтион 16 с препаративным выходом 22%.

Вероятная схема превращений сопряженного Р-аминокетона 2а представлена

ниже:

СиСХ,

сн,

" Т ¥

на

16 (22%)

15 (69%) 151

14 (77%)

Состав и структура мажорных продуктов 14-15 установлена на основании данных ИК, ЯМР 'н, 13С спектроскопии, элементного и рентгеноструктурного (для соединения 14) анализов. В спектрах ЯМР *Н региоизомерной смеси 15, 15 наблюдаются синглетные сигналы винильных протонов (4.62, 5.20 м.д.) примерно равной интенсивности, что свидетельствует о преимущественном образовании изомера 151. В спектре ЯМР 13С соединений 14 присутствует сигналы спироциклического атома углерода (78.9 м.д.) и кетонной карбонильной группы (211.1 м.д.).

Рис. 1 Молекулярная структура соединения 14 по данным РСА.

5. Внутримолекулярная гетероциклизация тиосемикарбазонов алициклнческих р-аминокетонов. Синтез спиросочлененных полифункциональных тнадиаюлинов

Внутримолекулярная гетероциклизация тиосемикарбазонов сопряженных р-аминоциклоалканонов ранее не изучалась.

Тиосемикарбазоны циклических Р-аминокетонов были получены путем нуклеофильного взаимодействия тиосемикарбазида 6в и соответствующих Р-аминокетонов 2а-г.

Внутримолекулярная гетероциклизация тиосемикарбазонов 19 с образованием ранее неизвестных тиадиазолинов 20а-в осуществлялась в среде пиридина в присутствии уксусного ангидрида. Наилучшие результаты достигнуты при

использовании М\У активации.

я1

К. ^

М12КНС8КН2 Я.

%1НС,_

N-N^N112

Ь.

Ас-ы'^

К НС1

2 а-г

19 а-г

20 а-г

1) 48-65%(^115"С)

2) 78-80% (МШ)

19, 20: Я= С5Н5, ^ -СНз (а); Я= С6Н5, Я'+Ь^ -(СН2)20(СН2)2- (6); 11=Ри, -СН3 (в); Га, Я'-Ш^ -(СН2)20(СН2),-(г).

ЯМР 'Н, шд.: 19 (а-г): 8.25, 8.06,10.25 с Ш, ЛН2; 5.69 с =СН; 6.20-7.80; 1.61-2.16 мСН2,СН

ЯМР 'Н, м.д.: 20 (а-г): 10,25; 9,42 с Ш; 6,25-6,65 с =СН; 6.85-8.60 м Аг, 1,34-2,79 м СН2,СН; 3.30-3.82 д сци

ЯМР "С, м.д.: 20 (а-г): 78.9-80.8 С,ржо.

Вероятная схема реакции включает первоначальное ацилирование первичной амидогруппы тиосемикарбазона. Образующаяся уксусная кислота вследствие высокой поляризующей способности благоприятствует реализации ионного механизма гетероциклизации и способствует тиолизации субстрата 19 с образованием интермедиата А. Последний ацилируется по азометиновому фрагменту В и гетероциклизуется с образованием моноацетилтиадиазолина С. На последней стадии происходит стабилизация образовавшегося тиадиазолинового цикла путем ацилирования свободной вторичной аминогруппы с образованием целевого продукта реакции.

(СН3С0)20

НС1 %>

/' э

с—о

\н3

кн

N 1

Ш МН2

Я1 Гу'Ас

ын2

Ру+Ас

в » -и

Ру,Ас;0_

и^1

АсШ

§ КАс

на к

Мониторинг реакции методом ВЭЖХ позволил установить различия в скорости ацетшшрования азотистых нуклеофильных центров. Наибольшую скорость ацилирования, катализируемого пиридином, имеет азометиновый фрагмент тиосемикарбазона, вследствие чего образуется моноацетилтиадиазолин С, который далее подвергается исчерпывающему ацетилированию с образованием тиадиазолинов 20.

Таким образом, нами разработан препаративно удобный метод синтеза сложно построенных соединений тиадиазолинового ряда на основе алициклических аминокарбонильных субстратов и представлена вероятная схема регионаправленной гетероциклизации (3-аминокетонов в условиях кислотного катализа с образованием спиросочлененных тиадназолиновых систем.

6. Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединенняв ряду сопряженных а,Р-непредельных кетонов. Стереонаправленный синтез спиросочлененных полиядерных систем гидроазоловых рядов

Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения широко используется в органическом синтезе для моделирования различных гетероциклических систем.

Нами впервые были использованы в качестве диполярофилов кросс-сопряженные диарилметилиденкетоны несимметричного строения Зв-д и 4а-в, в том числе содержащие фурилметилиденовый заместитель. Реакция осуществлялась как трехкомпонентное взаимодействие эквимолярных количеств ненасыщенного кетона, индолин-2,3-диона и N-метилглицина.

Илид азометина в качестве 1,3-диполя генерировался in situ:

21А а-в

21В а-в

21А.В: R= рС1СбН4 (а); R= oCICstt, (6); R= mNOjCÄ (в)

На основании спектральных характеристик синтезированных соединений 22 установлено, что при использовании в качестве диполярофилов арилфурилметилиденацетонов 4а,б,д реакция протекает с образованием смеси региоизомерных продуктов 21А, 21В с суммарным выходом до 70%.

В спектрах полученных соединений 21В а-в ЯМР *Н отмечены дублетные сигналы диастереотопных атомов водорода при углероде С5 пирролидинового кольца 3.39-3.61 м.д. и 3.53-3.99 м.д. (J = 8.8-9.1 Гц), мультиплетные сигналы протонов при С4 4,32-4,62 м.д., дублеты протонов СЗ 3.98-3.99 м.д. (J = 8.8-9.1 Гц). Отмечены ключевые сигналы минорного изомера 21А - протонов СЗ 3.98-4.22 м.д. (д, J = 9.0-9.4

Гц) и мультиплеты С4 4.36-4.62 м.д. В спектрах ЯМР ПС присутствуют сигналы вр3-гибридизированных атомов углерода пирролидинового фрагмента 43.6-43.7 м.д. (С4), 60.6-65.3 м.д. (СЗ), 60.3-60.5 м.д. (С5), спироциклического атома углерода С2 73.775.2 м.д., углнродного атома амидной (179.6-179.8 м.д.) и карбонильной групп (194.7198.3 м.д.).

В спектре Ш(2С соединения 21в отмечены кросс-пики соответствующие корреляции протонов и атомов углерода положений С4, С5, СЗ соответственно: 4.54 м.д./43.4 м.д., 3.47 м.д. и 3.63 м.д./60.0 м.д. 3.99 м.д./65.33 м.д. Сигнал 74.2 м.д. не имеет кросс пика в спектре НБСЗС, что позволяет идентифицировать его как спироциклический атом С2, кросс-пики 8.38 м.д./123.3 м.д., 7.86 м.д./ 134.4 м.д. соответствуют корреляции протонов и атомов углерода ор/ио-положений ароматического заместителя.

"Ч

'V*

¡3S9.65.47l <396 65.«6>

4.8 4.6 4.4 4.2 4.0 3.8 3.6 3.4 3.2 3.0 2.8 2.6 2-4 2.2

Г2 (мд)

Рис. 2 Фрагмент спектра Ш(2С соединения 21в.

Соотношения региоизомеров А и В соединений 21а-в определены путем сравнения интегральной интенсивности сигнала протона при С4 в спектрах ЯМР Н (1:2,1; 1:3,0; 1:5,0) соответственно.

Преобладающий изомер был идентифицирован с привлечением данных КОЕ разностной спектроскопии. Так, в спектре КОЕ соединения 21в при селективном возбуждении протонов С4 пирролидинового фрагмента регистрировалось увеличении интенсивности сигналов протонов орто-положений нитрофенильного заместителя (7.93 м.д., 8.41 м.д.), что однозначно подтверждает предложенную структуру В.

КОЕ усиление отмечается для одного протона диастереотопной пары при С5, при этом не регистрируется эффект Оверхаузера для протона при СЗ и другого протона пары при С5, что свидетельствует о транс-конфигурации протонов при атомах СЗ и С4 пирролидинового фрагмента.

Рис. 3 Наложенные спектры ]Н и КОЕ соединения 21 в

Следует отметить наблюдаемое в спектре усиление сигнала 7.12 м.д., который соответствует протону оксоиндольного фрагмента, что свидетельствует о пространственной близости данного фрагмента и протона С4. Это дает возможность предположить, что оксондольный фрагмент ортогонален пирролидиновому кольцу.

Рис. 4 Схема взаимодействующих протонов в КОЕ эксперименте соединения 21в

В спектре НМВС спирана 21в отмечены кросс-пики 4.53-4.62 м.д./123.0 м.д.; 4.53-4.62 м.д./ 134.9 м.д.; 4.53-4.62 м.д./ 144.6 м.д, соответствующие корреляции протона при С4 с атомами углерода ароматического заместителя ипсо- и орто-положений, что также позволяет отнести мажорный продукт к структуре В.

, „ил

<й!з_дНМ8С_001 5спе*ша95.днМ8С

Л-

<4.54.12. 14 5!. 134

V <4.01,13811>

'ЛМ.ж.г:^ 9в.144^з е

<«.54,15«.76^3 йтл'^

Рис. 6 Спектр НМВС соединения 21в

На основании анализа полученных сведений относительно стереохимического строения продуктов реакции была предложена схема процесса циклоприсоединения.

Поскольку известно, что исходные кетоны являются транс-изомерами, то образование пирролидинового цикла с трансоидным расположением протонов при СЗ и С4 свидетельствует в пользу синхронного процесса циклоприсоединения диполя к диполярофилу (направление А):

В случае протекания стадийного цвиттерионного (направление В) процесса велика вероятность образования обеих геометрических форм.

Таким образом, установлено, что циклоприсоединение ациклических диенонов протекает стерео- и региоселективно с образованием региоизомерной смеси, причем, мажорному изомеру соответствует структура В.

При использовании в качестве диполярофилов моноенонов и пролина для генерации диполя было установлено, что реакция протекает региоспецифично с образованием пирролизидиновой системы 22.

и 22 а-в

22: РЬ, 11'= Н; Яг= СНз (а); РИ, Я'+Б^ -(СН;)3- (б); Ги; Я'= Н; 112= СН3 (в) Структура спирооксоиндолпирролизидинов 22а-в установлена на основании данных ЯМР *Н, 13С спектроскопии, элементного и рентгеноструктурного анализов.

Значения КССВ протонов при СЗ и С4, свидетельствуют, что циклоприсоединение протекает стереоселективно с образованием транс-изомера с диаксиальным расположением заместителей. Полученные данные ЯМР 'н, "с спектроскопии о пространственном строении продукта циклоприсоединения 22а коррелируют с результатами РСА.

По данным РСА оксоиндольный фрагмент ортогонален пирролизидиновому: торсионный угол 1Ч(1)-С(7)-С(8)-С(9)-составляет 73.25°; валентные углы С(4)-С(5)-С(6) С(7)-М(1 )-С(4) равны 104.28°, 109.33°, соответственно. Торсионный угол между заместителями С(15)-С(5)-С(6)-С(21) пирролизидинового фрагмента составляет 82.63°, что свидетельствует об их трансоидной конфигурации. Данный факт подтверждает высказанное нами предположение о синхронном процессе циклоприсоединения диполя к диполярофилу, поскольку исходные моноеноны

Рис. 7 Молекулярная структура соединения 22а по данным РСА

существуют в трансоидной конфигурации. Схема взаимодействия аналогична таковой для диенонов.

Таким образом, установлена стереоселективность и регионаправленность взаимодействия моно- и кросс-сопряженных арил(фурил)метилиденалканонов, имеющих различные периферические заместители, с диполями, построенными по типу илида азометина, протекающего как тандемный синхронный процесс 1,3-диполярного циклоприсоединения. Для сопряженных диенонов реакция является региоселективной. Взаимодействие моноеноновых субстратов является региоспецифичным и приводит к спирооксоиндолпирролидинам с выходом до 85%.

7. Возможные направления практического использования синтезированных соединений

Химическая регуляция растительного морфогенеза является неотъемлемой частью современных технологий производства сельскохозяйственных культур. Это обстоятельство, а также структурное соответствие представителей гидроазиновых и -азоловых рядов эндогенным регуляторам клеточного метаболизма и природным фитогормонам (цитокининам) являются теоретическим обоснованием изучения росторегулирующей активности производных указанных рядов. Исследования в этом направлении полезны не только в плане влияния на решение практических задач сельскохозяйственного производства, но и создания предпосылок понимания молекулярных механизмов и других проблем эндогенной химической регуляции в целом.

Представители синтезированных нами гетероциклических производных (тио)карбамидов гидропиримидинового, гексагидрохиназолинового,

тиадиазолинового, имидазолидинового и других рядов прошли многоступенчатый скрининг в условиях лабораторного и полевого опытов на базе Саратовского государственного аграрного университета им. Н.И.Вавилова.

По результатам скрининга группа карбамидов пиримидинового и фуранового рядов была подвергнута углубленным испытаниям.

Установлено, что соединения указанных рядов обладают положительным морфогенезом в отношении ряда сельскохозяйственных культур при предпосевной обработке семян водными раствором указанных соединений в концентрациях 10"4-10"! моль/л.

Выявлено, что фурилалкилкарбамид бе является многофункциональным регулятором, проявляя высокую морфогенетическую активность, и иммуномодулятором важнейших зерновых, овощных, кормовых и лесохозяйственных культур. Результатом применения препарата является увеличение урожайности, иммунизация растений в отношении вирусных и грибковых инфекций, что ведет к повышению уровня рентабельности их производства.

На базе Саратовского государственного технического университета им. Ю.А. Гагарина осуществлено биотестирование новых биологически активных соединений изучаемых рядов в отношении таких таксономических групп, как растения, простейшие микроорганизмы, гидробионты. Экотоксикологическая оценка

препаратов указанных рядов с целью установления границ экологической безопасности ранее не проводилась.

Установлено отсутствие выраженного отрицательного эффекта тестируемых образцов на жизнедеятельность простейших организмов указанных видов в широком интервале концентрации (10'"-10" г/л). Экологическая безопасность и другие преимущества препарата бе позволили закрепить наш приоритет патентом РФ и расширить арсенал современных средств защиты растений.

ВЫВОДЫ

1. Показана эффективность использования кетонов Манниха в трехкомпонентном синтезе циклических тиокарбамидов дигидропиримидинового и гексагидрохиназолинового рядов. Найдены условия препаративного синтеза. Предложена схема взаимодействия, включая образование карбамоилиминиевого интермедиата, претерпевающего каскадные превращения по двум направлениям. Согласно схеме, возникновение минорных продуктов является следствием альтернативного процесса четырехкомпонентной конденсации.

2. Найдены условия препаративного синтеза аннелированных пиранопиримидин-2-тионовых производных, а также конденсированных и спиросочлененных биспириминтионов при взаимодействии Р-аминокетонов и ароматических альдегидов с тиобарбитуровой кислотой.

3. Выявлены новые синтетические возможности сопряженных р-аминокетонов в реакциях гетероциклизации, протекающих в условиях основного катализа. Возникающий в результате дезаминирования субстрата интермедиат стабилизируется с образованием труднодоступных спироциклических соединений 4Н-пиранового ряда.

4. Установлено, что тиосемикарбазоны Р-аминокетонов подвергаются внутримолекулярной циклизации в условиях кислотного катализа с образованием спироциклических тиадиазолинов. Отмечена зависимость регионаправленности процесса от типа активации (контактный нагрев, СВЧ облучение).

5. Установлено, что реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения в ряду моно- и кросс-сопряженных карбонильных субстратов протекают как тандемный синхронный процесс с образованием спиросочлененных полиядерных гетероциклических продуктов. Показано, что реакции протекают стереоселективно с образованием региоизомеров трансоидной конфигурации.

6. Выявлены с использованием данных спектроскопии и РСА особенности химического и пространственного строения новых соединений, что позволило обосновать схемы превращений и механизмы их реализации.

7. Установлено, что представители (тио)карбамидных производных гетероциклических рядов представляют практический интерес как эффективные экологически безопасные многофункциональные регуляторы растительного морфогенеза и иммуномодуляторы сельскохозяйственных культур, что предполагает возможность их использования в технологическом процессе производства овощных, зерновых и кормовых культур.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Аниськов A.A., Клочкова И.Н., Щекина МП. Первый пример взаимодействия несимметричных диенонов с 1,3-диполем. Синтез спиропирролидинов И Химия гетероциклических соединений. №9. 2011. С. 1425-1427.

2. Клочкова И.Н., Аниськов A.A., Щекина МП., Воронина Е.А Синтез и внутримолекулярная гетероциклизация тиосемикарбазонов ß-аминокетонов // Журнал органической химии. №4. 2012. С. 558-562.

3. Регионаправленный синтез новых соединений гидроазолового ряда на основе карбонильных и тиокарбамидных субстратов. Клочкова И.Н., Аниськов A.A., Щекина М.П., Воронина Е.А., Решетова И.С. // Известия Саратовского университета. Новая серия Серия Химия. Биология. Экология. 2009. Т. 9. С. 6-9.

4. Щекина М.П., Аниськов A.A., Клочкова И.Н. Синтез полигетероатомных соединений гидроазолового и гидроазинового рядов на основе ß-аминокетонов // Известия Саратовского университета. Новая серия. Серия Химия. Биология.

Экология. 2012. Т. 12, вып.З. С. 7-13.

5. Клочкова И.Н., Аниськов A.A., Щекина МП. «Спектральные

характеристики гидрированных азолов и азинов» / Колл.монография, гл.1. «Определение строения карбо- и гетероциклических соединений спектральными методами». Саратов: «ИЦ Наука». 2010. С. 6-65.

6 Anis'kov АА., Schekina М.Р., Klochkova I.N. The syntesis of substituted pyrrolidines via 1.3 dipolar cycloaddition, on the basis of unsymmetrical dienones // VI Inter. Conference «Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles. CNCH-2012». Book of

Abstracts. Kharkov, Ukraine. 2012. P. 14

7. Аниськов А А, Щекина М.П., Клочкова И.Н.. Новые гетероциклические иммуномодуляторы и регуляторы растительного морфогенеза на основе оксо- и аминофуранов // Межвузовский сборник научных трудов Всероссийской школы-конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Химия биологически активных веществ». Саратов: Изд-во «КУБиК». 2012. С.36-37.

8. Щекина МП., Аниськов А А., Исаева C.B., Губина Т.И., Клочкова И.Н. Синтез и экотоксикологическая оценка новых соединений гидроазиновых и -азоловых рядов // Межвузовский сборник научных трудов Всероссийской школы-конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Химия биологически активных веществ». Саратов: Изд-во «КУБиК». 2012. С.150-151.

9 Щекина МП, Чувайкина C.B., Клочкова И.Н. Трехкомпонентныи синтез циклических тиокарбамидов гидропиримидинтионовых рядов // Межвузовский сборник научных трудов Всероссийской школы-конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Химия биологически активных

веществ». Саратов: Изд-во «КУБиК». 2012. С.152-153.

10. Щекина М.П., Аниськов A.A., Клочкова ИН. Реакции меж- и внутримолекулярной гетероциклизации в ряду ß-аминокетонов // Сб. материалов Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы

химической науки и образования». Чебоксары; Изд-во Чуваш.ун-та. Т. 1. 2012. С.216-217.

11. Изучение действия новых O-, N-, S- содержащих гетероциклических соединений на биосистемы различного уровня организации. Исаева C.B., Дмитриева О.В., Губина Т.И, Щекина М.П., Клочкова И.Н. // сб. II Всероссийского научно-практического форума «Экология: синтез естественнонаучного, технического и гуманитарного знания». Саратов: Изд-во С.ГТУ. 2011. С. 169-172.

12. Щекина М.П., Аниськов A.A., Аминева Т.С., Клочкова И.Н. Гетероциклизация оснований Манниха в условиях модифицированной реакции Биджинелли // Межвузовский сборник науч. трудов VIII Всеросс.конф. «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Саратов: Изд-во «КубиК», 2011. С. 42-43.

13. Аниськов A.A., Щекина М.П., Воронина Е.А., Клочкова И.Н. Синтез спирооксоиндолпирролидинов // Межвузовский сборник науч. трудов VIII Всеросс.конф. «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Саратов: Изд-во «КубиК». 2011. С. 44-45.

14. ß-Аминокетоны в синтезе функционально замещенных 1,3,4-тиадиазолинов. Щекина М.П., Воронина Е. А., Аминева Т.С., Березина С.С., Решетова И.С., Клочкова И.Н. // Межвузовский сборник науч. трудов VII Всероссийская конференция молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Саратов: Изд-во «Научная книга». 2010. С.133-134.

15. Новые аспекты химии полигетероатомных гидрированных азолов и азинов. Щекина М.П., Клочкова И.Н., Аниськов A.A., Воронина Е.А., Аминева Т.С // «XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии». Волгоград: ИУНЛ Волг. ГТУ, 2011. Т. 1.С. 445.

16. Биотестирование в оценке токсичности новых биологически активных веществ. Исаева C.B., Горшенина Н.С., Губина Т.И., Щекина М.П, Клочкова И.Н. / Сб.тр. 16-ой Международной Пущинской школы-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века». Пущино. 2012. С. 228.

17. Щекина М.П., Аминева Т.С., Чувайкина C.B. Синтез дигидропиримидин-2-тионов на основе ß-аминокетонов // Материалы XIX Международного молодежного научного форума «Ломоносов 2012». М.: МАКС Пресс, 2012.

18. Щекина М.П., Андреев К.А., Асташкин Д.И. Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения в ряду сопряженных енонов Материалы XIX Международного молодежного научного форума «Ломоносов 2012». М.: МАКС Пресс, 2012.

19.Щекина МП., Воронина Е.А., Березина С.С., Аминева Т.С. Синтез и гетероциклизация тиосемикарбазонов алициклических ß-аминокетонов // Материалы XVIII Международного молодежного научного форума «Ломоносов 2011». Москва. 2011.

20. Аниськов A.A., Щекина М.П. Взаимодействие асимметрично построенных диенонов с 1,3-диполем. Синтез спиропирролидинов // Материалы XVIII Международного молодежного научного форума «Ломоносов 2011». М.: МАКС Пресс,. 2011.

21. Аниськов A.A., Щекина М.П., Клочкова И.Н. Синтез новых полизамещенных 4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазолинов на основе тиосемикарбазонов ß-аминокетонов // Сб.н.тр. Международной конференции по химии гетероциклических соединений. Москва, МГУ. 2010. С. 12.

22. Аниськов A.A., Щекина МП., Воронина Е.С. Новые гетероциклические иммуномодуляторы и регуляторы растительного морфогенеза на основе карбонильных соединений фуранового ряда // Материалы XVII Международного молодежного научного форума «Ломоносов 2010». М.: МАКС Пресс,. 2010.

23. Аниськов A.A., Щекина М.П., Воронина Е.А., Решетова И.С. Новые иммуномодуляторы и регуляторы роста и развития сельскохозяйственных культур / Сб. материалов Всероссийской выставки-конкурса прикладных исследований, изобретений, инноваций. Саратов: Изд-во Сарат. ун-та. 2009. С. 48.

24. Клочкова H.H., Аниськов A.A., Щекина М.М. Синтез соединений тиадиазолинового ряда на основе ß-аминокетонов / Сб.науч.трудов. «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Кисловодск, 2009. С. 255.

25. Аниськов A.A., Щекина МП, Воронина Е.А. Синтез и внутримолекулярная гетероциклизация тиосемикарбазонов ß-аминокетонов // Сборник науч.трудов. XVI Международной научной конференции по фундаментальным наукам студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2009». М.: Изд-во МГУ, 2009. С. 7.

26.М-[4-(2-фурил)-2-бутил]-]М'-2,4-дихлорфенилмочевина, проявляющая свойства многофункционального регулятора растительного морфогенеза и иммуномодулятора сельскохозяйственных культур. Клочкова И.Н., Суслова Т.А., Хорошева Т.М., Аниськов A.A., Щекина М.П., Воронина Е.А., Решетова И.С., Овсиенко С.Н., Андриянова Ю.М., Дмитриева Г.И. Патент РФ №2455297 от 10.07.2012. Бюлл. №19.

Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Подписано в печать 23.05.2013 Гарнитура Times. Печать Riso. Усл. печ. л. 1,2. Тираж 100 экз. Заказ 0199_

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии ИП «Экспресс тиражирование» 410005, Саратов, Пугачёвская, 161, офис 320 Я 27-26-93

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Щекина, Мария Павловна, Саратов

Министерство образования и науки Российской Федерации

ФГБОУ ВПО «САРАТОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

ИМЕНИ Н. Г. ЧЕРНЫШЕВСКОГО»

На правах рукописи

04^01360133

ЩЕКИНА МАРИЯ ПАВЛОВНА

02.00.03 - органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель:

Доктор химических наук, профессор КЛОЧКОВА И.Н.

Саратов - 2013

Содержание

Введение........................................................................................... 4

Глава 1. Методы синтеза и модификации 5,6-членных полигетероатомных соединений с использованием (амино)карбонильных и (тио)карбамидных синтонов (литературный обзор)............................................................ 10

1.1 Реакции межмолекулярной циклизации карбонильных субстратов с тиокарбамидами............................................................................. 10

1.2 Реакции внутримолекулярной циклизации тиосемикарбазонов насыщенных

и сопряженных карбонильных и аминокарбонильных субстратов................ 34

1.3 Биологическая активность и другие практические полезные свойства

гидрированных азолов и азинов.......................................................... 45

Глава 2. Реакции гетероциклизации насыщенных и сопряженных

аминокарбонильных, тиокарбамидных и родственных соединений в

синтезе гидроазиновых и -азоловых систем (обсуждение результатов)........ 56

2.1 Синтез исходных карбонильных и карбамидных соединений..................... 56

2.2 Гетероциклизация ненасыщенных р-аминокетонов в условиях модифицированной реакции Биджинелли. Трехкомпонентный синтез пиримидин- и гексагидрохиназолинтионов........................................... 57

2.3 Взаимодействие сопряженных (р-аминокетонов) с циклическим тиокарбамидом(тиобарбитуровая кислота). Синтез конденсированных производных пиримидинтионов......................................................... 73

2.4 Превращение Р-аминокетонов в условиях основного катализа. Синтез спиродигидропирановых и гексагидрохиназолиновых систем................... 83

2.5 Трехкомпонентный синтез 1,3,5-пергидротриазинов-2-тионов и 2-амино-1,3,5-пергидротиадиазинов................................................................ 89

2.6 Внутримолекулярная гетероциклизация тиосемикарбазонов алициклических Р-аминокетонов. Синтез спиросочлененных полифункциональных тиадиазолинов............................................................................... 97

2.7 Реакции 1,3-Диполярного циклоприсоединения в ряду сопряженных а,р-непредельных кетонов. Стереонаправленный синтез спиросочлененных полиядерных систем гидроазоловых рядов............................................. 109

Глава 3. Возможные направления практического использования

синтезированных соединений.......................................................................130

3.1 Изучение морфогенетической и иммуномоделирующей активности (тио)карбамидных производных гетероциклических рядов..............................................133

3.2 Соединения гидроазиновых и -азоловых рядов в экологическом мониторинге объектов окружающей среды......................................................................................140

Глава 4. Экспериментальная часть..............................................................................................................142

4.1. Основные физико-химические методы, использованные в работе................................142

4.2 Синтез исходных карбонильных, кабамидных соединений и их производных 143

4.3 Синтез пиримидин- и гексагидрохиназолинтионов....................................................................143

4.4 Синтез конденсированных пиримидинтионов и бисгидропиримидинтионов.. 149

4.5 Синтез спиродигидропирановых и гексагидрохиназолиновых систем......................151

4.6 Синтез пергидротриазинов и пергидротиадиазина......................................................................152

4.7 Синтез спиросочлененных полифункциональных тиадиазолинов и пиразолинов....................................................................................................................................................................155

4.8 Синтез спиросочлененных полиядерных систем гидроазоловых рядов..................158

Выводы..........................................................................................................................................................................................162

Список использованных источников................................................................................................................164

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Их синтетические аналоги по данным компьютерного скрининга представляют интерес как потенциальные нейро- и ноотропные средства, антибиотические вещества, антиоксиданты, иммуномодуляторы, регуляторы ферментативной активности и растительного морфогенеза. Указанные виды биоактивности представляют приоритетные направления создания новых лекарственных препаратов и средств защиты растений. Востребованность последних постоянно возрастает в связи с полирезистентностью патогенов и дестабилизацией экологической обстановки, что определяет актуальность данного исследования, направленного на разработку доступных методов получения синтетических аналогов природных биорегуляторов

Имеющиеся в литературе сведения относительно этих взаимодействий касаются, в основном, разработки препаративных аспектов циклизации наиболее простых по структуре субстратов. Гетероциклизация полифункиональных карбонильных и тиокарбамидных соединений представлена меньшим числом публикаций.

(З-Аминокетоны как субстраты гетероциклизации ранее не изучались. Недостаточно полно представлены и теоретические аспекты этих реакций, осуществляемых в режиме многокомпонентного взаимодействия: стадийность и механизм, регио- и стереонаправленность процесса, влияние на направление реакций и выход целевых продуктов структурных особенностей, условий (природа катализатора, растворителя, тип активации) и других факторов. Настоящее исследование выполнено в русле указанных проблем, что также определяет его актуальность.

Цель работы. Регио- и стереонаправленный синтез полигетероатомных соединений гидроазиновых и -азоловых рядов посредством мультикомпонентных и внутримолекулярных реакций насыщенных и сопряженных моно- и диенов, Р-аминокетонов, тиокарбамидов и их производных.

Научная новизна. Впервые осуществлены реакции насыщенных кетонов Манниха алифатического и алициклического рядов с ароматическими альдегидами и (тио)карбамидами в условиях апротонного кислотного катализа с образованием неизвестных ранее функционально замещенных циклических тиокарбамидов дигидропиримидинового и гескагидрохиназолинового рядов. Найдены условия препаративного региоселективного синтеза. Показано, что образование минорных продуктов спироциклизации является следствием альтернативного процесса четырехкомпонентной конденсации.

С целью получения новых конденсированных циклических тиокарбамидов пиримидинтионового ряда впервые осуществлено

регионаправленное взаимодействие сопряженных (З-аминокетонов с С-нуклеофилом (тиобарбитуровой кислотой). Оптимизация методики позволила получать аннелированные пиримидинпирановые системы с выходами до 75%.

Показано, что альтернативным способом получения аннелированных и спиросочлененных пиримидинтионов является модификация реакции Биджинелли путем использования тиобарбитуровой кислоты как поставщика 1,3-Дикарбонильного фрагмента в условиях апротонного кислотного катализа.

Впервые изучено химическое поведение сопряженных Р-аминокетонов в условиях основного катализа. Выявлены новые синтетические возможности этих субстратов в целях получения с высоким выходом труднодоступных иными путями спироциклических производных 4Н-пиранового ряда.

В продолжение начатых ранее исследований показано, что тиосемикарбазоны алициклических Р-аминокетонов являются перспективными субстратами регионаправленного синтеза

спиросочлененных тиадиазолинов посредством внутримолекулярной гетероциклизации в кислых. Выявлена зависимость регионаправленности процесса от типа активации.

Осуществлены реакции моно- и кросс-сопряженных арил(фурил)метилиденалкан(циклоалкан)онов имеющие различные периферические заместители с диполями, построенными по типу илида азометина, протекающие как тандемный синхронный процесс 1,3-диполярного циклоприсоединения. Установлена стереоселективность и регионаправленность взаимодействия.

Химическое и пространственное строение новых гетероциклических соединений и полиядерных молекулярных ансамблей гидроазиновых и -азоловых рядов, состав реакционных смесей, а также схемы реакций и механизмы их реализации представлены на основании данных ИК, ЯМР 1Н, 13С спектроскопии, в том числе двумерной гомо- и гетероядерной

корреляционной (COSY, HSQC, HMBC) и разностной (NOE ID) спектроскопии, а также рентгеноструктурного анализа.Полученные новые данные расширяют известные представления о методологии мультикомпонентных взаимодействий и химии многоцентровых карбонильных, аминокарбонильных и (тио)карбамидных соединений.

Практическая значимость заключается в разработке эффективных способов получения моно- и полиядерных, в том числе аннелированных и спиросочлененных полифункциональных соединений и молекулярных ансамблей, дизайн которых включает гидропиримидиновые, гексагидрохиназолиновые, пергидро-1,3,5-триазиновые, морфолиновые, пирролидиновые, пиразолиновые, тиадиазолиновые, фурановые и другие фармакофорные фрагменты.

В рядах гетероциклических (тио)карбамидов обнаружены вещества, проявляющие свойства многофункциональных регуляторов растительного морфогенеза и иммуномодуляторов сельскохозяйственных культур, соответствующие нормативам экологической безопасности, обладающие рядом преимуществ перед известными биостимуляторами, что позволило закрепить наш приоритет патентом РФ.

На защиту выносятся результаты исследований по:

• регио- и стереонаправленному синтезу полигетероатомных соединений гидроазоловых и -азиновых рядов в условиях многокомпонентных взаимодействий;

• выявлению новых аспектов химии насыщенных и сопряженных кетонов Манниха как эффективных субстратов синтеза гетероциклических карбамидов гидроазиновых и азоловых рядов, а также спиродигидропирановых систем;

• установлению стереоселективности и регионаправленности реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения в рядах сопряженных MOHO- и диенонов;

• обоснованию и подтверждению схем мультикомпонентных взаимодействий;

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009); Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2009, 2010, 2011, 2012); III Международной конференции "Химия гетероциклических соединений", посвященной 95-летию со дня рождения А.Н. Коста (Москва, 2010); VII, VIII Всероссийских (с международным участием) конференциях молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2010, 2011); XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011); II Всероссийском научно-практическом форуме «Экология: синтез естественнонаучного, технического и гуманитарного знания» (Саратов,

2011); Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы химической науки и образования» (Чебоксары,

2012); 16-я Международной Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века» (Пущино, 2012); Всероссийской школе-конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «ХимБиоАктив» (Саратов, 2012); VI International Conference «Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles. CNCH-2012» (Kharkov, Ukraina, 2012).

Глава 1

МЕТОДЫ СИНТЕЗА И МОДИФИКАЦИИ 5,6-ЧЛЕННЫХ ПОЛИГЕТЕРОАТОМНЫХ СОЕДИНЕНИЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ (АМИНО)КАРБОНИЛЬНЫХ И (ТИО)КАРБАМИДНЫХ

СИНТОНОВ (литературный обзор) 1.1 Реакции межмолекулярной циклизации карбонильных субстратов

с тиокарбамидами 1.1.1 Реакции Биджинелли в синтезе гидроазиновых систем Классическая реакция Биджинелли представляет, как известно, собой вариант построения пиримидинового кольца, основанный на использовании (3-дикарбонильных соединений в качестве поставщиков двухуглеродного фрагмента по приведенной ниже ретросинтетической схеме, в которой одна из карбонильных групп остается незатронутой.

Я3

О И3 о

я2

Н Н

Впервые реакцию осуществил в 1891 г. итальянский химик Пьетро Биджинелли предложил вариант построения пиримидинового кольца, основанный на использовании |3-дикарбонильных соединений в качестве поставщиков двухуглеродного фрагмента, одна из карбоксильных групп при этом остается незатронутой Он провел взаимодействие альдегида и ацетоуксусного эфира, взятых в эквимолярном соотношении, с третьим компонентом - мочевиной и получил новое соединение - 3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он, впоследствии названный в честь автора соединением Биджинелли /1,2/. Реакция, также названная впоследствии в честь автора, проводилась при кипячении в этаноле, в качестве катализатора

использовалась соляная кислота. При охлаждении выпадали кристаллы. /3,

В качестве исходных реагентов используются ß-дикарбонильное соединение, альдегид и мочевина /5/.

Более века эта реакция была невостребована. Однако биологическая важность производных пиримидина обусловила значительный интерес к их синтезу /6-10/.

Привлекательность реакции Биджинелли состоит в простоте введения в структуру продуктов заместителей, легко превращаемых в различные функциональные группы, которые необходимы для дальнейших синтезов. Однако в классическом варианте (катализатор - HCl, растворитель - ЕЮН) эта однореакторная реакция альдегидов, мочевины и ß-кетоэфиров с образованием 3,4-дигидропиримидин-2-онов обычно протекает с небольшими выходами (20-50%) и требует продолжительного времени (15-20

В связи с этим, а также с большой востребованностью 3,4-дигидро-пиримидиноновых производных в качестве компонентов лекарственных препаратов в настоящее время появилось более сотни публикаций, описывающих улучшенные методики, которые по сути являются модификациями классического синтеза /1-3/. В этих методах варьируются исходные реагенты (дикарбонильное соединение, альдегид или мочевина), катализаторы и растворители.

4/.

HCl ЕЮ ЕЮН

ч)/11/.

1.1.2 Примеры модификации реакции Биджинелли

До настоящего времени при подборе реагентов в конденсации Биджинелли, как правило, варьировали альдегиды, гораздо реже исследователи заменяют кетоэфиры, которые являются поставщиками двухуглеродного фрагмента в молекулу дигидропиримидинона. Особенно редки примеры использования кетоэфиров с бензоильным фрагментом, наличие которого в большинстве случаев препятствует формированию пиримидинового цикла /12/. Выходы конечных продуктов в этих случаях часто бывают невысокими.

1.1.2.1 Модификация исходных компонентов

С целью получения молекул, перспективных в плане фармакологической активности в реакции Биджинелли были использованы различные 1чГ-(моно)дизамещенные мочевины /13/.