Синтез 3-амино-, 3-тио-, 3-оксипроизводных индола тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ



На правах?рукописи

СКВОРЦОВА Наталья Сергеевна

СИНТЕЗ 3-АМИНО-, 3-ТИО-, З-ОКСИПРОИЗВОДНЫХ

ИНДОЛА

02.00.10 — Биоорганическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 2003

Работа выполнена на кафедре органической химии Московской сельскохозяйственной академии имени К А Тимирязева

Научный руководитель, кандидат химических наук, доцент U.M. Пржевальский.

Официальные оппоненты, доктор химических наук, профессор М.А. Юровская, кандидат химических наук, научный сотрудник A.A. Дудинов.

Ведущая организация — Российский химико-технологический университет имени Д И. Менделеева

Защита диссертации состоится « » апреля 2003 г. в часов на заседании диссертационного совета К 220 043 04 по присуждению ученой степени кандидата химических наук при Московской сельскохозяйственной академии имели К А. Тимирязева по адресу: 127550, Москва, Тимирязевская ул, 49.

С диссертацией можно ознакомиться в ЦНБ МСХА.

Автореферат разослан « » марта 2003 г.

Ученый секретарь диссертационного совета М кандидат химических наук

Г.П. Токмаков

• Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Индол и его производные обладают широким спектром биологической активности. Соединения на основе индола используют в производстве гормонов, галлюциногенов, лекарственных средств, в парфюмерии. Природные индольные алкалоиды применяют в качестве транквилизаторов (резерпин), стимуляторов центральной нервной системы (стрихнин), гипотензивных средств (винкалин). На кафедре органической химии МСХА им. К.А. Тимирязева в течение ряда лет проводились работы по изучению механизма реакции Фишера — одного из наиболее важных методов построения индольного ядра. В ходе исследований было установлено, что указанная реакция относится к семейству перицикличе-ских реакций; основная стадия процесса индолизации - образование новой связи углерод-углерод - протекает по механизму [3,3]-сигматропной перегруппировки. Полученные данные о влиянии различных факторов (электронные, стерические, кислотность среды) на кинетику реакции Фишера существенно облегчают использование этого метода для целенаправленного конструирования сложных индольных производных. К началу нашего исследования в литературе отсутствовал единый подход к получению индолов, имеющих в третьем положении амино-, тио- и окси- группы. Имелись лишь разрозненные сведения о применении реакции Фишера и других методов (как правило, многостадийных) для синтеза указанных соединений. Вместе с тем, известно, что ряд 3-амино-, 3-тио- и 3-окси- производных индола проявляют активность в качестве антидепрессантов, транквилизаторов, антиаллергентов и т.п. Совокупность этих обстоятельств делала актуальной проблему разработки на основе реакции Фишера удобного общего способа получения индолов, содержащих в положении три связь С(3) — элемент (И, в. О), как потенциально биологически активных соединений.

Цель работы. Целью диссертационного исследования является:

- разработка общего метода синтеза производных индола, содержащих связь С(3) - элемент (>1, Б, О) на основе реакции Фишера,

- оценка влияния электронных и стерических факторов заместителей в арилгидразонах алкиларилкетонов, содержащих в а-положении к карбонильной группе амино-, тио- и окси- группы, на протекание процесса индолизации.

ЦЕНТРАЛЬНАЯ » НАУЧНАЯ БИБЛИОТЕКА Моск. сольс.ло*»! академии - им, К. А». Тиу

Инн.

- исследование физико-химических свойств впервые синтезированных соединений, поиск корреляции структура - активность и первичное биотестирование для некоторых из них Научная иовизна и практическая ценность. Разработан удобный общий подход к синтезу разнообразных потенциально биологически актинных производных индола, содержащих в третьем положении связь С(3) - элемент (V, S, О) В качестве исходных веществ ис! очьзованы простые и доступные производные фенилгидразина и алкиларилкетоны

Показано, что при циклизации по Фишеру apjtai идразонов алкиларилкетонов, содержащих в «-положении модифицированные амино-, гио- и окси- группы, с хорошим выходом образуются соответствующие индолы Проведена оценка влияния эчектронных и стерических факторов на реакцию индолизации

Установлено, что оптимальные условия проведегия реакции - осуществление ее в две стадии образование гидразона с дальнейшей циклизацией в индол в присутствии трехкратного мольного избытка тионилхлорида в спирте

Разработаны препаративные методы синтеза 1-, 5- и "-замешенных 3-(N-ациламино)-2-фенилиндсшов

Получен ряд неизвестных ранее индолов, содержащих во втором и третьем положениях тиофеновое и пиразольное ядра соответственно

Синтезированы новые 3-тиопроизводныс индола - S-( индолил-3)-циклоалкилдитиокарбаматы

Разработан метод получения новых аналогов ауксинов - ^-(индолил-З)-тиогликолевых кислот и изучена их ауксиновая активность

Публикации и апробация работы Резу 1ыаты дисссртационного исследования были представлены на международных и российских конференциях 1-ой международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероцик-лов и алкалоидов" (Москва, 2001), V Молодежной научной школе-конференции по органической чимии (Екатеринбург, 2002), 9th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry (Tatraribka Lomn ca, Slovak Repabhn, 20021

По материалам диссертации опубликовано 3 статьи и тезисы 3 докладов Структура диссертационной работы. Диссертация состоит из введения, ти-тературного обзора, обсуждения результатов жснеримента."ьной части, выводов, списка литературы и приложения Работа изложена на 144 страницах, содержит 24 таблицы Библиография включает литературные ссылки на 139 научных ПУбчикации

Основное содержание работы

Общая схема синтеза индолов со связью СХЗу-элеменг включала:

- синтез кетонов 6, синтез арилгидразинов 7;

- синтез индолов 9 при взаимодействии арилгидразинов 7 и кетонов 6 (ре-

Индолы 9 получали непосредственно взаимодействием арилгидразинов 7 с ке-тонами 6 в присутствии кислотного катализатора. В ряде случаев предварительно синтезировали промежуточные арилгидразоны 8, а затем превращали их в индолы 9.

В качестве исходных кетонов 6 использовали алкиларилкетоны, что исключало образование изомерных индолов. Для синтеза кетонов б применяли известные методики, модифицированные в ряде случаев для конкретных реакций. Арилгидразины 7 в большинстве случаев имели заместители в пара-положен и и к гидразинному фрагменту.

1. Синтез индолов со связью С(3)-^ 1.1. Синтез 3-(1Ч-ациламино)-2-фенилиндолов

Из литературы известно всего лишь одно соединение со структурой 3-(М-ациламино)индола, полученное реакцией Фишера. Нам удалось применить эту реакцию для синтеза 3-(К-ациламшго)-2-фенилиндолов. Показано, что при взаимодейст-

5

вии ю-(Ы-ациламино)ацеп)фенонов 10, имеющих разнообразные заместители в аце-тиламиногруппе, и фенилпщразина в присутствии кислотного катализатора образуются 3-(М-ашпамино)-2-фенилиндо1ы 12 с удовлетворительным и хорошим выходом

12

Я, выход* (%) - (12а) СбН5, 65. 52**, (12Ь) 4 Вг-С6Щ, 42, (12с) 4-С1 С„Н4 33 (12<1) 4-С(,Н^-С,Н4 И (Пе) 342-хлорфекил)-« четил-4-изоксаюта I 62 41*», (12!) 1 (2 хлор-6-фторфенил) 5 метил-^-изок^волнт 14 (12ц) 2-оксо-2Н 3 чромекил 65", (12Ь) СНг-С4Н4-С1-н, 35. (120 СН.О СЙН< С,-4 П. (12|) (СИ ),-0-С4Н$ 20 (12к) (СНгЬ-СбНд-ОСН,^. 30, (12!) СНг-Ь С.Н2-СЛ<. 44 (12т) СИ; СьНИОСН,)-3,4. 49, "2**, (12п) СН=СН С„Н4 СЛ-4, 23, 15**, (12о> (СИЛ пиютогексит 28 (12р) I -адамантил, 31

Г* обахни выход индола, порученного а лае стадии а) си|гге^ и выделение гидразона, б) ин дсушзаци* гидразона, ** выход индола, полученного в одну стадию и~>е 1 выделения гндра-юн.*)]

Ч'-Ациламиноацетофеноны 10 синтелированы из гидрохлорида ш-аминоацетофенона 1 и члорангидридов соответствующих кис.ют 2 в присутствии оснований в различных растворителях с выходами от 16 до 84%

12 10

Ациламиноиндолы 12 потучены непосредственно при взаимодействии фенил-гидразина и кегонов 10 либо перегруппировкой предвари гетьно синтезированных гидразонов 11

Для образования фенилгидразонов 11 мы использовали известный метод: кипячение смеси эквимолярных количеств кетонов 10 и фенилгидразина в этаноле в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты в течение 1-2 ч.

Фенилгидразоны 11 превращали в индолы 12 (вторая стадия процесса). Реакцию проводили при кипячении этанольного раствора фенилгидразонов 11 с трехкратным мольным избытком тионилхлорида. В большинстве случаев циклизация гидразонов 11 в индолы 12 завершалась за 3-4 часа. Увеличение времени проведения реакции и количества тионилхлорида не приводило к возрастанию выходов индолов 12. Напротив, в некоторых случаях наблюдалось осмодение продуктов реакционной смеси. Образующиеся индолы 12 выделяли колоночной хроматографией.

При сравнении выходов индолов 12, полученных из фенилгидразонов, т.е в две стадии (кетон + фенил гидразин —фенилгидразон индол), с выходами тех же индолов, синтезированных непосредственно из кетона и фенилгидразина (одна стадия), оказалось, что выходы индолов 12 в последнем случае на 10-20% ниже, чем выходы тех же индолов 12, полученных "циклизацией соответствующих гидразонов. Эти результаты согласуются с литературными данными.

Арилгидразоны 11 а - р представляют удобную модель для оценки влияния заместителей К в амидной группе на процесс превращения арнлгидразон , 11 — индол 12. Оказалось, что структурные особенности алкильного заместителя в амид-ном фрагменте мало влияют на выход индолов 12. Сравнивая выходы индолов 12 с арильными и алкильными радикалами, можно сделать вывод, что арильная группа в большей степени благоприятствует индолизааии. Выход индолов 12, имеющих в бензольном кольце радикала Я атомы хлора и брома, ниже по сравнению с незамещенным ядром.с.

Строение индолов 12 доказано методом ЯМР 'Н и подтверждено данными элементного анализа. Характерной чертой индолов 12 является наличие в спектрах ЯМР 'Н этих соединений сигналов протона у атома азота индольного кольца в области 7.70-9.62 мд. и протона амидной группы в области 9.40 - 11.37 м.д.,

Мы не встретили принципиальных затруднений при циклизации гидразонов 11с такими заместителями Я, как арил, гетарил, алкил, циклоалкил, алкокси, алкил-тио, . алкенил, поэтому предлагаемый метод . синтеза, 3-(Ы-ациламино)-2-фенилиндсшов представляется достаточно общим.

1.2. Синтез 1-, 5- и 7-замещенных 3-(!Ч-ациламино)-2-фенилиндолов

Схема получения 5- и 7- замешенных индолов аналогична схеме получения индолов 12 Огдадае состоят а той, что вместо фенилгидразина в реакции принимает участие замещенный арил гидразин Так же как и для фенилгидразина. мы испочь-зовали либо двухступенчатую схему синтеза индолов 14, включающую первоначальное получение гидразонов 13 и последующую перегруппировку соединений 13 в индолы 14, либо прямое превращение смеси кегона 10 и гидразина 7 в индолы 14

К, а'. К3, выход (%> = Д-С1 С„Н4 Н. 5 СНз 26, {!4Ь> 2-Вг-С0Н.,. Н 5-СН,. 41 (14с) 3-(2 члорфенич)-5-метил-4-нзоксазозил, Н, 7 СН], 30. (14(1) Ы2 хлорфенит)-5-мегил-4-изоксазолял. Н, 5 6-(СЯ>)г. 14, (14<1 *)3-(2-хлорфенил)-5-четич-4-изоксззтнл. Н 45 (СН}У-14. (14е) 4 С!-СЛ. Н. 5 ОСН3. 32, <14Г) СН-Ч СНг-СДЬ Н. 5 ОСИ,. "0 (148) 4-С' ( Л4 СНз, Н, 22, (14Ь) 3-С *лорфенил)-5-метил-4-изоксазолил СЛ<, Н 27, (141) 42-хлорфенил)-^-метил-4-1гзоксазолил, СНг-<_бН<, Н, 26 (14}) 2 фуриг, С(!;-С61и, К >4, (14к) СЛ5. Н. ?-г. 44. (141) 2-оксо-2Н-3-кромешп. Н 5 С1, 34 (14т) СИгСЛИОСНО* 3 4 Н 5

Кетоны 10 получены по методике, приведенной в разделе 1 1 Для оценки влияния заместителей Я и Я* в арилгидразонах 13 иа протекание реакции индолизации мы сравнивали выход замещенного \-ащпаминоиндо1а 14 выходом соответствующего незамещенного Ч-ациламиноиндола 12

В общем случае введение заместителей в арилшдразоны 13 уменьшает выходы >Г-ациламиноиндолов 14 Снижение выхода незначительно для индолов с такими заместителями, как К2 •= 5-СН), *-ОСНз М", гораздо заметнее снижение выхода длч 5-хлорзамещенного индола 141 Наличие сильного ллектроноакцептрного заместителя К1 4-МОг в арклгидразоне 13т не позволило нам превратить его в 5-нитро-1-(М-ацияамино )и;шол

Образующиеся в процессе реакции индошзации М-апи аминоиядолы 14 содержа! объемные заместитета в поколениях 2 и 3, поэтому можьо бьыо ож.иать

ход реакции. Действительно, использование Ы-замещенных арилгидразонов 13 (К'=СНз, СНз&Нз, СбН5) уменьшает выход индолов 14. Такое же влияние оказывает введение еузтяо-заместителя в фенильное кольцо арилгидразона 13с (Я2=2-СНз) на выход индола 14с, что согласуется с литературными данными.

При индолизации арилгидразона 13<1 (Я = 3,4-(СНз)2) возможно образование изомерных 5,5-диметил- и 4,5-диметил-3-(М-ациламино)индолов (14<1 и ^' соответственно). Мы предполагали, что из-за стерических факторов будет преимущественно образовываться 5,6-дизамещенный (14(1),• а не 4,5-дизамещенный 3-(1ч'-ациламино)индол 14<Г (четыре заместителя подряд в бензольном кольце). Однако в результате реакции была получена смесь 1:1 (по данным ЯМР 'Н) индолов 14<1 и 14«]' с более низким выходом по сравнению с незамещенным индолом.

В целом влияние ' заместителей на реакцию образования 3-(К-ациламино)индолов совпадает с наблюдавшимся для других вариантов индолизации.

Строение индолов 14 было доказано методом ЯМР 'Н и подтверждено данными элементного анализа. \ ,

Полученные в настоящей работе данные позволяют оценить предложенный метод как перспективный для синтеза замещенных в бензольном кольце производных 3-аминоиндолов.

13. Синтез 2-арил(тиенил)-3-(3,5-диметил-1-пиразолил)нндолов

Методика, разработанная для синтеза 3-(№ациламино)индолов, была применена для получения таких 3-аминоиндолов, в которых атом азота включен в гетеро-цикл. Отметим, что преимущество метода индолизации по Фишеру заключается в том, что практически в одну стадию можно получать индолы, содержащие разнообразные заместители одновременно в первом, втором, третьем положениях пирроль-ного кольца н любом положении бензольного ядра. В первую очередь это имеет значение с препаративной точки зрения, с другой стороны позволяет оценить влияние заместителей на ход процесса, сравнивая выходы образующихся индолов.

В реакцию с арилгидразинами 7 мы ввели кетоны 15, которые были получены алкилированием 3,5-диметилпиразола соответствующими ю-бромкетонами.

3 15

Ar => С<,Н5,4-C! С»Н4,2-тиенил

Выбор заместителей Я2 в арилгидразинах 7 обеспечил возможность оценки влияния эчекгронных факторов на перегруппировку 16 -у 17 Как и при получении 3-^-ациламино)индолов, мы использовали двухступенчатый процесс 1) образование гидразонов 16,2) циклизация гидразонов 16 в индочы 17

Га-d 17 е -1 17J-U

R1. RJ, Ar. выход {_%) ~ (17а) Н Н. С„Н5, 46, (17Ь> Н, <-СН3. С„Н5.48 (17с) Н, 5-С1, Сй№, ^ (17d)H <-F. CJK 40, (17е) H H.4 (.1 ЦН,, (ГГ) Н, 5 CH« 4-С1 Uli. 57, (17g) II, 5-Br 4-CI-CtH, 25, (17h) H, S Cl. 4-C1 CJU. 40, (l~i) CtbCJU 5 OCH,. ч-С1 C„H4 3S. (I7j) H H 2 гиенил (17k) H 5 CHj, 2-гиенил, "56, (IT) H, 5 Cl. 2 тиенил 24. (17m) H ' F 2-гиенил. 38. (I7n) H. 5 OCH3,2-тиенщ . 29, (17о) H " CH, 2--иенил, 32,

Отметим, что пиразолилиндолы 17 образуются в виде гидрохлоридов, что значительно облегчало выделение этих кристалчических соединений

На примере перегруппировки 16 —» 17 мы рассмотрев влияние заместителей в арилгидразонах 16 на выход З-пиразалилиндсов Поскольку во всех синтезированных индолах 17 в третьем положении находится ядро ч.^-диметилпиразола. мы сравнивали, во-первых, выходы незамещенного и замешенных по бензочьному кольцу индолов, имеющих одинаковый заместитель (фенил, л-хлорфенил или 2-тиенил) во-вторых, выходы индолов с одинаковыми заместителями в бензольном кольце и с различными заместителями во втором положении

• Влияние заместителей в бензольном кольце арилгидразонов 16 на выход индолов 17 в целом совпадает с описанными ранее в разделе 1.2 для других вариантов циклизации. Как правило, элеиронодонорные группы благоприятствуют, а электро-ноакцепторные затрудняют процесс циклизации.

Для всех трех изученных групп индолов, содержащих во втором положении одинаковый ароматический радикал: фенил, л-хлорфенил или 2-тиенил, наблюдаются общие закономерности. Так, электронодонорные активирующие заместители в бензольном кольце (С-5) и при атоме азота арилгидразонов 16 увеличивают или, по крайней мере, не уменьшают выходы индолов 17 по сравнению с незамещенными арилгидразонами 16. Исключение составляет и-метоксифенилгидразон е>-(3,5-диметил-1-пиразолил)ацетилтиофена 16п. Метальная группа, находящаяся в о-положении бензольного кольца фенилгидразона 16о уменьшает выход индола 17о, что, возможно, связано со стерическими факторами. Дезактивирующие донорные заместители (С1, Вг, Р) в бензольном кольце фенилгидразона 16 понижают выход индола 17 по сравнению с незамещенными арилгидразонами 16.

Близкие электронные свойства заместителей во втором положении индольно-го ядра (Аг=фенил, л-хлорфенил, 2-тиенил) объясняют практически одинаковые выходы индолов 17, имеющих одни и те же заместители в бензольном кольце (17 а, е,}; 17 Ь, Г, к; 25 с, Ь, I). В целом влияние заместителей различной электронной природы на реакцию индолизации сравнительно невелико (максимальное различие в выходах не превышает 25%). Это дополнительно подтверждает вывод о том, что основная стадия реакции Фишера протекает по согласованному механизму.

Структура соединений 17 доказана методом ЯМР 'Н и подтверждена данными элементного анализа. В спектрах ЯМР *Н индолов 17 присутствуют характерные сигналы прогона атома азота индольного кольца в области 10.09 - 12.68 мя Для соединений 17 также характерно наличие в спектрах сигнала протона при четвертом атоме углерода пиразольного цикла в области 5.39 - 6.29 мл. и двух сигналов протонов метальных групп во втором и пятом положениях этого же цикла в области 1.83-2.38 мл. %

Предложенная схема позволила получить гетероциклы, содержащие в одной молекуле три важнейшие фармакофорные группы: ш¡дольную, пиразольную и тио-феновую 17

Попытка применить разработанный метод для синтеза индолов 19, 20, имеющих в третьем положении другие гетероциклические азотсодержащие заместители (имидазол и пиперидин), не увенчалась успехом. Возможно, способность к циклиза-

ции определяется основностью гетероциклического фрагмента в гняразонах Рассматриваемые гетероциклы значительно отличаются по величинам рК„ пиразол 2 5, имидазол 7 2, пиперидин 11 3

Поскольку индолизация 16 -» 17, 18 -» 19, 20 —> 21 является кислотно-катализируемым процессом, в гидразонах 18, 20 и енгидразинах 18(А) и 20(А) тегко происходит протонирование атомов азота в имидазольном и пиперидиновом циклах Возникающая при этом винильная система с двумя заряженными группами 18(В) и 20(В) весьма нестабильна. Поэтому может происходить разрыв связей С—К* и образование различных продуктов В случае гидразона 16 протонирование существенно затруднено, поэтому циклизация 16 —» 17 становится возможной "Этот вывод подтверждается тем, что из литературы известен индол, полученный ттим же методом и содержащий в третьем положении имидазольное кольцо с нитрогруппой Основность 4-нитроимидазола (рК,_-0 05) ниже чем у пиразола

Им г.

а

мн"4

16 18 20 16{Н+) 18(Н+) 2ШП

- nh,

17 iv 21

Г

18 20

О

Несмотря на рассмотренные неудачные попытки синтеза индо шв 19, 21 предложенный метод позволил получить новые гетероциклические '-аминоиндолы В результате двухстадийного синтеза образуются индо 1ы, содержащие в одной моле куле, помимо традиционных групп в бензольном кольце два гетероциклических ->а-местителя в пиррольном цикле ">тот способ, на наш взгляд можно применить для получения потенциально биологически активных реществ

С использованием компьютерной программы PASS

(http /www iomh mSK su/PASS) мы получили ьрошоз, касающийся био югическо«

активности 2-арил(тиенил )-3-(3,5-диметил-1-пиразол ил)и]<до1он 17 Согласно прогнозу, исследуемые пиразолилиндолы 17 могут проявлять с разной степенью вероятности до 53 различных видов биологической активности Сэедует отметить, что пиразолилиндолы 17 с достаточно высокой степенью вероятности (более 70%) могут проявлять гипотермическую активность и являться антагонистами интерлейкяна и интерлейкина I — белков, участвующих в межклеточной передаче сигналов в ходе иммунного ответа

2. Синтез индолов со связью С(3)-8

2.1. Синтез 12Ц4-бромфенил)индалнл-3]цнклоалкиддитиокарбаиатов

Известно, что 3-тиоиндо,"ы проявляют разнообразную биологическую активность, а диалкилдитиокарбаматы успешно применяют в качестве фунгицидов, антибактериальных препаратов Используя разработанный нами для синтеза М-аципаминонндочов метод мы синтезировали новые гетероциклические соединения, сочетающие оба указанных структурных фрагмеша - индольное ядро и находящуюся в третьем положении циклическую дитиокарбаматную группу

Юнс и при получении выше описанных 3-аминоиндочов. мы использовали двухступенчатый процесс 1) образование пщразонов 23, 2) циклизация гидразонов 23 в индолы 24

Я , Яг К5, V выход 1%) - (24а) Н, Н 1 ОН СН2 47 <24Ь) Н СНЭ * ОН, СН2, (24с) СНгС-Н-;, ОСИ г. »-ОН, СНг. 4о (24а) И. С', "»-ОН СН2, 26, (24е) Н, Р. 3 ОН. СНг 3^, (240 Н, Н, 4-СО;С СНг 67 (24«) Н, СН, 4 СО,С;Н<, СН2. 57. (24Ь) СН3. Н, 4-СО СНг 46 (240 Н. С! 4-(.ОД. 4« СНг 40 (24|) Н Н Н, О, 88

Кетоньг 22 получены алкилированием солей гетероциклических азотсодержащих дигнокарваттов 5 л-бромфенацилбромидом 3 в спирте. Сади 5 синтезированы путем обработки гетероциклических аминов 25 сероуглеродом в спиртовом растворе щелочи.

КОН , 5

V ■ 1

. 25 в

У, Я3 - (22а) СН2,3-ОН; (22Ь) СН2,4- С02С2Н5; (22с) О, Н

Полученные результаты дают возможность оценить влияние заместителей в арвдгидразояах 23 на выход индол ил-3-дитиокарбамзтов 24. В общем случае введение заместителей Я1 и К* в бензольное кольцо арилгидразонов 23 уменьшает выходы индолил-3-дитиокарбамато» 24. ,,

Дм нядолил-З-пипершшиодитиокарбаматов 24 а - 1, содержащих во втором и третьем положениях одинаковые заместители (во всех случаях во втором положении — п-бромфенил, а в третьем - ниперидиновое кольцо с 3-гидрокси- группой, либо 4-карбэтокси- группой) наблюдаются общие закономерности. Снижение выхода индолов 24 при В.2» 5-СН} по сравнению с незамещенными по бензольному кольцу индолами 24 незначительно. Заметнее снижение выхода индолов 24, когда в реакцию вступают галопяпамешенвые арилгвдразсны 23 (К2= С1, Б). Появление заместителя у атома азота арилгидразона уменьшает выход соответствующего индола 24Г, по-видимому, за счет сгерического эффекта.

При взаимодействий ария гидразинов 1 с кетояами 22, содержащими морфо-диновый цикл, был получен только незамещенный индолнл-3-морфолинодитиокар-бамат 24j. Выделить замещенные индодил-З-морфолинодитмокарбаматы не удалось. При индолизации соответствующих арилгидразонов происходил их гидролиз с образованием исходных веществ, индолы были зафиксированы только хроматогра-фически.

Интересно сравнить выходы замешенных по бензольному кольцу индолил-3-никлоалхилдитиокарбаматов 24а И 24Т; 24Ь и 24%; 24А и 24!, поскольку эти соединения отличаются только заместителем в пиперндиноаом кольце дитиокарбаматной группы (Я3 = 3-ОН, 4-СО2С2Ц5), В первых двух парах четко обнаруживается, что до-

14

норный заместитель К3 облегчает реакцию, однако в случае Я2=С1 набиодается обратная картина

Влияние заместителей в арилгидразонах 23 на образование индолов 24 со связью С(3)-Ь такое же, как описано ранее в разделе I на примерах циклизации в индолы со связью С(ЗЬЧ и в целом согласуется с тетературными данными как правило, глектронодонорные группы облегчают, а •>лсктроноакцегггорнь.е затрудняют процесс циклизации

Строение индолов 24 доказано методом ЯМР 'Н и подтверждено данными цементного анализа В спектрах ЯМР 'Н соединений 24 присугствуют характерные сигналы протина атома азота индольного ко.| ьца в об части 8 68 - [2 10 м д Дгя индолов 24 также характерно наличие в сх ектрах % ширенных сигналов прогонов у атомов уперода насыщенного гетероцикла (морфо™ина, пиперидина) в области 1 53 -

С целью расширения круга новых индолил-3-циклоалкилдитиокарбаматов в реакцию индолизации при различных условиях были введены кетоны 25, 27 Однако, потучить индолы 26,29 не удалось

Возможно, (2-трет-бутил-1//-индол1И-3)-4-морфолинодитиокарбомат 26 не образуется из-за стерических препятствии, создаваемых трет-бутияьной фуппой

Мы предполагаем, что индолы 29 также не образуются из-за стерического препятствия, создаваемого метильной группой во втором мочожемии индольного ядра и объемным имесгителем у карбонильной группы на стадии образования арил-гидразона

5 10 мд

С целью получения индолов 32, содержащих в третьем положении ксантоге-натную группу, в реакцию индолизации был введен кегон 30. Однако, при взаимодействии кетона 30 с фенилгидразином или гидрохлоридом л-толкл гидразина образовывались не ожидаемые гидразоны 31, а дисульфиды 33 (по данным ЯМР 'Н, элементного анализа и масс-спектрометрии).

Разработанный метод синтеза новых индольных производных, содержащих в положении 3 дигиокарбаматную группу, представляет интерес, поскольку открывает путь к синтезу перспективного класса биологически активных веществ Наличие карбэтокси- группы в дитиокарбаматном фрагменте позволяет осуществить дальне!" лую функцнонализанию таких индолов

2.2. Синтез и ауксиновая активность индолил-3-тиогликолевых кислот

Для полу -гения новых тиоаналогов индолил-3-карбоновых кислот (ауксинов) мы использовали схему, разработанную и подробно изложенную в разделах 1,2 1

В качестве кетоннои компоненты выбраны Б-фенацильные Производные тиог-ликолсвой кислоты 34, чегко образующиеся в щелочных условиях при взаимодействии этой кислоты с феначил- или и-бромфенацнлбромидами 3

^ МаОН

SH ОН

3

Дг - (54а) С\Н, (34Ь)4 Вг-С«Н4

Нагревание смеси арнггидразина 7 и кетона 34 в уксусной кислоте, либо в изо-пропаноле в присутствии двукратного мольного количества соляной кислоты >t"n л-го vi, lev и,£счс!-с.-'оты гриводит к индолил-3-тиопикодевьш кислотам 36 В схеме синтеза индо юн 36 использовали вариант без выделения промежуточных гидразо-нов35

r1 r-, Аг выход ("»), условия* - (36а) н н, с„н;, 56, А, (,К>Ь) н, chj, u)< "4 А (36с) Н С,С«Н< 30 A (36d)H СНз 4 Вг С5Ч4 Ч) В (í6e)CHfUH, Н C^Hs, В С А - AcOFi /VlolSO HB-i РгОН НС.)

г

Структура индолов 36 доказана методом ЯМР 'н и подтверждена данными элементного анализа. В спектрах ЯМР *Н соединений 36 присутствуют характерные сигналы протона атома азота индольного_кольца в области 8.49 - П.96 м.д. Для индолов 36 также характерно наличие сигналов протонов Б-СНа-группы в области 3.34 -3.52 м.д. ' > .. . ..

Индолил-З-тиогликолевые кислоты 36а (К2=Н), 36Ь (Яг=СН3) и 36с (Яг=С1) подвергли предварительному биотестированию на рострегулирующую активность.

Тестирование проведено с помощью колеоптильного теста* и тестов, оценивающих прорастание пыльцевых зерен и длину пыльцевых трубок".

Кааеоптильный тест основан на стимуляции или ингибировании роста отрезков ксшеоптилей пшеницы под действием раствора испытуемого вещества в пределах концентраций от 10'7 до 10"3 моль/л. Биотестирование показало, что кислоты 36а и 36Ь проявляют ауксиновую активность. Максимальная активность проявляется при концентрации кислот Ю-4 моль/л. Кислота 36а дает 134,3%-ный прирост отрезков колеоптилей, а кислота 36Ь - 127%. За 100% принимают прирост отрезков коле-оптилей в чистой воде. Эталонный раствор индолилуксусной кислоты (ИУК) в этой концентрации (Ю^моль/л) обеспечивает прирост 143%. Кислота 36с проявила анти-ауксиновую активность (прирост 91%). ,.,.,-..'

Тесты на прорастание пыльцевых зерен и изменение длины пыльцевых трубок основаны на высокой чувствительности пыльцы большинства растений, в том числе и гиппеаструма,' на различные химические соединения, в частности - препараты, обладающие рострегулирующей активностью. Биотест показал, что индолил-3-тиогликолевая кислота 36с (Яг=С1) увеличивает процент прорастания пыльцевых зерен гиппеаструма на 20% по сравнению с контрольным опытом (искусственная среда для проращивания без добавления препарата): 60±3% и 40±3% соответственно. Кислоты 36а и 36Ь не проявили какого-либо ретуляторного действия на прорастание пыльцевых зерен. Процент прорастания пыльцы в этих случаях соответствует контрольному опыту (40±3%). Ивдолил-З-гиогликолевые кислоты 36а - 36с не оказали влияния на темп роста пыльцевых трубок. Изменение их длины происходило на уровне с контролем.

Синтезированные 3-индолилтиогликолевые кислоты 36 являются изоэлек-тронными аналогами 3-индолилпропионовых кислот - известных ауксинов. Разрабо-

Биотестирояание проведено енс, кандидатом биол. наук Ложниковой В.Н, (ИФР РАН)* и проф., доктором биол. наук Бахтенко Е.Ю (Вологодский Гос. Пед. Университет)за что автор приносит искреннюю благодарность

ганный способ синтеза кислот 36, го нашему мнению, можно применить для получения других гомологов и изомеров тиочкарбоновых кислот

Попытка получить потенциально биотогически активные индолил-3-тиопроизводные 40 не увенчалась успехом Нагревание смеси кетона 38 и арилгидразина 7 в спирте в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты приводило к гидразонам 39, которые далее в различных устокиях подвергали циклизации Однако во всех случаях продуктом реакции оказывался соответствующий 2-меркаптоазол 37, возникающий вследствие разрыва связи С- З

Г коч - ^Г^ Г н

аг эн » i--- i ---i i

О^АГ О^АГ *** "^^^н^д.

37

в'

-Аг

-ат

38 39

И = Н С! Р СН, Иа1 = Вг С!

н Аг = ' I 1 |

N-4 м-( >

г3"'

Таким образом, система, включающая гидразонныи фрагмент типа .

оказывается чувствительной кусчовиям индолизании по Фишеру Веро- н ятно, это связано с природой заместителя при атоме серы в арилгидразонах 35 и 39 — в первом случае у атома серы находи гея донорный радикал (алкил), во втором - акцепторный (азо"ил) По-видимому, акцепторный заместитель препятствует образованию енгидразина и, следовательно, дальнейшей перегруппировке

3. Синтез 3-(0-<5ензоилокси)-2-(4-бромфенил)индола

В зитературе отсутствуют сведения о синтезе ацильных производных 3-оксииндо^ов реакцией Фишера В связи с этим мы синтезировали 3-(0-бензоилокси>-2-(4-бромфенил)индол 43 по следующей схеме

Сначала по стандартной методике получили /т-бромфенациловый эфир бензойной кислоты 41, который превратили в гидразон 42 (нагревание с фенил гидразином в спирте в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты в течение 30 мин). Далее гидразон 42 смешали с эквивалентным количеством трихлорида фосфора в хлористом метилене и выдержали при комнатной температуре 48 часов.

Структура индола 43 доказана методом ЯМР 'Н и подтверждена данными элементного анализа.

Попытка синтеза 3-(гетарилокси)индола, а именно, 3-[0-(3-пиридилокси)]-2-фенилиндола оказалась неудачной.При индолизации гидразона образовалась сложная смесь продуктов, среди которых был обнаружен исходный 3-гидроксипиридин. По видимому, такое протекание реакции обусловлено теми же причинами, что и в случае 8-производных40. , , ,

Таким образом, показана принципиальная возможность осуществления индолизации кетонов типа 41с арилгидразинами с образованием 3-(0-ацилокси)индолов.

' ■ ВЫВОДЫ . \ ,

1. Разработан общий метод синтеза производных индола, содержащих связь С(3)-Ы, в, О на основе циклизации по Фишеру арилгидразонов алкиларилке-тонов, содержащих в а-положении амино-, тио- и окси- группы.

2. Предложен общий метод синтеза новых незамещенных и 1-, 5- и 7- замещенных 3-(№-ациламино)-2-фенилиндолов. •

3. Осуществлен синтез новых производных индола с гетероциклическими заместителями во втором и третьем положениях — 2-арил(тиенил)-3-(3,5-диметил-1-пиразолил)индолов.

4 Разработан метод синтеза новых производных индопа со связью С(3) — S -

Ь-(индолил-3)-циклоалкилдитиокарбаматов ^ Синтезированы и подвергнуты первичному биотестированию новые аналоги ауксинов - Ч-(индолил-3)-тиопикопевые кислоты Обнаружена ауксикопая активность у некоторых соединений б Показана принципиальная возможность синтеза по Фишеру З-ацилокси-2-фенилиндолов

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях

1 Н М Пржевальский, Н С Скворцова. И В Магедов, Синтез i-(N-aiuua.MHHO)-2-фенилиндолов по Фишеру, Химия ^етероцикл соединении, 2002, ч, 1210

2 НМ Пржевальский, НС Скворцова, ИВ Магедов, Синтез 1-, 5- и 7-тмещенмых 3-(К-аииламино)-2-фе1шлиндо.юн по Фишеру, Yum их t етероиикл соединении, 2003, 2, 189

3 НМ Пржевальский, Н С Скворцова, И В Магедов, Новые производные 3-аминоиндола Синтез 2-арил(гетаркл)-ЗЧЗ.$ диметил-1-пиразолил(индолов. Химия гетероиикл соединений 2003, в печати

4 Пржевальский Н М , Скворцова Н С, Магедов И В , Синтез новых 3-тиа. окса- и аминогроизводных индола, 1-ая •международная конференция Химия и 6мз логическая активность азотистых гетероииклов и алкалоидов , Тезисы докладов, Москва, 2001, 242

5 Пржевальский НМ, Скворцова НС, Вершинкин ДА, Магедов ИВ, Новые производные индола Синтез S (индолил-З)карбоновых кис-от, У Молодежная научная шкопа конференция по органической xwuuu. Тезисы докладов Екатеринбург, 2002 362

6 Przheval skii N М, Skvortsova М S , Magedov I V. Mew derivatives of 3-ammoinilole Synthesis ot 2-aryl(hetar\l)-3-[! 0,5-dimethyl)pvrazolvl] ndoles, V" Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistn, Book of abstracts, Tatranska Lomnica. Slovak Republik, 2002, PO-124

1,16 усл. печ.л.

Зак. 114

Тир. 100 экз.

AIIO «Издательство МСХА» 127550, Москва, ул. Тимирязевская, 44

ВВЕДЕНИЕ

I. СИНТЕЗ ИНДОЛОВ, СОДЕРЖАЩИХ СВЯЗЬ С(3)- ЭЛЕМЕНТ (Ы, 8, 7 О) (Литературный обзор)

1.1. Введение

1.2. Синтез индолов, содержащих связь С(3)- элемент (]М, Б, О), реакцией Фишера

1.2.1. Синтез 3-аминоиндолов

1.2.2. Синтез 3-тиоиндолов

1.2.3. Синтез 3-оксииндолов

1.3. Другие способы синтеза 3-амино-, 3-тио- и 3-оксииндолов

1.3.1. Синтез 3 -аминоиндолов

1.3.2. Синтез 3-тиоиндолов

1.3.3. Синтез 3-оксииндолов

И. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Синтез индолов со связью С(3)-К

2.1.1. Синтез 3-(Ы-ациламино)-2-фенилиндолов

2.1.2. Синтез 1-, 5- и 7-замещенных 3-(Ы-ациламино)- 52 2-фенилиндолов

2.1.3. Синтез 2-арил(тиенил)-3-(3,5-диметил-1- 57 пиразолил)индолов

2.1.4. Прогнозирование биологической активности 2- 64 арил(тиенил)-3 -(3,5-диметил-1 -пиразолил)индолов

2.2. Синтез индолов со связью С(3)

2.2.1. Синтез [2-(4-бромфенил)индолил-3] 67 циклоалкилдитиокарбаматов

Актуальность проблемы.

Одной из важнейших задач органической химии является развитие методов направленного синтеза сложных органических молекул с целью получения физиологически активных веществ с избирательным действием. Приоритетным направлением исследований является также изучение зависимости структура -свойство.

В химии гетероциклических соединений ведущее положение занимают азотсодержащие гетероциклы. Это связано с тем, что они играют огромную роль в функционировании важных природных биомолекул (белки, нуклеиновые кислоты, ферменты). Среди конденсированных ароматических гетероциклов с одним атомом азота известнейшим является индол. Индол и его производные обладают широким спектром биологической активности. Соединения на основе индола используют в производстве гормонов, галлюциногенов, лекарственных средств, в парфюмерии. Природные индольные алкалоиды применяют в качестве транквилизаторов (резерпин), стимуляторов центральной нервной системы (стрихнин), гипотензивных средств (винкамин).

На кафедре органической химии МСХА им. К.А. Тимирязева в течение ряда лет проводились работы по изучению механизма реакции Фишера - одного из наиболее важных методов построения индольного ядра.

В ходе исследований было установлено, что указанная реакция относится к семейству перициклических реакций; основная стадия процесса индолизации - образование новой связи углерод-углерод - протекает по механизму [3,3]-сигматропной перегруппировки. Полученные данные о влиянии различных факторов (электронные, стерические, кислотность среды) на кинетику реакции Фишера существенно облегчают использование этого метода для целенаправленного конструирования сложных индольных производных.

К началу нашего исследования в литературе отсутствовал единый подход к получению индолов, имеющих в третьем положении амино-, тио- и окси-группы. Имелись лишь разрозненные сведения о применении реакции Фишера и других методов (как правило, многостадийных) для синтеза указанных соединений.

Вместе с тем, известно, что ряд 3-амино-, 3-тио- и 3-окси- производных индола проявляют активность в качестве антидепрессантов, транквилизаторов, антиаллергентов и т.п.

Совокупность этих обстоятельств делала актуальной проблему разработки на основе реакции Фишера удобного общего способа получения индолов, содержащих в положении три связь С(3) — элемент (Ы, 8, О), как потенциально биологически активных соединений.

Цель работы.

Основная цель диссертационного исследования заключалась в разработке общего метода синтеза производных индола, содержащих связь С(3) - элемент (И, Б, О) на основе реакции Фишера. Кроме того, предполагалось оценить влияние электронных и стерических факторов заместителей в арилгидразонах алкиларилкетонов, содержащих в а-положении к карбонильной группе амино-, тио- и окси- группы, на протекание процесса индолизации. Задачей работы также являлось исследование физико-химических свойств впервые синтезированных соединений, поиск корреляции структура - активность и первичное биотестирование для некоторых из них.

Научная новизна и практическая ценность.

Разработан удобный общий подход к синтезу разнообразных потенциально биологически активных производных индола, содержащих в третьем положении связь С(3) - элемент (Т\Г, Б, О). В качестве исходных веществ использованы простые и доступные производные фенилгидразина и алкиларилкетоны.

Показано, что при циклизации по Фишеру арилгидразонов алкиларилке-тонов, содержащих в а-положении модифицированные амино-, тио- и окси-группы, с хорошим выходом образуются соответствующие индолы. Проведена оценка влияния электронных и стерических факторов на реакцию индолизации.

Установлено, что оптимальные условия проведения реакции - осуществление ее в две стадии: 1) образование гидразона, 2) циклизация гидразона в индол в присутствии трехкратного мольного избытка тионилхлорида в спирте.

Разработаны препаративные методы синтеза 1-, 5- и 7-замещенных 3-(N-ациламино)-2-фенилиндолов.

Получен ряд неизвестных ранее индолов, содержащих во втором и третьем положениях тиофеновое и пиразольное ядра соответственно.

Синтезированы новые 3-тиопроизводные индола - 8-(индолил-3)-циклоалкилдитиокарбаматы.

Разработан метод получения новых аналогов ауксинов - 8-(индолил-3)-тиогликолевых кислот и изучена их ауксиновая активность.

Публикации и апробация работы.

Результаты диссертационного исследования были представлены на международных и российских конференциях: 1-ой международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов"

Москва, 2001), V Молодежной научной школе-конференции по органической th химии (Екатеринбург, 2002), 9 Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry (Tatranska Lomnica, Slovak Republik, 2002).

По материалам диссертации опубликовано 3 статьи и тезисы 3-х докладов.

выводы

1. Разработан общий метод синтеза производных индола, содержащих связь С(3) -14, Б, О на основе циклизации по Фишеру арилгидразонов алкиларил-кетонов, содержащих в а-положении амино-, тио- и окси- группы.

2. Предложен общий метод синтеза новых незамещенных и 1-, 5- и 7- замещенных 3-(1Ч-ациламино)-2-фенил индолов.

3. Осуществлен синтез новых производных индола с гетероциклическими заместителями во втором и третьем положениях - 2-арил(тиенил)-3-(3,5-диметил-1 -пиразолил)-индолов.

4. Разработан метод синтеза новых производных индола со связью С(3)-8 -(8-индолил-3)-циклоалкилдитиокарбаматов.

5. Синтезированы и подвергнуты первичному биотестированию новые аналоги ауксинов - индолил-3-тиогликолевые кислоты. Обнаружена ауксиновая активность у некоторых соединений.

6. Показана принципиальная возможность синтеза по Фишеру З-ацилокси-2-фенилиндолов.

1. W.C. Sumpter, F.M. Miller, Chem. Heterocycl. Cmpds., 8, (1954).

2. K.C. Sashi, P.Chand, Parmazie, 37, 1 (1982).

3. O.H. Hishmat, M.Y. Ebeid, S.S. Nakkady, M.M. Fathy, S.S. Mahmound, Boll.Chim. Farm., 138, 6, 259 (1999).

4. A.T. Солдатенков, H.M. Колядина, И.В. Шендрик, Основы органической химии лекарственных веществ, Химия, Москва, 2001.

5. A. Tsotinis, М. Panoussopoulou, S. Sivananthan, D. Sugden, Farmaco, 56, 9, 725 (2001).

6. M. Haramura, K. Tsuzuki, A. Okamachi, K. Yogo, M. Ikuta, T. Kozono, H. Takanashi, E. Murayama, Bioorg. Med. Chem., 10, 6, 1805 (2002).

7. RJ. Sundberg, Indoles, Academic Press, New-York, 1996.

8. M.J. Millan, A. Newman-Tancredi, S. Lochon, M. Touzard, S. Aubry, V. Audinot, Pharmacol, Biochem. Behavior, 71, 4, 589 (2002).

9. C. Kuehm-Caubere, P. Caubere, Eur. J. Med. Chem., 34, 1, 51 (1999).

10. K.W. Woods, C.D.W. Brooks, R.G. Maki, K.E. Rodriques, J.B. Bouska, P.Young, R.L. Bell, G.W. Carter, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 13, 1547 (1996).

11. T. Kolasa, P. Bhatia, C.D.W. Brooks, K.I. Hulkower, J.B. Bouska, R.R. Harris, R.L. Bell, Bioorg. Med. Chem., 5, 3, 507 (1997).

12. WO Pat. 9419321; Chem. Abstr., 121, 255644 (1994).

13. US Pat. 4814345; Chem. Abstr., Ill, 97080 (1989).

14. US Pat. 5328920; Chem. Abstr., 123, 83210 (1995).

15. WO 516684; Chem. Abstr., 123, 313758 (1995).

16. B. Robinson, The Fischer Indole Synthesis, Jhohn Wiley and Sons, New York, 1982.

17. H.M. Пржевальский, Л.Ю. Костромина, И.И. Грандберг, Химия гетероцикл. соединений, 7, 867 (1988).

18. Ю.П. Китаев, Т.В. Троепольская, Химия гетероцикл. соединений, 8, 1011 (1978).19