Синтез новых функционализированных производных циклопента[b]индолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

005539214

На правах рукописи

СКЛАДЧИКОВ ДМИТРИЙ АНАТОЛЬЕВИЧ

СИНТЕЗ НОВЫХ ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛОПЕНТА[6]ИНДОЛОВ

02.00.03 - Органическая химия

г 1 вдя ш

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа -2013

005539214

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук.

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор химических наук, профессор

Гатауллин Раил Рафкатович

Ахметова Внира Рахимовна

доктор химических наук, профессор, старший научный сотрудник лаборатории гетероциклических соединений Института нефтехимии и катализа УНЦ РАН

Яковлева Марина Петровна

доктор химических наук, доцент, старший научный сотрудник лаборатории биорегуляторов насекомых Института органической химии УНЦ РАН

ФГБОУ ВПО «Башкирский государственный университет»

Защита состоится "13" декабря 2013 г. в 16ш часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября 71, зал заседаний. Тел./факс: +7(347) 2356066. E-mail: chemorg@anrb.ru.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра Российской академии наук.

Автореферат разослан "12" ноября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук,

профессор " "*■ Валеев Ф.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Циклопента[Ъ]индольное ядро представлено в составе природных соединений, таких как алкалоиды рахШте, ра.чраИпе, раяраИсте, раяраИтпе, лекапипдолы, подулиспоровая кислота А, ро1уа\аИпат1(1е, ро1ууеоЫпе и др. Высокая устойчивость к разрушению при фотооблучешш послужила определяющим фактором при выборе циклопента[6]индольного фрагмента в качестве составной части молекул с фотохромными свойствами, необходимыми для использования в сенсибилизированных красителях фотоэлементов. Известны также циклопента[6]индолы, обладающие биологической активностью или же проявляющие свойства ингибитора кислотной коррозии металлов. В этом ряду обнаружены представители с цитотоксической активностью, мощные и высокоселективные ЬХК-модуляторы и антагонисты рецепторов иростагландина Ог.

Известны различные методы синтеза замещенных тетрагидроциклопента[6]индолов. В то же время, для получения 1,За,4,8Ь-тетрагидроциклопента[6]индолов из анилинов предложен способ, основанный на использовании межмолекулярной реакции Хека с применением сложной каталитической системы, где не во всех случаях реакция завершается образованием целевого продукта. В связи с тем, что олефиновая связь при углеродных атомах С7 = С2 или С2 = С3 тетрагадроциклопента[6]индолов является удобным фрагментом при дальнейшей фунционализации, разработка методов, однозначно приводящих к производным 1,За,4,8Ь- и 3,За,4,8Ь-тетрагидроциклопента[6]индола, представляется актуальной.

Работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической химии Уфимского научного центра РАН по темам: «Развитие новых методов синтеза гетероциклических систем» (№ государственной регистрации 0120.0801444) и «Направленные синтезы азот-, кислород- и серусодержащих гетероциклических систем с заданными свойствами» (№ государственной регистрации 01201152190).

Цель работы. Разработка эффективных методов синтеза новых функционализирован-ных производных циклопента[6]нндола на основе № и 2-(2-циклопентен-1-ил)анилинов.

В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:

• получение л/-ацил-3-иод-1,2,3,3а,4,8ь-тетрагидроциклопента[/)]индолов и исследование их дегидрогалогенирования в гетероциклы тетрагидроциклопента[й]индольного строения в аминных основаниях;

• исследование циклизации 2-(2-циклопентен-1-ил)анилинов и их Лг-ацилпроизводных под действием металлокомплексных катализаторов в тетрагидроциклопента[Ь]индолы;

• исследование функционализации ароматического ядра и циклопентенового фрагмента полученных тетрагидроциклопента[й]индолов.

Научная новизна и практическая значимость. Обнаружено существование syn- и а^г-атропоизомерии в Л'-ацетил-Л'-(2-никлопентен-1-11лЬ Л'-ацил-/\'-( 1 -метилбут-2-ен-1 -ил)-

и //-ацил-Лг-(4-метил-5,6-дигидро-2Я-пиран-3-ил)-2-галогенанилинах, при наличии в орто-положении 2-пшогенанилина метальной группы выделены их индивидуальные .чуп- и anti-формы, установлены ЯМР-спектрометрические критерии для отнесения к этим формам.

Впервые синтезированы новые представители соединений 1,4а,9,9а-тетрагидроиира-но[3,4-6]индольного строения циклизацией по Хеку Лг-ацетил-Л^-(4-метил-5,6-дигидро-2Я-пиран-3-ил)-2-галогенаншшнов.

Обнаружена лабильность двойной связи в #-ацетил-7-метал-3,За,4,8Ь-тетрагидро-циклопента[6]индолах, которая приводит к их изомеризации в 1,За,4,8Ъ-тетрагидроцикло-пента[Ь]индолы.

Предложен новый эффективный способ снятия нитробензолсульфонильной защиты кипячением ЛЧ2-нитробензол)сульфонил-1 ,За,4,8Ь-тетрагидроциклопента[й]нвдолов в пиперидине.

Разработаны методы синтеза ЛГ-ацилтетрагвдроциклопентаВДиндолов, а также способ получения на их основе хиноидных структур, включающий региоселективное нитрование №ацил-7-метил-3,За,4,8Ь-тетрагидроцикяопента[г>]индола в положение С5 ароматического кольца с последующим восстановлением нитрогруппы до амина и окислением солью Фреми в индолохиноны.

Обнаружено существование амидного сопряжения в Л'-ацетил-1 ,За,4,8Ь-тетрагилро- и ЛГ-ацетил-7-мегил-3,За,4,8Ь-тетрагадроциклопента[Ь]индолах, способствующее образованию двух метастабильных геометрических изомеров. Это сопряжение проявляется в удвоении пиков сигналов ядер 'Н и 13С в спектрах ЯМР, обнаружена зависимость соотношения удвоенных пиков от природы дейтерорастворителя, положения и природы заместителя в

ароматическом кольце.

Предложен новый однореакторный способ получения нитропроизводных 3,1-бензок-сазинов из замещенных ,У-[2-(циклопент-2-ен-1-илфенил)амино]ацетамидов.

Апробация работы. Результаты работы доложены на Второй Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (г. Железноводск, 2011 г.), Международной конференции «Current Topics in Organic Chemistry» (г. Новосибирск, 2011 г.), 5-м Международном симпозиуме «Химия и химическое образование» (г. Владивосток, 2011 г.), XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (г. Волгоград, 2011 г.), I Всероссийской конференции с Международным участием «Химия и современность» (г. Чебоксары, 2011 г.), Международной школе-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и её приложения в естествознании» (г. Уфа, 2011 г.), Международной молодежной конференции «Катализ в органическом синтезе» (г. Новочеркасск, 2012 г.), XV Молодежной школе-конференции по

органической химии, (Уфа, 2012 г.), Всероссийской научно-технической конференции «Инновационные технологии в области химии и биотехнологии» (г. Уфа, 2012 г.), IX Всероссийской конференции «Химия и медицина» с молодежной научной школой по органической химии (г. Уфа, 2013 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 статей в рецензируемых журналах и тезисы 11 докладов на конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора (глава 1), обсуждения результатов (глава 2), экспериментальной части (глава 3), выводов, списка литературы. Список цитируемой литературы включает 148 наименований. Материал работы изложен на 146 страницах, включает 11 рисунков и 2 таблицы.

I. Синтез циклоалка[й]- и циклогетероалка[6)пндолов.

Известно несколько методов конструирования циклопента[6]индолов, в которых при углеродных атомах С'=С: или С'=С' имеется олефиновая связь. За исключением нескольких примеров, при получении таких соединений могут образовываться также смеси региоизоме-ров.* Нами для получения производных 1,За,4,8Ь- и 3,За,4,8Ь-тетрагидроцтсло-пента[й]индола были предложены следующие способы.

1.1. Получение 1,За,4,8Ь-тетрагидроциклопента[6]индолов дегидрогалогенирова-нием продуктов иодциклпзацип орто-циклопеитепиланилииов.

Выбор в качестве исходного вещества 2-(2-циклопентен-1-ил)-4-метиланилина для получения соединений индолохиноновой структуры из циклопентаВДиндолинов обусловлен тем, что данное соединение содержит заместитель в пара-положении, и реакция нитрования может протекать только по орто-положению ароматического ядра. Для получения фенилэтинил- и азидо- замещенных в ияра-положении циклопента[6]индолинов использовали пора-броманилин 1Ь. По известным методикам получали соответствующие о/;то-циклопентениланилины За,Ь.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Е13М, 80°С 2 ч

II

ксилол, Д, б ч

НС1

1а,Ь

2а,Ь

Л = СН3 (а), Вг (Ь).

За,Ь

* В литературном обзоре описаны различные методы получения тетрагидроциклопента[Ь]индолов.

С целью получения производных индола с аннелированным к азотсодержащему кольцу циклопентенильным фрагментом исследовали несколько вариантов построения трициклического остова. В первом варианте использовали реакцию замыкания азот-углеродной цепи внутримолекулярным аминированием под действием иода. Полученные из соединений За,Ь сульфониланилиды 4а-с, при взаимодействии с 12 образуют 3-иод-1,2ДЗа,4,8Ь-гексагидроциклопента[Ь]индолы 5а-с. Как было установлено, ацетильная или этоксикарбонильная группа у атома азота затрудняют аналогичную, хорошо протекающую с ЛГ-тозилатами, реакцию иодциклизацин. Поэтому индолины с Л'-апешл-, //-этоксикарбонил-или ЛГ-хлорацетильными группами у атома азота синтезировали взаимодействием продукта иодциклизацин 6а,Ь с соответствующими ангидридами и хлорангидридами карбоновых кислот. Таким образом были получены иодпроизводные 7-10. Кипячение гетероциклов 5а-с и 7-10 в пиперидине приводит к продуктам дегидрогалогенирования 11-16 с хорошими выходами. В случае хлор ацетильного производного 9 наряду с дегидроиодированием происходит также замещение атома хлора на пиперидин с образованием соединения 15.

Л> МбС1 или Т5С1 н,с или К^С1

Ру, 20°С

КаНСОз, СН2С12

Н,С

4а (81%), Ь (82%), с (85%)

к2

5а (82%), Ь (83%), с (64%).

а: И2 = Ма; Ь: Я2 = Тб; с: Я2 = №.

пиперидин кипячение

12 №НС03, СН2С12

I киг.ячснпс

5 ч

пиперидин

Н

7-10

11-16

7: Я.1 = Я2 = СН3; Я1 = СН3 (а), Вг (Ь) 8: к1 = СН3, Я2 = СН,СН20;

11:Я1=СН3,Я2 = М5, 83%;

12: Я1 - СНз, Я2 - Тб, 84%;

9: Я1 =СН3, Я2 = С1СН2; 10: Я1 =Вг,Я2 = СН3.

13: Я1 = СН3, Я2 = СН3С(0). 60% из За; 14: Я1 = СНз, Я2 = ЕЮС(О), 67% из За; 15: Я1 = СН3, Я2 = (СН2)5-Ы-СН2С(0),

61% из За; 16: Я1 = Вг, Я2 = СН3, "19% из ЗЬ.

Реакцией соединения 6а с дихлорангидридом декандикарбоновой или глутаровой кислот синтезировали диамиды 17а,Ь, кипячение в пиперидине которых приводит к соответствующим продуктам дегидрогалогенирования 18а,Ь.

н3с

н I

6а

С1

(СН2)„ С1

Е^Ы, СНС13 20°С

п = 3 (а), 8 (Ь)

Н3С,

6 \ 5

«Л;

н л..

Н I

(сн2)„

Н3С н

ч

пиперидин

5'

^ 6'

кипячение 6ч

оЛ

н I,

(СН2)„

ч

н

17а,Ь

ц \ Л

Н ~СН3

18а (98%), Ь (77%).

При кипячении нитробензолсульфонильного производного 5с в пиперидине протекает реакция дегидрогалогенирования и нуклеофильного замещения сульфонильной группы в нитробензолсульфонильном фрагменте с образованием индолина 19 и Л'-(2-нигрофеш1л)-пиперидина 20.

пиперидин

I кипячение 5 ч, 69%

Н3С

Рс1(ОАс)2 (10 мол%) пиридин/толуол (1:5)

02-воздух, 80°С, 4 ч 56%

За

7-Метил-1,За,4,8Ь-тетрагидроцикпопента[Ь]индол 19 образуется и при дегидроиоди-ровагаш соединения 6а в Л^-пропилпиперидине с выходом 39%, а также при циклизации амина За под действием Рс1(ОАс)2 с выходом 56%.

1.2. Получение 1,За,4,8Ь-тетрагидроциклопента[й]ипдолов окислительной циклизацией Л'-ацил-2-(2-Ц11клопепте11-1-ил)анилинов.

Для получения 1,За,4,8Ъ-тетрагидроциклопента[6]индолов, кроме реакций иодцикли-зация - дегидроиодирование, исследовали окислительную циклизацию орто-циклопентени-ланилинов 41), 21-27 под действием ацетата палладия. В качестве растворителя применяли смесь толуол-пиридин в соотношении 5:1. В этом случае, при нагревании и пропускании через раствор воздуха ЛГ-тозильные производные 4Ь, 24, №этоксикарбонильные аналоги 22, 27 под действием ацетата палладия образовывали индолины 12, 14, 29 или 32 с высокими выходами (таблица 1). Вероятно, в случае соединения 23 некоторый стерический эффект орто-метальной группы способствует увеличению времени превращения. Циклизация соединения 23 в аналогичных условиях наблюдалась с конверсией 66%. Хроматографирова-

нием на сшшкагеле (элюент - бензол) из реакционной смеси выделяли гетероцикл 28 с выходом 52%. В то же время, образование гетероциклов 13, 30, 31 из ДГ-ацетилированных орто-циклопентениланилинов 21, 25, 26 не превышало 59%. Из соединения 27 в аналогичных условиях получали тетрагидрокарбазол 32, в котором, судя по спектрам

Таблица 1. Конверсия и выходы продуктов циклизации анилинов 4Ь, 21-27.

Исходное вещество п Л1 Я2 Л3 Конверсия, % Продукт Выход, %

4Ь 1 Те И Ме 100 12 82

21 1 Ас Н Ме 100 13 59*

22 1 ею2с и Ме 100 14 92

23 1 Тб Ме Н 66 28 52

24 1 Те И Н 100 29 89

25 1 Ас Ме Н 92 30 38

26 1 Ас МеО Н 90 31 49

27 2 ею2с Н Н 100 32 92

* - Соединение 13 получено с примесью 3,За,4,8Ь-тетрагидрировашюго изомера.

Обнаружено, что в катализируемой палладием окислительной циклизации орто-циклопентаниланилида 21 образуется смесь изомеров 33 и 13 в соотношении 1:3 с общим выходом 59%, а также значительное количество анилида 34.

1.3. Атропонзомерия в Л'-аин.т-Л'-алкенилаиилннах. Получение Д-анетил-7-мс-тил- и -5,7-диметил-3^а,4,8Ь-тетрап1дроц111слопента[6]индолов и пираноиндолов.

С целью получения гетероциклов на основе Л'-ацнл-Л-алкениланилштов реакцией бромистого ацетила с Л'-пиклопентспиланилинами 35а,Ь синтезированы Аг-ацстилыгьгс производные Зба,Ь. Бри изучении спектральных характеристик соединений 36а,Ь обнаружено, что они существуют в виде двух атропоизомерных форм яуп-36а,Ь и апй-36а,Ь.

Н3С

С1

МН2

н,с

СН3 5уп-36я,Ь

И = Н, X = Вг (а); Я = СН3> X = I (Ь).

Наличие хирального атома углерода как в Л'-ацетилыилх производных 37а,Ь, получаемых из №пентениланилина 38, так и в ДГ-пиранильных аналогах 39а-(1 также способствует возникновению атропоизомерни. При этом проявление атропоизомерии не зависит от природы ацилыюго заместителя при атоме азота.

х = [, II' = сн3, к = 4-о2кс6н4- (с), X - Вг, Я1 - Н, Я = СН2С1 (с1),

При отсутствии метильного заместителя в ор/ио-положении ароматического кольца в о/>то-галогенпроизводных Зба, 37а,Ь, 39a.il взаимный переход атропоизомеров происходит уже при комнатной температуре, из-за чего их разделение не представляется возможным, хотя при ТСХ анализе они проявляются различными пятнами. В то же время появление орто-метильного заместителя создает стерические факторы, повышая устойчивость к переходу .^/¡-атропоизомеров 36Ь, 39Ь,с в алй'-атропоизомеры и наоборот. Изомеры удается разделить хроматографированием, использовать индивидуальные образцы для ЯМР-исследований и найти ЯМР-спектрометрические критерии для их отнесения. В качестве опорного соединения для отнесения сигналов 'Н и "С использовано нитробензоильное производное апЧ-39с, полученное из ЛГ-пираниланилина 40Ь (соединения 40а,Ь были синтезированы взаимодействием 2-бром-4-метил- или 2-иод-4,6-диметиланилинов с

продуктом дигалогениро-вания тетрагидропирана молекулярным бромом в ССЦ).

Кристалл апИ-атро-поизомера 39с выращен из метилтретбутилового эфира, проведенные рентгено-

структурные исследова-*

ния подтвердили ориентацию фрагментов в молекуле. Общий вид молекулы апг1-39с показан на рис. 1.

Все полученные атропоизомеры вступают в реакцию внутримолекулярной циклизации по Хеку. При этом выходы и региохимический состав продуктов зависят от строения исходного соединения. При циклизации луп- и апй- атропоизомеров 36а,Ь, кроме ожидаемых 3,За,4,8Ь-тетрагидроциклопента[Ь]индолов 41а,Ъ, также образовалось значительное количество 1,За,4,8Ь-изомеров 13,42.

Вероятно, образование индолинов 13, 42 в данной реакции является результатом 1,3-гидридного сдвига в 3,За,4,8Ь-изомерах 41а,Ь под действием температуры и палладиевого катализатора.

Рис. 1. Общий вид молекулы апй-атропоизомера 39с в кристалле (50%).

* Выполнено в ИНЭОС РАН д.ф.-м.н Супошщким К.Ю.

СНз

Н3С 41а,Ь

И = Н, X = Вг (а); И = СН3, X = I (Ь, 42).

Н Я

Н3С

СН3 ¿ш&-36а,Ь

13, 42

Амиды яуп-ЗЭЪ и апП-39Ь попытались циклизовать под действием ацетата палладия, ацетата меди (или без него) с добавлением РРИз, триэтиламина и К2СОз в пираноиндольные структуры. В случае апИ-39Ъ наблюдается возврат исходного амида и образование небольшого количества соединения 44.

алй'-39Ь

При использовании в качестве добавки в каталитическую систему тетраметилэтилендиамина при нагревании смеси атропоизомеров 39Ь образуется пираноиндол 45 с невысоким выходом. При этом из реакционной смеси выделено значительное количество (35%) непрореагировавших исходных атропоизомеров.

н3с.

.чуп-39а

Применение каталитических количеств системы ацетат меди - ацетат палладия с добавлением РРН, (1:1:2) , триэтиламина и К2С03 для гетероциклизации смеси атропоизомеров 39а приводит к пираноиндолу 46 с хорошим выходом.

Н3<Х

ра(ОАс)2, Си(ОАс)2 РРЬз,

апй- 39а

I I Н ,

Вг СН3 ПиК, К2С03

° РЬМе, А, 48 ч л'п-39а

46 (70%)

Механизм данного превращения может проходить стадии первоначального образования палладиевых интермедиатов А или Б. Оба варианта предполагаемых промежуточных веществ литературным данным не противоречат. Образовавшееся в результате последовательных трансформаций палладиевое производное Г претерпевает ¡уп-элиминирование, приводя к пираноиндолу 46.

1.4. Синтез 7-бром-, 7-фенилэтинил-, 7-азидо- н 7-нитро-1,За,4,8Ь-тетрап1Дро-

циклоиснта[й| индолов.

Исследована возможность введения в пара-положение тетрагидроциклонента[й]индо-лина фенилэтинильной и азидной групп, для использования в дальнейшем в сИск-реакциях. Для введения феннлэтинильного фрагмента рассматривалась схема получения через 7-бромпроизводное 16, которое получено как последовательными трансформациями анилина 1Ь, так и бромированием ^-ацетил-1,За,4,8Ь-те1рагидрощжлопента[6]индола 47 Л'-бром-сукцинимидом. Причем, наряду с целевым бромированным гетероциклом 16, выделено также до 15% непрореагировавшего исходного соединения 47.

Попытка получения 7-азидпроизводного 50 через стадию введения в пара-положение ароматического кольца нитрогруппы с последующими её трансформациями оказалась синтетически неудобной уже при взаимодействии индолина 47 с трифторацетилнитратом в мягких условиях. В реакции образуется смесь веществ, из которой кристаллизацией из

хлороформа выделено дннитропроизводное 48, хроматографированием маточника получено иора-нитроироизводное 49.

Более эффективным оказалось получение 7-азидопроизводного 50 нагреванием соединения 16 с азидом натрия в присутствии Cul и L-пролина в смеси вода-метанол в щелочной среде. Реакция замещения протекает длительно и с неполной конверсией бромпроизводного 16. Попытка получения 7-аминопроизводного 51 взаимодействием соединения 16 с аммиаком в присутствии Cul и L-пролина оказалась безуспешной. После длительного нагревания при 50°С выделен исходный индолин 16 без образования каких-либо продуктов реакции. Взаимодействием азида 50а с фенилацетиленом синтезирован триазид 50Ь.

Соединение 52 с фенилацетиленовой группой в положении С7 получено реакцией алкинилировапия бромпроизводного 16 фенилацетиленом.

2. Изучение спектральных характеристик 1,За,4,8Ь- и 3,За,4,8Ь-тетрагидроцикло-пента[Ь]индолов.

При изучении спектральных характеристик полученных веществ обнаружено, что сигпалы некоторых протонов и атомов углерода соединений 13, 33, 18а,Ь удваиваются.

Соотношение удвоенных сигналов протонов соединения 13 в растворе СОС13 составляет 3:1 (Рис. 2).

Н3 Н2

J

27

98

1=1

Н3С.

Н«4

ис 100 28

Рис. 2. Область сигналов протонов Н,А, НЛ'\ Н?'\ Н2, Н3 и ароматического ядра в спектре соединения 13, снятого в СОС13.

При замене растворителя на дейтероацетон это соотношение меняется на 8:1 (Рис. 3).

нза

Н3С,

Н3Н2

СН2С12

Н3С

13

г

100 13

Рис. 3. Область сигналов протонов Н*\ НЛ, Н2, К3 и ароматического ядра в спектре соединения 13, снятого в ацстоне-(16.

Соотношешк интегралов удвоенных сигналов протона или Н3" соеди-

нения 33 также зависит от природы дейтерорастворителя, которое в СОС13 составляет 4:1, а в СбОб -8:1.

Поскольку для удвоения сигналов нет каких-либо существенных структурных причин, мы предположили, что это может быть обусловлено существованием этих соединений в

растворе с различными ориентациями амидной группы, вызванных амидным сопряжением, которое является известным литературным фактом.

Благодаря наличию амидного сопряжения возможно присутствие в растворе метастабильных изомеров, как индолинов цис-13,33, так и индолинов трансЛЗ^ЗЗ.

Одномерные разностные КОЕ-эксперименты с соединением 13 позволили выявить, что насыщение протона Н,а, резонирующего в области 5.34 м.д., приводит к увеличению интенсивности сигналов протонов метильной группы ацетильного звена на 3.35%, что возможно для .мета-стабильной структуры цис-13.

Ч"'-13 транс-п „ис-33 транс- 33

При снятии спектра ЯМР 'Н соединен™ 33 в СБСЬ при 55°С или в дейтеробензоле при 38°С удвоение сигналов протонов исчезает.

' I" ................11 I................. " I""1 " " |1 "......I'" " ч.............."" (.мчи ■ >|

5.3 5.2 5.1 5.0 4.9 4.8 4.7 4.6 4.5 4.4 4.3 ррт

Рис. 4. Область протонов Н и Н в спектре ЯМР 'Н соединения 33, снятого при разных температурных режимах в СОС13.

Одномерными разностными МОЕ-экспериментами также установлено, что преобладающие пики сигналов протонов в спектре ЯМР *Н принадлежат индолину цис-33. Насыщение протонов метильной группы ацетильного фрагмента приводит к увеличению

интегральной интенсивности сигнала протона Н3а только преобладающего изомера цис-33, не затрагивая при этом сигнал минорного изомера в области 5.16 м.д.

Применение спектроскопии инфракрасного поглощения для определения существования амидного сопряжения в данном случае оказалось не информативным. В ИК спектре соединения 33 в области 1649 см"1 прослеживается интенсивный пик поглощения, который по литературным данным может являться как полосой поглощения С=0 группы, так и фрагмента с уис-двойной связью С/=С2 циклопентенового кольца.

Тенденция к удвоению сигналов некоторых протонов в спектре ЯМР 'Н Д'-ацил-7-метил-1 ,За,4,8Ъ-тетрагидроциклопента[Ь]индолов сохраняется и при увеличении длины алифатической цепи фрагмента алканкарбоновой кислоты, находящегося у атома азота. Соотношения интенсивности удвоенных сигналов протонов н"ь, Н3а, П", Н3 соединений 18а,Ь в СОС13 оказались приблизительно в тех же пределах (Рис. 5).

н№)

Н2(Н2'

1Д/и/иЗь

Н3°(Н3я')

няЧнм')

96.62 25.64

I II I

и

100.02

102.21 29.83

4.0 3.9 5, ид.

Рис. 5. Область сигналов протонов Нзь, Н3а, Н2, Н3 в спектре соединения 18а (в СТ>С13).

Для 7-бром-, 7-азид- и 7-фенилэтинильного производных 16, 50 и 52 также характерно аналогичное амидное сопряжение.

н.и

—^

а

100.07 ,, 33.20

4.1

5. м.д

Рис. 6. Область сигналов протонов Н8Ь, Н3а, Н2 и Н3 в спектре ЯМР 'Н индолина 47 (СОСЬ).

Элехтроноакцепторная группа в ароматическом ядре соединения 49 способствует исчезновению удвоения некоторых сигналов, наблюдаемых для исходного индолина 47, не содержащего орто-заместителя (рис. 7).

Вероятно, возможность существования частично двойной связи С=К между углеродным атомом ацетильного фрагмента и атомом азота именно в такой системе обусловлена несколькими факторами. В ходе исследований установлены 2 фактора, препятствующие удвоению сигналов некоторых протонов, а именно: 1) наличие электронодонорного или электроноакцепторного заместителя в орто-положении (-N02, -СНз, -ОСНз, -КП2), либо 2) отсутствие заместителя в оршо-положении при наличии электроноакцепторной М02-гругшы в пара-положении.

I ■ ' ■■ I 1 1 1 1 I ' 1 1 1 I 1 1 1 1 I 1 1 1 1 I ' 1 1 1 I 1 ' 1 1 I ' 1 1 ' ' 1 1 1 1 I.....

6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 6, М.Д.

Рис. 7. Область сигналов протонов ! I \ Н3а, 11" и Н3 в спектре ЯМР индолина 49 (СОС13).

В случае нитропроизводного 49 предполагали два возможных варианта: наличие либо отсутствие частично двойной связи в молекуле. Для выяснения геометрии вероятной частично двойной связи между атомами С=Ы провели ЯМР-эксперимент по выявлению ядерного эффекта Оверхаузера между протонами метильной группы с протоном Н5 ароматического кольца и протонами Н3а и Н! циклопентенового фрагмента соединения 49. При насыщении протона IIй происходит увеличение интенсивности сигналов протонов СНз-группы на 2.5%. Насыщение протонов метильной группы увеличивает интенсивность на 1.2% у протона Н3а и на 0.8% у протона Н3. При насыщении протона при двойной связи Н3 интенсивность протонов СНз-групиы увеличивается на 1.5%. В то же время, насыщение протона Н5 ароматического фрагмента показало отсутствие КОЕ-чффекта на СНз-группу.

Вероятно, частично двойная связь в этой молекуле образуется, но равновесие, в отличие от незамещенных в пара-положении аналогов, не обладающих (-М) и (-/)-эффектами, практически полностью смещено в сторону изомера 49-син, в котором группа СНз и атом углерода С3а имеют взаимную скн-ориентацию.

Дополнительным фактором, способствующим стабилизации ацетильной группы в таком син-положении, вероятно, является усиление водородной связи между протоном Н5 и атомом кислорода вследствие увеличения С-Н-кислотности под действием электроотрицательной нитрогруппы.

При наличии заместителя в орто-положении циклопента[6]индолов 31, 32 удвоения сигналов протонов не обнаружено.

3. Получение хнпоидпых и макроциклическнх структур на основе тетрагидроциклопента[А]индолов,

С целью выхода к соединениям индолохиноидой и макроциклической структуры осуществлена функционализация ароматического кольца индолинов 13, 14, 18а,Ъ. Нитрованием смесью нитрата аммония и (р3ССО)20 в дихлорметане в мягких условиях синтезированы соответствующие индолины 53а,Ь, 54а,Ь с выходом до 96%.

Нитрогруппу соединения 54а восстанавливали нагреванием со свежеприготовленным Ре(ОН)2 в аммиачном растворе и получали 5-аминопроизводное 55а. Ацетилированием соединения 55а уксусным ангидридом синтезировали амид 56. При взаимодействии нитропроизводного 54Ь с гидроксидом железа (II) в аналогичных условиях в качестве основного продукта реакции образуются ожидаемый 5-аминоиндолин 55Ь и незначительное количество продукта восстановления двойной связи - гексагидропроизводное 57.

К = Ме (а), ОЕ1 (Ь).

N11,

57 (4%)

.Ш 0<~СН,

56 (89%)

55а (76%), Ь (62%)

Соединение 53а попытались восстановить гидразингидратом в присутствии никеля Ренея в диметилформамиде. Вероятно, из-за плохой растворимости этого соединения в растворителе в итоге был только возврат исходного диамида 53а. Соединение 53а плохо растворимо и в других растворителях.

НзС ,. Н,С II Н,С ч гч Н'Сч _ Н

о2к

НзС ~~ Н3С Н3С

53 Ь 59 58 60

Восстановление соединения 53Ь свежеприготовленным Ре(ОН)г приводит к диаминопроизводному 58 с выходом 16%. Низкий выход продукта восстановления связан с большими потерями при обработке реакционной смеси в результате высокой адсорбции диамина 58 на поверхности РсгОэ, а также образованием некоторого количества продуктов восстановления только одной нитрогруппы 59.

Перемешиванием соединения 58 с хлорангидридом себациновой кислоты получен макроцикл 60, в масс-спектре которого молекулярный ион [Щ* представлен с т/г=704.4 а.е.

При восстановлении нитропроизводных 53 гидроксидом железа (II) образование вязких консистенций из соединений Ре2+ и Ре3+ создает определенную трудность выделения

продукта реакции. В поисках альтернативного селективного восстановителя нитрогруппы, не затрагивающего двойную связь циклопентенового кольца, исследовали восстановление нитроиндолинов сульфидом натрия, который используется в промышленном синтезе анилинов.

После кипячения гетероцикла 54а с №28 в водном пиридине образуется смесь аминопроизводного 55а и индола 61 с низкими выходами. Вероятно, в соединении 61 существует водородная связь между атомом кислорода нитрогруппы и протоном при атоме азота Л*, так как сигнал этого протона представлен в виде уширенного однопротонного синглета в области 6.90 м.д., тогда как химический сдвиг его аналога 19, не имеющего

54а 55а (17%) 61 (28%)

Окислением индолинов 55а,Ь солью Фреми получали соединения с хиноидной структурой 62а,Ь. При попытке синтеза 6-азиридннилпроизводного 63 перемешиванием соединения 62а с азиридином произошло восстановление хиноидной структуры до гидрохиноновой с образованием гетероцикла 64.

55а,Ь 62а (58%), Ь (63%) 64

Я = СН3(а), ОСН2СН3(Ь)

Образование соединения 57 - продукта восстановления двойной связи, в реакции с гидроксидом железа (II) оказалось достаточно интересным. Поэтому с целью получения данного соединения другим способом попытались произвести замыкание цикла в индолиновый взаимодействием амида 21 с серной кислотой в присутствии нитрата натрия. Однако, в реакции, завершающейся практически мгновенно, вместо ожидаемого продукта с высоким выходом выделили гетероцикл спиробензоксазиновой структуры.

Вероятно, реакция проходит несколько стадий протонирования - депротонирования. Образовавшийся карбкатион А претерпевает депротонирование с образованием соединения Б, которое вновь протонируется и приводит к бензоксазиновой структуре В. Одновременно происходит нитрование в ортно-положенис с образованием 8-нитробензоксазина 65.

н3с

HjC

КаК03

>ШАс Н23°4 20°С

21 А Б в

Появление в ароматическом ядре электроноакцепторной группы приводит к подавлению основных свойств атома азота бензоксазинового ядра соединения 65. Поэтому из сильнокислого раствора бензоксазин 65 легко экстрагируется хлороформом.

4. Реакции по двойной связи циклопентенового кольца цикл опента[й] индолов.

С целью получения аналогов с кислородсодержащими заместителями в циклопентеновом кольце исследовали окисление соединений 12, 13 перманганатом калия, в ходе которого синтезированы диолы 66а,Ь. Соединение с Л^-ацетильным фрагментом 66Ь плохо растворяется в различных растворителях, использованных для извлечения продукта окисления из реакционной смеси. Вероятно, по этой причине выход диола 66Ъ оказался на уровне лишь 10-42%, тогда как для тозильного аналога 66а выход составляет 63%.

Ацетилированием диолов 66а, Ь в пиридине синтезированы диэфиры 67а,Ь. Соединение 67а получено также взаимодействием диола 66а с изопропенилацетатом в ацетонитриле в присутствии ТяОН, где выход этого дяэфира оказался примерно на том же уровне, что и при использовании АсгО. Нитрование триацетата 67Ь смесью МЩЫОз и (СИзСО^О в хлористом метилене при -20°С ведет к 6-нитроиндолу 68. Тозильный аналог в этих условиях нитровать не удается.

R=Ts, (а, 12); R-Ac, (b, 13).

НзС н

HOHN

Гидрированием соединения 68 водородом на скелетном никеле получена смесь практически не растворимых в легкокипящих растворителях орто-амино- 69 и орто-

гидроксиламинопроизводного 70 примерно в равных соотношениях. Соединения 69, 70 разделить не удалось.

Окисление соединений 12, 13 пероксидом водорода в присутствии муравьиной кислоты приводит к смеси транс- и цис-эпоксидов 71а,Ь и 72а,Ь примерно в равных соотношениях.

Н3С

н2о2

R 12,13

N Н CH3CN \ Н20

Мо

R

71а,b 72а,h

R=OCH2CH3 (а), СН3 (Ь).

Структура эпоксида 72Ь однозначно установлена рентгеноструктурным анализом *

(рис.8) кристалла этого вещества.

Рис. 8. Общий вид молекулы 72Ь (50%).

* Выполнено в ИНЭОС РАН д.ф.-м.н Супоницким К.Ю.

ВЫВОДЫ

1. Проведен цикл исследований по разработке методов синтеза производных 1,За,4,8Ъ-и 3,За,4,8Ь-тетрагидроциклопе1Гта[£]индола и предложены три способа их получения: гало-генциклизация 2-(2-циклопентен-1-ил)-4-метиланилина в 7-метил-3-иод-1,2,3,За,4,8Ь-тетра-гидроциклопента[й]индол с последующим ацилированием и дегидроиодированием до ¿V-ацил-7-метил-3,За,4,8Ь-тетрапвдроциклопента[Ь]индолов; окислительная циклизация орто-циклоалкениланилинов, катализируемая комплексами палладия; гетероциклизация по Хеку зуп- и апй- а1ропоизомеровЛг-ацетил-Дг-(2-циклопентен-1-ил)-2-галогенанилинов.

2. Впервые синтезированы производные 1,4а,9,9а-тетрагидропирано[3,4-й]индола циклизацией по Хеку из Л'-ацетпл-Л'-(4-метил-5,6-дтидро-2Я-пиран-3-ил)-2-галогенанили-нов под действием палладиевого катализатора.

3. Предложен эффективный способ получения 4,4'-( 1,5-диоксопентан-1,5-диил)бис- и 4,4'-( 1,10-диоксодскан-1,10-диил)бис(7-метил-1 ,За,4,8Ь-тетрагидроциклопента[Ь]индолов) из продуктов галогенциклизации о/>/ло-(2-циклопентен-1-ил)-4-метиланилина.

4. Разработана высокопродуктивная методика селективного нитрования Дг-ацид-7-ме-тил-3,За,4,8Ь-тетрагидроциклопента[й]индолов в 5-нитропроизводные, восстановлением в которых нитрогруппы до амина и окислением солью Фреми, получены новые цикло-пспта[/)]1шдолох[нкжовые структуры.

5. Установлено, что Д/-ацетил-7-метил-1,За,4,8Ь-тетрагидро- и Л^ацетил^-метил-3,За,4,8Ь-тетрагидроциклопента[Л]индолы имеют два метастабильных геометрических изомера, существование которых возможно благодаря наличию амидного сопряжения, проявляющегося в удвоении пиков сигналов ядер 'Н и ,3С в спектрах ЯМР. Обнаружена зависимость соотношения удвоенных пиков от природы дейтерорастворителя, положения и природы заместителя в ароматическом кольце.

6. Окисление Л'-ацил-7-метил-1,За,4,8Ь-тетрагидроциклопента[Ь]индолов КМп04 проходит по олефиновой двойной связи с образованием соответствующих Лг-ацил-7-метил-1,2,3,За,4,8Ь-гексагидроциклопента[6]индол-1,2-диолов, а окисление пероксидом водорода в МеСК* в присутствии НСООН дает эпоксиды с взаимным цис- и транс-расположением азотсодержащего и оксиранового циклов.

7. На основе №ацетил-7-бром-3,За,4,8Ь-тетрагидроциклопента[Ь]индола разработаны методики получения 4-ацетил-7-азидо-, 4-ацетил-7-(4-фенил-Ш-1,2,3-триазол-1-ил)- и 4-аце-тил-7-(фен1щэтишш)-1,За,4,8Ь-тетрагидроциклопента[й]индолов.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Складчиков Д.А., Фатыхов А.А., Гатауллин Р.Р. Получение 1-{4а,6-диметил-4а,9а-дигидрогшрано[3,4-Ь]индол-9(1//)-ил} этан она. // Журн. орг. химии-2012. - Т. 48. - №3. -С. 388-391.

2. Складчиков Д.А., Супоницкий К.Ю., Абдрахманов И.Б., Гатауллин Р.Р. Реакции Л- и С-алкениланилинов. IX. Получение, окисление и нитрование некоторых 7-метил-1,За,4,8Ь-тетрагидроциклопента[й]индолов. И Журн. орг. химии- 2012. - Т. 48. - №7. - С. 762-771.

3. Складчиков Д.А., Буранбаева P.C., Фатыхов А.А., Иванов С.П., Гатауллин Р.Р. Получение производных ЛГ-ацетил-3,За,4,8Ь- и -1,За,4,8Ь-тетрагидроциклопента[й]индола из N- и о-(2-циклопентен-1 -ил)анилинов. ИЖурн. орг. химии- 2012. - Т. 48. - №12. - С. 1579-1585.

4. Гатауллин Р.Р., Складчиков Д.А, Фатыхов А.А. Получение тетрагидроциклопентаИин-долохинонов. ИЖурн. орг. химии.-2013.-Т. 49.-№2. - С. 280-283.

5. Андриянова О.А., Складчиков Д.А., Гатауллин Р.Р. Новый способ получения нитропроизводных 3,1 -бензоксазинов. // Журн. орг. химии. - 2013. - Т. 49. - №6. - С. 904-908.

6. Складчиков Д.А., Гатауллин Р.Р. Синтез и исследование превращений TV-ацетил- и N-(2-хлорацетил)-ЛГ-[(2£)-1-метилбуг-2-еи-1-ил]-2-иоданилинов. // Журн. общей химии. -

2013. - Т. 83. - №2. - С. 313-317.

7. Складчиков Д.А., Гатауллин Р.Р. Получение ДЧозю-5-метал-3-мстшшдеп-2-этилиндола. // Журн. общей химии. - 2013. - Т. 83. - №2. - С. 345-348.

8. Мазгарова Г.Г., Складчиков Д.А., Николаев В.П., Гатауллин Р.Р. Получение производных 2-винилиндолина окислительной циклизацией 2-алкениланилинов. // Химия гетероцикл. соединений. - 2013. - №5. - С. 739-747.

9. Складчиков Д.А., Супоницкий К.Ю., Гатауллин Р.Р. Синтез, установление структуры сип- и анти-атропоизомеров лчи<ил-л'-пира1ШЛ-2-иод-4,6-диметилапилнпа. Исследование циклизации по Хеку. // Журн. орг. химии. - 2013. - Т. 49. - № 10. - С. 1507-1511.

10. Складчиков Д.А., Гатауллин Р.Р., Боцман Л.П. Синтез, атропоизомерия и озонирование N-алкениланилинов. // Материалы Второй Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». - Железноводск. - 2011. -С. 127.

11. Складчиков Д.А., Гатауллин P.P. Oxydation of 7V-acyl-2-(pentenyl)anilines. // Материалы международной конференции «Current Topics in Organic Chemistry». - Новосибирск. -2011.-С. 194.

12. Складчиков Д.А., Гатауллин P.P. Синтез и озонирование Л-(хлорацстил)-Л^-пентенил-2-иоданилина. Неожиданная реакция восстановления галогена при взаимодействии с трифенилфосфином. // Сборник научных трудов 5-го Международного симпозиума «Химия и химическое образование». — Владивосток. — 2011. — С. 40.

13. Складчиков Д.А., Гатауллин P.P., Нигматуллин Н.Г. Синтез гетероциклов из N- и С-алкениланилинов. // Тезисы докладов XIXМенделеевского съезда по общей и прикладной химии. — Волгоград. -2011. - № 4. - С. 225.

14. Складчиков Д.А., Гатауллин P.P., Ишбердина P.P. Синтез некоторых производных 1,За,4,8Ь-тетрагидроциклопента[Ь]индола и их превращения. // Материалы I Всероссийской конференции с Международным участием «Химия и современность». -Чебоксары.-2011.-С. 8-11.

15. Складчиков Д.А. Синтез производных iV-ацетил-1,2,4а,9а-тетрагидропирано[2,3-Ь]индола. // Тезисы докладов Международной школы-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых. - Уфа. - 2011. - С. 202.

16. Складчиков Д А., Гатауллин P.P., Супоницкий К.Ю. Синтез syn- и anrt-атропоизомеров jV-ambi-/V-niipaiin;i-2-[ алоген-4,6-димстпл- и 4-метиланилина. Получение пираноиндола. // Сборник тезисов и статей международной молодежной конференции «.Катализ в органическом синтезе». - Новочеркасск. - 2012. - С. 150-152.

17. Складчиков Д.А., Гатауллин P.P.. Синтез новых производных циклопента[6]- и пирано[2,3-6]индолов. // Материалы XV Молодежной школы-конференции по органической химии. - Уфа. - 2012. - С. 67.

18. Иванов С.П., Буранбаева P.C., Складчиков Д.А., Гатауллин P.P. Разделение атропоизомерных производных Л'-ацстнл-Л'-пира1Шл-2-иод-2,4-ксилиди11а методом ВЭЖХ. // Материалы XV Молодежной школы-конференции по органической химии. — Уфа.-2012.-С. 233.

19. Складчиков Д.А., Гатауллин P.P. Получение тетрагидроциклопента[Ь]индолохинонов. // Материалы Всероссийской научно-технической конференции «Инновационные технологии в области химии и биотехнологии». — Уфа. — 2012. — С. 122.

20. Складчиков Д.А., Гатауллин P.P. Синтезы индолинов и бензоксазинов на основе орто-(2-циклопен-1-ил)анилинов. // Тезисы докладов IX Всероссийской конференции «Химия и медицина» с молодежной научной школой по органической химии. — Уфа. — 2013. — С. 110.

Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 11.11.2013 г. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Формат 60x84 1/16. Усл.печ.л. 1,5. Уч.-изд.л.1,5. Тираж 150 экз. Заказ №304

Типография ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет РОСЗДРАВА» 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук

На правах рукописи

04201455263

СКЛАДЧИКОВ ДМИТРИЙ АНАТОЛЬЕВИЧ

СИНТЕЗ НОВЫХ ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛОПЕНТА[6]ИНДОЛОВ

02.00.03 - Органическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор

Гатауллин Раил Рафкатович

УФА-2013

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ...................................................................................4

ВВЕДЕНИЕ............................................................................................................6

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.................................................................9

1.1. Способы синтеза циклопента[6] индолов...............................................11

1.1.1. Синтез индолов по Фишеру..................................................................11

1.1.2. Применение реакций металлокомплексного катализа в синтезе циклопента[6]индолов..............................................................................16

1.1.3. Образование циклопента[6] индолов при окислении циклопентенил-анилинов.....................................................................................................25

1.1.4. Реакции меж- и внутримолекулярной конденсации в синтезе цикло-пента[Ь] индолов.........................................................................................26

1.1.5. Получение циклопента[6]индолов из 2-(алленил)фенилазидов.......34

1.1.6 Образование циклопента[6]индолов при восстановлении 2-(2-нитро-

фенил)циклопентанонов...........................................................................35

1.1.7. Получение циклопента[6]индолинов из 2-(2-циклоалкен-1-ил)-анилинов.....................................................................................................38

1.1.8. Фотоциклизация ТУ-алкил-ТУ-циклопентенил- и А^-алкил-2-(цикло-пентенил)анилинов....................................................................................39

1.1.9. Радикальные реакции в синтезе циклопента[6]индолов...................40

1.1.10. Образование циклопента[&]индолов при раскрытии циклопропанов .....................................................................................................43

1.2. Практические аспекты использования циклопента[Ь]индолов. Получение светочувствительных соединений на основе циклопента[6]-индолов.......................................................................................................46

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ....................................................50

2.1. Синтез циклоалка[&]- и циклогетероалка[6]индолов...........................50

2.1.1. Получение Л^-ацил-7-метил-1 ,За,4,8Ь-тетрагидроциклопента[6]-индолов.......................................................................................................50

2.1.2. Атропоизомерия в ^-ацил-А^-алкениланилинах. Получение А^-аце-тил-7-метил- и -5,7-диметил-3,За,4,8Ь-тетрагидроциклопента[6]-индолов и пираноиндолов........................................................................56

2.1.3. Синтез 7-бром-, 7-фенилэтинил-, 7-азидо- и 7-нитро-1,За,4,8Ь-тетра-гидроциклопента[&]индолов....................................................................64

2.2. Изучение спектральных характеристик 1,За,4,8Ь- и 3,За,4,8Ь-тетра-гидроциклопента[6]индолов....................................................................66

2.3. Получение хиноидных и макроциклических структур на основе тетра-гидроциклопента[6] индолов....................................................................73

2.4. Реакции по двойной связи циклопентенового кольца циклопента[6]-индолов.......................................................................................................81

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ................................................87

ВЫВОДЫ...........................................................................................................128

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.................................................................................130

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Ас - ацетил Аг - арил Вп - бензил

Вое - бутоксикарбонил

Bpin - 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланил Ви - бутил Bz - бензоил

dba - трис(дибензилиденацетон)

DIPEA - тУД-диизопропилэтиламин

DMF (ДМФА) - TV-диметилформамид

DMSO (ДМСО) - диметилсульфоксид

dppp - 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан

Et - этил

Hex -гексил

Me - метил

Ms - мезил

Napht - нафтил

NMP - #-метил-2-пирролидон

Ns - нитробензолсульфонил

Ph - фенил

РМВ - фенилмагнийбромид РМР - иард-метоксифенил РРЕ - полифосфатный эфир Рг - пропил Ру - пиридин

TBS - трет-бутилдиметилсилил Tf- трифторметилсульфонил THF (ТГФ) - тетрагидрофуран TIPS - триизопропилсилил

Tris - трис(гидроксиметил)аминометан Ts - тозил

KCCB - константа спин-спинового взаимодействия ТФУА - трифторуксусный ангидрид ТЭА - триэтиламин ХС - химический сдвиг

ВВЕДЕНИЕ

Высокая биологическая активность природных и синтетических соединений, содержащих циклоалка[£] индол ьный фрагмент, привлекает внимание многих исследователей, работающих в области синтеза новых представителей противоопухолевых препаратов и промежуточных гетероциклов при получении природных алкалоидов, их аналогов. Определенный интерес как стартовые соединения для применения в данном направлении представляют также орто-циклоалкениланилины. Синтез гетероциклических соединений посредством воздействия на алкениланилины электрофильных реагентов относится к одному из наиболее эффективных способов циклофункционализации, в результате которого достигается решение задачи получения целевого вещества и закладываются условия последующей легкой функционализации. Несмотря на огромное множество подобных методов, их применение ограничивается факторами, препятствующими фармакологически приемлемой очистке продуктов реакции, среди которых участие олова, селена и тяжелых металлов, образующих высокотоксичные и трудноотделяемые побочные вещества, либо отсутствие стерео-селективности протекания гетероциклизации, либо ограниченность приложения метода только к единичным представителям ряда алкениланилинов. Поэтому систематическое изучение и разработка методов получения новых гетероциклических структур на основе циклизации алкениланилинов, в том числе и циклоалкенильных аналогов, в настоящее время актуально.

Работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической химии Уфимского научного центра РАН по темам: «Развитие новых методов синтеза гетероциклических систем» (№ государственной регистрации 0120.0801444) и «Направленные синтезы азот-, кислород- и серосодержащих гетероциклических систем с заданными свойствами» (№ государственной регистрации 01201152190).

Целью диссертационной работы является разработка эффективных методов синтеза новых функционализированных производных циклопента[6]индола на основе Ы- и 2-(2-циклопентен-1-ил)анилинов.

В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи: получение А^-ацил-3-иод-1,2,3,За,4,8Ь-тетрагидроциклопента[6]индолов и исследование их дегидрогалогенирования в гетероциклы тетрагидроцикло-пента[6]индольного строения в аминных основаниях; исследование циклизации 2-(2-циклопентен-1-ил)анилинов и их А^-ацилпроизводных под действием металло-комплексных катализаторов в тетрагидроциклопента[&]индолы; исследование функционализации ароматического ядра и циклопентенового фрагмента полученных тетрагидроциклопента[£] индолов.

В результате исследований обнаружено существование Буп- и апН-атропоизомерии в Лг-ацетил-//-(2-циклопентен-1 -ил)-, тУ-ацил-Аг-( 1 -метилбут-2-ен-1-ил)- и Л^-ацил-7У-(4-метил-5,6-дигидро-2//-пиран-3-ил)-2-галогенанилинах, при наличии в орто-положении 2-галогенанилина метальной группы выделены их индивидуальные яуп- и аи^'-формы, установлены ЯМР-спектрометрические критерии для отнесения к этим формам.

Впервые синтезированы новые представители соединений 1,4а,9,9а-тетра-гидропирано[3,4-6]индольного строения циклизацией по Хеку #-ацетил-#-(4-метил-5,6-дигидро-2Я-пиран-3-ил)-2-галогенанилинов.

Обнаружена лабильность двойной связи в А/-ацетил-7-метил-3,За,4,8Ь-тетра-гидроциклопента[6]индолах, которая приводит к их изомеризации в 1,За,4,8Ь-тетрагидроциклопента[6] индолы.

Предложен новый эффективный способ снятия нитробензолсульфонильной защиты кипячением АЦ2-нитробензол)сульфонил-1,За,4,8Ь-тетрагидроцикло-пента[6]индолов в пиперидине.

Разработаны методы синтеза А^-ацилтетрагидроциклопента[6]индолов, а также способ получения на их основе хиноидных структур, включающий регио-селективное нитрование Л^-ацил-7-метил-3,За,4,8Ь-тетрагидроциклопента[6]индо-

ла в положение С5 ароматического кольца с последующим восстановлением нитрогруппы до амина и окислением солью Фреми в индолохиноны.

Обнаружено существование амидного сопряжения в А^-ацетил-1,За,4,8Ь-тет-рагидро- и 7У-ацетил-7-метил-3,За,4,8Ь-тетрагидроциклопента[6]индолах, способствующее образованию двух метастабильных геометрических изомеров. Это

1 13

сопряжение проявляется в удвоении пиков сигналов ядер Ни С в спектрах ЯМР, обнаружена зависимость соотношения удвоенных пиков от природы дейте-рорастворителя, положения и природы заместителя в ароматическом кольце.

Предложен новый однореакторный способ получения нитропроизводных 3,1-бензоксазинов из замещенных А^-[2-(циклопент-2-ен-1-илфенил)амино]ацета-мидов.

Таким образом, в данной работе был проведен цикл исследований, направленный на разработку методов получения функционализированных циклопента[6]индолов на основе циклопентениланилинов. Полученные индолы могут найти применение в синтезе биологически активных веществ, макроциклов, гетероциклов с фотохромными свойствами и других полезных соединений, используемых в практике.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛ О А ЛКА [Ь\ ИНДОЛОВ

Циклоалка[Ь]индольные фрагменты представлены в составе как синтетических, так и натуральных веществ, проявляющих различную биологическую активность. Например, индолохинон 1 обладает противоопухолевым эффектом [1,2], карбазол 2 - активностью против вируса гепатита С [3], индолин 3 - антагонист рецептора простагландина D2 [4]. Среди соединений природного происхождения известны: алкалоид paxilline [5] (вызывает тремор мускулов, метаболит грибов Pénicillium paxillî), также его синтетический предшественник [6]; индол-дитерпеноиды paspaline и paspalicine [7,8], paspalinine [9], выделенные из грибов Claviceps paspali. Некоторые биологически активные гетероциклы синтезированы в нашем Институте [10]. Фрагмент циклопента[6]индольного типа встроен также в структуру (+)-нодулиспоровой кислоты А [11]. Четыре новых индолосесквитер-пена - леканиндолы A-D, обладающие свойствами прогестинов - подкласса стероидных гормонов, производимых в основном жёлтым телом яичников и частично корой надпочечников, а также плацентой плода, были получены из гриба Verticillium lecanii 6144. Соединение 7 оказалось мощным и селективным агонистом рецептора прогестерона с ЕС50 1.1±0.4 нМ. Восстановление боргидридом натрия леканиндола В 5 приводит наряду с леканиндолом D 7 и к его стереоизомеру 8 [12].

Выявленная в последние годы высокая устойчивость циклопента[6]ин-дольного фрагмента к разрушению под действием фотооблучения послужила определяющим фактором при выборе их в качестве составной части молекул, обладающих фотохромными свойствами, необходимыми для использования в молекулярных переключателях (соединение 9) [13-15]. Известен циклопента[Ь]индол 10, проявляющий свойства ингибитора кислотной коррозии металлов [16].

Циклопента[6]индолы различной гидрогенизации используются в качестве стартовых соединений в синтезе (-)-aphanorphine (обладает анальгезирующими

paxilline

синтетическии предшественник paxilline

-О

НО

НО'"

paspaline

R=H paspalicine Me R=OH paspalinine

H

OH

но2сн2с-

свойствами) [17, 18], входят как структурный элемент в состав димерного алкалоида зсу^петт, образующегося в результате жизнедеятельности цианобактерий [19]. На основе циклопента[&]индолов получены селективные ЬХЯ-модуляторы [20], замещенные производные с хорошей флуоресценцией для применения в биологических исследованиях (стриголактоновые аналоги) [21]. Алкалоид уиекскикепе [22] также содержит в своем составе циклопента[&]индоль-ный фрагмент. Благодаря наличию выше описанных качеств, соединения данного ряда привлекают внимание исследователей [8,23,24].

1.1. Способы синтеза циклопента [А] индолов

Циклопента[6]индолы получают различными методами, среди которых металлокомплексная циклизация, разложение оргао-алкениларилазидов при фотохимическом и термическом воздействии, кислотно-катализируемые реакции и иодциклизация орто-циклопентениланилинов, а также многие другие.

1.1.1. Синтез индолов по Фишеру

Классическим методом получения циклопента[Ь]индольной структуры является синтез индолов по Фишеру. Этот метод, в некоторых случаях единственно возможный в конкретной схеме целевого синтеза, был открыт в 1883 году [25]. Синтез индолов осуществляют внутримолекулярной конденсацией арилгидразонов 11 в присутствии кислых агентов, как правило, при нагревании раствора арилгидразона в присутствии протонной кислоты или кислоты Льюиса. Иногда реакцию проводят в присутствии оснований, солей переходных металлов или термически.

Схема 2.

Механизм реакции включает стадию, сходную с бензидиновой перегруппировкой, и может быть представлен следующей схемой:

Схема 3.

н3с снз

'Т

н

11

Н3С СНз

.Ин®

Н2С^СН3

ИН 13

Ш3® 1ЧН2

-Ш4

©

15

ш

14

сн,

Конденсация солей диазония 16 и этилового эфира 2-оксоциклопентан-карбоксилата 17 по Яппу-Клингеману дает соответствующие кетогидразоны 18 с выходом более 95%, не требующие очистки после фильтрации реакционной смеси. Циклизацией по Фишеру получены кетоиндолы 19 с выходом до 95% при нагревании в течение 1 ч при 80°С в 3 экв. Н2804 [26].

Схема 4.

КаМ02,

га.

конц. НС1, 0°С X ->■

ЫаОН,

со2Е1

24-72 ч, 20°С

18

Н

19 (84-95%)

X = Н, Б; У = Н, Вг.

Индолизация арилгидразона 20 по Фишеру при нагревании с обратным холодильником в этаноле в присутствии каталитических количеств АсОН приводит к соответствующему циклопента[6]индолу 21 [27]. Применение цеолитов как катализатора для синтеза индолов по Фишеру позволяет получить 1,2,3,4-тетрагидроциклопента[6]индол 21 реакцией фенилгидразина с циклопента-ноном с выходом более 75% [28].

Схема 5.

20

1М' I

РЬ

АсОН

ЕЮН, Д

25°С

480 ч

22

N Ас I

РЬ

Аналогичной циклизацией по Фишеру ТУ-ацетил-Л^-фенил- 22 или УУ-три-фторацетилгидразинов 23 получены соответствующие цикл оалка[&] индолы 24 при достаточно мягких условиях (условие а). Повышение температуры реакции до 138°С при использовании трифторпроизводных аналогов в ксилоле приводит к индолам 25 [29] без трифторацетамидной группы.

Схема 6.

a) 25°С

b) 65°С, ТГФ

с) 90°С, РЬМе ё) 138°С, ксилол

п=1, 2; Я = Н, Ме, РЬ; Я = Н, Ме, СН^РИ.

Подобным образом авторами [30] получены и исследованы аналоги соединений 24, содержащие различные заместители в орто- и пара- положении ароматического кольца. При циклизации по Фишеру оргао-замещенных ТУ-три-фторацетилгидразинов 26 образуется смесь продуктов реакции: ^-Буп- и сгБ-апН-27, циклопента[6]индол 28 и За-замещенный индолин 29.

Схема 7.

Ы" ^СОСБз

26

a) 65°С, ТГФ

b) 80°С, МеСЫ

c) 80°С, МеОН с1) 110°С, толуол е) 70°С, гексан

N 1ЧНСОСРз аБ-ьуп-П

N №ЮХТ3 с1$-апй-П

N МНСОСР, \

н

Я = ОМе, Ме, С1, Ж)2.

28

29

В отличие от оргао-производных гидразинов 26 циклизация пара-замещенных тУ-трифторацетилгидразинов 30 приводит к образованию циклопента[6]-индола 31 и Зя-замещенного индолина 32. Присутствие электронодонорной группы в бензольном ядре способствует протеканию термической циклизации при невысоких температурах (~ 65°С), в то время как в случае электроноак-

цепторных заместителей требуются более жесткие условия (до 140°С) для успешного проведения реакции.

Схема 8.

СОСР,

ксилол

65-140°С

+

29

30(19-20%) (Я=С1, N02)

N ШСОСРз

К = ОМе,Ме,С1,Ш2.

Также исследованы соединения 33 с различными заместителями при атоме углерода За (Я = ЫНСОСР3, ТчГНСОССЬ, ЫНСОСН3). Восстановительным дезами-нированием соединения 33 цианоборгидридом натрия получен индолин 34 с выходом 71% [30].

Схема 9.

ИаВНзСК

АсОН 71%

Нагревание индолина ЫБ-Буп-27 или ыБ-апй-27 в ксилоле приводит к циклопента[&]индолу 35. Выход продукта реакции при использовании ЫБ-Буп-изомера оказался значительно выше и составил 70%.

Схема 10.

н

ксилол/Д 23 ч

"Ы ЫНСОСРз с15-5уп-27

(70%)

ксилол/Д 24 ч

(42%)

МеО

"И ИНСОСРз сы-апй-И

Реакцией диоксолана 36 с гидрохлоридом ияра-метоксифенилгидразина по Фишеру получен 2,3-0-изопропилиденциклопента[6]индол 37 с устойчивой гидроксильной группой в Зя-положении. Реакция проходит регио- и стерео-селективно. Следует отметить, что данный индолин является интермедиатом в синтезе алкалоида афанорфина [17,18], который обладает анальгезирующим действием.

Ме

О'

МеО Ме

МеО-^О^ НС!

Ме

'О Ру/Н20 (10:1)

О

но.

о-

36

н

37

-ЫМе

Ме

{-)-ар1шпогрМпе

В мягких условиях [31] региоселективным синтезом по Фишеру получены циклопента[6] индолы 38 и 39 при действии диэтилалюминий-2,2,6,6-тетраметилпиперидина (БАТМР) на фенилгидразон 40 при 0°С в толуоле (30 минут) и последующим выдерживанием в течение 14 ч при 25°С. Выход и соотношение индолов зависит от исходного соотношения £Х2Г-изомеров в фенилгидра-зоне. Так, в случае преобладания 7-изо мера {Е/2 9:91) выход составляет 95% при соотношении индолов 38 и 39 91:9, и с выходом 70% при соотношении 23:77 в случае доминирования Е-изомера (£72 95:5).

Схема 12.

Ви

РЬ(Ме^

БАТМР

25°С

Ви1

40

N I

Ме 38

Ви1

N Ме

39

Реакцией оксида индена 41, либо оксида аценофтилена 42 с фенилгидра-зином (а) или 1-метил-1-фенилгидразином (Ь) при катализе 8с(СШ)3 в ходе совместной перегруппировки Маинволда и индолизации по Фишеру получены различные тетра- и пентациклические индолы 43а,Ь и