Нитрил α-циано-[β-(3-ацетоксииндолил-2)]акриловой кислоты в синтезе конденсированных гетероциклов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Монахова Наталья Сергеевна

Нитрил а-циано-|/?-(3-ацетоксииндолил-2)] акриловой кислоты в синтезе конденсированных гетероциклов

02.00.03-0рганическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 0 щ.

Москва — 2012 год

С - і

005042569

На правах рукописи

Монахова Наталья Сергеевна

Нитрил а-циано- [/?-(3-ацетоксииндолил-2)] акриловой кислоты в синтезе конденсированных гетероциклов

02.00.03-0рганическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва — 2012 год

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении научного обслуживания Инновационно-технологическом центре «Биологически активные соединения и их применение» Российской академии наук

Научный руководитель: доктор химических наук

Рябова Светлана Юрьевна

Официальные оппоненты: Юровская Марина Абрамовна

доктор химических наук, профессор

Федеральное государственное бюджетное

образовательное учреждение высшего

профессионального образования «Московский

государственный университет имени М.В. Ломоносова», ведущий научный сотрудник кафедры органической химии

Авраменко Григорий Владимирович

доктор химических наук, профессор

Федеральное государственное бюджетное

образовательное учреждение высшего

профессионального образования «Российский

химико-технологический университет имени Д.И.

Менделеева», заведующий кафедрой технологии химико-фармацевтических и косметических средств

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение

науки Институт органического синтеза имени И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук

Защита диссертации состоится мая 2012 года в ¿^.¿%асов на заседании

диссертационного совета Д 212.139.01 при Московском государственном текстильном университете имени А.Н.Косыгина по адресу: 119071, Москва, ул.

Малая Калужская, д. 1. ¿г- < л

\

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБОУ ВПО МГТУ имени А.Н. Косыгина

Автореферат разослан 2012 года

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат химических наук /, / ^ Алексанян Карине Гришаи

Общая характеристика работы

Актуальность темы и цель работы

Одним из наиболее перспективных направлений развития органической и медицинской химии является разработка новых эффективных методов синтеза функционально замещенных конденсированных гетероциклических соединений, которые могут быть использованы для получения новых биологически активных веществ. Широко известна большая роль, которую природные индолсодержащие аннелированные гетероциклические соединения играют в процессах растений и животных. Среди синтетических индолсодержащих производных известны разнообразные высокоэффективные лекарственные средства. Поэтому изучение новых подходов к синтезу гетероциклов, содержащих индольный фрагмент является актуальной проблемой, и синтез таких соединений представляет интерес для медицинской химии. В соответствии со сказанным выше, целью настоящей диссертационной работы явилось изыскание новых, нетривиальных и в то же время препаративных подходов к синтезу конденсированных гетероциклов, включающих в свой состав индольный фрагмент.

Цель и задачи исследования

1) Изучение взаимодействия 2-(3,3-диаминопроп-2-енилиден-2-циано)индолинонов-3 с ацеталями амидов. Синтез соответствующих амидинов.

2) Разработка метода синтеза новых производных пирроло[ 1,2-а]индолов.

3) Изучение взаимодействия нитрила а-циано-[/?-(3-ацетоксииндолил-2)]акриловой кислоты с гидразинами.

4) Разработка метода синтеза новых производных пирано[3,2-й]индола путем циклизации нитрила и эфира а-циано-[/5-(3-ацетоксииндолил-2)]акриловой кислоты в кислых условиях.

5) Изучение биологической активности представителей пиримидо[5',4':5,6]-пиридо[3,2-6]индол-4-она и пиразол-4-ил-метилениндолинона-З.

Научная новизна

Впервые исследованы реакции ацеталей амидов с 2-(3,3-диаминопроп-2-енилиден-2-циано)индолинонами-3.

Впервые синтезированы представители новых гетероциклических систем: пиримидо[5',4':5,6]пиридо[3,2-Ь]индол-4-она, пиразоло[4',3':5,6]-пиридо[3,2-

6) индола.

Для пиримидо[5',4':5,6]пиридо[3,2-6]индол-4-онов были исследованы реакции алкилирования различными реагентами и показана возможность получения как моноалкилпродуктов, так и диалкилзамещенных производных.

з

Установлено, что процесс ацетилирования производных пиразол-4-ил-метилениндолинона-3 происходит селективно и ацетилированию подвергается только одна аминогруппа, находящаяся в положении 3 пиразольного цикла.

Научная и практическая значимость

Разработан ряд новых оригинальных методов синтеза конденсированных гетероциклов, таких как производные пирроло[1,2-а]индола, пиримидо[5',4':5,6]-пиридо[3,2-6]индол-4-она, основанный на конденсации 2-(3,3-диаминопроп-2-енилиден-2-циано)индолинонов-3 с ацеталями амидов.

Разработан новый препаративно удобный способ синтеза пиразол-4-ил-метилениндолинонов-3 и пирано[3,2-Ь]индола на основе производных а-циано-[/?-(З-ацетоксииндолил-2)] акриловой кислоты.

Установлено, что производные пиримидо[5',4':5,6]пиридо[3,2-Ь]индол-4-она оказывают влияние на когнитивные функции мозга и производные пиразол-4-ил-метилениндолинона-3 обладают противовос-палительным и анальгетическим действием.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ. Структура и объем работы.

Диссертационная работа содержит 174 страниц текста, 8 таблиц, 2 рисунка и состоит из введения, обзора литературных данных, обсуждения экспериментальных результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложения. Библиография насчитывает 175 литературных источников на 9 страницах.

Основные результаты работы.

I. Взаимодействие нитрила а-циано-[/?-(3-ацетоксииндолил-2)]акриловой кислоты 1а с аминами. Синтез диендиаминов.

При взаимодействии нитрила а-циано-[/3-(3-ацетоксииндолил-2)]акриловой кислоты 1а с первичными и вторичными алифатическими и ароматическими аминами были синтезированы производные индолинона-3 - 2-(3,3-диаминопроп-2-енилиден-2-циано)индолиноны-3 2 (далее - диендиамины) с различными заместителями в положении 3 боковой цепи.

(*'=рг=Н(а), Ме(Ь); Рт"=-СН2СН2ОСН2СН2-(с); (СН2)5(с1); К'=Н, РГ=Ме(е) ^Н, Я'-СН2Р11(Т) Р'=Н, РГ=С6Н4-ОМе-4(д)

П. 2-(3,3-Диаминопроп-2-енилиден-2-циано)индолиноны-3 в реак-цнях с ацеталями амидов.

11.1. Реакции 2-(3,3-диаминопроп-2-енилиден-2-циано)индолинонов-3, содержащих в положении 3 боковой цепи две первичные аминогруппы с днэтилацеталем диметилформамида.

На первом этапе диссертационной работы была исследована возможность взаимодействия различных диендиаминов 2 с ацеталем ДМФА. Так, мы обнаружили, что реакция диендиамина 2а, содержащего две первичные аминогруппы с шестикратным избытком диэтилового ацеталя ДМФА За в этиловом спирте приводит к образованию соответствующего диамидина 4 (выход 73%). Показано, что реакция циклизации 4 проходит в уксусном ангидриде и приводит к замыканию пиррольного кольца с отщеплением диметилформамидина. В результате образуется трициклический продукт - 3-диметиламинометиленамино-9-оксо-9Н-2-цианопирроло[1,2-а]индол 5а с выходом 26%.

П.2. Реакции 2-(3,3-диаминопроп-2-енилиден-2-циано)индолинонов-3, содержащих в положении 3 боковой цепи первичную и третичные аминогруппы с ацеталями амидов.

Изучена возможность синтеза соответствующих пирролоиндольных амидинов 5а-с исходя из диендиаминов, которые содержат первичную аминогруппу и третичные, такие как, диметиламино-(2Ь), морфолино-(2с) и пиперидино-(2с1) группы, с ацеталями амидов За,Ь (ЕЮ)2СНМ12 (Я=Ме За; К2=(СН2)5 ЗЬ).

Кипячение 2-(3-амино-3 -диметиламинопроп-2-енилиден-2-циано)индолинона-3 (2Ь) в спирте с избытком диэтилацеталя диметилформамида (За) приводит к образованию только одного соединения - 3-диметиламинометиленамино-9-оксо-9Н-2-цианопирроло[1,2-а]индола (5а) (выход 83%), идентичного соединению 5а, описанному выше.

Образование пирролоиндольного амидина 5а может осуществляться по двум направлениям. Первое направление (путь 1) приводит к циклизации промежуточного соединения 6а по индольному атому азота с выделением диметиламина. Второе направление (путь 2) связано с первоначальным замыканием пиррольного цикла и образованием описанного ранее 3-аминопирролоиндола 7, который затем при реакции с ацеталем по 3-ЫН2 группе может привести к амидину 5а.

Для установления истинного пути образования амидина 5а, мы попытались получить его встречным синтезом — взаимодействием пирролоиндола 7 с ацеталем За. Оказалось, что при кипячении смеси соединений 7 и За в спирте, то есть в условиях реакции диендиамина 2Ь с ацеталем За, амидин 5а не образуется, а для его получения требуются значительно более жесткие условия - кипячение пирролоиндола 7 с ацеталем За в ДМФА или в самом ацетале. Отсюда следует, что при образовании амидина 5а из диендиамина 2Ь, по-видимому, реализуется путь 1. Следует отметить, что замыкание пиррольного цикла с отщеплением диметилформамидина и образованием диметил-аминопирролоиндола 8а не наблюдается.

Реакция взаимодействия диендиамина 2а с ацеталем За была изучена при 80°С в разных растворителях, таких как бензол, этиловый спирт и диметилформамид. При этом было показано, что процесс идет быстрее всего в диметилформамиде, а медленее - в спирте.

Показано, что при взаимодействии 3-морфолинодиенамина 2с с избытком ацеталя За в спирте была получена смесь двух соединений — амидина 5а и 3-морфолино-9-оксо-9Н-2-цианопирроло[1,2-а]индола (8Ь) (30% и 22% соответственно).

При проведении аналогичной реакции конденсации морфолинодиенамина 2с с ацеталем За, но с использованием ДМФА в качестве растворителя наряду с соединениями 5а и 8Ь неожиданно наблюдалось образование и третьего соединения — амидина 5Ь (выход 26%).

Аналогичным образом протекала реакция 3-пиперидинодиенамина 2(1 с избытком ацеталя За в спирте. При этом в реакционной массе обнаруживалась смесь трех соединений — амидинов 5а и 5с и 3-пиперидино-9-оксо-9Н-2-цианопирроло[1,2-д]индола (8с), но основным продуктом в этой реакции являлся амидин 5а.

Дальнейшее исследование взаимодействия диендиамина 2(1 с ацеталем За в ДМФА показало, что 3-пиперидинопирролоиндол 8с образовывается только в следовых количествах, а доля амидина 5с по сравнению с амидином 5а существенно возросла. Амидин 5с в этом случае удалось выделить с большим выходом 39% (против 7.7% в спирте).

Следует отметить, что структура амидинов 5Ь,с не являлась очевидной, поскольку казалось возможным протекание альтернативной циклизации с выходом к производному 6-оксо-6Я-4-циано [ 1,3 ] диазепино [ 1,7-а] индола (9). Для доказательства структур соединений 5Ь,с был проведен встречный синтез — конденсация пирролоиндола 7 с диэтилацеталем К-формилпиперидина (ЗЬ), а также реакция пиперидинодиенамина 2й с двукратным избытком этого же ацеталя в ДМФА. В результате этих реакций было получено одно и то же соединение, идентичное по всем физико-химическим параметрам амидину 5с.

Образование амидинов 5Ь,с при взаимодействии диендиаминов 2с,d с ацеталем За может происходить тремя путями. Первый путь - это переаминирование амидина 5а морфолином (или пиперидином) выделяющимся в процессе циклизации промежуточного соединения 6Ь (или 6с). Для проверки такой возможности раствор амидина 5а и пиперидина (морфолина) в диметилформамиде кипятили в течение 7 часов. Показано, что такая реакция не реализуется так как исходный амидин 5а был возвращен с выходом 98-99%.

Второй путь - переаминированию подвергается ацеталь За (например, пиперидином, выделяющимся в процессе циклизации промежуточного соединения 6с). При этом образуется ацеталь (например, Ы-формилпиперидина ЗЬ), который при взаимодействии с диендиамином 2й дает амидин структуры 5с. Для проверки этого предположения пирролоиндол 7 и ацеталь За кипятили в ДМФА в присутствии пиперидина и было установлено, что соотношение амидинов 5а и 5с в реакционной массе составляет 87.5 : 12.5, что указывает на возможность реализации такой схемы образования амидинов 5Ь,с. Однако сопоставление этих данных с результатами, полученными при реакции диендиамина 2с1 с ацеталем За, согласно которым выход 5с составил 39%, предполагает наличие еще одного альтернативного

Представляется, что третий путь переаминирования - это перемещение аминного остатка в ситуации, когда вторичная амино-компонента и формамидиновый фрагмент занимают геминальное положение в уже циклической молекуле (А—>В). Такая структура подобна трисаминометанам, для которых, также как для ацеталей амидов, характерна диссоциация с отщеплением амид-аниона и амбидентного

9

катиона (С). В последнем катионе С происходит перенос аминного фрагмента к амидиновому мезо-положению (Б, Е), с образованием новой амидиновой группировки.

Можно предположить, что если схема образования амидинов 5Ь,с верна, то при добавлении в реакционную массу соответствующего амина доля переаминированного амидина должна возрастать. Действительно, при кипячении морфолинодиенамина 2с с ацеталем За в ДМФА в присутствии морфолина, амидин 5Ь был выделен с большим выходом (39%). При этом соотношение компонентов 5а и 5Ь в реакционной смеси заметно изменяется в сторону повышения (~ в 2 раза) содержания морфолинового амидина 5Ь. Аналогичный опыт показал, что при добавлении пиперидина к смеси диметиламинодиенамина 2Ь и диэтилацеталя диметилформамида За в ДМФА образуется смесь двух амидинов 5а и 5с, в которой преобладает переаминированный продукт 5с.

Таким образом, наиболее вероятным вариантом образования амидинов 5Ь,с представляется третий путь внутримолекулярного переаминирования, хотя, возможно ему сопутствует и второй путь, связанный с образованием в реакционной среде еще одного амид-ацеталя, такого как, например, ацеталь ЗЬ.

П.З. Реакции 2-(3,3-диаминопроп-2-еиилиден-2-циано)индолинонов-3, содержащих в положении 3 боковой цепи первичную и вторичную аминогруппы с диэтилацеталем диметилформамида.

Исследовано взаимодействие диендиаминов, содержащих метиламино- (2е), бензиламино- (2Т) и анизидино- (2%) группы с ацеталем ДМФА. Так, при взаимодействии диендиаминов 2е-%, с двукратным избытком диэтилового ацеталя ДМФА За в диметилформамиде мы ожидали получить амидин 5а и

ю

соответствующие пирроло[1,2-а]индолы 8<М. Однако оказалось, что данные соединения в этих реакциях образуются только как побочные продукты.

Спектральное изучение основных продуктов, полученных в этой реакции, показало, что в данном случае циклизация промежуточных амидинов 6с1-Г неожиданно идет с участием цианогруппы, так как в ИК спектрах этих соединений отсутствуют характерные полосы поглощения при 2220 см"1.

6, 8: Р1=Ме(с1), СН2РЬ(е), С6Н4-ОМе-4(0 Логично было предположить, что образуются производные пиримидопирролоиндола 11а-с через промежуточные 10а-с. Данные масс-спектров не противоречили структурам 11.

Однако в спектрах ЯМР *Н полученных соединений величины химических сдвигов протонов бензольных фрагментов молекул, существенно зависели от заместителя R, что довольно затруднительно согласовывалось с предложенной структурой 11. Например, для соединения 11а с R=Me эти сигналы находились в интервале 7.438.56 м.д., а для соединения 11с с R=C6H40Me - 6.32-7.74 м.д. В то же время, в рассматриваемых структурах 11, химические сдвиги слабопольного синглетного сигнала Н(1), расположенного в непосредственной близости к заместителю NHR(2), изменялись мало: 8.97 - 9.10 м.д. В связи с обнаруженными противоречиями между структурой 11 и данными спектров ЯМР 'Н было выдвинуто предположение, что в процессе реакций образовывались соединения, имеющие альтернативную пиримидо[5',4':5,6]пиридо[3,2-Ь]индольную структуру 12, синтез которых протекал по иной схеме. Для подтверждения строения соединений 12а-с были получены их хлориды 13а-с и записаны спектры NOEDIFF соединений 12Ь и 13а,Ь. В спектре хлорида 13а при насыщении сигнала метальной группы (4.92 м.д.) наблюдался отклик мультиплетного* сигнала (8.66 м.д.), принадлежащего, по-видимому, протону в положении 10 и отсутствовал отклик синглетного сигнала Н(2) (9.19 м.д.), что подтверждало пространственную сближенность метальной группы с бензольной частью молекулы (увеличение интенсивности сигнала Н(10) за счет NOE составил 14%). В спектрах соединений 12Ь и 13Ь при насыщении сигналов метиленовых протонов при 6.60 и 6.74 м.д наблюдался такого же порядка отклик мультиплетов при 8.09 и 8.20 м.д. соответственно. Так же строение синтезированных соединений однозначно было подтверждено РСА на примере соединения 13Ь.

Мы предполагаем, что схема образования 3,11-дигидро-4Д-пиримидо-[5',4':5,6]пиридо[3,2-А]индол-4-онов 12а-с включает несколько этапов. Так, в начале, происходит присоединение ацеталя по первичной аминогруппе с образованием промежуточных амидинов 6d-f, далее вторичная аминогруппа присоединяется по третьему положению индола и образуется гидрокси- производное «5-карболиновой структуры А\ которое обратимо диссоциирует до катиона В, затем цианогруппа гидролизуется выделяющейся в процессе реакции водой до карбамоильной группы с образованием интермедиата С и дальнейшее отщепление диметиламина приводит к 3,11-дигидро-4//-пиримидо[5',4':5,6]пиридо[3,2-6]индол-4-ону 12а-с.

* дублет—У0=8.4 Гц-, каждая компонента которого дополнительно подращеппена

* Следует отметить, что 2-(3,3-диаминопроп-2-енилвден-2-циано)индоливоны-3, содержащие в положении 3 боковой цепи первичную и третичные аминогруппы не способны образовывать промежуточных соединений типа А.

12

Для подтверждения предложенной схемы была проведена реакция 1-(4-нитро-фенил)-2-амино-3-карбамоил-1,2-дигидропиридо[3,2-&]индола 14 с ацеталем ДМФА За и было получено 11-(4-нитрофенильное) производное пиримидопиридоиндол-4-она 12(3 и далее его хлорид 13с3. Показано, что спектральные характеристики 13с1 подобны характеристикам соединения 13с, что позволяет с уверенностью утверждать пиримидопиридоиндольное строение соединений 12а-с.

На следующем этапе настоящей работы мы изучили алкилирование соединений 12 различными алкилирующими агентами на примере 11-бензил-3,11-дигидро-4#-пиримидо[5',4':5,6]пиридо[3,2-й]индол-4-она(12Ь).

Так, алкилирование тетрацикла 12Ь йодистым метилом и метилбромацетатом проводили в различных условиях. При умеренном нагревании (при 40-50°С) тетрацикла 12Ь с йодистым метилом или метилбромацетатом в ДМФА при отсутствии основания были выделены продукты алкилирования только по

13

пиримидиновой ЫН-группе - 11-бензил-З-метил- и 11-беюил-З-метоксикарбонил метил-3,11-дигидро-4Н-пиримидо[5',4':5,6]пиридо[3,2-Ь]индол-4-оны (йодид 15а ] бромид 15Ь, соответственно). При обработке йодида 15а щелочью в водно метанольном растворе было получено основание 16а.

Алкилирование тетрацикла 12Ь йодистым метилом, метилбромацетатом илі диметилсульфатом в ацетоне в присутствии поташа, проходит уже по двум атомаа азота: по пиримидиновому и по индольному, в результате чего выделень диалкилпроизводные 17а-с в виде соответствующих солей.

R=Me, X=l(a); R=CH2COOMe, X=Br(b);

R=Me, X=[MeS04] (c)

Метилирование соединения 12b в ацетоне в присутствии щелочи не оказывает влияния на конечный результат реакции. Был выделен йодид 3,6-диметильного производного 17а с выходом 18 %. Интересно, что при алкилировании метилбромацетатом в аналогичных условиях конечным продуктом являлся бромид 3-моноалкильного производного 15Ь.

Алкилирование 12Ь диметиловым ацеталем ДМФА Зс приводит к смеси двух монометильных производных (по N(3) и N(6) атомам азота) — 11-бензил-З-метил-3,11-дигидро-4Я-пиримидо[5',4':5,6]пиридо[3,2-Ь]индол-4-она (16а) и 11-бензил-6-метил-6,11-дигидро-4Я-пиримидо[5',4':5,6]пиридо[3,2-Ь]индол-4-она (18), которые были выделены в индивидуальном виде методом колоночной хроматографии. Образование смеси монометильных продуктов можно объяснить существованием таутомерной структуры А исходного соединения 12Ь. В качестве алкилирующего агента в данном случае выступает амбидентный катион, который находится в равновесии с амидацеталем вместе с алкокси-анионом. Алкилирование протекает через анионы В и С, образующиеся за счет отрыва NH-протонов алкокси-анионом. Следует отметить, что соединение 18 под действием НС1 в метанольном растворе

дает хлорид 19, что объясняется образованием энергетически выгодной ароматической индольной системы.

IV. Синтез и некоторые свойства производных 2-[(3,5-диамино-1і/-пиразол-4-ил)метилен]-1,2-дигидро-ЗЬГ-индол-3-она.

В данном разделе представлены результаты изучения реакции нитрила а-циано-[/?-(3-ацетоксииндолил-2)]акриловой кислоты 1а с гидразинами гидразингидратом, метил- и фенилгидразинами.

Взаимодействие дициановинилиндола 1а с гидразингидратом в изопропиловом спирте протекает уже при комнатной температуре с образованием гидразиниевой соли 20а, которую удалось выделить, ее дальнейшее кипячение в том же спирте не останавливается на стадии образования 2-(3-амино-3-гидразино-проп-2-енилиден-2-циано)индолин-3-она 21а, а приводит к 2-[(3,5-диамино-Ш-пиразол-4-ил)метилен]-1,2-дигидро-ЗЙ-индолинону-З 22а.

ОАс

22а-с

R=H(a), Ме(Ь), Ph(c)

В случае взаимодействия дициановинилиндола 1а с метилгидразином при комнатной температуре в изопропиловом спирте 1-метил-(пиразол-4-ил)метилен-индолинон-3 22Ь образуется с выходом 58%.

Реакция дициановинилиндола 1а с фенилгидразином в изопропиловом спирте приводит к образованию сложной смеси веществ, из которой не удалось выделить индивидуальных соединений. Однако, проведение этой реакции в бензоле приводи-к образованию диендиамина 21с, и при его дальнейшем кипячении в изопропаноле происходит замыкание пиразольного цикла с выходом к производному 20с. Исходя из структуры пиразолметилениндолинонов 22а-с, казалось возможным осуществить замыкание пиридинового цикла с участием индоксильного карбонила и пиразольной аминогруппы. С этой целью соединения 22а,b кипятили в уксусном ангидриде. Однако оказалось, что в этих условиях происходит только ацетилирование с образованием соответственно ди- 23а и моноацетильных 23Ь производных. Следует отметить, что соединения 22а,b могут иметь структуру либо А, либо В. РСА однозначно подтвердил структуру В.

H.N

NHCOCH-

22а,Ь

R=H(a), Ме(Ь)

NHCOCH,

23а,Ь (В)

R=COCH,(a),Me(b)

Осуществить циклизацию 22а удалось при использовании сильных кислотных агентов, активирующих С=0 группу индоксильного фрагмента. Так при действии трифторуксусной и полифосфорной кислот произошло замыкание пиридинового

кольца с образованием представителя новой гетероциклической системы - 1,5-дигидропиразоло[4',3':5,6]пиридо[3,2-Ь]индол-3-амин 24.

о н^

Показано, что в отличие от реакции с уксусным ангидридом, взаимодействие диаминопиразолилиндолинонов 22а,Ь с диметиловыми ацеталями ДМФА Зс и ДМАА Зd идет по обеим аминогруппам с образованием соответствующих бисамидинов 25а-с.

22а,Ь

(МеО)2С(Я')МИе2 || Зс,а

[МеОС(Я')Ше2Г + Ме0-

изопропиловый спирт

Зс: К'=Н Зс1: Я'=Ме

Ме2Ы(К')С=Ы

25а-с

М=С(Р')ММе2

Р=Я'=Н (а); Н=Ме, Я'=Н (Ь); Р=Н, Р'=Ме (с)

У. Синтез и некоторые свойства новых производных пира11о[3,2-А]индола.

Целью данного раздела работы является изучение превращений нитрила 1а и эфира а-циано-[/?-(3-ацетоксииндолил-2)]акр иловой кислоты 1Ь в кислых условиях.

Нами установлено, что этиловый эфир 3-ацетоксииндолилакриловой кислоты 1Ь, через стадию образования пиперидиниевой соли 26 с последующей обработкой соляной кислотой в воде, превращяется в этиловый эфир а-циано-[/?-(3-гидроксииндолил-2)]акриловой кислоты 27. Нагревание последнего в этиловом спирте в присутствии разбавленной соляной кислоты произошло ожидаемое замыкание пиранового цикла с участием циано- и гидроксигрупп с образованием гидрохлорида иминопроизводного 28, который в условиях реакции подвергается гидролизу до этилового эфира 2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-Ь]индол-3-карбоновой кислоты 29а (выход 43 %).

Реакция нитрила 1а в аналогичных условиях приводит к смеси соединенш состоящей из трех веществ - этилового эфира пирано[3,2-Ь]индол-3-карбоново кислоты 29а, 2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-6]индол-3-карбонитрила 29Ь, и 2-оксс 2,5-дигидропирано[3,2-6]индол-3-карбоксамида 29с (в % соотношении 38 : 52 : 1 соответственно).

НС1, ЕЮН

В=СОСЩа), СМ(Ь), СО!МН2(с) При пропускании газообразного хлористого водорода через суспензию 1а абсолютном этиловом спирте и дальнейшей обработки реакционной смеси водоГ был выделен карбонитрил 29Ь.

Гидрохлорид иминоэфира 30 был получен при пропускании хлористоп водорода через суспензию смеси соединений 29а-с в этиловом спирте и дальнейше" обработке реакционной смеси водой.

При подацелачивании водного раствора полученного гидрохлорида выделе] индивидуальный иминоэфир 31. При этом соединения 29а,с были возвращены : неизменном виде.

о

о

ЕЮН

НС1

,ЫН2С1

н

н2о

№ЮН О

Н

О

Н

НС1/ЕЮАс

Ме2СО

Н

С целью получения чистого гидрохлорида 30 раствор иминоэфира 31 в сухом ацетоне был обработан раствором НС1 в этилацетате. Однако оказалось, что вместо ожидаемого гидрохлорида 30 в этих условиях образуется карбоксамид 29с (выход 86%).

1. Впервые установлено, что направление конденсации производных 2-(3,3-диаминопроп-2-енилиден-2-циано)индолинона-3 (диендиаминов) с ацеталями амидов зависит от характера аминного заместителя в боковой цепи и в случае первичной аминогруппы приводит к образованию бисамидиновых производных, в случае вторичной аминогруппы —производных новой гетероциклической системы - пиримидо[5',4':5,6]пиридо[3,2-£]индол-4-она, в случае третичной аминогруппы — производных 3-аминопирроло[1,2-а]индола.

2. Установлено, что взаимодействие нитрила а-циано-[/5-(3-ацетоксииндолил-2)]акриловой кислоты с гидразинами приводит к не доступным ранее производным диамино(пиразол-4-ил)метилениндолинона-3.

3. Разработан метод синтеза производных новой гетероциклической системы -пиразоло[4',3':5,6]пиридо[3,2-6]индола циклизацией 2-[(3,5-диамино-1 Я-пиразол-4-ил)метилен]-1,2-дигидро-3//-индолинона-3 в трифторуксусной кислоте.

4. Показано, что трансформация нитрила и эфира а-циано-[/?-(3 -ацетоксииндолил-2)]акриловой кислоты в кислых условиях проходит исключительно с участием цианогруппы с выходом к оригинальным производным пирано [3,2-6] индола.

5. Среди синтезированных соединений обнаружены вещества, оказывающие влияние на процессы обучения и памяти у экспериментальных животных, проявляющие противовоспалительную активность и обладающие анальгетическим действием, что указывает на перспективность поиска новых

Основные выводы

биологически активных соединений среди индолсодержащих гетероциклої синтезированных в данной работе.

Список работ, опубликованных по теме дссертации:

1. Рябова С. Ю., Алексеева Л. М., Лисица Е. А., Мастерова Н. С., Киселев С. С Евстратова М. И., Граник В. Г. Новый подход к синтезу производных пирроло[1,2 а]индола. // Изв. АН, Сер. Хим. - 2006. - № 12. - С. 2186 - 2192.

2. Рябова С. Ю., Алексеева Л. М., Мастерова Н. С. Синтез производных ново гетероциклической системы пиримидо[5',4':5,6,]пиридо[3,2-Ь]индола. // Изв. АЬ Сер. Хим.-2007,-№8.-С. 1529-1535.

3. Мастерова Н.С., Алексеева Л.М., Шашков A.C., Тафеенко В.А., Рябова С.Ю Граник В.Г. Алкилирование производных пиримидо[5',4':5,6]пиридо[3,2-6]индол-4 она И Изв. АН, Сер. Хим. - 2008. - № 8. - С. 1 - 8.

4. Мастерова Н.С., Рябова С.Ю., Алексеева Л.М., Шашков A.C., Чернышев В.В Граник В.Г. Синтез и свойства производных 2-[(3,5-диамино-1#-ішразол-<1 ил)метилен]-1,2-дигидро-3#-индол-3-она. // Изв. АН, Сер. Хим. - 2009. - № 9. - С 1911 - 1918.

5. Мастерова Н.С., Рябова С.Ю., Алексеева Л.М., Евстратова М. И., Киселев С. С Граник В.Г Синтез и некоторые свойства новых производных пирано[3,2-Ь]индола, Изв. АН, Сер. Хим. - 2010. - № 3. - С. 623 - 627.

6. Chemyshev V.V., Monakhova N.S. Powder diffraction in structural characterization с dienediaminoketones of the indolin-3-one series // J. Chem. Sei. — 2010. - Vol. 12. № 5. P. 721-729.

Формат бумаги 60x84/16 Бумага множ. Усл.печ.л. 1,25 Подписано в печать 23.04.12

Заказ 152 Тираж 80 © ФГБОУ ВПО «МГТУ им. А.Н. Косыгина» 2012

61 12-2/444

Федеральное государственное бюджетное учреждение научного обслуживания Инновационно-технологический

центр

«Биологически активные соединения и их применение»

Российской академии наук

Нитрил «-циано-|/?"-(3-ацетоксииндолил-2)] акриловой кислоты в синтезе конденсированных

гетероциклов

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

На правах рукописи

Монахова Наталья Сергеевна

02.00.03-0рганическая химия

АН-

Научный руководитель:

д. х. н., Рябова С. Ю.

Москва - 2012

Содержание.

Введение 7

Глава I. Синтез и свойства пирроло[1,2-а] индолов 10

Обзор литературных данных

1. Введение 10

1.2. Синтезы пирроло[1,2-а]индолов, основанные на 11 аннелировании пиррольного кольца к индольному

1.2.1. Синтезы 2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]индолов 11

1.2.2. Синтезы 2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]индол-1- 27 онов

1.2.3. Синтезы 9,9а-дигидро-ЗН-пирроло[1,2-а]индолов 30

1.2.4. Синтезы 9,9а-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]индол-1- 31 онов

1.2.5. Синтезы ЗН-пирроло[1,2-а]индолов 31

1.2.6. Синтезы ЗН-пирроло[1,2-а]индол-3-онов 36

1.2.7. Синтезы 9Н-пирроло[1,2-а]индолов 40

1.2.8. Синтезы ЗН-пирроло[1,2-а]индол-3,9(2Н)-дионов и 44 1,2-дигидро-ЗН-пирроло[1,2-а]индол-3-онов

1.3. Синтезы пирроло[1,2-а]индолов, основанные на 50 аннелировании пиррольного кольца к бензольному

и пиррольному

1.3.1. Синтезы 2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]индолов. 50

1.3.2. Синтезы 9#-пирроло[1,2-а]индолов 53

1.3.3. Синтезы 97/-пирроло[1,2-а]индол-9-онов 55

1.4. Синтезы пирроло[1,2-а]индолов, основанные на 57 одновременном аннелировании двух пиррольных

колец к бензольному

1.4.1.

1.4.2.

1.4.3. I. 5.

1.5.1.

1.5.2.

I. 6.

Глава II.

II.1.

П.2.

П.2.1.

П.2.2.

Синтезы 2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]индолов.

Синтезы 1,2-дигидро-3#-пирроло[1,2-а]индол-3-онов и 2,3-Дигидро-1//-пирроло[1,2-а]индол-1-онов.

Синтезы ЗЯ-пирроло[1,2-а] индолов и 9Н-пирроло[1,2-а]индолов.

Синтезы пирроло[1,2-а]индолов в результате трансформации различных гетероциклов

Синтезы 2,3-Дигидро- 1Я-пирроло[ 1,2-а]индолов.

Синтезы 9#-пирроло[1,2-а] индолов, 2,3-дигидро-9Я-пирроло[ 1,2-а]индол-9-онов, 1,9а- дигидро-9Я-пирроло[1,2-а]индолов.

Заключение

Обсуждение экспериментальных результатов

Взаимодействие нитрила а-циано-[/?-(3-ацетоксииндолил-2)]акриловой кислоты 1 с аминами. Синтез диендиаминов.

2-(3,3-Диаминопроп-2-енилиден-2-циано)индолиноны-3 в реакциях с ацеталями амидов.

Реакции 2 -(3,3-диаминопроп-2-енилиден-2-циано)индолинонов-3, содержащих в положении 3 боковой цепи две первичные аминогруппы с диэтилацеталем диметилформамида.

Реакции 2-(3,3-диаминопроп-2-енилиден-2-циано)индолинонов-3, содержащих в положении 3 боковой цепи первичную и третичные

57 60

62

64

64 67

70

71 71

72

72

74

аминогруппы с ацеталями амидов.

II.2.3. Реакции 2-(3,3-диаминопроп-2-енилиден-2- 85

циано)индолинонов-3, содержащих в положении 3 боковой цепи первичную и вторичную аминогруппы с диэтилацеталем

диметилформамида.

11.3. Алкилирование производных 93 пиримидо [5' ,4': 5,6] пиридо [3,2-Ь] индол-4-она.

11.4. Синтез и некоторые свойства производных 2-[(3,5- 99 диамино-1 Л-пиразол-4-ил)метилен]-1,2-дигидро-3//-индол-3-она.

11.5. Синтез и некоторые свойства новых производных 107 пирано[3,2-Ь]индола.

11.6. Краткая характеристика биологической 113 активности синтезированных соединений

11.6.1. Краткая характеристика биологической 113 активности хлорида 11-бензил-3,11-дигидро-4#-

пиримидо [5' ,4': 5,6] пиридо [3,2-6]индол-4-она

11.6.1.1. Условная реакция пассивного избегания, метод 114 «Step down».

11.6.1.2. Результаты исследований. 115

11.6.2. Краткая характеристика биологической 116 активности производных пиразолометилениндолинона XXIXa,b, ХХХа,Ь,

XXXIIa,b.

11.6.2.1. Изучение анальгетической активности при 116 химическом болевом раздражении.

11.6.2.2. Изучение противовоспалительной активности 116

11.6.2.3. Результаты исследований. 121

Глава III. Экспериментальная часть 122

111.1. Взаимодействие нитрила а-циано-[/?-(3- 123 ацетоксииндолил-2)] акриловой кислоты 1 с

аминами. Синтез диендиаминов.

111.2. 2-(3,3-Диаминопроп-2-енилиден-2- 124 циано)индолиноны-3 в реакциях с ацеталями

амидов.

111.2.1. Реакции 2 -(3,3-диаминопроп-2-енилиден-2- 124 циано)индолинонов-3, содержащих в положении 3

боковой цепи две первичные аминогруппы с диэтилацеталем диметилформамида.

111.2.2. Реакции 2-(3,3-Диаминопроп-2-енилиден-2- 124 циано)индолинонов-3, содержащих в положении 3

боковой цепи первичную и третичные аминогруппы с ацеталями амидов.

111.2.3. Реакции 2-(3,3-диаминопроп-2-енилиден-2- 130 циано)индолинонов-3, содержащих в положении 3

боковой цепи первичную и вторичную аминогруппы с диэтилацеталем

диметилформамида.

111.3. Алкилирование производных 132 пиримидо [51,4': 5,6] пиридо [3,2-Ь] индол-4-она

111.4. Синтез производных 2-[(3,5-диамино-1Я-пиразол- 137 4-ил)метилен]-1,2-дигидро-ЗЯ-индол-З-она

Ш.5. Синтез производных пирано[3,2-й]индола 143

Основные выводы 147

Литература 148

IV Приложение 168

Введение

Актуальность темы

Одним из наиболее перспективных направлений развития органической и медицинской химии является разработка новых эффективных методов синтеза функционально замещенных конденсированных гетероциклических соединений, базируясь на которых могут быть осуществлены подходы к получению новых биологически активных веществ. Широко известна большая роль, которую производные индола и индолсодержащие аннелированные гетероциклы играют в химии и биологии физиологически активных веществ. Вследствие этого, изучение новых подходов к синтезу гетероциклов, содержащих индольный фрагмент является актуальной проблемой и целесообразным направлением поиска соединений, представляющих интерес для биологического исследования. В соответствии со сказанным выше, целью настоящей диссертационной работы явилось изыскание новых, нетривиальных и в то же время препаративных подходов к синтезу конденсированных гетероциклов, включающих в свой состав индольное кольцо.

В качестве базовых исходных соединений для этой цели весьма привлекательными представляются производные индолинона-3 - 2-(3-диаминопроп-2-енилиден-2-циано)индолиноны-3, полученные на основе нитрила а-циано-[/?-(3-ацетоксииндолил-2)]акриловой кислоты. Настоящее исследование показало, что производные индолинона-3 являются удобными синтонами для нового подхода к получению пирроло[1,2-а]индолов, среди которых найдено значительное количество биологически активных соединений. Это активно стимулирует исследования, направленные на синтез соединений, содержащих пирроло[1,2-а]индольный фрагмент. В связи с этим изучение путей синтеза и свойств гетероциклических соединений этого типа является актуальным направлением поиска новых медицинских препаратов.

Цель и задачи исследования

1) Изучение взаимодействия 2-(3,3-диаминопроп-2-енилиден-2-циано)индолинонов-3 с ацеталями амидов. Синтез соответствующих амидинов.

2) Разработка метода синтеза новых производных пирроло[1,2-а]индолов.

3) Изучение взаимодействия нитрила а-циано-[/?-(3-ацетоксииндолил-2)]акриловой кислоты с гидразинами.

4) Разработка метода синтеза новых производных пирано[3,2-6]индола путем циклизации нитрила и эфира а-циано- [/?-(3 -ацетоксиин доли л-2)] акриловой кислоты в кислых условиях.

5) Изучение биологической активности ряда синтезированных новых соединений.

Научная новизна

Впервые исследованы реакции ацеталей амидов с 2-(3,3-диаминопроп-2-енилиден-2-циано)индолинонами-3.

Разработан новый подход к синтезу конденсированных гетероциклов, таких как производные пирроло[1,2-а]индола, пиримидо[5',4':5,6]пиридо[3,2-

6)индол-4-она, пиразол-4-ил-метилениндолинона-З, пирано[3,2-6]индола. Впервые синтезированы представители новых гетероциклических систем:

пиримидо[5',4':5,6]пиридо[3,2-6]индол-4-она1, пиразоло[4',3':5,6]пиридо[3,2-6] индола.

Для пиримидо[5\4':5,6]пиридо[3,2-6]индол-4-онов были исследованы реакции алкилирования различными реагентами и показана возможность получения как моноалкилпродуктов, так и диалкилзамещенных производных.

Установлено, что процесс ацетилирования производных пиразол-4-ил-метилениндолинона-3 происходит селективно и ацетилированию подвергается только одна аминогруппа, находящаяся в положении 3 пиразольного цикла.

Научная и практическая значимость

Разработан ряд новых оригинальных методов синтеза конденсированных гетероциклов, таких как производные пирроло[1,2-а]индола, пиримидо-[5',4':5,6]пиридо[3,2-6]индол-4-она, основанный на конденсации 2-(3,3-диаминопроп-2-енилиден-2-циано)индолинонов-3 с ацеталями амидов.

Разработан новый препаративно удобный способ синтеза пиразол-4-ил-метилениндолинонов-3 на основе нитрила а-циано- -ацетоксииндолил-2)]акриловой кислоты.

Разработан препаративно удобный метод синтеза новых производных пирано [3,2-Ь] индола на основе нитрила и эфира а-циано-[/?-(3-ацетоксииндолил-2)] акриловой кислоты.

Установлено, что группа синтезированных соединений обладает противовоспалительным и анальгетическим действием.

Структура и объем диссертации: Диссертационная работа содержит 174 страниц основного текста, 8 таблиц, 2 рисунка и состоит из введения, обзора литературных данных, обсуждения экспериментальных результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Библиография насчитывает 175 литературных источников.

I. Синтез и свойства пирроло[1,2-а]индолов Обзор литературных данных.

Введение.

В обзоре представлены методы синтеза и некоторые свойства пирролоиндолов, в которых пиррольный цикл сочленен с индольным кольцом по грани «а». Это связано с тем, что в настоящей диссертационной работе в ходе изучения химических свойств диендиаминоиндолов были получены как описанные, так и недоступные ранее пирроло[1,2-а]индолы. Следует также отметить, что к пирроло[1,2-а]индолам многие исследователи проявляют значительный интерес в связи с тем, что в ряду этих соединений найдены биологически активные вещества, а также известные лекарственные препараты такие как противоопухолевый антибиотик «митомицин С»[ 1] и антималярийное средство «флиндерол»[2].

Несмотря на то, что в литературе имеется большое количество статей посвященных методам синтеза и изучению свойств пирроло[1,2-а]индолов, обобщающих материалов по этой теме до настоящего времени нет. В данном обзоре мы не рассматривали только тетрагидропирролоиндолы, что связано с ограничением объема литературного обзора.

О

Меч /Ме

N

1.2. Синтезы пирроло[1,2-а] индолов, основанные на аннелировании пиррольного кольца к индольному.

1.2.1. Синтезы 2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]нндолов.

Удобным методом синтеза 2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]индолов является метод, основанный на замыкании пиррольного цикла 1Ч-алкилпроизводных индола.

Так, в серии работ [3-9] рассмотрено взаимодействие замещенных З-формил-Ы-йодпропилиндолов 1 с н-трибутилтингидридом (п-Ви38пН) в присутствии каталитических количеств азобисизобутиронитрила (АББН) с образованием 2,3-дигидропирроло[1,2-а]индолов 2 с высокими выходами.

Незамещенный 2,3-дигидропирроло[1,2-а]индол[6] (Я —11"=Н, К(С3)=Н) был синтезирован в аналогичных условиях из 14- галогенпроп и лин до лов, имеющих во втором положении сульфоновый (К=Тз), сульфидный (К=8РЬ) или сульфиниловый (Я=80РЬ) заместитель. Показано, что наибольший выход достигается при использовании сульфонзамещенных индолов [6]. При циклизации вторичных и третичных 1Ч-йодалкилиндолов За,б под действием перекиси водорода с добавлением сульфата железа (II) в диметилсульфоксиде были синтезированы 2,3-дигидропирролоиндолы 4[10].

К=Н (а) Я=Ме (Ь)

Большое количество работ по синтезу дигидропирроло[1,2-а]индолов связано с реакциями радикального характера [3-9,11-15]. Например, описана радикальная реакция циклизации бромалкилиндола 5 под действием рутениевого катализатора (Ки(Ьру)3С13) (Ьру = ЫрупсИпе) и света с образованием пирроло[1,2-а] индола 6 [11,12]. Авторы исследовали механизм этого процесса и показали, что под действием света происходит активация катализатора, который участвует в образовании радикала 7. Последующая внутримолекулярная циклизация электроно-избыточного индола с электро-фильным радикальным фрагментом приводит к образованию трициклического радикала 8. Окисление последнего под воздействием возбужденного Яи(И)* или под действием исходного индола 5 проходит через интермедиаты 9а и 9Ь соответственно.

2 С1

Ри(Ьру)з2+ *

видимым свет

0О2Ме

С02Ме

-Н+ -НВг

Яи(Ьру)32-

С02Ме

С02Ме

^и(Ьру)31+

Вг

9а

Ме Вг

С02Ме Ри(П)*

С02Ме

С02Ме С02Ме

N I

N..

хС02Ме

С02Ме

[о]

С02Ме С02Ме

Радикальная реакция циклизации 2-тозил-Ы-алкинилиндола 10 катализируемая 8е-фенил-толуен-селеносульфонатом (ТзЗеРЬ) приводит к 1-тозилметилен-пирролоиндолу 11 с выходом 89 % [14,15]. Реакция протекает в бензоле при 80 °С в присутствии каталитических количеств азобисизобутиронитрила (АББН). Ключевым процессом является присоединение тозил-радикала к концевому алкину 10, с образованием (3-тозилметилен-радикала 12. Внутримолекулярное присоединение радикала ко второму положению индола приводит к образованию радикала пирролоиндола 13, дальнейшее отщепление тозил-радикала дает целевой продукт 11, что сопровождается регенерацией катализатора. В структуре конечного пирроло[1,2-а]индола 11 содержится диеновый фрагмент, который за счет сопряжения стабилизирует полученные соединения, поэтому использование 2-тозил-Ы-алкенилиндолов и 2-тозил-1Ч-алкинилиндолов благоприятствует синтезу пирроло[1,2-а]индола.

Аналогично 2-тозил-]\[-алкенилиндол циклизуется с хорошим выходом до соответствующего 1-тозилметилпирроло[1,2-а]индола [14,15]. Интересный метод синтеза 2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]индолов 14 представлен в работах [16-18] . Он основан на реакции внутримолекулярной циклизации Ы-аллил-З -бензилиминометилиндола 15 с участием С2 - индола и двойной связи Ы-аллильного заместителя посредством катализатора Вилкинсона -

(РРЬ3)зКЬС1 [16] или комплекса родия с хиральным фосфорамидным лигандом [17].

Синтез 2,3-дигидропирроло[1,2-а]индолов 16 через промежуточные циклические индолилбораты подробно описан в работах [19, 20] . Процесс заключается в гидроборировании различных Ы-аллилиндолов 17 9-

боробицикло[3.3.1.]нонаном в тетрагидрофуране и тетраметилэтилендиамине (ТМЭДА), что приводит к боралкилпроизводному 18. Добавление метилата натрия в реакционную массу необходимо для защиты триалкилборильной группы в промежуточном соединении 19 для дальнейшей литилизации индола по второму положению, которая сопровождается образованием индолилбората 20, последующая обработка которого перекисью водорода в водно-щелочной среде приводит к целевому пирролоиндолу 16. Введение в данную реакцию на последней стадии различных электрофилов, например, алкилгалогенидов позволяет получать пирроло[1,2-а]индолы с функциональными группами в девятом положении пирролоиндольного кольца [19, 20].

9-ББН

ТГФ, ТМЭДА

К=Н, 7-Ме, 7-ОМе, 5-ОМе, 5-ЫОг ВК'=9-боробицикло[3.3.1]нонил

Н202

ЫаОН

ЫаОМе

Н20

Метод получения пирролоиндолов 21, содержащих конденсированный циклопропановый цикл описан в 1996 году [21] . Ы-Аллил-2-метоксикарбонил-индол 22 под действием Т1(ОРг-1)4/2 i-PrMgCl претерпевает трансформацию аллильного фрагмента и, по мнению авторов, включает стадии внутримолекулярного нуклеофильного ацилзамещения и последующего внутримолекулярного присоединения карбонила (23—>24—>25).

с»-

С02Ме

ТКОРм)4/2 ¡-РгМдС!

22

ОМе ТКОРМ)2

ОМе

0-ТК0Ргн)2

21

25

Реакция Ы-аллилзамещенныхиндол-2-карбальдегидов 26 с метилгидроксил-амином представлена в работе [22]. По мнению авторов, реакция проходит через промежуточный нитрон 27, однако выделен он не был, что не позволяет однозначно судить о механизме реакции. Показано, что данная реакция является стереоспецифичной и основным продуктом является транс-изомер тетрагидроизоксазоло[3',4':3,4]пирроло[1,2-а]индола 28.

№=4, Я"=Ме №=4. РГ=РИ

Аналогичного рода реакции описаны в работах [23-25]. Процесс проводят в отсутствии растворителя при облучении микроволнами, что позволяет сократить время реакции с 4-5 часов до 10-12 минут при сохранении высокого выхода целевого продукта.

В литературе также описан пример замыкания насыщенного пиррольного кольца конденсированного с индолом на основе доступного 4-бензилокси-5-метоксииндол-2-карбальдегида 29 [26, 27]. Алкилирование 2-формилиндола 29 замещенным бромистым аллилом (К=Ме2, РЬ2), последующее взаимодействие с тозилгидразином и, затем, циклизация приводит к целевому тетрагидроцикло-пропа[3,4]пирроло[1,2-а]индолу 30. В случае диметилвинилпроизводного выход конечного продукта составляет 94%, в случае дифенилвинил-производного - 24%. Авторы публикации не объясняют, чем вызвано такое различие в выходах конечных продуктов, однако, на наш взгляд, это связано со стерическими затруднениями, вызванными объемной дифенильной группировкой.

Ме

Я'=Р"=Н, Ме,

Я'

МеО

ОВп

V 'Л

Н

29

ОВп

МеО

1 .ЫаН, ДМФА

~СНО 2. К2С=СНСН2Вг

ОВп

ТБЫН-ЫН,

МеО

Ы-ЫНТэ 1.МаН, ТГФ

МеО

2. А, хлорбензол

R

ТэМН-МН,

ОВп

Я=Ме, РЬ

Представлен простой метод синтеза полициклических пирролоиндолов, заключающийся во взаимодействии 1Ч-алкил-3-метилиндол-2-карбальдегидов 31 с аминокислотами (в том числе циклическими)[28] . Этот метод основан на стереоселективной внутримолекулярной реакции [3+2] циклоприсоединения. Так, например, при взаимодействии с саркоз�