Синтез гетероциклических соединений на основе 3-цианопиридин-2(1H)-тионов и полифункциональных α-галогенкарбонильных соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Громова, Анна Викторовна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Москва
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2004
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
РОССИЙСКАЯ АКАДКЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ имени Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО
на правах рукописи
ГРОМОВА Анна Викторовна
СИНТЕЗ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ 3-ЦИАНОПИРИДИН-2(1Я)-ТИОНОВ и полифункциональных а-ГАЛОГЕНКАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ.
Специальность 02.00.03 - органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Москва -2004
Работа выполнена в Институте органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН
НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:
д.х.н. Родиновская Людмила Александровна
ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:
проф., д.х.н. Граник Владимир Григорьевич
проф., д.х.н. Теренин Владимир Ильич
ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:
Институт элементоорганических соединений им. А. Н. Несмеянова РАН
Защита диссертации состоится 24 декабря 2004 г. в 1130 на заседании диссертационного совета К 002.222.01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук в Институте органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, д. 47.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН.
Автореферат разослан 24 ноября 2004 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета К 002.222.01
доктор химических наук
Актуальность проблемы. Развитие регио- и стереоселективных методов синтеза функционально замещенных гетероциклов является актуальной задачей современной органической химии. Это связано с большой практической значимостью гетероциклов, которые используются в медицине, агрохимии, электронике, в качестве красителей, пигментов и других областях практической деятельности человека.
• Особое место среди гетероциклов занимают поликонденсированные гетероциклы, содержащие различные гетероатомы: азот, кислород, серу и другие, методы синтеза которых до настоящего времени являются сложными, многостадийными, а в некоторых случаях остаются малоизученными.
В последние годы в Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН получили развитие одностадийные методы синтеза полианнелированных соединений на основе каскадных, мультикомпонентных реакций. Как правило, в этих реакциях используются полидентные реагенты, содержащие два или три реакционных центра в молекуле, которые региоселективно взаимодействуют в зависимости от условий реакции. Это позволяет получать самые разнообразные гетероциклические системы. Такими реагентами являются замещенные 3-цианопиридин-2{1й')-тионы, полифункциональные а-галогенкарбонильные соединения, эфиры 4-хлорацето-уксусной кислоты, хлорацетилуретан и другие производные хлоруксусной кислоты. Изучение реакций этих соединений (установление регио- и стереоселективности) и разработка простых методов синтеза гетероциклов, бигетероциклов, полигетероциклов безусловно является актуальной проблемой и определяет основную задачу настоящего диссертационного исследования.
Целью диссертационной работы является:
- Разработка одностадийных методов синтеза 4-трифторметил-З-цианопиридин--тионов и разнообразных полифункциональных гетероциклов на их основе.
- Разработка регио- и стереоселективных одностадийных методов синтеза замещенных дигидро- и тетрагидропиридинов и гидрированных полифункциональных гетероциклов на их основе.
Научная новизна и практическая ценность: - Впервые разработан региоселективный метод синтеза 4-трифторметил-З-циано-пиридин-2(1Я)-тионов, заключающийся в последовательном взаимодействии метил(метилен)кетона, этил трифторацетата и цианотиоацетамида, не требующий предварительного синтеза и выделения
БИБЛИОТЕКА { .
СПтГ" * '
О» МО
- На основе мультикомпонентной реакции эфиров ацетоуксусной кислоты, цианотиоацетамида и альдегидов разработан регио- и стереоселективный метод синтеза солей 1,4-дигидропиридин-2-тиолатов и 4,5-транс-5,6-трансЛ,4,5,6-тетрагидропиридин-2-тиолатов. Установлена зависимость направления реакции от природы основного катализатора.
- Реакцией 3-цианопиридин-2(1/?)-тиона и 2-бензоил-1-хлорацетиламина получена новая гетероциклическая система - пиридо[3*Д^4,5]тиено[2,3-с][1,5]бензодиазоцин.
- Установлено, что в каскадных реакциях 3-цианопирвдин-2(Щ)-тионов и 4-хлорацетоуксусного эфира или хлорацетилуретана высокая региоселективность образования тиенобипиридинов или пиридотиенопиримидинов достигается за счет строгой последовательности протекания реакций по схеме: Sn2 —* Торп-Циглер —* Торп-Гуарески.
- На основе полидентных эфиров 4-(3-цинопиридил-2-тио)ацетоуксусной кислоты и их гидрированных аналогов разработаны региоселективные методы синтеза тиено[2,3-6]пиридинов, аннелированных с пиридиновым циклом, а также бигетероциклов, соединенных тиометиленовым мостиком: пиридин и пиридин и пиридин; пиридин и пиразолин; пиридин и пиразолопиран.
На основе гидроксизамещенных тиенобипиридинов, альдегидов и малононитрила разработан одностадийный метод синтеза ранее неизвестной гетероциклической системы пиранопиридотиенопиридинов.
Апробация работы: Результаты диссертационной работы были представлены на 9 симпозиуме по химии гетероциклов "Blue Danube" (Tatranska Lomnica, Словакия, 2002) и на Второй Международной конференции по мультикомпонентным реакциям, комбинаторной и смежной химии (Генуя, Италия, 2003).
Публикации; Содержание диссертации изложено в 4 статьях и 4 тезисах в сборниках докладов научных конференций.
Структура и объем работы: Материал работы изложен на m страницах, содержит 50 таблиц и 5 рисунков. Библиография включает 188 литературных ссылок. Диссертация включает в себя введение, литературный обзор методов синтеза и химических свойств 3-аминотиено[2,3-й]пиридинов, главу обсуждения результатов диссертационной работы, экспериментальную часть, выводы, список литературы и приложение.
Синтез гетероциклическихсоединений на основе 3-цианопиридин-2(1Н)-тионов и полифункциональныха-галогенкарбонильныхсоединений.
(Обсуждение результатов исследования)
Замещенные 3-цианопиридин-2(Щ)-тионы нашли широкое применение в разнообразных областях тонкого органического синтеза, химии красителей, физиологически активных веществ, антиоксидантов и других практически важных веществ. С точки зрения химика-синтетика 3-цианопиридин-2(Щ)-тионы - это бифункциональные соединения, содержащие в вицинальном положении нитрильную и тиоамидную с эндоциклическим атомом азота группировки, что предполагает возможность проведения ряда специфических химических превращений, в частности, 3-цианопиридинтионы являются превосходными реагентами в синтезе труднодоступных аннелированных и других гетероциклических систем.
Объектами нашего исследования выбраны 3-цианопиридин-2(Щ|-тионы и их гидрированные аналоги, а также а-галогеналканы и а-галогенкарбонильные соединения, такие как эфиры 4-хлорацетоуксусной кислоты, N-этоксикарбонилхлорацетамид и другие хлорацетамиды.
1. Синтез 3-цианопиридин-2(Ш)-тионов и их гидрированных аналогов, как исходных соединений в синтезе полифункциональных гетероциклическихсоединений.
В качестве исходных соединений мы использовали как уже известные 3-цианопиридин-2(Щ|-тионь1, так и синтезированные впервые. Применяя ранее разработанные в нашей группе методы, мы впервые осуществили синтез 3-циано-пиридин-2(Щ)-тионов 4а-Г на основе алифатических циклических кетонов и ацетона.
Р
1 1 ги г НСООЕ1
2 Н 5 2
ш
Условия и реагенты: г - ЕЮН (абс.), Е13К, Д 0,5 ч; /г - 4°С 12ч; га - Н20, НС1 (разб.);
V/ - Е120, ЕКЖа, 0°С; V - ЕЮН, Д, АсОН. 4: Я = С6Н5, Я'Д2 = С}ЩСНз)СН2С1Ь (а); Я = 4-СНзО-СбШ, Я1,К2 = СН2Ы(СН3)СН2СН2 (Ь); Я = 4-СН30-С6Н4, Я1,Я2 = СН2СН(С(СН3)3)СН2СН2 (с); Я = 2-С«Н33. Я1 = Н, Я2 = СН3 (а); Я = Н, Я',Я2=СН2Н(С2Н5)СН2СН2 (е); Я = Н, Я1,Я2=СН2СН(С2Н5)СН2СН2 (0. X = N. СН.
Известно, что все более важными для разработки новых агрохимикатов и лекарств становятся трифторметилзамещенные соединения. Это побудило нас к разработке методов синтеза новых 3-цианопиридин-2(1Я)-тионов, содержащих
трифторметилзамещенные 3-цианопиридин-2(Щ)-тионы были получены на основе доступных 1,3-дикетонов.
Нами разработан новый метод синтеза 4-трифторметил-3-цианопиридин-2(Щ)-тионов, исключающий стадию выделения трифторметил-1,3-дикетонов. На первой стадии мы осуществляли конденсацию соответствующего метил(метилен)кетона 2 и этил трифторацетата 6 в эфире под действием этилата натрия. Образовавшуюся в результате конденсации Кляйзена соль 7 мы не выделяли, а растворитель упаривали и далее работали с неочищенным продуктом. К остатку прибавляли этанол, цианотиоацетамид 3 и смесь нагревали до 50 - 60°С. Затем прибавляли уксусную кислоту и температуру реакционной смеси поднимали до кипения. После начала образования осадка реакционную смесь выдерживали несколько часов в холодильнике. Выход полученных 4-трифторметил-3-цианопиридин-2(Щ)-тионов 4g-И зависит от природы других заместителей и варьируется от 50 до 98%.
Условия и реагенты: I - Е120, ЕЮЫа, 0°С; и - МССН2С5Ш2 (3), ЕЮН, Д, АсОН. Я' = Н, Яг = С3Н5, СН(СНз)з, М, СН2-СбН5, Аг, НЛ; Я1 = СН3, Я2 = С2Н5; Я1,Я2 = (СН2)„, СН2СН(СН3)СН2СН2, СН2СН(СН2СН5)СН2СН2, СН2СН(С(СНз)з)СН2СН2,
СН2СН(С6Н5)СН2СН2, СН2Ы(СОСН3)СН2СН2. п = 3 - 6.
Разработанный метод позволил получить самые разнообразные 4-трифторметилпиридин-2(1#)-тионы 4 с практически любым арильным заместителем в шестом положении, ряд 6-алкилзамещенных пиридинтионов, в том числе адамантил- и циклопропилзамещенные. Получены также 5,6-диалкил- и 5,6-циклоалкил-4-трифторметилпиридин-2(1Л)-тионы.
Другим классом соединений, которому мы уделили в работе значительное внимание, являются замещенные гидрированные 3-цианопиридин-2(1Я)-тионы. Разнообразная практическая значимость замещенных гидрированных пиридинов
трифторметильную группу. Описанные ранее немногочисленные
8
определяет постоянный интерес многих химиков-исследователей к созданию методов синтеза, изучению химических свойств и строения этих соединений.
В настоящем исследовании мы разработали региоселективные методы синтеза тетрагидро- или дигидропиридин-2(Щ)-тионов и их производных, а также изучили некоторые аспекты их строения и свойств. Гидрированные пирвдин-2(Щ)-тионы были получены в виде солей с органическими основаниями трехкомпонентной реакцией альдегидов 1, цианотиоацетамида 3 и 1,3-дикарбонильных соединений 17 в присутствии полутора кратного избытка основания.
Использование основного катализатора-реагента позволяет выводить из сферы дальнейших реакций гидрированные пиридины в виде солей и тем самым устраняет возможность их дегидратации и окисления. При использовании пиперидина в реакции ароматических или гетероароматических альдегидов 1 ацетоуксусного эфира 17 (И = ОС2Н5) и цианотиоацетамида 3 в этаноле нами были получены соли замещенных 4,5-/ирйн<:,-5,6-/иранс-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2(1Н)-тиолатов 19а-с. При использовании в качестве катализатора-реагента морфолина были получены соли
1,4-дищдропиридин-2(Щ)-тиолатов 23.
нО
С2Н5ОН
Л гэ
СН3 Шг 18
.сы
СгН-П „И Аг
19а-с 53-67%
Я
1с + 3
20
17а
С2Н5ОН
19: Я = ОС2Н5, Аг = СбН5,2-С4Н38,
23: Я = ОСНз, ОС2Н5> ОСН2СН=СН2, Ш-СбН5. Аг = С6Н5) 2-С4Н33,3-С5Н4К, 4-(СН3ООС)С6Е,, 3,4>5-(СНзО)з-С6Н2, 4- СН30-С6Н4,3,4-(СН30)2-С6Нз.
Вероятно, на характер образующихся продуктов влияет ряд факторов. Можно предположить, что при образовании тетрагидропиридинов реакция проходит через стадию енольной формы 18, стабилизированной за счет внутримолекулярной водородной связи.
В пользу такого
предположения свидетельствует тот факт, что по полученным нами данным РСА в молекулах пиперидиний 6-гидрокси-5-
карбэтокси-6-метил-4-(2-тиенил)-1,4,5,6-тетрагидро-З-цианопиридин-2(Щ)-тиолата (12Ь) и продукта его S-метилирования присутствует внутримолекулярная водородная связь между атомом водорода гидроксигруппы у 6-атома углерода цикла и карбонильным атомом кислорода у 5-углеродного атома цикла.
Возможно также, что такая селективность связана с различной растворимостью солей гидрированных пиридинов.
Немаловажным фактором в случае образования 1,4-дигидропиридиновых циклов является возможность образования стабильных енаминов. В случае использования морфолина возможно образование устойчивого енамина 20 из ацетоуксусного эфира и морфолина. В определенной степени это подтверждается экспериментом с использованием енамина 20 для синтеза 1,4-дигидропиридинтиолата.
Нужно отметить, что тетрагидропиридинтиолаты 19 в растворах довольно лабильны и в ДМСО в течение часов полностью переходят в 1,4-дигидропиридинтиолаты 23. Это значительно затрудняет идентификацию и изучение свойств тетрагидропиридин-2(Щ)-тионов и их солей.
Новизна настоящего исследования заключается в селективном синтезе теграгидро- и дигидропиридинтиолатов, а также в детальном изучении реакции образования 1,4-дигидриропиридинтиолатов не только из этилового, но и метилового, бензилового и аллилового эфиров, а также анилида ацетоуксусной
того, для синтеза потенциально физиологически активных веществ в реакцию были введены гетероциклические и ароматические альдегиды, содержащие одну, две или три алкоксигруппы и карбэтоксигруппу, наличие которых характерно для многих природных физиологически активных веществ.
Соли 1,4-дигидропиридинтионов 23 при добавлении эквимолярного количества 10% НС1 превращены в соответствующие 4-арил-3-циано-3,4-дигидропиридин-2(Щ|-тионы 24а-е. Соединения 24а,Ь в растворах ДМСО существуют в виде смеси таутомеров: тионов 24А и 1,4-дигидропиридин-2-тиолов 24В. Соединение 24с по данным ИК- и ПМР-спектроскопии существует в виде бетаина.
3,4-Дигидропиридин-2(Щ|-тионь1 24 и их соли 23 окисляются в растворах кислородом воздуха до соответствующих 4-арил-3-цианопиридин-2(Щ|-тионов 25. Нагревание соединений 23 или 24 в этаноле в присутствии разбавленной соляной кислоты также сопровождается их дегидрированием и образованием соответствующих 4-арил-3-цианопиридин-2(Щ)-тионов 25.
24: Я = ОС2Н3, Аг = СбН5 (а); Я = ОС2Н5) Аг = 2-С<Н38 (Ь); Я = ОС2Н5, Аг = З-СзШИ (с); Я
= ОСН3, Аг = 3,4,5-(СНзО)з-СбН2 (а); Я = ОСН2-С6Н4, Аг = 3,4-(СН30)2-С6Нз (е). 25: Я = ОС2Н5, Аг = С6Н5 (а); Я = ОСЛ, Аг = 2-С4Н35 (Ь); Я = ОС2Н5> Аг = 3-С5Н4И (с); Я = ОСН2СН=СН2, Аг = 4-СН30-С6Н4 (а); Я = ОСН3, Аг = 3,4-(СНзО)2-С6Нз (е).
При длительном стоянии из реакционной смеси цианотиоацетамида 3, 4-метоксибензальдегида 1Ь и ацетоуксусного эфира 17а была выделена смесь солей 23р и 26а в равном соотношении, а из реакционной смеси цианотиоацетамида, 3,4-диметоксибензальдегида 1е и этилового эфира бензоилуксусной кислоты 17Г в аналогичных условиях была выделена соль 26Ь.
Н
24с
25 50-78%
■ СбН5 (а), 2-С„Н33 (Ь), 3-С5Н4Ы (с).
Данные РСА соединения 27с подтверждают его структуру как пиперидиний 6-гидрокси-6-метил-2-метилтио-4-(3-пиридил)-3-циано-5-этоксикарбонил-4,5-транс-5,6-транс-1,4,5,6-тетрагидропиридина. При этом следует отметить, что конфигурация молекулы при алкилировании не изменилась.
Нестабильность тетрагидропиридинов в растворах ограничивает возможность использования этих соединений для синтеза сложных аннелированных систем. На основе 3-циано-3,4-дигидропиридинов 24 и их солей 23 были получены гидрированные 2-алкилтиопиридины 29 и 3-аминотиено[2,3-¿]пирвдины 30, содержащие во втором положении различные карбэтоксильные и карбамоильные группы.
г = СОЫН2, СОС(СНз)з, СООСНз, СООС(СН3)3> 2-С5Н4И, 4-(СНзО)СбН4-СО, СОШАё1, 3,4-(СН30)2-СбН3-СО, СОКНС(СНз)з
Нами разработан способ синтеза 2-алкилтиопиридинов 29 с использованием однореакторной методологии. Алкилгалогенид 28 прибавляют в реакционную смесь (цианотиоацетамид 3, альдегид 1, эфир ацетоуксусной кислоты 17, морфолин) без
выделения соли дигидропиридинтиона 23, реакционную смесь нагревают до кипения и после охлаждения выделяют образовавшийся осадок соединения 29.
2.1.2. Синтез 2-алкилтио-4-трифторметил-3-циаиопиридинов и З-амино-4-
Разработка простого и удобного метода синтеза различных 4-трифторметил-З-цианопиридин-2(Щ)-тионов 4 открыла перспективу синтеза модифицированных гетероциклов. В минувшем году большой ряд З-циано-2-аминополиметилентиопиридинов, в том числе и содержащих трифторметильную группу, были запатентованы как биологически активные вещества с широким спектром активности. Это побудило интенсифицировать работу по синтезу новых веществ данного класса, содержащих трифторметильную группу.
Алкилированием пиридинтионов 4 галогеналканами 31 (в виде солянокислых солей), содержащими остатки циклических аминов, получены пиридины 32. Реакцию проводили при непродолжительном нагревании в этаноле, в присутствии двукратного избытка 10% раствора КОН. Несомненный практический интерес представляют и полиметиленкарбоновые кислоты и их эфиры 35, а также сульфопроизводные 37. Эти соединения были нами получены из соответствующих пиридинтионов 4 и алкилгалогенидов 34,36.
Синтез карбоновых кислот и их эфиров 39 (Я3 = Н) можно проводить как в этаноле, так и в ДМФА. Следует отметить, что 3-цианопиридины типа соединений 39 (Я4 = С6Н5) обладают противовоспалительной активностью. В случае, когда Я4 =
Н соединения 39 могут циклизоваться под действием избытка основания по реакции Торпа-Циглера в 3-аминотиено[2,3-6]пиридины 40. Соединения 40 получены также непосредственно из соответствующих пиридинтионов 4 и галогеналканов 38. 3-Амино-2-карбокситиено[2,3-6]пиридины были получены нами в достаточно жестких условиях при кипячении в этаноле смеси соответствующих пиридинтионов 4 и монохлоруксусной кислоты 38а в присутствии трехкратного избытка этилата натрия. Свободные карбоновые кислоты 40 были выделены после подкисления реакционной смеси соляной кислотой.
На основе 4-трифторметил-3-цианопиридин-2(Щ)-тионов 4 и а-галогенметиленкетонов 41 были получены новые производные пиридинов 42 и 43.
В последнее время появились данные о широком спектре биологической активности соединений типа 45, содержащих арилметилентиогруппу во втором положении. Соединения 45 получены алкилированием соответствующих пиридинтионов 4 алкилгалогенидами 44 в ДМФА или этаноле при комнатной температуре в присутствии эквимолярного количества 10% водного раствора КОН.
Алкилированием трифторметилзамещенных пиридинтионов 4 амидами а-хлоруксусной кислоты 46 были синтезированы амиды пиридилтиоуксусной кислоты 47. Алкилирование проводили аналогично вышеописанной процедуре в ДМФА. Циклизацию соединений 47 в тиенопиридины 48 лучше проводить в этаноле при кипячении в течение 5-7 мин в присутствии эквимолярного количества 10% водного раствора КОН. Некоторые тиенопиридины 48 были получены непосредственно из пиридинтионов 4 при кипячении в течение 10 мин с амидами а-хлоруксусной кислоты 46 в этаноле в присутствии двукратного количества КОН.
2.2. Синтез 2-(4,6-дигидрокси-2,3-полиметилентиено[2,5-b]пиридил-5-тио)-4-трифторметил-3-цианопиридинов.
Полученные нами 4-трифторметилтиено[2,3-b]пиридины 48а,Ь содержат в одной молекуле амино- и карбэтоксильную группы, которые способны взаимодействовать с образованием диазоцинового цикла. Наша попытка получить диазоцин из тиенопиридинов 48а,Ь при кипячении в этаноле или нагревании в ДМФА в присутствии избытка КОН не дала положительных результатов.
К
4
47а,Ь ,0
и
и
С,Н500С
он
' А. зЬсР
СР,
К
О
64-78% НО N 5
48а,Ь
Условия и реагенты: I - КОН, ОМИ; и -2КОН, ЕЮН, Д, 0.5 ч.
46: п = 1,2.47,48: Я = С(СН3)3 (а), С3Н5 (Ь).
49: Я = С(СНз)з, п = 2 (а); Я = С3Н5, п = 2 (Ь); Я = 2-С4Н30, п = 1 (с).
При изучении этой реакции нами было установлено, что при перемешивании соединений 47а,Ь в ДМФА в присутствии 10% водного раствора КОН при комнатной температуре в течение 20 минут происходит реакция Торпа-Циглера (путь а) и образуются тиено[2,3-£]пиридины 48а,Ь. В более жестких условиях, при кипячении в этаноле в присутствии избытка КОН, метиленовая группа реагирует не с цианогруппой, а с карбэтоксильной группой по реакции Дикмана (путь Ь) с образованием 2-(4,6-джщрокси-2,3-полиметилен-тиено[2,3-й]пиридил-5-тио)-4-трифторметил-3-цианопиридинов49а,Ь.
Способ синтеза соединений 49 затем нами был упрощен: к горячему раствору пиридинотионов 4 и 10% водного раствора КОН прибавляли соответствующий 2-хлорацетиламино-4,5-полиметилен-3-этоксикарбонилтиофен 46а,Ь и реакционную смесь кипятили 10-15 минут. После охлаждения выделяли соединения 49а-с.
2.3. Синтез 2-(трет-бутил)-6-фенил-4-(трифторметил)пиридо[3',2':4,5]-тиепо[2,3-с]11,5]беюодиазоцин-12(11Н)-она.
Тиено[2,3-£]пиридины, аннелированные с восьмичленными циклами, до последнего времени оставались неизвестными. С целью разработки способа синтеза диазоцииов нами была исследована реакция 4-трифторметил-З-цианопиридинтиона 4а с 2-бензоилхлорацетамвдом 46с.
Взаимодействие соединений 4а и 46с в ДМФА в присутствии эквимолярного количества 10% водного раствора КОН протекает селективно по атому серы пиридинового цикла с образованием соединения 47с, которое в ДМФА в
присутствии КОН при комнатной температуре вступает в реакцию Торпа-Циглера с образованием замещенного 3-аминотиено[2,3-6]пиридина 48с.
Таким образом, было получено исходное соединение, в котором имеются амино- и карбонильная реакционные группы, способные взаимодействовать с образованием диазоцинового цикла.
пиридо[3',2':4,5]тиено[2,3-с][1,5]бензодиазоцин-12(1Щ)-он (50), первый
представитель новой гетероциклической системы, был получен в результате кипячения в течение 3 часов в этаноле в присутствии КОН 3-аминотиено[2,3-Ь]-пиридина 48с (способ А). Этот же диазоцин получен в аналогичных условиях из соединения 47с (способ В), а также каскадной реакцией 4-трифторметил-З-цианопиридинтиона 4а и 2-бензоилхлорацетамида 46с без предварительного синтеза и выделения промежуточных соединений 47с и 48с (способ С).
При изучении реакций замещенных 4-трифторметил-3-цианопиридин-2(1Н)-тионов 4 обнаружено, что соединения, содержащие трифторметильную группу более растворимы, чем их аналоги, не содержащие этой группировки. Поэтому большинство реакций можно проводить в этаноле. Незначительное снижение выходов по сравнению с соединениями, не содержащими группы, связано с отмеченной выше хорошей растворимостью трифторметилсодержащих соединений.
2.4. Синтез замещенных Пиридо[3',2':4,5]т11ено[3,2-^Пир1Шидино«.
Нами впервые в реакциях с вицинальными меркаптонитрилами был использован №(этоксикарбонил)хлорацетамид 51, что привело к разработке нового одностадийного метода синтеза пиридотиенопиримидинов 54.
Пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-^]пиримидины 54 могут быть получены как через стадию образования 4-(3-цианопиридил-2-тио)-ацетилуретанов 52, так и непосредственно из пиридинтионов 4 и хлорацетоуретана 51 методом каскадной гетероциклизации. Соединения 52 при кипячении в этаноле с избытком основания циклизуются по реакции Торпа-Циглера в 3-аминотиено[2,3-^]пиридины 53, которые не выделяются из реакционной среды, а далее циклизуются по реакции Гуарески-Торпа в аннелированные пиримидины 54. При нагревании соответствующих пиридинтионов 4 и хлорацетоуретана 51 в смеси этанол : диметилформамид (1:1) в присутствии избытка этилата натрия были получены в одну технологическую
операцию пиримидины 54. Таким способом нами, в частности, были получены пиримидо[4,,5':4,5]тиено[2,3-^][1,6]нафтиридин^1 (Я1,Л2 = СН2К(А1к)СН2СН2), представляющие собой новую гетероциклическую систему.
Я Д = СН2К(СНз)СН2СН2, СИ2Ы(С2Н5)СН2СН2, (СН2)„, п = 3-5
Соединения 54 являются высокоплавкими веществами с т. пл. выше 300°С, они крайне труднорастворимы в большинстве органических растворителей, что значительно затрудняет изучение их свойств.
Взаимодействие солей дигидропиридинов 23 с хлорацетилуретаном 51 протекает по аналогичной схеме с образованием пиридил-2-тиоацетилуретанов 55, циклизующихся в аннелированные пиримидины 56, 57. Соединения 56, 57 также были получены в одну стадию, без предварительного выделения соединений 55.
2.5. Синтезгетероцикловна основезамещенньхэфиров 4-(3-цианопиридил-2-тио)-ацетоуксусной кислоты.
Ранее было установлено, что эфиры 4-(3-цианопиридил-2-шо)-ацетоуксусной кислоты являются удобными исходными реагентами в каскадных реакциях гетероциклизации для получения труднодоступных 4-гидрокси-(Щ)-тиено[2,3-6;4,5-¿]дипиридин-2-онов. Учитывая, что в эфирах 4-(3-цианопиридил-2-тио)-ацетоуксусной кислоты имеется несколько реакционных центров, мы исследовали эти соединения в различных реакциях и разработали на этой основе методы синтеза различных труднодоступных гетероциклов, включая новые гетероциклические системы. Интерес к такого рода соединениям вызван, в первую очередь, высокой активностью таких их аналогов, как гидрокси(оксо)пиридины, обладающие различной биологической активностью, и 2-амино-4Н-пираны, запатентованные в качестве лекарств, пестицидов и других практически важных соединений. В связи с этим представляется достаточно актуальной задача получения веществ, содержащих в своем составе одновременно пиридиновые и пирановые циклы.
2.5.1. Синтеззамещенных 4-гидрокси-1Н-тиено[2,3-Ь;4,5-Ь']дипиридин-2-онов.
Для получения пиридо[2',3':4,5]тиено[2,3-6]пиридинов 61 мы использовали подход, недавно разработанный в нашей группе, значительно расширив при этом круг исходных пиридинтионов 4.
1.5.1. Синтез2-амино-4-арил-5,6-дигидро-5-оксо-3-циано-4Н-пирано[2,3-и]пиридо-[3',2':4,5]тиено[3,2-Ъ]пиридинов.
Полученные тиенодипиридиноны 61 использованы для синтеза аннелированных пиранов 67 - ранее неизвестной гетероциклической системы. Соединения 61, как СН-кислоты, вступают в реакцию с арилмегиленмалононитри-лами 64 в присутствии триэтиламина или Л-метилморфолина в ДМФА с образованием 2-амино-4-арил-5-оксо-3-циано-5,6-дигидро-4Д-пирано[2,3-й]пиридо-[3',2':4,5]тиено[3,2-6]пиридинов 67. Соединения 67 были получены также трехкомпо-нентной реакцией тиенодипиридинонов 61, ароматических альдегидов 1 и малоно-нитрила 68. По-видимому, реакция протекает постадийно. Первоначально образуется аддукт Михаэля 65, который далее циклизуется в иминопиран 66, последующий 1,3-сигматропный сдвиг приводит к аннелированным 2-амино-4Н-пиранам 67.
Я = Н, СН3,2-С„Н35. Я1 = Н, Я2 = СН3,4-СН30-С6Н4; Я',Я2 = (СН2)4, (СН2)5, С1ЩСНз)СН2СН2. Аг = С6Н5,4-СН3-СбН4,4-Р-СбН,, 2-С1-С6Н4,3-С1-С6Н4,4-(СН3ЬСНО-С6Н4,3-С4Н30,3-С5Н4Ы.
Разработанный нами метод позволяет получать достаточно сложные четырех-или пятиконденсированные гетероциклические системы. Так тиенопиридин 63а при нагревании в ДМФА в присутствии Л-метилморфолина вступает в реакцию с 4-фторфенилметиленмалононитрилом 65а с образованием четырехконденсированной системы 69.
2.5.3. Синтез 3-алкоксикарбонил-6-амино-4-арил-5-цшно-2-(3-цианопиридил-2-тиометил)-4Н-пиранов.
Другое направление использования эфиров пиридилтиоацетоуксусной кислоты 59 связано с межмолекулярными реакциями с электрофильными реагентами. Взаимодействие эфиров 59 с арилметиленмалононитрилами 64 протекает региоселективно только по одной из имеющихся метиленактивных групп, а именно по группе СЫ2СООЯ, а не по группе 8СЫ2, в результате чего образуются замещенные 2-амино-4Я-пираны 71 (метод А). Я
Rl
N S9
STY'
о о
Ar
64
CN CN
0RJ
method А 56-89%
N 70
0rS^CN
1 58, ЕЮН, КОН
2 1; 64. ЕЬ№ A
r1tY
R^N'S rt
method D 48-65% »N
R^
R2 -N 71
DMF, EtjN/Д
OR3 Ar
Ar
NHj 4.K0H.DMF R30' method С Cl CN 58-98%
OR3 Ar method В 35-9
I "
CN NH2
58 + ArCHO + NCCH2CN 1 68
59 +ArCHO +NCCH2CN 4 1 68
R = H, CH3,4-Cl-C6H4. R1 = H, CH3; R2 = H, Clb, OH, 2-C4H3S, 4-C5H4N. R',R2 = (CH2)„, CH2N(CH3)CH2CH2, n = 3-6. R3 = CH3) C2H5, i-C3H7. Ar = C6H5> 3-C4H30,2-С1СЛ, 2-I-C6H4, 2-C4H3S, 4-С2Н5-С6Н4,3-(OCH2-C6H5)-C6H4,3-Br-C6H4> 2-(5-N02-C4H2S), 3,5-(CII30)2-C6H3,2-(5-N02-C4H2S), 3-C5H,N, 2-Cl-5-N02-C6H3,4-(COOCH3)-C6H4> 4-N02-C6H4, 2-N02-4,5-(0CH;0)-C6H2,2-CF3-C6H4.
Следует отметить, что в присутствии арилметиленмалононитрилов 5 межмолекулярная реакция Михаэля доминирует над внутримолекулярной циклизацией по Торпу-Циглеру, приводящей к тиенопиридинам. При этом, обе реакции в присутствии оснований протекают как нуклеофильное присоединение СН-кислоты к sp- или 8р2-гибридным атомам углерода (соответственно к г р у п пам и CH=C(CN)2).
Пиранопиридины 71 были получены по упрощенным методикам трехкомпонентной реакцией пиридилтиоацетоуксусных эфиров 59, соответствующего ароматического альдегида 1 и малононитрила 68 в этаноле в присутствии основания (метод В); реакцией пиранов 72 с пиридин-2(1//)-тионами 4 в
ДМФА в присутствии КОН (метод С), а также многостадийной реакцией, осуществленной в одном реакторе по методу Б. Эфиры 59 генерировали взаимодействием пиридинтионов 4 и эфиров 58 в этаноле (или метаноле) в присутствии эквимолярного количества КОН, а затем к реакционной смеси
дегидрируется и были получены 2-(6-амино-3-карбэтокси-5-циано-4Н-пиран-2-ишетилентио)-3-циано-1,4-дигидропиридины 73. Поскольку выделение в чистом виде и работа со смолообразными эфирами 73 затруднена и приводит к снижению выхода конечных соединений, возможна генерирация эфиров 73 в реакционной смеси и далее, без выделения, введение их в реакцию с нитрилами 64 (метод В), или с эквимолярными количествами альдегида 1 и малононитрила 68 (метод С).
прибавляли эквимолярные количества ароматического альдегида 1,
малононитрила 68 и каталитическое количество триэтиламина.
С целью подтверждения строения соединений 71 проведено рентгенострук-турное исследование 6-амино-4-(2-хлор-фенил)-5-циано-3-метоксикарбонил-2-(3-цианопиридин-2-илтиометил)-4Н-пирана.
Подобные превращения были изучены нами на гидрированных пириди-нах. В этом случае пиридиновый цикл не
0Е( Аг
Я = ОСН3, ОС2Н5. Ат = 4-СН3О-С6Н4,4-Р-СбН4. Аг1 = 2-С4Н35,4-(СН3ООС)-СбН4> 3,4-(СНз0)гСбНз,3,4,5-(СН3О)з-С6Н2.
Аналогично, межмолекулярная реакция эфира 4-(пирид-2-илтио)-ацетоуксусной кислоты 59а с 4-метоксибензилиденцианотиоацетамвдом 75 протекает через аддукт Михаэля 76 и приводит к пиридин-2(Щ)-тиону 77.
.СМ Аг/^ЧС5МН2
Ш
69а О О
Аг = 4-СН3ОС6Н4
СН3
Нз°Т|см С00Е'
НасЛАз'У^*
ОН
5
СН3
НзСтУ* н
ЕЮОС'уТМ 77 54% Аг
2.5.4. Синтез6-амино-4-арил-5-циано -3-(3-цианопиридил-2-тиометил)-2,4-дигидропирано[2,3-с]пиразолови ихгидрированныханалогов.
Наличие в молекулах эфиров 4-(3-цианопиридил-2-тио)ацетоуксусной кислоты 59 помимо нуклеофильных центров таких электрофильных центров, как карбонильные атомы углерода побудило нас использовать их в реакции с гидразином для получения 2-(3-гидрокси-1Н-пиразол-5-илметилтио)пиридинов 78а,b.
Соединения 78 мы использовали в реакции с арилиденмалононитрилами 64 для синтеза неизвестных ранее пирано[2,3-с]-пиразолов 80 (метод А), которые также были получены трехкомпонентной реакцией пиразола 78а, малононитрила 68 и соответствующих альдегидов 1 (метод В).
Рентгеноструктурным исследованием подтверждено строение 6-амино-3-(4,6-диметил-3-цианопиридил-2-тиометил)-4-(2-нитрофенил)-5-циано-2,4-дигидро пирано[2,3-с]пиразола 80а.
2-(Пиразолил-5-метилтио)-1,4-дигадропиридины 81,
полученные аналогично из гидрированных пиридинов, были использованы для синтеза пиразолопиранов 82. Пиразол 81Ь представляет собой смолистое вещество, которое было использовано в синтезе целевого соединения 82Ь без очистки.
= ЫНС6Н5 (а); Аг1 = 4-СН3ООС-С6Н4, Я = ОС2Н5 (Ь),
= ОС2Н5(с).
Таким образом, установлено, что 3-цианопиридилтиоацетоуксусные эфиры, имеющие несколько высокореакционноспособных центров, являются удобными реагентами для региоселективного синтеза функционально замещенных гетероциклов.
ВЫВОДЫ
1. На основе а-метил(метилен)карбонильных соединений, этил трифторацетата и цианотиоацетамида разработан региоселективный, однореакторный способ синтеза 4-трифторметилзамещеных-3-цианопирвдин-2(Щ)-тионов, не требующий предварительного синтеза и выделения трифторметил-1,3-дикетонов.
2. Установлена зависимость реакций альдегидов, эфиров ацетоуксусной кислоты и цианотиоацетамида от природы основного катализатора. Реакция с морфолином приводит к образованию 1,4-дигидропиридин-2-тиолатов, реакция с пиперидином - к А,5-транс-5,6-транс-1,4,5,6-тетрагицропиридин-2-тиолатам.
3. Установлено, что в каскадных реакциях 3-цианопиридин-2(Щ)-тионов и 4-хлорацетоуксусного эфира или хлорацетилуретана высокая региоселективность образования тиенобипиридинов или пиридотиенопиримидинов достигается за счет строгой последовательности протекания реакций по схеме: Sn2 —* Торп-Циглер —> Торп-Гуарески.
4. Разработаны методы синтеза ранее неизвестных гетероциклических систем:
пиранопиридотиенопиридинов на основе гидроксизамещенных тиенобипиридинов, альдегидов и малононитрила и
пиридо[3',2':4,5]гиено[2,3-с][1,5]бензодиазоцина на основе 3-цианопиридин-2(1Я)-тиона и 2-бензоил-1-хлорацетиламина.
5. В результате изучения реакционной способности полидентных эфиров 4-(3-цинопиридил-2-тио)ацетоуксусной кислоты установлено, что
- в реакциях с участием нуклеофильных центров в случае внутримолекулярной циклизации реализуется реакция Торпа-Циглера с образованием пятичленного гетероцикла, а в присутствии я-дефицитных цианоэтиленов доминирует межмолекулярная реакция с образованием пиридинтиометилен-4Я-пиранов и пиридинтиометилен-пиридии-2(Щ)-тионов;
- в реакции с гидразином реализуется направление, связанное с присутствием в молекуле электрофильных центров, которое приводит к получению 2-(3-1идрокси-1Я-пиразол-5-илметилтио)пиридинов и на их основе 6-амино-4-арил-5-циано-3-(3-цианопиридил-2-тиометил)-2,4-ди1идропирано-[2,3-с]пиразолов.
Основные результаты работы изложены в следующих публикациях:
1. Родиновская Л.А., Шестопалов A.M., Громова А.В. Эфиры 4-(3-цианспиридил-2-тио)ацетоуксусной кислоты в синтезе гетероциклов. Изв. АН, Сер. хим., 2003, № 10,2069-2080.
2. Родиновская Л.А., Громова А.В., Шестопалов A.M., Нестеров В.Н. Синтез 6-амино-4-арил-2,4-дигидро-3-(3-цианопиридил-2-тиометил)-5-цианопирано[2,3-с]пиразо-лов и их гидрированных аналогов. Молекулярная структура 6-амино-2,4-дигидро-3-(4,6-диметил-3-цианопиридил-2-тиометил)-4-(2-нитрофенил)-5-цианопирано[2,3-с]пиразола. Изв. АН, Сер. хим., 2003, № 10,2091-2096.
3. Шестопалов A.M., Никишин К.Г., Громова А.В., Родиновская Л.А. Одностадийный синтез 4,6-диарил-3-цианопиридин-2(1//)-тионов и на их основе замещённых тиено[2,3-£;4,5-6]дипиридинов и пиридо[3',2':4,5]гиено[3,2-л]пиримидинов. Изв. АН, Сер. хим., 2003, № 10,2087-2090.
4. Шестопалов А.А., Громова А.В., Родиновская Л.А., Никишин К.Г., Литвинов В.П., Шестопалов A.M. Одностадийный синтез 6-метил-4-тиенил-3-циано-5,6,7,8-тетрагидро[1,6]нафтиридин-2(1Я)-тионов и аннелированных гетероциклов на их основе. Изв. АН, Сер. хим., 2004, № 10,2252-2253.
5. Gromova A.V., Rodinovskaya L.A., Shestopalov A.M. The new method of synthesis of substituted trifluoromethyl pyridine-2(lH)-thiones and their use in one-step synthesis of annelated heterocycles. 9h Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry. Tatranska Loranica, Slovak Republic, 2002, PO-41, P. 115.
6. Rodinovskaya L.A., Shestopalov A.M., Gromova A.V., Shestopalov A.A. Three-component condensation of cyanothioacetamide, aldehydes and ketones - one-step synthesis of 3-cyanopyridine-2(lH)-thiones and their hydrogenated analogues. 2 nd International Conference On Multi Component Reactions, Combinatorial And Related Chemistry. Genova, Italy, 2003, P-30, P. 82.
7. Shestopalov A.M., Rodinovskaya L.A., Shestopalov A.A., Gromova A.V. Cross-reactions of carbonyl compounds, CH-acids and derivates of cyanoacetic acid. 2 Nd International Conference On Multi Component Reactions, Combinatorial And Related Chemistry, Genova, Italy, 2003; P-32, P.84.
8. Gromova A.V., Rodinovskaya L.A., Shestopalov A.M. One-step Method of synthesis of substituted trifluoromethylpyridines and annelated systems on their basis. 2 nd International Conference On Multi Component Reactions, Combinatorial And Related Chemistry, Genova, Italy, 2003; P-33, P. 85.
Принято к исполнению 23/11/2004 Исполнено 24/11/2004
Заказ № 482 Тираж. 100 экз
ООО «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Балаклавский пр-т, 20-2-93 (095) 747-64-70 (095)318-40-68 www autoreferat ru
»2 635 3
Литературный обзор)
1.1. Синтез замещенных 3-аминотиено[2,3-6]пиридинов и их предшественников.
1.1.1. Синтез 3-аминотиено[2,3-6]пиридинов из 2-галоген-З-цианопиридинов и а-меркаптокарбонильных соединений.
1.1.2. Путь синтеза 6-замещенных 3-аминотиено[2,3-6]пиридинов.
1.1.3. Синтез 4,6-дизамещенных-3-аминотиено[2,3-£]пиридинов.
1.1.4. Синтез 3-аминотиено[2,3-6]пириндинов.
1.1.5. Синтез 3-аминотиено[2,3-6]хинолинов, 3-аминотиено[2,3-. с]изохинолинов и других аннелированных тиенопиридинов.
1.1.6. Синтез замещенных трифторметилтиено[2,3-6]пиридинов.
1.1.7. Синтез замещенных 3-аминотиено [2,3-6]пиридинов, содержащих различные заместители в пиридиновом цикле.
1.1.8. Синтез 3-аминотиенонафтиридинов.
1.1.9. Синтез гидрированных 3-аминотиено[2,3-6]пиридинов.
1.2. Химические свойства замещенных 3-аминотиено[2,3-6]пиридинов.
1.2.1. Реакции 3-амино-2-карбокситиено[2,3-6]пиридинов.
1.2.2. Синтез поликонденсированных гетероциклов.
1.2.3. 3-Аминотиено[2,3-6]пиридины как интермедиаты в каскадных реакциях.
Глава 2. Синтез гетероциклических соединений на основе 3-цианопиридин-2(1//)-тионов и полифункциональных а-галогенкарбонильных соединений. (Обсуждение результатов исследования).
2.1. Синтез 3-цианопиридин-2(1//)-тионов и их гидрированных аналогов, как исходных соединений в синтезе полифункциональных гетероциклических соединений.
2.1.1. Синтез замещенных 3-цианопиридин-2(1//)-тионов.
2.1.2. Синтез 4-трифторметил-3-цианопиридин-2(1//)-тионов.
2.1.3. Синтез гидрированных 3-цианопиридин-2(1//)-тионов.
2.2. Синтезы на основе 3-цианопиридин-2(1 #)-тионов и их гидрированных аналогов.
2.2.1. Реакции алкилирования 3-цианопиридинтионов и их гидрированных аналогов. Синтез 2-аминотиено[2,3-6]пиридинов.
2.2.1.1. Синтез 4-арил-6-гидрокси-5-карбэтокси-6-метил-2-метилтио-1,4,5,6-тетрагидро-3-цианопиридинов.
2.2.1.2. Синтез 2-алкилтио-1,4-дигидро-3-цианопиридинов и З-амино-1,4-дигидротиено[2,3-6]пиридинов.
2.2.1.3. Синтез 2-алкилтио-4-трифторметил-3-цианопиридинов и З-амино-4-трифторметилтиено[2,3-й]пиридинов.
2.2.1.4. Синтез 2-(4,6-дигидрокси-2,3-полиметилентиено[2,3-6]пиридил-5-тио)-4-трифторметил-3-цианопиридинов.
2.2.1.5. Синтез 2-(третя-бутил)-6-фенил-4-(трифторметил)пиридо[3\2':4,5]-тиено[2,3-с][1,5]бензодиазоцин-12(1 1Л)-она.
2.2.2. Синтез гетероциклов на основе замещенных эфиров 4-(3-цианопиридил-2-тио)-ацетоуксусной кислоты и 4-(3-цианопиридил-2-тио)-ацетилуретана.
2.2.2.1. Синтез замещенных 4-гидрокси-1Я-тиено[2,3-6;4,5-6']дипиридин-2онов.
2.2.2.2. Синтез замещенных пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-^пиримидинов.
2.2.2.3. Синтез 2-амино-4-арил-5,6-дигидро-5-оксо-3-циано-4Я-пирано[2,3d\ пиридо [3 ',2' :4,5]тиено [3,2-6]пиридинов.
2.2.2.4. Синтез 3-алкоксикарбонил-6-амино-4-арил-5-циано-2-(3-цианопиридил-2-тиометил)-4#-пиранов и 2-(3-цианопиридил-2-тиометил)-5-циано-3-этоксикарбонилпиридин-6(1Л)-тиона.
2.2.2.5. Синтез 6-амино-4-арил-2,4-дигидро-3-(3-цианопиридил-2-тиометил)-5-цианопирано[2,3-с]пиразолов и их гидрированных аналогов.
3. Экспериментальная часть.
Выводы.
Актуальность проблемы. Развитие регио- и стереоселективных методов•синтеза функционально замещенных гетероциклов является, актуальной задачей современной органической химии. Это связано с большой практической значимостью гетероциклов, которые используются в медицине, агрохимии, электронике, в качестве красителей, пигментов и других областях практической деятельности человека.
Особое место среди гетероциклов занимают, поликонденсированные гетероциклы, содержащие различные гетероатомы: азот, кислород, серу и другие, методы синтеза которых до настоящего времени являются сложными, многостадийными, а в некоторых случаях остаются малоизученными.
В последние годы в Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН получили развитие одностадийные методы синтеза полианнелированных соединений на основе каскадных, мультикомпонентных реакций. Как правило, в этих реакциях используются полидентные реагенты, содержащие два или три реакционных центра в молекуле, которые региоселективно взаимодействуют в зависимости от условий реакции. Это позволяет получать самые разнообразные гетероциклические системы. Такими реагентами являются замещенные 3-цианопиридин-2(1Я)-тионы, полифункциональные а-галогенкарбонильные соединения, эфиры; 4-хлорацетоуксусной кислоты, хлорацетилуретан и другие производные хлоруксусной кислоты. Изучение реакций этих соединений (установление регио- и стереоселективности) и разработка простых методов синтеза гетероциклов, бигетероциклов, полигетероциклов, безусловно, является актуальной проблемой и определяет основную задачу настоящего диссертационного исследования.
Целью диссертационной работы является:
- Разработка одностадийных методов синтеза 4-трифторметил-З-цианопиридин-2(1 Л)-тионов и разнообразных полифункциональных гетероциклов на их основе.
- Разработка регио- и; стереоселективных одностадийных методов синтеза замещенных дигидро- и тетрагидропиридинов и гидрированных полифункциональных гетероциклов на их основе.
Научная новизна и практическая ценность: - Впервые разработан региоселективный метод синтеза 4-трифторметил-З-циано-пиридин-2(1Я)-тионов, заключающийся в последовательном взаимодействии метил(метилен)кетона, этил трифторацетата и цианотиоацетамида,. не требующий предварительного синтеза и выделения трифторметил-1,3-дикетонов.
- На основе мультикомпонентной реакции эфиров ацетоуксусной кислоты, цианотаоацетамида и альдегидов разработан регио- и стереоселективный метод синтеза солей 1,4-дигидропиридин-2-тиолатов и А,5-транс-5,6-транс-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-тиолатов. Установлена зависимость направления реакции от природы основного катализатора.
- Реакцией 3-цианопиридин-2(1Я)-тиона и 2-бензоил-1-хлорацетиламина получена новая гетероциклическая система - пиридо[3',2':4,5]тиено[2,3-с][1,5]бензодиазоцин.
- Установлено, что в каскадных реакциях 3-цианопиридин-2(1//)-тионов и 4-хлорацетоуксусного эфира или хлорацетилуретана высокая региоселективность образования тиенобипиридинов или пиридотиенопиримидинов достигается за счет строгой последовательности протекания реакций по схеме: Sn2 —* Торп-Циглер —► Торп-Гуарески.
- На основе полидентных эфиров 4-(3-цианопиридил-2-тио)ацетоуксусной кислоты и их гидрированных аналогов разработаны региоселективные методы синтеза тиено[2,3-6]пиридинов, аннелированных с пиридиновым циклом, а также бигетероциклов, соединенных тиометиленовым мостиком: пиридин и 4#-пиран; пиридин и пиридин; пиридин и пиразолин; пиридин и пиразолопиран.
- На основе гидроксизамещенных тиенобипиридинов, альдегидов и малононитрила разработан одностадийный метод синтеза ранее неизвестной гетероциклической системы пиранопиридотиенопиридинов.
Апробация работы: Результаты диссертационной работы были представлены на 9 симпозиуме по химии гетероциклов "Blue Danube" (Tatranska Lomnica, Словакия, 2002) и на Второй Международной конференции по мультикомпонентным реакциям, комбинаторной и смежной химии (Генуя, Италия, 2003).
Публикации: Содержание диссертации изложено в 4 статьях и 4 тезисах в сборниках докладов научных конференций.
Нумерация литературы едина для всех разделов диссертации, а нумерация соединений в литературном обзоре и в обсуждении результатов - независимая. Ссылки на работы авторов выделены в тексте подчеркиванием.
выводы
1. На основе а-метнл(метилен)карбонильных соединений, этил трифторацетата и цианотиоацетамида разработан региоселектавный, однореакторныи способ синтеза 4-трифторметилзамещеных-3-цианопиридин-2(1Я)-тионов, не требующий предварительного синтеза и выделения трифторметил-1,3-дикетонов.
2. Установлена: зависимость реакций альдегидов, эфиров ацетоуксусной кислоты и цианотиоацетамида от природы основного катализатора. Реакция с морфолином приводит к образованию 1,4-дигидропиридин-2-тиолатов, реакция с пиперидином - к 4,5-транс-5,6-транс-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-тиолатам.
3. Установлено, что в каскадных реакциях 3-цианопиридин-2(1#)-тионов и 4-хлорацетоуксусного эфира или хлорацетилуретана высокая региоселективность образования тиенобипиридинов или пиридотиенопиримидинов достигается за счет строгой последовательности протекания реакций по схеме: Sn2 —> Торп-Циглер —> Торп-Гуарески.
4. Разработаны методы синтеза ранее неизвестных гетероциклических систем: пиранопиридотиенопиридинов на основе гидроксизамещенных тиенобипиридинов, альдегидов и малононитрила и пиридо[3',2':4,5]тиено[2,3-с][1,5]бензодиазоцина на основе 3-цианопиридин-2(1Д)-тиона и 2-бензоил-1 -хлорацетиламина.
5. В результате изучения реакционной способности полидентных эфиров 4-(3-цинопиридил-2-тио)ацетоуксусной кислоты установлено, что
- в реакциях с участием нуклеофильных центров CH2S и CH2COOR в случае внутримолекулярной циклизации реализуется реакция Торпа-Циглера с образованием пятичленного гетероцикла, а в присутствии я-дефицитных цианоэтиленов доминирует межмолекулярная реакция с образованием пиридинтиометилен-4Я-пиранов и пиридинтиометилен-пиридин-2(1Я)-тионов;
- в реакциях с гидразином реализуется направление, связанное с присутствием в молекуле электрофильных центров, которое приводит к получению 2-(3-гидрокси-1Я-пиразол-5-илметилтио)пиридинов и на их основе 6-амино-4-арил-5-циано-3-(3-цианопиридил-2-тиометил)-2,4-дигидропирано-[2,3-с]пиразолов.
1. Litvinov V.P., Rodinovskaya L.A., Sharanin Yu.A., Shestopalov A.M., Senning A. Advancesin the chemistry of 3-cyanopyridin-2(l//)-ones, -thiones, and -selenones. Sulfur Reports., 1992,13, №1, 1-155.
2. Литвинов В.П., Промоненков B.K., Шаранин Ю.А., Шестопалов А.М. 3-Циано-2(1Я)пиридинтионы и -селеноны. Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Сер. Орг. химия, 1989, 17,72-158.
3. Шаранин Ю.А., Промоненков В.К. Конденсированные пиридины. Итоги науки и техники. ВИНИТИ Сер.Орг. химия, 1990,16, 232.
4. Бабичев Ф.С.,.Шаранин Ю.А.,Литвинов В.П., Промоненков В.К., Воловенко Ю.М. Внутримолекулярное взаимодействие нитрильной группы и С-Н-, О-Н- и S-H-групп. Киев: Наукова думка, 1985,200.
5. Шаранин Ю.А., Промоненков В.К., Литвинов В.П. Малононитрил. Итоги науки и техники. ВИНИТИ Сер.Орг. химия, 1991,20 (I и II).
6. Литвинов В.П. Частично гидрированные пиридинхалькогеноны. Изв. АН. Сер. Хим.,.1998, №11,2123.
7. Литвинов В.П. Амиды циануксусной кислоты и их тио- и селенокарбонильные аналогиперспективные реагенты тонкого органического синтеза. Успехи химии, 1999, 68, 817-844.
8. Литвинов В.П., Кривоколыско С.Г., Дяченко В.Д. Синтез и свойства 3-цианопиридин2(1//)-халькогенонов. Химия гетероцикл. со единений, 1999, № 5, 579-609.
9. Литвинов В.П. Многокомпонентная каскадная гетероциклизация перспективный путьнаправленного синтеза полифункциональных пиридинов. Успехи химии, 2003, 72, 75.
10. Шаранин Ю.А., Гончаренко М.П., Литвинов В.П. Взаимодействие карбонильных соединений с а,3-непредельными нитрилами удобный путь синтеза карбо- и гетероциклов. Успехи химии, 1998, 67,442.
11. Hawes Е.М., Corecki D.K.J. 1,6-Napthyridines (1). II. 2,3-Disubstituted derivatives and some new tricyclic ring systems. J. Heterocycl. Chem., 1974,11, 151-155.
12. Шведов В.И., Сычева Т.П., Сакович Т.В. Синтезы некоторых замещенных 3-аминотиено2,3-6.пиридинов. Хшшя гетероцикл. соединений, 1979, № 10, 1331-1335.
13. Bhat N.B., Bhaduri А.Р. Syntheses of substituted pyrazolo3,4-6.quinolines, 3,4-dihydro-4-oxopyrimido[4',5':4,5]thieno[2,3-6]quinoline and pyrido[r,2':l,2]pyrimido[4,5-6]quinoline 1.V. Heterocycl. Chem., 1986,23,925-928.
14. Bengelmans R., Bois-Choussy M., Boudet B. Etude des reactions de sml-partie 10: Action de sulfanions sur les halogenures d'aryle fonctionnalises. Synthese directe de benzothiophenes et thienopyridines. Tetrahedron, 1983,39, № 24, 4153-4161.
15. Родиновская Л.А., Промоненков B.K., Шаранин Ю.А., Литвинов В.П., Шестопалов A.M./?-Енаминокарбонильные соединения в синтезе 3-циано-2(1//)-пиридинов. Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Сер.Орг. химия, 1989,17,3.
16. Жиряков В.Г., Абраменко П.И. 2-Метилтиено-, тионафтено- и тиенопиридины. Химия гетероцикл. соединений, 1965, № 3,334-341.
17. Родиновская Л.А., Шаранин Ю.А., Шестопалов A.M., Литвинов В.П. Реакции циклизации нитрилов XXIX. Региоселективный синтез и свойства 6-арил-З-циано-2( 1//)-пиридинтионов и селенонов. Химия гетероцикл. соединений, 1988, № 6, 805-812.
18. Литвинов В.П., Апенова Е.Э., Шаранин Ю.А., Шестопалов A.M. Синтез 6-(адамантил-1)-3-циано-2(1Я)-пиридинтиона. Изв. АН СССР Сер. Хим., 1984, № 10,2408.
19. Моряшова С.И., Саламандра Л.К., Федоров А.Е., Родиновская Л.А., Шестопалов A.M., Семенов В.В. Региоселективный синтез и свойства 6-тиенил-3-цианопиридин-2( 1Н)-тионов: Изв. АН. Сер. хим., 1998, № 2, 365-368.
20. Gevald К., Hentschel М., Illgen U. 3-Aminothieno2,3-6.pyridine. J. Prakt. Chem., 1974, 316, №3,1030-1036.
21. Shmidt U., Kubitzek H. Synthesen mit thioamiden der Malonsaure, II. Tiopyridone aus Cyan-thioacedamid. Chem. Berrichte Jahrg, 1960, 93, 1559-1565.
22. Шаранин Ю.А., Промоненков В.К., Шестопалов A.M. Реакции циклизации нитрилов: V. 2-Арил-3-(2-теноил)-1,1-дицианопропаны и производные пиридинов на их основе. Журн. орган, химии, 1982,18, № 3, 630-641.
23. Краузе А.А., Бомика З.А., Шестопалов A.M., Родиновская Л.А., Пелчер Ю.Э., Дубур Г.Я., Шаранин Ю.А., Промоненков В.К. Синтез и некоторые реакции 3-цианопиридин-2-тионов.Химия гетероцикл. соединений, 1981, № 3,377-382.
24. Шестопалов A.M., Никишин К.Г. Одностадийный синтез 4,6-диарил-З-цианопиридин-2(1#)-тионов. Химия гетероцикл. соединений, 1998, №9,1271.
25. Никишин К.Г. Синтез, строение и свойства вицинальных меркаптонитрилов гетероциклического ряда. Диссертация кандидата химических наук. Москва, ИОХ РАН. 2001, 131 с.
26. Шаранин Ю.А., Родиновская Л.А., Шестопалов A.M., Промоненков В.К., Литвинов В.П. 1-Фенил-1-бутин-З-он в синтезе 4,6-дизамещенных 3-циано-2(1#)-пиридинтионов. Журн. орган, химии, 1986, 22, № 1,223-224.
27. Шаранин Ю.А., Шестопалов A.M., Промоненков В.К.Реакции циклизации нитрилов XIII .2,2-Диалкил-4-амино-6-арил-3-цианопиридин-2(1Я)-тионов и гетероциклических продуктов их превращения. Журн. орган, химии, 1984,20, № 9,2012-2020.
28. Шаранин Ю.А., Шестопалов A.M., Промоненков В.К. Реакции циклизации нитрилов XII. Новый синтез замещенных 4-(фур-2-ил)-3-цианопиридин-2(1#)-тионов и 3-амино-4-(фур-2-ил)-тиено2,3-6.пиридинов на их основе. Журн. орган, химии, 1984, 20, № 9, 2002-2011.
29. Шестопалов А.М., Шаранин Ю.А. Реакции циклизации нитрилов XIX. Синтез и реакции производных 2-оксо- и 2-тиооксо-2,5,6,7-тетрагидро-1//-пиридинов. Журн. орган, химии, 1986,22, № 6,1291-1297.
30. Родиновская Л.А., Белухина Е.В., Шестопалов A.M., Литвинов В.П. Региоселективный синтез 5,6-полиметилен-3-цианопиридин-2(1#)-тионов и конденсированных гетероциклов на их основе. Изв. АН. Сер. Химич., 1994, № 3,489-497.
31. Родиновская Л.А. Синтез, строение и свойства 3-цианопиридин-2(1#)-онов, -тионов и -селенонов. Диссертация доктора химических наук. Москва, ИОХ РАН. 1994, 363 с.
32. Шестопалов А.М., Родиновская JI.A., Шаранин Ю.А., Литвинов В.П. Синтез замещенных 3-циано-2(1//)-пиридинтионов (селенонов) и солей тиазоло3,2-<з.пиридшшя. Жури, орган, химии, 1988, 58, №4, 840-848.
33. Шаранин Ю.А., Промоненков В.К., Шестопалов A.M. Новый. синтез замещенных пиридин-2(1#)-тионов и гетероциклических соединений на их основе. Журн. орган, химии, 1982,18, № 9,2003-2005.
34. Шаранин Ю.А., Промоненков В.К., Шестопалов A.M. Рециклизация 4-амино-6-арил-5-циано-1,3-дитиа-4-циклогексен-2-спироалканов в 4-арил-3-циано-5,6-полиметиленпиридин-2(1//)-тионы. Жур/л орган, химии, 1982,18, №3, 1782-1783.
35. Шаранин Ю.А., Шестопалов А.М., Промоненков В.К., Родиновская. Л. А. Реакции циклизации нитрилов X. Енаминонитрилы 1,3-дитиа-4-циклогексена и рециклизация их в производные пиридина и тиазола. Журн. орган, химии, 1984,20, № 7, 1539-1553.
36. Шаранин Ю.А., Шестопалов A.M., Литвинов В.П., Мортиков В.Ю., Родиновская Л.А., Гончаренко М.П., Промоненков В.К. Реакции циклизации нитрилов XXI. Замещенные 3-циано-4-(3- и 4-пиридил)-2(1//)-пиридинтионы. Журн. орган, химии, 1986, 22, № 9, 1962-1971.
37. Шаранин Ю.А., Шестопалов А.М., Промоненков В.К., Родиновская Л.А. Реакции циклизации нитрилов XIV. Синтез и реакции 1-алкил-4-циано-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-3(2/^)-тионов и некоторых их аналогов. Журн. орган, химии, 1984,20, № 11,2432-2441.
38. Шаранин Ю.А., Шестопалов A.M., Родиновская Л.А., Промоненков В.К., Литвинов В.П; Реакции циклизации нитрилов XV. Синтез и превращения 1-бензил-4-циано-5,6,7,8-тетрагидро-3(2Л)-изохинолинтиона. Журн. орган, химии, 1984, 20, № 11, 24422448.
39. Шестопалов A.M., Шаранин Ю.А. Реакции циклизации нитрилов XI. Синтез и реакции 3-амино-2-карбокситиено2,3-6.пиридинов. Журн. орган, химии, 1984, 20, № 9, 19912002.
40. Никишин К.Г., Нестеров В.Н., Кислый В.П., Шестопалов A.M., Семенов В.В. Синтез, кристаллическая и молекулярная структура 3-амино-4-метил-6-трифторметилтиено2,3-6.пиридин-2-карбоксанилида. Изв. АН. Серия хим., 1998, № 4, 701-703.
41. Shestopalov A.M., Kislyi V.P., Kruglova E.Y., Nikishin K.G., Semenov V.V., Buchanan A.C., Gakh A.A. Preparation of trifluoromethylpyridine libraries. J. Combinator. Chem., 2000, 2,№ 1,24-28.
42. Шаранин Ю.А., Шестопалов A.M., Литвинов В.П., Клокол Г.В., Мортиков В.Ю., Демерков A.C. Реакции циклизации нитрилов XXV. Синтез и реакции халькогенсодержащих 6-амино-3,5-дицианопиридинов. Журн. орган, химии, 1988, 24, №4, 854-861.
43. Дяченко В.Д.,- Ткачев Р.П. Синтез iV-метилморфолиний 1-амино-4-фенилккарбамоил(этоксикарбонил)-2,4-дициано-1,3-бутадиен-1 -тиолатов и их трансформация в производные пиридин-2-тиола. Журн. орган, химии., 2002, 38, № 5, 768-771.
44. Якунин Я.Ю., Дяченко В.Д;, Литвинов В.П. Синтез производных 6-гидрокси-З-циано-5-этоксикарбонилпириидин-2-тиола. Изв. АН. Сер. Хим., 1999, № 2,196-197.
45. ЯкунинЯ.Ю., Дяченко В.Д., Литвинов В.П. Синтез, структура и алкилирование 5-тиенил и 5-бензоил-3-циано-6-трифторметилпиридин-2-тиолатов jV-метилморфолиния. Химия гетероцикл. соединений, 2000, №12, 1667.I
46. Якунин Я.Ю., Дяченко В.Д., Русинов В.Д., Литвинов В.П. Молекулярная и кристаллическая структура 5-бензоил-6-трифторметил-3-циано-2-этилтиопиридина. Химия гетероцикл; соединений, 2001, № 2, 224-225:
47. Дяченко В.Д., Ткачев Р.П. Активированные алкоксиэтилены в синтезе биологически активных производных пиридина и хинолина. Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Под ред. Карцева В.Г. М.: IBS PRESS, 2003, 2, 127.
48. Шаранин Ю.А., Литвинов В.П., Клокол Г.В., Богданов B.C., Камерницкий A.Bi Конденсированные пиридины. Сообщ. № 4. Синтез и превращения З-циано-5-андростено17,16-с.пиридин-2(1#)-тиона. Изв. АН СССР. Серия хим., 1986, № 7, 16561659.
49. Артемов В.А., Шестопалов A.M., Литвинов В.П. Синтез 2,7-нафтиридинов рециклизацией триметилформилпиперидона. Химия гетероцикл. соединений, 1996, № 4,512-515.
50. Краузе А.А., Лиепиньш Э.Э., Пелчер Ю.Э., Калме З.А., Дипан И.В., Дубур Г.Я. Синтез 3-циано-4-арил-5-этоксикарбонил-6-метил-3,4-дигидропиридин-2-тионов. Химия гетероцикл. соединений., 1985, № 1, 95-102.
51. Родиновская Л.А., Шестопалов A.M., Литвинов В.П. Атропо- и стереоселективный синтез замещенных синперипланарных изомеров 4-(2-нитрофенил)-3,4-транс-1,2,3,4-тетрагидропиридинов. Докл. АН СССР, 1993,330, № 5, 597-600.
52. Литвинов В.П., Дяченко В.Д. Арил(гетерил)метиленцианоселеноацетамиды новые удобные реагенты в синтезе замещенных 1,4-дигидропиридин-2-селенолов и селеназолов. Докл. АН СССР, 1997,352, № 5, 636.
53. Дяченко В.Д., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П. Анилиды ацетоуксусной кислоты в синтезе 4-арил-5-арилкарбамоил-6-метил-3-цианопиридин-2( 1Я)-тионов. Химия гетероцикл. соединений, 1997, № 4, 560-568.
54. Дяченко В.Д., Кривоколыско С.Г., Нестеров В.Н., Литвинов В.П. Синтез, алкилирование, молекулярная структура 7,7-диметил-5-оксо-3-циано-4-циклогексанспиро-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидрохинолин-2-тиона. Журн. орган, химии, 1997, 33, № 10,1580-1584.
55. Краузе А.А., Калме З.Н., Пелчер Ю.Э., Дипан И.В., Дубур Г.Я. Синтез З-циано-4,6-диарил-3,4-дигидропиридин-2-тионов. Химия гетероцикл. соединений, 1983, № 11, 1515-1520.
56. Краузе А.А., Витолиня P.O., Зариньш Г.В., Пелчер Ю.Э., Калме З.А., Кименс А.А., Дубур Г.Я. Синтез; и кардиоваскулярная активность замещенных 3-циано-3.4-дигидропиридин-2-тионов. Хим.-Фарм. Журн., 1985,19, 540-545.
57. Rubio M.J., Seoane С., Soto J.L., Susaeta A. Synthesis of heterocyclic compounds. L. Preparation of ethyl 2,4-diaryl-5-cyano-l,6-dihydro-6-thioxo-3-pyridinecarboxylates from ethyl a-benzoylcinnamates. Lieb. Ann. Chem., 1986,1,210-219.
58. Краузе A.A., Лиепинып Э.Э., Пелчер Ю.Э., Калме З.Н., Дубур Г.Я. Синтез и свойства пиперидиниевых солей 6-окси-4,6-диарил-5-этоксикарбонил-3-цианопиперидин-2-тионов. Химия гетероцикл. соединений, 1987, № 1, 75-80.
59. Краузе А.А., Лиепинып Э.Э., Пелчер Ю.Э., Дубур Г.Я: Синтез производных 3-амино-6-метил-5-этоксикарбонил-4,7-дигидротиено2,3-^.пиридинов. Химия гетероцикл. соединений. 1987. № 1,124-128.
60. Краузе А.А., Витолиня P.O., Романова М.Р., Дубур Г.Я. Синтез, свойства и кардиоваскулярная активность замещенных 4-дигидропиридин-2(3//)-тионов. Хим,-Фарм. Журн., 1988,22,548-553.
61. Краузе А.А., Витолиня P.O., Романова М.Р., Дубур Г.Я. Синтез и кардиоваскулярная активность замещенных 2-алкилтио-1,4-дигидропиридинов. Хим.-Фарм. Журн., 1988, 22, 955-959.
62. Кривоколыско С.Г., Дяченко В.Д., Литвинов .В.П. Синтез и свойства 6-метил-4-(4-пиридил)-5-фенилкарбамоил-3-циано-1,4-дигидропиридин-2-тиолата N-метилморфолиния. Химия гетероцикл. соединений, 1997, № 5,672.
63. Дяченко В.Д., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П. Новый метод синтеза 4-арил-2-оксо-5-циано-1,2,3,4-тетрагидропиридин-6-тиолатов ЛГ-метилморфолиния и их свойства. Изв. АН СССР Сер. хим., 1997, № 10, 1852.
64. Дяченко В.Д., Кривоколыско С.Г., Шаранин Ю.А. Новый подход к синтезу 6-амино-4-арил-3,5-дицианопиридин-2(1#)тионов. Журн. орган, химии, 1997,33, №7,1084.
65. Шестопалов A.M., Наумов О.А. Синтез замещенных 2-амино-7,9-диметил-3-циано-4#-пирано2',3':4,5.тиено[3,2-6]пиридинов. Изв. АН Сер. хим., 2003, № 6, 1306-1311.
66. Шведов; В.И., Сычева Т.П., Сакович Г.В. Исследования в ряду тиенопиридинов и пиридотиенопиридинов. Некоторые превращения 2-карбэтокси-3-амино-4,6-диметилтиено2,3-6.пиридина. Химия гетероцикл. соединений, 1979, № 10, 1336.
67. Родиновская Л.А., Белухина Е.В., Шестопалов A.M., Литвинов В.П. Взаимодействие 3-амино-2-карбамоил-5,6-триметилен- и 3-амино-2-карбамоил-5,6-гексаметилентиено-2,3-6.пиридинов с уксусным ангидридом. Изв. АН. Сер. хим., 1994, № 1, 181-182.
68. Tometta В., Siracusa М.А., Ronsisvalle G., Guerrera F. Synthesis and spectral behaviour of pyridothienoisothiazole and pyridothienopyrimidine derivatives. Gass. Chim. Ital., 1987, 108,57-62.
69. Artyomov V.A., Rodinovskaya L.A., Shestopalov A.M., Litvinov V.P. Synthesis of 2,4-diaminopyrido3',2':4,5.thieno[3,2-c/]pyrirnidines. Mendeleev Commun., 1993, № 4,149151.
70. Артемов В.А., Шестопалов A.M., Литвинов В.П. N-цианохлорацетоамидин в синтезе замещенных 5,7-диамино3,2-с/.пиримидинов и 5,7-диаминотиазоло[4,5-d]nnpHMHflHHOB.Журн. орган, химии, 1995,31, № 1, 127-131.
71. Artyomov V.A., Rodinovskaya L.A., Shestopalov А.М., Litvinov V.P. N-Cyanochloroacetamidine a convenient reagent for the regioselective synthesis of fused diaminopyrimidines. Tetrahedron, 1996,52,№3, 1011-1026.
72. Иванов В.Л., Артемов В.А., Шестопалов A.M., Литвинов В.П. 2-ЛГ-Дицианоацетамидин в региоселективном синтезе пиридо3,2-с/.урацилов. Химия гетероцикл. соединений, 1995, №5, 659-663.
73. Иванов B.JI., Артемов В.А., Шестопалов A.M., Нестеров В.Н., Стручков Ю.Т., Литвинов В.П. 2-Бром-1-фенилэтилиденмалононитрил в синтезе замещенных тиено3,2-6.пиридинов и тиазоло[4,5-6]пиридинов. Химия гетероцикл. соединений; 1996, №3,413-419.
74. Иванов В.Л., Артемов В.А., Шестопалов A.M., Литвинов В.П. iV-Ацетилхлорацетамид в синтезе функционально замещенных пиридо3',2':4,5.тиено[3,2-6]пиримидин-4(ЗЯ)-онов. Химия гетероцикл. соединений, 1997, № 6, 837-840.
75. Artyomov V.A, Ivanov V.L, Shestopalov A.M, Litvinov V.P. 2-Bromo-l-arylethylidenemalononitriles convenient reagents for the regioselective synthesis of fused pyridines. Tetrahedron, 1997, 53, № 39, 13351-13360.
76. Артемов В.А., Иванов В.Л., Кошкарев А.В., Шестопалов A.M., Литвинов В.П. Синтез новой гетероциклической системы пиридо3',2':4,5.тиено[2,3-с]циннолинов. Химия гетероцикл. соединений, 1998, № 1,104-109.
77. Иванов В.Л., Артемов В.А., Шестопалов A.M., Литвинов В.П. 4-Бромэтилкротонат в . синтезе пиридо3\2^4,5.тиено[3,2ч/]пиридин-2(1//)-онов. Химия гетероцикл; соединений, 1998, № 2,263-266.
78. Артемов В.А., Иванов В.Л., Литвинов В.П. Производные у-галогенкротоновых кислот — удобные реагенты в синтезе гетероциклов. Химия гетероцикл. соединений, 2000, № 4, 435.
79. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П., Чернега А.Н. Первый многокомпонентный синтез трициклических гидрированных пиридинов. Изв. АН. Сер. хим., 2002, № 2,339.
80. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Чернега А.Н., Литвинов В.П. Анилинометилиденовые производные циклических 1,3-дикарбонильных соединений в синтезе новых серосодержащих пиридинов и хинолинов. Изв. АН. Сер. хим., 2002, № 8, 1432.
81. Л. А. Родиновская, А. М. Шестопалов. Синтез замещенных 4-гидрокси-1Я-тиено2,3-6;4,5-6'.дипиридин-2-онов. Изв. АН. Сер. хим., 2000, 347-353.
82. К.С. Чунихин, Л.А. Родиновская, A.M. Шестопалов. Синтез 6-замещенных 5-нитро-З-цианопиридин-2(1Л)-тионов. Изв. АН. Сер. хим., 2003, № 2,428 430.
83. Федоров А.Е. Синтез гетероциклических соединений, содержащих а-аминокислотный фрагмент, на основе вицинальных меркаптонитрилов. Диссертация кандидата химических наук. Москва, ИОХ РАН. 2004, 145 с.
84. Sterling Drug Inc. 1,2,3,10,11,11а-Неха11уёго-5Я-ругго1о2,1-с.[1,4]Ьеп2О(1{а2ерте-5,11-dione. US 3763183,1972, Chem. Abstrs., 1973,79, 146567.
85. Sterling Drug Inc. 1,2,3,10,11,1 la-Hexahydro-5#-pyrrolo2,l-c.[l,'4]benzodiazepine-5,1-dione. US 3732212,1970, Chem. Abstrs., 1973, 79,42570.
86. Thurston D.E. "Molecular Aspect of Anticancer Drug-DNA Interaction". Ed. Niede S. and Waring M.I. The Macmillan Press Ltd., London, 1993,54-88.
87. Steve J., Stanovnik В., TiSler M. The synthesis of azatryptophane derivatives. J. Heterocycl. Chem., 1994,31, 1259.
88. Федоров A.E., Шестопалов A.M., Беляков П.А. Реакции метилового эфира (S)-N-трифторацетил-5-бром-4-оксонорвалина с вицинальными меркаптонитрилами. Синтез 5-гетарил-а-аминокислот. Изв. АН. Сер. хим., 2003, № 9, 1953-1959.
89. Coutts R.T., Casy A.F. In Pyridine and its Derivatives, Supplement IV; Abramovitch R.A. Ed. Wiley. New York, 1975,445.
90. Родиновская Л.А., Белухина E.B., Шестопалов A.M., Литвинов В.П. Региоселективный синтез 5,6-полиметилен-3-цианопиридин-2(1Я)-тионов и конденсированных гетероциклов на их основе. Изв. АН. Сер. Хим., 1994, № 3, 489497.
91. Sheppard W.A., Sharts С.М. Organic Fluorine Chemistry, Benjamin, New York, 1969.
92. Chambers R.D.Fluorine in Organic Chemistry, Wiley, New York, 1973.
93. Yoshioka H., Nakayama С., Matsuo N. J. Synth. Org. Chem., Jpn. 1984,42, 809.
94. Filler R., Kobayashi Y. Biomedicinal Aspects of Fluorine Chemistry, Kodansha, Tokyo, 1982.
95. Welch J.T., Eswarakrishnan S. Fluorine in Bioorganic Chemistry, Wiley, New York, 1991.
96. Filler R. Kobayashi Y., Yagupolskii L.M. Organofluorine Compounds in: Medicinal Chemistry and Biomedical Applications, Elsevier; Amsterdam, 1993.
97. Katsyyama I., Ogawa S., Yamaguchi Y., Funabiki K., Matsui M., Muramatsu H., Shibata K. A convenient and regioselective synthesis of 4-trifluoromethylpyridines. Synthesis, 1997,1321-1323.
98. Eisner U, Kuthan J. Chemistry of dihydropyridines. Chem. Rew., 1972, 72, № 1, 1-42.
99. Kuthan J., KurfUrst A. Development in dihydropyridine chemistry. Ind. Eng. Chem. Prod. Res. and Dev., 1982, 21, № 2, 191-261.
100. Stout D.M., Meyers A.J. Recent advances in the chemistry of dihydropyridines. Chem. . Rew., 1982, 82, № 2, 223-243.
101. SausinS A., Duburs G. Synthesis of 1,4-dihydropyridines by cyclocondensation reactions. Heterocycles, 1988, 27, №1, 269-289.
102. SausinS A:, Duburs G. Reactions of 1,4-dihydropyridines. Heterocycles, 1988; 27, №1,291314.
103. Goldmann S., Stoltefuss J., 1,4-Dihydropyridines: effects of chirality and conformation on the calcium antagonist and calcium agonist activities. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1991, 30, №12,1559-1578.
104. Литвинов В.П., Шестопалов A.M. Илиды пиридиния в органическом синтезе. Часть IV. Илиды пиридиния в реакциях нуклеофильного присоединения-элиминирования (AdN-E). Журн. орган, химии, 1997,33, № 7, 975-1014.
105. Hantzsch A. Ann. 1882,215, № 1,72.
106. Shestopalov A.M., Rodinovskaya L.A, Shestopalov A.A., Gromova A.V. Cross-reactions of carbonyl compounds, CH-acids and derivates of cyanoacetic acid. 2 Nd International
107. Conference OnMulti Component Reactions, Combinatorial And Related Chemistry, Genova, Italy, 2003; P-32,84.
108. X. Гюнтер. Введение в курс спектроскопии ЯМР. М.: Мир. 1984, 124.
109. Шестопалов A.M., Родиновская Л.А., Шаранин Ю.А., Литвинов В.П. Регио- и стереонаправленность реакций илидов изохинолиния с непредельными нитрилами. Изв. АН СССР Сер. хим., 1990, № 11,2593-2599.
110. Шаранин Ю.А., Родиновская Л.А., Шестопалов A.M., Литвинов В.П., Промоненков В.К., Мортиков В.Ю. Реакции арилиденцианотиоацетамидов с карбонильными соединениями и их енаминами. Журн. орган, химии, 1985, 21, № 3, 683-684.
111. Зильберман Е.Н. Реакции циклизации нитрилов. М.: Химия, 1972.
112. Gaeta F.C.A., Stacker E.C. Telomerase inhibitors. US Pat., 1998, US 5770613, Chem. Abstrs., 1998,129,62964.
113. Gaeta F., Stracker E.C. Pyridine derivatives as telomerase inhibitors for treating cancer. US Pat., 1998, US 5767278, Chem. Abstrs:, 1998,129, 62962.
114. Gaeta F.C.A., Galan A.A., Kozlowski M.R., Prowse K.R., Stracker E.C., Peterli-Roth P.A. Preparation of benzothiophene and pyridine derivatives as telomerase inhibitors. US Pat., 1998, US 5760062, Chem. Abstrs., 1998,129,41075.
115. Moir D.T. 43rd Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother, 2003, Abst F-1452. Identification and characterization of new inhibitors of bacterial enoyl-ACP reductase.
116. Краузе А.А., Пелчер Ю.Э., Калме 3.A., Дубур Г.Я. Новый способ получения 3-циано-3,4-дигидропиридин-2(1//)-тионов. Химия гетероцикл. соединений, 1984, № 12, 1696.
117. Краузе А.А., Пелчер Ю.Э., Калме З.А., Дубур Г.Я. Метод получения 2-алкилтио-З-циано-1,4-дигидропиридинов. Химия гетероцикл. соединений, 1984, № 8.1140.
118. Пелчер Ю.Э., Краузе А.А., Бомика З.А., Дубур Г.Я. Синтез и реакционная способность тиопиридонов-2(1//). IX Межд. симп. по химии орг. соединений серы. Тез. докл. Рига, 1980,136.
119. Rubio M. J., Seoane C., Soto J.L., Susaeta A. Preparation of ethyl 2,4-diaryl-5-cyano-l,6-dihydro-5-thioxo-3-pyridinecarcoxylates from ethyl a-benzoylcinnamates. Libigs Ann. Chem. 1986,210-219.
120. Родиновская JI.А., Шестопалов A.M., Громова A.B. Эфиры 4-(3-цианопиридил-2-тио)ацетоуксусной кислоты в синтезе гетероциклов. Изв. АН. Сер. хим., 2003, № 10, 2069-2080.
121. The Merck Index. Senior Editor V. J. O'Neil. Merck & CO., INC., Whitehouse Station, NJ, 2001, 1818 р.
122. Urbahns K., Heine H.-G., Junge В., Mauler F„ Wittka R., Dr. De Vry J.-M.-V., Eur. Pat. 758647; Chem. Abstrs., 1997,126,225216v.
123. Tanaka К. Т., Makino Sh. K., Oshio I. Т., Shimotori Т. Т., Aikawa Yu. Т., Inaba T. N., Yoshida С. Т., Takano S. M., Taniguchi Y. Т., Eur. Pat. 695547; Chem. Abstrs., 1996, 124,23835c.
124. Ambler S. J., Heath W. F. Jr., Singh J. P., Smith C. W., Stramm L. E. Eur. Pat., 619314, Chem. Abstrs., 1995,122, 31327d.
125. Klemm L.H., Zell R., Ramish J.T., Klemm R.A., Klopfenstein C.E., McCoy D.R. Chemistry of thienopyridines. IX. Direct nitration of thieno2,3-6.pyridine and thieno[3,2-6]pyridine (1)./. Heterocycl. Chem., 1970, 7,373.
126. Dunn A.D., Norrie R. Novel thienopyridines. J. Prakt. ChemJ Chem. Ztg. 1992, 334, №6, P. 483-486. Chem. Abstrs., 1992,118, 59548.
127. Шаранин Ю.А., Гончаренко М.П., Литвинов В.П. Взаимодействие карбонильных соединений с а,р-непредельными нитрилами удобный путь синтеза карбо- и гетероциклов. Успехи химии, 1998, 67(5), 442.
128. Шаранина Л.Г., Промоненков В.К., Марштупа В.П., Пащенко А.В., Пузанова В.В., Шаранин Ю.А., Клюев Н.А., Гусев Л.Ф., Гнатусина А.П. 6-Амино5-циано-1#,4#-пиразоло3,4-6.пираны. Химия гетероцикл. соединений, 1982, 6, 801.
129. Shestopalov A.M., Emeliyanova Yu.M., Shestopalov A.A., Rodinovskaya L.A., Niazimbetova Z.I., Evans D.H. One-step synthesis of substituted 6-amino-5-cyanospiro-4-(piperidine-4')-2#,4#-dihydropyrazolo3,4-6.pyrans. Org. Lett., 2002,4, № 3,423-425.
130. Шаранин Ю.А., Сухаревская Л.Ю., Шелякин В.В. Реакции циклизации нитрилов LVIII. Взаимодействие 4-гидрокси-6-метил-2#-пирана с арилметиленмалононитрилами.Журн. орган, химии, 1998,34,586.
131. Piao M.Z., Imafuku К. Convinient syntesis of amino-substituted pyranopyranones. Tetrahedron Lett., 1997, 38, № 30,5301-5302.
132. Shestopalov A.M., Niazimbetova Z.I., Evans D.H., Niazimbetov M.E. Synthesis of 2-amino-4-aryl-3-cyano-6-methyl-5-ethoxycarbonyl-4#-pyrans. Heterocycles, 1999, 5, № 5, 1101.
133. Sheldrick G.M. SHELXS97. Program for the Solution of Crystal Structures. University of Gottingen, Germany. 1997.
134. Sheldrick G.M. SHELXL97. Program for the Refinement of Crystal Structures. University of G6ttingen, Germany. 1997.
135. Tacconi G., Gatti G., Desimoni G., Messori V. A new route to 4Я-ругапо2,3-с.ругаго1ез. J. Prakt Chem., 1980, 322, № 5, 831-834.
136. Шаранина Л.Г., Марштупа В.П., Шаранин Ю.А.Химия гетероцикл. соединений, 1980, 1420.
137. Шаранин Ю.А, Щербина Л.Н., Шаранина Л.Г., Пузанова В.В. Реакции циклизации нитрилов VI. Синтез 2-амино-4-(2-фурил)-4#-пиранов. Журн. орган, химии, 1983, 19, 164.
138. Шаранин Ю.А., Шаранина Л.Г., Пузанова В.В; Реакции циклизации нитрилов VII. Синтез 6-амино-4-арил-3-метил-5-циано-1Я,4Я-пиразоло3,4-6.пирана. Журн. орган, химии, 1983,19,2609-2615.
139. Abdelrazek F.M., Kandeel Z.E-S., Himly K.M.H., Elnagdi M.H. Substituted Acrylonitriles in Heterocyclic Synthesis. The reaction of a-substituted P-(2-furyl)-acrylonitriles with some active-methylene heterocycles. Synthesis, 1985, № 4,432.
140. Tsyganov D.V., Yakybov A.P., Krayuskin M.M., Shestopalov A.M, Nesterov V.N. fh Blue Danube Symposium on Heterocycles Chemistry, 1998, 145.
141. Abdon S., Fahmy S.M., Sadek K.U., Elnagdi M.H. Activated nitriles in heterocyclic synthesis: a novel synthesis of pyrano2,3-c.pyrazoles. Heterocycles, 1981, 16, № 12, 2177-2180.
142. Rowland R.S., Taylor R. Intermolecular Nonbonded Contact Distances in Organic Crystal Structures: Comparison with Distances Expected from van der Waals Radii. J. Phys. Chem., 1996,100, № 18, 7384.
143. Allen F.H., Kennard О., Watson D.G., Brammer L., Orpen A.G., Taylor R. Tables of bond lengths determined by X-ray and neuton diffraction. Part 1. Bond lengths in organic compounds. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1987, № 12, S.l-19.
