Гетероциклизация тиоамидов под действием эфиров ацетиленкарбоновых кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Берсенева Вера Сергеевна

003468161 ,

На правах рукописи

ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИЯ ТИОАМИДОВ ПОД ДЕЙСТВИЕМ ЭФИРОВ АЦЕТИЛЕНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Екатеринбург 2009

Работа выполнена на кафедре технологии органического синтеза ГОУ ВПО «Уральский государственный технический университет - УПИ имени первого Президента России Б.Н. Ельцина»

Научный руководитель - доктор химических наук, профессор

Бакулев Василий Алексеевич

Официальные оппоненты - доктор химических наук, профессор

Масливец Андрей Николаевич

доктор химических наук, профессор Салоутин Виктор Иванович

Ведущая организация - ГОУ ВПО Уральский государственный

университет им. A.M. Горького

Защита состоится 20 апреля 2009 года в 1500 часов на заседании диссертационного совета Д212.285.08 в ГОУ ВПО «Уральский государственный технический университет - УПИ имени первого Президента России Б.Н. Ельцина» по адресу: г. Екатеринбург, ул. Мира, 28, третий учебный корпус, ауд. х-420.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке УГТУ-УПИ.

Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 620002, Екатеринбург, К-2, ул. Мира, 19, УГТУ-УПИ, ученому секретарю совета университета, тел. (343)3754574, факс (343)3754135, e-mail: tpos@mail.ustu.ru

Автореферат разослан 20 марта 2009года

Ученый секретарь диссертационного совета, Поспелова Т.А.

ст. науч. сотр., кандидат химических наук ^

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Тиоамиды - широко известные соединения, отличающиеся относительной доступностью и высокой реакционной способностью. Наличие у тиоамидов двух нуклеофильных центров определяет разнообразие превращений этого класса соединений и применение их в синтезе гетероциклов для формирования новых Ы-С, N-8, N-N1, Б-С и Б-Б связей. Наиболее характерны для них реакции циклоконденсации под действием диэлектрофильных реагентов, но в зависимости от структуры молекулы, природы реагентов и условий реакции тиоамиды могут участвовать в реакциях циклоприсоединения и электроциклизации. Синтетический потенциал тиоамидной группы широко используется при получении различных пяти-, шести- и семичленных циклов, а также конденсированных гетероциклов. Особо интересными объектами для органического синтеза являются тиоамиды, содержащие дополнительные функциональные группы, которые могут принимать участие в гетероциклизации. Производные тиоамидов играют важную роль при построении тиазольного и 1,3-тиазинового циклов, входящих в структуру большого ряда биологически активных природных и синтетических соединений. Тиазольный цикл является составной частью важных в физиологическом отношении соединений (витамин В1, кофермент кокарбоксилаза, природные иммунорегуляторы), а также является структурной основой веществ, проявляющих противоопухолевую активность - антибиотиков тиазофурина, блеомицина, препарата «лейкоген». Открытие цефалоспориновых антибиотиков стимулировало интерес к производным 1,3-тиазина. Поэтому синтез новых производных тиазола и 1,3-тиазина представляет практический интерес и является актуальной задачей для химиков-органиков.

Наименее изученными среди производных тиазола и тиазина являются тиазолидин-4-оны и 1,3-тиазин-4-оны, а 2,5-диметилентиазолидин-4-оны до настоящего исследования в литературе описаны не были. Разработанные методы синтеза тиазолидин-4-онов и 1,3-тиазин-4-онов главным образом базируются на реакции тиомочевин с эфирами ацетиленкарбоновых кислот. Следует отметить, что реакции тиоамидов с ацетиленкарбоксилатами до недавнего времени были представлены лишь несколькими примерами. Исследование взаимодействия ацетиленкарбоксилатов с тиоамидами, особенно с функционализированными тиоамидами, имеет фундаментальное значение для изучения реакций селективного нуклеофильного присоединения по тройной связи и важно для расширения практического использования тиоамидов в органическом синтезе.

Цель работы. Систематическое исследование реакций эфиров ацетиленкарбоновых кислот с различными классами тиоамидов, отличающихся электронными характеристиками, пространственной структурой и природой

функциональных групп, (тиокарбамоилпроизводными пиридиний- i изохинолинийилидов, малонтиоамидами, тиоамидами гетаренкарбоновых кислот 3,4-дигидропиридин-2(1Я)-тионами, меркаптоазолами), определение обласп распространения и ограничения этих реакций и разработка на основе полученны. данных универсального и эффективного метода синтеза тиазолин-4-онов.

Научная новизна. В результате проведенного исследования были получень неизвестные ранее стабильные тиокарбамоилазометинилиды пиридиния i изохинолиния. Обнаружены новые реакции гетероциклизации этого класс; органических соединений под действием алкилирующих реагентов i ацетиленкарбоксилатов. Реакции пиридиний- и изохинолиний тиокарбамоилазометинилидов с эфирами ацетилендикарбоновой и пропиоловой кислот могут протекать как циклоконденсация по тиоамидному фрагменту с образованием тиазолин- и 1,3-тиазин-4-онового циклов или как электроциклизация с аннелированием имидазольного цикла к изохинолиновому кольцу. Впервые синтезированы бициклические азометиншшды, содержащие тиазолиновый и тиазиновый циклы.

Исследована гетероциклизация малонтиоамидов под действием эфиров ацетилендикарбоновой кислоты и синтезированы первые представители 2,5-диметилентиазолидин-4-онов. Установлено, что эти соединения могут существовать в E,Z- или Д 2-конфигурации или в виде смеси изомеров.

Впервые исследована реакция тиоамидов гетаренкарбоновых кислот с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты (ДМАД), и получен ряд новых бигетероциклических 2-азолил-5-метоксикарбонилтиазолин-4-онов, содержащих изоксазольный, имидазольный, 1,2,3-триазольный и 1,2,3-тиадиазольный циклы. Показано, что реакция проходит селективно по тиоамидной группе азолов.

Обнаружено, что в случае 5-меркаптоимидазол- и 5-меркапто-1,2,3-триазол-4-карботиоамидов реакция с ДМАД проходит исключительно по циклической тиоамидной группе, причем для 5-меркаптоимидазол-4-карботиоамида наблюдается преимущественное аннелирование шестичленного цикла и образование новой гетероциклической системы -имидазо[5,1-£][1,3]тиазин-4-она.

Практическое значение работы. Разработан универсальный и эффективный метод синтеза моноциклических, бициклических и конденсированных тиазолидин-4-онов. На основании трехкомпонентной реакции малонтиоамидов, акрилонитрилов и ДМАД разработан «однореакторный» метод получения функционально замещенных тиазолидин[3,2-а]пиридинов, пригодный для получения большого ряда соединений этого класса. Разработанные методы синтеза использованы при выполнении контракта УГТУ - фирма "Johnson & Johnson".

Публикации и апробация работы. По теме диссертационной работы опубликовано 8 статей. Результаты работы доложены с опубликованием тезисов на международных и Российских конференциях по органической и гетероциклической химии (XVII-th International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur, Tsukuba, Japan, 1996; XVIlI-th International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur, Florence, Italy, 1998; I Всероссийская конференция по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста, Суздаль, 2000; First Symposium of the Europeans Society for Combinatorial Sciences EUROCOMBI-I, Budapest, 2001).

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты 97-03-32941-а, 98-03-33044-а, 04-03-32926-а).

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературных данных, обсуждения результатов работы, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы (178 наименований). Материал изложен на 120 страницах, содержит 8 таблиц, 8 рисунков, 20 схем.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. Реакции гетероциклизации тиоамидов под действием электрофильных реагентов. Синтез серу- и азотсодержащих гетероциклов

В литературном обзоре приведены данные по реакциям гетероциклизации тиоамидов под действием электрофильных реагентов и синтезу азот- и серусодержащих гетероциклов.

Глава 2. Обсуждение результатов

2.1. Взаимодействие тиокарбамоилииридиний- и изохинолинийилидов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот

Тиокарбамоилазометинилиды пиридиния и изохинолиния до настоящей работы были представлены в литературе единичными примерами. С целью разработки метода синтеза тиокарбамоилпиридиний- и изохинолинийилидов la-f исследовалась реакция сульфгидрирования соответствующих нитрилов 2a-f.

Было обнаружено, что нитрилы 2a-f обладают низкой реакционной способностью по отношению к сероводороду и лишь частично превращаются в гиоамиды при проведении реакции при повышенных значениях температуры и авления в присутствии этилата натрия. Тиоамиды la-f были выделены с выходом от 10 до 40%, причем варьирование катализаторов, растворителей и применение большого избытка сероводорода не привели к увеличению степени конверсии итрила в тиоамид.

к3 к3

NaOEt ^А^^СЗМН,

(а) ; К1=С02С2Н5,Кг=К3=К5=Н,Е4=СН3 (Ь) ;

Н^СОННС^,,Е2=И3=Ка=Н5=Н (с) ; ^-СОИНС,^,К2=СН3,113=К4=К5=Н (с!) ;

К1=СОЫНС6Н5, К2=К3=К5=Н,К4=СН3 (в) ;

Я2=к3=н, К4-115=-(СН)(£)

Строение полученных тиоамидов 1а-Г подтверждено данными элементного анализа, спектров ИК и ЯМР 'Н и масс-спектрометрии.

Было обнаружено, что реакция тиокарбамоилазометинилидов пиридиния и изохинолиния 1а-Т с диметилацетилендикарбоксилатом протекает как циклоконденсация по тиоамидной группе и не затрагивает илидной части молекулы. В результате были получены стабильные бициклические илиды За-Г, содержащие тиазолиновый цикл.

1,3: К1=С02С2Н5,Ь2=К3=К4=115=Н (а) ; К1=С02С2Н5,К2=К3=К5=Н,Н4=СН3 (Ь) ;

Й2=К3=К4=К5=Н (с) ; К1=СОЫНС6Н5,И2=СН3,1^=1^=1^=1! (с!) ;

и^соотс^, к2=к3=к5=н,к4=сн3 (е) ;

Ь2=к3=н, к4-и5=- <СК)(£)

Цвиттер-ионная структура соединений За-Г установлена на основании данных спектров ЯМР !Н, в которых сигналы протонов азиниевой части молекулы проявляются в области слабого поля и аналогичны сигналам протонов илидов 1а-Г. Однопротонный сигнал при 6.45-6.55 м.д. принадлежит протону метановой группы экзоциклической двойной связи С(5)=С(6)- О наличии метоксикарбонильной группы свидетельствует синглет при 3.70-3.78 м.д.

В спектре ЯМР 13С 1-(4 -оксо-5-карбометоксиметилентиазолин-2-ил)-1-карбэтоксиметиленпиридинийилида (За) зарегистрировано тринадцать групп сигналов, которые могут быть интерпретированы следующим образом: сигналы в области 167.3 м.д. и 162.8 м.д. принадлежат карбонильным атомам углерода С(7) и

С(8) эфирных групп, сигнал с химическим сдвигом 177.8 м.д. - лактонному атому С(4), а сигналы при 168.9 м.д. и 146.4 м.д. соответствуют атомам С(2) и С(5). В сильном поле (14.7-60.5 м.д.) проявляются сигналы углеродов метокси- и этоксигрупп, в области 127.8-150.5 м.д. - сигналы пиридинового цикла. Синглетный сигнал при 95.9 м.д. можно отнести к карбанионному атому углерода С(1). Дублеты сигналов в области 111.6 м.д. и 146.4 м.д. (_('Сн=168.0 Гц) характерны для винильных углеродов С(6) и С<5>. Окончательный выбор в пользу пятичленного цикла для продукта За был сделан на основании значений дальних констант спин-спинового взаимодействия (КССВ) |3С-'Нв спектре ЯМР ,3С. Сигнал углерода С(7) в соединении За проявляется в виде дублета квартетов с константой 21С(7)Н(6)=2.2 Гц, что согласуется с образованием экзоциклической двойной связи. Подтверждает структуру тиазолидин-4-она За и значение константы взаимодействия винильного протона и лактонного углерода С(4) 31с<4)Н(б)=4-6 Гц.

Замена ДМАД на эфиры моноацетиленкарбоновых кислот приводит к изменению направления гетероциклизации тиокарбамоилазометинилидов 1а-Г

Так, взаимодействие пиридинийилидов 1а,Ь с метилпропиолатом (4а) приводит к образованию новых бициклических илидов - 1-(4-оксо-1,3-тиазин-2-ил)-1-карбэтоксимети-ленпиридиний илидов 5а,Ь. Реакция с метилпропиолатом протекает в более жестких условиях по сравнению с реакцией с ДМАД: при кипячении в метаноле в течение 2-4.5 ч. В спектрах ЯМР !Н продуктов 5а,Ь наиболее характерным является появление дублета сигналов АВ-системы с КССВ 1=10.4 Гц в области 7.62-6.10 м.д., принадлежащих протонам связи С(5)=С(6) тиазин-4-она. Значения химического сдвига сигналов протонов пиридинового кольца аналогичны сигналам пиридиниевых протонов илидов 1а,Ь, что подтверждает цвиттер-ионную структуру соединений 5а,Ь. Дублеты сигналов в спектре ЯМР |3С соединения 5а при 118.7 м.д. и 137.4 м.д. ('1=168.0 Гц) принадлежат атомам углерода двойной связи тиазинового цикла С(5)-С(6). Значение КССВ ^с(4)-н(5)=1-1 Гц дублетного сигнала карбонильного атома углерода С(4) при 162.7 м.д. указывает на образование шестичленного цикла.

Образование шестичленного цикла происходит так же при взаимодействии илида 1а с метиловым эфиром фенилацетиленкарбоновой кислоты (4Ь). Строение тиазин-4-она 6с, полученного в результате реакции, подтверждено данными спектроскопии ЯМР.

В случае замены в пиридинийилидах 1с-е карбэтоксигруппы у карбанионного атома углерода на фенилкарбамоильную реакция с метилпропиолатом приводила к образованию исходных нитрилов 2с-е и симметричного сульфида 6.

1,2: ^СО^Н^К^К^К^^Н (а) ; К1=С02С2Н5,Е2=]Ц3=К5=Н,Н4=СН3 (Ь) ;

К^ОННС6Н5,В.г==113=11*=115=Н (с) ; К^СОННС^,,К2=СНЭ,К4=К4=Я5=Н (<1) ;

К1=СОШС6Н5,К2=Я3=Н5=Н,К4=СН3 (е) ;

в}=СОгС2Н5,Е2=И3=Н,К4-К5=- (СН) 4- &) 4 : И6=Н (а) ; К6=С6Н5 (Ь)

5: Е1=СОгСаН5,К2=К3=К*=К5=К6=Н(а) ; Л^СО^Н,,,К2=Е3=К5=Я6=Н,К4=СН3(Ь) ;

^ССЖНС^, К2=КЭ=Й4=К!=Н, К6=С6Н5 (с)

Другой вариант гетероциклизации тиокарбамоилилидов был обнаружен при изучении взаимодействия метилпропиолата с изохинолинийилидом 11 В качестве продукта реакции был выделен 2-(2-(метоксикарбонил)винилтио)-3-карбэтоксиимидазо[2,1-а]изохинолин (7). В спектре ЯМР 'Н соединения 7 наблюдается смещение сигналов протонов гетероциклической части молекулы в более сильное поле по сравнению с сигналами исходного илида (8.90-7.50 м.д.) и исчезновение синглетного сигнала протона С(1)-Н изохинолина при 8=9.93 м.д. Кроме того, появляется дублет сигналов АВ-системы С(5)-Н и С^-Н протонов изохинолинового кольца конденсированного гетероцикла 7 с КССВ 3=7.5 Гц. Присутствие олефиновой группы доказывают соответствующие сигналы АВ-системы с 1=10.4 Гц в области 6.29 и 8.87 м.д.

По-видимому, превращения азометинилидов 1а-Г под действием эфирон моноацетиленкарбоновых кислот проходят через тиоимидат 8. В случае

пиридинийилидов 1а-с реакция протекает как цикл око нденсация тиокарбонильного фрагмента молекулы, в то время как изохинолинийилид подвергается 1,5-электроциклизации.

Изменение направления гетероциклизации под действием метилпропиолата в зависимости от азиниевой части молекулы илида в соединениях 1а-с,Г может быть объяснено следующими причинами. Во-первых, степень ароматичности производных изохинолина ниже, чем производных пиридина. Во-вторых, катион изохшголиния обладает большей по сравнению с пиридином я-дефицитностью, а величина положительного заряда на атоме С; изохинолина превышает соответствующую величину для а-углеродного атома пиридина. Эти факторы действуют в одном направлении, понижая энергию активации электроциклизации в случае илида изохинолиния И", что и приводит к образованию конденсированного гетероцикла 7.

Образование З-винилтиоимидата 8 на первой стадии гетероциклизации тиокарбамоилазометинилидов подтверждается результатами, полученными нами при изучении реакции алкилирования тиоамидов 1а,Г При метилировании изохинолинийтиокарбамоилазометинилида П в уксусной кислоте удалось выделить 2-(2-карбэтокси-1 -амино-1 -метилтио)этиленизохинолиний йодид, который в присутствии основания превращался в конденсированный цикл, совпадающий по данным спектров ИК, ЯМР 'Н и масс-спектрометрии с 2-метилтио-3-карбэтоксиимидазо[2,1-о]изохинолином.

2,2. Взаимодействие малонтиоамидов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот. Синтез новых производных 2,5-диметилентиазолидин-4-онов

Молекула малонтиоамидов 9 содержит второй нуклеофильный центр, способный к взаимодействию с активированной тройной связью ацетиленов -активную метиленовую группу в а-положении к тиоамидной функции. Поэтому малонтиоамиды являются удобными строительными блоками, и при их взаимодействии с эфирами ацетиленкарбоновых кислот возможно образование различных пяти-, шести- и семичленных гетероциклов, а также винилтиопроизводных.

Несмотря на наличие в молекуле нескольких нуклеофильных центров, реакция тиоамидов 9а-р с ДМАД в хлороформе при комнатной температуре протекает селективно с образованием 2,5-диметилентиазолидин-4-онов 10а-р. Строение продуктов 10а-р установлено на основании данных спектров ЯМР 'Н и ,3С.

нэсо2с 7

•н

н.

10а-р СО.СН.

'з

9 а-р

Н.

S

yv4

о

11

R=C02Et(a), COMe2(b), CONHMa(c), CN(d) , CON(CH2CH2)CH2 (в) , CON(СН2СНг)О(f) , CONHC6H,Me-2 (g) , CONHC6HaMa-3 (h) , CONHC6H,Me-4 (i) , CONHC6HaOMe-2 (j) , CONHC6H4OMe-3 (k) , CONHC6H,OMa-4(l) , C0NHC6H.jMe2-2 ,4 (m) , CONHC6H4F-2 (n) , CONHC6H4F-4 (o) , CONHC6H3Cl2-2 , 4 (p)

Наиболее вероятными для продуктов реакции являются структуры тиазолидин-4-она 10 и 1,3-тиазин-4-она 11. Структуры, содержащие экзоциклический атом серы, были исключены, т.к. в спектре ЯМР 13С соединений 10 отсутствовали сигналы в области 170-180 м.д., характерные для тиокарбонильного и тиолактонного атома серы. В спектре ЯМР 'Н продуктов реакции, кроме сигналов, характерных для метоксигруппы, проявляются два синглета единичных протонов с химическими сдвигами в интервалах 5.18-6.20 м.д. и 6.52-6.91 м.д., которые были отнесены к протонам метановых групп Н(б) и H,g) в молекуле тизолидинонов 10а-р. Более точное отнесение сигналов метановых протонов в фрагментах =С(6)-Н и =С(8)-Н было проведено на основании изучения спектров ЯМР !Н продуктов конденсации арилгидразонопроизводных малонтиоацетамидов с ДМАД, в которых вторая метиленовая группа отсутствует.

В спектре ЯМР 13С 2-(этоксикарбонилметилен)-5-

(метоксикарбонилметилен)-тиазолидин-4-она (10а) зарегистрировано десять групп сигналов, которые могут быть интерпретированы следующим образом: сигналы в области 166.9 м.д. и 166.6 м.д. отнесены к карбонильным атомам углерода С(7) и С(9) сложноэфирных групп, сигнал с химическим сдвигом 164.6 м.д. - к лактонному атому С(4), а сигналы при 150.6 и 140.6 м.д. соответствуют атомам С12) и С(5). В сильном поле (14.3-60.7 м.д.) проявляются сигналы углеродов метокси- и этоксигрупп. Дублеты сигналов в области 115.8 м.д. (J'ch=173.02 Гц) и 92.8 м.д. (J'ch=170.2 Гц) характерны для винильных углеродов С(6> и С,з>г Окончательный выбор в пользу пятичленного цикла 10а был сделан на основании значений

дальних КССВ С13-Н' спектра ЯМР 13С. Сигнал углерода С(7) в соединении 10а проявляется в виде дублета квартетов с КССВ 3]=4.2 Гц от протонов метоксигруппы и вицинальной константой 21с<7)Н(б)=1-1 Гц. Последняя величина согласуется с образованием экзоциклической двойной связи. Подтверждает структуру тиазолидин-4-она 10а и значение константы взаимодействия винильного протона и лактонного углерода С(4) 3Дс(4)Н(б)=5.1 Гц.

Наличие в молекуле 2,5-диметилентиазолидии-4-онов 10а-р двух экзоциклических двойных связей С(2)-С(8) и С{5)=С{6) делает возможным существование данных соединений в различных геометрических конфигурациях. Действительно, нагревание растворов тиазолидина 10а в этаноле или ДМСО приводит к образованию изомерного продукта Ю'а. В спектрах ЯМР 'Н появляется второй комплект сигналов. В растворе хлороформа при комнатной температуре в течение 7 дней процесс изомеризации проходит на 20%. Образование второго изомера было обнаружено для всего ряда синтезированных тиазолидинонов Ю'а-р. Диметилкарбамоилтиоацетамид 9Ь образует смесь изомеров, из которой при кристаллизации из хлороформа были выделены оба продукта 10Ь и 10'Ь. Цианотиоацетамид 9с1 дает смесь изомеров 10с1/10'(1, которую не удалось разделить с помощью кристаллизции. Для тиазолидинов 10е-т,р образование второго изомера было обнаружено только при исследовании с помощью ТСХ или спектров ЯМР.

166.9 (1,4=3.3 Нг) 94.9 (4 '.1=166.2 Ш)

10а (Е, 7*) 10'а(2,г)

Геометрическая конфигурация соединений 10а-р и Ю'а-р установлена на основании спектров ЯМР ,3С. Значение химических сдвигов ядер 13С и величина КССВ 21с(?)н(б)~1 Гц и 31с(4)нсб)~5 Гц показывает, что двойная связь С(5)=С,61 в изомерах 10а и Ю'а существует в 2-конфигурации. Следовательно, остается лишь одна возможность геометрической изомерии 2,5-диметилентиазолидин-4-онов 13 -относительно связи С(2г С(8). Тиазолидины 13а-р можно рассматривать как циклические енамины, в которых экзоциклическая связь С(2)=С(8) находится в

сопряжении с неподеленной электронной парой атома азота, и, следовательно, имеет место имино-енаминовая таутомерия. Вероятно, это является причиной перехода связи С(2)=С(8)ИЗ Е,2- в //-конфигурацию.

Установить конфигурацию экзоциклической двойной связи в положении 2 тиазолидинонов Ю'а-р только по КССВ не удалось. Она была определена при помощи Ш >ТОЕ эксперимента. Можно предположить, что в случае /,/-конфигурации подавление сигнала МН-протона будет вызывать увеличение сигнала протона Н(8). Однако, присутствие воды в растворе образцов тиазолидиноп 10 приводило к уширению сигнала МН-протона, поэтому необходимый эффект не наблюдался. При подавлении сигнала протонов воды в растворе, в результате обмена с ИН-протоном, для соединений Ю'а-р было получено увеличение интенсивности сигнала протона Н(8>. Таким образом, //-конфигурация для изомеров Ю'а-р была подтверждена.

10а 10'а

Было проведено исследование зависимости процесса изомеризации от природы растворителя и электронных свойств заместителя Я. Как правило, при проведении реакции в хлороформе основным продуктом является Е,/-изомер, использование в качестве растворителя этанола сдвигает равновесие в сторону образования //-изомера. Введение электроноакцепторных заместителей в арильный остаток Я приводит к увеличению доли //-изомера (Ю'п-р). При исследовании превращения Е, /-изомеров 10а-р в //-изомеры Ю'а-р в условиях регистрации спектров ПМР в ДМСО-с16 при 298°К было показано, что соединения Юс^-ш переходят в 2,2-форму на 88-100%, соединение 10(1 на 82%, соединения МеД на 80%. Для тиазолидинона 10а превращение в Ю'а в СОС13 происходило только на 10%. По-видимому, в неполярных растворителях Е,2-изомеры 10 стабилизируются за счет образования внутримолекулярных водородных связей, а в полярных растворителях межмолекулярные водородные связи с растворителем делают возможным образование 2,2-изомеров, которые стабилизируются Б...О взаимодействием.

Необходимо отметить, что в отличие от реакции с ДМАД малонмонотиоамиды 9 не реагируют с метилпропиолатом 4а, что можно объяснить низкой нуклеофильностью атома серы в этих соединениях по сравнению с тиокарбамоильными производными азометинилидов.

2.3. Реакции 3,4-д11гидропиридин-2(1Н)-тионов с эфнрами ацетиленкарбоновых кислот

Синтез 6-амино-3-карбонил-5-циано-3,4-дигидропиридин-2(1//)-тионов 12, циклических аналогов тиоамидов, был осуществлен традиционным для получения гидрированных пиридин-2(1//)-тионов методом - конденсацией непредельных нитрилов с малонтиоамидами 9 в присутствии основания. Эта реакция хорошо изучена для цианотиоацетамида (9d). Известны также примеры использования тиоамидов 9a,b,q для получения 3-карбамоил(алкоксикарбонил)-3,4-дигйдропиридин-2(1Я)-тионов, в том числе соединений 12а,Ь. В данной работе в конденсацию с непредельными нитрилами был вовлечен также Ы,Ы-диметил-2-тиокарбамоилацетамид 9Ь и л<-толил-2-тиокарбамоилацетамид 9h, что позволило расширить ряд исследуемых пиридин-2(1//)-тионов.

Реакцию тиоамидов 9b,c,i,q с арилиденмалононитрилами 13a,b,g проводили при комнатной температуре в присутствии эквимолярного количества триэтиламина с последующим подкислением реакционной смеси 5% раствором уксусной кислоты. В результате были выделены 6-амино-3-карбамоил-5-циано-3,4-дигидропиридин-2(1Я)-тионы 12a-f, строение которых подтверждено данными спектроскопии.ИК и ЯМР 'Н. Характерные для 3,4-дигидропиридин-2( 1 Я)-тионов сигналы протонов С(з)Н и С(4)Н имеют вид двух дублетов в области 3.82-4.23 м.д. Согласно литературным данным значение констант JH(3)H(4)=2.2-3.1 Гц для соединений 12a,b,d,f указывают на форму г/ис-изомера, а значение Jh(3)H(4)=6.6-7.3 Гц для 12с,е на транс-форму.

Взаимодействие 6-амино-3-карбамоил-5 -циано-3,4-дигидропиридин-2( 1 II)-тионов 12a-f с ацетиленкарбоксилатами происходит селективно по атому серы. При проведении реакции с ДМАД в хлороформе при комнатной температуре в присутствии каталитических количеств триэтиламина были получены тиазолидин[3,2-а]пиридины 14a-c,h,n.

Выводы о структуре продуктов циклизации 14a-c,h,n сделаны на основании данных спектров ЯМР 'Н и С. Характерными сигналами спектров ЯМР !н тиазолидинов являются синглет группы ОСН3 (3.70-3.84 м.д.) и синглет винильного протона С(6)Н (6.65-6.78 м.д.).

CN

CN

9a-c,q,r

Et,N

13a-h

ДМАД

ДМАД

NC.. s.Ao^COR1 MeO.C—=—H

H,c

H.N 6 N 2 S 2 H

12a-f

' >-a

h,c

15a,b

9: R^CONHjiq), CONH (C6H3Me2-3,4) (r) ,

12: R^NHj ,R2=C6H5 (a) ; Rl=NHCH3,R2=C6H5 (b) ; R*=N (CH3) 2, R2=C6H5 (c) ; R1=NH2, R2=TxieHiiji-*2 (d) ; Rl=N (CH3) 2 ,R2=C6H,F-4 (e) , R1=NH (C6H4Me-3) ,R2=C6H4F-4 (f) 13: R2=C6H5(a) ,C6H4F-4(b) ,C6H4F-3(c) , C6H4OMe-3 (d) , C6H4 (OMe) ¡,-2,4 (e

3-пиридил(f),2-тиенил(g),2-индолинил-З-он (h) 14: R2=C6H5: R1= NH2(a) ,N(CH3)2(b) ; R2=C6H4F-4 : RX=M (CH3) 2 (c) , NH(C6H3Me2-2,4) (d) , OC2H5<e), NCH3(f), NH (C6H3Me2-3 ,4) (g) ; R2=C6H4F-3: RT=NH (C6H4Me-3) (h) ; R2=C£H4OMe-3: R^OCjH^j); R2=C6H4 (OMe) j-2 , 4 : R1=NH2 (i) , OC2H5(Jc), NH (C6H4Me2-2 , 4) (1) ; R2=nnp^Hn-3: Rl=N (CH3) 2 (m) ; Н2=тианил-2 : RJ=NH2 (n) ,N (CH3) 2 (o) NHCH3(p) , OC2H5 (q) ,NH (C6H4Me-3) (r) ; R2=MHfl0nHHMn-3-0H-2: R1=OC2H5 (s) 15: RJ= N(CH3)2,R2=C6H5(a) ; RJ=N (CH3) 2 ,R2=C6H4F-4 (b)

В спектре ЯМР ,3C соединения 14g,i исчезает сигнал в слабом поле (198.8 м.д.), принадлежащий тиолактонному атому углерода С(2) пиридинтионов. Дублет сигналов при 115.2-115.8 м.д. с константой 'J=172.4-177.8 Гц типичен для двойной связи С(2)=С(Ю)Н. Значение вициналъной КССВ 'Н-'3С между атомом С(ц) сложноэфирной группы и атомом водорода винильной группы 2Jc(ii)h(io)<l-0 Гц подтверждает наличие экзоциклической двойной связи. Величина КССВ 3Jc(4)|](6)=5.6 Гц соответствует взаимодействию между карбонильным атомом углерода цикла С(з) и винильным протоном Н(Ш) в Z-конфигурации.

Замена ДМАД на метилпропиолат не привела к ожидаемой циклизации пиридин-2(1Я)-тионов в пиридо[2,1-Ь]тиазины. В результате реакции пиридин-2( 1 Я)-тионов 12Ь с метилпропиолатом были получены 2-метоксикарбонилвинилтиопиридины 15а,b как в виде цис-изомера (15Ь) с КССВ

винильных протонов 1=10.4 Гц, так и в виде смеси цис- и транс-изомеров (15а) с константами .1=10.1 Гц и 1=15.6 Гц соответственно.

Необходимо отметить, что взаимодействие пиридин-2( 1 Я)-тионов 12 с метилпропиолатом не происходит в условиях основного катализа, как при реакции с ДМАД. Повышение температуры и полярности растворителя не привело к положительным результатам. Осуществить реакцию удалось лишь при применении ацетилацетоната меди в качестве катализатора, активирующего кратные связи.

С целью расширения ряда пиридин-2(1#)-тионов, вовлеченных в реакцию с эфирами ацетиленкарбоновых кислот, исследовали взаимодействие малонтиоамидов с метиловым эфиром ацетилпировиноградной кислоты. Однако вместо производных пиридин-2(1//)-тионов были выделены продукты их внутримолекулярной циклизации - б-метил-4-тиоксо-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиридин-1,3-дионы.

Тиазолидин[3,2-а]пиридины Ыа-в были получены также "однореакторным" методом без выделения пиридинтионов 12. Трехкомпонентную конденсацию малонтиоамидов 10, акрилонитрилов 13 и ДМАД проводили при комнатной температуре в присутствии эквимолярного количества триэтиламина в течение 2 ч. Применение трехкомпонентной реакции позволило осуществить синтез тиазолидин[3,2-а]пиридииов, исходя из арилзамещенных малонтиоамидов 19т,г,е. Индивидуальные соединения 14а-в получены с выходом 42-80% без дополнительной очистки,

2.4. Реакции тиоамидов гетаренкарбоновых кислот с диметил-ацетилсндикарбоксилатом. Синтез новых 2-гетарил-5-метоксикарбонил-метилентиазолин-4-онов

Известен только один пример реакции ароматических тиоамидов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот: образование 2-фенил-5-

карбометоксиметилентиазолин-4-она при взаимодействии бензотиоамида с ДМАД. Тиоамиды гетероароматических карбоновых кислот в этой реакции изучены не были.

В настоящей работе была исследована конденсация ДМАД с изоксазол-, имидазол-, 1,2,3-триазол- и 1,2,3-тиадиазолкарботиоамидами. Циклоконденсация тиоамидов гетаренкарбоновых кислот с ДМАД, в принципе, может проходить с образованием как пяти- 16, так и шестичленного цикла 17. Было обнаружено, что взаимодействие 5-метил-3-фенилизоксазол-4-карботиоамида 18 с ДМАД в этиловом спирте при комнатной температуре приводит к бигетероциклу 16, содержащему тиазолин-4-оновый фрагмент.

о

17

Доказательство строения продукта 16 было проведено с помощью спектроскопии ЯМР. В спектре ЯМР 'Н 4-тиазолинизоксазола 16 зарегистрирован сигнал метановой группы с характерной величиной химического сдвига 7.04 м.д. В спектре ЯМР 13С фрагмент С(5)=С(б)Н проявляется в виде дублета сигналов при

122.6 м.д. с КССВ 173.0 Гц, что хорошо согласуется с наличием экзоциклической двойной связи. Значения химических сдвигов атомов углерода С(4) и С(7) (180.8 и

165.7 м.д.) также соответствует тиазолиновой структуре. Окончательный вывод в пользу тиазолин-4-она 16 был сделан на основании значений дальних констант |3С-*Н. Сигнал углерода С(7) проявляется в спектре ЯМР ,3С в виде дублета с константой 2Jc(7)h(6)~1-0, что характерно для экзоциклической двойной связи, а величина вицинальной константы 3Jc(4)H(6)= 4.0 Гц указывает на Z-конфигурацию двойной связи С(5)=С(6).

Аналогично протекает взаимодействие с ДМАД 5(4)-меркаптозамещенных имидазол-4(5)-карботиоамидов 20а,Ь. Данные спектров ЯМР 'Н и 13С бигетероциклов 21а,b подтверждают образование тиазолин-4-онового цикла.

о

20а-£ 21а,Ь,a,f

Х=СН, Rl=H, R2=C2H5 (а); Х=СН, RX=H, R2=C2H2C6H5 (Ь) ; X=N, R^CeHs, R2=C2H2C6H5 (С); X=N, R^CeHs, R2=CH3 (d) ; X=N, R1=CH3, R2=CH3 (e) ; X=N, Rx= C2H2C6H5, R2=CH3 (f)

В отличие от имидазол-4(5)-карботиоамидов 20а,b 1,2,3-триазол-4-карботиоамиды 20с,d не реагируют с ДМАД. Только в случае S-метилмеркаптотриазолов 20e,f были получены тиазолин-4-оны 21с,f с умеренным выходом. Доказательство строения соединений проведено с помощью спектров ЯМР 'Н и 13С.

Молекула 5-аминоимидазол-4-карбокс(тио)амидов 22a-g содержит два нуклеофильных центра, способных к присоединению по тройной связи ДМАД -тиокарбамоильную и аминогруппы, что делает возможным реализацию нескольких направлений исследуемой реакции.

а;

у—NHR

rL

22а-д

ДМАД

и

NHR

Гк

VSp

ЖА

СООМе

\J 6 '

23а-с

О

у NHR

МеООС\

СООМе

25f,g

Х=Ы, У=СН, г=0, R=H (а); Х=», ¥=СН, 2=0, И=СНЗ (Ь) ;

Х=Ы, У=СН, г=0, NHR=пипиpидшI (с);

Х=Э, 2=0, R=H(d); Х=3, У=Ы, г=0, К=СНЗ (е);

Х=ЫН, Х=СН, г=3, Н=Н {£) ; Х=Э, У=Ы, г=3, Н=Н (д)

Реакционная способность аминогруппы в положении 5 азолов при конденсации с ДМАД была изучена на нескольких примерах. В случае 5-аминоимидазол-4-карбоамидов 22а-с взаимодействие с ДМАД проходит по аминогруппе с дальнейшей конденсацией по атому азота имидазольного цикла. Идентификацию имидазо[1,5-а]пиримидин-4-онов 23а-с проводили на основании анализа спектров ЯМР 'Н и ,3С. В спектре ЯМР |3С продукта 23а взаимодействие между атомом С(4) и протоном С(6>Н не было зарегистрировано, а сигнал

карбонильного атома углерода С(4) проявляется в виде дублета при 158.2 м.д. с 2-Гс(4)-Н(5) -1 0 Гц, что соответствует аннелированию шестичленного цикла.

Известно, что 5-амино-1,2,3-тиадиазол-4-карбоксамиды могут участвовать в реакциях не только в циклической форме, но и в форме а-диазотиоамидов. Однако, реакция карбоксамидов 226,е с ДМАД проходила селективно по аминогруппе в присутствии двукратного избытка ацетиленового производного с образованием аминобутадиенов 24(1,е. Спектры ЯМР 'Н этих соединений содержат четыре сигнала метоксикарбонильной группы в области 3.70-3.96 м.д. и синглет метанового протона при 5.60 м.д. В спектре ЯМР |3С тиадиазолов 24с1,е наблюдается четыре сигнала (51.5-53.4 м.д.), соответствующих метоксигруппе, и пять сигналов в интервале 160.4-166.4 м.д., обусловленных карбонильными атомами углерода. Данные масс-спектрометрии также подтверждают образование бутадиеновой цепочки.

Конденсация 5-аминоимидазол- и 5-амино-1,2,3-тиадиазол-4-карботиоамидов 22^ с ДМАД протекала селективно с участием только тиоамидной группы. Бигетероциклы 25Г,§ были единственными продуктами реакции. Поэтому можно сделать вывод о более высокой активности тиоамидной группы азолов по сравнению с аминогруппой при реакции с ДМАД.

Образование тиазолин-4-онового цикла хорошо согласуется с данными спектров ЯМР 'Н и С. Для 4-(4-оксо-5-метоксикарбонилметилентиазолил-2-ил)-1,2,3-тиадиазол-5-амина 25ц сигнал углерода С(7) проявляется в спектре ЯМР 13С в виде дублета с константой 21с{7)н(в)=2.0 Гц, что характерно для экзоциклической двойной связи, а величина константы 31с(4)Н(6)=4.5 Гц указывает на 2-конфигурапию двойной связи С(5)=С(6).

2.5. Реакции 4-меркаптоазолов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот. Синтез конденсированных имидазо[5,1-6][1,3]тиазин- и тиазолидин-4-онов

При конденсации 5-меркаптопроизводных имидазола и 1,2,3-триазола с ацетиленкарбоксилатами возможно как аннелирование тиазинового или тиазольного циклов, так и образование винилтиопроизводных.

Мы показали, что реакция 5-меркаптоимидазол-4-карбоксамида 26а с ДМАД в метаноле при комнатной температуре проходит селективно с образованием имидазо[5,1-й][1,3]тиазин-4-она 27а. При проведении исследуемой реакции в растворе алкоголята натрия была получена смесь двух изомеров имидазотиазина 27а и имидазотиазолидина 28а (в соотношении 7:3), которую удалось разделить при кристаллизации из этанола. Структура полученных соединений 27а и 28а была установлена при анализе спектров ЯМР 'Н и ,3С. Спектры ЯМР '11 соединений 27а и 28а сходны. При этом все сигналы соединения 27а по сравнению с аналогичными сигналами тиазолина 28а смещены в слабое поле на 0.14-0.18 м.д. В спектре ЯМР

|3С соединения 27а присутствует дублетный сигнал карбонильного атома углерода при 156.6 м.д. (21с4-н5<1.4 Гц), что указывает на образование шестичленного цикла. КССВ 21с7-Н6. ^с5-нб и 31с4-нб. характерные для экзоциклической двойной связи, не были зарегистрированы.

н

26а,Ь 27а,Ь 28а,Ь

26,27,28: Х=0(а); X=S(Ь)

29 30

По данным спектра ЯМР |3С соединение 28а содержит экзоциклическую двойную связь С(6)=С(5)Н, что подтверждается наличием дублета сигналов при 118.8 м.д. ('j=175.0 Гц) и значениями вицинальных констант 2Jc(5)-h(6)=1-4 Гц и 3JC(4).h(6)=4.8 Гц. Таким образом, для второго продукта реакции наиболее вероятной представляется структура имидазо[5,1-й][1,3]тиазолидин-3-она 28а. Молекула 5-меркаптоимидазол-4-карботиоамида 26Ь содержит два конкурирующих нуклеофильных центра, меркаптогруппу и экзоциклическую тиокарбамидную группу, поэтому в реакции с ДМАД возможна реализация следующих направлений: аннелирование тиазольного (28Ь) или тиазинового (27Ь) циклов, образоваше бициклического 2-имидазолил-5-метоксикарбонилтиазолидин-4-она 29 и одновременная (или двустадийная) циклизация в соединение 30.

Взаимодействие 5-меркаптоимидазол-4-карботиамида 26Ь с ДМАД как в метаноле, так и в растворе метилата натрия проходило с образованием смеси двух продуктов 27Ь и 28Ь. Данные спектров ЯМР 'Н и 13С соединений 27Ь и 28Ь аналогичны соответствующим данным для имидазо[5,1-6][1,3]тиазинона 27а и имидазо[5,1-6][1,3]тиазолидинона 28а. Смещение сигнала протона имидазольного цикла С(8)Н (8.86 и 8.70 м.д.) в слабое поле по сравнению с соответствующим

сигналом протона бициклических 2-имидазолил-5-метоксикарбонилтизолидин-4-онов (8.15-8.20 м.д.) также свидетельствует об образовании конденсированных гетероциклов. Независимо от условий реакции основным продуктом был имидазо[5,1-£][1,3]тиазин-4-он 27Ь, а доля имидазо[5,1-6][1,3]тиазолидин-3-она 28Ь в смеси продуктов не превышала 6-10%.

Преимущественное образование шестичленного цикла, по-видимому, можно объяснить большими стерическими препятствиями при аннелировании пятичленного цикла к пятичленному, в котором углы между связями больше, чем в шестичленном цикле.

32: К1=СНЭ {а) ; КМ:^ (Ь)

33:К1«СН3,Е2=С02СН3 (а) ; И1=С6Н6 ,к2=С02СН3 (Ь) ; И^С^ ,К2=Н (с)

В случае 1-замещенных 5-меркапто-1,2,3-триазол-4-карботиоамидов 31а,Ь реакция с ДМАД и метилпропиолатом проходила селективно по 5Н-группе с образованием непредельных сульфидов 32а-с. Присутствие винилтиогруппы подтверждается двумя сигналами протонов метоксикарбонильных групп в спектре ЯМР 'Н соединений 32а,Ь и дублетами сигналов с константой 1=8.6 Гц в спектре соединения 32с. Соединения 32а-с не реагируют с ДМАД по тиоамидной группе, в то время как с более активным электрофильным реагентом, о-нитрофенацилбромидом (33), реакция проходила быстро, и 2-тиазолил-1,2,3-триазол 34 был выделен с выходом 74%.

В отличие от 5-меркаптоимидазол-4-карбоксамида 26а 5-меркапто-1,2,3-триазол-4 карбоксамиды не взаимодействует с эфирами ацетиленкарбоновых кислот.

Селективное протекание реакции эфиров ацетиленкарбоновых кислот по циклической тиоамидной группе 5-меркаптоимидазол- и 5-меркапто-1,2,3-триазол-4-карботиоамидов, по-видимому, обусловлено существованием меркаптоазолов в цвиттер-ионной форме и согласуется с направлением реакции алкилирования этих соединений, которая проходит только по меркаптогруппе.

Выводы

1. Осуществлен синтез стабильных тиокарбамоилазометинилидов пириди-ния- и изохинолиния. Проведено исследование реакций этих соединений с ДМАД и эфирами ацетиленмонокарбоновых кислот. Обнаружено, что пиридиний- и изохинолинийтиокарбамоилазометинилиды реагируют с эфирами ацетилендикарбоновой и пропиоловой кислот по двум направлениям в зависимости от природы реагентов. Первое заключается в гетероциклизации тиоамидного фрагмента илидов: в реакции с ДМАД образуется тиазолин-4-оновое кольцо, а при взаимодействии с эфирами ацетиленмонокарбоновых кислот - тиазин-4-оновое. Второе направление заключается в аннелировании имидазольного цикла к изохинолиновой системе при реакции с метилпропиолатом.

2. На основании данных, полученных при алкилировании тиокарба-моилпиридиний(изохинолиний)азометинилидов показано, что для циклизации этих соединений необходимо образование соответствующих тиоимидатов.

3. Исследовано взаимодействие малонтиоамидов с ДМАД и показано, что эта реакция представляет удобный одностадийный метод синтеза новых производных тиазола - 2,5-диметилентиазолидин-4-онов. Обнаружено, что эти соединения могут существовать в Е,2- или Д2-конфигурациях или в виде смеси изомеров. Показано, что увеличение полярности растворителя и введение электроноакцепторных заместителей в арильный остаток сдвигает равновесие в сторону образования 2,2-изомеров, а сама изомеризация 2,5-диметилентиазолидин-4-онов связана с изменением конфигурации экзоциклической связи С(2)=С(8).

4. Исследована реакция 3,4-дигидропиридин-2(1#)-тионов с ДМАД и показано, что несмотря на сопряжение атома азота с двойной связью и возможность альтернативной гетероциклизации в тиофен, происходит образование исключительно тиазолидин[3,2-а]пиридинов. На основании полученых данных предложен новый трехкомпонентный метод синтеза функционально замещенных тиазолидин[3,2-а]пиридинов.

5. Изучено взаимодействие тиоамидов изоксазол-, имидазол-, 1,2,3-триазол-и 1,2,3-тиадиазол-4-карбоновых кислот и 5-амино-4-азолкарботиоамидов с ДМАД. Показано, что реакция протекает селективно по тиоамидной группе азолов с образованием тиазолинового цикла. Получен ряд новых бигетероциклических 2-азолил-5-метоксикарбонилтиазолин-4-онов.

6. На примере реакций 5-меркаптоимидазолов с эфирами ацетиленкар-боновых кислот показано преимущественное аннелирование шестичленного кольца к молекуле азола по сравнению с пятичленным циклом. Синтезированы первые представители новых гетероциклических систем имидазо[5,1 -¿]тиазин-4-она и имидазо[5,1 -6]тиазолидин-4-она. Селективное протекание реакции по циклической

тиоамидной группе обусловлено существованием меркаптоазолов в цвиттср-ионной форме.

7. На основе реакций тиоамидов с ДМАД разработан универсальный и препаративно-удобный метод получения моноциклических, бициклических и конденсированных тиазолинов.

Основное содержание диссертации отражено в следующих публикациях

Статьи•

1. B.C. Берсенева, В.А. Бакулев, B.C. Мокрушин, А.Т. Лебедев. Синтез и свойства тиокарбамоилметилпиридиний(изохинолиний)илидов. ХГС. 1989. № 7. С. 1639-1643.

2. B.C. Берсенева, Н.Ю. Бирючева, В.А. Бакулев. Два направления гетероциклизации тиокарбамоилметилпиридиний(изохинолиний)илидов при взаимодействии с эфирами ацетиленкарбоновых кислот. ХГС. 1993. № 12. С. 16881691.

3. V.S. Berseneva, A.V. Tkachev, Yu.Yu. Morzherin, W. Dehaen, I. Luyten, S. Toppet, V.A. Bakulev. Synthesis of novel thiazolidin-4-ones by reaction of malonthioamide derivatives with dimethyl acetylendicarboxylate. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1.1998. P. 2133-2136.

4. B.C. Берсенева, В.А. Бакулев, B.C. Мокрушин. Реакции тиоамидов гетаренкарбоновых кислот с диметилацетилендикарбоксилатом. ХГС. 2000. № 2. С. 269.

5. V,S. Berseneva, Yu.Yu. Morzherin, W. Dehaen, I. Luyten, V.A. Bakulev. Reaction of Heterocyclic Thioamides with Dimethyl Acetylendicarboxylate. Synthesis of Novel 2-azolyl-5-methoxycarbonylmethylene Thiazoline-4-ones. Tetrahedron. 2001. Vol. 57. P. 2179-2184.

6. Ю.Ю. Моржерин, М.Ф. Костерина, B.C. Берсенева, В. Дехаен, В.А. Бакулев. E,Z- Изомеризация 2-метилентиазолидин-4-онов. Известия АН, сер.хим. 2002. № 7. С. 1194-1198.

7. V.A. Bakulev, V.S. Berseneva, N.P. Belskaia, Yu.Yu. Morzherin, A. Zaitsev, W. Dehaen, I. Luyten, S. Toppet. Reactions of 5-mercaptoazoles and pyridine-2-thiones with acetylenic esters. Selectivity of the formation of novel fused thiazine-4-ones and thiazolidine-4-ones. Organic&Biomolecular Chemistry. 2003. Vol. 1. № 1. P. 134-139.

8. V.S. Berseneva, W. Dehaen, S. Toppet, V.A. Bakulev. Reaction of malonthioamides and malonamidines with methyl acetylpyruvate as one step method to prepare 4-thio- and 4-aminopyrrolo[3,4-c]pyridines. Tetrahedron. 2007. Vol. 63. P. 44914496.

Тезисы докладов на научных конференциях:

1. V.S. Berseneva, N.Yu. Birucheva, V.A. Bakulev. Reaction of thioamides with esters of acetylene carboxylic acids as new rout to heterocyclic sulfur compounds. XVII-th International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur. Tsukuba, Japan. 1996. P. 219.

2. V.S. Berseneva, Yu.Yu. Morzherin, T.A. Pospelova, I. Luyten, W. Dehaen, V.A. Bakulev. Synthesis of novel thiazolidenes. XVIII-th International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur. Florence, Italy. 1998. P. 169.

3. B.C. Берсенева, Ю.Ю. Моржерин, B.A. Бакулев. Синтез новых производных тиазолин- и тиазин-4-онов. I Всероссийская конференция по химии гетероциклов памяти А.Н.Коста. Суздаль. 2000. С. 96.

4. М. Mironov, М. Kleban, V. Berseneva, V. Mokrushin, V. Bakulev. Synthesis of heterocyclic compounds by multicomponent reactions. First Symposium of the Europeans Society for Combinatorial Sciences EUROCOMBI-I. Budapest. Hungary. 2001. P. 18.

Ризография НИЧ УГТУ-УПИ 620002, г. Екатеринбург, ул. Мира, 19

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 РЕАКЦИИ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ ТИОАМИДОВ ПОД ДЕЙСТВИЕМ ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫХ РЕАГЕНТОВ. СИНТЕЗ СЕРУ- И АЗОТСОДЕРЖАЩИХ

ГЕТЕРОЦИКЛОВ (обзор литературы).

1.1 Синтез пятичленных гетероциклов.!.

1.1.1 Синтез тиофенов.

1.1.1.1 Реакции тиоамидов с а-галогенкарбонилъными соединениями.

1.1.1.2 Реакции тиоамидов с азометин- и сульфониевыми жидами.

1.1.1.3 Реакции тиоамидов с нитросоединениями.

1.1.1.4 Реакции тиоамидов с галогеноалкенами и -алкинами.

1.1.1.5 Реакции тиоамидов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот.

1.1.2 Синтез тиазолов.

1.1.2. Реакции тиоамидов с а-галогенкарбонильными соединениями.

1.1.2.2 Реакции тиоамидов с дигалогеноалканами.

1.1.2.3 Реакции тиоамидов с дихлорангидридами.

1.1.2.4 Реакции тиоамидов с кетооксиранами.

1.1.2.5 Циклизация тиоамидов с азиний-катионами.

1.1.2.6 Реакции тиоамидов с элекроподефицитными олефинами.

1.1.2.7 Циклизация тиоамидов под действием производных ацетилена.

1.2 Синтез шестичленных гетероциклов.

1.2.1 Синтез пиридинтионов.

1.2.1:1 Реакции тиоамидов с 1,3-дикарбонильными соединениями.

1.2.1.2 Реакции тиоамидов с p-енаминокарбоншьны соединениями.

1.2.1.3 Реащии тиоамидов с а,Р-непределъными кетонами.

1.2.1.4 Реащии тиоамидов с а,Р-непределъными нитрилами.

1.2.2 Синтез тиопиранов.

1.2.2.1 Реакции тиоамидов с а,Р-непредельными нитрилами.

1.2.2.2 Реащии тиоамидов с непредельными кетонами и альдегидами.

1.2.2.3 Реащии циклоприсоединения.

1.2.3 Синтез 1,3-тиазинов.

1.2.3.1 Реакции тиоамидов с дигалогено- и 3-аминогалогеноалканами.

1.2.3.2 Реакции тиоамидов с непредельными кетонами.

1.2.3.3 Реакции тиоамидов с производными малоновой кислоты.

1.2.3.4 Реакции тиоамидов с производными ацетилена.

Тиоамиды - широко известные соединения, отличающиеся относительной доступностью и высокой реакционной способностью. Наличие у тиоамидов двух нуклеофильных центров определяет разнообразие превращений этого класса соединений и применение их в синтезе гетероциклов для формирования новых N-C, N-S, N-N, S-C и S-S связей. Наиболее характерны для них реакции циклоконденсации под действием диэлектрофильных реагентов, но в зависимости от структуры молекулы, природы реагентов и условий реакции тиоамиды могут участвовать в реакциях циклоприсоединения и электроциклизации [1-3].

Синтетический потенциал тиоамидной группы широко используется при получении различных пяти-, шести- и семичленных циклов, а также конденсированных гетероциклов. Особо интересными объектами для органического синтеза являются тиоамиды, содержащие дополнительные функциональные группы (функционализированые тиоамиды), которые могут принимать участие в гетероциклизации.

Производные тиоамидов играют важную роль при построении тиазольного и 1,3-тиазинового циклов, входящих в структуру большого ряда биологически активных природных и синтетических соединений. Тиазольный цикл является составной частью важных в физиологическом отношении соединений (витамин В], кофермент кокарбоксилаза, природные иммунорегуляторы), а также является структурной основой веществ, проявляющих противоопухолевую активность - антибиотиков тиазофурина, блеомицина, препарата «лейкоген». Открытие цефалоспориновых антибиотиков стимулировало интерес к производным 1,3-тиазина. Поэтому синтез новых производных тиазола и 1,3-тиазина представляет практический интерес и является актуальной задачей для химиков-органиков.

Наименее изученными среди производных тиазола и тиазина являются тиазолидин-4-оны и 1,3-тиазин-4-оны, а 2,5-диметилентиазолидин-4-оны до настоящего исследования в литературе описаны не были. Разработанные методы синтеза тиазолидин-4-онов и 1,3-тиазин-4-онов главным образом базируются на реакции тиомочевин с эфирами ацетиленкарбоновых кислот. Следует отметить, что реакции тиоамидов с ацетиленкарбоксилатами до недавнего времени были представлены лишь несколькими примерами [4-7]. Исследование взаимодействия эфиров ацетиленкарбоновых кислот с тиоамидами, особенно с функционализированными тиоамидами, имеет фундаментальное значение для изучения реакций селективного нуклеофильного присоединения по тройной связи и важно для расширения практического использования тиоамидов в органическом синтезе.

Цель настоящей работы состояла в систематическом исследовании реакций эфиров ацетиленкарбоновых кислот с различными классами тиоамидов (тиокарбамоилпроизводными пиридиний- и изохинолинийилидов, малонтиоамидами, тиоамидами гетаренкарбоновых кислот, 3,4-дигидропиридин-2(1Я)-тионами, меркалтоазолами), определении области распространения и ограничения этих реакций и разработке на основе полученных данных универсального и эффективного метода синтеза тиазолин-4-онов.

Научная новизна. В результате проведенного исследования были получены неизвестные ранее стабильные тиокарбамоилазометинилиды пиридиния и изохинолиния. Обнаружены новые реакции гетероциклизации этого класса органических соединений под действием алкилируюгцих реагентов и алкилацетиленкарбоксилатов. Показано, что реакции пиридиний- и изохинолинийтиокарбамоилазометинилидов с эфирами ацетилендикарбоновой и пропиоловой кислот могут протекать как циклоконденсация по тиоамидному фрагменту с образованием тиазолин- и 1,3-тиазин-4-онового циклов или как электроциклизация с аннелированием имидазольного цикла к изохинолиновому кольцу. Впервые синтезированы бициклические азометинилиды, содержащие тиазолиновый и тиазиновый циклы.

Изучена гетероциклизация малонтиоамидов под действием эфиров ацетилендикарбоновой кислоты и синтезированы первые представители 2,5-диметилентиазолидин-4-онов. Установлено, что эти соединения могут существовать в E,Z-или Д2-конфигурации или в виде смеси изомеров.

Впервые исследована реакция тиоамидов гетаренкарбоновых кислот с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты (ДМАД), и получен ряд новых бигетероциклических 2-азолил-5-метоксикарбонилтиазолин-4-онов, содержащих изоксазольный, имидазольный, 1,2,3-триазольный и 1,2,3-тиадиазольный циклы. Показано, что реакция проходит селективно по тиоамидной группе азолов.

Обнаружено, что в случае 5-меркаптоимидазол- и 5-меркапто-1,2,3-триазол-4-карботиоамидов реакция с ДМАД проходит исключительно по циклической тиоамидной группе, причем для 5-меркаптоимидазол-4-карботиоамида наблюдается преимущественное аннелирование шестичленного цикла и образование новой гетероциклической системы -имидазо[5,1 -b\ [ 1,3]тиазин-4-она.

Практическое значение работы. Разработан универсальный и эффективный метод синтеза моноциклических, бициклических и конденсированных тиазолидин-4-онов. На основании трехкомпонентной реакции малонтиоамидов, акрилонитрилов и ДМАД разработан «однореакторный» метод получения функционально замещенных тиазоло[3,2-а]пиридинов, пригодный для получения большого ряда соединений этого класса.

Разработанные методы синтеза использованы при выполнении контракта УГТУ -фирма "Johnson & Johnson".

Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов, списка цитируемой литературы (178 наименований).

выводы

1. Осуществлен синтез стабильных тиокарбамоилазометинилидов пиридиния и изо-хинолиния. Проведено исследование реакций этих соединений с ДМАД и эфирами ацетиленмонокарбоновых кислот. Обнаружено, что пиридиний- и изохинолинийтиокарба-моилазометинилиды реагируют с эфирами ацетилендикарбоновой и пропиоловой кислот по двум направлениям в зависимости от природы реагентов. Первое заключается в гетероциклизации тиоамидного фрагмента илидов: в реакции с ДМАД образуется тиазолин-4-оновое кольцо, а при взаимодействии с эфирами ацетиленмонокарбоновых кислот - тиазин-4-оновое. Второе направление заключается в аннелировании имидазольного цикла к изохинолиновой системе при реакции с метилпропиолатом.

2. На основании данных, полученных при алкилировании тиокарбамоилпиридиний-(изохинолиний)азомегинилидов показано, что для циклизации этих соединений необходимо образование соответствующих тиоимидатов.

3. Исследовано взаимодействие малонтиоамидов с ДМАД и показано, что эта реакция представляет удобный одностадийный метод синтеза новых производных тиазола - 2,5-диметилентиазолидин-4-онов. Обнаружено, что 2,5-диметилентиазолидин-4-оны могут существовать в E,Z- или Z.Z-конфигурациях или в виде смеси изомеров. Показано, что увеличение полярности растворителя и введение электроноакцепторных заместителей в карбамоильную группу этих соединений сдвигает равновесие в сторону образования Z,Z-изомеров, а сама изомеризация 2,5-диметилентиазолидин-4-онов связана с изменением конфигурации экзоциклической связи С(2)=С(8).

4. Исследована реакция 3,4-дигидропири дин-2( 1 /7)-тионов с ДМАД и показано, что несмотря на сопряжение атома азота с двойной связью и возможность альтернативной гетероциклизации в тиофен, происходит образование исключительно тиазоло[3,2-а]пиридинов. На основании полученых данных предложен новый трехкомпонентный метод синтеза функционально замещенных 7Л-тиазоло[3,2-а]пиридинов.

5. Изучено взаимодействие тиоамидов изоксазол-, имидазол-, 1,2,3-триазол- и 1,2,3-тиадиазол-4-карбоновых кислот и 5-амино-4-азолкарботиоамидов с ДМАД. Показано, что реакция протекает селективно по тиоамидной группе азолов с образованием тиазолинового цикла. Получен ряд новых бигетероциклических 2-азолил-5-метоксикарбонилтиазолин-4-онов.

6. На примере реакций 5-меркаптоимидазолов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот показано преимущественное аннелирование шестичленного цикла к молекуле азола по сравнению с пятичленным циклом. Синтезированы первые представители новых гетероциклических систем имидазо[5,1 -6]тиазин-4-она и имидазо[5,1-6]тиазолидин-4-она. Селективное протекание реакции по циклической тиоамидной группе обусловлено существованием меркаптоазолов в цвиттер-ионной форме.

7. На основе реакций тиоамидов с ДМАД разработан универсальный и препаративно-удобный метод получения моноциклических, бициклических и конденсированных тиазолинов.

1.4 Заключение

Проведенный анализ литературных данных показал, что гетероциклизация тиоамидов под действием электрофильных реагентов представляет большой ряд разнообразных реакций. Наиболее распространены и широко изучены реакции тиоамидов с галогенкарбонильными соединениями, дигалогеноалканами, дикарбонильными соединениями, акрилонитрилами, непредельными кетонами, которые приводят к синтезу производных пяти - и шестичленных гетероциклов.

Особое место среди диэлектрофильных реагентов занимают производные ацетиленкарбоновых кислот. Следует отметить, что реакции тиоамидов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот могут протекать как по механизму циклоконденсации, так и циклоприсоединения. В зависимости от строения тиоамида, природы ацетиленового реагента и условий реакции могут быть получены различные гетероциклические системы: тиофены, тиазолы, тиазины, тиопираны.

Несмотря на большой синтетический потенциал, реакции тиоамидов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот представлены в литературе немногочисленными примерами. Изучение в этой реакции новых классов тиоамидов, введение в молекулу тиоамидов дополнительных функциональных групп, которые могут принимать участие в гетероциклизации, представляет интерес для фундаментального исследования реакции нуклеофильного присоединения по тройной связи. Эти исследования также важны для практического использования тиоамидов в синтезе азот- и серусодержащих гетероциклов.

Поэтому изучение закономерностей реакций эфиров ацетиленкарбоновых кислот с тиоамидами, расширение ряда тиоамидов, вовлеченных в эту реакцию, и разработка на основе полученых данных эффективного метода синтеза новых тиазолин- и 1,3-тиазин-4-онов представляется актуальной задачей.

ГЛАВА 2 ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИЯ ТИОАМИДОВ ПОД ДЕЙСТВИЕМ ЭФИРОВ АЦЕТИЛЕНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

Цель настоящей работы состояла в систематическом изучении взаимодействия эфиров ацетиленкарбоновых кислот с различными типами тиоамидов, отличающихся электронными характеристиками, пространственной структурой и природой функциональных групп. Для исследования нами были выбраны следующие классы тиоамидов: тиокарбамоилпроизводные пиридиний- и изохинолинийилидов, малонтиоамиды, 3,4-дигидропиридин-2(1#)-тионы, тиоамиды гетаренкарбоновых кислот и меркаптоазолы.

2.1 Взаимодействие тиокарбамоилпиридииий- и изохинолинийилидов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот

Наличие в молекуле гетероциклических азометинилидов карбанионного фрагмента определяет их высокую реакционную способность и возможность использования в синтезе гетероциклических систем [19,137,138]. Наиболее характерны для этого класса соединений реакции нуклеофильного присоединения по илидному атому углерода: протонирование, алкилирование, ацилирование, взаимодействие с нитрозо- и диазосоединениями, гетерокумуленами [137]. Возможность существования илидов пиридиния в виде ж-сопряженных диполей определяет их участие в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения с различными диполярофилами, в первую очередь с непредельными соединениями, содержащими активированные кратные связи [1,138-141]. Подобным образом производные ацетилена легко вступают в реакции с азометинилидами, стабилизированными карбонильной и цианогруппами, с образованием индолизиповых гетероциклических систем [138,140,141].

Схема 1

NH,

Д. Y

NH„ R

Hv. +

NH„

NH„ ^H

H +

NH„

В случае тиокарбамоилазометинилидов пиридиния(изохинолиния) можно представить несколько резонансных структур, среди которых структуры В и Е являются 1,3-и 1,5-диполями (Схема 1). Поэтому при взаимодействии илидов G с активированными ацетиленами наиболее вероятным представляется механизм 1,3- или 1,5-диполярного циклоприсоединения и, как следствие, образование производных индолизина Н или тиазепина I (Схема 2).

Схема 2

-R

N. ^CSNHR

Тиокарбамоилазометинилиды пиридиния и изохинолиния до настоящей работы были представлены в литературе единичными примерами [142-144]. С целью разработки метода синтеза тиокарбамоилпиридиний- и изохинолинийилидов la-f исследовалась реакция сульфгидрирования соответствующих нитрилов 2a-f (Схема 3) [145].

Схема 3 lSfV

H2S

CN Na0Et

2a-f R iV la-f

R1=C02C2H5, R2=R3=R4=R5=H (a) ; R1=C02C2H5 , R2=R3=R5=H, R4=CH3 (b) ; R1=CONHC6H5, R2=R3=R4=R5=H (c) ; R^CONHCgHg,R2=CH3 , R3=R4=R5=H (d) ; R^CONHCgHg, R2=R3=R5=H,R4=CH, (e) ;

R1=CO2C2H5 , R2=R3=H , R4-R5=- (CH) 4- (f)

Было обнаружено, что нитрилы 2a-f обладают низкой реакционной способностью по отношению к сероводороду и лишь частично превращаются в тиоамиды при проведении реакции при температуре 70°С и повышенном давлении в присутствии этилата натрия. Тиоамиды la-f были выделены с выходом от 10 до 40%, причем варьирование катализаторов, растворителей и применение большого избытка сероводорода не привели к увеличению степени конверсии нитрила в тиоамид.

Строение полученных тиоамидов la-f подтверждено данными элементного анализа, масс-спектрометрии, ИК спектров и спектров ЯМР 'Н.

Было обнаружено, что реакция тиокарбамоилазометинилидов пиридиния и изохинолиния la-f с диметилацетилендикарбоксилатом в хлороформе при комнатной температуре протекает как циклоконденсация по тиоамидной группе и не затрагивает илидной части молекулы. В результате с выходом 46-52% были получены стабильные бициклические илиды За-f, содержащие тиазолиновый цикл (Схема 4) [146].

Схема 4

1,3: R1=C02C2H5,R2=R3=R4=R5=H (а) ; R1=C02C2H5/R2=R3=R5=H,R4=CH3 (Ь) ;

R1=CONHC6H5 , R2=R3=R4=R5=H (с) ; RX=CONHC6H5,R2=CH3,R3=R4=R5=H (d) ;

R1=CONHC 6H5, R2=R3=R5=H, R4=CH3 (e) ; r1=c02c2h5, r2=r3=h, r4-r5=-(ch)4- (f)

Цвиттер-ионная структура соединений За-f установлена на основании данных спектров ЯМР 'Н, в которых сигналы протонов азиниевой части молекулы проявляются в области слабого поля и аналогичны сигналам протонов илидов la-f (Табл. 2.1.1). Однопротонный сигнал при 6.45-6.55 м.д. принадлежит протону метановой группы экзоциклической двойной связи С(5)=С(6). О наличии метоксикарбонильной группы свидетельствует синглет при 3.70-3.78 м.д.

1. 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry. Padwa A., Ed. Wiley-Inter science: New York, 1983, Vols. 1 and 2.

2. Bakulev V.A., Kappe C.O., Padwa A., "Application of the 1,5-Electrocyclic Reaction in Heterocyclic Synthesis", in book "Organic Synthesis: Theory and Application", JAI Press Inc.: London 1996, Vol, 3, 149-229.

3. Jagodzinski T.S., "Thioamides as Useful Synthons in the Synthesis of Heterocycles", Chem. Rev. 2003, 103, 197-227.

4. Vogeli U., Von Philihsborn W., Nagarajan K., Nair M.D, "Structures of addition products of acetylendicarboxylic acids esters with various dinucleophiles. An aplication of C,H-spin coupling constans", Helv. Chim. Acta, 1978, 61, 607-617.

5. Acheson R.M., Wallis J.D., "Addition reactions of heterocyclic compounds. Part 74. Products from dimetyl acetylendicarboxylate with thiouria, thioamide and guanidine derivatives", J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1981, 415-422.

6. Coen S., Ragonnet В., Vieillescares C., Roggero J.P., "Reactivity of conjugated enaminothioamides toward actived acetylenic compounds", Heterocycles, 1985, 2, 1225-1228.

7. Bloxham J., Dell C.P., "Reaction of 3-Aryl-2-Cyanothioacrylamides with Electron-deficient Alkynes: Synthesis of 4-aryl-4-thiopyrans", J. Chem .Soc., Perkin Trans., 1994, 989-993.

8. Hurd R.N., De La Mater G,. "The preparation and chemical properties of thioamides", Chem. Rev., 1961,61,45-86.

9. Walter W., Bode K.D., "Neure methoden der praparativeen organishen chemie. IV. Synthesis von thiocarbonsaureamiden", Angew. Chem., 1966, 78, 517-532.

10. Петров K.A., Андреев Л.Н., "Синтез тиоамидов", Успехи химии, 1969, 38, 41-71.

11. Общая органическая химия. Под ред. Кочеткова Н.К. М.: Химия, 1985, Т. 5, 717 с.

12. Walter W., Sieveking M.F., Schaumann Е., "On the structure of thioamide and their derivatives. XXVII. The site of protonation in primary thioamides", Tetrahedron Lett., 1974, 15, 839-842.

13. Walter W., Krohn J., "Umlagerung von thioimidsaureestern in thioamide und von thioamiden in thioimidsaureester-hydrohalogenide", Chem. Ber., 1969, 102, 3786-3794.

14. Литвинов В.П., "Амиды циануксусной кислоты и их тио- и селенкарбонильные аналоги — перспективные реагенты тонкого органического синтеза", Успехи химии, 1999, 68, 9, 817-844.

15. Shafer II., Gewald К., "Zur chemie des 4-phenyl-thiazolyl-(2)-acetonitrils", J. Prakt. Chem., 1974,316, 684-692.

16. Вельская Н.П., Парамонов И.В., Мухачева М.В., Бакулев В.А., "Два направления гетероциклизации 2-арилгидразонотиоацетамидов в реакции с хлорацетоном", ХГС, 2000, 118119.

17. Fisher Е., Rembarz G., Wollin К.М., "Cyclisierungsreaktion von l-2-amino-l-cyan-2-thiojethylenpyridiniumbetainen", J. Prakt. Chem., 1979, 321, 429-436.

18. Шестопалов A.M., Литвинов В.П., Шаранин Ю.А., Демерков A.C., Нестеров В.Н., "Синтез замещенных тиофенов и тиазолидинов на-основе 1-амино-2-бензоил-2-(1-пиридинио)-этилен-1-тиолатов", Изв. АН,Сер. хим, 1991, 1637-1642.

19. Литвинов В.П., Шестопалов A.M., "Илиды пиридиния в органическом синтезе. Часть IV. Илиды пиридиния в реакциях нуклеофильного присоединения — элиминирования (Аёц-Е)", ЖОрХ, 1997, 33, 975-1014.

20. Шестопалов A.M., Богомолова О.П., Родиновская Л.А., Литвинов В.П., Шаранин Ю.А., "Конкурирующая амбидентность в реакциях AdN-E илидов пиридиния с непредельными тиоамидами", Докл. АН., 1991, 31, 112-117.

21. Самет А.В., Шестопалов A.M., Нестеров В.Н., Семенов В.В., "Реакции илидов серы с а,Р-непредельными тиоамидами: синтез дигидротиофенов и циклопропанов", Изв. АН, Сер. хим., . 1998, 127-132.

22. Родиновская Л.А., Чунихин К.С., Шестопалов A.M., "Изучение трехкомпоиентной конденсации а-нитрокарбонильных соединений, ароматических альдегидов и цианотиоамида", ХГС, 2002, 507-514.

23. Bogdanowicz-Szwed К., Grochowski J., Obara A., Rys В., Serda P., "Stereoselective Synthesis of Bridged Azepine Derivatives via Polyfunctionalized Spiroannulated Thiophene. Novel Rearrangement of Oxime Esters", J.Org. Chem., 2001, 6, 7205-7208.

24. Eckert K., Schroder A., Hartmann H., "Preparation and Characterization of Cyanovinyl- f Substituted 2-Aminothiophenes and Some of Their Heterooligomers", Eur. J. Org. Chem., 2000, 13271334.

25. Bhattacharjee S.S., На H., Junjappa H., "Rearrangement Studies on S-Propargyl-N-Azacycloalkyl Acetals: Synthesis of Novel 3-Aroyl-2-(jV-azacycloalkyl)-4-methylthiophenes", Synthesis, 1983,410-411.

26. Костерина М.Ф., Моржерин Ю.Ю., Ткачев A.B., Рыбалова Т.В., Гатилов Ю.В., Бакулев В.А., "Реакция ^^(диалкил)арилтиоацетамидов с эфирами ацетилендикарбоновой кислоты", Изв. АН, Сер. Хим, 2002,604-607.

27. Гетероциклические соединения. Под. ред. Эльдерфилда Р., М.: Издатинлит, 1961, Т. 5, 702 с.

28. Общая органическая химия. Под ред. Кочеткова Н.К., М.:Химия, 1985, Т. 9, 798 с.

29. Abdel-Galil F.M., Sherif S.M., Elnagdi M.H., "Utility of Cyanoacetamide and Cyanothioacetylamide in Heterocyclic Synthesis", Heterocycles, 1986,24, 2023-2048.

30. Шаранин Ю.А., Промоненков B.K., Литвинов В.П., "Цианотиоацетамид", в кн. "Органическая химия Т.20 (II) ". (Итоги науки и техники), М.: Изд-во ВИНИТИ, 1991, 73-92.

31. Sherif S.M., "Syntheses with heterocyclic p-enaminonitriles: A facile preparation of polyfunctionally substituted thiophene, thieno3,2-b.pyridine and thieno[3,2-d]pyrimidine derivatives", Monatsh. Chem., 1996, 127, 955-962.

32. Shafer H., Gewald K., "Reaktionen mit a-cyan-a-acetylthioacetamid", J. Prakt. Chem., 1975, 317, 771-778.

33. Gzerny P., Hartman H., "3-a-Bromacetylcoumarine als synthebausteine fur heterocyclisch substituierte coumarine", J. Prakt. Chem., 1983, 325, 551-255.

34. Домасевич K.B., Мохир A.A., Кругляк Д.М., Юдин Е.К., "Синтез, спектры ЯМР и строение оксимов производных тиазолилацетамид", ЖОХ, 1965, 65, 1031-1033.

35. Mokry С., Hartmann Н. "Preparation and properties of 2-(dialkylamino)-5-(haloacetyl)thiazoles and 4-2-(dialkylamino)-5-thiazolyl.thiazoles", J. Prakt. Chem., 1998, 340, 3765-3780.

36. Nagasaki A., Adashi Y., Yonezawa Y., Shin Chung-gi., "Useful synthesis of various thiazole and polythiazolyl derivatives from thiocarboxamide and p-bromacyl compound", Heterocyles, 2002, 60, 321-335.

37. Домасевич К.В., "2-Бензотиазолил(4-метил-2-тиазолил)метан и 2-бензотиазолил(4-метил-2-тиазолил)кетоноксим новые полифункциональные бисгетарилметаны", ЖОрХ, 1997, 33, 627628.

38. Bilokon Y.V., Kovalenko S.N., Chernykh V.P., "Stereoselektive synthesis and structure determination of a new 2-methyl-4-oxo-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2#-l,3- benzoxazocine -5-thiocarboxamide", Heterocycl .Commun., 1998, 4, 169-170.

39. Гелла И.М., Разак А., Черняев Г.В., Фиалкова С.В., Орлов В.Д., "Пиразолины-2 на основе диарилиденциклогексанонов. Синтез и стереохимия N-тиокарбамоил- и N-тиазолилзамещенных пиразолинов", ХГС, 1997, 1650-1654.

40. Белоконь Я.В., Коваленко С.Н., Силин А.В., Никитченко В.М., Ансамбли циклов с кумариновым звеном, ХГС, 1997, 1345-1355.

41. Ketcham R, Карре Т, Ziegler Е., "Synthesis of Heterocycles. 174. Substituted Thiazolies and Bisthiazinyls from Dithiooxamides and Tridiclorphenyl Malonates", J. Heterocycl. Chem., 1973, 10, 223-227.

42. Клокол Г.В., Шаранин Ю.А., Промоненков В.К., "Реакции циклизации нитрилов. XXVII. Синтез аннелированных пиридинов и тиенопиридинов на основе ацетата прегне-5,16-диен-3-р-ол-20-она и метиленактивных нитрилов", ЖОрХ., 1989, 25, 1788.

43. Okumura К., Saito H., Shin Ch.-G., "Convenient synthesis of the central 3,6-di(2-thiazolyl)-2-(4-thiazolyl)-pyridine skeleton of a macrocyclic antibiotic, GE 2270A.", Bull. Chem. Soc. Jap., 1998, 71, 1863-1870.

44. Азимов B.A., Соловьева Н.П., Граиик В.Г., "Синтез функционально замещенных производных, тиазоло4,5-/|хинолина, пиридазино[3,4-./7хинолина и 5-оксахинолина на основе 3-циано-6-бром-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолиндиона-2,5", Хим.-фарм. жур., 1994, 43-46.

45. Potts К.Т., "Synthesis of five-membered ring with two or more heteroatoms", in book Compr. Heterocycl. Chem., Pergamon Press: Oxford, 1984, 4, 111-166.

46. Singh S.P., Parmar S.S., Raman K., Stenberg V.P., "Chemistry and Biological Activity of Thiazolidinones", Chem. Rev., 1981, 81, 175-203.

47. Грабенко А.Д., Кулаева JI.H., Пелькис П.С., "Исследования в ряду замещенных ариламидов дитиокарбоновых кислот", ХГС., 1970, 1621-1623.

48. Potts К.Т., Chen S.J., Kane J., Marshall J.L., "Mesoionic compounds. 39. Synthesis of some substituted five-membered systems using 1,2-bielectrophiles as cyclization agents", J. Org. Chem., 1977, 42,1633-1638.

49. Padwa A., Harring S.R., Hertzog D.L., Nadler W.R., "Cycloaddition chemistry of anhydro-4-hydroxy-l,3-thiazolium hydroxides (thioisomunchnones) for synthesis of heterocycles", Synthesis, 1994, 993-1004.

50. Corsaro A., Tarantello M., Purello G., "Trisubstituted thiazoles by a 671-clectrocyclization of iminothiocarbonyl ylides", Tetrahedron Lett., 1981, 22, 3305-3308.

51. Bandy M., Robert A., "A New synthetic route to mesoionic thiazoles", J. Chem. Soc., Chem. Commun, 1976, 23-26.

52. Baudy M., Robert A., Foucaud A., "Reaction of N-substituted thioamides with gem-dicyano epoxides: a new synthetic route to anhydro-4-hydroxythiazolium hydroxides", J. Org. Chem., 1978. 19, 3732-3736.

53. Guinamant J.L., Robert A., "Reaction des dicyanoepoxydes avec les reactifs binucleophiles azotes on avec leurs halohydrates, nouvelles syntheses en serie imidazole et imidazole condense", Tetrahedron., 1986.-Vol .42.-1169-1177.

54. Ueno M., Nabana Т., Togo H., "Novel Oxidative a-Tosyloxylation of Alcohols with Iodosylbenzene and p-Toluenesulfonic Acid and Its Synthetic Use for Direct Preparation of Heteroaromatics", J. Org. Chem., 2003, 68, 6424-6426.

55. Goerdeler J., Harstmann H., "Umsetzungen mit einweritigen acylierungsmittel", Chem. Ber., 1960, 93,671-78.

56. O'Mahony M.J., Rees C.W., Saville-Stone E.A., White A.J.P., Williams D.J., 4Spiro4,4.- and spiro[4,5]lactone from phtaloylcloride and 1,4- and 1,5-bisnucleophiles', Chem. Commun., 1998, 14591460.

57. Ohler E.; Kang H.-S.; Zbiral E., "2,3-Epoxy-4-oxoalkyl)phosphonsaure-ester als Synthone fur Thiazole", Chem. Be., 1988, 121, 533-546

58. Чарушин B.H., Баклыков В.Г., Чупахин O.H., Дрозд В.Н., "Циклизации N-алкилазиниевых катионов с бифункциональными нуклеофилами. 15. Изомеризация тиазоло4,5-6.хиноксалинов в присутствии кислот", ХГС,1985, 396-403.

59. Charushin V.N., Mochulskaya N.N., Andreiko А.А., Kodess M.I., Chupakhin O.N., "Use of tandem An-An reactions for the synthesis of thiazolo4.5-e.-1,2,4-triazines", Mendeleev Commun., 2002, 12, 28-30.

60. Takido Т., Tamura S., Sato K., "Synthesis of hexahydrooxoepithiopyridinedi-carboxamide by reaction of thioamides with N-substituted maleimides", J. Heterocycl. Chem., 1998, 35, 437-443.С

61. Wipf P., Venkataraman S., "A New Thiazole Synthesis by Cyclocondencasation of Thioamides and Alkynyl(Aryl)Iodonium Reagents", J. Org. Chem., 1996, 61, 8004-8005.

62. Liu В., Davis R., Joshi В., Reynolds D.V., "Phosphine-Catalyzed Annulation of Thioamides and 2-Alkynoates: A New Synthesis of Thiazolines", J.Org. Chem., 2002, 67, 4595-4598.

63. Becher J., Stidsen C.C., "Recent Developments in the Synthesis and Chemistry of 2-(lH)-Pyridinethiones and Related Compounds", Sulfur Reports, 1988, 8, 105-154. '

64. Литвинов В.П., "Частично гидрированные пиридинхалькогеноны", Изв. АН, Сер. хим., 1998,2123-2141.

65. Литвинов В.П., Кривоколыско С.Г., Дяченко В.Д., "Синтез и свойства 3-цианопиридин -2(1Я)-халькогенонов", ХГС, 1999, 579-609.

66. Литвинов В.П., "Многокомпонентная каскадная гетероциклизация перспективный путь направленного синтеза полифункциональных пиридинов", Успехи химии, 2003, 72, 1, 75-92.

67. Wallenfels К., Schuly Н., "Uber den Mechanismus der Wasserstoffiibertragung mit Pyridinnucleotiden, XVI: Ein dritter Тур isomerer Dihydropyridine der Nicotinsaureamid", Leibigs Ann., 1959, 621,215-221.

68. Якунин Я.Ю., Дяченко В.Д., Литвинов В.П., "Синтез производных 6-гидрокси-3-циано-5-этоксикарбонилпиридин-2-тиона" Изв. АН, Сер. хим., 1999, 196-197.

69. Якунин Я.Ю., Дяченко В.Д., Литвинов В.П. "Синтез производных 6-метил-5-фенилкарбамоил-3-цианопиридин-2-(1Н)-тио(селен)онов", ХГС, 2001, 831-835.

70. Schimdt U., Kubitzch Н., "Synthesen mit den Thioamiden der Malonsaure, II. Thiopyridone aus Cyanthioacetamid", Chem.Ber., 1960, 93, 1559-1565.

71. Никишин К.Г., Кислый В.Г., Нестеров В.Н. Шестопалов A.M. "Синтез, молекулярная и кристаллическая структура 3-амино-4-метил-6-трифторметилтиено2,3-6.пиридин-2-карбоксанилида", Изв. АН, Сер. хим., 1998, 701-703.

72. Кривоколыско С.Г., Дяченко В.Д., Русанов В.Б., Литвинов В.П., "Синтез и алкилирование 6-гидрокси -5-(2-теноил)-6-трифторметил-4-(2-хлорфенил)-3-цианопиридин-2-тиона", ХГС, 2001, 1076-1081.

73. Green В., Khaidem I.S., Grane R.I., Newaz S.S., "Unusual Knoevenagel condensations of 16a-substituted-16-methylene-17-keto-steroids", Tetrahedron, 1976, 32, 2997-3001.

74. Родиновская Л.А., Белухина E.B., Шестопалов A.M., Литвинов В.П., "Региоселективный синтез 5,6-полиметилен-3-циано-2(1//)-пиридинтионов и конденсированных систем на их основе", Изв. АН, Сер. хим., 1994, 489-497.

75. Озолс А.И., Пелчер Ю.Э., Калме З.А., Попелис Ю.Ю., Туровскис И.В.*, ДубурГЛ., "Синтез и химические свойства 8-арил-7-ацил-6-гидрокси-1,6-диметил-4-циано5,6,7,8-тетрагидро-3(2Я)-изохинолинов и"изохинолинтионов", ХГС, 1996, 59-66.

76. Шаранин Ю.А, Литвинов В.П., Клокол Г.В. Богданов B.C., Камериьский А.В., "Конденсированные пиридины. 5. Синтез и превращение 3'-циано-5а-андростено 17,16-Ь\ пиридин-2' (Г//)-тиона", Изв. АН СССР, Сер. хим., 1986, 1656-1659.

77. Родиновская Л.А, Шаранин Ю.А., Шестопалов A.M., Литвинов В.П., "Реакции циклизации нитрилов. 29. Региоселективный синтез и свойства 6-арил-3-циано-2(1#)-пиридинтионов и селенонов", ХГС, 1988, 805-812.

78. Фролова Н.Г., Завьялова В.К., Литвинов В.П., "Р-Кетоальдегиды в синтезе 6-алкил-Зциано-2(1#)-пиридинтионов", Изв. АН, Сер. хим., 1995, 727-731.

79. Родиновская JI.A, Шестопалов A.M., Белухина Е.В., Литвинов В.П., "Синтез 6-метил-З-циано-5-этилпиридин-2(1Я)-тиона и конденсированных гетероциклов на его основе", ХГ, 1995, 851-857.

80. Моряшова С.И., Саламандра Л.К., Федоров А.Е., Родиновская Л.А, Шестопалов A.M., Семенов В.В., "Региоселективный синтез и свойства 6-тиенил-3-цианопиридин-2(1#)-тионов", Изв. АН, Сер. хим., 1998, 365-368.

81. Фролова Н.Г., Завьялова В.К., Литвинов В.П., "Непредельные карбонильные соединения в синтезе 6-алкенил- и 4,6-диалкенил-3-циано-пиридин-2(1 #)-тионов", ЖОрХ, 1997, 33, 291-294.

82. Смирнова Т.А., Гаврилов М.Ю., "Синтез и реакции эфиров 3-циано-2-оксо-5,6-три(тетра)метилен-1,2-дигидроизоникотиновой и 2-амино-3-этоксикарбонил-5,6-три(тетра)метиленизоникотиновой кислот",ХГС, 1996, 370-373.

83. Miky J.A.A., Farry А.А., Indian J. Chem., 1997, 36B, 357.

84. Литвинов В.П., Шаранин Ю.А., Родиновская Л.А., "Новый метод синтеза замещенных 2-пиридинонов", Изв. АН СССР. Сер. хим., 1984, 1869.

85. Чунихин К., Родиновская Л.А., Шестопалов A.M., "Синтез 6-замещенных З-циано-5-нитро-пиридин-2(1Я)-тионов", Изв. АН. Сер. хим., 2003, 428-430.

86. Шахназаров А.К., Граник В.Г., "Реакция диендиаминодикетонов с нуклеофильными реагентами. Синтез производных 2-пиридона и 2-пиридинтиона", ХГС, 1987, 423-424.

87. Дяченко В.Д., Шаранин Ю.А., Шестопалов A.M., Родиновская Л.А., Туров А.В., Литвинов В.П., Промоненков В.К., "Реакции циклизации нитрилов. XXXIX. Синтез и превращения 6-гидрокси-3-циано-2(1#)-пиридинхалькогенонов", ЖОХ, 1990, 60, 2384-2392.

88. Краузе А.А., Дубур Г.Я., "Новый метод получения 3-циано-1,4-дигидропиридин-2(1Л)-тионов", ХГС, 1988, 1142.

89. Родиновская Л.А., Богомолов О.П., Шестопалов A.M., Литвинов В.П., "Регио- и стереоселективный синтез алкалоида табака никотилина и его функционально замещенных аналогов", Докл. АН, 1992, 324, 585-588.

90. Краузе А.А., Лиепиньш Э.Э., Пелчер Ю.Э., Калме З.А. Дубур Г.Я., "Синтез З-циано-5-этоксикарбонил-6-метил-3,4-дигидропиридин-2-тионов", ХГС, 1985, 95-102.

91. Краузе А., Дубурс Г., "Региоселективный синтез метилового эфира 5,7-дифенил-З-этоксикарбонилметил-4,7-дигидротиазоло3,2-д.пиридин-8-карбоновой кислоты", ХГС, 1997, 1421-1422.

92. Шелякин В.В., Дяченко В.Д., Шаранин Ю.А., "4-Метил-цианопиридин-2(1Я)тион", ХГС, 1995, 269-270.

93. Abdel-Galil F.A.M., Sallam M.M., Sherif S.M., Elnagdi M.H., "Activated nitriles in heterocyclic synthesis: The reaction of cyanothioacetamide with activated double bond systems", Leibigs Ann., 1986, 1639-1644.

94. Elgemeie G.E.H., Sherif S.M., Abdel-Aal F.A.E.-M., Elnagdi M.H., "Nitriles in heterocyclic synthesis: novel synthesis of 4-/7-thiopyran and of 2-hydroxy-6-pyridine thione derivatives", Z. Naturforsch. Chem Sci., 1986, 41B, 781-783.

95. Дяченко В.Д., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П., "Синтез 2,6-диамино-3,5-дициано-4-этил-4Я-тиопирана и его рециклизация в 6-амино-3,5-дициано-4-этилпиридин-2(1//)-тион", ХГС, 1996,1099-1103.

96. Дяченко В.Д., Кривоколыско С.Г., Шаранин Ю.А., Литвинов В.П., "Новый метод синтеза 6-амино-4-арил-3,5-дициано-3,4-дигидропиридин-2(1Я)-тионов рециклизацией 4-арил-2,6-диамино-4#-тиопиранов", ХГС, 1997, 909-914.

97. Родиновская Л.А., Шестопалов A.M., Нестеров В.Н., "Стереоселективный синтез иструктура 3,4-т/?анс-6-амино-4-арил-3-карбамоил-5-циано-1,2,3,4-тетрагидропиридин-2(1//)тионов", ХГС, 1996, 1376-1382.

98. Дяченко В.Д., Литвинов В.П., "Синтез №метилморфолин-6-оксо-3,5-дициано-1,4,5,6-тетрагидро-4-(спиропентан)-пиридин-2-тиолата в реакции Михаэля", ХГС, 1998, 208-212.

99. Брицун В.Н., Есипенко А.Н., Лозинский М.О., "Гетероциклизация тиоамидов, содержащих активную метиленовую группу", ХГС, 2008, 1763-1800. ;

100. Krauze A.,Popelis J., Duburs G., "Efficient Regioselective One-pot Synthesis of 2,3-Dihydro-7#-thiazolo3,2-a.pyridines", Heterocycl. Commun., 1997, 3, 515-520.

101. Краузе А., Дубурс Г., "Синтез 6-алкилтио-5-карбамоил-4-фенил-3-циано-3,4-дигидропиридин-2(1//)-онов", ХГС, 1999, 506-509.

102. Краузе А., Дубурс Г., "Синтез и свойства 4-(4-цианофенил)замещенных З-циано-1,4-дигидроприридин-2(ЗН)тионов", ХГС, 2000, 794-798.

103. Шаранин Ю.А., Шестопалов A.M., Промоненков В.К., "Стереохимические аспекты образования замещенных гидрированных 3-(1-пиридиний)-6-пиридинтиолатов и синтез 4,6-диарил-3-циано-2(1.£/)-пиридинтионов на их основе", ХГС, 1990, 370-375.

104. Шестопалов A.M., Родиновская Л.А., Шаранин Ю.А., Литвинов В.П., "Новый мнетод синтеза замещенных 2-пиридинов", Изв. АН СССР., Сер. хим., 1990, 2593-2599.

105. Шаранин Ю.А., Шестопалов A.M.,Нестеров В.Н., ЖОрХ, 1989, 25, 1323.

106. Дяченко В.Д., Литвинов В.П., "Синтез 2,6-диамино-3,5-дициано-4(3'-хлорфенил)-4Я-тиопирана", ХГС, 1997, 995-996.

107. Finkelstein B.L., Sethuraman M.R., "Synthesis of Novel Aminothiopyran Dicarboxylates", J, Heterocycl. Chem., 2000, 37, 1583-1586.

108. Jagodzinski T.S., Sosnicki J.G., Wesolowska A., "Reactions of p-keto thioamides with a,p~ unsaturated aldehydes. Synthesis of 6-hydroxypiperidine-2-thiones and бЯ-thiopyrans", Tetrahedron, 2003, 59,4183-4192.

109. Branskill J.S.A., Deand A., Ewing D.F., "Dimerisation of 3-aryl-2-cyanothioacrylamides. A 2S+ 4S. Cycloaddition to give substituted 3,4-dihydro-2#-thiopyrans", J. Chem. Soc., Perkin Trans. /., 1978, 629-633.

110. El-Sharabasy S.A., Hassan S.M., Gawald S.A., Dobaun H.A., Indian J .Chem., 1988, 27 B, 472474.

111. Дерябина Т.Г., Демина M.A., Вельская Н.П., Бакулев В.А., "Взаимодействие 2-циано-З-акрилтиоамидов с эфирами ацетиленкарбоновой кислоты и N-фенилмалеимидом", Изв. АН, Сер. хим., 2005, 12, 2784.

112. Недоля Н.А., Брандсма Л., Веркруйсе Х.Д., Трофимов Б.А. "2-Иминотиопираны из метилтиобутадиена и изотиоцианатов", ХГС. 1998, 626-629.

113. Nedolya N.A., "Novel Chemistry Based on Isotiocyanates and Polar Organometallics", Thesis Utrecht University, Utrecht: 1999.-144p.

114. Brandsma I., Nedolya N.A., Tarasova O.A., Trofimov B.A., "Synthesis of heterocyclic compounds from metallted compounds and isothiocyanates",ХГС, 2000, 1443-1463.

115. Гетероциклические соединения. Под ред. Эльдерфилда Р., М.:Издатинлит, 1960, Т. 6, 611 с.

116. Ненайденко В.Г., Санин А.В., Лебедев М.В., Баленкова Е.С., "Синтез трифторметилсодержащих гетероциклов ряда тиазина", ЖОрХ, 1995, 31, 783-785.

117. Ненайденко В.Г., Санин А.В., Баленкова Е.С., "Методы синтеза а,Р-непредельных трифторметилкетонов и их использование в органическом синтезе", Успехи химии, 1999, 68, 483505.

118. Миронова Г.А., Куклин В.Н., Кириллова Е.Н., Ивин Б.А.," Оксо- и тиоксопроизводные 1,3-тиазинов", ХГС, 1986,3-16.

119. Hartmann Н., "Ein einfacher zugang zu 1,3-thiazinium-salzen", Tetrahedron Lett., 1972, 13, 3977-3978.

120. Spritzner R, Scholz M.D., Schroth W., "Ketovinylierung von thiocarbonamiden und thioharnstoffen. Zur ambidenz der thioamidefunktion", Tetrahedron, 1982, 38, 927-936.

121. Schroth W., Spritzner R, Koch В., "Synthese von 1,3-thiaziniumsalzen aus P-chlorvinilketnen und thioamiflinkthionellen verbindungen", Tetrahedron, 1982, 38, 937-948.

122. Spritzner R, Schroth W. Zur., "1,3-Thiazin-ringkontraktion: neue aspekte durch 6-donorsubstituenten", Tetrahedron Lett., 1985, 26, 3971-3974.

123. Bhatia S.H., Buckley D.M., McCabe R.W., Avent A., Brown R.G., Hitchcock P.B., "Novel photochemical rearrangement of dihydro-l,3-thiazines", J. Chem. Soc., Perkin Trans. I., 1998, 569-574.

124. Potts K.T., Ehlinger R., Nichols W.M., "Mesoionic compounds. XXXIII. Thermal rearrangement of 4H-l,3-thiazinium betaines to 4-quinolones", J. Org. Chem., 1975, 40, 2596-2600.

125. Куклин В.H.,Кириллова Е.Н., Ивин Б.А., "Исследование азолов и азинов. XCIV. Строение 5-замещенных 1,3-тиазин-4,6-дионов",ЖО¥, 1995, 65, 1015-1021.

126. Бейлин В.Г., Дашкевич Л.Б., Кириллова Е.Н., "Химия недокиси углерода. XXXII. Малонирование эфиров дитиокарбаминовой кислоты недокисью углерода", ЖОрХ, 1970, 6, 26092612.

127. Martin J.С., Bronnock К.С., Menn R.C. Ketenes. X., "Heterocyclic Systems Derived from Dimethylmalonyl Chloride", J. Org. Chem., 1966, 31, 2966-2972.

128. Ziegler E., Steiner E., "Synthesen von Heterocyclen. 67. Mitt.: Uber Thiobarbitursauren", Monathsh. Chem., 1965, 96, 548-552.

129. Бейлин В.Г., Гиндин В.А., Кириллова Е.Н., Дашкевич Л.Б., "1,3-Тиадиазиноны и пиримидиндионы. I. Структура и таутомерия 2-замещенных 4,6-диоксодигидро-1,3-тиазинов", ХГС, 1976, 1042-1046.

130. Глотова Т.Е., Нахманович А.С., Мабаракшина Н.С., "Синтез замещенных перхлоратов 1,3-тиазиния", ХГС, 1988, 705-708.

131. Низовцева Т.В., Комарова Т.Н., Нахманович А.С., Лопырев В.Ф., "Синтез перхлоратов 4-амино-2-ацилметилен-1,3-дитиен-6-иминия", ХГС, 2000, 1293-1296.

132. Глотова Т.Е., Нахманович А.С., Комарова Т.Н., Сигалов М.В., "Синтез производных 1,2,4-тидиазола реакцией тиосемипроизводных и их 1- или 4-замещенных производных с1-бром-2-ацилацетиленами", ХГС, 1990, 1141-1143.

133. Литвинов В.П., "Илиды пиридиния в органическом синтезе. Часть II. Илиды пиридиния как нуклеофильные реагенты", ЖОрХ, 1994, 30, 975-1572-1598

134. Литвинов В.П., "Илиды пиридиния в органическом синтезе. Часть III. Илиды пиридиния как диполи в реакциях циклоприсоединения", ЖОрХ, 1995, 31, 1441-1481

135. Katritsky A.R., Grrzesowiak N.E., Alvares-Builla J., "Preparation of Tetrahydroindolizines from Pyridinium and Isoquinolinium Ylides", J. Chem. Soc., Perkin Trans. /., 1981, 1180-1185.

136. Михайловский А.Г., Шкляев B.C., "Пирроло2,1-а.изохинолины", ХГС, 1997, 291-312.

137. Fisher E., Rembaz G., Wollin K.M., "Synthese neuer Thieno 2',з'; 4,5.imidazo[l,2-ajpyridiniumsalze", J. Prakt. Chem., 1980, 322, 375-380.

138. Sato S., Ohta M., "The Reaction of JV-Acylmethylisoquinolinium Betain with Heterocumulens", Bull. Chem. Soc. Japan., 1969, 42, 2054-2056.

139. Krohnke F., Steurnagel H.H., "Pyridinium-Derivate der Dithioessigsaure, II. Alkylierungen und Acylierungen", Chem. Ber., 1962, 95 1118-1123.

140. Берсенева B.C., Бакулев В.А., Мокрушин B.C., Лебедев A.T., "Синтез и свойства тиокарбамоилметилпиридиний(изохинолиний)илидов", ХГС, 1989, 1639-1643.

141. Берсенева B.C., Бирючева Н.Ю., Бакулев В.А., "Два направления гетероциклизации тиокарбамоилметилпиридиний(изохинолиний)илидов при взаимодействии с эфирами ацетиленкарбоновых кислот", ХГС, 1993, 1688-1691.

142. Теоретические основы химии гетероциклов. Пожарский А.Ф., Москва: Химия, 1985, 280с.

143. Данилкина Н.А., Михайлов Л.Е., Ивин Б.А., "Конденсации тиоамидов с производными ацетиленкарбоновых кислот", ЖОрХ, 2006, 42, 807-839.

144. Giammona G., Neri М., Carlisi В., Pazzo A., La Rosa С., "Reactions of Azoesters and Dimethyl Acethylendicarboxylate with 3-Methyl-1,2,4-triazole-5-thione", J. Heterocycl. Chem., 1991, 28, 325328.

145. Гринблат Е.И., Постовский И.Я., "Реакции присоединения ацетиленкарбоновых кислот и их эфиров. И. Реакции с циклическими тиоамидами", ЖОХ, 1961, 31, 394-400.

146. Hendrickson J.B., Reeds P., Templeton J.F., "A New General Heterocycle Synthesis; Use of Acetylenedicarboxylic Esters", J. Am. Chem. Soc., 1964, 86,107-111.

147. Short F.W., Littleton B.C., Johnson J.L., "Reaction of thiourea with bromosuccinates, maleates, fumarates, and acetylencarboxylates", Chemistry and Industry, 1971, 19, 705-707.

148. Брицун B.H., Лозинский M.O. "Циклоацилирование тиоамидов и их производных соединениями, содержащими активированные кратные связи", ХГС, 2007, 1283-1313.

149. Giannola L.I., Giammona G., Palasso S., "Synthesis and Characterisation of New 2,6-Disubstituted Thiazolo3,2-b.[l,2,4-]triazine-3,7-diones", J. Chem. Soc., Perkin Trans J., 1984, 27072710.

150. Каусс В.Я., Лиепинын Э.Э., Калвинып И.Я., Лукевиц Э.Я., "Строение продуктов присоединения тиосемикарбазидов и тиосемикарбазонов к ацетиленовой кислоте и её диметиловому эфиру", ХГС, 1990, 120-125.

151. Bakulev V.A., Lebedev A.T., Dankova E.F., Mokrushin V.S., Petrosyan V.S., "Two directions of cyclization of a-diazo-a-dithioamides. New rearrangements of l,2,3-triazole-4-carbothioamides", Tetrahedron, 1989, 45, 7329-7340.

152. Dehaen W., Voets M., Bakulev V.A., "Synthesis and Propeties of 1,2,3-thiadiazoles", in book "Advancers in Nitrogen Heterocycles", JAI Press Inc.: Stamford, Connecticut, 2000, Vol. 4, 37-106.

153. Краузе А., Дубурс Г., "Способ получения 3-оксо-2,3,4,7-тетрагидротиазоло3,2-а.пиридинов", ХГС, 1996, 1134-1135.

154. Krauze A., Popelis J., Duburs G., Efficient regioselective one-pot synthesis of partially hydrogenated thiazolo3,2-a.pyridines, Tetrahedron, 1998, 54, 9161-9168.

155. Краузе А., Верхе P., Дубурс Г., "Реакция 1,4-дигидропиридин-2(ЗЯ)-тиона с эпихлоргидрином", ХГС, 1994, 139-140.

156. Lie R., Undheim К., "N-Quaternary Compounds. Part XXXIII. Reaction between Pyridine-2-thiones and Activated Acetylenes", Acta Chem.Scand, 1973, 27, 1756-1762.

157. Undheim K., Riege L.A., "Adduct Formation between Pyridine-2-thiones and Acetylenic Carbonyl Derivatives", J. Chem.Soc., Perkin 1,1975, 1493-1496.

158. Офицеров В.И., Мокрушин B.C., Нифонтов В.И., Пушкарева 3.B., Никифорова Н.В., Лыч JI.H., "Синтез аналогов 5(4)-аминоимидазол-4(5)-карбоксамида и пуринов. IV. Синтез производных 5(4)-меркаптоимидазол-4(5)-карбоновой кислоты", ХГС, 1975, 1550-1554.

159. Бакулев В.А., Мокрушин B.C., Гришаков А.Н., Пушкарева З.В., "Синтез аналогов 5(4)-аминоимидазол 4(5)-карбоксамида и пуринов. 11. Исследование строения и реакционной способности имидазолтиоамидов", ХГС, 1982, 957-962.

160. Данкова Е.Ф., Бакулев В.А., Гришаков А.Н., Мокрушин B.C., "Перегруппировки 5-амино-1,2,3-тиадиазол-4-карботиоамидов", Изв. АН СССР, Сер. хим., 1988, 1126-1128.

161. Данкова Е.Ф., Бакулев В.А., Карцев В.Г., "Метилирование 1,2,3-тиадиазол-4-карботиоамида" Изв. АН, Сер. хим., 1990, 938-940.

162. Андриянкова Л.В., Абрамова Н.Д., Перциков Б.З., Афонин А.В., Павлова Т.О., "Механизм образования 1,3-тиазинбензимидазолов в реакции бензимидазол-2-тиона с замещенным цианоацетиленом", ЖОрХ, 1986, 22, 2455-2457.

163. Абрамова Н.Д., Тржцинская Б.В., "Структура и свойства имидазол-2-тионов", ХГС, 1988, 1587.

164. Штефан Е.Д., Введенский В.Ю., "Таутомерия гетероциклйческих тиолов. Пятичленные гетероциклы", Успехи химии, 1996, 65, 326-333.

165. Моржерин Ю.Ю., Поспелова Т.А., Глухарева Т.В., Берсенева B.C., Розин Ю.А., Тарасов Е.В., Бакулев В.А., "Гетарил-1,2,3-тиадиазолил сульфиды", ХГС, 2000, 1388-1395.

166. Krohnke F., Uber Eniminbetaine (I. Mitteil), Chem Ber., 1939, 72, 83-89.

167. Catten J.P., Karafiglogluo P., Lablache-Combier A., Lethan Nga, Surpeatleanu G., "Reactivite des ylures d'isoquinoleinium: Etude par ESCA de la reaction d'echange de substituant", Tetrahedron, 1976, 32,461-465.

168. Fujito H., Tominaga Y., Matsuda Y., Kobayashi G., "Reaction of Isoquinolinium Ylide with Ketenethioacetals", Heterocycles, 1976, 4, 939-942.

169. Андосова Г.В., Конюхов B.H., Кондакова M.A., Ильенко В.И., "Синтез 5-метил-З-фенил-4-изоксазолкарбоксамидов и их тиоаналогов", Деп. рукопись, ВИНИТИ, 1986, N 12, 147-149.

170. Садчикова Е.В., Гулькова О.В., Безматерных М.А., Мокрушин B.C., "Синтез новых производных 5-аминоимидазол-4-карбоксамида", в кн. "Достижения б органическом синтезе", УрОРАН, Екатеринбург: 2003, 124-133.