Монотиооксамиды в органическом синтезе тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Косарев, Сергей Александрович АВТОР
кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ
1998 ГОД ЗАЩИТЫ
   
02.00.03 КОД ВАК РФ
Диссертация по химии на тему «Монотиооксамиды в органическом синтезе»
 
 
Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Косарев, Сергей Александрович, Москва

* 4 Р ■ у*

• к " . > / * &

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО

На правах рукописи

КОСАРЕВ Сергей Александрович

МОНОТИООКСАМИДЫ В ОРГАНИЧЕСКОМ

СИНТЕЗЕ

02.00.03 - Органическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук, ведущий научный сотрудник В. Н. Яровенко

Москва -1998

■ 2

Содержание

ВВЕДЕНИЕ................................................................................................... 4

Глава I. Реакции тиоамидной группы с iV-нуклеофилами (литературный обзор)......... 5

1.1. Строение монотиооксамидов..................................................................... 6

1.2. Реакции монотиооксамидов с аминами........................................................ 8

1.3. Взаимодействие тиоамидов с iV-нуклеофилами.............................................. 10

1.3.1. Взаимодействие тиоамидов с аммиаком, первичными и вторичными аминами...... 10

1.3.2. Взаимодействие тиоамидов с третичными аминами........................................ 19

1.3.3. Образование циклических продуктов при взаимодействии тиоамидов с диаминами 19

1.3.4. Взаимодействие тиоамидов с гидроксиламином............................................. 21

1.3.5. Взаимодействие тиоамидов с гидразинами и гидразидами................................ 24

I.3.7. Взаимодействие тиоамидов с органическими и неорганическими азидами............ 31

Глава II. Синтез производных щавелевой кислоты и гетаренкарбоксамидов на основе

продуктов взаимодействия монотиооксамидов с iV-нуклеофилами (обсуждение результатов)......................................................................... 32

II. 1. Синтез исходных монотиооксамидов........................................................... 32

II.2. Взаимодействие монотиооксамидов с аминами.............................................. 32

II. 3. Взаимодействие монотиооксамидов с гидразидами......................................... 38

II.4. Синтез карбамоиламидоксимов.................................................................. 38

II. 5. Установление строения монотиооксамидов................................................... 44

11.6. Синтез 3-карбамоил-1,2,4-оксадиазолов и изучение их взаимодействия с нуклеофилами........................................................................................ 49

11.7. Синтез карбамоилгидроксимоилхлоридов..................................................... 52

11.8. Взаимодействие гидроксимоилхлоридов с нуклеофилами................................. 55

11.8.1. Синтез производных щавелевой кислоты..................i................................... 55

11.8.2. Синтез гетаренкарбоксамидов................................................................... 57

II.9. Испытание карбамоиламидоксимов на биологическую активность.................... 60

Глава III. Экспериментальная часть................................................................. 61

III. 1. Взаимодействие N(0) -арилтиооксамидов с первичными и вторичными аминами... 61

111.2. Взаимодействие Л^О^-арилтиооксамидов с метиламином................................. 62

111.3. Взаимодействие Л^С^-арилтиооксамидов с этилендиамином............................. 62

111.4. Взаимодействие монотиооксамидов с 1,3-диаминопропаном............................. 63

III. 5. Взаимодействие хлорацетамидов с этилендиамином и элементной серой............. 64

111.6. Взаимодействие ТУ^-арилтиооксамидов с гидразидами................................... 65

111.7. Взаимодействие N(0)-арилтиооксамидов с гидроксиламином............................ 66

III. 8. Взаимодействие карбамоиламидоксимов с хлорангидридами кислот................... 68

111.9. Взаимодействие 3-карбамоил-1,2,4-оксадиазолов с аминами............................. 72

111.10. Взаимодействие карбамоиламидоксимов с нитритом натрия в присутствии соляной кислоты................................................................................................ 76

III. 11. Взаимодействие карбамоиламидоксимов с нитритом натрия в присутствии уксусной

кислоты................................................................................................ 78

III. 12. Взаимодействие карбамоиламидоксимов с нитритом натрия в присутствии серной

кислоты................................................................................................ 78

III. 13. Взаимодействие карбамоилгидроксимоилхлоридов с нуклеофилами.................... 80

IV. ВЫВОДЫ.............................................................................................96

V. Список литературы................................................................................ 97

VI. Приложение..........................................................................................103

Выражаю искреннюю благодарность моему научному руководителю, доктору химических наук Владимиру Николаевичу Яровенко за предоставленную возможность работать над интересной темой, постоянное внимание, ценные советы и помощь при выполнении диссертационной работы. Сердечно благодарю также кандидата химических наук Игоря Викторовича Заварзина за ценные советы, помощь и поддержку.

ВВЕДЕНИЕ

Монотиооксамиды, содержащие в одной молекуле амидный и тиоамидный фрагменты, обладают большими потенциальными синтетическими возможностями. Подходы, основанные на превращениях амидной и тиоамидной групп, перспективны для получения разнообразных соединений, в том числе гетероциклических структур. Исследование особенностей поведения амидной и тиоамидной групп монотиооксамидов также представляет несомненный теоретический интерес.

Однако до настоящего времени химия монотиооксамидов практически не была изучена в основном из-за отсутствия удобного метода их получения. Недавно в лаборатории гетероциклических соединений ИОХ РАН был разработан удобный общий способ синтеза монотиооксамидов, заключающийся во взаимодействии доступных хлорацетамидов с раствором элементной серы в аминах. Это позволило нам приступить к систематическому исследованию реакционной способности монотиооксамидов.

В настоящей работе изучена возможность проведения селективных реакций тиоамидного фрагмента монотиооксамидов с /V-нуклеофилами с целью создания простых методов синтеза различных труднодоступных производных щавелевой кислоты и гетаренкарбоксамидов. Данный подход позволил синтезировать широкий ряд различных гетероциклических соединений (фуроксанов, изоксазолов, изоксазолинов, 1,2,4- и 1,3,4-оксадиазолов, 1,2,4-триазолов, 1,4,2-оксатиазолов, имидазолинов, тетразолов, 1,4,5,6-тетрагидропиримидинов), содержащих карбамоильную группу, которые могут представить интерес в синтезе лекарственных веществ и пестицидов.

Диссертация выполнена в соответствии с планом НИР ИОХ РАН по теме № 7 "Изучение основных закономерностей образования гетероциклов, их реакционной способности и практически полезных свойств" (Гос. per. № 01870090351).

Глава I. Реакции тиоамидной группы с ./У-нуклеофилами

(литературный обзор)

Хотя впервые монотиооксамиды были получены еще в начале века, до настоящего времени химия этих соединений практически не была изучена.

В настоящем литературном обзоре отражены немногие работы, посвященные строению и реакциям монотиооксамидов с ТУ-нуклеофилами.

Синтетический потенциал монотиооксамидов складывается из реакционной способности амидной и тиоамидной групп. Поскольку целью данной диссертационной работы явилось изучение взаимодействия тиоамидного фрагмента монотиооксамидов, нами проанализированы литературные данные по реакционной способности тиоамидов по отношению к тУ-нуклеофилам. Основное внимание в обзоре уделено взаимодействию тиоамидов с аминами, гидроксиламином, гидразином.

Тиоамиды являются реакционноспособными тиоаналогами амидов карбоновых кислот. Вследствие легкой поляризуемости тг-связи С=5, образующейся за счет перекрывания 2р-орбитали атома углерода и 5р-орбитали атома серы, тиокарбонильная группа значительно легче, чем карбонильная группа взаимодействует с нуклеофильными реагентами. По этой причине тиоамиды находят широкое применение в синтезе самых разнообразных соединений, в том числе и гетероциклических структур. Химии тиоамидов посвящен ряд обзоров [1-11].

1.1. Строение монотиооксамидов

Формально, наиболее интересные в синтетическом плане незамещенные, № монозамещенные или N. N '-дизамещенные монотиооксамиды можно представить в виде 4 таутомерных структур:

Данные рентгеноструктурного анализа показывают, что во всех рассмотренных случаях в кристаллах монотиооксамиды находятся в виде формы А.

На примере строения Л^-бутил-Л^О^-фенилтиооксамида (1) (рис. 1) установлено [12], что за исключением бутильного заместителя молекула плоская (плоскость А): максимальное отклонение атомов от этой плоскости не превышает 0.04 А. Бутильный заместитель также практически плоский (плоскость В), угол А/В равен 82.2°. В тиооксамидном фрагменте атомы £ и О занимают транс-, а атомы Б ж N $-цис-положение относительно ординарной связи С-С. При этом конформация молекулы стабилизируется двумя прочными внутримолекулярными водородными связями. Так же построен фрагмент - НЫС(8)С(0)ЫН - в молекуле монозамещенного тиооксамида 2 [13]. Напротив, в тетразамещенном тиооксамиде 3 [14] группы ЫСБ и ЫСО повернуты друг относительно друга на 87.4°.

2 3

// ^ Н

N .8 О

И.

Ме

Рис. 1. Молекулярная структура Л^-бутил-Л^О^-фенилтиооксамида 1-

Обращает на себя внимание длина связи С(1)—С(2) в молекуле монотиооксамида 1 (1.524 А), которая заметно превышает стандартное значение для ординарной С(зр2)—С^р2)-связи в сопряженных системах (1.46 -1.48 А [15]), что указывает на отсутствие сопряжения между тиоамидным и амидным фрагментами. В молекулах 2, 3 аналогичная связь также удлинена (1.513 и 1.533 А соответственно), т.е. этот факт не зависит от природы заместителей и конформации молекулы и характерен для структур с тиооксамидной группой. Полученные результаты согласуются с данными спектральных исследований и квантово-химических расчетов, приведенными в других работах [16,17].

Таким образом, отсутствие сопряжения между амидной и тиоамидной группами монотиооксамидов приводит, по-видимому, к тому, что природа заместителей у атома азота амидной группы не должна оказывать существенного влияния на реакционную способность тиоамидного фрагмента.

1.2. Реакции монотиооксамидов с аминами

Как уже отмечалось выше, свойства монотиооксамидов мало изучены, а их реакции с А^-нуклеофилами сводятся к взаимодействию с аминами и гидразином. В литературе описано переамидирование монотиооксамида 4 под действием первичных аминов [18].

в Э

О о

4 5а,Ь

К = С4Н9(а); С12Н25(Ь)

Реакция протекает только по тиоамидной группе, а амидная группа не затрагивается. Хотя в ряде случаев получены хорошие выходы, следует отметить, однако, что условия

реакции - кипячение в соответствующем амине - далеки от оптимальных. Поэтому данный метод не позволяет вводить в реакцию низкокипящие или малоустойчивые амины, такие как метиламин, циклопропиламин. Влияние заместителей в амидном и тиоамидном фрагменте на протекание процесса переамидирования в работе не изучалось.

Описано взаимодействие монотиооксамидов 6 с диаминами, приводящее к образованию имидазолинов или тетрагидропиримидинов [19].

В данной работе [19] монотиооксамиды синтезировали из оксамидов под действием реактива Лоуссона и затем вводили в реакцию с этилендиамином. Ограничениями этого метода является применение малодоступных хлорангидридов щавелевой кислоты в синтезе оксамидов из малоосновных аминов и также необходимость использования реактива Лоуссона. В работе [19] также не выявлено влияние основности уходящей группы на скорость переамидирования.

При реакции монотиооксамидов 8 с гидразином образуются амидразоны 9 [20]:

О

О

6

п=2,3

7

N

в

О

О

8

К = Аг; А1к

9

1.3. Взаимодействие тиоамидов с Л'-нуклеофилами

Реакции тиоамидов с А/-нуклеофилами могут протекать по двум направлениям:

a) замещение атома серы с образованием структуры Е,

b) переамидирование аминогруппы, приводящее к новому тиоамиду Р.

При использовании избытка амина может реализоваться замена и серы, и аминогруппы (путь с) с образованием структуры С.

X. ^

N

I

К'

1Ми

Ми

к N

I

К'

Е

8

х

N11

Р

X

14 1Чи в

Л"

Следует отметить, что в настоящее время не установлены факторы, влияющие на протекание процесса по тому или иному направлению при использовании тУ-нуклеофилов,

содержащих первичные аминогруппы.

1.3.1. Взаимодействие тиоамидов с аммиаком, первичными и вторичными аминами

Образование солей амидинов при взаимодействии алифатических и ароматических тиоамидов 10 с концентрированными растворами гидрооксида аммония было установлено

еще в XIX веке [21,22]. Выход амидинов 11 увеличивался при добавлении хлорида ртути, которая сдвигает равновесие, образуя сернистую ртуть:

^ МИ,

+МН, р мии С +NN3 НдС12 _3 ^ ^ЫН.НС!

Б 10

-ын,

1чн0

-Н^ ЫН4С1

1ЧН2 11

В аналогичных условиях при действии первичных аминов получаются 7У-замещенные амидины. Так, взаимодействие фенилтиоацетамида 12 с анилином в абсолютном этиловом спирте приводит к образованию А^-фенилацетамидина 13 [23], а с тиобензамидом 14 соответственно к тУ-фенил- и Д^'-дифенилбензамидинам 15 и 16 [24]. Взаимодействием тиобензанилида с расплавленным солянокислым анилином также получен А^ТУ'-дифенилбензамидин [25].

NN3 РЬ1\1Н2хНС1

РЬМН2хНС1 ЕЮН

14

Кратковременное нагревание (1 мин) тиоамида 17Ь в этанольном растворе аммиака приводит к ]У'-этоксикарбонилпиррол-2-карбоксамидину с выходом 89% [26]. Если в качестве заместителя присутствует тиофеновый цикл (17а), то процесс замещения протекает в более жестких условиях: при нагревании в запаянной ампуле в течение 30 мин [27]:

ЕЮН

NH

3

Et

O-

Et

17a,b

18a, b

X = S (a); NH (b)

При действии на тиазолидины 19 бутиламина происходит замещение тиокарбонильного фрагмента остатком амина [28]:

В результате длительного стояния (6 дней) смеси Л^-этоксикарбонилпиррол-2-тиокарбоксамида 17Ь и анилина при комнатной температуре образуется TV-этоксикарбонил-7У-фенилпиррол-2-карбоксамидин 21Ь (выход 91%) [26]. Тиоамид 17а, содержащий тиофеновый цикл, при кипячении в этаноле в течение 2 часов также превращается в амидин 21а, а при нагревании с морфолином в ЕЮН в обоих случаях происходит образование соответствующих морфолиновых производных 21с,d [27]:

S

Bu

19

20

21a-d

17a,b

/ \

X = S (a, c), NH (b, d); HNRR1 = PhNH2(a, b);HN 0(c, d)

Однако реакция с анилином для этих соединений может протекать и по соседней группе при кратковременном нагревании (1 мин) с образованием продуктов замещения 22а,Ь [26]:

РЬМН2 У /7 I X \ о

к

22а, Ь

X = Э (а), N4 (Ь)

тУ-этоксикарбонилпиррол-1 -тиокарбоксамид 23 во многих отношениях аналогичен своему изомеру 17Ь в реакциях с аминами [26]:

ГтУ

й -к \ ж3 ^ о 3

26 ^ Г^Ч 25

^ЛЛ77

^ н т п

ны о О в

/ 23 РТ2

ЛЛ^ «ЛгЧ*

О N№11

27 24

Взаимодействие тиолактама 28 с насыщенным спиртовым раствором аммиака приводит к амидину 29а [29]. При действии первичных аминов также образуются амидины 29Ь [30,31]:

НО но

28 29а,b

R = Н, Alk

Первичные амины с ДА^-дизамещенными тиоамидами (например, ди-метилтиоформамидом) образуют Л^А^Л^-тризамещенные амидины. Так, при кипячении смеси диметилтиоформамида, 1-нафтиламина и метилата натрия Л/Ч1-нафтил)-Л/-диметилформамидин вьщелен в виде комплекса с тринитробензолом [32].

Действие аммиака может привести к продукту переамидирования без затрагивания тиокарбонильной группы [27]:

При взаимодействии 5-валеротиолактама 31 с бензилзамещенным 6-аминоглюкозидом 32 образуется амидин - псевдодисахарид 33 с хорошими выходами [33]:

31 32 33,90%

Вторичные амины обычно переамидируют тиоамиды: тиоацетамид и пиперидин в эфире дают ^-(тиоацетил)пиперидин [34], диэтиламин и тиоформамид -ДтУ-диэтилтиоформамид [35].

Однако, К тУ-дизамещенные тиоамиды не всегда реагируют с первичными или вторичными аминами. Так, реакция циклического тиоамида 1-метил-2-пирролидинтиона 34 с пиперидином и анилином не приводит к образованию продуктов замещения [36]:

36 34 35

Нагревание индолинтионов-2 37 в токе азота в течение 2-27 ч. в избытке первичного или вторичного амина с выходом 40-80% приводит к А^-замещенным 2-аминоиндолам 38 [36]:

При увеличении размера и числа заместителей К и К' выходы ТУ-замещенных 2-аминоиндолов уменьшаются. Аналогичные реакции с пропил- и изопропиламином приводят к получению целевых продуктов с неудовлетворительными выходами.

Авторы отмечают также, счто реакция с аминами не является общей для 2-индолинтионов. Так, при нагревании тиона 37 с избытком азиридина в течение 2,5 часа образуется ¿"-алкилированные соединение 39 вместо ожидаемых производных 2-аминоиндола [36]:

N

I

Ме 37

N

I

Ме 39

Б—СН2СН2МН2

При кипячении 2-индолинтиона в анилине или 7У-метиланилине также не наблюдается замещение атома серы, и образования 2-аминоиндолов не происходит [36].

Глюкоамидины 42, 43 легко образуются в результате взаимодействия соответствующих тиоамидов 40, 41 с аминами в присутствии стехиометрических количеств ЩО. В зависимости от наличия заместителей у азота тиоамидной группы, процесс может протекать с образованием различных амидинов [37]:

О НЫ^^

7

■ы

/ Н НдО

АсО

АсО'

АсО

АсО

о ме ныа^з

АсО1

НдО

N^3

N^3

АсО ОАс

АсО ОАс

41

43

В реакции с Л^-монозамещенными тиоамидами 40, по-видимому, принимает участие бидентатный комплекс ртути с тиоамидом, в то время как Л^У-дизамещенные производные 41 образуют предположительно монокоординированный комплекс. В отсутствие ионов этого металла происходит образование амида и самопроизвольное снятие защиты с гидроксильных групп.

Ароматические амины не вступают в эту реакцию. Причина, по мнению авторов, кроется в а) низкой основности амина, который не может образовать координированный комплекс; б) низкой нуклеофильности амина, не позволяющей взаимодействовать с к