Монотиооксамиды в органическом синтезе тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

* 4 Р ■ у*

• к " . > / * &

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО

На правах рукописи

КОСАРЕВ Сергей Александрович

МОНОТИООКСАМИДЫ В ОРГАНИЧЕСКОМ

СИНТЕЗЕ

02.00.03 - Органическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук, ведущий научный сотрудник В. Н. Яровенко

Москва -1998

■ 2

Содержание

ВВЕДЕНИЕ................................................................................................... 4

Глава I. Реакции тиоамидной группы с iV-нуклеофилами (литературный обзор)......... 5

1.1. Строение монотиооксамидов..................................................................... 6

1.2. Реакции монотиооксамидов с аминами........................................................ 8

1.3. Взаимодействие тиоамидов с iV-нуклеофилами.............................................. 10

1.3.1. Взаимодействие тиоамидов с аммиаком, первичными и вторичными аминами...... 10

1.3.2. Взаимодействие тиоамидов с третичными аминами........................................ 19

1.3.3. Образование циклических продуктов при взаимодействии тиоамидов с диаминами 19

1.3.4. Взаимодействие тиоамидов с гидроксиламином............................................. 21

1.3.5. Взаимодействие тиоамидов с гидразинами и гидразидами................................ 24

I.3.7. Взаимодействие тиоамидов с органическими и неорганическими азидами............ 31

Глава II. Синтез производных щавелевой кислоты и гетаренкарбоксамидов на основе

продуктов взаимодействия монотиооксамидов с iV-нуклеофилами (обсуждение результатов)......................................................................... 32

II. 1. Синтез исходных монотиооксамидов........................................................... 32

II.2. Взаимодействие монотиооксамидов с аминами.............................................. 32

II. 3. Взаимодействие монотиооксамидов с гидразидами......................................... 38

II.4. Синтез карбамоиламидоксимов.................................................................. 38

II. 5. Установление строения монотиооксамидов................................................... 44

11.6. Синтез 3-карбамоил-1,2,4-оксадиазолов и изучение их взаимодействия с нуклеофилами........................................................................................ 49

11.7. Синтез карбамоилгидроксимоилхлоридов..................................................... 52

11.8. Взаимодействие гидроксимоилхлоридов с нуклеофилами................................. 55

11.8.1. Синтез производных щавелевой кислоты..................i................................... 55

11.8.2. Синтез гетаренкарбоксамидов................................................................... 57

II.9. Испытание карбамоиламидоксимов на биологическую активность.................... 60

Глава III. Экспериментальная часть................................................................. 61

III. 1. Взаимодействие N(0) -арилтиооксамидов с первичными и вторичными аминами... 61

111.2. Взаимодействие Л^О^-арилтиооксамидов с метиламином................................. 62

111.3. Взаимодействие Л^С^-арилтиооксамидов с этилендиамином............................. 62

111.4. Взаимодействие монотиооксамидов с 1,3-диаминопропаном............................. 63

III. 5. Взаимодействие хлорацетамидов с этилендиамином и элементной серой............. 64

111.6. Взаимодействие ТУ^-арилтиооксамидов с гидразидами................................... 65

111.7. Взаимодействие N(0)-арилтиооксамидов с гидроксиламином............................ 66

III. 8. Взаимодействие карбамоиламидоксимов с хлорангидридами кислот................... 68

111.9. Взаимодействие 3-карбамоил-1,2,4-оксадиазолов с аминами............................. 72

111.10. Взаимодействие карбамоиламидоксимов с нитритом натрия в присутствии соляной кислоты................................................................................................ 76

III. 11. Взаимодействие карбамоиламидоксимов с нитритом натрия в присутствии уксусной

кислоты................................................................................................ 78

III. 12. Взаимодействие карбамоиламидоксимов с нитритом натрия в присутствии серной

кислоты................................................................................................ 78

III. 13. Взаимодействие карбамоилгидроксимоилхлоридов с нуклеофилами.................... 80

IV. ВЫВОДЫ.............................................................................................96

V. Список литературы................................................................................ 97

VI. Приложение..........................................................................................103

Выражаю искреннюю благодарность моему научному руководителю, доктору химических наук Владимиру Николаевичу Яровенко за предоставленную возможность работать над интересной темой, постоянное внимание, ценные советы и помощь при выполнении диссертационной работы. Сердечно благодарю также кандидата химических наук Игоря Викторовича Заварзина за ценные советы, помощь и поддержку.

ВВЕДЕНИЕ

Монотиооксамиды, содержащие в одной молекуле амидный и тиоамидный фрагменты, обладают большими потенциальными синтетическими возможностями. Подходы, основанные на превращениях амидной и тиоамидной групп, перспективны для получения разнообразных соединений, в том числе гетероциклических структур. Исследование особенностей поведения амидной и тиоамидной групп монотиооксамидов также представляет несомненный теоретический интерес.

Однако до настоящего времени химия монотиооксамидов практически не была изучена в основном из-за отсутствия удобного метода их получения. Недавно в лаборатории гетероциклических соединений ИОХ РАН был разработан удобный общий способ синтеза монотиооксамидов, заключающийся во взаимодействии доступных хлорацетамидов с раствором элементной серы в аминах. Это позволило нам приступить к систематическому исследованию реакционной способности монотиооксамидов.

В настоящей работе изучена возможность проведения селективных реакций тиоамидного фрагмента монотиооксамидов с /V-нуклеофилами с целью создания простых методов синтеза различных труднодоступных производных щавелевой кислоты и гетаренкарбоксамидов. Данный подход позволил синтезировать широкий ряд различных гетероциклических соединений (фуроксанов, изоксазолов, изоксазолинов, 1,2,4- и 1,3,4-оксадиазолов, 1,2,4-триазолов, 1,4,2-оксатиазолов, имидазолинов, тетразолов, 1,4,5,6-тетрагидропиримидинов), содержащих карбамоильную группу, которые могут представить интерес в синтезе лекарственных веществ и пестицидов.

Диссертация выполнена в соответствии с планом НИР ИОХ РАН по теме № 7 "Изучение основных закономерностей образования гетероциклов, их реакционной способности и практически полезных свойств" (Гос. per. № 01870090351).

Глава I. Реакции тиоамидной группы с ./У-нуклеофилами

(литературный обзор)

Хотя впервые монотиооксамиды были получены еще в начале века, до настоящего времени химия этих соединений практически не была изучена.

В настоящем литературном обзоре отражены немногие работы, посвященные строению и реакциям монотиооксамидов с ТУ-нуклеофилами.

Синтетический потенциал монотиооксамидов складывается из реакционной способности амидной и тиоамидной групп. Поскольку целью данной диссертационной работы явилось изучение взаимодействия тиоамидного фрагмента монотиооксамидов, нами проанализированы литературные данные по реакционной способности тиоамидов по отношению к тУ-нуклеофилам. Основное внимание в обзоре уделено взаимодействию тиоамидов с аминами, гидроксиламином, гидразином.

Тиоамиды являются реакционноспособными тиоаналогами амидов карбоновых кислот. Вследствие легкой поляризуемости тг-связи С=5, образующейся за счет перекрывания 2р-орбитали атома углерода и 5р-орбитали атома серы, тиокарбонильная группа значительно легче, чем карбонильная группа взаимодействует с нуклеофильными реагентами. По этой причине тиоамиды находят широкое применение в синтезе самых разнообразных соединений, в том числе и гетероциклических структур. Химии тиоамидов посвящен ряд обзоров [1-11].

1.1. Строение монотиооксамидов

Формально, наиболее интересные в синтетическом плане незамещенные, № монозамещенные или N. N '-дизамещенные монотиооксамиды можно представить в виде 4 таутомерных структур:

Данные рентгеноструктурного анализа показывают, что во всех рассмотренных случаях в кристаллах монотиооксамиды находятся в виде формы А.

На примере строения Л^-бутил-Л^О^-фенилтиооксамида (1) (рис. 1) установлено [12], что за исключением бутильного заместителя молекула плоская (плоскость А): максимальное отклонение атомов от этой плоскости не превышает 0.04 А. Бутильный заместитель также практически плоский (плоскость В), угол А/В равен 82.2°. В тиооксамидном фрагменте атомы £ и О занимают транс-, а атомы Б ж N $-цис-положение относительно ординарной связи С-С. При этом конформация молекулы стабилизируется двумя прочными внутримолекулярными водородными связями. Так же построен фрагмент - НЫС(8)С(0)ЫН - в молекуле монозамещенного тиооксамида 2 [13]. Напротив, в тетразамещенном тиооксамиде 3 [14] группы ЫСБ и ЫСО повернуты друг относительно друга на 87.4°.

2 3

// ^ Н

N .8 О

И.

Ме

Рис. 1. Молекулярная структура Л^-бутил-Л^О^-фенилтиооксамида 1-

Обращает на себя внимание длина связи С(1)—С(2) в молекуле монотиооксамида 1 (1.524 А), которая заметно превышает стандартное значение для ординарной С(зр2)—С^р2)-связи в сопряженных системах (1.46 -1.48 А [15]), что указывает на отсутствие сопряжения между тиоамидным и амидным фрагментами. В молекулах 2, 3 аналогичная связь также удлинена (1.513 и 1.533 А соответственно), т.е. этот факт не зависит от природы заместителей и конформации молекулы и характерен для структур с тиооксамидной группой. Полученные результаты согласуются с данными спектральных исследований и квантово-химических расчетов, приведенными в других работах [16,17].

Таким образом, отсутствие сопряжения между амидной и тиоамидной группами монотиооксамидов приводит, по-видимому, к тому, что природа заместителей у атома азота амидной группы не должна оказывать существенного влияния на реакционную способность тиоамидного фрагмента.

1.2. Реакции монотиооксамидов с аминами

Как уже отмечалось выше, свойства монотиооксамидов мало изучены, а их реакции с А^-нуклеофилами сводятся к взаимодействию с аминами и гидразином. В литературе описано переамидирование монотиооксамида 4 под действием первичных аминов [18].

в Э

О о

4 5а,Ь

К = С4Н9(а); С12Н25(Ь)

Реакция протекает только по тиоамидной группе, а амидная группа не затрагивается. Хотя в ряде случаев получены хорошие выходы, следует отметить, однако, что условия

реакции - кипячение в соответствующем амине - далеки от оптимальных. Поэтому данный метод не позволяет вводить в реакцию низкокипящие или малоустойчивые амины, такие как метиламин, циклопропиламин. Влияние заместителей в амидном и тиоамидном фрагменте на протекание процесса переамидирования в работе не изучалось.

Описано взаимодействие монотиооксамидов 6 с диаминами, приводящее к образованию имидазолинов или тетрагидропиримидинов [19].

В данной работе [19] монотиооксамиды синтезировали из оксамидов под действием реактива Лоуссона и затем вводили в реакцию с этилендиамином. Ограничениями этого метода является применение малодоступных хлорангидридов щавелевой кислоты в синтезе оксамидов из малоосновных аминов и также необходимость использования реактива Лоуссона. В работе [19] также не выявлено влияние основности уходящей группы на скорость переамидирования.

При реакции монотиооксамидов 8 с гидразином образуются амидразоны 9 [20]:

О

О

6

п=2,3

7

N

в

О

О

8

К = Аг; А1к

9

1.3. Взаимодействие тиоамидов с Л'-нуклеофилами

Реакции тиоамидов с А/-нуклеофилами могут протекать по двум направлениям:

a) замещение атома серы с образованием структуры Е,

b) переамидирование аминогруппы, приводящее к новому тиоамиду Р.

При использовании избытка амина может реализоваться замена и серы, и аминогруппы (путь с) с образованием структуры С.

X. ^

N

I

К'

1Ми

Ми

к N

I

К'

Е

8

х

N11

Р

№

X

14 1Чи в

Л"

Следует отметить, что в настоящее время не установлены факторы, влияющие на протекание процесса по тому или иному направлению при использовании тУ-нуклеофилов,

содержащих первичные аминогруппы.

1.3.1. Взаимодействие тиоамидов с аммиаком, первичными и вторичными аминами

Образование солей амидинов при взаимодействии алифатических и ароматических тиоамидов 10 с концентрированными растворами гидрооксида аммония было установлено

еще в XIX веке [21,22]. Выход амидинов 11 увеличивался при добавлении хлорида ртути, которая сдвигает равновесие, образуя сернистую ртуть:

^ МИ,

+МН, р мии С +NN3 НдС12 _3 ^ ^ЫН.НС!

Б 10

-ын,

1чн0

-Н^ ЫН4С1

1ЧН2 11

В аналогичных условиях при действии первичных аминов получаются 7У-замещенные амидины. Так, взаимодействие фенилтиоацетамида 12 с анилином в абсолютном этиловом спирте приводит к образованию А^-фенилацетамидина 13 [23], а с тиобензамидом 14 соответственно к тУ-фенил- и Д^'-дифенилбензамидинам 15 и 16 [24]. Взаимодействием тиобензанилида с расплавленным солянокислым анилином также получен А^ТУ'-дифенилбензамидин [25].

NN3 РЬ1\1Н2хНС1

РЬМН2хНС1 ЕЮН

14

Кратковременное нагревание (1 мин) тиоамида 17Ь в этанольном растворе аммиака приводит к ]У'-этоксикарбонилпиррол-2-карбоксамидину с выходом 89% [26]. Если в качестве заместителя присутствует тиофеновый цикл (17а), то процесс замещения протекает в более жестких условиях: при нагревании в запаянной ампуле в течение 30 мин [27]:

ЕЮН

NH

3

Et

O-

Et

17a,b

18a, b

X = S (a); NH (b)

При действии на тиазолидины 19 бутиламина происходит замещение тиокарбонильного фрагмента остатком амина [28]:

В результате длительного стояния (6 дней) смеси Л^-этоксикарбонилпиррол-2-тиокарбоксамида 17Ь и анилина при комнатной температуре образуется TV-этоксикарбонил-7У-фенилпиррол-2-карбоксамидин 21Ь (выход 91%) [26]. Тиоамид 17а, содержащий тиофеновый цикл, при кипячении в этаноле в течение 2 часов также превращается в амидин 21а, а при нагревании с морфолином в ЕЮН в обоих случаях происходит образование соответствующих морфолиновых производных 21с,d [27]:

S

Bu

19

20

21a-d

17a,b

/ \

X = S (a, c), NH (b, d); HNRR1 = PhNH2(a, b);HN 0(c, d)

Однако реакция с анилином для этих соединений может протекать и по соседней группе при кратковременном нагревании (1 мин) с образованием продуктов замещения 22а,Ь [26]:

РЬМН2 У /7 I X \ о

к

22а, Ь

X = Э (а), N4 (Ь)

тУ-этоксикарбонилпиррол-1 -тиокарбоксамид 23 во многих отношениях аналогичен своему изомеру 17Ь в реакциях с аминами [26]:

ГтУ

й -к \ ж3 ^ о 3

26 ^ Г^Ч 25

^ЛЛ77

^ н т п

ны о О в

/ 23 РТ2

ЛЛ^ «ЛгЧ*

О N№11

27 24

Взаимодействие тиолактама 28 с насыщенным спиртовым раствором аммиака приводит к амидину 29а [29]. При действии первичных аминов также образуются амидины 29Ь [30,31]:

НО но

28 29а,b

R = Н, Alk

Первичные амины с ДА^-дизамещенными тиоамидами (например, ди-метилтиоформамидом) образуют Л^А^Л^-тризамещенные амидины. Так, при кипячении смеси диметилтиоформамида, 1-нафтиламина и метилата натрия Л/Ч1-нафтил)-Л/-диметилформамидин вьщелен в виде комплекса с тринитробензолом [32].

Действие аммиака может привести к продукту переамидирования без затрагивания тиокарбонильной группы [27]:

При взаимодействии 5-валеротиолактама 31 с бензилзамещенным 6-аминоглюкозидом 32 образуется амидин - псевдодисахарид 33 с хорошими выходами [33]:

31 32 33,90%

Вторичные амины обычно переамидируют тиоамиды: тиоацетамид и пиперидин в эфире дают ^-(тиоацетил)пиперидин [34], диэтиламин и тиоформамид -ДтУ-диэтилтиоформамид [35].

Однако, К тУ-дизамещенные тиоамиды не всегда реагируют с первичными или вторичными аминами. Так, реакция циклического тиоамида 1-метил-2-пирролидинтиона 34 с пиперидином и анилином не приводит к образованию продуктов замещения [36]:

36 34 35

Нагревание индолинтионов-2 37 в токе азота в течение 2-27 ч. в избытке первичного или вторичного амина с выходом 40-80% приводит к А^-замещенным 2-аминоиндолам 38 [36]:

При увеличении размера и числа заместителей К и К' выходы ТУ-замещенных 2-аминоиндолов уменьшаются. Аналогичные реакции с пропил- и изопропиламином приводят к получению целевых продуктов с неудовлетворительными выходами.

Авторы отмечают также, счто реакция с аминами не является общей для 2-индолинтионов. Так, при нагревании тиона 37 с избытком азиридина в течение 2,5 часа образуется ¿"-алкилированные соединение 39 вместо ожидаемых производных 2-аминоиндола [36]:

N

I

Ме 37

N

I

Ме 39

Б—СН2СН2МН2

При кипячении 2-индолинтиона в анилине или 7У-метиланилине также не наблюдается замещение атома серы, и образования 2-аминоиндолов не происходит [36].

Глюкоамидины 42, 43 легко образуются в результате взаимодействия соответствующих тиоамидов 40, 41 с аминами в присутствии стехиометрических количеств ЩО. В зависимости от наличия заместителей у азота тиоамидной группы, процесс может протекать с образованием различных амидинов [37]:

О НЫ^^

7

■ы

/ Н НдО

АсО

АсО'

АсО

АсО

о ме ныа^з

АсО1

НдО

N^3

N^3

АсО ОАс

АсО ОАс

41

43

В реакции с Л^-монозамещенными тиоамидами 40, по-видимому, принимает участие бидентатный комплекс ртути с тиоамидом, в то время как Л^У-дизамещенные производные 41 образуют предположительно монокоординированный комплекс. В отсутствие ионов этого металла происходит образование амида и самопроизвольное снятие защиты с гидроксильных групп.

Ароматические амины не вступают в эту реакцию. Причина, по мнению авторов, кроется в а) низкой основности амина, который не может образовать координированный комплекс; б) низкой нуклеофильности амина, не позволяющей взаимодействовать с к