Синтез, строение, свойства 3-цианопиридин-2(1Н)-онов, -тионов и -селенонов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

АКАДЕМИЯ НАУК РОССИИ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО

На правах рукописи

РОДИНОВСКАЯ ЛЮДМИЛА АЛЕКСАНДРОВНА

П . УДК 547.821.3:547.823:547.825:

547.833.1:547.512:547.882.1:

547.551:542.91

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ, СВОЙСТВА З-ЦИАНОПИРИДИН-гаЩ-ОНОВ, -тионов и -СЕЛЕНОНОВ

02.00.03 - органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Москва - 1994

Работа выполнена в лаборатории геюрофупю тональных соединений Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН

Научный консультант, доктор химических наук, профессор Литвинов Виктор Петрович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Дрозд Виктор Николаевич

дот:тор химических наук, профессор, заслуженный деятель науки Швехгеймер Генрих Августович

доктор химических наук, профессор Краюшюш Михаил Михайлович

Ведущая организация: Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

Защита состоится " Л 3 " 1994 г. в часов на

заседании специализированного совета Д002.62.01 по защите докторских диссертаций при ИОХ РАН, Москва, Ленинский проспект, 47, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН.

Автореферат разослан " " 1994 г.

Ученый секретарь

специализированного совета Д002.62.01 доктор химических наук, профессор

В.А. Петросян

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. 3-Цианопирндин-2(1Н)-оны, -тионы, -селеноны и их [роизводные являются важным классом гетероциклических соединений, федставляющих интерес вследствие разнообразия химических превращений I возможностей практического использования. Эти бифункциональные соединения, содержащие в вицинальном положении шприльную и амидную, -иоамидную или селенамидную группы с эндоциклическим атомом азота, жазались превосходными реагентами в синтезе труднодоступных аннелн-эованных гетероциклических систем. Замещенные 2(1Н)-шфидионы(тионы) ишли широкое применение в разнообразных областях тонкого органического синтеза, химии красителей, антиоксидантов и других практически важных веществ. Среди производных 3-циано-2(1Н)-пиридонов(тионов) обнаружены вещества, обладающие бактерицидной, инсектицидной, акарицидной н нематоцидной активностями. На основе З-Цианопиридонов разработаны ме; тоды синтеза кардиотоников, антиопухолевых и антиспидовых препаратов.

До начала наших работ методы синтеза 3-цианопиридин-2(1Н)-онов и особенно их серных, селеновых , а также гидрированных аналогов были ограничены. Это сдерживало изучение строения, химических свойств и использование этих практически важных соединений.

Цели я задачи исследования. Целью работы является разработка регио- и стереоселективных методов синтеза замещенных 3-цнанопирнднн-2(Ш)-онов, -тионов и -селенонов, а также их гидрированных аналогов. Всестороннее и систематическое изучение строения и химических свойств 3-цнано-пиридин-2(1Н)-онов(-тионов, -селенонов) и создание на основе этого удобных препаративных методов синтеза труднодоступных конденсированных гетероциклов также составили теоретическую и практическую задачи данного исследования. С постановкой данной цели работы непосредственно связано изучение следующих конкретных вопросов: а) изучение сравнительной реакционной способности используемых в синтезе 3-цианопирндин-2(1Н)-онов(-тионов, -селенонов) карбонильных, непредельных соединений, енами-нов, производных цианоуксусной кислоты и илидов пиридиния; 6) выявление преимущества тех или иных методов синтеза для создания структур с заданными функциями; в) установление и изучение строения синтезированных соединений; г) выявление общих закономерностей и различий в строении и свойствах 3-цианопиридин-2(1Н)-онов, -тионов и -селенонов; д) поиск новых соединений, обладающих биологической активностью.

Научная новизна. В результате систематического изучения методов синтеза, строения и свойств замещенных 3-цианопиридин-2(1Н)-онов, -тионов и

-селенонов создано новое научное направление в химии гетероциклов химия вицинальных халькогенсодержащих 3-цианопиридинов.

Созданы научные основы регио- и стереоселективного синтеза замеще ных 3-цианопиридин-2(1Н)-оноо, -тионов и -селенонов. Впервые ycтaнoвj на зависимость регио- и стереоселективности реакций образования этих с< динений от строения исходного карбонильного соединения. Установлю что конденсация производных цианоуксусной кислоты с 1,3-дикарбоню ными соединениями преимущественно протекает по карбонильной груш более склонной к енолизации, что определяет региоселективность процес< Впервые показано, что трансформация 1,3-дикарбонильных соединений в енаминокарбонильные соединения повышает их реакционную способность региоселективность в реакциях с СН-кислотами. Реакции становятся пош стью региоселективными при переходе к а,р-непредельным карбонильш соединениям. Переход к ацетиленовым кетонам поззоляет создать реп управляемые методы синтеза замещенных пиридинов. На основе 1,5-кетоь трилов разработаны удобные методы синтеза 4,6-диарил-3-цианопирид1 2(1Н)-тионов, в число которых входит оригинальный бессероводород1 метод. Региоселективность реакций карбонильных соединений с произвс ными цианоуксусной кислоты определяется доминированием реакц Михаэля над реакцией Кневенагеля.

Установлено, что взаимодействие а,р-непредельных карбонильных сое; нений с СН-кислотами протекает по механизму нуклеофильного присоел нения-элиминирования с образованием гидрированных пиридинов. В эи случае, в отличие от реакций 1,3-дикарбонильных соединений или их енам нов, реакция Михаэля определяет стереоселективность процесса, а пос; дующая реакция элиминирования определяет региоселективность процес< На основе этого впервые созданы региоселективные, региоуправляемые стереоселективные методы синтеза гидрированных пяти- и шестичленш гетероциклов. Впервые изучена атропоизомерия в реакциях образован замещенных гидрированных пиридинов. Установлены факторы стабили; ции атропоизомеров: 1) вицинальный эффект зацепления заместителей и образование внутримолекулярной водородной связи КТ(0)->0...Н-С(4) молекулах гидрированных производных 4-(2-нитрофенил)пиридина.

В результате систематического изучения свойств 3-цианопиридин-2(1Е халькогенонов разработана стратегия регио- и стереоселективного синте труднодоступных конденсированных гетероциклов. Впервые установле зависимость реакций 3-амино-2-кар6амоил-5,6-полиметилентиено[2,3-1 пиридинов с уксусным ангидридом от размера конденсированного полимет ленового цикла. Замещенные тиено[2,3-Ь]пиридкны с нечетным числ(

метиленовых звеньев стерически напряжены и, з отличие от аналогов с четным числом метиленовых звеньев, в этой реакции не образуют пиридо-[2',3':2,3]тиено[4,5-<1](2,3)оксазинопов.

Установлено, что с возрастанием нуклеофильности атома халькогена у 3-цианопиридин-2(1Н)-халькогенонов в ряду О, S, Se,'Те регноселективность реакций алкилирования а-галогенкарбоннльными соединениями возрастает, что благоприятно для дальнейшего протекания реакции Торпа-Циглера я образования замещенных шено(селенофено)[2,3-Ь]-пиридииов.

Впервые установлена взаимосвязь стереоселективности реакции [3,3]-сиг-матропной перегруппировки с атропоизомериен замещенных 2-аллилтио-4-арил-1,4-дигидропиридинов. Установлено, что в ряду s/j-изомеров 2-аллил-тио-4-(2-ннтрофенил)-1,4-днгидропиридшгов [3,3]снгматропная перегруппировка протекает стереоселективно с образованием s/жзомеров транс-замещенных 3-алли л-4 ( 2-ннтрофен и л) -1,2,3,4-тетрагндропиридин-2 (1Ы ) -тионов.

Практическая ценность работы. Предложены удобные perno-, стерео- и атропоселективные методы синтеза различных замещенных 3-цианопиридин-2(1Н)-онов, -тионов и -селенонов, 3,4-дигидропиридинов и их солей, 3,4-транс-1,2,3,4-тетрагкдропиридшюв, транс-2,3-дигидрофура1!ов(тнофенов), дицианоанилинов, 2-галогенопиридинов, 2-алкилтно(селено)пиридинов, тие-но(селенофено)[2,3-Ь]пирпдинов, солей тиазоло(селеназоло)[3,2-а]пириди-ния, тназоло[3,2-а]пиридинов, индолизинов, пиридо[2',3,:2,3]тиено(селено-фено)[4,5-(1]пиримидинов, пиридо[2',3':2,3]тиено[4,5-(1](2,3)-оксазинонов и других гетероциклов.

Разработаны регио- и стереоселективные методы синтеза алкалоида никотилина, серусодержащих аналогов известного кардиотоника нцфедипина, предшественников дезазофолиевой кислоты и антиспидовых препаратов не нуклеозидного типа. Среди синтезированных соединений найдены вещества, обладающие высокой антимикробной, фунгицидной, гербицидной и противотуберкулезной активностью.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на трех Международных симпозиумах по органическим соединениям серы (VIII, ФРГ, Линдау, 1986; XIV, Польша, Лодзь, 1990; XV, Франция, Каен, 1992), на трех Всесоюзных конференциях по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (Рига, 1979; Ростов-на-Дону, 1983; Новосибирск, 1987), на двух Украинских конференциях по органической химии (Одесса, 1982; Ужгород, 1986), на Всесоюзной конференции по химическим средствам защиты растений (Уфа, 1982), на Всесоюзном совещании по химии и технологии пиридиновых оснований дл,ч производства химических средств защиты растений (Москва, 1983), на

Всесоюзной конференции по химии и технологии пиридинсодержащкх пестицидов (Черноголовка, 1988), на VI Международной конференции по органическому синтезу (МоскЕа, 1986), на Всесоюзной конференции по химии дикарбонильных соединений (Рига, 1991).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 70 научных работ, в том числе 1 монография (в соавторстве), 2 обзора, 43 статьи и 24 тезиса докладов.

Структура к объем работы. Диссертация состоит из введения, общей части, экспериментальной части и приложения. Общая часть состоит из двух основных разделов, посвященных разработке методов синтеза и изучению строения и свойств 3-цианопиридин-2(1Н)-онов(-тионов, -селенонов).

Диссертация изложена на ¿¿¿страницах машинописного текста, включает 7 рисунков, 43 таблицы, и список литературы (297 наименований). Приложение содержит 121 таблицу.

1. СИНТЕЗ И СТРОЕНИЕ 3-ЦИАНОПИРИДИН-2(1Н)-ОНОВ, -ТИОНОВ И -СЕЛЕНОНОВ

Несмотря на большую практическую значимость 3-Цианопиридин-2(1Н)-онов и -тионов их использование сдерживалось трудной доступностью этих соединений. Совокупность известных способов с разработанными нами новыми методами дает большую гамму различных 2(1Н)-пиридонов, -тионов и -селенонов.

Разработанные нами методы синтеза этих соединений базируются на доступном сырье - малононнтриле, амидах цианоуксусной кислоты и карбонильных соединениях или их енаминах. Стратегия синтеза замещенных 3-цианопиридин-2(1Н)-онов, -тионов, -селенонов строится на реакциях циклизации функционально замещенных карбонильных соединений или их производных с производными цианоуксусной кислоты. Такая методология позволила производить высоко региоселективную функционализацию относительно инертного, пиридинового цикла.

1.1. Синтез на основа производных цианоуксусной кислоты

В качестве исходных соединений в синтезе 3-цианопиридин-2(Ш)-онов, -тионов и -селенонсв нашли применение амиды цианоуксусной кислоты, цианоуксу.сный эфир, малононитрил.

1.1.1. Реакции конденсации 1,3-@икарбонилъных соединений с амидами цианоуксусной кислоты

Реакции 1,3-дикарбонильных соединений (1) с производными цианоуксусной кислоты (2) можно представить следующей схемой:

ЫСЕНгСХМЦ

(1) (2)

.О)

¿с

А (3)

Последовательное протекание двух конденсаций приводит к образованию пиридинового цикла (3). Поскольку реакционная способность обеих карбонильных групп в молекулах 1,3-симметричных дикарбонильных соединений одинакова, то направление реакции в этом случае определяется реакционной способностью производных цианоуксусной кислоты и условиями проведения синтеза. Производные цианоуксусной кислоты являются достаточно сильными. СН-кислотами и по реакционной способности метиленовой группы их можно, вероятно, расположить в следующий ряд:

ксснгсы > МССН2С00С2Н5 > ысснгсошг > ысснгСБМнг

Конденсацию симметричных 1,3-дикарбонильных соединений с амидами и эфирами цианоуксусной кислоты, как правило, проводят в присутствии основных катализаторов. Реакция протекает достаточно гладко и приводит к получению 3-цианопирчдин-2(1Н)'-онов, -тионов и -селенонов (3) с хорошим выходом. Региоселективность реакции определяется доминированием реакции циклизации над реакцией присоединения второй молекулы СН-кисло-ты. С увеличением нуклеофильности заместителя Ъ в молекуле NCCH2Z увеличивается скорость циклизации и производные пиридина образуются с большим выходом.

Использование малононитрила в реакциях конденсации с симметричными 1,3-дикетонами (1,3-ДКС). не всегда приводит к однозначным результатам. При присоединении к молекуле 1,3-ДКС одной молекулы малононитрила, оставшаяся карбонильная группа может либо присоединять вторую молекулу малононитрила, с последующим образованием анилина, либо вступать в реакцию с одной из уже имеющихся нитрильных групп с образованием пиридина. .

/х-

ЫССН;СЫ

СН(СГ^2

Введение в реакцию конденсации несимметричных 1,3-дикарбонильны) соединений позволяет изучить влияние реакционной способности карбо нильных групп на региоселективность реакций конденсации 1,3-дикарбо нильных соединений с амидами цианоуксусной кислоты.

В отличие от литературных данных (БЬписк, КиЬйгек, СЬет. Вег.,1960) нами впервые показано, что реакция бензоилацетона с цианотиоацетамидом независимо от условий ее проведения, протекает с образованием устойчиво! смеси двух изомеров (5) и (6) (Аг=РЬ,Х=5). Смесь изомеров образуете! также в ряде случаев при реакции цианоацетамида с ароилацетонами.

В отличие от этого, реакция бензоилацетона с цианоселеноацетамидол протекает достаточно высоко региоселективно и приводит к одному изомеру - 4-метил-6-фенил-3-циано-2(1Н)-пиридинселенону (5,Аг=РЬ,Х= Бе).

Аг

КССН;СХКН;

Л-"* гг?

Ло ^снА) ¿хкн2

СН3

о*

Аг^ЛМ'ТС СН

сы

н (5)

А (6)

X = О, Б, Бе.

Использование 3-ароил-1,1,1-трифторацетонов (7), содержащих сильную электроноакцепторную группу, в реакции с цианотио(селено)ацетамидами в присутствии органических оснований приводит к увеличению региоселектив-ности реакции и образованию только'одного изомера, а именно, 4-трифтор-метил-6-арил-3-цианопиридин-2(1Н)-тиона(селенона) (8). В отличие от литературных данных, нами при конденсацией дикетона (7) с малононитрилок получен в качестве основного продукта реакции пиридон (10), а не анилин (11).

сг,

Аг'

ЫССНгСХШ,

Аг'^ЬгЪс

(Аг~РЬ)1г

(8)

КССН2 СЗ^

сг,

¡¿С"

й (10)

1ХЛ2

сю,

(И)

(10)

Аг^Н}, 2-тжж. X-S.Se.

Влияние заместителей на реакционную способность карбонильных групп может быть, некоторым образом, отражено константами Гаммета. С другой стороны, существует удовлетворительная линейная корреляция между константами Гаммета и особенно с константами Брауна и долей еиольной формы А' или Б для м- и п-замещенных бензоильных производных ацетофенона и циклоалканонов.

"гГ Х^-ХХ

А Б

Полученные нами данные позволяют провести некоторую корреляцию между способностью карбонильной группы к енолнзацни и ее реакционной способностью в реакциях с СН-кислотамн. Сравнивая соотношение снолизо-ванных форм (А) и (Б) и продуктов реакции, можно отметать, что конденсация преимущественно протекает по карбонильной группе, способной к енолизации. В случаях, когда доля одного нз таутомеров значительно преобладает, то образуется практически только один продукт (Х=СбН5; У=СРз). Если разница между долями одного и другого таутомеров невелика, то образуется смесь двух изомеров пиридина

Очевидно, что данные о содержании енольных форм для прогнозирования направления реакции 1,3-ДКС с производными цианоуксусной кислоты можно использовать с учетом при этом стерического фактора. Стерический фактор.оказывает доминирующее влияние в том случае, когда расхождение во влиянии электронных факторов на карбонильные группы не велико. В большинстве же случаев в реакциях приведенного типа доминирующим фактором в региоселективностн процесса является электронный.

Нами разработаны высоко региоселектнвные методы синтеза б-замещен-ных-4,5-полцметилен-3-цианопиридин-2(1Н)-тионов и -селенонов (14) на основе рекций циклических-1,3-ДКС и производных1 цианоуксусной кислоты.

Реакция 2-ацилциклоалканонов (12) с цианотио(селено)ацетамида: протекает при нагревании в этаноле в присутствии основан (триэтиламина, пиперидина) с достаточно хорошим выходом соединен (14). Таким способом, в частности, был синтезирован пиридинти (14,Н=СН2РЬ,Х=5), содержащий скелет алкалоида папаверина.

Кратко анализируя реакции 2-ацетил-1-циклоалканонов с СН-кислотам можно отметить, что, вероятно, региоселективность реакций данного ти определяется в первую очередь стерическим фактором. Первоначаль: происходит атака нуклеофила по карбонильной группе циклоалканона образованием интермедиата (13). Последующая атака достаточно высо: нуклеофильной аминогруппы амидного фрагмента по другог карбонильному атому углерода приводит к реакции циклизации образованием призводных изохинолина (14). Однако, выход соединен! (14) достаточно сильно варьирует в зависимости от природы заместителя ц размера цикла 1,3-дикетона (12).

У производных циклопентанона преобладает енольная форма Б экзоциклическими двойными связями, а у производных циклогексанона енольная форма А, что объясняется стерическими напряжениями в циклах.

(СН^п—| (СН^п_ Наблюдается тенденция увеличен!

1 выхода продуктов реакции (14) пр

использовании производных циклоге! санонов с большим содержанием исходных 1,3-ДКС енольной формы А А Б Замена в боковой цепи 1,3-дикето}

(12) алкильного радикала фенильным приводит к увеличению содержали енольной формы Б, стабилизация которой происходит за счет удлиненн цепи сопряжения. При этом происходит относительное снижение выхо/ производных пиридина (14,Н=РЬ). В случае бснзоилциклогексанона дол енольной формы Б составляет 43%, что сввдетельствует об уменьшени отличий в реакционной способности обоих карбонильных групп и позволяе предположить возможность образования второго изомера (16). Нам установлено, что в результате реакции бензоилацетона цианотиоацетамидом образуется смесь изомеров (14) и (16)(Н=СбН5, п=2 в соотношении 13:2.

Нами показано, что введение в реакцию малононитрила приводит образованию аминотетрагйдронафталинов или их смеси с 3-цианопиридии 2(1Н)онами. Особенно наглядно это проявилось в случае 2-бензоил-1 циклогексанона, где, в результате незначительных отличий в реакционно: способности карбонильных групп, обе они вступают в конденсацию

малононитрилом, что приводит к образованию исключительно амино-тетрагидронафталина (18,К=РЬ).

При переходе от 1,3-дикетонов к 1,3-кетоальдегидам региоселективность процесса повышается. Конденсация натриевых солей 2-оксиметиленцикло-алкан-1-онов и ацетофеноиов (19) с амидами цианоуксусной кислоты в присутствии избытка АсОН протекает региоселективно с образованием только одного из двух возможных изомеров, а именно, 3-цианопиридин-2(1Н)-онов, -тионов и -селенонов (21) со свободным четвертым положением.

П2

(Ш2)2СХ

(19)

вхг

Й2

(20)

N ^Х Н (21) 12. ЫСН

оот

(22)

НС1

(23)

чг

(24)

Х=0. Б, Б«. 1*1=Н,К2=АГ, АЬ; К1=С2Н5.Н2=СНЗ; В,-К2=(СН2)П. п=1. 2, 3. 4. По-видимому, первоначальная атака нуклеофнльным реагентом следует по более реакционноспособному атому углерода формильной группы. Кислотный катализ является отличительной особенностью реакций натриевых солей оксиметиленкетонов с амидами- цианоуксусной кислоты. Строение 5,6-тетраметилен-3-цианопнридин-2(1Н)-тиона и -селенона (21, К1"К2=(СН2)4.Х=5,!Зе) подтверждено целенаправленным синтезом их из 5,6-тетраметилен-2-хлор-3-цианопиридина (23).

(СН2)а—, (СН2)п-

Л

А Б

Различия в конформации циклов и напряжения в них приводят к различиям в направлении' енолизации циклических а-формилкетонов. Доминирование оксиметиленовой формы Б в 5- и,7-членных циклах и формы А в 6- и 8-членных циклах указывают на энергетическую выгодность для 5- и 7-членных циклов экзоциклических двойных углерод-углеродных связей.

Прозодя аналогию между 2(1Н)-пиридоновым (тиоиовым, селеноновь» циклом и системой сопряженных связей енсльных форм можно предан дожить, что в соединениях (21), содержащих 5- и 7-членные цикль существует сильное напряжение в циклах, поскольку тионная форм соединений (21,К1-К2=(СН2)п) более соответствует еиольной форме А с формилкетонов (19,Н1-Н2=(СН2)ц). Очевидно, наличие напряжения циклах не позволяет получать соединения (21,К1-К2=(СН2)п>п=1,3) достаточно высоким выходом.

В случае ациклических р-кетоальдегидов (19) высокая региоселективност реакции сохраняется, при этом образуются 6-замещенные 3-цианопиридга 2(1Н)-тиона или селенона (21,111=11,112= Аг), что подтверждено РСА 2,2 6ис[6-(2,4-диметоксифенил-3-цианопиридил-2)]дисульфида (21,1*1=11,Ьф 2,4-(СНзО)2С6Нз)

1.1.2. Реакции конденсации Д-енаминокарбонилъных соединений с амидами цианоуксусной кислоты Р-Енаминокарбонильные соединения (р-ЕАКС) широко используются 1 синтезе различных гетероциклических соединений. Подавляющее болыпин ство реакций связано с проявлением нуклеофильных свойств р-ЕАКС 31 счет повышенной СН-кислотности по сравнению с р-дикетонами. Нами изу чены электрофильные свойства р-ЕАКС в реакциях с 1,3-динуклеофилами. Р-ЕАКС явились удобными. реагентами для региоселективного синтез! замещенных 3-цианопиридин-2(1Н)-онов, -тионов и -селенонов. Характер конечных продуктов реакции будет определяться рядом факторов, в том числе и реакционной способностью карбонильного и енаминного атомов углерода в реакциях с нуклеофильными реагентами. В реакции амидов

При изучении реакции симметричных р-енаминокетонов (25,1*1-1*3,К2~ Н) с 1,3-динуклеофилами типа амидов цианоуксусной кислоты установлено, что в отличие от 1,3-дикетонов они протекают региоселективно с образованием только 4,б-дизамещенных-3-цианопиридин-2(Ш)-онов(тионов, селено-нов). При этом конденсация протекает в более мягких условиях при 20 - 40 °С, без применения основных катализаторов. Выход пиридинтаонов. по сравнению с реакциями 1,3-дикетонов, как правило, возрастает.

Взаимодействие двух различных енаминов (29) и (30,У=Н,Аг=РЮ с цианотио(селено)ацетамидами протекает при непродолжительном кипячении в спирте в присутствии уксусной кислоты и приводит к образованию только одного изомера, а именно, 4-метил-6-фенил-3-цианопиридкн-2(1Н)-тиона и -селенона (31,У=Н,Аг=РЬ). Однако, в случае использования енамина (30,У=Н,Аг=РЬ) выход соединений (31,У=Н,Аг=РЬ) значительно ниже.

По-видимому, в условиях эксперимента, вследствие наличия в р-поло-жении а,Р-ненасыщенного кетона (29) фенильной группы, участвующий в сопряжении с двойной связью, а также вследствие значительных пространственных затруднений, происходит атака аниона амида цианоуксусной кислоты по карбонильному атому углерода СЗ енамина (29). В случае енамина (30,У=Н,Аг=РЬ) происходит типичная для а,р-ненасыщенных кетонов реакция 1,4-присоединения с последующим элиминированием

амина. Однако, выход соединений (31,У=Н,Аг=РЬ) в этом случае понижается за счет обратимого характера реакции Михаэля, а также наличия объемных заместителей у атомов С^ и СЗ.

Реакция енамина (29) с цианоацетамидом в условиях уксуснокислого катализа не идет. При использовании каталитических количеств этилата натрия в спирте был получен продукт димеризации цианоацетамида в виде натриевой соли (32). При подкисленни соль переходит в соответствующий пиридон (33). Очевидно, нуклеофильность цианоацетамида недостаточно высока для образования продукта реакции с енамином (29), кроме того процесс - осложняется обратимым характером реакции а,р-непредельных кетонов в условиях основного катализа.

При увеличении электроноакцепторных свойств заместителя, связанного а 5р2-гибридным атомом углерода 3-С при амине, региоселективность реакции значительно увеличивается. Так, конденсация енаминов (ЗЬ,У=Р,Аг»РЬ,2-тиенил) с цианотио- и цианоселеноацетамидами в этаноле при 25-30°С протекает без применения катализаторов с высоким выходом соединений (31,У= Б, Аг= РЬ,2-тиенил). Конденсация енамина (30,У=Р, Аг=РЬ,2-тиенил) с малононитрилом, аналогично реакции бензоил-трифторацетона, приводит к смеси соответствующего пиридона (10) и анилина (11).

Реакции енаминов 2-ацил(или бензоил)-1-циклоалканонов (25^1^2* (СН2)п) с производными цианоуксусной кислоты протекают аналогично реакциям соответствующих 1,3-дикетонов (12). В то же время, использование енаминов (25,К1-К2=(СН2)п), являющихся полупродуктами в синтезе соответствующих дикетонов (12), сокращает путь получения производных пиридина (14=27,К1-И2=(СН2)п) и облегчает условия проведения синтеза.

Мы изучили условия проведения реакций СН-кислот с аминометиленкето-нами и впервые ввели в них цианотио- и цианоселеноацетамиды. При этом удалось достичь высокой региоселективности процесса. Конденсация енаминов (25,Н1=Н) с цианотио- и цианоселеноацетамидами в этаноле в присутствии уксусной кислоты протекает в одном направлении с образованием 3-цианопиридин-2(Ш)-тионов(селенонов) со свободным четвертым положением (27,Н1=Н). По-видимому, в условиях кислотного катализа процесс идет по типу реакции Михаэля н первоначальная атака нуклеофильным реагентом следует по атому углерода аминометнленовой группы соединений (25,К1=Н):

Наибольшее различие в электрофильности зр^-гибридных атомов углерода в молекуле 1,3-дикарбонильного соединения и его енаминов достигается в случае ацетоуксусного эфира.

N I

И - ОС2Н}. ШСбН}; У - О. СН2 ; X - О. Б, Бе. Н (36)

Нами показано, что енамины ацетоуксусного эфира (34,Н=ОЕ0 и анили-да ацетоуксусной кислоты (34,К=МН?Ю в реакции конденсации с амидами цианоуксусной кислоты более активны по сравнению с ацетоуксусным эфиром. Так, реакции енаминов (34) с амидами цианоуксусной кислоты протекают в более мягких условиях с высоким выходом солей (35). Под действием соляной кислоты соли (35) гладко превращены, соответственно, в пиридон, -тион и -селенон (36). Соединения (36) получены с количественным выходом при кондепсации реагентов в воде и последующем подкислении реакционной смеси соляной кислотой.

1.1.3. Синтез 3-цианопиридин-2(1Н)г-тионов на основе а,0-непредельных карбонильных соединений

■ Нами разработан региоселективный способ синтеза 3-цианопиридин-2(1Н)-тионов (27) на основе а,р-непредельных карбонильных соединений (37) и цианоацетамида.

(37)

ЫССН^Шг

й

04

(27)

й

(39)

1*2"Н. К--К^СН3.С6Н5.ЗС5Н4Ы: ^Н. ЛгСбЩ Из-СН,

Региоселективность этой реакции, по-видимому, определяется доминирующей реакцией Михаэля по двойной связи над реакцией Ккевенагеля по карбонильной группе.

На основе а,Р-ацетиленового кетона и цианоацетамида нами разработан региоуправляемый метод синтеза замещенных 3-цианотфидин-2(1Н)тионов. Установлено, что реакция 1-фенил-1-бутин-3-она (40) с цианотиоацетамидом протекает в мягких условиях при 25°С в присутствии морфолина или этила-та натрия с образованием 3-метил-4-фенил-3-цианопиридин-2(1Н)-тиона (6, Лг=РЬ). Перемешивание эквимолярных количеств бутинона (40) с морфоли-ном в этаноле при 25°С в течение 3-4 ч с последующим добавлением циано-тиоацетамида приводит к получению 4-метил-6-фенил-3-цианопиридин-2(1Н)-тиона (5, Аг=РЬ).

Это свидетельствует о том, что в первом случае следует присоединение по Михаэлю цйанотиоацетамида к ацетиленовому кетону (40), а не морфолина, роль которого в основном сводится к увеличению нуклеофильиого характера метиленовой группы цианотиоацетамда. Во втором случае реакция протекает через р-енам«нокетон (29), дальнейшее взаимодействие которого протекает селективно-с образованием изомера (5,Аг= РЬ). Очевидно, реакционная способность двойной связи енаминокетона (29) оказывается пониженной.по сравнению с ацетиленовой вследствие увеличения р-т:-сопряжения.

Н (6)

Н (5)

1.2. 1,5-Кетонитприлы в синтезе 3-цианопиридинн-2(1Н}~,пионов

В синтезе замещенных 3-цианопиридин-2(1Н)-тионов нами широко использованы 1,5-кетонигрилы (42), полученные взаимодействием а,р-непредельных кетонов и малононитрила.

Разработанный нами новый оригинальный способ синтеза 3-цианопири-дин-2(1Н)-тионов заключается в тиолировании 1,5-кетонитрилов (42) элементной серой. Установлено, что взаимодействие 1,5-кетонитрилов (42) с элементной серой в этаноле в присутствии органических оснований протекает высоко региоселективно и приводит к образованию с высоким выходом замещенных 2(1Н)-пиридинтионов (47).

96й «-К2

^сы

г («5> -Н^ 9^2

ИгСбН»

"О л'

к

-н2о X I

(46)

(47)

.сы

Н§.Н.В

Г£гсбн< СЛ-Р.,

X ^^нВг+(41)

Ы си '""¿до (52)

ЯгСб"

ВгС6Н5СОСН>=СН- С6НЧ-К2 (41)

ЫССН2СЫ

В=эдорфалнн, М-метилморфоллн (50)

Придинтионы (47) могут быть получены при реакции 1,5-кетонитрилов (42) и гидросульфнда морфолнння. Хотя выделить в индивидуальном состоянии 1-меркаптонитрил (43) не удалось, в пользу предполагаемой схемы

реакции говорит другой разработанный йами способ получения 4,6-диарил 3-цианопиридин-2(1Н)-тионов кипячением 2-арил-З-ароил-1-галоген-1,1 дицианопропанов (48) с тиомочевиной или сульфидом натрия. Соединенш (48) вступают в многочисленные химические превращения, которые могу! служить подтверждением их строения. Нитрилы (42) и (48) легко могу! быть превращены в 2-галоген-З-иианопиридины, которые используются I синтезе различных 2-замещенных пиридинов, в том числе и 3-цианопиридин-2( 1Н)-тионов.

Разработанные нами новые способы синтеза 3-цианопиридин-2( 1Н) -тионо* (47) позволяют отказаться от применения сероводородных методов и существенно повысить выходы конечных продуктов по сравнению с реакциями халконов и цианотиоацетамида.

1.3. Трехкомпонентная конденсация халконов, малононитрила и серы

Изучение предыдущих способов синтеза 3-цианопиридин-2(1Н)-тионов (47), анализ пути реакции позволил нам разработать одностадийный способ синтеза этих соединений, значительно сократив стадии процесса, отказавшись от выделения из реакционной смеси 1,5-кетонитрилов (42).

С6Н4-К2

:ы •

К,-С6Н4-СОСН=СН-С6Н4-Н2 + СН2(СЮ2 + Бе

(41) ^-ОД,-

А

(47)

Первоначально смесь исходных реагентов перемешивают в этаноле в присутствии каталитических количеств морфолина при 25-30°С в течение 23 ч, затем реакционную смесь кипятят в течение 2-3 ч. Соединения (47) получают с выходом 83-94%.

1.4. 2-Галоген-З-цианопиридины в синтезе 3-цианопиридин-2( 1Н)-тионов и -селенонов

Реакция нуклеофильного замещения в ряду 2-галогенопиридинов на мер-каптогруппу широко используется в синтезе 2(1Н)-пиридинтионов.

В . качестве нуклеофильных реагентов применяют, как правило, гидросульфиды щелочных металлов, тиомочевину и ее замещенные. Наличие цианогруппы в положении 3 2-галогенопиридина благоприятствует протеканию нуклеофильного замещения.

Нами впервые изучено взаимодействие соединений (51) с гидроселенидом . и гидротеллуридом натрия. Нуклеофильный обмен атома галогена на гидроселенидную группу протекает быстрее по сравнению с замещением на гйдросульфидную. Еще легче протекает аналогичная реакция с гидротеллуридом натрия. Хотя выделить теллурон (56) нам не удалось, однако при обработке раствора (56) в этаноле йодистым метилом выделен 2-метилтеллуро-4,6-дифенилпнридин.

1.5. Синтез 3-цианопиридин-2(1Н)-тионов на основе а,р-непределъных нитрилов

а, р-Непредельные нитрилы являются реакционноспособным классом соединений, проявляющим электрофильные свойства за счет р-углеродного атома, что позволяет использовать их в реакциях с СН-кислотами,

приводящих к образованию различных производных пиридина.

«

1.5.1. Синтез на основе арилметиленцианотиоаг^егтишидов и а-метил(мстилен)карб0нг1лъных соединений -или их енаминов

С целью разработки региоселективных методов синтеза замещенных 3-цианопиридин-2(1Н)-тионов изучены реакции арилметиленцианотио-ацетамидов с а-метил(метилен)карбонильными соединениями и енамино-карбонильпыми соединениями.

Аг

Аг-3-С5Н^, 4-С5Н«К, 4.С1.С4Н4.

И,-Н. ЯгСН,. С2Н5; К^К2-(СН2),. (СН2)4.

На характер образующихся в результате реакции соединений значительное влияние оказывают строение исходных соединений и условия проведения реакции. Реакция таких кетонов (59), как ацетон, метилэтилкетон, цик-лопентанон и циклогексанон с арилметиленцианотиоацетамидами (58) при достаточно низких температурах и в присутствии органических оснований приводит к получению 3-цианопиридин-2(1Н)-тионов (61) с хорошим выходом (62-82%), что согласуется с условиями проведения реакций Михаэля. Возможно, реакция протекает через стадию образования енаминов, так как использование в этой реакции енаминов (62) не требует применения оснований и приводит к увеличению выхода пиридинтионов более чем на 10%.

Однако, в реакцию с арилметиленцианотиоацетамидом (58) не вступают ацетофеноны, 3-ацетилпиридин, циклопентанон и циклогексанон. При этом в присутствии морфолина и пиперидина происходит амбидентная димериза-ция арилметиленцианотиоацетамидов с образованием солей типа тетрагидро-пиридин-2-тиолата (64).

Эти затруднения были сняты благодаря использованию в реакциях с арилметиленцианотиоацетамидами (58) енаминов (62), которые проявляют повышенную СН-кислотность по сравнению с кетонами.

Предложенными способами были синтезированы ранее неизвестные 4-(3-и 4-пиридил)-3-цишгопиридин-2(1Н)-тионы (51,Аг=3-Ру, 4-РуА При этом важно отметать, что производные дипиридилов являются биологически активными соединениями.

Расширяя возможности использования а,р-иепредельных нитрилов в синтезе замещенных 4-арил-3-цианопиридин-2(1Н)-тионоЕ, мы установили, что взаимодействие амидов (58) с малононитрилом или арил-метиленмалононитрилов (65) с цианотиоацетамидом в спирте при 25"С в присутствии морфолина приводит к образованию 4-арил-2,6-диамино-3,5-дицианотиопиранов (67). Тиопираны (67) при взаимодействии с кетонами или енаминами в этаноле в присутствии органических оснований приводят к получению 3-цианопиридин-2(1Н)-тионов (61). Выходы тнонов по этому способу на 10-12% выше, чем при реакции соединений (58) с кетонами, хотя реакция протекает в достаточно жестких условиях.

А1-ОН5. 4-Ег-С6Н}, З-С^М 4-С5Н(>!; Н,=Н. К2=СН3, ОД; Из^Н^ 4-ВгС^}, Н.

Однако, если реакцию соединений (65) и цианотиоацетамида или соединений (58) и малононнтрнла проводить в более жестких условиях при кипячении в этаноле в присутствии органического основания , то получают 6-амино-3,5-дициано-4:арилпиридин-2(1Н)-тионы (68), а не тиопираны (67).

Тионы (68) могут быть получены также рецшслизацисй тиопиранов (67) при длительном кипячении их в этаноле в присутствии основания. В синтезе аминопиридинтконов(селенонов) (68) нами впервые использованы непредельные нитрилы (69), содержащие в р-положении нуклеофугную группу.

1.5.2. Рециклизация енаминонитрилов ряда 1,3-дитиа-4-циклогексена в производные пиридина

Реакция арилметиленмалононитрилов (65) и геминальных дитиолов (70) приводит к получению соответствующих енаминонитрилов ряда 1,3-дитиа-4-циклогексенов (71). Нами была обнаружена новая перегруппировка 4-ами-но-6-арил-5-циано-2-циклопентан(гексан)спнро-1,3-днтиа-4-цикло1ексенов (71) в замещенные 4-арил-3-цианопиридин-2(1Н)-тионы (61).

Рециклизация 1,3-дитиациклогексенов (71) в 2(1Н)-пиридинтионы (61) протекает при непродолжительном нагревании их в ДМФА или пиридине и сопровождается выделением НгБ. 4-Амино-6-арил-5-циано-1,3-дитиа-4-цик-логексены при нагревании до 130°С распадаются на тиокетоны и арилмети-ленцианотиоацетамиды. При нагревании в ДМФА или пиридине реакция не завершается стадией распада 1,3-дитиациклогексенов (71). Последующие стадии ре циклизации включают в себя взаимодействие тиокетонов (72) и арилметиленцианотиоацетамидов (58) с образованием аддукта Михаэля (73). Элиминирование сероводорода из (73) и дегидрирование (74) приводят к 3-цианопиридин-2(1Н)-тионам (61).

МН2

Н£кЛ2 НБ^ХНгН,

(65) * МС.Х5МН2 В,СН2

(58)

А* . " Н (74)

(70)

*{ . (72)

ЬН

Аг

Аг

(71)

Аг

(73)

Н2

-Н^

А (61)

(65) + (70)

Пиридинтионы (61, Аг=3-С5Н4Ы,4-СНз-СбН4,К1=Н,К2=СНз,К1-К2= (СН2)4) могут быть получены без выделения 1,3-дитио-4-циклогексенов (71) при длительном выдерживании смеси соответствующих- циклогексан-1,1-диола (70), арилметиленмалононитрила (65) и вторичного амина в растворе метилового спирта при 25°С. »

1.5.3. Трехкомпонентная конденсация ароматических альдегидов, цианотиоацетамида и а-метил(метг1лен)кетонов или их енамипоз

■ С учетом различней реакционной способности ароматических альдегидов и а-метил(метилен)кетонов (или их енаминов), нами разработан одностадийный удобный региоселективный способ синтеза замещенных 3-цианопи-ридин-2(1Н)-тионов, не требующий предварительного синтеза арилметилен-цианотиоацетамидсв, а,р-непредельных кетонов или 1,3-дитиа-4-циклогек-сенов.

Новый метод заключается в трехкомпонентной конденсации альдегидов (75), цианотиоацетамида и а-метил(метилен)кетонов (59) в метаноле в присутствии пиперидина, приводящей к замещенным 3-цианопиридин-2(1Н)-тионам (61). При использовании в конденсации циклических кетонов выход 5,6-полиметилен-3-цианопиридин-2(1Н)-тионов (61,К1-Н2~(СН2)п) составил 60-72%.

^щаЖг^) >/мюн

А-Т™-

(75)

Аг- С^Н,. ^Вг-С^Н^, 3-Вг-С6Нч, 4-Вг-С6Н4, З-С^Ы, 4-С5Н^; (61) Н,-Н.СН3; Й^СН,; ^-Л^СН^. (СН2)4.

Увеличить выход 5,6-полиметиленпиридннов, а также снять побочное направление реакции в случае использования 3-пиридилальдегида и циклоалканонов, связанное с образованием солей (64), нам удалось за счет введения в трехкомпонентную конденсацию енаминов (62). Предложенным методом были получены 4-фенил-3-цианопиридин-2(1Н)-тионы (61,Аг=РЬ), которые не удается синтезировать из арилмстиленцианотиоацетамидов.

2.5.4. Синтез 3-цианопиридип-2(1Н)-тионов на основе а,р-непределъных нитрилов и 1,3-дикетонов или их енаминов

В отличие от монокарбонильных соединений, конденсация 1,3-дикарбо-нильных (76) или р-енаминокарбонильных (77) соединений с арилметилен-цианотиоацетамидами (58) протекает с образованием солей 1,4-дигидропи-ридшггиолатов (78), которые могут быть превращены в 3,4-дигидропири-дин-2(1Н)-тионы (79) и далее в 3-цианопиридин-2(1Н)-тионы (80).

Н

Взаимодействие 1,3-дикарбонильных (76) соединений с арилметиленциа-нотиоацетамидами (58) проводили в абсолютном этаноле при 25°С в присутствии избытка основания (пиперидин, гексаметиленимин, морфолин, диэтиламин). При этом из реакционной смеси были выделены с хорошим (за некоторыми исключениями) выходом соли дигидропиридинтионов (78). В случае р-енаминокарбонильных соединений (77) реакция протекает без применения оснований, или же в присутствии каталитических количеств органических оснований.

Следует отметить, что природа основания существенно влияет на выход соли. (78), более высокие выходы получены при образовании солей с пипе-ридиниевым и гексаметилениминиевым катионами. Начичие в пятом положении электроноакцепторного заместителя стабилизирует соли (78),, что позволяет выделять их в индивидуальном состоянии. Соли (78) могут быть получены, хотя, как правило, с меньшим выходом, трехкомпонентной конденсацией ароматических альдегидов (75), цианотиоацетамида и 1,3-дикарбонильных соединений (76) в присутствии избытка органического основания.

А1=4-РСбНч, 4-ВтСбН^ 4-С1С6Н4. 2-ЫОгС6Н4. З-С,!^. 4-С}Н4Ы, 2-0^,0, 2-С4Н}8. К,=СН5> С^Щ, ОС2Н5. Х=Н, Г. В=ыорфолин, пиперидин, гексаиетнлекшин.

На основании данных рентгеноструктурного анализа 5-ацетил-1,4-дигидро-6-метил-4-(2-нитрофенил)-3-циано1шридил-2-сульфида морфслиния (78,Аг=

2-МС>2-СбН4,К1=СНз,Х=Н) установлено, что в в цепочке Ы=С,-С=С-3-существует электронное сопряжение, при этом атом серы является формально отрицательно заряженным. Между атомом кислорода нитрогруппы и атомом водорода у четвертого атома углерода пиридинового цикла обнаружено наличие водородной связи (КТ(0)->0...Н-С(4)).

Соди 1,4-дигидропиридинов (78) при добавлении эквимолярного количества 10% соляной кислоты в среде аргона превращены в 4-арнл-3-циано-3,4-дигидропиридин-2(1Н)-тионы (79). Соединения (79) могут быть также получены непосредственным взаимодействием 1,3-дикарбонильных соединений или их енаминов с соединениями (58) в абсолютном этаноле в присутствии органического основания и последующем подкислении смеси соляной кислотой. Нагревание солей (78) или 3,4-дигидропиридинтионов (79) в этаноле в присутствии разбавленной соляной кислоты сопровождается дегидрированием- их в 3-цианопиридин-2(1Н)-тионы (80). Пиридинтионы (80) могут быть получены и без промежуточного выделения их гидрированных аналогов при увеличении выдержки или повышении температуры реакционной смеси. Структура пиридинтионов (80) окончательно подтверждена проведением рентгеноструктурного анализа 6-метил-4-(4-фторфенил)-3-циано-5-' этоксикарбонилпиридин-2(1Н)-тиона (80,А1=4-РСбН4,Н1=ОС2Н5,Х= Н).

1.5.5. Взаимодействие а,/3-непределъпых нитрилов с димедоном

Существенные сведения о механизме взаимодействия 1,3-дикарбонильных соединений и арилметиленцианотиоацегэмидов получены при введении в реакцию циклического 1,3-дикарбонилыюго соединения - димедона (81). О О Аг О Аг

кс^ || II | на/

'гбсДСШ

<58) (81) (82) Н2Ы^|

Ос

1. А/В/ЕЮН Г"

2.НС1 у

Аг Г

*РГ ^ / ^ Т|Г

(84) Н •' (85) Н

Аг= 3-С5Н^. 4-С}Н^, 4-Р-С6Н<; Х= СН2. О.

Использование димедона (81) позволило изолировать и изучить аддукты Михаэля в виде солей (82). Соли (82) получены реакцией димедона (81), тиоамидов (58) и двухкратного избытка органического основания при перемешивании при 25°С в абсолютном этаноле. Соль (82,Аг=4-Р-СбН4,Х=СН2) непосредственно превращена в дигидропиридин (84, Аг=4-Р-СбН4) при нагревании в этаноле в присутствии пиперидина и последующем подкислении соляной кислотой.

При действии на соль (82,Аг=4-Р-СбН4,Х=СН2) хлористого водорода в абсолютном этаноле при 0°С получен аддукт (83, Аг=4-Р-СбН4), который при нагревании в этаноле в присутствии морфолина циклизуется далее в дигидропиридин (84, Аг=4-Р-СбН4).

1.6. Илиды азиния в синтезе 3-цианопиридин-2(1Н)-(онов)тионов и 5-циано-1,2,3,4 -тетрагидропиридин-6-(олатов)тиолатов

Илиды пиридиния использованы нами в качестве регио- и стереоселектив-ных переносчиков метилалкил(арил)кетонов с относительно пониженной СН-кислотностью (ацегофенон, ацетон) на связь С=С а, р-кепредельных нитрилоз. Илиды пиридиния (87) не выделялись, а генерировались в реакционной смеси из соответствующих солей (86) под действием оснований:

Х= О; СН3, СбН5, 4-Бг-С6Н5, 3-С5Н<1Ч, 1-адамангил, ОСН3, 1*Ш2.

Х= в, БСНу И,- Н, 3-СН3. 2-СН3, З-Вт. 3-ЫН2. З-СМ. 2-(2-С}Н№.

1.6.1. Синтез на основе илидов К-ацил(фенацил)пиридиния

Конденсация илиДов пиридиния (87) и арилметиленцианотиоацетамидов (58) в этаноле в присутствии триэтиламина протекает высоко регио- и сте-реоселективно с образованием 1,2,3,4-тетрагидропиридин-6-тиолатов (88), последующее нагревание которых в уксусной кислоте в присутствии ацетата аммония протекает с образованием 3-цианопиридин-2(1Н)-тионов (89).

4,6-Диарил-3-Цканопирндин-2(1Н)-тионы (89) образуются также при нагревании арилметиленцианотиоацетамидов (58) с Ы-фенацилпиридиниевыми солями (86) в присутствии ацетата аммония в уксусной кислоте. Учитывая легкую доступность исходных реагентов, предложенный способ является препаративно удобным и перспективным.

(86) СН2СХ1*

(87) ^НСХИ

Н Аг

А, I ^ ^ Н^дХ.

(87) ^ ^--!---1н (88).

^ 1-

I 1 ^44 а) I + АгСНО + КССН2С5КН2

И-^ЧГЧ ЧК (75)

Н (89) (87) «СНССЖ

Аг-3^:}Н(К4-ГС4Н4.Л.СС6Н4.4.ВГС6Н+4-Ы02С6Н<.Н- СН,.С^Н;.4-ЕгС6Н4.3-С}Н4Н Rf3.CHf.iCH,.

Тетрагидропиридины (88) получены в одну стадию без предварительного синтеза непредельных соединений (58), путем трехкомпонентной конденсации илидов пиридяня (87), альдегидов (75) и цнанотаоацетамида.

При использовании илида 2-метилпиридиник (87,К1=2-СНз) независимо сгт способа синтеза тетрагидропиридинов (88,Аг=4-С1-СбН4,4-Р-СбН4,11= СНз,К1=2-СНз), их образование протекает стерео- и атропоселективно. При этом образуется только один атропоизомер с син-расположением группы СНз пиридиниевого катиона и атома 3-Н тетрагидропнрндшшевого цикла. Такое стерическое расположение является относительно устойчивым в результате эффекта вицинального зацепления 3-СНзРу+ с Аг, СНз и ОН заместителями и относительной конформационной устойчивостью тетрагидропиридинового цикла, содержащего фрагмент Б—С—С—С=Ы" с развитым электронным сопряжением.

В синтезе замещенных 3-(1-изохинолишго)-3,4-транс-1,2,3,4-гетрагидрони-ридин-6-тиолатов и 3-цианопирндин-2(Ш)-тионов использованы иллды изо-хинолиния.

1.6.1.3. Стергоселективная рсциклизация 3,4-транс-1,2,3,4-тетрагндропиридинов в транс-4,5-дигидротпиофены.

Нами обнаружена новая стереоселективная рециклизация 3,4-транс-1,2,3,-4-тетрагидропиридина (88) в транс-4,5-дигидротиофен (90). Реакция илида (87,Н=СбН5.Н1=3-Вг) с соединением (58,Аг=4-Р-СбН4) в этаноле при 20°С протекает стереоселективно с образованием соответствующего замещенного 3,4^Ц*Ш5-1/2Д"4-1«рагидропириднна (88).

При кипячении этих же соединений в этаноле реакция изменяет свое направление и* протекает высоко регио- и стереоселектиЕно с образованием соответствующего замещенного траяс-4,5-дигидротяофена (90). Соединение (88) является термодинамически нестабильным и при нагревании до 45-50°С в ДМСО протекает его рециклизация с элиминированием 3-бромпиридина и образованием тиофена (90,Аг=4-Р-СбН4,11=СбН5). При нагревании соединения (88) в уксусной кислоте в присутствии ацетата "аммония протекают реакции элиминирования и образуется З цианопиридин-2(1Н)-тион (89,Аг=4-Р-СбН4,К=СбН5).

Наблюдаемая температурная зависимость региоселективности реакции определяется амбидентными свойствами таоамидной группы С5ЫН2 соединения (58). Вероятно, транс-конфигурация соединений (88) и (90) закладывается на стадии реакции нуклеофильного присоединения илида (87) к непредельному тиоамиду (58) и определяется строением образующихся аддуктов Михаэля. При введении ■ в реакцию илидов пиридиния со стерически блокированной карбонильной группой (87,11=1-адамантил), или с объемным заместителем в положении 2 илида пиридиния (87,И1=2-С5Н4М) направление реакции не зависит от температуры проведения' синтеза и протекает сгереоселективко с образованием транс-дигидротиофенов.

I

А (89)

Аг= 4-РУ, 4-р-С6Н5, 4-Вг-С6Н4- 4-С!-С6Н,. 4-СНр-С6Н1. ЯК^Н* ЯрЗ-Вс И= 1-адамашнл. ИрН; С^, К,=2-С,Н^.

1.6.2. Синтез производных пиридина на основе илидов И-(кар6а-моилметилен) и Н-(метоксикарбонилметилен) пиридиния

Используя в реакции с арилметиленцианотиоацетамидами (58) илиды пиридиния, полученные на основе производных уксусной кислоты и содержащие легко уходящую группу (ОСН3, БСНз, N112), мы разработали регио- и стереоселективные методы синтеза 2-охсо(тио)-3-(1-пиридинио)-3,4-транс-1,2,3,4-тетрагидропиридин-6-олатов(тиолатоБ) (91).

Тетрагидропиридины (91,Х=0) получены с хорошим выходом в одну стадию, без предварительного синтеза непредельных соединений (58) путем трёхкомпонентной конденсации илидов пиридиния (87,Х=0), альдегидов (75) и цианотиоацетамида. Однако при трехкомпонентной конденсации илида (87,Х=8,111=Н), пиридиниевых альдегидов (75,Аг= 3-С5Н4Ы,4-С5Н4>0 и цианотиоацетамида образуется бетаин (92), а не ожидаемый тетрагидропиридин (91). Соединение (92) получено с выходом 71% при взаимодействии илида (87,Х=5,К1=Н) с цианотиоацетамидом.

Аг= С6Н,. 4-Г-С6Н4. 4-С1-С6Н4. 4-Вг-С6Н<, 4-НО-С6Н4, 4-СН.,0-С6Н,, 3-С5Н4Ы, 4-С5Н4Ы. 2-ЫОгС6Н4. ГЦ= Н СН3. Вт. Х= ОД

Наиболее разнообразное применение нашли илиды пиридиния в регио- и стереоселективном синтезе 4-арил-2-оксо-3-(1-пирид!шио)-51циано-3,4-транс-1,2,3,4-тетрагидропиридин-б-олатов (93). Реакции проводят аналогично приведенным выше.

EijN/EtOH

нагрев, 1 мин. 20°С, 5-Е ч

Аг

70-96%

Ь^ОС«

Ь3!Ч/ЕЮН

К*}] НаГ ^ нагрев, 30 мин, 20°С, 2-6

X + АгСНО + <^Н2 59-90%

¿НгООИ

ЛН 4ОН /Е ОН /20°СЛ0 к» нагрев. 1 мин. 20°С. 2-6ч

.+ АгСНО CHjOOOCH,

f

+

75-95%

ÖOOQHj

R= OCH,. Z= CONKj: R= NH2. Zi> COOCjH,. Мы рассмотрели возможности синтеза пиридин-6-олатов (93) на основе стирилпиридиниевых солей (94), (95).

gl)

^^^J Q* + Et,N/БОН/нагрев 1 мин,20°СЗ-5 ч

ОГ^гЩ ¿OOQHj 65.75%

(94)

Et}N/ БОН/нагрев t мнн,20°СЗ-5 ч

72,65%

Л >

Н'

OQH5 HjCOOC . COOQHj (96)

58%

I

Н (93)

Ai-CjH,. 4-Br-CfiH,

Реакции замещенных 1-стирилпиридиниевых солей (94), (95) с цнаноук-сусным эфиром и цизноацетамидом в этаноле в присутствии триэтиламина протекает высоко стереоселективно с образованием 4-арил-2-оксо-3-(1-пири-динио)-5-циано-3,4-транс-1,2,3,4-тетрагидро-б-пирвдинолатов (93,Аг=СбН5, 4-ВГ-С6Н4).

Варьируя реагенты, удалось взаимодействием стирилпиридиниевой соли (95,Аг=СбН5> с цианоуксусным эфиром синтезировать аддукт Михаэля (96), который стабилизируется в виде 1,4-илида пиридиния и при обработке аммиаком образует соответствующий 6-пиридиполат (93,Аг=СбН5,1^1=11).

с6н5

АсОН/ ГЫ АсОН/

АсОМН< Г у

''ЧЛ,

АсОК'Н.ч:--

ОШ2 ОН

I

н

С1 сы

+ С6Н5СНО + сн2 о

(97)

ООС2Н5

Взаимодействие 1-стирилпиридшгаевой соли (95,Аг=СбН5) с цианоацет-амидом и трехкомпоиентная конденсация цианоуксусного эфира, бензальде-гида и илида (87,Х=0,11= КЛ^И^Н) в уксусной кислоте в присутствии ацетата аммония приводит к получению 3-цианопиридин-2(1Н)-она (97).

4-Пиридилзамещенные тетрагидропиридиниезые соли (98), имеющие в положении 3 3-метилпиридиниевый катион, в отличие от соединений (88) образуют только один ср-атропоизомер с анти-расположением атома 3-Н и СНз группы пирициниевого катиона.

:н3 . ^^снз

■у

°у0

О СНз (99 ОНГШ-)

СНз

I II -«- н" | и

^ А а ■ Л А

X

(98 анти-)

Определяющим атропоселективность является стерический отбор на стадии нуклеофильного присоединения илида (99) к непредельным соединениям (100).

1.6.2.2. Алкоголиз стсричесгси напряженных тетрагидропи-ридинов. Региоуправляемый стереоселективный синтез замещенных 3,4-транс-1,2,3,4.-тетрагидропиридинов, транс-2,3-дигидрофуранов или транс-2,3-дигидротиофенов

Взаимодействие соли 3-бромпиридиния (101) с непредельными соединениями (58,Аг=4-Р-СбН4,Х=5), (ЮЗ,Аг=2-СНз0-СбН4,Х-0) в присутствии триэтиламина в этаноле при 20°С протекает атропо- и стереоселектипно. При этом образуется наиболее стерически выгодный ар-изомер

(антиперипланарный) 3,4-транс-1,2,3,4-тетрагидропиридшюв (104), так же как и в случае-соединений (98), содержащих 3-метилпириднниевый катион.

Стерическое напряжение тетрагидропиридинозого цикла молекул соединений (104) приводит к их термодинамической нестабильности. При нагревании соединений (104) в зганоле протекает реакция алкоголиза, раскрытие тетрагидропиридинового цикла по амидной связи с эндоциклическим атомом азота N(0-0(2) с образованием соответствующих интермедиатов (105). Последующее внутримолекулярное нуклеофильное замещение протекает с элиминированием 3-6ромпиридина с сохранением транс-расположения атомов водорода и образованием соответствующих транс-дигидрофурана или транс-дигидротиофена (106).

При использовании илида 2,2'-€ипиридиния роль стерического фактора настолько возрастает, что независимо от природы арильного заместителя выделить тетрагидропиридин не удалось.

Таким образом, обнаружена новая вьфожденная стереоселективная рециклизация замещённых 3,4-транс-1,2,3,4-тетрагидропиридинов в транс-4,5-дигидро(фураны)тиофены, которая контролируется стерически и протекает с включением нуклеофилов по реакции алкоголиза.

1.7. Строение 3-цианопиридин-2(1Н)-онов, -тионов и -селенонов.

С использованием данных физико-химического анализа (УФ, ИК,ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии, Р'СА) изучено строение 3-цианопири-

006) (Ю5) (104) н

Аг= 3-С5НчЫ;,А1=4-Р-С6Нч, Аг=2-СН30-С6Н4. Х=Ю, Б.

дин-2(1Н)халькогенонов. Установлено, что, как правило, эти соединения в твердом состоянии или в растворах (ЕЮН, ДМСО, СНС1з> находятся в таутомерной форме Б с экзоциклической двойной сеязью. Как правило, эта соединения образуют димеры, связанные водородной связью. В отличие от Б или Бе содержащих соединений, О содержащие соединения в полярных растворителях содержат до 15% пиридольной формы А. 1,2,3,4-Тетрагидро-пиридинтионы в растворителях находятся в таутомерном равновесии тион ^ тиол. Бе-Содержащие тетрагидропиридины находятся исключительно в селенольной форме. По данным РСА.в молекулах пиридин-2-тиолатов(селенолатов) атом БСБе) формально отрицательно заряжен.

ЧА^ск X

Гг^ОС XX.

чч^хн

н (Б)

хЬг

ТМ'

Й Й

2140-2190 2210.2230

Установлено, что за счет увеличения электронного сопряжения во фрагменте в ряду молекул гидрированных пиридинов, пиридин-2(1Н)-халькогенонов и солей пиридинолатов, частота колебаний СЫ-группы уменьшается.

Как правило, 1,4-дигидропиридины находятся в конформации уплощенной ванны, а 1,2,3,4-тетрагидропиридины - в конформации уплощенного кресла.

Эти данные использованы нами для прогнозирования химических свойств полученных соединений.

2. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 3-ЦИАНОПИРИДИН-2( 1Н)-ОНОВ, -ТИОНОВ И -СЕЛЕНОНОВ

Изучая химические свойства 3-цианопиридин-2(1Н)-тионов(селенснов) и их гидрированных аналогов, нами разработаны удобные селективные методы синтеза различных труднодоступных гетероциклических соединений, таких как тиено(селенофено)[2,3-Ь]-пнрвдины, тиазоло(селеназоло)[3,2-а]пиридины и их соли, пирндотиено[4,5-<1]пиридины, пиридотиепо(селено-

фено)[4,5-<!]пиридины, пиридотиено(селенофено)[4,5-с1]пиримидины, пири-дотиено[4,5ч1](2,3)-оксазиноны и другие.

2.1. Алкилирование 3-цианопиридин-2( 1Н)-онов, -тионов и

-селенонов

В отличие от пиридонов, алкилирование 3-цианопиридин-2(1Н)-тионов и ■ селенонов протекает высоко региоселективно по атому серы или-селена с образованием 2-алкилтио(селеяо)пиридинов (109). Высоко региоселективнс протекает алкилирование йодистым метилом натриевой соли пиридин-2-тел-луролата.с образованием 2-метилтеллуропиридина (57).

ТЧ^Х N x к Tsr A^H^Z

Й (107) • (108) (109)

Нами впервые показано, что алкилирование 3,4-дигидропиридин-2(1Н)-тионов (79) и их солей (78) происходит высоко региоселективно с образованием 2-алкилтио-1,4-дигидропиридинов (110).

,,corYwcorYN шсн,г ^yV

CHj-^n^S CHj^N-^SCHiZ CHJ'SkS® BH

Й (79) Н (110) Й (78)

При алкилировании соли (78 а) бромистым аллилом образуется син-пери-планарный (sp-) изомер 2-аллилтио-1,4-дигидролиридина (111), который при нагревании в этаноле вступает в стереоселективную [3,3]-сигматропную перегруппировку с образованием sp-изомера трдмс-3-аллил-4-(2-нитро-фенил)-3-циано-1,2,3,4-тетрагидропиридин-2(1Н)-тиона (112).

О

сн3со.

СН, ... _

н. А й

(78.) (111) (112)

Аналогично высоко региоселективно, с сохранением конформации, происходит алкилирование бетаинов (ИЗ) алкилгалогенидами исключительно по атому серы. '

При алкилировании бетаина (113,Н=СбЙ5,К1=ОН) бромистым аллилом в этаноле при нагревании образуется продукт (115) в виде смеси двух изомеров А и Б.

^ Ч Аг ^ НА,

Н (113) ¡ВгСНгСН-СНг

„CHjCH-CHJ

На!

СН& Н (U4)

(115 А)

R-CJl,. R,»OH. RRi-O. Ar-C^H,. 4-F-CiH4. 4-Br^6H4.Z^l,CONH2.COC6H} 2.2. Синтез тиазоло(селеназоло)[3,2-а]пиридинов

2-Аллилтио(селено)пиридины явились удобными реагентами в синтезе солей тиазоло(селеназоло)[3,2-а]пиридиния. Реакции образования этих солей протекают регио- и стереоселективно и носят характер внутримолекулярной элеюрофильной кватернизации.

Нами разработаны методы синтеза замещенных 2-аллил(2-циклогексен-1-ил) тионикотиновой кислоты и изучены реакции кватернизации их в соли тиазоло[3,2-а]пиридиния.

R,

-TT »<!

НСЮ4

Rj-^N^X^V-^ ^ \ / Y=Br, СЮ4.

Y° {р^СОСН, нсо<

Н

/-V Z=CN, СООН щ>< ^ RrRs-H. R4-Rj-(CH2b

Разработаны также методы синтеза солей 8-циаио-2,3,6,7-тетрагидротиа-золо[3,2-а]пиридина (118). В отличие от производных З-цианопиридин-2(1Н)-тионов и 3,4-дигидропиридин-2( 1 Н)-тионов S-бензоилметиленпроиз-водные бетаинов (116) при нагревании циклизуются не в тиено[2,3-Ь]пири-дины, а в соли 2,3,6,7-тиазоло[3,2-а]пиридииов (118).

Применение триэтиламина при нагревании 6-фенацилтиопиридина (117) в этаноле приводит к получению тиазоло[3,2-а]пиридина (119).

Образование соединений (118) протекает стереоселсктивно с сохранением изомерии и атропоизомерии, заложенных в исходных бетаинах (116).. Это подтверждено данными физико-химического анализа и рентгеноструктур-ного анализа 3-гидрокси-5-оксо-7-(3-пиридил)-6-(3-метил-1-пиридинио)-3-фенил-8-циано-6>7-транс-2,3,6,7-тетрагидротиазоло[3,2-а]пиридина (118,Ап«-3-C5H4N,H^CH3, Ri,R2=0, Hal=Br).

Как правило, в синтезе конденсированных гетероциклических соединений происходит модификация обеих функциональных групп - амидной и циано-групп, которые участвуют в образовании нового цикла. Одним из таких важных превращений является синтез 3-аминотиено(селенофено)[2,3-Ь]пи-ридинов, которые в свою очередь являются интермедиатами в синтезе различных труднодоступных поликонденсированных гетероциклических систем.

R

R

2.4. Синтез тиено(селенофепо)[2,3-Ь]пиридинов и . конденсированных гетероциклов на их основе

3-Аминотиено(селенофено)[2,3-Ь]пиридины (121) были получены циклизацией 2-алкилтио(сёлено)пиридинов (109) по реакции Торпа-Циглера в этаноле или диметилформамиде в присутствии оснований. Этим методом получено большое число различных З-аминотиофенов-(селенофснов), аннелированных с пиридиновым, х1шолиновым, изохинолиновым и другими циклами. Следует также учитызать, что 8(5е)-алкил-3-цианопиридины могут циклизоваться при термическом воздействии или при комнатпой температуре в растворе, например, в диметилформамиде.

ХЫ

Я

в

ХСН22 (109)

.СК

-ВН*

г* л

N

хснг

.в!вн»

,ын2

X-

ШСН:г/КОН(»А)р_

-X Ч^Х-

Н (120) (121)

> БЗе. СОАг. СЫ. СООА&, сомн2, соон. Применение избытка КОН в реакции 3-цианопиридик-2(1Н)-тионов(селе-нонов) (120) с г-алкилгалогенидами (На1СН22) также приводит к получению с высоким выходом 3-аминотиофенов (селенофенов) (121). Это одна из причин того, что нециклические аналоги тиенопиридинов до начала наших работ не были выделены.

Проведено рентгеноструктурное исследование 3-амино-2-бензоил-5,6-пентаметиленселенофено[2,3-Ь]пиридина, подтвердившее его строение.

На основе 3-амино-2-карбокситиено[2,3-Ь]пиридинов могут быть получены 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридины со свободным вторым положением. Так, кислота (123) легко декарбоксилируется при 20вС в концентрированной Н3РО4 с образованием 3-аминотиенопиридина (124). Кроме того, амин (124) охарактеризован в виде основания Шиффа (125) и мочевины (126).

ср» Ст,

. - -023Г

Н5С6-

• Н,РО<

-со2

ООН Н5С

ш.

1 4.аСеН^сно •

СТ, СТ, т

(126)

(124)

• 14-а-с6н4.м-с-ю ' кнссжнс^см

Нами впервые разработаны способы синтеза гидрированных З-аминотие ко[2,3-Ь]гшридинов на основе 3-циано-3,4-дигидропиридинов ш их солей.

Наличие в вицинальном положении к аминогруппе реакциопноспособныз групп в молекулах 3-амино-2-тисно-(селеноф2Яо)[2,3-Ь]ш1ридинов (127) позволило использовать последние з синтезе различных поликоиденси-рованных гетероциклических систем.

X-S.Sc.

В ряду 3-амино-2-карбамидо-5,6-полиметилентиено[2,3-Ь]пиридинов (128) обнаружена интересная особенность, связанная с размерами карбоцикла. Так, соединения (128,Н1-К2=(СН2)п). содержащие циклы с четным, числом метиленовых звеньев (п=3,5), при нагревании в уксусном ангидриде образуют пиридотиенопиримидиноны (129). Кипячение же в уксусном ангидриде соединений (128,Н1-1*2=(СН2)п), содержащих циклы с нечетным числом метиленовых звеньев (п=4,6), приводит к образованию .не соединений (129), аЗ-ацеТиламино-2-цианотиено[2,3-Ь]пиридинов (131).

(128) ^

Ас20

АсгО

ЫНСОСНз

(131)

(129) | б

„XXV ]

(130) ш

(129) ^-Я^СН^. (СНг)б (131) ^НСНЛ. (СН^.

Нами разработан новый простои региоселективнын метод синтеза 2,4-диа-мино[3',2':4,5]тиено(селенофено)[3,2-<1]пиримидинов (135) из замещенных 3-цианопиридин-2(1Н)-тиоков(селенонов) (55) и М-циаяохлороацетоамиди-на (132). Установлено, что образование соединений (135) про1 екает как цепь последовательных циклизаций соединений (133) и (134). Осуществлен одностадийный синтез соединений (135) из 3-цианопирвдин-2(Ш)-тионов (55) и Ы-цианохлорацетамидина (132).

Аналогичные превращения проведены также с гидрированными пиридин-тионами.

' 3. НЕКОТОРЫЕ ЦЕЛЕНАПРАВЛЕННЫЕ ПОДХОДЫ К СИНТЕЗУ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Среди природных и синтетических биологически активных соединений производные пиридина занимают существенное место.

Нами разработаны новые регио- и стереоселективные методы синтеза 4,6-ди-(3-пиридил)-3-цианопиридин-2(1Н)-тиона (139) и его гидрированного аналога (138) - ключевых соединений для получения никотилина и его производных. Никотилин (141) - 2,4-дн-(3-пиридил)пиридин - является минорным алкалоидом табака Nicotiana Tabacum. Последовательной десульфуризацией соединения (139) с помощью никеля Ренея и децианированием в кислой среде получен с выходом 82% никотилин (141).

(^N ¿Г-ТЛ

CN U^fW.) zhbr _

h2nsc

V+'(136)-»- II ' -— Г I +(137)42)

О ^ '

CN -_,CHO

(138)

Интенсивные "поиски антиспидовых препаратов привели к открытию (Merc.Sharp, J.Med.Chem.,1991) целого класса производных 6-метил-5-этил-3-цианопиридин-2(1Н)-она, проявивших высокую активность в качестве ингибиторов HIV-1 специфической обратной трансфертазы.

Мы разработали региоселективные способы синтеза серных аналогов антиспидовых препаратов на основе метилпропилкетсна. Варьируя условия проведения синтеза, оказалось возможным селективно получать пиридинтион (148) или (149). На основе б-метил-5-этил-З-цианопиридин-2(1Н)-тиона (148) нами получен ряд соединений (150-152) с предполагаемой антиспидовой активностью.

сн

ГС

qHj-Y^-ON. NCCH2CSN^ ^ CHj'^SD (146)

t EtON* ■ « (MS)

| эфир/ сгарт |

CHjCHjCHj-C-Crtj+НСООСгН5 I J \

jN»/»<?4> (i51)

I^ON» NCCH£SsiH, (И7)

ОДуч^Я

Ij-^N^SGHjZ (150)

CH

г^ссн^з^ц

Н (149)

Имеются данные (Angew.Chem., 1991, 1559) о зависимости биологической активности замещенных 4-арил-1,4-дигидропиридинов от стерео- и атропо-изомерного строения. Разработанный нами атропо- и стереоселектив-ный метод синтеза гидрированных пиридинов, аналогов гипертензивного

препарата нифедипина, заключается в реакции нуклеофильного присоединения-1,б-элиминирования 1,3-дикарбонильных соединений или илидов пиридиния с 2-нитрофенилметиленцианотиоацетамидом (136), приводящей к образованию sp-изомеров соединений (137) и (138). Стабилизация sp-изомера происходит в результате образования внутримолекулярной водородной связи во фрагменте N(0)-»0...H-C(4).

снрэ.

,CN

"CHjCH^CH;

й (145) ' Й (1«)

Разработан способ синтеза полупродуктов для получения деапофолиевой кислоты (149,150) на основе непредельных нитрилов (146) и цианотиоацетамида.

N(1 ^ ХЫ

CN CN Ym^CN csn

EtON/EtOH

(146)

NH2

CSNHj

(147)

N.

CH,I

Zn/AcOH ]|

(149) (148)

CH,

(150)

Y-OEi, NHCfcKj

Используя реакцию десульфуризации 2-метилтаенопиридина (148) мы значительно сократили и упростили путь получения соединения (149), по сравнению с известным способом на основе соответствующего пиридона, отказавшись от стадии получения 2-галогенопиридина и последующего восстановления его над палладием.

Многие синтезированные соединения были испытаны в качестве регуляторов роста растений, гербицидов и фунгицидов в соответствующих биологических лабораториях ВНИИХСЗР и в качестве антимикробных

препаратов во ВНИХФИ им. С. Орджоникидзе. Ряд соединений прояви/ высокую биологическую активность.

Наиболее высокая фунгицидная активность, па уровне оталош наблюдалась у 6-метил-4-(2-хлорфенил)-2-карбокси- и 4,6-диметил-2-циано-3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов> замещенных тиазоло[3,2-а]пиридиния и 2-ок(Х^З-(1-пиридинио)-4-фенил-5-циано-1,2,3,4-тетрагидропиридш1-6ч)лата. Найдены высокоэффективные фунгициды против вертициллиозного вилтг хлопчатника. 5,6-Тетраметилен-3-цианопиридин-2(1Н)-тион и ряд егс производных проявили высокую противотуберкулезную активность.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ -

1. В результате проведения систематического исследования реакций производных цианоуксусной кислоты с карбонильными, 1,3-дикарбонильнымн, Р-енаминокарбонильными соединениями, а также производными цианоуксусной кислоты разработаны общие удобные способы регио-. и стереоселективного синтеза функционально замещенных 3-цианопирид1ш-2(1Н)-онов, -тионов и -селенонов и конденсированных халь-когенсодержащих гетероциклов на их основе.

2. Установлена корреляция между способностью карбонильной группы в 1,3-дикарбонильных соединениях к енолизации и ее реакционной способностью в реакциях с производными цианоуксусной кислоты. Установлено, что конденсации 1,3-дикарбонильных соединений с производными цианоуксусной кислоты преимущественно протекает по карбонильной группе, более склонной к енолизации. На основе этого разработаны удобные региоселективные методы синтеза 3-циаяопиридин-2( Ш)-онов(тионов" и-селенонов) и 2-цианоанилинов.

3. Впервые показано, что трансформация р-дикарбонильного соединения в соответствующие е намины повышает их реакционную способность и региосе-лективность рёакций с производными цианоуксусной кислоты.

4. Региоселективйость реакций а,р-непредельных карбонильных соединений с производными цианоуксусной кислоты увеличивается по сравнению с 1,3-дикарбонильными соединениями или p-енаминокарбонильными соединениями за счет увеличения электрофильности p-углеродного атома. Это позволяет использовать этиленовые и ацетиленовые кетоны в региоселективном синтезе 4,6-днзамещенных 3-цианопиридин-2( 1Н)-тионов и -селенонов, а также их гидрированных аналогов.

5. На основе изучения строения и химических свойств 2-арил-З-ароил-1,1-дицианопропанов (1,5-кетонитрилов) разработаны новые удобные методы

синтеза 4,6-диарил-3-цианопиридин-2(1Н)тионов, в число которых входит оригинальный берсероводородный метод:

а) реакцией 1,5-кетонитрилов с сероводородом.

б) реакцией 1,5-кетонитрилов с гидросульфидом морфолиння.

в) реакцией 1-бром-1,5-кетонитрилов с тиомочевиной.

г) реакцией элементной серы с 1,5-кетонитрилами.

д) трехкомпонентной конденсацией халконов малононитрила и серы.

6. Впервые изучены реакции а,|3-непредельных амидов, тиоамидов и нитрилов с кетонами, 1,3-дикарбонильными соединениями, их енамкнами и илидами пиридиния. Установлена регио- и стереоселектпвность этих реакций, на основе чего разработаны регио- и стереоселективные методы синтеза замещенных пиридинов и их гидрированных аналогов:

а) конденсацией а,р-непредельных тиоамидов с а-метил(метилен)-кетоками.

б) конденсацией а,Р-непредельных тиоамидов с енамияами.

в) конденсацией а,р-непредельных тиоамидов с 1,3-дикарбонильными соединениями.

г) конденсацией а,Р-непредельных тиоамидов с р-енаминокарбонильными соединениями.

д) конденсацией а,р-непредельных тиоамидов с р-метилметилен-малононитрилами.

е) конденсацией а,р-непредельных тиоамидов или нитрилов с малононитрилм или цианотиоацетамидом.

ж)' рециклизацией енаминонитрилов 4Н-тиопирана и 1,3-дитиацикло-гексена.

з) конденсацией а,р-непредельных тиоамидов с илидами пиридиния или пиколиния.

и) трехкомпонентной конденсацией альдегидов, цианотиоацетамида и а-метил(метилен)кетонов или их енаминов.

7. В реакциях арплметиленцианогиоацетамидов и 1,3-дикарбонильных соединений впервые выделены и изучены адцукты Михаэля в виде солей. Это позволило предложить схему образования замещенных пиридин-2(1Н)-тионов из а, р-ненредельных тиоамидов и а-метил(метилен)кетонов. Установлено, что направление реакций определяется способностью образующихся первоначально аддуктов Михаэля к амбидентной гетероциклизации под влиянием условий реакции.

8. Установлена регио-, стерео- и атропоселгктивность реакций образования гидрированных пиридинов из а,р-непредельных тиоамидов, 1,3-дикарбонильных соединений или илидов пиколиния. Стабилизация

атропоизомеров замещенных гидрированных 4-арилпиридинов може1 происходить за счет двух факторов: вицинального эффекта зацепленш объемных заместителей или образования внутримолекулярной водородно{ связи. На основе этого разработаны оригинальные методы синтеза сии перипланарных изомеров замещенных 1,4-дигиДропиридинов, 3,4-транс 1,2,3,4-тетрагидропиридинов, 2-алкилтио-1,4-дигидропиридиноз и 4.7 дигидротиено[2,3-Ь]пиридинов.

9. Регио- и стереоселективность реакций 1,3-дикарбонильных соединений или илидов пиридиния с непредельными тиоамидами определяется амбидентными свойствами тиоамидной группы, строением к термодинамической стабильностью аддуктов Михаэля. Эти факторь проявляются в конкурирующих реакциях образования пяти- илк шестичленных гетероциколв. Определены стерические факторы и экспериментальные условия, влияющие на направление реакции, и нг основе этого разработаны удобные методы синтеза' транс-2,3; дигидрофуранов, транс-2,3-дигидротиофенов или 3,4-транс-1,2,3,4-тетрагидропиридинов.

10. Систематически изучены химические свойства замещенных 3-цианопиридин-2(1Н)-тионов и -селенонов, что позволило разработать регио-и стереоселективные методы синтеза труднодоступных конденсированных гетероциклов: тиено[2,3-Ь]пирид1ша, селенофено[2,3-Ь]пиридина, солей тиазоло[3,2-а]пиридиния, селеназоло[3,2-а]пиридиния, тиазоло[3,2-а]-пиридина, индолизина, 4,7-дипщротиено-[2,3-Ь]пиридина, шфидо[2',3':2,3)-тиено[4,5-<1]пиримидина, пиридо[2',3,:2,3]селенофено[4,5-д]пиримидина, пиридо[2',3':2,3]тиено[4,5-<1](2,3)оксазинона, а также их гидрированных аналогов.

11. Обнаружено влияние стерического фактора на реакцию З-амино-2-карбамоил-5,6-полиметилентиено[2,3-Ь]пиридинов с уксусным ангидридом. Установлено, что соединения с четным числом полиметиленовых .звеньев реагируют с образованием 4-оксопиридо-[2',3':2,3]тиено[4,5-<1]пиримидин-8(7Н)-онов, а с нечетным числом полиметйленвых звеньев образуют 3-ацетиламино-2-карбамоил-5,6-полиметилентиено[2,3-Ь]пиридины.

12. Впервые установлена взаимосвязь селективности реакции [3,3]-сигма-тропной перегруппировки с атропоизомерией замещенных 1,4-дигидропири-динов. Сын-перипланарные атропоизомеры 2-аллилтио-4-(2-нитрофенил)-3-цианопиридина претерпевают стереоселективную [3,3]-сигматропную перегруппировку с образованием сын-перипланаррых атропоизоМеров транс-3-аллил-4-(2-нитрофенил)-3-аиано-3,4-дигидропиридин-2(1Н)-тионов. В отли-

чие от этого, реакции 4-фенилзамещенных аналогов приводят к смеси замещенных цис-'и транс-3,4-дигидропиридин-2(1Н)-тионов.

13. Разработаны регио- и стереоселективные методы синтеза некоторых биологически активных соединений: син-перипланарных атропоизомеров аналогов известного кардиотоника нифедипина; алкалоида табака никотили-на и его производных; б-метил-3-циано-5-этилпиридин-2(1Н)-тиона - серусо-держащего предшественника антиспидовых препаратов, 6-амино-3,5-дициа-нопиридина - удобного исходного реагента для синтеза дезазофолиевой кислоты.

14. Изучена биологическая активность синтезированных соединений и в . ряде случаев обнаружена высокая антимикробная, фунгицидная, гербицид-ная и противотуберкулезная активность, что свидетельствует о перспективности дальнейшего поиска биологически активных соединении в этом ряду.

ЛИТЕРАТУРА

1. Litvinov V.P., Rodinovskaya L.A., Sharanin Yu.A., Shestopalov A.M., Senning A. Advances in the chemistry of 3-cyanopyridin-2(lH)-ones, -thiones, and -selenones. Sulfur Reports.- 1992.-13(1).-P.1-155.

2. Родиновская Л.А., Промоненков B.K., Шаранин Ю.А., Литвинов В.П., Шестопалов А.М. Р-Енаминокарбонильные соединения в синтезе 3-циано-2(1Н)-пиридонов. Итоги науки и техники. Органическая химия. М.: ВИНИТИ АН СССР.-1989.-Т. 17,- С. 3-71.

3. Родиновская Л.А., Шестопалов A.M., Шаранин Ю.А., Литвинов В.П. Региоселективный синтез замещенных 3-циано-2(Ш)-пиридинтионов и -селенонов на основе несимметричных р-енаминокетонов. Енамины в органическом синтезе. Сб. научи, трудов. Свердловск; УрО АН ССС-Р.-1990,- С. 48-59.

4. Shestopalov A.M., Litvinov V.P., Rodinovskaya L.A., Sharanin Yu.A. Stereoselective synthesis of trans-4,5-substituted 1,4,4,6-tetrahydropyridine-2-(olates)thio1ates. Synthesis.- 1991.- N 5.- P. 402-404.

5. Shestopalov A.M., Bogomolova O.P., Rodinovskaya L.A., Litvinov V.P., Bujnicki В., Mikolajczyk M., Nesterov V.N., Struchkov Yu.T. Stereoselective synthesis of and atropoisomerism in 4-pyridyl-3-(l-pyridinio)-3,4-trans-l,2,3,4-tetrahydropyridines and their transformation products. Heteroatom Ckem.- 1993.- 4, N 6,- P. 593-602.

6. Litviniv V.P., Sharanin Yu.A., Rodinovskaya L.A., Nesterov V.N., Shklover V.E., Struchkov Yu.T. 5,6-Pentamethylene-3-cyanopyridine-2(lH)-thione and selenone in the synthesis of 3-aminothieno- and selenolo[2,3-

b]pyridines. Crystal structure of 3-amino-2-benzoyl-5,6-pentamethy-leneselenolo[2,3-b]pyridine. Chem.Scripta.- 1989.- Vol. 29.- P. 327-332.

7. Nesterov V.N., Shklover V.E., Struchkov Yu.T., Sharanin Yu.A., Shestopa-lov A.M., Rodinovskaya L.A. Structure of morpholinium 5-acetyl-3-cyano-l,4-dihydro-6-methyl-4-(2-nitrophenil)-2-pyridinethiolate, C4HioNO+-Ci5 H12N3O3S". Acta Cryst.- 1985.- С 41,- P. 1191-1194.

8. Artyomov V.A., Rodinovskaya L.A., Shestopalov A.M., Litvinov V.P. Synthesis of 2,4-diaminopyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]pyrim!dines. Mendele-ew Commun.- 1993.- P.- 149-151.

9. Шестопалов A.M., Родиновская Л.А., Литвинов В.П., Шаранин Ю.А. Стереоселективный синтез 3,4-транс-1,2,3,4-тетрагидропирид1гаов на основе илидов пиридиния. ДАН СССР.- 1990,- 314, N А,- С. 870-875.

10. Шестопалов A.M., Богомолова О.П., Родиновская Л.А., Литвинов В.П., Шаранин Ю.А. Конкурирующая амбидентность в реакциях Adfj-E илидов пиридиния с непредельными нитрилами. ДАН СССР. 1991.317, N 1.- С. 112-117.

11. Родиновская Л.А., Богомолова О.П., Шестопалов A.M., Литвинов В.П. Регио- и стереоселективный синтез алкалоида табака никотшпша и его функционально замещенных аналогов. ДАН СССР.- 1992.- 324, N 3.- С. 585-588.

12. Шестопалов A.M., Родиновская Л.А., Литвинов В.П., Буйницкий Б., Миколайчик М. Атропоселективность реакций илидов пиридиния с непредельными нитрилами. ДАН СССР,- 1992.- 323, N 6.-С. 1116-1122.

13. Родиновская Л.А., Шестопалов A.M., Литвинов В.П.Атропо- и стереоселективный синтез замещенных синперипланарных изомеров 4-(2-нитрофенил)-3,4-транс-1,2,3,4-тетрагидропиридинов. ДАН СССР-1993.- 330, N 5.- С. 597-600.

14. Литвинов В.П., Шаранин Ю.А., Промоненков В.К., Родиновская Л.А., Шестопалов A.M., Мортшсов В.Ю. Новый способ синтеза замещенных 2-пиридинов. Изв. АН СССР. Сер. химии,- 1984.- N'8.- С. 1869-1870.

15. Литвинов В.;П., Шаранин Ю.А., Родиновская Л.А., Шестопалов A.M., Мортиков В.Ю., Промоненков В.К. Синтез и превращения 4,6-дизамещенных 3-цианопиридин-2(1Н)-тионов и 3-цианопиридин-2(1Н)-селенона. Изв. АН СССР. Сер. хим.- 1984,-N 12,- С. 2760-2765.

16. Литвинов В.П., Промоненков В.К., Шаранин Ю.А., Шестопалов A.M., Родиновская Л.А., Мортиков В.Ю., Богданов B.C. Арилиденциантио(селено)ацетамиды в синтезе 4-арил-3-циано-2(1Н)-пиридинтионов. Изв. АН СССР. Сер, хим.- 1985.- N 9.-С. 2101-2108.

17. Нестеров В.Н.. Родиновская Л.А., Литвинов В.П., Шарашш Ю.Л., Шестопалов A.M., Мортиков В.Ю., Шведов В.И., Шкловер В.Е., Стручков Ю.Т. Синтез и превращения 6-арил-3-циано-2(1Н)-пиридин-тионов, кристаллическая структура 2,2'-бис[б-(2,4-диметокси-фенил-3-циано-2-пиридил)]днсульфида. Изв. АН СССР. Сер.хим.- 1988.- N 1.-С. 140-145.

18. Шестопалов A.M., Родиновская Л.А., Шарашш Ю.А., Литвинов В.П. Регио- и стереонаправленностъ реакций илидов изохннолиния с непредельными нитрилами. Изв. АН СССР. Сер. хим.- 1990,- N 11.- С. 25932599.

19. Шестопалов A.M., Литвинов В.П., Родиновская Л.А., Шаранин Ю.А. Регио- и стереоселективный синтез тетрагидроиндолизинов, тетрагидро-пиридин-6-олатов и циклопропанов на основе илидов пиридиния и непредельных нитрилов. Изв. АН СССР. Сер. хим.- 1991.-N 1.- С. 146'. 155.

20. Шестопалов A.M., Литвинов В.П., Шаранин Ю.А., Аитов И.А., Родиновская Л.А. Регио- и стереонаправленность реакций солей и илидов пиридиния и пиколиния с нитрилами, содержащими нуклеофугную группу. Изв. АН СССР. Сер. хим.- 1991.- N 4,- С. 939-942.

21. Родиновская Л.А., Белухина Е.В., Шестопалов A.M., Литвинов В.П. Региоселективный синтез 5,6-полнметилен-3-цианопиридин-2(1Н)-тионов и конденсированных гетероциклов на их основе. Изв. РАН, С ер. хим.- 1994,- N 3.- С. 629-632.

22.' Родиновская Л.А., Белухина Е.В., Шестопалов A.M., Литвинов В.П. Взаимодействие 3-амино-2-карбамоил-5,6-триметилен- и З-амино-2-карбамоил-5,6-гексаметилентиено[2,3-Ь]пнридинов с уксусным ангидридом. Изв. РАН. Сер.хим.- 1994,- N 1,- С. 234.

23. Шестопалов A.M., Мортиков В.Ю., Шаранин Ю.А.; Литвинов В.П., Родиновская Л.А., Промоненков В.К. Синтез 3-циано-2(1Н)-пиридинхалькогенонов. ЖОХ.- 1985. 55, N 7.- С. 1656-1657-.

24. Шестопалов A.M., Родиновская Л.А., Шарашш Ю.А., Литвинов В.П. Синтез замещенных 3-циано-2(1Н)-пиридинтионов(селенонов) и солей тиазоло[3,2-а]пиридшшя. ЖОХ - 1988.- 58, N 4,- С. 840-848.

25. Дяченко В.Д., Шаранин Ю.А., Шестопалов A.M., Родиновская Л.А., Туров А.В., Литвинов В.П., Промоненков В.К. Синтез и. превращения 3-циано-2(1Н)-пиридинхалькогенонов. ЖОХ.- 1990,- 60, N 10,- С. 23842392.

26. Шаранин Ю.А., Родановская Л.А., Промоненков В.К., Шестопалов

A.М. Взаимодействие 2-6ензоилциклогексанона и соответствующего ему енамина с малононитрилом. ЖОрХ- 1983.- 19, N 8.- С. 1781-1782.

27. Шестопалов А.М., Промоненков В.К., Шаранин Ю.А., Родиновская Л.А., Шаранин С.Ю. Синтезы на основе 2-арил-3-ароил-1,1-дициано-пропанов. ЖОрХ- 1984.- 20, N 7.- С. 1517-1538.

28. Шаранин Ю.А., Шестопалов A.M., Промоненков В.К., Родиновская Л.А. Енамщюнитрилы 1,3-дитиа-4-циклогексена и рециклизация их в производные пиридина и тиазола. ЖОрХ.- 1984.- 20, N 7.- С. 1539-1553.

29. Шаранин Ю.А., Шестопалов А.М., Промоненков'В.К., Родиновская Л.А. Синтез и реакции 1-алкил-4-циано-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-3(2Н)-тионов и некоторых их аналогов. ЖОрХ,- 1984.- 20, N 11.- С. 2432-2441.

30. Шаранин Ю.А., Шестопалов A.M., Родиновская Л.А., Промоненков

B.К., Литвинов В.П. Синтез и превращения 1-бензил-4-циано-5,6,7,8-тетрагидро-3(2Н)-изохинолинтиона. ЖОрХ.- 1984.- 20, N 11.-С. 24422448.

31. РодиновскаяЛ.А., Промоненков .В.К., Шаранин Ю.А., Шведов В.И., Шестопалов A.M., Литвинов В.П., Мортиков В.Ю. Взаимодействие со-формилацетофенона и 1-(1-пиперидш1ил)-3-фенил-Зпропенона с циано-тио- и цианселеноацетамидами. ЖОрХ.- 1985.-21, N 7.-С. 1578-1580.

32. Промоненков В.К., Шестопалов A.M., Шаранин Ю.А., Литвинов В.П., Родиновская Л.А., Золотарев Б.М., Соковых В.Д., Розынов Б.В., Крымский Я.Я. Методы получения и масс-спектрометрическое изучение 4,6-диарил-3-циано-2(1Н)-пирнди11тионов. ЖОрХ.- 1985.- 21, N 9.- С. 1963-1968.

33. Шаранин Ю.А., Родиновская Л.А., Шестопалов A.M., Литвинов В.П., Промоненков В.К., Мортиков В.Ю. Реакции арилиденцианотиоацет-амидов с карбонильными соединениями и их енаминами. ЖОрХ.--1985.-21, N3.-С. 683-684.

34. Родиновская Л.А., Шаранин Ю.А., Литвинов В.П., Шестопалов А.М., Промоненков В.К., Золотарев Б.М., Мортиков В.Ю. Синтез и некоторые превращения 6-арил-4-трнфтрометил-3-циано-2(1Н)-пиридин-тионов. ЖОрХ.- 1985.- 21, N П.- С. 2439-2444.

35. Шаранин Ю.А., Родиновская Л.А., Шестопалов А.М., Промоненков В.К., Литвинов В.П. 1-Фенил-1-бутин-3-он в синтезе 4,6-дизамещенных 3-циано-2( 1Н)-пиридингионов. ЖОрХ.- 1986.- 22, N 1,- С. 223-224.

36. Шаранина Л.Г., Нестеров В.Н., Кло^ол Г.В., Родиновская Л.А., Шкло-вер В.Е., Шаранин Ю.А., Стручков Ю.Т., Промоненков В.К. Синтез

конденсированных 2-амино-4Н-пиранов и молекулярная стру-ктура 2-амино-7,7-диметнл-4(3-фторфенил)-5-оксо-3-этоксикарбонил-5,6,7,8-те-трагидро-4Н-бензо[Ь]пнрана. ЖОрХ.- 1986.- 22, N 6.- С. 1315-1322.

37. Шаранин Ю.А., Шестопалов A.M., Литвинов В.П., Мортиков В.Ю., Родиновская Л.А., Гончаренко М.П., Промоненков В.К. Замещенные 3-циано-4-(3- и 4-пиридил)-2(1Н)-пиридинтионы. ЖОрХ.- 1Э86.-22, N 9.-С. 1962-1971.

38. Шаранин Ю.А., Шестопалов A.M., Родиновская Л.А., Нестеров В.Н., Шкловер В.Е., Стручков Ю.Т., Промоненков В.К., Литвинов В.П. Реакции арилиденцианотиоацетамидов с несимметричными 1,3-дикарбонильными соединениями. Молекулярная и кристаллическая структура 5-этоксикарбонил-6-метнл-4(4-фторфенил)-3-циано-2(1Н)-пи-ридинтиона. ЖОрХ - 1986.- 22, N 12.- С. 2600-2609.

39. Шестопалов A.M., Шаранин Ю.А., Родиновская Л.А., Литвинов В.П. Реакции функциональных производных цианоуксусной кислоты с 1-стирилпиридиниевыми солями и стереохимия образования 4-арил-2-оксо-3-(4-пирндинио)-5-циано-3,4-транс-1,2,3,4-тетрагидро-6-пиридино-латов. ЖОрХ.- 1990.- 2G, N 7,- С. 1571-1577.

40. Шестопалов A.M., Шаранин Ю.А., Родиновская Л.А., Литвинов В.П. Стереоселективный синтез и превращения 2-гидрокси-2,4-диарил-3-(1-пиридинио)-5-циано-3,4-транс-1,2,3,4-тетрагидропиридин-6-тиолатов. ЖОрХ.- 1990,- 26, N 7,- С. 1588-1593.

41. Краузе A.A., Бомика З.А., Шестопалов A.M., Родиновская Л.А., Пелчер Ю.Э:, Дубур Г.Я., Шаранин Ю.А., Промоненков В.К. Синтез и некоторые реакции З-цианопиридин-2-тионов. Химия гетероцикл. соедин.- 1981.- N 3.- С. 377-382.

42. Родиновская Л.А., Шаранин Ю.А., Шестопалов A.M., Литвинов В.П. Реггиоселективный синтез и свойства 6-арил-3-циано-2(1Н)-пиридинти-онов и -селенонов. Химия гетероцикл. соедин,- 1988.- N 6,- С. 805-812.

43. Шестопалов A.M., Родиновская Л.А., Шаранин Ю.А., Литвинов В.П. Регио- и стереоселективность электрофильной кватернизации замещенных 2-аллил-(2-циклогексен-1-ил)тионикотиновой кислоты в соли тиазо-ло[3,2-а]пиридиния. Химия гетероцикл.соедин,- 1990,- N 2.- С. 256-263.

44. Шестопалов A.M., Шаранин Ю.А., Нестеров В.Н., Родиновская Л.А., Шкловер В.Е., Стручков Ю.Н., Литвинов В.П. Стереоселективное 1,3-диполярное циклоприсоединение непредельных нитрилов к илидам изохинолиния. Молекулярная и кристаллическая структура 1,2-транс-1-карбамоил-2-(3-пиридил)-1,2,3,4-тетрап1Дробензо[Пиндолизина. Химия гетероцикл. соедин,- 1991.-N9.- С. 1248-1254.

45. Артемов В.А., Родиновская Л.А., Шестопалов А.М., Литвинов В.П. Региоселективный синтез пиридо[3\2':4,5]тиено(селенофено)[3,2-ё]-пиримидинов. Химия гетероцикл. соедин.- 1994.-N3.-C. 214-221.

46. Литвинов В.П., Шаранин Ю.А., Родиновская Л.А., Нестеров В.Н., Шкловер В.Е., Стручков Ю.Т. 5,6-Пентаметилен-3-циано-2(1Н)-пиридинтион и -селенон в синтезе 3-аминотиено- и -селенофено[2,3-Ь]пиридинов. Кристаллическая структура 3-амино-2-бензоил-5,6-пентаметиленселенофено[2~3-Ь]пиридина. Дел. в ВИНИТИ. "Депонирование рукописи 1988.- N 7,- б/о 781.

47. Litvinov V.P., Sharanin Yu.A., Rodinovskaya L.A., Mortikov V.Yu., Shestopalov A.M. A convenient reagent for synthesis оГ 2(1H)-pyridinethiones. 8th Internetional Symposium on the Organic Chemistry of Sulphur.- FRG, Lindau, 1984.- N B3.23P.

48. Sharanin Yu.A., Rodinovskaya L.A., Mortikov V.Yu., Litvinov V.P. Synthesis and properties of the halkogenated azines. VI International conference on organic synthesis. Moscow, 1986, USSR, A-373, P. 107.

49. Shestopalov A.M., Bogomolova O.P., Rodinovskaya L.A., Litvinov V.P. Redio- and stereoselective synthesis of substituted 3,4-trans- of 3,4-cis-

I,2,3,4-tetrahydropyridine-6-thiolates and 2,3-cis-2,3-dihydrothiophenes. 14th International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur.- Lodz, Poland, 1990.- C-P-17.

50. Rodinovskaya L.F., Shestopalov A.M., Litvinov V.P. Regio- and stereoselective synthesis of sulfurcontaining analogues of alkaloid nicotelline. 15th International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur. France, Caen.- 1992,- P. 132.- (P A45).

51. Rodinovskaya L.A., Shestopalov A.M., Litvinov V.P. 15th International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur. France, Caen, 1992.-P. 168.

52. Шаранин Ю.А., Промоненков B.K., Шаралина Л.Г., Агафонова И.М., Пономарева Т.Ф., Шестопалов A.M., Родиновская Л.А. З-Циано-2-тиопиридоны в синтезе аминогетероциклических соединений. Тез. докл.

II. Всесоюзной конф. по химии гетероцикл. соединений "Новое в химии азотсодержащих гетероциклов".- Рига, "Зинатне", 1979.- С. 100.

53. Шаранин Ю.А., Баскаков Ю.Т., Абраменко Ю.Т., Шаранина Л.Г., Шестопалов А.М., Родиновская. Л.А. Новые синтезы и реакции пиридинов. Всесоюзная конференция "Реакционная способность азинов". Тез. докл.- Новосибирск, 1979.- С. 72.

54. Шаранин Ю.А., Шестопалов A.M., Родиновская Л.А., Дяченко В.Д.Новые методы получения 3-цианопиридин-2(1Р)-тионов

полупродуктов б синтезе пестицидов. Тез. докл. Всесоюзной конф. по химическим средствам защиты растений. Уфа,- 1982.- С. 155-157.

55. Шестопалов A.M., Шарашга Ю.А., Промокенков В.К., Родиновская Л.А., Дудка H.H... Демерков A.C. Новый синтез замещенных 3-цианоииридин-2(1Н)-тио1ЮВ. XIV Украинская рсспубли-канская коиф. по орг. химии. Тез. докл.- Одесса, 1982,- С. 311.

56. Шаранин Ю.А., Родиновская Л.А., Шестопалов A.M. Синтез и превращения производных 3-цианопирицин-2(1Н)-тионов. Тез. докл. III Всесоюзной конф. "Успехи химии азотистых гетероциклов." Ростов-на-Дону, 1983.- С. 145.

57. Шестопалов A.M., Родиновская Л.А., Промоненков В.К., Шаранин Ю.А., Меленчук С.Н., Демерков A.C. Синтез и првращения 3-цианотшридин-2(1Н)-тионов. Тез. докл. Всесоюзного совещания по химии и технологии пиридиновых оснований для производства хил. средств защиты растений. Москва, ВДНХ СССР, НИИТЭХИМ.-1983.- С. 45-46.

58. Родиновская Л.А., Промоненков В.К., Шаранин Ю.А., Литвинов В.П. Реакции производных цианоуксусной кислоты с ß-енаминокарбонильными соединениями. Тез. докл. Всесоюзного Совещания по химии и технологии гетгро-кумулгпов (нитрилы, изоциапаты и др.) для производства химических средств защиты растений. М.: НИИТЭХим.- 1985.- С. 51-52.

59. Родиновская Л.А., Шестопалов A.M., Шаранин Ю.А., Литвинов В.П. Региоселективный синтез 4,6-дизамещенньп: 3-шгано-2(1Н)-пиридин-тиоиов и селенонов на основе ß-енаминокетонов. I Уральская конференция "Енамины в орг. синтезе." Тез. докл.- Пермь.- 1986,- С. 5.

60. Шестопалов A.M., Клокол Г.В., Родиновская Л.А., Меленчук С.Н. Синтез халькогенсодержащих аминоазинов на основе ß-енаминонитрилов. I Уральская конф. "Енамины в орг. синтезе". Тез. докл.- Пермь, 1986.- С. 26.

51. Родиновская Л.А., Шестопалоз A.M., Литвинов В.П., Хорошилова Л.А. Синтез и строение халькогенсодержащих азннсв. Тез.докл. XV Украинской конференции ?ю органической химии. Ужгород.- 1986.- С. 255.

52. Литвинов В.П., Шестопалов A.M., Родиновская Л.А., Мортиков В.Ю. Региоселектнвная трансформация кватернизированных пиридинов ^ в бетаины и циклопропаны. IV Всесоюзная конференция азотсодержащих гетероциклических соединений. Тез. докл.- Новосибирск, 1987,- С. 224.

53. Литвинов В.П., Шестопалов A.M., Шарашга Ю.А., Мортиков В.Ю., Родиновская Л.А. Трансформация серосодержащих гетероциклов - путь

к стереоселективному синтезу 1,4,5,6-тетрагидропиридинов. V Всесоюзный симпозиум по орг. синтезу "Новые методы и реагенты в тонком орг. синтезе". Тез. докл.- Москва, 1988.- С-159, С. 128-129.

64. Дяченко В.Д., Родиновская Л.А., Шестопалов A.M., Промоненков В.К., Шаранин Ю.А., Литвинов В.П. Синтез и свойства З-циаьопиридин-халькогенонов. Тез. докл. Всесоюзн. конф. "Химия и технология пиридинсодержащих пестицидов". Черноголовка, 1988.- С. 106-107.

65. Шестопалов A.M., Родиновская Л.А., Шаранин Ю.А., Промоненков В.К., Литвинов В.П. Регио- и стереонаправленность реакций илидов азиния с арилиденмалононитрилами. Всесоюзн. конф. "Химия и технология пиридинсодержащих пестицидов". Тез. докл.- Черноголовка, 1988.- С. 110-111.

66. Шестопалов A.M., Шаранин Ю.А., Родиновская Л.А., Мортиков В.Ю., Литзинов В.П., Промоненков В.К. Регио- и стереоселективные методы синтеза фунгицидов ряда кватернизированных гшрндинов. Всесоюзн. конф. "Химия и технология пиридинсодержащих пестицидов". Тез. докл. - Черноголовка, 1988.-С. 122-123.

67. Шестопалов А.М., Шаранин Ю.А., Демерков A.C., Родиновская Л.А Синтез и биологическая активность гетарнлгшридиниевых катионов Региональная научно-техническая конференция "Естественные науки народному хозяйству". Тез. докл.- Пермь, 1988.- С. 126.

68. Шестопалов A.M., Родиновская Л.А., Богомолова О.П., Литвинов В.П Атропоизомерия - стереоиндикаторный метод изучения реакций AdN-í илидов пиридиния с непредельными тиоамидами. V Всесоюзна! конференция по 'химии азотсодержащих гетероциклических соединений Тез. докл. Часть 1.- Черноголовка, 1991.- С. 94.

69. Богомолова О.П., Шестопалов A.M., Родиновская Л.А., Литвино] В.П.Бетаины 1,5-дикарбонильного ряда з регио- и стереоселекшвно синтезе карбо- и гетерсциклов. VII Всесоюзная конференция "Химш дикарбонильных соединений". Тез. докл.-Рига, 1991.-С. 32.

70. Родиновская Л.А., Шестопалов A.M., Богомолова О.П., Литвинов В.П Использование пиридилзамещенных 2(1Н)-тионов в синтезе алкалоидо! табака. 18 Конф. по химии и технологии орг. соединений серы. Тез

докл.- Казань,- 1992.- С. 169.