Функционально замещенные ди - и тетрагидропиридин-халькогеноны тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

у V ' -V

сл« / /

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО

На правах рукописи УДК 547.824; 547.825

ДЯЧЕНКО ВЛАДИМИР ДАНИЛОВИЧ.

ФУНКЦИОНАЛЬНО ЗАМЕЩЕННЫЕ ДИ- й 'ТЕТРАГИДРОПИРИДШ-

ХАЛЬКОГЕНОНЫ

02.00.03 - Органическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора химических наук

президиум ВАК. Рогт/^иД

I ¿реш^ниеог-д!- Ж^^ьМ

присуди.'! ученую степень ДСЖ ||

•лачалл^п^ утг

Научный консультант: доктор химических не к, профессор Литвинов В,П.

Москва - 1998

о

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ.............................................................................9

ГЛАВА I. РЕАКЦИЯ 'МИХАЭЛЯ В СИНТЕЗЕ ЗАМЕЩЕННЫХ 3-ЦИАНОШТРВДИН-

2(1Н)-ХАЛЬКОГЕНОНОВ (обзор литературных данных)..........16

1.1. Методы синтеза замещенных З-цианопиридин-2(1Н)-халько-

генонов и их производных.................................................16

1.1.1. Синтезы на основе а,р-непредельных нитрилов......................17

1.1.1.1. Арилметиленмалононитрилы........................................................17

1.1.1.2. Циклоалкижденмалононитрилы................................23

1.1.1.3. Эфиры арил(гетарил)метиленцианоуксусной кислоты..........26

1.1.1.4. Арилметиленциано (тио) ацетамиды..........................................31

1.1.1.5. 4-Амино-6-арил-2,2-диалкил-5-циано-1,3-дитиа-4-цик-логексены и 2,6-диамино-4-арил-3,5-дициано-4Н-тио-пираны....................................................39

1.1.2. Синтезы на основе а, (3-непредельных карбонильных соединений...........................................................................................41

1.1.2.1. Халконы и их гетероциклические аналоги............................42

1.1.2.2. Арил(гетарил)метиленацетоны.............■........................45

1.1.2.3. Эфиры акриловой кислоты...................................................47

1.1.2.4. Арилметиленциклоалкан-2-оны и их гетероциклические аналоги................................................................49

1.1.2.5. Конденсированные 1-ацетилциклоалкены................................50

1.1.2.6. Анилиды замещенной коричной кислоты..................................51

1.1.2.7. Замещенные 1,4-пентадиен-З-оны..................................52

1.1.2.8. З-Арилметиленацетилаце тоны....................................53

1.1.2.9. Кротоновый альдегид............................................54

1.1.3. 2-Имино-З-карбамоил (тиокарбамоил)кумарин............................55

I-1.4- Замещенные I,3-бутадиены.............................. 56

I.I.5. Реакции, протекающие по типу нуклеофильного винильного

замещения............................................. 57

1.1.5.1. ¡З-Енамины карбонильных соединений и нитрилов........ 58

1.1.5.2. (З-Этоксизамещенные олефины.......................... 63

1. 1.5.3. 2,2-Ди (метилмеркапто) олефины........................ 66

IЛ. 5.4. 4-Триметилсилилокси-З-(пиридин-4-ил)бутен-З-он-2.... 69

IЛ. 5.5. 2-Циано-З-фенил-З-хлоракрилонитрил.................. 70

1.2. Химические свойства замещенных З-цианопиридин-2(IH)-

халькогенонов........................................... 71

ГЛАВА 2. ФУНКЦИОНАЛЬНО ЗАМЕЩЕННЫЕ ДМ- И ТЕТРАГИДРОПИРВДШ-2-ОНЫ, -ТИОНЫ И -СЕЛЕНОНЫ: СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА

(обсуждение результатов исследования)............... 83

2.1. 6-Амино-4-арил(алкил, гетарил, метилтио, спироцикло-

алкан, циклоалкил) -3,5-дициано-3,4-дигидропиридин-2 (IH) -

оны, -тионы и -селеноны................................. 85

2 Л Л. Конденсация арил(гетарил)метиленцианотио(селено)ацет-

амидов с цианотио(селено)ацетамидами.................. 85

2.1.2. Взаимодействие арил(гетарил)метиленмалононитрилов с цианотио (селено) аце тамидами........................... 98

2.1.3. Реакция циклоалкилиденцианотиоацетамидов с цианотио-

(селено) ацетамидами................................... 104

2Л.4. Взаимодействие 3-арил(гетарил, метил)-2-цианокротоно-

нитрилов с цианотиоацетамидом......................... 108

2.1.5. Конденсация 1,1-ди(метилтио)-2,2-дицианоэтилена с циа-

носеленоацетамидом.................................... 11 о

2Л.6. Реакции, протекающие по типу обмена метиленовыми компонентами.............................................. 112

2.1.6.1. Взаимодействие арилметиленцианотиоацетамидов с ди-этилмалонатом....................................... 112

2.1.6.2. Реакция 3-фенил- и 3-(фурил-2')акрилонитрилов с цианотио(селено)ацетамидами.......................... 117

2.1.6.3. Взаимодействие 3-фенил- и 3-(фурил-2') этилакрилатов

с цианотио (селено )ацетамидами....................... 119

2.1.6.4. Реакция 4-0утокси- и 2,4-диэтоксибензальцианоуксус-

ных эфиров с цианотиоацетамидом..................... 121

2.1.6.5. Трансформация 5-(1'-гетарил-2'-селенокарбамоил-2'-цианоэтил)-2-циклогексанспиро-6-оксо-1,З-диокса-4-циклогексен-4-олатов ы-метилморфолиния.............. 123

2.2. 4-Алкил(арил, гетарил, сшроциклоалкан)-3,5-дициано-6-оксо-1,4,5,6-тетрашдрог1йридин-2-тиолы и -селенолы...... 126

2.2.1. Взаимодействие циклоалкилиденцианоуксусного эфира с цианотио (селено )ацетамидами........................... 126

2.2.2. Конденсация этилового эфира 3-метил-, 3-фенил- и 3-(тиенил-2')-2-цианокротоновой кислоты с цианотиоацетамидом ............................................ 129

2.2.3. Конденсация форм- или ацеталъдегида.с цианотиоацетамидом и цианоуксусным эфиром......................... 132

2.2.4. Реакция арил (гетарил )ме.тиленцианоуксусных эфиров с цианоселеноацетамидом.................................. 134

2.3. 4-Алкил(арил, гетарил)-2-оксо-5-циано-1,2,3,4-тетрагид-ропиридин-6-тиолаты аммония.............................. 137

2.3.1. Гетероциклизация аммониевых солей 5-[1'-арил(гетарил)-2'-тиокарбамоил-2'-цианоэтил]-2,2-диметил(спироцикло-гексан)-6-оксо-1,3-диокса-4-циклогексен-4-олов........ 137

2.3.2. Конденсация ароматических или алифатических альдегидов

с цианотиоацетамндом и кислотой Мелдрума.............. 139

2.4. Замещенные :2-оксо-3-этоксикарбонил-5-циано-1,2,3,4-тет-рагидропиридин-6-тиолаты................................ 142

2.4.1. Взаимодействие арилметиленцианотиоацетамидов с малоновым эфиром............................................ 142

2.4.2. Конденсация этоксиметилендиэтилмалоната с цианотио-ацетамидом............................................ 144

2.5. 4-Алкил(арил, гетарил, спироциклогексан)-5-арилкарба-моил-6-метил-З-циано-З,4~дигидропиридин-2 (Ш)-тионы и -селеноны................................................ 145

2.5.1. Взаимодействие арил(гетарил)метиленцианотио(селено)-ацетамидов с анилидами или амидом ацетоуксусной кислоты.................................................. 146

2.5.2. Конденсация ароматических или алифатических альдегидов, цианотиоацетамида и ацетоацетанилидов............ 151

2.5.3. Взаимодействие арилметиленцианотиоацетамидов с анили-

дом 3-(4'-морфолино)кротоновой кислоты................ 155

2.5.4. Реакция циклогексилиденцианотиоацетамида с ацетоацет-анилидом.............................................. 157

2.6. 5-Ацетил-6-метил-3-циано-1,4-дигидропиридин-2-тиол и -селенол................................................ 158

2.6.1. Взаимодействие 2-фурфурилиденцианоселеноацетамида с ацетилацетоном........................................ 158

2.6.2. Конденсация изовалерианового альдегида с цианотиоацет-амидом и ацетилаце тоном......................................1 бо

2.7. Замещенные 6-метил-3-циано-5-этоксикарбонил-1,4-дигидро-щгридин-2-селенолы и -3,4-дигидропиридин-2 (Ш)-тион..... 162

2.7.1. Взаимодействие 2-фурфурилиденщшноселеноацетамида с

ацетоуксусным эфиром иди его енамином................. 162

2.7.2. Реакция бензилиден- и 2-фурфурилиденацетоуксусного

эфира с цианоселеноацетамидом......................... 164

2.7.3. Конденсация изовалерианового альдегида с цианотиоацет-амидом и ацетоуксусным эфиром или его енамином........ 168

2.8. Синтез 5-бензоил-4-(тиенил-2')-6-трифторметил-3~циано-тршс-ЗИ-даг1Щзо1шридин-2(1Н)-селенона взаимодействием 2-тиенилиденцианоселеноацетамида с бензоилтрифторацетоном..................................................... 170

2.9. 4-Алкил(спироциклогексан)-5-оксо-З-циано-З,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-2 (IH) -тионы..............,............. 172

2.9.1. Конденсация алифатических альдегидов с цианотиоацет-амидом и циклическими 1,3-дикетонами.................. 172

2.9.2. Взаимодействие циклогексилиденцианотиоацетамида с диме доном............................................... 174

2.10. Синтез 4-Алкил(фурил-21)-5,6-три(тетра)метилен-3-цианош!ридин-2 (Ш)-тионов и -селенонов................. 176

2.10.1. Конденсация алифатических альдегидов с цианотиоацет-амидом и ы-[1-цжлопентен(гексен)ил]морфолином....... 177

2.10.2. Взаимодействие 2-фурфурилиденцианоселеноацетамида с

N- [ I-циклогексенил )морфолином........................ 178

2.11. Синтез 4-спироциклогексан-6-(^нил-3-циано-3,4-дигидро-пиридин-2(Ш)-тиона реакцией циклогексилиденцианотио-ацетамида с 1-(морфол1Ш-4-ил)стиролом.................. 179

2.12. Синтез 4-изобутил-6-фенил-3,5-дицианопиридин-2(IH)-тиона конденсацией изовалерианового альдегида, циано-тиоацетамида и бензоилацетонитрила..................... i si

2.13. 4,6-Диарил(гетарил, алкиЛ)-3-циано-1,4-дигидропиридин-

2-селенолы и -тиолы.................................... 183

2.13.1. Конденсация халконов и их гетероциклических аналогов

с цианотио(селено )ацетамидом......................... 183

2.13.2. Взаимодействие 2,4-диарил-1,1-дициано-4-бутанонов с селеноводородом...................................... 187

2Л3.3. Реакция 2-(5-метилфурилметилен)ацетона с цианотиоацетамндом........................................... 189

2.13.4. Конденсация кротонового альдегида с цианотиоацетамндом.................................................. 191

2.14. 4,6-Диамино-3-цианопиридин-2(1Н)-селенон и изомерный

ему 4,6-диамшо-5-цианошридин-2(ХН)-селенон............ 193

2.14.1. Самоконденсация цианоселеноацетамида................. 193

2.14.2. Взаимодействие цианоселеноацетамида с малононитрилом. 195 ГЛАВА 3. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЗАМЕЩЕННЫХ ДИ-'И ТЕТРАГИДРО-

ПИРИДИН-2-0Н0В, -ТИОНОВ И -СЕЛЕНОНОВ................ 200

3.1. Образование бис(пиридин-2-ил)дисульфидов и -диселенидов. 200

3.2. Реакции алкилирования................................... 204

.3. Синтез конденсированных с пиридином гетероциклических

систем.................................................. 217

3.4. Реакции нуклеофильного замещения в ряду 2-метилтио-

(селено )пиридинов....................................... 227

3.5. [3,3]Сигматропная перегруппировка 2-аллилтио(селено)-

1,4-дигидропиридинов.................................... 233

ГЛАВА 4. ФШГИВДЦНЫЕ И БАКТЕРИЦИДНЫЕ СВОЙСТВА ПРОИЗВОДНЫХ

3-1ХИАН0ПИРИДИН-2 (IН) -СЕЛЕНОНОВ...................... 238

ГЛАВА 5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.............................. 256

5.1. Рентгеноструктурный анализ.............................. 256

5.2. Синтез исходных реагентов............................... 260

О О О

5.3. Синтез замещенных ди- и тетрагидропиридин-2-онов, -тио-

нов и -селенонов........................................266

5.4. Превращения пиридинхалькогенонов.................................299

ВЫВОДЫ.............................................................307

ЛИТЕРАТУРА............................................................310

ПРИЛОЖЕНИЕ (рисунки, таблицы данных рентгеноструктурного, спектрального и элементного анализов пиридинхалькогенонов и их производных)......................................354

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Функционально замещенные пиридин-2-оны и -тионы - интенсивно разрабатываемая в настоящее время область органической химии и ее, с определенной долей условности, можно назвать "торной дорогой". Только за последние 10 лет эта тематика нашла отражение в обзорных работах [1-13], докторских [14-16] и кандидатских диссертациях [17-26]. Это обусловлено, с одной стороны, теоретическим интересом исследователей к этому перспективному классу органических соединений, а с другой - довольно широким спектром их практической ценности. Так, среди производных пиридин-2-онов и -тионов найдены вещества, проявляющие антивирусную [27-30], фунгицидную [31-33], гербицидную [34-36], инсектицидную [37-39] и антимикробную [40] активность. Кроме того, они могут служить стабилизаторами для полимеров и лаков [41], кислотно-основными индикаторами в титриметрическом анализе [42], диазо-составляющими в синтезе красителей [43-49], моделями окислительно-восстановительных коферментов НАД и НАДФ [50] и синтонами при получении аналогов фолиевой кислоты [51], витамина Б6 [52] и других биологически активных соединений [53-62]. Особые надежды вызывает, обнаружение среди производных пиридонов ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ [63-69], высокоэффективных кардиотоников [70-115] и транквилизаторов [116-121]. Важно отметить, что единственный, известный природный алкалоид, содержащий цианогруппу - рицинин (1-метил-4-метокси-3-цианопири-дин-2-он) принадлежит к классу пиридонов [122].

Однако, несмотря на вполне очевидный "прорыв" в химии халькогенсодержащих пиридинов, ди- и тетрагидропиридин-2-оны,

-тионы и -селеноны, содержащие алкильные заместители и спиросочле-ненные фрагменты, остаются до настоящего времени практически не исследованным классом органических соединений, из-за отсутствия, в первую очередь, удобных методов их синтеза. При этом необходимо отметить, что значительные потенциальные возможности их для медицины и сельского хозяйства не вызывают сомнений. Так, занимающие существенное место в арсенале лекарственных средств производные 4-арил-1,4-дга?идропиридинов [123] явились основой для создания новых классов антагонистов кальция [124, 125] и СН-антиоксидантов [62, 126-128], а замещенный 4-циклопентаспиро-пилеридон используется в синтезе антидепрессантного и обезболивающего препарата - буспирона, предотвращающего также привыкание к наркотическим средствам [121]. Существенным стимулом для разработки химии селензамещенных частично гидрированных пиридинов является открытие четырех жизненно важных для животных селен-содержащих белков [123].

Изложенное выше позволяет считать проблему разработки оригинальных методов синтеза и всестороннего изучения химических превращений функционально замещенных ди- и тетрагидропиридин-2-онов, -тионов и -селенонов вполне актуальной как в теоретическом, так и в практическом плане. Это привело бы, с одной стороны, к выявлению общих закономерностей процессов гетероциклизации, а с другой - расширению спектра синтетических возможностей указанных выше соединений. Актуальным является также анализ взаимосвязи "структура - реакционная способность - биологический эффект" в ряду производных пиридинхалькогенонов, который позволил бы подойти к синтезу веществ с заранее определенными свойствами.

Целью работы явилось систематическое исследование и выявле-

ние закономерностей синтеза функционально замещенных да- и тетра-гидрошридин-2-онов, -тионов и -селенонов по реакции Михаэля и всестороннее изучение их свойств и строения.

Для достижения этой цели было необходимо: -ввести в практику органического синтеза новые реагенты -арил(гетарил)метиленцианоселеноацетамиды;

-выявить факторы, определяющие устойчивость частично гидрированных функционально замещенных пиридинов к окислению; -изучить возможности применения алифатических альдегидов в синтезе замещенных ди- и тетрагидропиридин-2-онов, -тионов и -селенонов ;

-определить рациональные пути выхода к новым конденсированным с пиридином гетероциклическим системам на основе производных пиридинхалькогенонов;

-выделить аддукты Михаэля в свободном виде и определить закономерности их трансформации;

-установить направление димеризации цианоселеноацетамида; -осуществить поиск биологически активных соединений среди производных пиридинхалькогенонов.

Научная новизна и практическая ценность. Разработано перспективное научное . направление в химии гетероциклов - целенаправленный синтез функционально замещенных ди- и тетрагидро-пиридин-2-онов, -тионов и -селенонов по реакции Михаэля. В результате систематического исследования реакций а,р-непредельных карбонильных соединений и нитрилов с СН-кислотами открыто и экспериментально развито свыше 30 методов синтеза функционально замещенных частично гидрированных пиридинхалькогенонов и исследованы их свойства. Впервые были получены такие результаты:

-синтезированы новые реагенты - арил(гетарил)метиленцианоселено-ацетамиды;

-взаимодействие арил(гетарил)метиленцианотио(селено)ацетамидов с цианотио (селено )ацетамидом приводит к образованию 6-амино-4-арил-(гетарил)-3,5-дициано-1,4-дигидропиридин-2-тиолатов и -селенола-тов;

-реакция арил(гетарил)метиленмалононитрилов с цианоселеноацетами-дом, протекающая через стадию образования 4-арил(гетарил)-2,6-ди-амино-3,5-дициано-4Н-селенопиранов, приводит к получению 6-амино-4-арил (гетарил) -3,5-дициано-1,4-дигидропиридин-2-селенолатов ;

-взаимодействие циклогексилиденмалононитрила с цианоселеноацет-амидом приводит к 6-амино-3,5-дициано-4-циклогексансштропиридин-

2-селенолату;

-3-арил(гетарил, метил)-2-цианокротононитрилы реагируют с циано-тиоацетамидом с образованием 6-амино-4-арил(гетарил, метил)-4-метил-3,5-дициано-1,4-дигидропиридин-2-тиолатов;

-арилметиленцианотиоацетамиды при регио- и стереоселективном взаимодействии с малоновым эфиром образуют 4-арил-2-оксо-5-циано-

3-этоксикарбонил-1,2,3,4-те трагидропиридин-2-тиолаты в виде ар-стереоизомеров;

-3-фенил- и 3-(фурил-2')этилакрилаты взаимодействуют с цианотио-(селено)ацетамидами по пути обмена метиленовыми компонентами, приводящего к 6-амино-3,5-дициано-4-фенил (фурил-2' )-1,4-дигидро-пиридин-2-тиолатам и -селенолатам;

-конденсация этилового эфира 3-метил-, 3-фенил- и 3-(тиенил-21)-2-цианокротоновой кислоты с цианотиоацетамидом приводит к образованию смеси Бр- и ар-изомеров замещенных 4-метил-6-оксо-3,5-ди-циано-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-тиолатов;

-аммониевые соли 5—[I'-алкил(арил, гетарил)-2'~тиокарбамоил-2'-цианоэтил]-2,2-диметил(спироциклогексан)-6-оксо-1,З-диокса-4-циклогексен-4-олов циклоконденсируются в 4-алкил(арил, гетарил)-

2-оксо-5-циано-1,2,3,4-тетрагидропиридин-2-тиолаты; -конденсация алифатических альдегидов с цианотиоацетамидом и 1,3-

дикарбонильными соединениями приводит к образованию частично гидрированных замещенных 4-ажил-3-циано-3,4-дигидропиридин-2-(1Н)-тионов;

-взаимодействие хажонов с цианоселеноацетамидом приводит к образованию 4,6-диарил-3-циано-1,4-дигидропиридин-2-селенолатов; -2-фурфурижденацетоуксусный эфир реагирует с цианоселеноацетамидом при эквимольном соотношении с образование�