ПЕРИЦИКЛИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПЕРЕГРУППИРОВКИ АЗА- И ТИАГЕКСАДИЕНОВ тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени М.В. ЛОМОНОСОВА.

Химический факультет

На правах рукописи

ПРЖЕВАЛЬСКИЙ Николай Михайлович

ПЕРИЦИКЛИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПЕРЕГРУППИРОВКИ АЗА- И ТИАГЕКСАДИЕНОВ

доктора химических наук

Москва 2004

Работа выполнена на кафедре органической химии Московской сельскохозяйственной академии имени К,А, Тимирязева.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор В. Г". Грани к доктор химических наук, профессор В.П. Литвинов доктор химических наук, профессор П.Б. Терентьев

Ведущее предприятие:

Российский университет дружбы народов

Защита диссертации состоите* октября 2004 г. в 11°° час о» а

аудитории «_ 446 » на заседании Диссертационного совета Д 501,001,97 при Московском Государственном Университете им. М.В. Ломоносова по адресу: Москва, 519899, ГСГГ-3, Воробьевы горы, химический факультет МГУ

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ Автореферат разослан « И » сентября 2004 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат химических наук

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ кафедры органической химии Московской сельскохозяйственной академии им. К. А. Тимирязева "Разработка теоретических основ, методов анализа и синтеза веществ, имеющих сельскохозяйственное и биологическое значение" (номер государственной регистрации 8108550), поддержана Грантами Международного научного фонда Хг5 У0000 (1994-1995 гг.), Российского фонда фундаментальных исследований 93-03-32-095 (1996-1998 гг.) и Фондом интеллектуального сотрудничества (проект №98098 "Цнкл-2", 19982001 гг.).

Открытая в 1940 г. Коупом термическая перегруппировка гексадиена-1,5 (обратимая изомеризация, сопровождающаяся миграцией аллилъной группы с одновременным сдвигом двойной связи) явилась одной из основных реакций, использованных Вудвордом и Хоффманом при создании теории пернцккличе-ских реакций (1965 г.). Эта теория была разработана, главным образом, для углеродных систем и включала только один пример [3,3]-сигматропных перегруппировок с участием гетероатома (О) - перегруппировку Кляйзена,

Поэтому представлялась актуальной задача - расширить границы применения теории периаиклических реакций за счет гетеросистем, включающих атомы азота и серы. Многие молекулярные перегруппировки представляют собой согласованные процессы, протекающие через циклическое переходное состояние. Однако, в каждом конкретном случае необходимы экспериментальные доказательства синхронности превращений. Это определяет постоянный интерес к изучению таких процессов, что, в свою очередь, способствует развитию методов направленного, в том числе регао н энантиоселективного, синтеза гетероциклических н ациклических соединений.

В качестве направления исследований было выбрано установление реакционной способности полнгет«ро-1,5-гексадвенов и разработка приемов для до-

ЦН6 МСХА

фонд научной литературы

казательства этого. Данная система потенциально способна к различным перегруппировкам и трансформациям с образованием разнообразных соединений (индолы, триптамнны, пирролы, пиразолы, тиазолы). Поэтому другой проблемой, подробно проанализированной в работе, было выявление факторов, влияющих на тот или иной вариант превращения гетерогексадиенов.

Цели исследования.

Главной задачей исследования явилось развитие теории п ерици кл ических реакций: проверка возможности применения идей этой теории для гетеросистем и разработка общего подхода к интерпретации механизма реакций с их участием.

С этой целью была изучена реакционная способность 3,4-диаза- и 1,6-дитна-3,4-диаза-1,5-гексадиенов. Обе структуры потенциально способны подвергаться [3,3]-сигматропиой перегруппировке, аналогичной перегруппировке Коупа, Однако, и-электроны гетероатомов в 1,5-гексад неновой системе могли играть существенную роль и в согласованности процесса, и в разрешении или запрете его по симметрии, и в катализе. Поэтому для установления механизма перегруппировок были привлечены методы физической органической химии: квантово-химические расчеты конкретных и модельных структур и реакций, кинетические и изотопные исследования.

Второй целью работы было решение на развиваемой теоретической основе ряда прикладных вопросов. Таких, как поиск новых реакций к перегруппировок для гетерогексадиеновых систем, синтез новых потенциально биологически активных веществ и их б и отести рован ие.

Научная новизна.

Осуществлены реакции арилгидразинов с у-хлоркарбонильными соединениями и солями пиперидинов и пирролндинов. Указанные реакции являются новыми методами синтеза триптаминов, гомотриптаминое и эзеринов, При изучении механизма данных реакций установлено, что они протекают через стадию

образования 3,4-диазагексадиенов (енгидразииов). Направление реакции существенно зависит от электронных и конформационных факторов, что позволяет синтезировать гетероциклические системы типа тетрагидрогшри дазина, Лг-гшрролина, пиррола.

Впервые предложен единый подход к интерпретации механизма реакции индолизаиии арилгидразонов по Фишеру. Подробное исследование региоселек-тквности индолнзацин монозамешенных днарилгидразонов циклогексанон а, систематическое изучение кинетики термической и кислотно-катализируемой перегруппировок арилгидразонов в индолы, а также влияние растворителей, заместителей и кислотности среды на скорость реакции, позволили сделать вывод о согласованном характере образования связи С — С {[3,3]-сигматропная перегруппировка). Эти данные подтверждены результатами квантово-химических расчетов (методы МГЬГОО/З и связанный вариант теории возмущений в методе МО ЛКАО ССП), впервые проведенных для модельных гетерогехсадиеновых структур.

В результате выяснения деталей механизма реакции индолизации оказалось возможным уточнить ряд общих закономерностей согласованных процессов для гетероснстем и распространить найденные закономерности на другие родственные реакции.

На основе [33]-снгматропной перегруппировки 3,4-диазагексадиенов разработан удобный одностадийный метод синтеза новых перспективных производных индола, содержащих в 3-ем положении связь С(3) - гетероатом (ЬГ, в, О).

Показано, что термические перегруппировки моноацетил- и диацетил-еигидразинов в индолы, а также азиаов бензилалкилкетонов в пирролы, протекают через стадию [ 3»3]-си гматрогшого сдвига.

Впервые обнаружена термическая [3,3]-сигматропная перекупи ировка 1,2-ди метил-1,2-ди(тиоароил)ги дразин ов в бис-(Ы-мети лари ли мидоил)дисуль-фиды. Данная реакция является первым примером перегруппировки Коупа, происходящей в 1,6-дитиа-3,4-ди аза-1,5-гексади е н овой системе.

Найдена новая [3,3]-сигматропная перегруппиров ка бис-тиоацилгндрааинов в бис-тиоамиды янтарных кислот под действием литий гек-саметилднсилазана. Показано, что эта перегруппировка может протекать и в другом направлении, приводя к образованию производных пиразол-3-тиона.

Предложен новый общий метод синтеза бис-тетрафторборатов 2,3,4,5-тетразамещен н ых 1,3,4-тиадиазолов из бис-(тиоадил)гидразинов. Одна из стадий перегруппировки протекаете механизму 1,5-электроциклизации,

В результате цикла проведенных исследований развито самостоятельное направление в химии гетерогек сад иенов-1,5, связанное, во-первых, с использованием этих соединений в качестве ключевых исходных веществ, во-вторых, с разработкой препаративных методов, позволяющих осуществлять различные превращения этих соединений, и, в-третьих, с созданием теоретической базы процессов, лежащих в основе этих методов.

Практическая значимость.

Разработаны новые методы синтеза функционально замещенных индолов, трнптаминов, гомотриптзмннов, пирролов, пиразолов, пиразолтионов, тиадиазо-лов.

Найдены условия изомеризации дитиоароил гид рази нов в бис-имидоилдисульфиды и амиды дитиоянтарных кислот.

Кинетическое и квантово-хи мическое исследование аза- и тиа-перегруппировок Коупа расширило возможности для поисковых работ теоретического и практического характера: изучения новых пери циклических реакций, установления их механизмов, отыскания новых путей конструирования гетероциклических соединений, которые могут представлять интерес как для тонкого органического синтеза, так и дм практического использования.

Публикации н апробация работы.

Результаты работы докладывались и обсуждались на Ш Симпозиуме по химии и технологии гетероциклических соединений горючих ископаемых (До-

нецк, 197$), К Всесоюзной конференции по химии гетероциклических соединений (Рига, 1979), III Всесоюзной конференции по химии гетероциклических соединений (Ростов-на-Дону, 1983), V Всесоюзном коллоквиуме и I Всесоюзной конференции "Химия, биохимия и фармакология производных индола" (Тбилиси, 1981,1986), IV Московской конференции по органической химии и технологии (1985), 18 и 19 Всероссийских конференциях по химии и технологии органических соединений серы (Казань, 1992, 1995), 7th и 9th Blue Danube Symposiums on Heterocyclic Chemistry (Eger, Hungary, 1998, Tatranska Lomnica, Slovak Republik, 2002), Международной научной конференции "Органический синтез и комбинаторная химия" (Звенигород, 1999), Всероссийской конференции "Азотсодержащие гетероцнклы: синтез, свойства, применение" (Астрахань, 2000), 1-ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста (Суздаль, 2000), 1-ой международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов" (Москва, 2001), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003).

По теме диссертации опубликовано 26 статей, тезисы 14 докладов, получено 1 авторское свидетельство.

Структура к объем работы

Диссертация состоит из введения трех глав: литературного обзора (глава I), обсуждения результатов (глава II) и экспериментальной части (глава III). Литературный обзор посвяшен использованию аза-перегруппировки Коупа в органическом синтезе. Во второй главе {разделы НД-П.6) изложены результаты экспериментальных исследований, выполненных автором, и их обсуждение. Глава III содержит экспериментальные данные по указанным выше разделам.

Материалы диссертации изложены на 382 стр., включая 25 рисунков и 65 таблиц. Библиография насчитывает 511 ссылок.

Отдельные части диссертации выполнены с участием аспирантов JliO. Костроминой (раздел II.2) и Н.С. Скворцовой (раздел 1113), которым автор при-

носит свою благодарность. Автор выражает искреннюю признательность профессорам И.И. Грандбергу и ¡В.Н. Дрозду] за неоценимую помощь в работе.

Содержание работы Введение

На кафедре органической химии ТСХА И.И. Грандбергом с сотрудниками в 1965 г. была открыта реакция образования триптаминов из арилгидразииов и у-галогенкарбонильных соединений, оказавшаяся чрезвычайно перспективной для синтеза целого ряда индольных систем. С помощью этой реакции сравнительно легко были получены триптамины с разнообразными заместителями в любых положениях ядра и боковой цепи.

Известно, что многие аналоги триптаминов - эзерины, эзеролины, трипто-фолы, гомотриптофолы и т.д. являются скелетной основой ряда крайне интересных природных физиологически активных веществ. Поэтому важным стимулом для дальнейшего расширения сферы применения обнаруженной реакции и поиска новых перегруппировок явилось изучение механизма процесса (раздел 1).

В ходе исследований было установлено, что механизм реакции образования триптаминов имеет общие черты с механизмом реакции индолизации по Фишеру. В частности, обе реакции протекают через стадию образования промежуточного ен гидразин а [сравни (4), схема 2, раздел I и (Л), (М), схема 3, раздел

И].

Вместе с тем, ряд литературных данных противоречил общепринятой концепции об электрофильм ом характере основной стадии реакции Фишера - стадии образования новой связи углерод — углерод.

В связи с этим было исследовано влияние заместителей в модельных диа-рилгидразонах на региоседективиость процесса, изучена кинетика реакции Фишера, выяснено влияние электронных факторов и кислотности среды на скорость индолизации. Полученные результаты позволили отнести ключевую стадию реакции к [3,3]-сигматропной перегруппировке (раздел II).

Схема 1

Гомотриптамн ны

Амиды дктноянтариых кислот

d

Индолы

¥

Тиопираюловы

Трнтволаяы

N-N Тнаднамлы

^N-N Пиридазины

Развиваемая концепция согласованного процесса стадии разрыва связи ге-тероатом - гетероатом и образования связи углерод — углерод была успешно применена для предсказания новых реакций и интерпретации их механизма (схема 1). Так, обнаружены превращения гексадиенов типа А (X=Y=N, Z=C) в эзерины, трнптамины, гомотриптамнны, пирролины, пиридазины (раздел I), пирролы, функционально замещенные индолы (раздел III), найдены перегруппировки дитиоаронлгидразинов и дитиоацилгидразинов (А, X=Y=N, Z=S) в ди-

сульфиды, амиды дитлоян гарных кислот, тиопиразолоны (раздел 1П, IV), Открыта новая молекулярная перегруппировка гетерогексадиенов А (Х=У-М, 2." Э) н тиадиазолы, тритиоланы (раздел IV),

Раздел I. Механизм реакции образования трнптамннов н нх производных

Термическая перициклическая реакция гекса-1,5-дненов (Б) [(Б)^(Г)], называемая перегруппировкой Коупа, относится к классу [3,3]-сигматропных процессов, протекающих через шестичленнос переходное состояние (В).

1

Б В Г

Замена одного или нескольких атомов углерода в диене (Б) на атомы азота (X, V) или серы (2) приводит к соответствующим аза- или тиа-гексадиеновым

системам, а перегруппировки таких гетерогексадиенов [переход (А)г*(Д)] называют азз- или тиа-перегруппировками Коупа.

А-А —

*» X У

А Д

Когда в 3,4-диазагексадиене-1,5 А (Х=У=Г<, 2=С) одна двойная связь включена в ароматическое ядро, возникают енгидразикы (Е) и (Е'), перегруппировка которых в диенонимины (Ж) и (Ж') представляет стадию образования углерод - углеродной связи в сиятезе индолов (3) по Фишеру, и в синтезе трипта-минов (И) ло Грандбергу.

Различие этих реакций заключается в дальнейшей судьбе диенониминов (Ж) и (Ж*): в реакции Фишера индольное ядро (3) образуется в результате отще-

пления аммиака, а по Граидбергу (¡¡-атом арялгидразона переходит в амино-этильную часть молекулы триптамииа (И).

и

Образование триптаминов типа (И) по обычной схеме реакции Фишера через стадию Р-хлорэтилиндола и последующей заменой в нем атома галогена выделяющимся аммиаком представлялось маловероятным. Во-первых, процесс проходил в нейтральной среде, которая и оставалась практически нейтральной в течение всей реакции, тогда как известно, что у-хлоркарбонильные соединения вступают в реакцию Фишера с образованием р-хлорэтильных производных индола лишь в кислых средах. Во-вторых, процесс гладкой замены галоида на первичную аминогруппу требует значительного избытка аммиака и не проходит с такими высокими (до 98%, как мы наблюдали) выходами.

Поэтому, исходя из общих положений о механизме реакции индолизащш по Фишеру, была предложена следующая схема процесса, которая хорошо объясняла экспериментальные факты (схема 2).

Как видно из схемы, арилгидразин (1) реагирует с карбонильной группой альдегида или кетона (2), содержащего в у-положении галоген, с образованием арилгндразона (3). Последний в условиях реакции изомериэуется' в енгидразин

(4) и циклизуется в гидрогалогенид №шш л и н опнрролнна, существующий в виде таутомерной смеси 2-х форм - Д1 (5) и Д2 (б). В структуре (б) происходит [3,3]-сигматропный сдвиг, приводящий к диенонимину (7), который ароматизуется, давая гидрогалогенид р-(о-аминофенил)пирролина (8).

Далее происходит присоединение ЫК'Н-группы по связи 'С=Ы— и образование три цикли ческой структуры эзерина (9), из которой путем отщепления протока и раскрытия пиррол иди нового цикла возникает гидрогалогенид трипта-мина(Ю).

Доказательства в пользу предложенной схемы 2 получены в результате выделения ряда промежуточных продуктов реакции, исследования процесса с помощью изотопа 15Ы и изучения электронных и конформационных факторов, влияющих на ход перегруппировки.

Схема 2

Механизм образования триптаминов и их производных

[¡С-^-'п

2

^к1

II ч.

[3,3]

I. . кх

нх

0с:

I, И» А - нх

мн,- нх

10

X - С), Вг,

К = любой заместитель, кроме

аминогруппы

К', Нг = Н, алкил, арил

1.1. Промежуточные продукты реакции

В обычных условиях синтеза 2-метилтриптамина (кипячение фенилгндра-зина и у-хлорл роп и лметилкетона в водно-спиртовой среде) не удается выделить какое-либо промежуточное соединение. Однако, при смешивании эквимолярных количеств фенилгидразина и у-хлорпропи л мети лкетона в бензоле и выдерживании при комнатной температуре в течение часа образуется продукт, оказавшийся, по данным ЯМР, ИК- и УФ-спектрос копии, фен илгидразоном у-хлорпропилметилкетона (11) — промежуточным соединением типа (3) в схеме 2. При нагревании гидразон (II) быстро превращается в гидрохлорид 2-метилтрнптамина (12),

а

а

сн,

С1

Л. с

сн,

НС1

11

Следующая, вторая стадия реакции, согласно предложенному механизму, должна привести к М-аннлинопирролину [(5)»(б)]. Мы предположили, что заместители в орто-положениях бензольного ядра должны затруднить процесс перехода [(6)—(7)]. Действительно, при кипячении мезитилгидразина с у-хлорпропилметилкетоном в обычных условиях образуется Ы-мезидино-Д2-2-метилпирролнн (13) - промежуточное соединение типа (6).

При анализе УФ-спекгров этого соединения в водном спирте при изменяющихся значениях рН было обнаружено, что в кислой среде (рН=3,5) появляется дополнительный максимум в области 325 нм, который становится резко выраженным при рН=1,6. При этом максимумы при 235 И 238 нм почти исчезают. Все это ясно указывает на переход Ы-мезидино-Д2-2-метилпирролина (13) в -Д'-форму (13а).

13а

Если в качестве карбонильной компоненты в синтезе триптаминов использовать у-галогенкетон, содержащий в а-положении к карбонильной группе ал-кильный заместитель, то образуется соединение эзери нового ряда (14), являющееся промежуточным продуктом типа (9) на схеме 2 в предпоследней стадии реакции,

ОН

сер

А ' НС1

1Л. Исследование процесса с помощью изотопа

Согласно рассматриваемой схеме 2, в образовании аминогруппы амино-этильной части молекулы триптамина участвует р-атом азота фенилгидразина, а а-атом азота фенилгидразина входит в пиррольный фрагмент индола.

С целью получить подтверждение этому, было проведено исследование реакции образования 2-мети л триптамина из фенилгидразина, меченого изотопом ,5Ы по а-атому азота.

Для этого анилин-ло обычной реакции был превращен в фенилгидра-зин, в котором, таким образом, изотоп находился в а-положении (исходный анилин СД1}-15ЫН1 содержал 14.2% изотопа 15Ы). Нагревание данного гидразина в обычных условиях с у-хлорпропилметилкетоном в спирте привело к 2-метилтриптамину. В случае правильности схемы 2, последний должен был бы содержать изотоп "ы в положении 1 ядра индола.

Другой 2-метилтриптамин был синтезирован из фенилгидразина, полученного при обработке обычного анилина нитритом натрия, содержащим 10.4% изотопа В этом случае фенилгидразин имел изотоп в р-положении и в реакции с тем же хлоркетоном образовался бы (при условии достоверности схемы 2) 2-метилтриптамин, меченный изотопом 15N в аминогруппе 3-(р-аминоэтильного) остатка.

Ранее было показано, что основным процессом диссоциативной ионизации триптаминов, в том числе 2-метилтриптамин а, является распад по р-связи ами-ноэтильной группы с отщеплением группы СНг-ИНз с образование иона хино-линия с т/е 144 (максимального в спектре).

С другой стороны, в этом варианте распада образуется и ион с т/е 30, соответствующий иону [СНг-ЫН!]*.

При изучении масс-спектра 2-метилтриптамина, полученного из меченного в а-пшгожении фенилгидразина, наблюдалось относительное увеличение пика иона с т/е 175 на 11.4% н для пика иона с т/е 145 на 11.3%, а интенсивность пиков ионов с т/е 31 в обычном 2-метилтриптамине и его аналоге с атомом

в ядре, остаются примерно одинаковыми (0.68-0.79). на то, что изотоп "И находится в ядре индола.

Это

однозначно указывает

7

\

-СН/1Нг

ОО**

со.

мт

ш/е 174

ЧС,^,^]

[СН^п/ ш/еЗО

т/е 344

При рассмотрении масс-спектра 2-метилтриптамина, полученного из фе-нилгидразина-Р-1^, наблюдалось примерно двукратное увеличение интенсивности пика иона с т/е 31, соответствующего иону [СН2-МН2]+ (1.42%), по сравнению с интенсивностью аналогичного иона в немеченом 2-метилтриптами не (0.68%) и триптамине, меченом по индольному азоту (0.79%), что указывает на наличие изотопа именно в аминозтнльной группе триптамина.

и. Электронные и кон формаций иные факторы

Для получения некоторых количественных характеристик протекающих процессов, проведены квантово-химические расчеты ряда исходных систем (совместно с В.И. Минкиным, РГУ).

Согласно схеме 2, одной из основных стадий процесса является внутримолекулярная кватернизация (3-атома азота [(4)^(5)]. Сравнение я-электронных плотностей на а- и Р-атомах азота различных гидразинов ясно показывает, что р-атом азота является гораздо более основным, поэтому образование при ква-тернизаыин М-аяилиноп ирро ли на (17), а не тетрагидроп иридазиновой системы типа (18), является вполне закономерным.

ЖИМ» -0.3735

N-М—

С1

Н

сн,

15

С1

О 18

Полученные расчетные данные подтвердили также общепринятый теперь вывод о существовании арилгидразонов в гидразонной (19), а не енгидразинной (20) форме [сравни (19) и (20)].

Несмотря на то, что для образующегося анилииопирролина [(5)=(6)] гнд-

разонная форма (5) является энергетически более выгодной [см. (19)=(20)] примерно на 23 ккал/моль, в реакцию вступает таутомеркая енгидразинная форма (6), в которой атомы углерода 1 и 6 расположены достаточно близко для завязывания связи С~С.

Наряду с электронными, значительное влияние на ход процесса оказывают и конформацнонные факторы. Так, например, реакция фенил гидразина с у-хлорпропилфенилкетоном, протекающая через стадию образования гидразона (16), приводит к тетрагидропиридази ну (18) вместо ожидаемого триптамнна.

71-Электронные плотности на атомах азота в молекулах гидразонов (15) и (16) не отличаются настолько, чтобы быть причиной переориентации при внут-

Д Е, = 23 ккал/моль 2«

р и молекулярной кватернизации. Причину изменения направления реакции удачно объяснил конформационный анализ молекул гидразонов, которые могут существовать в сии- или антн-формах.

В анти-форме имеются стерические предпосылки для удобной атаки фрагмента -СНу-С1 лишь на наиболее основный (3-атом азота.

В случае гидразона (16) в силу я, я-сопряжения фенильиое ядро стремится расположиться в плоскости фрагмента 2,3,4, вследствие чего становится стери-чески невозможным наличие анти-формы и гидразон практически может существовать лишь в виде си н-фор мы. В этой форме атаке группы -СН;г-С1 может подвергаться только а-атом азота , но не р-, хотя последний является более основным.

Правильность этих соображений подтвердило выделение в обычных условиях проведения реакции дифенилгидразона фенил-у-хлорпропилкетона(22).

Пиридазин не образуется из-за сильно пониженной основности а-атома азота, а триптамин-из-за существования гидразона в син-форме. Лишь в значительно более жестких условиях (160°С, 5 часов) идёт изомеризация син-формы в

снн

анти

■С1

21

22

антн-форму, и образуется соответствующий трнптамин. Затрудненность кватер-низаиин не вызывается наличием фен ильного заместителя у анатома, так как дифенилгндразин (21) с у-хлорпроп илметил кетоном легко при 60°С даёт 1-фени л-2-метилтриптами н.

Поскольку ключевым и н тер меди атом в схеме 2 синтеза триптаминов является енгидразин (4) [или (б)], мы предположил», что он может возникнуть при взаимодействии арил гидразинов с циклическими вини л аминами — пиррол ином и тетрагидроп иридином.

Действительно, оказалось, что 3-х часовое нагревание смеси эквимоляр* ных количеств гидрохлорида фенилгидразина (23) и а-метилпирролина (24) в диметил формам и де приводит к 2-метид-3-(2'-этиламино)индолу {2-метилтрнптамину) (30) с выходом 78%.

1.4. Синтез 3-ал кил ам п ноиндоло в из арил гидразинов н циклических винилам иное

25

н

нн н

2С1

26

27

Н

н

3»

Вначале фенн л гидразин присоединяется к пиррол ину с образованием соли (25), в которой происходит раскрытие пирролидинового цикла и переход в ен-гидраэин (26). Далее осуществляется [3,3]-сигматропная перегруппировка

[(26)—(27)], ароматизация диенонимина, циклизация анилина (28) в индолин (25>) и, наконец, превращение последнего в триптамин (30) с отщеплением аммиака.

По аналогичной схеме из фенилгидразина и тетрагидропиридинов (31 а, б) образуются гомотриптамины (32а, б, выход 75 и 72%), содержащие алкильные заместители как в боковой цели, так и у атома азота аминопропильного фрагмента молекулы.

23 ^ *

31 а, 6

31,32:

а) Я'-Ме, И1 = II, X = С1;

б) И1«» К1 = Ме, X = I

32 а, б

Таким образом, найден новый метод синтеза триптаминов и гомотрипта-минов из арнлгидразинов и циклических виннламинов. Получено еще одно подтверждение универсальной способности 3,4-диазагексадиеновой системы вступать в перегруппировку по схеме сигматропного [3,3]-сдвига.

Раздел II. Механизм нндолнзяцни арнлгндразонов по Фишеру

Перегруппировка арилгидразонов (реакция Фишера) остается до настоящего времени важнейшим методом построения индольного ядра, являющегося основным структурным фрагментом разнообразных биологически активных соединений.

Общепринятая схема реакции Фишера, впервые предложенная Г. и Р. Ро-бинсами и в дальнейшем уточненная рядом исследователей, представлена на схеме 3.

Схема 3

РСг *

л

А- и

м

и

Ш

ын,

п

- мн.

1 У-*' V

К началу наших исследований большинство промежуточных продуктов [(Л) - (П)] перегруппировки [(К)-*(Р)], а именно: енгидразин (Л), диенонимин (Н), имнн (О), амин (П), превращающихся далее в соответствующие индолы (Р), были выделены и установлено их строение.

Вместе с тем, утвердившаяся гипотеза об электрофи льном характере стадии образования связи С-С [(Л)-»(М)«(Н)] вызывала большие сомнения из-за

несоответствия ряду экспериментальных данных (анализ этих данных приведен в работах, выполненных на кафедре органической химии ТСХА). Мы предложили рассматривать эту важнейшую стадию [(Л)--(М)и(Н)] с точки зрения принципа сохранения орбитальной симметрии как [3,3]-сигматропную перегруппировку 3,4-диазагексаднена (Л). Для подтверждения этой точки зрения были использованы критерии, выработанные теорией перишнслических реакций Вуд-ворда-Хоффмана, и позволяющие отличить согласованные процессы ([3,3]-сдвиг) от ступенчатых 5е. Для первых характерны: малое влияние заместителей на регноселективность процесса, первый порядок реакции, сравнительно небольшие изменения скорости при введении заместителей различной электронной природы или замене растворителя, большие отрицательные значения энтропии активации.

Ниже изложены экспериментальные данные, полученные нами при изучении кинетики и механизма реакции индолизации.

11.1, Прямое подтверждение протекания реакции индолизации по Фишеру по схеме снгматропного [3,3]-сдвига

С целью экспериментального подтверждения концепции о согласованном характере стадии образования связи углерод-углерод в реакции индолизации

[(Л)—(М)—(Л), схема 3), мы исследовали циклизацию по Фишеру монозаме-щенных в одном из ядер а,а-д и фени лгидразонов циклогексанона. Кроме этого, для сравнения изучено поведение моко-л«£та-замещенных хлорацетилдиарила-минов в реакции Штолле.

11.1.1. Циклизация «ярд-замещенных сца-днфснилгндразонов циклогексанона

Данная модельная схема выбрана исходя из следующих соображений. Ожидали обнаружить сильное влияние электронодонорных и электроноакцеп-

торных заместителей в гидразоне (33) на направление циклизации в том случае, если образование связи С—О происходит по схеме электрофильного замещения; другими словами, должен был преобладать один из тетрагвдрокарбазолов [(34), если 11-донор, или (35), если Й-акцептор].

Я а, 6

Вместе с тем, если рассматривать превращение [(Л)—(М)^(Н)] с позиций принципа сохранения орбитальной симметрии, то есть как согласованный процесс, в котором щестичленное переходное состояние (М) имеет вид двух высших занятых молекулярных орбиталеЙ типа аллильных радикалов (Ма), то в этом случае влияние радикала Я в гидразоне (33) невелико и должны образа-

л

ваться оба возможных изомера (34) и (35) примерно в равных соотношениях.

При исследовании циклизации гидразонов (33 а, б) в различных условиях обнаружено, что в результате реакции всегда образуется смесь изомерных тетра-гндрокарбазолов (34 а, б) и (35 а, б), причем их соотношение примерно равно.

Цикли зал и ю проводили нагреванием соответствующих исходных реагентов (днарилгидразин и циклогексанон) в топ роп иловом спирте в присутствии кислот, термическую индолизацию — в днэтиленглмколе.

Таблица 1

Количественное соотношение образующихся изомерных тетрагидрокарбаэолов 34 а, б и 35 а, б

Условия проведения реакции Соотношение изомеров 34 а, б / 35 а, 6

Л=ОСН3

§ Масс 8 § о> £ -я & а ЬЙ К а X £ Среднее Выход суммы изомеров,%

И =- 3 3- § и зг 79:21 80:20 80:20 60 34:66 35:65 33:67 34:66 70

5 <5 = -"1 76:24 78:22 77:23 65 32:68 33:67 30:70 32:68 72

1Е 1 § § 5 « я £ ® § Л Е о. 62:38 62:38 62:38 40 32:68 32:68 31:69 32:68 55

Количественное соотношение образующихся изомерных тетрагидрокарба-золов (34 а, б) и (35 а, б) определяли независимо методами ГЖХ, ИК- и масс-слектромстрии. Все методы дали совпадающие результаты, приведенные в таблице 1.

Ках видно из данных таблицы 1, даже в случае такого сильного электроно-донориого заместителя, как метокси-группа, в значительных количествах обра-

зуется изомер (35 а), то есть возникает новая связь С-С с незамещенным ароматическим ядром. В том случае, когда Е=С1, образуется большее количество изомера (34 б). Однако соотношение изомеров (34 б : 35 б) еще ближе к I, чем при К=ОСНз, Вместе с тем, хорошо известно, что относительные скорости реакций электрофильного замещения в анизоле примерно в 107 - 10" раз выше, чем в хлорбензоле.

Эти данные подтверждают правильность концепции образования связи С-С на второй стадии реакции Фишера по схеме сигматропной [3,3]-п ерегруппи ровки.

Строение изомерных тетрагидрокарбазолов (34 а, б) и (35 а, б) было подтверждено их встречным синтезом из карбазолов (36 а, б) и (37) по реакции Ульмана.

6

н

н

36 а, б

34 я,«

37

Н

•-О-о"'

¿?

С1

ОМэ

356

35 а

34-36: а) К = ОСН3; 6) Я « С1

П. 1.2. Циклизация летя-замещенных сца-дифенилгндразонов циклогексанона

С целью устранить возражения об относительно слабом влиянии заместителей К в »-замещённых диарилгидразонах на сравнительные скорости реакции электрофнльного замещения (замещение идёт в мета-аоложение, считая от И), мы исследовали циклизацию моно-.«е/пд-замещенных ди фенилгндразонов циклогексанона, в которых донориый (11=ОСНз), либо акцепторный заместитель (Я=С1) находится в орто- или лоре-положении относительно места атаки.

¿^о

38 *, в 39 а, б 40 а, б

38-41: а> Л =• ОСН]; 6) Н = С1

41 а, 6

При реализации электрофнльного механизма реакции Фишера должны был» бы образовываться лишь изомеры (39 а) и (40 а) (К=ОСН3), либо соединение (41 б) (К=С1). При согласованном механизме среди продуктов реакции должны присутствовать все 3 возможных изомера (39 а, б - 41а, б) в сравнимых количествах.

Данные таблицы 2 показывают, что при наличии в бензольном ядре меток-си-группы отношение суммы тетрагидрокарбазолов (39а + 40а) к изомеру (41а) составляет 46:54 (среднее значение 3-х опытов, табл. 2). Если же Л=С1, то аналогичное соотношение (396 + 406):(416) равно 26:74. Следовательно, образование

изомерных тетрагидрокарбазолов (39а, б - 41а, б) в близких соотношениях при различных условиях опыта (количественное соотношение определяли независимо методами ПМР, ИК- и масс-сп ектрометрии, ГЖХ) указывает на то, что основная стадия реакции индолнзации осуществляется по механизму снгматроп-ной [3 ^-перегруппировки.

Таблица 2

Количественное соотношение образующихся изомерных тетрагидрокарбазолов 39 а, б - 41 а, б

Е * $ II 1 е Соотношение изомеров 39 а, б + 40 а, 6 / 41 а, 6

И-С)

О-^ С Я о ^ Среднее но 3-м методам Выход суммы изомеров, % 1 К 8 Е 8 I а % 8 2* и II аз

¿1 5 §3 г? Я {20+32) (23+24) {14+27) 43:57 85 17:83 (7+8) 80 {6+14) 17:83 70

48 53 39 80

+ £ л ^ III Г23+33) {30+34) Г17+20) 52:48 90 23:77 (8+111 (15+25) 27:73 70

45 36 63 81 60

> "а 8 « 3 8 а 1 4*| П9+401 (1?+441 щ±за 53:47 45 32:68 (7+15) (37+5) 35:65 40

41 44 55 78 58

Исходные моно-л«ежа-замещенные диарилгидразины для проведения индолизации синтезированы по схеме: анилин —► дифениламин (42) нитрозодифениламин (43) а,а-диарилгидразии (44).

*

МП,

О

42

43, I]

44;

42-44: »Ж-ОСН^К-С!

Тетрагидрокарбазолы (39-41) получены встречным синтезом из тетрагид-рокарбазолов (45,46,37) реакцией Ульмана.

б^о +

н

а)П»ОСН,;б)П*С1

V

45 а, б

С«'* К.СО,

&Р

О

39 а, б

н

46 а, б

Си^ И^СО,

40 а, б

416

„

Сиг. КдС03

оме

41а

111.13. Мои о-.метя-за метенные хлорацетилднарнламины в реакции Штолле

Как было показано в разделе 11.1,1, различие в скоростях реакций электро-фильного замещения для монозамещенных бензолов с донорными и акцепторными заместителями всегда больше 10т. Однако, оставалось не ясным, сохраняется ли такое различие и при внутримолекулярном электрофильном замещении.

Мы полагали, что для решения этого вопроса подходит реакция Штолле, широко используемая для синтеза различных производных оксиндола. Вместе с тем, данные о влияний заместителей на соотношение изомерных арилоксиндолов, образующихся в условиях реакции Штолле (А1С1}, 15(М60°С) монозамещенных хлорацетилднари лам иное (47), отсутствовали.

U «a,« L 3 48а-6 L ! «».б

47 - 50: »)R-OCH3,«)R = CI

При нагревании л(-метоксихлорацетидди фенилами на (47а) с двукратным мольным количеством хлорида алюминия при 150-1б0°С в течение 2 часов образуются оксипроиэводные оксиндолов (48) и (49) (R=OH), которые легко метилируются диметилсульфатом в щелочной среде, давая смесь изомеров (48а) н (49а). В аналогичных условиях из jw-хлорацети лдифенилами на (476) образуется только оксиндол (506). Состав продуктов исследованных реакций установлен с помощью методов ПМР и ГЖХ и подтвержден встречным синтезом. Специаль-

ными опытами показано, что изомеры (49-30) не превращаются друг в друга в условиях реакции и, следовательно, процесс идет в условиях кинетического контроля, Эти данные ясно говорят о высокой селективности атаки карбкатиона на фенильные ядра с донорными заместителями.

Таким образом, результаты, описанные в разделах 11.1-11.1.3, явились первым прямым подтверждением концепции [3,3]-сдвига на стадии образования связи углерод-углерод в реакции Фишера. В более общем плане этот вывод позволил распространить критерии, применяемые для распознавания согласованных процессов, происходящих в системах с углеродными атомами, на гетерогек-садиеновые структуры.

11.2. Кинетика индолнзацин арилгидразонов по Фншеру

Объектами исследований были выбраны монозамещенные арилгидразоны циклогексанона и циклогексени л гидразины, содержащие заместители различной электронной природы в арильном ядре н при атомах азота. Схема синтеза указанных соединений представлена ниже (схема 4).

Арилгидразоны циклогексанона, не содержащие заместителей при а-атоме -азота (серия А, 53 а-л) и № мети лари лги дразоны циклогексанона (серия Б, 59 а-ж) синтезированы из соответствующих анилинов (51) через гидразины (52, 58); последние, кроме того, непосредственно были превращены в эталонные тетра-гидрокарбазолы (54,55,60,61).

Циклогексенилгидразин (65) синтезирован из М-метилфенилгидразина (58а); енгидразиы (68) получен из антипирина (66).

Выбор модельных соединений (53), (59), (65), (68) обусловлен тем, что, во-первых, они легко и с высоким выходом превращаются в тетрагидрокарбазолы (54), ($5), (60), (61). Во-вторых, перегруппировка енгидразинов (65), (68) позволяет в "чистом виде" изучить основную стадию реакции Фишера [(65), (68) — (69)], так как она в этом случае является лимитирующей.

Схема 4

1.Ма1Ч0,?НС1

1.Я-Т5С|

N—ГГ^С^

¡а.

сис -"

р-т

СН3 сн5

Т

н сна 68

Серия А: 51-53 К - Н (а), 3-СН3 (б), 4-СН3 (в), 3-С1 (г), 4-С1 (д), 3-ОСНэ (е), 4-ОСН} (ж), 4-Вг (з), 4-ССШ (н), 4-СЫ (к), 4-КГ02 (л);

54 Я - Н (»), 5-СН, (б), 6-СНз (в), 5-С1 (г), 6-С1 <д>, 5-ОСН) (е), 6-ОСН3 (ж), 6-Вг

(з), 6-С02Е1 (н), 6-СМ (к), б-ИО) (л);

55 Я - 7-СНз (в), 7-С1 (г), 7-ОСН} {»).

Серия Б: 51,56-59 И = Н (а), Э-СН3 (6), 4-СН, (в), 3-С1 (г), 4-С1 (д), 3-ОСН) (с), 4-ОСНэ (ж);

60 R = Н (а), 5-СНз (б), 6-СН3 (в), 5-С1 (г), 6-С1 (д), 5-ОСН) (*), б-ОСН5 (ж);

61 Я' = 7-СНз (С), 7-С1 (г), 7-ОСНз (е).

£00 - Г£О0

к

53 (Я1-Н)

¿-л

70

ЕЗ.З)

I

1 ) I н н

1

£00 СОЭ

65 (Я1 = С1у 68 (Я1 = II)

11 I

Я сн.

69

- СН1МНд

•ин,

V

54, 55(И' = Н) 60, 61 (К" - СН^

В качестве широко исследуемых моделей выбраны арилгидразоны, поскольку они более устойчивы и доступны в синтетическом плане, чем енгидра-зины, и, кроме того, именно шдразоны чаще всего служат исходным материалом в препаративных синтезах индолов.

Спектрофотометрическим методом с использованием тестов на число компонентов среды показано, что изучаемые системы (гндразон карбазол, ен-гидразин —» карбазол) являются двухкомпонентными закрытыми. Иными словами, константы скорости реакций (проводимых в безводных растворителях), рассчитанные по убыванию исходного соединения и возрастанию продукта реакции, совладают.

Дифференциальным и интегральным методами был определен первый порядок реакции в обеих изученных системах. Уравнение первого порядка для определения констант скоростей спектрофотометрическим методом представлено выражением (I). Для вычисления наблюдаемой константы скорости (Кщщ.) ис-

пользовано более универсальное уравнение (II), в котором концентрации (С) соединений определены номографическим способом.

где Г-текущий момент времени (сек);

С и Д* - молярная концентрация (моль/л) и оптическая плотность: С, и начале реакции,

С, я Д* ~ текущие,

С. и Д\ ~ в конце реакции.

Относительная ошибка при вычислении (!£„,&,.) не превышает 5%.

С помощью кинетического метода изучено влияние растворителей, электронных факторов и кислотности среды иа скорость реакции индолизации,

11.2.1. Влияние растворителей на скорость ишголнзацни арилгидразонов

С целью количественной оценки влияния растворителей на скорость перегруппировки арилгидразонов в тетрагидрокарбазольг была исследована кинетика этого процесса в протонных и апротонных растворителях (этиленгликоль, декан, диамиловыЙ эфир); их выбор обусловлен прозрачностью в области 200-400 нм в УФ области и возможностью проведения реакции в широком интервале температур (20-150°С). Данные о скоростях термической и кислотно-катализируемой перегруппировках л*-замещенных арилгидразонов серий А и Б приведены в таблице 3, ен гидразина (65) - в таблице 4.

Полученные результаты (табл. 3 и 4) показывают, что для гидразонов (53), (59) и енгидразинов (65) реакция индолизации мало чувствительна к ионизирующей способности растворителя. Это означает, что в процессе реакции происходит небольшое изменение в разделении зарядов между основным и переходным состояниями. Другими словами, переходное состояние ключевой стадии

реакции [(70] —+ (71)], [(65), (68) —► (69)] является малополярным, что свидетельствует в пользу согласованного характера этой стадии.

Таблица 3

Влияние растворителей на скорость индолизации гидразонов (серия А - 53, серия Б - 59)

л^о

Д1

Условия реакции № соеди нения Заместитель Константы скорости реакции, К' 10*. с"1 Растворитель

Я а'

140°С 130°С П0°С

Г е Р м и ч е с к а я 53а Н н 14.1 16.3 7.9 10.9 2,5 2.7*1) этиленгликоль декан

536 СИ, н 25-0 26.7 15.4 14.9 5.6* 4.6* этиленгликоль декан

120е 110° 80°

59а Н СП3 13.0 13.8 14.1 7.1 6.3 6.8* 1.2 1.1 1.2 этиленгликоль декан диам иловый эфир

596 СН3 сн} 28.2 25.1 17.8 16.4 17.1 3.2 2.5 этиленгликоль без растворителя

О | м 3 = * 53а Н СН3 100.0 89.2 56.2 48.3* 10.0 9.8 этиленгликоль днам иловый эфир

и £ О о X я (Ч а 59а н СН3 14.4 16.6 ~ 1.4 1.5 этиленгликоль диамиловый эфир

596 СН) СН) 44.7 39.8 25.9 20.4 4.5 4,7 этиленгликоль декан

Здесь и далее константы, помеченш^е *, иайяены эксгралоляиией в координатах Арреняуса. г> Количество моль катализатора пи отношению к 1 молю исходного шлразона.

Таблица 4

Влияние растворителей на скорость индолизации енгидразина ¿5

Условия реакции Константы скорости, К 10', с"1 Растворитель

80°С 70°С 60°С

Термическая 5.7 4.9 4.1 2.9 2.5 2.1 1.5 1.3 1.1 этиленгликоль диамиловый эфир декан

(СН^ССОгН 2 моль 27.2 (506С) 18.8 (50°С) 56.1 39.7 этиленгликоль диамиловый эфир

11.2.2. Влияние электронных факторов на скорость нндолизации

Как было сказано выше, пери циклические реакции сравнительно мало чувствительны к эффектам заместителей; несмотря на то, что, как правило, элек-тронодонорные группы ускоряют, а злектроноакцепторные замедляют сигма-тропные перегруппировки в гексад неновых системах, в целом это изменение скорости не превышает 20-50 раз (для электрофильного замещения изменение скорости достигает нескольких порядков).

Мы исследовали влияние заместителей, находящихся в м- и «-положениях бензольного ядра, а также при атомах азота на скорости термической (таблица 5) и кислотно-катализируемой (таблица 6) перегруппировок гадразонов (53, 59) и енгидразинов (65,68),

Данные таблиц 5 и 6 показывают следующее:

1. Ускорение процесса индолизации наблюдается при введении в бензольное ядро электронодонорных заместителей, замедление - при введении электроноакцепторных. Максимальное отношение констант скоростей не превышает при термическом промессе 90-100 раз (1*=СЫ, СНз), при кислотио-катализируемом (2 моль Нг504) - 20-30 раз (К.=СН3, С1).

Таблица 5

Кинетические параметры термической перегруппировки арнлгидразонов 53 серии А и арнлгидразонов 59 серии Б

53 3

59

Соединение Растворитель Константы скорости реакции, К* 10\ с"' Фактор ускорения,

№ а 150°С 130"С 110оС Г]=Кц/Кн

53а н 25.1 7.9 2,5 1

536 З-СН} 43.7 15,4 5.6 1.7-2,3

53в 4-СНэ Э 50.1 17.8 6.3 2,0-2.5

53г 3-С1 т 12.6* 3.5 0.9 0.5-0.3

53д 4-С1 и 17.8* 5.0 1.3* 0,7-03

53е з-оаь л 13.7 3.9 0.9* 0.5-0.3

53з 4-Вг е 9.0 2.2 0.4* 0.4-0.08

53и 4-СОгСгН, н 2.5 0.4 0.06* 0.1-0.02

53к 4-СЫ г 1.3 0.2 0.02* 0.05-0,01

53л 4-Ы02 л Очень медленно

и 140Х 130°С 110°С

59а н к 35.5* 20.9 70.1 1

596 з-сн^ 0 79.4* 44.7* 17.8 2,2-2.7

59в 4-СНз л 125.9 79.4 31.6 3.5-5.9

59г 3-С1 ь 17.8 10.1 208 0,5-Ф.З

59д 4-С! 22.4 14.1 4.5 0.6-0.5

59е 3-ОСНэ 89.1 56.2 20.0* 2.5-3.3

59а Н Декан 31.6* 17.8 6.3 1

596 3-СН3 63.0* 44.6* 17.1 202-23

59г 3-С1 2.2 1.0 - 0.07-0.03

2. Скорости перегруппировок м- и л-замещенных гидразонов близки, хотя всегда наблюдается несколько большая скорость для л-изомеров.

3. Введение СНз-группы к а-атому азогга увеличивает скорость индолиза-ции как гидразонов (табл. 4,6), так и енгидразинов: константа скорости

Таблица б

Кинетические параметры кислотно-катализируемой перегруппировки арилгидразонов 53, 59 (растворитель — этилен гликоль)

* к ск

сн>

Соединение Условия Константы скорости решашн, К'Ю'.с1 Фактор ускорения,

№.. R реакции М0°С 80°С 60°С fi=KR«H

53а H 19.0* 2.5 56,2 (130°С) 1

536 з-сн3 97.3 29.2 199.5 (130°С) 2.6-11.7

53г 3-CI HjSO, 14.1 2.0 44,7* (130°С) 0.9-0,8

53ж 4-СНэ 2моль - - 44.9 (40°С) -

59а H H1SO4 44.7* 7.9 2.0 1

596 3-ОСНз 0.1 моль 79.4 12,6 3.2 1.8

59а II 56.2 10.0 2.5 1

596 з-сн3 251.4 58.8 17.0 4.5-6.0

59 в 4-СНз IbS04 398.1 89.1 28.2 7.1-1 U

59 г 3-С1 2моль 39.8 6.3 1.4 0.7-0.5

59д 4-CI 50.2 7.9 2,0* 0.9-0.8

59е 3-ОСНз 794.3* 167.8 50.1 14.1-20.5

59ж 4-ОСП}" - - 482.8 (20°С) -

" Измерялась скорость реакции межау л-мегоксифенилгндразимом и шислогексаноном (без выделения пшразока)

(К 1 10s, с"1) термической индолизации в этиленгликоле при 60°С ен-гидразина (65) равна 1.5, а енгидразина (68) — 0.8. Одно из возможных объяснений результатов, приведенных в п.п. 1-3, основано на различии в основности арилгидразонов. Этот вывод подтверждается наличием зависимости констант скоростей перегруппировки (pKi=-lgK) гидразо-нов (53) серии А от констант ионизации анилинов (значения pKt взяты из литературы). Коэффициент корреляции соответственно 0.97, 1.07 (110°С) и 0.98, 1.07 (150°С). Из наблюдаемой корреляции pKj=f(pK,)

следует, что скорость термической реакции тем выше, чем более сильным основанием является соответствующий ариламин. Кроме того, наличие этой корреляции указывает на перенос протона в процессе перегруппировки арилгидразонов, что подтверждает необходимость стадии изомеризации арилгидразон-енгидразин.

II.2.3. Влияние кислотности среды на скорость индолизацни

Основная цель данной части исследования заключалась в том, чтобы выяснить возможность использования представлений о зарядно-индуцируемых пе-рицнклических реакциях в 3,4-диазагексад неновой системе. С другой стороны, задача имела и практическую направленность, поскольку в большинстве случаев синтез индолов по Фишеру в препаративных целях осуществляется в кислой среде.

.Была проведена оценка влияния на скорость перегруппировки N-метнлар ил гидразонов (59) и енгидразинов (65, 68) как природы используемой кислоты, так и ее молярной концентрации. Результаты представлены в таблицах 7 и 8. Из этих данных можно сделать такие выводы:

1. Три мети луксусная кислота (2 моль) в незначительной степени ускоряет реакцию по сравнению с термической [для гидразонов (59) в 1.5-2.0 раза; для енгидразинов (65), (68) — в 20-50 раз], в то время как то же количество серной кислоты (2моль) вызывает ускорение в 10-20 раз и 300-400 раз, соответственно.

2. Скорость реакции индолизации возрастает при увеличении количества добавляемой серной кислоты (от 0.1 моль до 20 моль) для гидразонов (59) от 6-10 раз до 100-200 (табл. 7), в случае енгидразина (65) от 150 до 400 раз (2 моль Н2$04) и более (20 моль H2S04) (табл.8).

Интерпретация полученных данных основана на том, что для арилгидразонов циклогексаноиа кислота, присутствующая в реакционной смеси, катализирует прежде всего скорость таутомерного равновесия [(53), (59) » (70)], что, естественно, увеличивает и скорость всего процесса.

Таблица 7

Влияние кислотности среды на скорость реакции индолизации 1Ч-метиларилгидразонов 59 реакционной серии Б (растворитель — этилен гликоль)

Соединение Условия реакции &

Терми- (CHj),CCQ,H H2S04 HiS04 H2S04 £ |

R ческая 2 моль 0.1 мазь 2моль 20моль M*

Константы скорости реакции. a a.

К ' 103, с"1

a H 13.0 14.4 - 100.0 - 120

6 Э-СНэ 28.2 44.7 - 446.7 -

a H 7.1 7,3* 44.7* 56.2 -

6 3-СИз 17.8 25.9 79.4 251.4 - 110

a H 1,2 1.4 7.9 10.0 158.5 80

6 З-СПэ 3.2 4.5 12.6 58.8 562.3*

a H 0.3 0.4 20. 2.5 44.8 60

' 6 3-CHj 0.7 1.1* 3.2 17.0 199.5

в 4-СНэ 31.3 - - 398,1 -

г 3-C1 2.8 - - 39.8 - 100

д 4-C1 4.5 - - 50.2 -

Известно, что протежирование енгидразинов (65), (68), (70) приводит к образованию гидразониевых солей, которые в растворе находятся в равновесии с солью енгидразина (72), причем в сильно кислой среде возможно образование дипротонированной формы (73).

П н- н*

¿1D3 Rl R1 Rl RI h

65 (R1-RÎ = CH3) 72

68 (R' = lI,R2 = CHj> ♦ +_ff]

70 (Rl = H, CH3, R1 = H)

Таблица 8

Влияние кислотности среды на перегруппировку енгидразинов 65,68

В СН,

Соединение Условия реакции а

Растворитель Терми- (СН})зССОгЦ Н^О« Нг504 Н2ЭОч 11 &> I1

№ Я ческая 2моль 0.1 моль Змоль 20моль

Константы скорости реакции, К • !05, с"1

68 Н Эти-ленгли-коль 0,И 42.0 - 265.0 - 60

65 СНз 1.5 56.1 228.0 660.0 - 60

0,8* 27.2 - 342.8 - 50

- - - - 445.0 30

65 СНз Диами- 1.3 39.7 - 590.0 - 60

ловый эфир 0,7* 18.8 - 310,0 - 50

Известно также, что энергия связывающих молекулярных орбиталей 1-или 2-азааллильных систем, имеющих положительный заряд, ниже энергии МО незаряженной системы. Так как именно комбинация двух азааллильных радикалов представляет собой переходное состояние перегруппировки 3,4-диазагексадиеновй системы (аза-перегруппировка Коупа), которая ускоряется в присутствии кислоты, то отсюда следует, что соединения типа (72), (73) являются более реакциониоспособными, чем енгидразины (65), (68). Концентрация протонированных форм (72), (73) и, следовательно, скорость реакции тем выше, чем болыпе концентрация кислоты, что и наблюдается экспериментально (табл. 8). Триметилуксусная кислота не может так же эффективно протонировать ен-гидразин, как серная кислота, поэтому скорость реакции, катализируемой (СНз)зСС02Н, заметно ниже, чем скорости реакции в присутствии Н^О^ Поскольку лимитирующей стадией перегруппировки енгидразинов является стадия образования связи С-С, то заметное ускорение реакции в присутствии кислоты

(по сравнению с термической индолизацией) свидетельствует в пользу того, что в данном случае осуществляется зарядно-индуцируемая пери циклическая реакция, протекающая через шести членное переходное состояние с делокшшзован-ным зарядом.

II.2.4. Термодинамические параметры реакции нндалнзаини

Полученные нами значения величин энтальпии активации (ДН*, ккал/моль) н энтропии активации (ДХ*, э.ед.) для всех исследованных перегруппировок гндразонов (53), (59) (при 1Ю°С) и енгидразина (65) (при 60°С) изменяются в пределах: ДН* от 12.9 (65, 2 моль Н^Оч) до 31.2 (53к, терм.); ДБ* от -42.3 (536, 2 моль Н250|) до -7.7 <53 к, терм.). Невысокие значения ДН" и большие по абсолютной величине значения ДЭ* свидетельствуют в пользу согласованного механизма основной стадии реакции Фишера (относительная ошибка в определении ДН" и Д5* не превышает 5%).

Для изучаемого процесса выполняется принцип линейности свободных энергий; наблюдается линейная зависимость д (у~ / ^ с коэффици-

ентом корреляции г=0.99. Для обеих исследованных реакционных серий А и Б наблюдается превосходная корреляция энтальпии активации с энтропией активации: ДН* = РДН* как для термической, так и для кислотно-катализируемой ин-доялзацяй. Изоки нети чес кая температура (Р) и коэффициент корреляции (г) равны соответственно 511К и 0.999 (серия А, кислотно-катализируемый процесс); 600К, 0.997 (серия Б, термический процесс); 890К, 0.970 (серия Б, кислотно-катализируемый процесс). Выполнимость нзокинетического соотношения

+■

означает неизменность механизма реакции индолизации или идентичность переходных состояний для любых членов реакционных серий А и Б.

II.3. Квантово-химические расчеты

Для предсказания влияния электронных факторов на скорость реакции Фишера, а также более обоснованной интерпретации экспериментальных данных, проведено квантово-химическое исследование термического процесса индолизации (совместно с Ю.Б. Высоцким и Б.П. Земским, Донецк). Расчеты проводились на основе связанного варианта теории возмущений в методе МО ЛКАО ССП. Данный подход был применен для рассмотрения стадии образования связи С-С, что сведено к описанию взаимодействия несвязанных (или слабо связанных) между собой л-электронных систем.

В подтверждение экспериментальных данных квантово-химические расчеты енгидразина типа Л (схема 3, стр. 22) показали, что злектронодонорные заместители, находящиеся при атомах азота N0 и/нли N3, а также в о- и/или п-положениях бензольного ядра (относительно фрагмента N->1), приводят к ускорению индолизации, действие акцепторных групп противоположно, Донорные заместители в .ч-положении арильного ядра облегчают реакцию в и-положение к этому заместителю, а в случае акцепторных — в ©-положение по отношению к ним.

Для получения дополнительной информации о механизме перегруппировки 3,4-диазагексааиеновоЙ системы были проведены квантово-химические расчеты этой перегруппировки на примере модельного дивинилгидразина (74) по согласованному [(74) -» (75) —» (77)] и постадийному [(74) —* (76) —» (77)] механизмам методом М1Ы1Ю/3 в однодетерминантном приближении (совместно с М.Е. Клецким, Ростов-на-Дону).

Расчеты позволили найти путь реакции с минимальной энергией [(74) (75)—'(77)] (внутреннюю координату реакции) и показали, что переходное со-

78

стояние (75) [3,3]-сигматропной миграции имеет структуру "кресло" (симметрия С}). Анализ одно- и двухуровневых компонент полной энергии при переходе

[(74) -* (77)] показал, что заместители, повышающие электроотрицательность атомов шесгицентрового цикла в (75) должны стабилизировать переходное состояние и ускорять [3,3]-сдвиг, По данным расчетов М1 N1)0/3 постадийный механизм, включающий образование радикальной пары (76), а также согласованный [1,3]-сдвиг (78) энергетически менее выгоден, чем [3,3]-сдвиг.

Приведенные в разделе II данные ясно говорят в пользу согласованного характера стадии образования связи С-С в реакции индолизации по Фишеру, что позволяет отнести эту реакцию (а также реакцию Грандберга) к пери цикли ческой ([3,3]-сигматропная перегруппировка 3,4-диазагексадиеновоЙ системы).

Раздел III. Аэагексадмены в синтезе пирролов и индолов

Развиваемый нами подход, рассматривающий стадию образования связи углерод-углерод в процессе перегруппировки 3,4-диазагексадиена-1,5 (енгидра-зина) с точки зрения сигматропного [3,3]-сдвига, позволил объяснить механизм синтеза пирролов из азинов, выяснить особенности термической перегруппн-

ровки ацетилировакных енгндразинов в Ы-ацетилиндолы, а также расширить круг потенциально биологически активных иедольных соединений за счет синтеза новых 3-тио-, 3-окси- и 3-аминоиндолов.

Ш.1. Азнны бензилалкнлкетонов в синтезе пир ролов

Мы показали (совместно с Ю.А, Ларшиным), что азиньг бензилалкнлкетонов (79) (Я1 = фенил, замешенный феннл) под действием гидрида натрия при нагревании (120-150°С) с хорошим выходом (60-80%) образуют пирролы (82). Реакция протекает через стадию образования диен гидразинов (80), подвергающихся [3,3]-сигматропному сдвигу в диенонимин (81). Последний через ряд стадий (сравни со схемой 3, стр. 22) превращается в пиррол (82).

Данная реакция является модификацией известного синтеза пирролов по Пилотн.

I1I.2, Термическая перегруппировка моноаоетил- и днацетиленгидразин ов

Главная роль кислых катализаторов в реакции индолизации сводится к ускорению прототропного таутомерного превращения гидразона в ен гидразин (схема 3, стр. 22), который, являясь 1,5-гексадиеном, перегруппировывается далее по схеме [3,3]-сдвдга. Поэтому, если енгндразин является исходным соеди-

Н Н

79

S2

некием, перегруппировка возможна без участия кислых катализаторов. С целью проверки этого положения мы использовали реакцию ацнлировання фенилгид-разона мешлзтилкетона (83) уксусным ангидридом в присутствии каталитических количеств и-толуолсульфокислоты. Эта реакция приводит к образованию 2-(N.N *-ди ацетил-р-ф ени лгидразин о)бутен а-2 (84).

При нагревании до 250°С енгидразин (84) превращается в 1-ацетил-2,3-диметилиняол (85), в реакционной смеси обнаружены также деадетилированный индол (87) и ацетамид (по данным ГЖХ).

Обработка енгидразина (84) спиртовым раствором щелочи приводит к мо-ноацетилированному енгидразину (86), который также термически легко превращается в индол (87).

Полученные данные Дополнительно подтверждают концепцию образования связи ОС в реакции Фишера по схеме сигматропного сдвига.

III. 3. Синтез новых 3-амнво-, 3-тно- н З-окси производных индола

Индол и его производные обладают широким спектром биологической активности. Известно, что ряд 3-амино-, 3-тио- и 3-оксипроизводных индола проявляют активность в качестве антндепрессантов, транквилизаторов, антиаллер-гентов и т.п. В литературе отсутствовал единый подход к получению индолов, имеющих в третьем положении амино-, тио- и окси-группы. Имелись лишь раз-

и

Н3СОС сосн, 84

розненные сведения о применении реакции Фишера и других методов (хак правило, многостадийных) для синтеза указанных соединений. Это связано, по-видимому, с тем, что невозможно прямо функционализировать третье положение ицдола реагентами нуклеофильной природы (хорошо известно, что я это положение легко вводить только электрофильные заместители). Полученные нами данные о влиянии различных факторов (электронные, сгерические, кислотность среды) на кинетику реакции Фишера существенно облегчают использование этого метода для целенаправленного конструирования сложных индолькых производных. Отметим, что преимущество метода индолизации по Фишеру заключается в том, что в одну Стадию можно получать индолы, содержащие разнообразные заместители одновременно в первом, втором, третьем положениях пир-рольного кольца и любом положении бензольного ядра. Совокупность этих обстоятельств побудила нас к разработке на основе реакции Фишера удобного общего способа получения индолов, содержащих в положении три связь С(3) — ге-тероатом (Ы, Э, О), как потенциально биологически активных соединений. Общая схема синтеза индолов со связью С(3)-гетероатом включает синтез кетоно» (94), арилгидразинов (95) и перегруппировку 3,4-диазагексадиенов (97) в индолы (98) (ключевая стадия процесса).

Схема 5

94

Е= -ЫН^ , -3-^ ,

О э О

Индолы (98) получали непосредственно взаимодействием арилгидразинов (95) с кетонами (94) в присутствии кислотного катализатора. В ряде случаев предварительно синтезировали промежуточные арилгидразоны (96), а затем превращали их в индолы (98). В качестве исходных кетонов (94) использовали алкилари лкетоны, что исключало образование изомерных индолов. Для синтеза кетонов (94) применяли известные методы, модифицированные в ряде случаев для конкретных реакций. Арилгидразины (95) в большинстве примеров имели заместители в лог/из-положении к гидразинному фрагменту.

Индолы, имеющие свободную амино-группу в пиррольной части молекулы, являются малоустойчивыми, труднодоступными соединениями, существующими обычно в виде солей. Мы решили использовать реакцию Фишера для синтеза 3-(Ы-ациламино)производных индола, а также для получения таких 3-амнноиндолов, в которых атом азота включен в гетероцикл.

ациламино)ацетофенонов (99), имеющих разнообразные заместители в ацетила-мино-группе, и арил гидразинов (95) в присутствии кислотного катализатора (трехкратный мольный избыток тионилхлорида, кипячение реакционной смеси в

ШЛ]. Синтез индолов со связью С(ЗН^

1113.1.1. Синтез 3-(Р?-а п ил ампно)-2>фен или идолов

При взаимодействии экви молярных

количеств

этаноле в течение 3-4 часов) с удовлетворительным и хорошим выходом образуются индолы (101),

R - СЬН5; 4-Вг-С*Н4; 4-CI-CíH,; 2-Br-C<,Hi; 4-CíHí-CoH«; 3-(2-хлорфен h л)-5-мети л-4-изоксаюлил; 3-(2-хлор-б-фторфенил)-5-ыетил-4-(поксаэалил; 2-оксо-2Н-3-хромения; 2-фурил; CHi-C(,R|-C1-4; CHi-O-CyVCM; (CHí)3-0-CtHs; (СНг>гС*1М)СНэ-4; CH2-S-CHj-CsHj; СНг-СьННОСНзЬ-3,4; CH=CH-C&H4-Ct-4; (Сн2)з-пикл0гексил; 1-адамантил R1 = Н, СНз, С*Н5. CHj-CJÍj

К2 - Н, 5-СНз. 7-CHj, 5,6-(CHj)3,4,5<СИз)г, 5-OCIIj, 5-F, 5-С1

Арилгидразоны (100) представляют удобную модель для оценки влияния заместителей на процесс превращения [(100) —* (101)]. Оказалось, что структурные особенности алкилъного заместителя в амидном фрагменте мало влияют на выход индолов (101). Сравнивая выходы индолов (101) с арильными и алкиль-ными радикалами R, можно сделать вывод, что арильная группа в большей степени благоприятствует индолизации. Выход индолов (101), имеющих в бензольном кольце радикала R атомы хлора и брома, ниже по сравнению с незамещенным ядром. В целом, влияние заместителей R, R1 и R2 на реакцию образования 3-fN-au:H лам ино)ин до лов невелико и совпадает с наблюдавшимся для других вариантов индолизации.

Мы не встретили принципиальных затруднений при циклизации гидразо-нов (100) с такими заместителями R, как арил, гетарил, ал кил, циклоалкил, ал-

R

socij, CjH^OH

101

11-65%

кокси, ал кил та о, алкенил, поэтому предлагаемый метод синтеза 3-(И-ациламино}-2-фенилиидолов представляется достаточно общим.

II 13.1.2. Синтез 2-арил(тненил)-3-(3,5-диметил-1-пиразолил)мндолов

Методика, разработанная для синтеза 3-(Ы-аци лам и но)индолов, была применена для получения таких 3-аминоиндолов, в которых атом азота включен в гетероцикл. В реакцию с арилгидразинами (95) мы ввели кетоны (102), которые получены алкилированием 3,5-д и мети л пиразола соответствующими а>-бромкетонами.

Для получения индолов (104-106) использовали двухступенчатый процесс: 1) образование гидразонов (103); 2) циклизация гидразонов (103) в индолы (104106) согласно схеме 5. Отметим, что пиразол или ндо л ы (104-106) образуются в виде гидрохлорндов, что значительно облегчало выделение этих кристаллических соединений. Предложенная схема позволила получить гетеропиклы, содержащие в одной молекуле три важнейшие фармакофорные группы: индоль-ную, пиразольную и тиофеновую (106). Этот способ, на наш взгляд, можно применить для получения потенциально биологически активных веществ.

Я' -Н;СН2С6Н5;

Яг - Н; 5-СН]; 7-СН3; 5-ОС!1э; 5-С!; 5-Р; 5-Эг 49

Ar = CtH5; 4-CI-QH4; 2-тиенпл

С использованием компьютерной программы PASS (http :Яwww.ibmh.msk.su/PASS) мы получили прогноз, касающийся биологической активности индолов (104-106). Согласно прогнозу, исследуемые индолы могут проявлять с разной степенью вероятности до 50 различных видов биологической активности. Следует отметить, что пиразолилиндолы (104-106) с достаточно высокой степенью вероятности (более 70%) могут проявлять гипотер-мическую активность и являться антагонистами интерлейкина и интерлейкина 1 - белков, участвующих в межклеточной передаче сигналов в ходе иммунного ответа,

Ш.3,2. Синтез индолов со связью C(3)-S

Известно, что 3-тиоиндолы проявляют разнообразную биологическую активность, а диалкилдитиокарбаматы успешно применяют в качестве фунгицидов, антибактериальных препаратов. Нам удалось с помощью индолизации гид-разонов типа (96) получить по схеме 5 новые гетероциклические соединения, сочетающие оба указанных структурных фрагмента (раздел Ш.3.2.1). Также казалось интересным применить разработанную схему для синтеза новых тиоана-логов индолил-3-карбоновых кнслот (ауксинов) (раздел Ш.3.2.2),

ПШ.1. Синтез S-(2-aрилпидолнл-3)-дналкнл-(цн кл оа л ки л)д нт нокз рба матов

При нагревании фенациловых эфиров диэтилдитнокарбаминовой кислоты (107) с арилгидразинами (95) в изопропаноле в присутствии кислоты образуются с выходом 50-80% не описанные ранее дитиоиндолы (109). Реакция протекает через промежуточный 3,4-диазагексадиен (97), перегруппировывающийся по схеме [3,3]-сдвига (схема 5). Взаимодействие по этой же схеме арилгидразинов (95) с циклическими дитиокарбаматами (108) (кипячение в этаноле с тионилхло-ридом в качестве кислотного катализатора) приводит с хорошим выходом к ин-

долил-3-пицеридино- и мор ф оли нодитио карбаматам (110, 111 » 112 соответственно).

Кеггоны (108) получены алкилированием солей гетероциклических азотсодержащих дитиокарбамагов (114) м-бромфенацилбромндом в спирте. Солн (114) синтезированы путем обработки гетероциклических аминов (113) сероуглеродом в спиртовом растворе щелочи,

"А,

50-80%

40 - 67%

r1 = н, снгсвн6; r* = h, сн„ осн„ с]. f

кон

R—Ч > CS* сЛон RS й

¿о

113

о

N

114

3

rs4s

10S

Разработанный метод синтеза новых индольных производных, содержащих в положении 3 дитиокарбаматную группу, представляет интерес, поскольку открывает путь к синтезу перспективного класса биологически активных веществ. Наличие карбэтокси-группы в дитиокарбаматном фрагменте позволяет осуществить дальнейшую функционализацию таких индолов.

Ш.3.2.2. Сннтез и аукснновая активность индолил-З-тиогликолевых кислот

Для получения новых тноаналогов индолил-3-карбоновых кислот мы использовали схему, разработанную и изложенную в разделах Ш.3.1-Ш.3.2.1. В качестве кетонноЙ компоненты выбраны S-фенацильные производные тиогли-колевой кислоты (115), легко образующиеся в щелочных условиях при взаимодействии этой кислоты с фенацил- или л-бромфенацилбромидом. Нагревание смеси арилгидразина (95) и кетона (115) в уксусной кислоте, либо в изопропано-ле в присутствии двукратного мольного количества соляной кислоты или п-толуолсульфокислоты приводит к индолил-3-тиогликолевым кислотам (116).

R' ... ¿1

К1, Я1, Аг, выход (%) = (116а) Н, Н, СбН5.56; (1166) Н, СН3, 34; (116в) Н, СК СЙН3,30; (1160 Н, СН), 4-Вг-СЛ*,50; (116д) СНгС^Н;, Н, С(Н5

Индолил-З-тиогликолевые кислоты (116 а-в) подвергли предварительному биотестированию на рострегулирующую активность. Тестирование проведено с помощью колеоптильного теста (совместно с В.Н. Ложниковой, ИФР РАН) и

тестов, оценивающих прорастание пыльцевых зерен н длину пыльцевых трубок (совместно с Е.Ю. Бахтекко, Вологодский гос. пед. университет). Биотестирование показало, что кислоты (116а) и (1166) проявляют ауксиновую активность при концентрации 10"4 моль/л. Кислота (116а) дает 134%-ный прирост отрезков колеоптилей, а кислота (Ибв) - 127%. Эталонный раствор индолилуксусной кислоты (ИУК) в этой концентрации обеспечивает прирост 143%. Биотест на прорастание пыльцевых зерен и изменение длины пыльцевых трубок показал, что индолил-3-тиогликолевах кислота (Ибв) увеличивает процент прорастания пыльцевых зерен гиппеаструма на 20% по сравнению с контрольным опытом. Кислоты (116а) и (1166) не проявили какого-либо рсгуляторного действия.

Синтезированные 3-индолилтиогликолевые кислоты (116) являются изо-электронными аналогами 3-индолилпропионовых кислот - известных ауксинов. Разработанный способ синтеза кислот (116), по нашему мнению, можно применить для получения других гомологов и изомеров тиолкарбоновых кислот.

В литературе отсутствуют сведения о синтезе ацильных производных 3-оксииндолов реакцией Фишера. В связи с этим мы синтезировали 3-(0-бензоилоксн)-2-(4-бромфенил)индол (119) по обычной схеме из кетона (117) и фенилгидразина. Вначале по стандартной методике и-бромфенациловый эфир бензойной кислоты (117) превратили в гидразон (118) (нагревание с фенилгид-разином в спирте в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты в течение 30 мин.). Далее гидразон (118) смешали с эквивалентным количеством трихлорида фосфора в хлористом метилене и выдерживали при комнатной температуре 48 часов.

1II.3.3. Синтез 3-(0-бензоилоксн)-2-(4-бромфенил)индола

АеОН. CjHJOH

orO — n i° —pc-

118

Итак, показана принципиальная возможность осуществления индолизацин кетонов типа (117) с арклгидразинами с образованием 3-(О-ацилохси)индолов■

Таким образом, результаты исследований, описанные в разделах ШЛ-Ш.З, существенно расширили область использования азагексадиеноэ в синтезе гете-роциклов. Предложен удобный одностадийный общий метод построения ин-дольного ядра со связью С(3)-гетероатом.

Ш.4. Перегруппировка NJN'-днметил- N.N'-д и(тиофе н ила «ети л) гид разина под действием литнйгексаметилднсилазаиа

Учитывая способность полигексадиеновых систем вступать в снгматроп-ные перегруппировки, мы решили изучить возможность осуществления такой реакции на примере дитиоацилгидразинов. В молекулах этих соединений присутствуют 4 гетероатома, что позволяет рассчитывать на протекание реакции по нескольким направлениям.

Действительно, нам удалось показать, что при действии на N,N'-flHaueran-М1К-ди(тиофенилацетнл)гидразин (120) литий гексаметилдисилазаном (121) в ТГФ образуются ди-(Ы-метиламид)трео-2,3-днфенил-1,4-днтиоянтарная кислота 122 и 5-бензил-1,2-диметил-4-фенил-Ш-пиразол-3(2//)-тиок (123).

Механизмы превращений [(120) — (122)] и [(120) — (123)], вероятно, аналогичны предложенным ранее для кислородных производных (120).

Возникающий под действием амида (121) днтиоенолят А (схема б ) претерпевает [3,3]-сигматропную перегруппировку в дитиоенолят амида В. Движу-

щей силой реакции является образование более прочной связи С-С. Диастерео-селективность процесса связана с тем, что, во-первых, как правило, [3,3]- сигма-тропные перегруппировки протекают через переходное состояние кресло Б и , во-вторых, для енолятов амидов более устойчивой является г-кон фигурация. В совокупности оба эти фактора обеспечивают диастереоселективное протекание реакции, что приводит к амиду мрео-дитиоянтарной кислоты (112).

Схема б

РИСН^м'0"3 РЬСНг^СНа в 120

[(СН^Ш 121

тгф

- 78° - 20°с

I

31!

[3,3) рц

РП

РЬ

12« ♦ 121

рпсн

f

N €На 115 ( *

сн> д

зи

РЛСН,-

■т

n сн,

1

рьсн{ N СН;,

сн,

Механизм образования тнопиразолона (123) (схема б) включает следующие стадии:

1) образование монотиоенолята (Г) из гидразина (120) под действием 1ЛГМДС;

2) внутримолекулярную алъдольную конденсацию, образующую тноалхо-голят (Д);

. 3) депротонирование в дианион (£);

4) отщепление сульфида лития и возникновение тнопиразолона (123),

Превращение [(120) —* (122)] — это перегруппировка 3,4-диаза-1,5-гексадиеновой системы, В молекуле (120) присутствует также 1,б-дитиа-3,4-диазагексадиеновая структура (см, раздел IV), однако осуществить переход, гидразина (120) к бисСМ-алкиларилимидоил)дисулъфиду не удалось. При нагревании соединения (120) (150°С, Зч„ Аг) был выделен только Ы-метиламид тио фенилуксусной кислоты (40%).

Раздел IV. Перегруппировка 1,2-д и мет н л-1,2-д и (тноа роил) гидразинов в бнс(метиларнлимидоил)днсульфиды

Известно, что ряд полигетеро-1,5-гексадиеновых структур достаточно легко подвергается перегруппировке Коупа. Нам удалось впервые осуществить такую термическую перегруппировку для 1,6-дитиа-3,4-диаза-1,5-гексадиеновой системы (124).

При нагревании ди(тиоацил)гидразидов (124 а, б) в запаянной ампуле (190-200°С, Зч.) образуются дисульфиды (125 а, б), выделенные с выходом около 40%; побочно образуются Н-метиламиды тиобензойной и «-метокситиобензойной кислот (126 а, б) соответственно. Гидразиды (124 а, б) получены ароилированием 1,2-диметилгидразина с последующей обработкой 1,2-диарошг-1,2-диметилгидразинов реагентом Лоуссона. Дисульфиды (125 а, б) синтезированы независимым способом путем окисления соответствующих тио-амидов (126 а) б) йодом в присутствии триэтиламина.

Мы предполагаем, что указанная перегруппировка осуществляется по согласованному механизму. Альтернативный механизм, например, гемолитический разрыв связи с образованием К-мети лари лимидоилти ильных радикалов с последующей их димеризацией и образованием связи Л-Б с определенной вероятностью можно исключить из рассмотрения на том основании, что в условиях перегруппировки гидразидов (124 а, б) 2,3-диметилфталазидншштион-1,4 (127) не претерпевает никаких изменений. В жесткой системе молекулы (127) образование связи Б—в по согласованному механизму неосуществимо, хотя перегруппировка по гипотетическому радикальному механизму могла бы реализоваться. Однако вполне возможно, что тиоамиды (126 а, б), наблюдаемые в реакционной смеси, могут образовываться в результате такого радикального разрыва связи И-Ы у соединений (124 а, б)нли связи 8-$ у соединений (125 а, б).

HN'CHa

R3 R3

R

124a, ® 125a,б

126 а, б

S

s

117

R1 - CHj (а, «X R2 = TO = Ph (a), p-CH30-C4H( (6)

Второй аргумент в пользу согласованного механизма - образование дисульфида (125 в, Rl=Me, Rs=Ph, К^р-МеО-С^Н») из "смешанного" гидразида (124 в, R*=Me, R2=Ph, R3=/>-MeO-C6H4) в идентичных условиях (200°С, 3 ч.). Картина реакции осложняется обнаружением среди продуктов реакции симметричных дисульфидов (125 а, б); одним из возможных каналов их образования может быть описанная в литературе симметризация несимметричных дисульфидов при повышенных температурах. Поскольку нагревание при этой температу-

ре заведомой смеси дисульфидов (125 а, б) не приводит к появлению несимметричного дисульфида (125 в), следовательно, последний является первичным Продуктом перегруппировки. Доказательство наличия среди продуктов реакции дисульфида (125 в) получено методами высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и масс-спектрометрии (выделить это соединение обычными препаративными методами из смеси дисульфидов не удалось).

, Представлялось интересным теоретически интерпретировать перегруппировку [(124) —+ (125)], в том числе и для полного гетероаналога 1,5-гексадиеновой системы — системы 1,б-дитиа-3,4-дяаза~2,5-дифосфа-1,5-гексадиена. С этой целью было проведено квантово-химическое исследование модельных (М) молекул (124М) и (125М), R1=RI«R3=H, а также (128М) и (129М) (под структурами приведены значения теп лот образования ДН{ кДж/моль). (Расчеты проведены совместно с И.В. Станкевичем, ИНЭОС РАН, Москва).

Расчет равновесных геометрий этих систем выполнен методом MNDO с полной оптимизацией межатомных расстояний, валентных и двугранных углов при естественных ограничениях, определяемых симметрией задачи. Полученные расчеты показали, что теоретически предсказываемое направление перегруппировки [(124) —> (125)] совпадает с реально наблюдаемыми превращениями [(124 а, б) —* (125 а, б)], в то время как для гидразидов (128) и дисульфидов (129) следует ожидать перегруппировки в обратном направлении.

29

124 М

125 М

128 М

129 М

Раздел V. Новый общий метод синтеза бис-тетра фто рбо рато в 2,3,4,5-тетраза м е щенн ы х 1,3,4-т и а дназолов

Продолжая изучение реакционной способности дитноацилгидразинов я качестве гетерогексадиенов, мы обнаружили новый общий препаративный метод синтеза бис-тетрафторборатов 2,3,4,5-тетразамешенных 1,3,4-тиадиаэолов (134 а-д) из 1Ч,№-диалкил-М,К'-дитиоацилгидразинов (130 а-д) (схема 7)*.

Схема 7

?<Г

8

130 а-д

СНаС1г 20°, 8 ч

вг; 131 а-д

132 а-д

+ - г\ +/4

Е(,0 ВР, + 14—N рг 1 й

2 ВР7

133 а-д

57-80%

*/и М—N

/Л-

„Л э

2 ВР. 134 а-д

- Ус-

130-134 а' Я1 Й3 к4

А Ме МС Ме Мс

Б РИ РЬ Ме Ме

В 4-МеО-СбН4 4-МеО-СбН4 Ме Ме

Г Ме Ме РЬ Р1)

д 1 -нафтилметил Ме Ме Ме

Обработка гидразинов (130) двумя эквивалентами тетрафторбората три-этилоксония приводит к тиадиазолам (134) с хорошим выходом. Мы предполагаем, что циклизация [(130) —»(134)] включает следующие стадии:

* Идея использовать тетрафторборат триэтилоксония в этой реакции н интерпретация ее механизма принадлежат И. В. Магедоьу

- моиоалкилированне гидразина (130);

- 1,5-электроциклизалию катиона (131) в тиадиазол (132);

- вторичное ал кэширование ядра (132) по наиболее ну клеофи льн ому центру с возникновением дикатиона (133);

- элиминирование д и эти л сульфида с образованием тиадиазола (134),

Мы показали, что предложенный метод циклизации тиокарбоннльных соединений имеет общий характер. Так, тетраметилтиурамдисульфид (135) был превращен в тех же условиях в бис-тетрафторборат 3,5-бис(1Ч,М-диметнлиминий)!,2,4-тритиолана(13б) с хорошим выходом.

ЕЦО ВР,

-А V-. ^

СН, Э 65% СН3 Э СНз

135 136 2 вр«

Исходные соединения (130 а-д) ранее не были описаны и синтезированы нами тионированием КЫ'-диалкил-НК'-диацетилгмдразинов (137 а-д) реагентом Лоуссона (ЬК).

9 ?4 а 1Л,СеН, к 130 а"д

В1 о 65 - 92%

137 «-Д

<р>

м«о

Описанная реакция является первым примером 1,5-злектроциклизации, ведущей к дикатионным гетероциклам. Ввиду доступности соединений (130) с различными К-Я4 каш метод синтеза тиадиазолов (134) представляется общим.

Выводы

1. Установлен механизм образования триптаминов из арилгидразинов и у-галоген карбонильных соединений). Выделены основные промежуточные продукты этой реакции - арнлгидразон и И-анилинопирролин. Последний является ключевым 3,4-диазагексадиеном, вступающим в необратимую [3,3]-снгматропную перегруппировку с образованием новой углерод-углеродной связи.

2. Проведен анализ электронных и конформационных параметров гид радо иных кнтермедиатов в синтезе триптаминов. На основе полученных данных предсказано и объяснено образование гетероциклических структур типа тетра-гидропиридазина, Л*-пирролина, пиррола, эзерина.

3. Открыт новый способ синтеза 3-алкиламиноиндолов (триптаминов и гомот-риптаминов) из арил гидразинов и циклических винил аминов.

4. Впервые предложен единый подход к объяснению механизма реакции индо-лизапни арилгидразонов по Фишеру и других родственных реакций с точки зрения теории согласованных процессов ([3,3]-сигматропная перегруппировка).

5. Впервые изучена региоселективность индолизации мета- и пара-замещенных диарилгидразонов ииклогексанона, а также циклизации мета-замещенных хлорацетнлдиариламннов по Штолле. В результате получено первое прямое подтверждение согласованного характера стадии образования связи углерод-углерод в реакции индолизации ([3,3]-сигматропный сдвиг).

6. Систематически изучена кинетика термической перегруппировки арилгидразонов ииклогексанона в индолы. Показано, что влияние растворителей и электронные эффекты заместителей в бензольном ядре и при атомах азота согласуются с концепцией [3,3]-сигматропного сдвига. Доказано, что и в случае кислотно-катализируемой индолизации арилгидразонов (и енгндрази-нов) сохраняется согласованный механизм; процесс осуществляется по типу зарядно-индуцируемой пери цикл и ческой реакции.

7. Впервые проведены квантово-химические расчеты процесса индолнзации. Показано, что для модельного 3,4-диазагексадиена-1,5 легче реализуется согласованный механизм перегрутт пиров ки, протекающей через шести членное переходное состояние (форма "кресло") и предсказано влияние электронных факторов на ход этого процесса.

8. Показано, что термические перегруппировки азинов бензилалкилкетонов в пирролы и моно- и диацетнленпидразинов в индолы протекают через стадию [3,3]-сигматропного сдвига.

9. Разработан удобный одностадийный метод синтеза новых производных индола со связью С(3)-гетероатом (Ы, 5, О) из арилгидразинов и арилаякилке-тонов, содержащих в а-положении ациламино-, дитиокарбаминовую, карбал-кокси-группы. Проведено первичное биотестирование ряда соединений.

10. Найдена новая [3,3]-сигматропцая перегруппировка бис-тиоацетилгидразинов в бис-тиоамиды янтарных кислот под действием ли-тийгексаметиддисилазана. Показано, что эта перегруппировка приводит также к образованию пиразол-3-тиона.

П. Впервые обнаружена термическая [3,3]-снгматропная перегруппировка 1,2-диметил-1,2-ди(тиоароил)гидразинов в бис-(Ы-мети лари ли ми дои дисульфиды. Данная реакция является первым примером перегруппировки 1,6-дитиа-3,4-диаза-1,5-гексадиеновой системы.

!2. Разработан новый общий метод синтеза бис-тетрафторборатов 2,3,4,5-тетразамещенных 1,3,4-тиадиазолов из бис-(тиоацил)гндразинов. Эта реакция является первым примером 1,5-электроциклизации, ведущей к д и катион ным гетероциклам.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Грандберг И.И., Пржевальский Н.М., Иванова Т.А., Зуянова Т.И., Боброва Н.И., Дашкевич С.И., Никитина С.Б., Щербина ТЛ., Ярышев Н.Г. Исследования в области физиологически активных производных индола // Изв.

ТСХА. - 1969. - Вып.5. - С.208-220.

2. Грандберг И.И., Пржевальский Н.М. К вопросу о роли енаминов в реакции Фишера // ХГС. - 1969. - №5. - С.943-945.

3. Грандберг H.H., Пржевальский Н.М., Высоцкий Ю.Б., Хмельницкий P.A. Исследование механизма образования триптаминов с помощью фенилгид-разина, меченного изотопом 15N//XFC.- 1970.-.№4.-0,477-479,

4. Грандберг И.И., Зуянова Т.И., Пржевальский Н.М., Минкин В.И. Индолы. VIII. Электронные и конформационные факторы в реакции синтеза триптаминов И ХГС. - 1970. - №8. - С.750-756.

5. Грандберг И.И., Пржевальский Н.М. Циклизация 5-хлорпентанона-2 с производными гидразина//ХГС. - 1970. - №9. - С.1273-1275.

6. Грандберг И.И., Пржевальский U.M., Высоцкий Ю.Б. Индолы. XV. Промежуточные соединения в реакции синтеза триптаминов // ХГС. - 1970. -№11. -С. 1499-1504.

•7. Грандберг И.И., Пржевальский U.M., Иванова Т.А. Способ получения 3-алкиламиноинлолов или их моно- или дизамещенных // Авт. свил. №248689 (1969). Бюллетень изобретений №24.

8. Грандберг И.И., Пржевальский Н.М. Механизм и кинетика реакции синтеза триптаминов // Изв. ТСХА. - 1972. - Вып.2. - С. 192-203.

9. Грандберг И.И., Пржевальский Н.М. Термическая перегруппировка 2-(К,ЪГ-диацетил-р-фенилгидразино)-бутена-2 Н Изв. ТСХА. — 1974. — Вып.2.-С. 177-180.

10. Грандберг И.И., Пржевальский Н.М. Прямое доказательство протекания синтеза индолов по Фишеру по схеме сигматропного [3,3]-сдвига ¡Í ХГС. — 1974.-№11. —С.1581.

11. Пржевальский Н.М,, Грандберг И.И., Клюев H.A. Индолы. XLIX. Прямое подтверждение протекания синтеза индолов по Фишеру по схеме сигма-тройной [3,3]-перегруппировки // ХГС. - 1976. -№8. - С. 1065-1071.

12. Пржевальский Н.М., Грандберг И.И., Клюев H.A., Беликов А.Б. Индолы. L. Моно-лт-замещенные диар ил гидразины в синтезе индолов по Фишеру

(механизм реакции) // ХГС. - 1978.-№10.-С.1349-1355.

13. Клюев Н.А., Пржевальский Н.М., Грандберг И.И., Перов А.А. Масс-спектры и строение изомерных фениламияопнразолов // ХГС. - 1978. -№10.-СЛ 381-1388.

14. Пржевальский Н.М., Грандберг Й.И. Моно-л<-замешенные хлорацетил-диариламины в реакции Штолле // ХГС. - 1982. - №7. - С.940-943.

15. Пржевальский Н.М., Клецкий М.Е., Грандберг И.И., Костромина Л.Ю. Механизм реакции Фишера. Перегруппировка №-метилфенилгндразона циклогексанона и К,>>Г-диметил-№фенил-Ы'-(1-циклогексенил)гидраэина в 9-метнл-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол // ХГС - 1985. - ЛЪб. - С.779-787.

16. Пржевальский Н.М., Грандберг 1111., Костромина Л.Ю. Механизм реакции Фишера. Влияние электронных факторов на кинетику перегруппировки ¿(-замещенных арилгидразонов циклогексанона в тетрагидрокарбазоды // ХГС. - 1985. - №9. - С. 1207-1212.

17. Высоцкий Ю.Е., Пржевальский Н.М., Земский Б.П., Грандберг И.И., Костромина Л.Ю. К механизму синтеза индолов по Фишеру. Квантово-химическая трактовка перегруппировки замещенных арилгидразонов циклогексанона в тетрагидрокарбазо лы // ХГС. - 1986. - №7. - С.898-907.

18. Пржевальский Н.М., Костромина Л.Ю,, Грандберг И,И. Механизм реакции Фишера. Зависимость скорости термической индолизацни арилгидразонов циклогексанона от природы заместителей в бензольном ядре // ХГС. - 1988. - №2. - С. 188-192.

19. Пржевальский Н.М., Грандберг И.И. Аза-перегруппировка Коупа в органическом синтезе (обзор) // Успехи химии. - 1987. — Т.56. - Вып.5. -С.814-843.

20. Пржевальский Н.М., Костромина Л.Ю., Грандберг И.И. Новые данные о механизме синтеза индолов по Фишеру (обзор) // ХГС. — 1988. - Хи7. -С.867-880.

21. Пржевальский Н.М., Дрозд В.Н. Перегруппировка I >2-диметил-1,2-ди(тиобензоил)гидразмна в бис (Ь1-метилбензимидоил)дисульфид //

ЖОрХ. - 1990. - Т.26. - Вып.1. -C.214-21S.

22. Пржевальский НМ., Станкевич И.В., Чистяков АЛ.> Дрозд В.Н. Пере-груплировка 1,2-ди метил-1,2-ди(тиоароил)гидразинов в бис (N-метнларнлимидоил>дисулъфиды // ЖОрХ. - 1993. - Т.29. - Вып.1, - С.70-75.

23. Przheval'skii N.M„ Magedov I.V., Drozd V.N. A new general synthesis of bistetrafborobo rates of 2,3,4,5-tetrasubstituted 1,3,4-thiadiazoliurns. Synthesis.

- 1993. - №5. - P.463-467,

24. Пржевальский H.M., Магедов И.В., Дрозд В.Н. Перегруппировка N.N'-димети n-N,N'-ди(тиофенилацетил)гид разинов под действием литийгекса-метилдисилазана//ЖОрХ. - 1995. - Т.30. -Вып.6. -C.9S1-952.

25. Пржевальский Н.М., Магедов И.В., Дрозд В.П. Новые производные индола. Синтез S-{индолил-3 )ди эти лдити окарбаматов // ХГС. - 1997. - №12. -С. 1700-1701.

26. Пржевальский U.M., Скворцова Н.С., Магедов И.В. Синтез 3-(N-ациламино)-2-фенилиндолов по Фишеру // ХГС. - 2002. - №9. - С.1210-1216.

27. Пржевальский Н.М., Скворцова Н.С., Магедов И.В. Синтез 1-, 5- и 7-замешенных 3-(Ы-ациламино)-2-фени л индолов по Фишеру. // ХГС. - 2003.

- №2. - С. 189-195.

28. Пржевальский Н.М., Грандберг И.И., Ларшин Ю.А. Синтез индолов по Фишеру и пирролов из азинов как сигматролиые [3,3 ^перегруппировки // III Симпозиум по химии и технологии гетероциклических соединений горючих ископаемых. - Донецк, 1978. - Сб. тезисов. - С.26.

29. Пржевальский Н.М., Грандберг И.И., Агафонов Н.Е. Кинетика и механизм перегруппировки арилгидразонов циклогексанона в тетрагидрокарбазолы // V Всесоюзный коллоквиум "Химия, биохимия и фармакология производных индола". - Тбилиси, 1981. - Сб. тезисов. - С.32.

30. Пржевальский Н.М. К вопросу о механизме реакции Фишера И II Всесоюзная конференция по химии гетероциклических соединений. — Рига,

1979. - Сб. тезисов. - С.78.

31. КлецкиЙ М.Е., Миняев P.M., Грандберг И.И., Пржевальский Н.М. Теоретическое изучение лимитирующей стадии синтеза тетраглдро карбазолов по Фишеру // Ш Всесоюзная конференция по химии гетероциклических соединений. - Ростов-на-Дону, 1983. - Сб. тезисов. - С. 183.

32. Пржевальский Н.М., Граидберг ИЛ., Костромина Л.Ю. Исследование механизма перегруппировки енгидразинов и арилгидразонов в тетрагидро-карбазолы (реакция Фишера) // IV Московская конференция по органической химик и технологии, —Москва, 1985, — Сб. тезисов. — С.45.

33. Пржевальский Н.М., Костромина JIJO., Грандберг И.И, Влияние электронных факторов на скорость индолизацин арилгидразонов циклогекса-нона по Фишеру //1 Всесоюзная конференция "Химия, биохимия н фармакология производных индола".-Тбилиси, 1986.-Сб. тезисов. -СДЗЗ.

34. Пржевальский Н.М., Дрозд В.Н. Перегруппировки 1,2-диметил-1,2-ди(таоароил)гидразинов в би с(Ы-метн ларилимидо ил)дисул ьфи ды // 18 Конференция по химии и технологии органических соединений серы. — Казань, 1992. -Сб. тезисов. -С.83.

35. Пржевальский Н,М., Магедов И.В., Дрозд В.Н. Преврашение N,N'-диалкил-М,>Г-ди(тиофенилацетил)гидразинов в амиды 1,4-дитиоянта.рной кислоты и тиопиразолоны // 19 Всероссийская конференция по химии и технологии органических соединений серы. — Казань, 1995. — Сб. тезисов, -С.108.

36. Przheval'skii N.M., Magedov I.V. New derivatives of indole. Synthesis of S-(indolyl-3)diethyfdithiocarbamates. // 7lh Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry. - Eger, Hungary, 1998. Book, of abstracts. - P.Ol 19.

37. Пржевальский H.M., Магедов И.В. Синтез дитиопроизводных индола it Всероссийская конференция "Азотсодержащие гетероциклы: синтез, свойства, применение". - Астрахань, 2000. — Сб. тезисов. - С. 104.

38. Пржевальский Н.М., Магедов И.В. Метод синтеза 3-(N-ациламино)индолов // 1-ая Всероссийская конференция по химии гетеро-

«

циклов памяти А.Н. Косте, - Суздаль, 2000, - Сб. тезисов. - С.322,

39. Пржевальский Н.М., Скворцова Н.С., Магедов Й.В. Синтез новых 3-тиа, окса- н аминопроизводных индола // 1-ая Международная конференция "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов". - Москва, 2001. - Сб. тезисов. - С. 242.

40. Пржевальский Н.М., Скворцова Н.С., Верппшкин Д.А., Магедов И.В. Новые производные индола. Синтез 8-(индолнл-3)гиокарбоновых кислот. // V Молодежная научная школа-конференция по органической химии. -Екатеринбург, 2002. - Сб. тезисов, - С. 362.

41. Przheval'skii N.M., Skvortsova N.S., Magedov I.V. New derivatives of 3-aminoindole. Synthesis of 2-aryl(hetaryl)-3-[l-(3,5-dimethyl)pyrazoly I] indoles. II 9® Blue Danube Symposium on Heterocyciic Chemistry. - Tatranska Lom-nica, Slovak Republik, 2002. - Book of abstracts.-PCM 24.

Объем 4,0 п. л.

Зак. 86

Издательство МСХА 127550, Москва, ул. Тимирязевская, 44

Тир. 100 экз.