Перициклические реакции и молекулярные перегруппировки аза- и тиагексадиенов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ _имени М.В. ЛОМОНОСОВА_

Химический факультет

На правах рукописи

ПРЖЕВАЛЬСКИЙ Николай Михайлович

ПЕРИЦИКЛИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПЕРЕГРУППИРОВКИ АЗА- И ТИАГЕКСАДИЕНОВ

02.00.03 — органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Москва 2004

Работа выполнена на кафедре органической химии Московской сельскохозяйственной академии имени К.Л. Тимирязева.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор В.Г. Граник доктор химических наук, профессор В.П. Литвинов доктор химических наук, профессор П.Б. Терентьев

Ведущее предприятие:

Российский университет дружбы народоз

Защита диссертации состоится « 12 » октября 2004 г. в И00 часов в аудитории «_446_» на заседании Диссертационного совета Д 501.001.97 при Московском Государственном Университете им. М.В. Ломоносова по адресу: Москва, 119899, ГСП-3, Воробьевы горы, химический факультет МГУ

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ Автореферат разослан «_П_» сентября 2004 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат химических наук

Ю.С. Кардашева

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ кафедры органической химии Московской сельскохозяйственной академии им. К. А. Тимирязева "Разработка теоретических основ, методов анализа и синтеза веществ, имеющих сельскохозяйственное и биологическое значение" (номер государственной регистрации 8108550), поддержана Грантами Международного научного фонда №5 Y0000 (1994-1995 гг.), Российского фонда-фундаментальных исследований-93-03-32-095 (1996-1998 гг.) и Фондом интеллектуального сотрудничества (проект №98098 "Цикл-2", 19982001 гг.).

Открытая в 1940 г. Коупом термическая перегруппировка гексадиена-1,5 (обратимая изомеризация, сопровождающаяся миграцией аллильной группы с одновременным сдвигом двойной связи) явилась одной из основных реакций, использованных Вудвордом и Хоффманом при создании теории перицикличе-ских реакций (1965 г.). Эта теория была разработана, главным образом, для углеродных систем и включала только один пример [3,3]-сигматропных перегруппировок с участием гетероатома (О) — перегруппировку Кляйзена.

Поэтому представлялась актуальной задача - расширить границы применения теории перициклических реакций за счет гетеросистем, включающих атомы азота и серы. Многие молекулярные перегруппировки представляют собой согласованные процессы, протекающие через циклическое переходное состояние. Однако, в каждом конкретном случае необходимы экспериментальные доказательства синхронности превращений. Это определяет постоянный интерес к изучению таких процессов, что, в свою очередь, способствует развитию методов направленного, в том числе регио- и энантиоселективного, синтеза гетероциклических и ациклических соединений.

В качестве направления исследований было выбрано установление реакционной способности полигетеро-1,5-гексадиенов и разработка приемов для до-

3

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

С.ЙЕтевбупг

казательства этого. Данная система потенциально способна к различным перегруппировкам и трансформациям с образованием разнообразных соединений (индолы, триптамины, пирролы, пиразолы, тиазолы). Поэтому другой проблемой, подробно проанализированной в работе, было выявление факторов, влияющих на тот или иной вариант превращения гетерогексадиенов.

Цели исследования.

Главной задачей исследования явилось развитие теории перициклических реакций: проверка возможности применения идей этой теории для гетеросистем и разработка общего подхода к интерпретации механизма реакций с их участием.

С этой целью была изучена реакционная способность 3,4-диаза- и 1,6-дитиа-3,4-диаза-1,5-гексадиенов. Обе структуры потенциально способны подвергаться [3,3]-сигматропной перегруппировке, аналогичной перегруппировке Коупа. Однако, л-электроны гетероатомов в 1,5-гексадиеновой системе могли играть существенную роль и в согласованности процесса, и в разрешении или запрете его по симметрии, и в катализе. Поэтому для установления механизма перегруппировок были привлечены методы физической органической химии: квантово-химические расчеты конкретных и модельных структур и реакций, кинетические и изотопные исследования.

Второй целью работы было решение на развиваемой теоретической основе ряда прикладных вопросов. Таких, как поиск новых реакций и перегруппировок для гетерогексадиеновых систем, синтез новых потенциально биологически активных веществ и их биотестирование.

Научная новизна.

Осуществлены реакции арилгидразинов с хлоркарбонильными соединениями и солями пиперидинов и пирролидинов. Указанные реакции являются новыми методами синтеза триптаминов, гомотриптаминов и эзеринов. При изучении механизма данных реакций установлено, что они протекают через стадию

образования 3,4-диазагексадиенов (енгидразинов). Направление реакции существенно зависит от электронных и конформационных факторов, что позволяет синтезировать гетероциклические системы типа тетрагидропиридазина, Д2-пирролина, пиррола.

Впервые предложен единый подход к интерпретации механизма реакции индолизации арилгидразонов по Фишеру. Подробное исследование региоселек-тивности индолизации монозамещенных диарилгидразонов. циклогексанона, систематическое изучение' кинетики термической и кислотно-катализируемой перегруппировок арилгидразонов в индолы, а также влияние растворителей, заместителей и кислотности среды на скорость реакции, позволили сделать вывод о согласованном характере образования связи С - С ([3,3]-сигматропная перегруппировка). Эти данные подтверждены результатами квантово-химических расчетов (методы МЖОО/З и связанный вариант теории возмущений в методе МО ЛКАО ССП), впервые проведенных для модельных гетерогексадиеновых структур.

В результате выяснения деталей механизма реакции.индолизации оказалось возможным уточнить ряд общих закономерностей согласованных процессов для гетеросистем и распространить найденные закономерности на другие родственные реакции.

На основе [3,3]-сигматропной перегруппировки 3,4-диазагексадиенов разработан удобный одностадийный метод синтеза новых перспективных производных индола, содержащих в 3-ем положении связь С(3) — гетероатом (К, 8, О).

Показано, что термические перегруппировки моноацетил- и диацетил-енгидразинов в индолы, а также азинов бензилалкилкетонов в пирролы, протекают через стадию [3,3]-сигматропного сдвига.

Впервые обнаружена термическая [3,3]-сигматропная перегруппировка 1,2-диметил-1,2-ди(тиоароил)гидразинов в бис-(М-метиларилимидоил)дисуль-фиды. Данная реакция является первым примером перегруппировки Коупа, происходящей в 1,6-дитиа-3,4-диаза-1,5-гексадиеновой системе.

Найдена новая [3,3]-сигматропная перегруппировка бис-тиоацилгидразинов в бис-тиоамиды янтарных кислот под действием литий гек-саметилдисилазана. Показано, что эта перегруппировка может протекать и в другом направлении, приводя к образованию производных пиразол-3-тиона.

Предложен новый общий метод синтеза бис-тетрафторборатов 2,3,4,5-тетразамещенных 1,3,4-тиадиазолов из бис-(тиоацил)гидразинов. Одна из стадий перегруппировки протекает по механизму 1,5-электроциклизации.

В результате цикла проведенных исследований развито самостоятельное направление в химии гетерогексадиенов-1,5, связанное, во-первых, с использованием этих соединений в качестве ключевых исходных веществ, во-вторых, с разработкой препаративных методов, позволяющих осуществлять различные превращения этих соединений, и, в-третьих, с созданием теоретической базы процессов, лежащих в основе этих методов.

Практическая значимость.

Разработаны новые методы синтеза функционально замещенных индолов, триптаминов, гомотриптаминов, пирролов, пиразолов, пиразолтионов, тиадиазо-лов.

Найдены условия изомеризации дитиоароилгидразинов в бис-имидоилдисульфиды и амиды дитиоянтарных кислот.

Кинетическое и квантово-химическое исследование аза- и тиа-перегруппировок Коупа расширило возможности для поисковых работ теоретического и практического характера: изучения новых перициклических реакций, установления их механизмов, отыскания новых путей конструирования гетероциклических соединений, которые могут представлять интерес как для тонкого органического синтеза, так и для практического использования.

Публикации и апробация работы.

Результаты работы докладывались и обсуждались на III Симпозиуме по химии и технологии гетероциклических соединений горючих ископаемых (До-

нецк, 1978), II Всесоюзной конференции по химии гетероциклических соединений (Рига, 1979), III Всесоюзной конференции по химии гетероциклических соединений (Ростов-на-Дону, 1983), V Всесоюзном коллоквиуме и I Всесоюзной конференции "Химия, биохимия и фармакология производных индола" (Тбилиси, 1981, 1986), IV Московской конференции по органической химии и технологии (1985), 18 и 19 Всероссийских конференциях по химии и технологии органических соединений серы (Казань, 1992, 1995), 7th и 9th Blue Danube Symposiums on Heterocyclic Chemistry (Eger, Hungary, 1998, Tatranska Lomnica, Slovak Republik, 2002), Международной научной конференции "Органический синтез и комбинаторная химия" (Звенигород, 1999), Всероссийской конференции "Азотсодержащие гетероциклы: синтез, свойства, применение" (Астрахань, 2000), 1-ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста (Суздаль, 2000), 1-ой международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов" (Москва, 2001), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003).

По теме диссертации опубликовано 26 статей, тезисы 14 докладов, получено 1 авторское свидетельство.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения трех глав: литературного обзора (глава I), обсуждения результатов (глава II) и экспериментальной части (глава III). Литературный обзор посвящен использованию аза-перегруппировки Коупа в органическом синтезе. Во второй главе (разделы II.1-II.6) изложены результаты экспериментальных исследований, выполненных автором, и их обсуждение. Глава III содержит экспериментальные данные по указанным выше разделам.

Материалы диссертации изложены на 382 стр., включая 25 рисунков и 65 таблиц. Библиография насчитывает 511 ссылок.

Отдельные части диссертации выполнены с участием аспирантов Л.Ю. Костроминой (раздел II.2) и Н.С. Скворцовой (раздел Ш.З), которым автор при-

носит свою благодарность. Автор выражает искреннюю признательность профессорам И.И. Грандбергу и В.Н. Дрозду за неоценимую помощь в работе..

Содержание работы Введение

На кафедре органической химии ТСХА И.И. Грандбергом с сотрудниками в 1965 г. была открыта реакция образования триптаминов из арилгидразинов и у-галогенкарбонильных соединений, оказавшаяся чрезвычайно перспективной для синтеза целого ряда индольных систем. С помощью этой реакции сравнительно легко были получены триптамины с разнообразными заместителями в любых положениях ядра и боковой цепи.

Известно, что многие аналоги триптаминов - эзерины, эзеролины, трипто-фолы, гомотриптофолы и т.д. являются скелетной основой ряда крайне интересных природных физиологически активных веществ. Поэтому важным стимулом для дальнейшего расширения сферы применения обнаруженной реакции и поиска новых перегруппировок явилось изучение механизма процесса (раздел I).

В ходе исследований было установлено, что механизм реакции образования триптаминов имеет общие черты с механизмом реакции индолизации по Фишеру. В частности, обе реакции протекают через стадию образования промежуточного енгидразина [сравни (4), схема 2, раздел I и (Л), (М), схема 3, раздел II].

Вместе с тем, ряд литературных данных противоречил общепринятой концепции об электрофильном характере основной стадии реакции Фишера - стадии образования новой связи углерод - углерод.

В связи с этим было исследовано влияние заместителей в модельных диа-рилгидразонах на региоселективность процесса, изучена кинетика реакции Фишера, выяснено влияние электронных факторов и кислотности среды на скорость индолизации. Полученные результаты позволили отнести ключевую стадию реакции к [3,3]-сигматропной перегруппировке (раздел П).

Схема 1

Развиваемая концепция согласованного процесса стадии разрыва связи ге-тероатом - гетероатом и образования связи углерод - углерод была успешно применена для предсказания новых реакций и интерпретации их механизма (схема 1). Так, обнаружены превращения гексадиенов типа A (X=Y=N, Z=C) в эзерины, триптамины, гомотриптамины, пирролины, пиридазины (раздел I), пирролы, функционально замещенные индолы (раздел III), найдены перегруппировки дитиоароилгидразинов и дитиоацилгидразинов (A, X=Y=N, Z=S) в ди-

сульфиды, амиды дитиоянтарных кислот, тиопиразолоны (раздел Ш, IV). Открыта новая молекулярная перегруппировка гетерогексадиенов A (X=Y=N, Z= S) в тиадиазолы, тритиоланы (раздел IV).

Раздел I. Механизм реакции образования триптаминов и их производных

Термическая перициклическая реакция гекса-1,5-диенов (Б) [(Б)^(Г)], называемая перегруппировкой Коупа, относится к классу [3,3]-сигматропных процессов, протекающих через шестичленное переходное состояние (В).

Б В Г

Замена одного или нескольких атомов углерода в диене (Б) на атомы азота (X, У) или серы приводит к соответствующим аза- или тиа-гексадиеновым

системам, а перегруппировки таких гетерогексадиенов назы-

вают аза- или тиа-перегруппировками Коупа.

Когда в 3,4-диазагексадиене-1,5 А (Х=У=^ Z=C) одна двойная связь включена в ароматическое ядро, возникают енгидразины (Е) и (Е'), перегруппировка которых в диенонимины (Ж) и (Ж') представляет стадию образования углерод — углеродной связи в синтезе индолов (3) по Фишеру, и в синтезе триптаминов (И) по Грандбергу.

Различие этих реакций заключается в дальнейшей судьбе диенониминов (Ж) и (Ж'): в реакции Фишера индольное ядро (3) образуется в результате отще-

пления аммиака, а по Грандбергу Р-атом арилгидразона переходит в амино-этильную часть молекулы триптамина (И).

ряд стадий

О)

\

Е

Ж

3

Образование триптаминов типа (И) по обычной схеме реакции Фишера через стадию Р-хлорэтилиндола и последующей заменой в нем атома галогена выделяющимся аммиаком представлялось маловероятным. Во-первых, процесс проходил в нейтральной среде, которая и оставалась практически нейтральной в течение всей реакции, тогда как известно, что хлоркарбонильные соединения вступают в реакцию Фишера с образованием хлорэтильных производных индола лишь в кислых средах. Во-вторых, процесс гладкой замены галоида на первичную аминогруппу требует значительного избытка аммиака и не проходит с такими высокими (до 98%, как мы наблюдали) выходами.

Поэтому, исходя из общих положений о механизме реакции индолизации по Фишеру, была предложена следующая схема процесса, которая хорошо объясняла экспериментальные факты (схема 2).

Как видно из схемы, арилгидразин (1) реагирует с карбонильной группой альдегида или кетона (2), содержащего в положении галоген, с образованием арилгидразона (3). Последний в условиях реакции изомеризуется в енгидразин

ын2

Е'

И

(4) и циклизуется в гидрогалогенид ^анилинопирролина, существующий в виде таутомерной емеси 2-х форм - А1 (5) и Д2 (6). В структуре (6) происходит [3,3]-сигматропный сдвиг, приводящий к диенонимину (7), который ароматизуется, давая гадрогалогени,дЗ-|(о-аминофенил)пирролина (8).

Далее происходит присоединение И^Н-группы по связи и обра-

зование трициклической структуры эзерина (9), из которой путем отщепления протона и раскрытия пирролидинового цикла возникает гидрогалогенид трипта-мина (10).

Доказательства в пользу предложенной схемы 2 получены в результате выделения ряда промежуточных продуктов реакции, исследования процесса с помощью изотопа и изучения электронных и конформационных факторов, влияющих на ход перегруппировки.

Схема 2

Механизм образования триптаминов и их производных

1.1. Промежуточные продукты реакции

В обычных условиях синтеза 2-метилтриптамина (кипячение фенилгидра-зина и у-хлорпропилметилкетона в водно-спиртовой среде) не удается выделить какое-либо промежуточное соединение. Однако, при смешивании эквимолярных количеств фенилгидразина и хлорпропилметилкетона в бензоле и выдерживании при комнатной температуре в течение часа образуется продукт, оказавшийся, по данным ЯМР, ИК- и УФ-спектроскопии, фенилгидразоном у-хлорпропилметилкетона (11) - промежуточным соединением типа (3) в схеме 2. При нагревании гидразон (11) быстро превращается в гидрохлорид 2-метилтриптамина (12).

Следующая, вторая стадия реакции, согласно предложенному механизму, должна привести к ^анилинопирролину [(5)5=ъ(6)]. Мы предположили, что заместители в орто-положениях бензольного ядра должны затруднить процесс перехода [(6)-»(7)]. Действительно, при кипячении мезитилгидразина с у-хлорпропилметилкетоном в обычных условиях образуется ^мезидино-Д2-2-метилпирролин (13) - промежуточное соединение типа (6).

При анализе УФ-спектров этого соединения в водном спирте при изменяющихся значениях рН было обнаружено, что в кислой среде (рН=3,5) появляется дополнительный максимум в области 325 нм, который становится резко выраженным при рН=1,6. При этом максимумы при 235 и 238 нм почти исчезают. Все это ясно указывает на переход]М-мезидино-Д2-2-метилпирролина (13) в -Л1-форму (13а).

13а

Если в качестве карбонильной компоненты в синтезе триптаминов использовать у-галогенкетон, содержащий в а-положении к карбонильной группе ал-кильный заместитель, то образуется соединение эзеринового ряда (14), являющееся промежуточным продуктом типа (9) на схеме 2 в предпоследней стадии реакции.

1.2 Исследование процесса с помощью изотопа "К

Согласно рассматриваемой схеме 2, в образовании аминогруппы амино-этильной части молекулы триптамина участвует Р-атом азота фенилгидразина, а -атом азота фенилгидразина входит в пиррольный фрагмент индола.

С целью получить подтверждение этому, было проведено исследование реакции образования 2-метилтриптамина из фенилгидразина, меченого изотопом по а-атому азота.

Для этого анилин- по обычной реакции был превращен в фенилгидра-зин, в котором, таким образом, изотоп находился в положении (исходный анилин содержал 14.2% изотопа 15Ы). Нагревание данного гидразина

в обычных условиях с у-хлорпропилметилкетоном в спирте привело к 2-метилтриптамину. В случае правильности схемы 2, последний должен был бы содержать изотоп в положении 1 ядра индола.

Другой 2-метилтриптамин был синтезирован из фенилгидразина, полученного при обработке обычного анилина нитритом натрия, содержащим 10.4% изотопа

В

этом случае фенилгидразин имел изотоп -положении и в

реакции с тем же хлоркетоном образовался бы (при условии достоверности схемы 2) 2-метилтриптамин, меченный изотопом в аминогруппе аминоэтильного) остатка.

Ранее было показано, что основным процессом диссоциативной ионизации триптаминов, в том числе 2-метилтриптамина, является распад по связи ами-ноэтильной группы с отщеплением группы СНг-КНг с образование иона хино-линия с т/е 144 (максимального в спектре).

С другой стороны, в этом варианте распада образуется и ион с т/е 30, соответствующий иону

При изучении масс-спектра 2-метилтриптамина, полученного из меченного в а-положении фенилгидразина, наблюдалось относительное увеличение пика иона с т/е 175 на 11.4% и для пика иона с т/е 145 на 11.3%, а интенсивность пиков ионов с т/е 31 в обычном 2-метилтриптамине и его аналоге с атомом

в ядре, остаются примерно одинаковыми (0.68-0.79). Это однозначно указывает на то, что изотоп 15К находится в ядре индола.

ш/е 174 т/е30

При рассмотрении масс-спектра 2-метилтриптамина, полученного из фе-нилгидразина- р-15М, наблюдалось примерно двукратное увеличение интенсивности пика иона с т/е 31, соответствующего иону [СНг-МН2]+ (1.42%), по сравнению с интенсивностью аналогичного иона в немеченом 2-метилтриптамине (0.68%) и триптамине, меченом по индольному азоту (0.79%), что указывает на наличие изотопа |5К именно в аминоэтильной группе триптамина.

Ь3. Электронные и конформационные факторы

Для получения некоторых количественных характеристик протекающих процессов, проведены квантово-химические расчеты ряда исходных систем (совместно с В.И. Минкиным, РГУ).

Согласно схеме 2, одной из основных стадий процесса является внутримолекулярная кватернизация атома азота Сравнение электронных плотностей на -атомах азота различных гидразинов ясно показывает, что атом азота является гораздо более основным, поэтому образование при ква-тернизации анилинопирролина (17), а не тетрагидропиридазиновой системы типа (18), является вполне закономерным.

1б

н

С1

15

а

>.1514 -0.2

ЧМ—N

С1

Н

N-14

О "

Полученные расчетные данные подтвердили также общепринятый теперь вывод о существовании арилгидразонов в гидразонной (19), а не енгидразинной (20) форме [сравни (19) и (20)].

Несмотря на то, что для образующегося анилинопирролина [(5)~(6)] гид-

разонная форма (5) является энергетически более выгодной [см. (19)^(20)] примерно на 23 ккал/моль, в реакцию вступает таутомерная енгидразинная форма (6), в которой атомы углерода 1 и 6 расположены достаточно близко для завязывания связи С-С.

Наряду с электронными, значительное влияние на ход процесса оказывают и конформационные факторы. Так, например, реакция фенилгидразина с у-хлорпропилфенилкетоном, протекающая через стадию образования гидразона (16), приводит к тетрагидропиридазину (18) вместо ожидаемого триптамина.

я-Электронные плотности на атомах азота в молекулах гидразонов (15) и (16) не отличаются настолько, чтобы быть причиной переориентации при внут-

с6н5

Д Е„ = 23 ккал/моль

19

20

п

римолекулярной кватернизации. Причину изменения направления реакции удачно объяснил конформациояный анализ молекул гидразонов, которые могут существовать в син- или анти-формах.

Р(1

РИ

I

С1

РИ

син-

анти-

В анти-форме имеются стерические предпосылки для удобной атаки фрагмента -СНг-С1 лишь на наиболее основный Р-атом азота.

В случае гидразона (16) в силу л, я-сопряжения фенильное ядро стремится расположиться в плоскости фрагмента 2, 3,4, вследствие чего становится стери-чески невозможным наличие анти-формы и гидразон практически может существовать лишь в виде син-формы. В этой форме атаке группы -СНг-С1 может подвергаться только а-атом азота , но не Р-, хотя последний является более основным.

Правильность этих соображений подтвердило выделение в обычных условиях проведения реакции дифенилгидразона фенил-у-хлорпропилкетона (22).

Пиридазин не образуется из-за сильно пониженной основности а-атома азота, а триптамин - из-за существования гидразона в син-форме. Лишь в значительно более жестких условиях (160°С, 5 часов) идёт изомеризация син-формы в

С1

21

22

анти-форму, и образуется соответствующий триптамин. Затрудненность кватер-низации не вызывается наличием фенильного заместителя у а-М-атома, так как дифенилгидразин (21) с у-хлорпропилметилкетоном легко при 60°С даёт 1-фенил-2-метилтриптамин.

Поскольку ключевым интермедиатом в схеме 2 синтеза триптаминов является енгидразин (4) [или (6)], мы предположили, что он может возникнуть при взаимодействии арилгидразинов с циклическими виниламинами - пирролином и тетрагидропиридином.

Действительно, оказалось, что 3-х часовое нагревание смеси эквимоляр-ных количеств гидрохлорида фенилгидразина (23) и метилпирролина (24) в диметилформамиде приводит к этиламино)индолу (2-

метилтриптамину) (30) с выходом 78%.

1.4. Синтез 3-алкиламиноиндолов из арилгидразинов и циклических виниламинов

23

24

а,

25

Н

Н Н Н

2 а

2 С1

26

27

Н

Н

н

30

Вначале фенилгидразин присоединяется к пирролину с образованием соли (25), в которой происходит раскрытие пирролидинового цикла и переход в ен-гидразин (26). Далее осуществляется [3,3]-сигматропная перегруппировка

[(26)-»(27)], ароматизация диенонимина, циклизация анилина (28) в индолин (29) и, наконец, превращение последнего в триптамин (30) с отщеплением аммиака.

По аналогичной схеме из фенилгидразина и тетрагидропиридинов (31 а, б) образуются гомотриптамины (32а, б, выход 75 и 72%), содержащие алкильные заместители как в боковой цепи, так и у атома азота аминопропильного фрагмента молекулы.

31,32:

а) Л1 = Ме, К2 = Н, X = С1;

б) Л1 = К2 = Ме, X = I

Таким образом, найден новый метод синтеза триптаминов и гомотрипта-минов из арилгидразинов и циклических виниламинов. Получено еще одно подтверждение универсальной способности 3,4-диазагексадиеновой системы вступать в перегруппировку по схеме сигматропного [3,3]-сдвига.

Раздел II. Механизм индолизацни арилгидразонов по Фишеру

Перегруппировка арилгидразонов (реакция Фишера) остается до настоящего времени важнейшим методом построения индольного ядра, являющегося основным структурным фрагментом разнообразных биологически активных соединений.

Общепринятая схема реакции Фишера, впервые предложенная Г. и Р. Ро-бинсами и в дальнейшем уточненная рядом исследователей, представлена на схеме 3.

Схема 3

Р

К началу наших исследований большинство промежуточных продуктов [(Л) - (П)] перегруппировки [(К)-»(Р)], а именно: енгидразин (Л), диенонимин (Н), имин (О), амин (П), превращающихся далее в соответствующие индолы (Р), были выделены и установлено их строение.

Вместе с тем, утвердившаяся гипотеза об электрофильном характере стадии образования связи С-С [(Л)-*(М)г=(Н)] вызывала большие сомнения из-за

21

несоответствия ряду экспериментальных данных (анализ этих данных приведен в работах, выполненных на кафедре органической химии ТСХА). Мы предложили рассматривать эту важнейшую стадию [(Л)-»(М)5=*(Н)] с точки зрения принципа сохранения орбитальной симметрии как [3,3]-сигматропную перегруппировку 3,4-диазагексадиена (Л). Для подтверждения этой точки зрения были ис-пользованы-критерии, выработанные теорией перициклических реакций Вуд-ворда-Хоффмана, и позволяющие отличить согласованные процессы ([3,3]-сдвиг) от ступенчатых Для первых характерны: малое влияние заместителей на региоселективность процесса, первый порядок реакции, сравнительно небольшие изменения скорости при введении заместителей различной электронной природы или замене растворителя, большие отрицательные значения энтропии активации.

Ниже изложены экспериментальные данные, полученные нами при изучении кинетики и механизма реакции индолизации.

П.1. Прямое подтверждение протекания реакции индолизации по Фишеру по схеме сигматропного [3,3]-сдвига

С целью экспериментального подтверждения концепции о согласованном характере стадии образования связи углерод-углерод в реакции индолизации

[(Л)-»(М)~(Н), схема 3], мы исследовали циклизацию по Фишеру монозаме-щенных в одном из ядер а,а-дифенилгидразонов циклогексанона. Кроме этого, для сравнения изучено поведение моно-мелш-замещенных хлорацетилдиарила-минов в реакции Штолле.

П.1.1. Циклизация лора-замещенных а,а-дифенилгидразонов циклогексанона

Данная модельная схема выбрана исходя из следующих соображений. Ожидали обнаружить сильное влияние электронодонорных и электроноакцеп-

торных заместителей в гидразоне (33) на направление циклизации в том случае, если образование связи С-С происходит по схеме электрофильного замещения; другими словами, должен был преобладать один из тетрагидрокарбазолов [(34), если R-донор, или (35), если R-акцептор].

,, * 34а>6 * 33 а, б 35 а, б

Вместе с тем, если рассматривать превращение [(Л)-*(М)~(Н)] с позиций принципа сохранения орбитальной симметрии, то есть как согласованный процесс, в котором шестичленное переходное состояние (М) имеет вид двух высших занятых молекулярных орбиталей типа аллильных радикалов (М,), то в этом случае влияние радикала R в гидразоне (33) невелико и должны образо-

М.

ваться оба возможных изомера (34) и (35) примерно в равных соотношениях.

При исследовании циклизации гидразонов (33 а, б) в различных условиях обнаружено, что в результате реакции всегда образуется смесь изомерных тетра-гидрокарбазолов (34 а, б) и (35 а, б), причем их соотношение примерно равно.

Циклизацию проводили нагреванием соответствующих исходных реагентов (диарилгидразин и циклогексанон) в изопропиловом спирте в присутствии кислот, термическую индолизацию - в диэтиленгликоле.

Таблица 1

Количественное соотношение образующихся изомерных тетрагидрокарбазолов 34 а, б и 35 а, б

Условия проведения реакции Соотношение изомеров 34 а, б / 35 а, б

Я=ОСН3 Я=С1

| Масс Среднее Выход суммы изомеров,% X Масс ГЖХ Среднее Выход суммы изомеров,%

« О 5- А 79:21 80:20 80:20 60 34:66 35:65 33:67 34:66 70

О О £ = 3 | 76:24 78:22 77:23 65 32:68 33:67 30:70 32:68 72

Этилен-гликоль (термически) 62:38 62:38 62:38 40 32:68 32:68 31:69 32:68 55

Количественное соотношение образующихся изомерных тетрагидрокарбазолов (34 а, б) и (35 а, б) определяли независимо методами ГЖХ, ИК- и масс-спектрометрии. Все методы дали совпадающие результаты, приведенные в таблице 1.

Как видно из данных таблицы 1, даже в случае такого сильного электроно-донорного заместителя, как метокси-группа, в значительных количествах обра-

зуется изомер (35 а), то есть возникает новая связь С-С с незамещенным ароматическим ядром. В том случае, когда 11=С1, образуется большее количество изомера (34 б). Однако соотношение изомеров (34 б : 35 б) еще ближе к 1, чем при Я=ОСНз. Вместе с тем, хорошо известно, что относительные скорости реакций электрофильного замещения в анизоле примерно в 107 — 1010 раз выше, чем в хлорбензоле.

Эти данные подтверждают правильность концепции образования связи С-С на второй стадии реакции Фишера по схеме сигматропной [3,3]-перегруппировки.

Строение изомерных тетрагидрокарбазолов (34 а, б) и (35 а, б) было подтверждено их встречным синтезом из карбазолов (36 а, б) и (37) по реакции Ульмана.

34 - 36: а) К = ОСН}; 6) И = С1

П.1.2. Циклизациям ^ма-замеш,енныха,а-дифенилщдразонов циклогексанона

С целью устранить возражения об относительно слабом влиянии заместителей R в и-замещённых диарилгидразонах на сравнительные скорости реакции электрофильного замещения (замещение идёт в .мелга-положение, считая от R), мы исследовали циклизацию моно-мета-замещенных дифенилгидразонов цик-логексанона, в которых донорный либо акцепторный заместитель

(Я=С1) находится в орто- или пара-положении относительно места атаки.

При реализации электрофильного механизма реакции Фишера должны были бы образовываться лишь изомеры (39 а) и (40 а) (К=ОСНз), либо соединение (41 б) (Я=С1). При согласованном механизме среди продуктов реакции должны присутствовать все 3 возможных изомера (39 а, б - 41а, б) в сравнимых количествах.

Данные таблицы 2 показывают, что при наличии в бензольном ядре меток-си-группы отношение суммы тетрагидрокарбазолов (39а + 40а) к изомеру (41а) составляет 46:54 (среднее значение 3-х опытов, табл. 2). Если же 11=0, то аналогичное соотношение (396 + 40б):(41б) равно 26:74. Следовательно, образование

изомерных тетрагидрокарбазолов (39а, б - 41а, б) в близких соотношениях при различных условиях опыта (количественное соотношение определяли независимо методами ПМР, ИК- и масс-спектрометрии, ГЖХ) указывает на то, что основная стадия реакции индолизации осуществляется по механизму сигматроп-ной [3,3]-перегруппировки.

Таблица 2

Количественное соотношение образующихся изомерных тетрагидрокарбазолов 39 а, б - 41 а, б

Соотношение изомеров 39 а, б + 40 а, б / 41 а, б

Я=ОСН3 Я=С1

к и 5 Я к 1 1 Выход суммы изомеров, %

Я 5 * 1 ч? ее 1 ПМР Ьй Масс Среднее по 3-м мето; Выход сум» изомеров,' ГЖХ Масс Среднее по 3-м мето/

■ « "5

К ® — 5 = и (20+32) (23+24) (14+27) 43:57 85 17:83 (7+8) (6+14) 17:83 70

Г? я и о ■Л 48 53 59 80 80

+

о о 1 = "Й 1 (23+33) (30+34) (17+20) 52:48 90 23:77 (8+11) (15+25) 27:73 70

о = с •д. 45 36 63 81 60

■ а Е л Ж 598 (19+40) (12+44) (15+30) 53:47 48 32:68 (7+15) (37+5) 35:65 40

к » 1 8 5 I 4 £ 41 44 55 • 78 58

Исходные моно-мета-зшещешые диарилгидразины для проведения индолизации синтезированы по схеме: анилин дифениламин (42) -» нитрозодифениламин (43) -> а,а-диарилгидразин (44).

.я

ш,

ын

42

43

44 1

42 - 44: аЖ-ОСН„б)К-С1

Тетрагидрокарбазолы (39-41) получены встречным синтезом из тетрагид-рокарбазолов (45,46,37) реакцией Ульмана.

В В

I

н

а) И = ОСН3; б) К = С1

N

\

Н

45 а, б

N

\ Н

О

39 а, б

46 а, б

Си* КгСОг

V

Си * К^СОз

40 а, б

416

Си* к,со,

ОМе

41а

III. 1.3. Моно-дедет-замешенные хлорацетилдиарил амины в реакция Штолле

Как было показано в разделе II. 1.1, различие в скоростях реакций электро-фильного замещения для монозамещенных бензолов с донорными и акцепторными заместителями всегда больше 107. Однако, оставалось не ясным, сохраняется ли такое различие и при внутримолекулярном электрофильном замещении.

Мы полагали, что для решения этого вопроса подходит реакция Штолле, широко используемая для синтеза различных производных оксиндола. Вместе с тем, данные о влиянии заместителей на соотношение изомерных N арилоксиндолов, образующихся в условиях реакции Штолле (А1СЬ, 150-160оС) монозамещенных хлорацетилдиариламинов (47), отсутствовали.

При нагревании м-метоксихлорацетилдифениламина (47а) с двукратным мольным количеством хлорида алюминия при 150-160°С в течение 2 часов образуются оксипроизводные оксиндолов (48) и (49) (К=ОН), которые легко метилируются диметилсульфатом в щелочной среде, давая смесь изомеров (48а) и (49 а). В аналогичных условиях из .м-хлорацетилдифениламина (476) образуется только оксиндол (50 б). Состав продуктов исследованных реакций установлен с помощью методов ПМР и ГЖХ и подтвержден встречным синтезом. Специаль-

ными опытами показано, что изомеры (49-50) не превращаются друг в друга в условиях реакции и, следовательно, процесс идет в условиях кинетического контроля. Эти данные ясно говорят о высокой селективности атаки карбкатиона на фенильные ядра с донорными заместителями.

Таким образом, результаты, описанные в разделах ПЛ-ПЛ.3, явились первым прямым подтверждением концепции [3,3]-сдвига на стадии образования связи углерод-углерод в реакции Фишера. В более общем плане этот вывод позволил распространить критерии, применяемые для распознавания согласованных процессов, происходящих в системах с углеродными атомами, на гетерогек-садиеновые структуры.

П.2. Кинетика индолизации арилгидразонов по Фишеру

Объектами исследований были выбраны монозамещенные арилгидразоны циклогексанона и циклогексенилгидразины, содержащие заместители различной электронной природы в арильном ядре и при атомах азота. Схема синтеза указанных соединений представлена ниже (схема 4).

Арилгидразоны циклогексанона, не содержащие заместителей при а-атоме азота (серия А, 53 а-л) и ^метиларилгидразоны циклогексанона (серия Б, 59 а-ж) синтезированы из соответствующих анилинов (51) через гидразины (52, 58); последние, кроме того, непосредственно были превращены в эталонные тетра-гидрокарбазолы (54,55,60,61).

Циклогексенилгидразин (65) синтезирован из ^метилфенилгидразина (58а); енгидразин (68) получен из антипирина (66).

Выбор модельных соединений (53), (59), (65), (68) обусловлен тем, что, во-первых, они легко и с высоким выходом превращаются в тетрагидрокарбазолы (54), (55), (60), (61). Во-вторых, перегруппировка енгидразинов (65), (68) позволяет в "чистом виде" изучить основную стадию реакции Фишера [(65), (68) — (69)], так как она в этом случае является лимитирующей.

зо

Схема 4

1. №Ы0,/НС1

Гл-ТЛ!

N—

гт

сн5 сн5

Серия А: 51-53 Я = Н (а), 3-СН3 (б), 4-СН3 (в), 3-С1 (г), 4-С1 (д), 3-ОСН3 (е), 4-ОСН3 (ж), 4-Вг (з), 4-С02Е1 (и), 4-СЫ (к), 4-Ы02 (л);

54 Я = Н (а), 5-СНз (б), б-СН3 (в), 5-С1 (г), 6-С1 (д), 5-ОСН3 (е), 6-ОСН3 (ж), 6-Вг

(з), 6-С(№ (и), 6-СЫ (к), б-ЛОг (л);

55 Я = 7-СН3 (б), 7-С1 (г), 7-ОСН3 (е).

В качестве широко исследуемых моделей выбраны арилгидразоны, поскольку они более устойчивы и доступны в синтетическом плане, чем енгидра-зины, и, кроме того, именно гидразоны чаще всего служат исходным материалом в препаративных синтезах индолов.

Спектрофотометрическим методом с использованием тестов на число компонентов среды показано, что изучаемые системы (гидразон —* карбазол, ен-гидразин —» карбазол) являются двухкомпонентными закрытыми. Иными словами, константы скорости реакций (проводимых в безводных растворителях), рассчитанные по убыванию исходного соединения и возрастанию продукта реакции, совпадают.

Дифференциальным и интегральным методами был определен первый порядок реакции в обеих изученных системах. Уравнение первого порядка для определения констант скоростей спектрофотометрическим методом представлено выражением (I). Для вычисления наблюдаемой константы скорости (Кн,(л.) ис-

пользовано более универсальное уравнение (II), в котором концентрации (С) соединений определены номографическим способом.

Относительная ошибка при вычислении (Кн,вл.) не превышает 5%.

С помощью кинетического метода изучено влияние растворителей, электронных факторов и кислотности среды на скорость реакции индолизации.

П.2.1. Влияние растворителей на скорость индолизации арилгидразонов

С целью количественной оценки влияния растворителей на скорость перегруппировки арилгидразонов в тетрагидрокарбазолы была исследована кинетика этого процесса в протонных и апротонных растворителях (этиленгликоль, декан, диамиловый эфир); их выбор обусловлен прозрачностью в области 200-400 нм в УФ области и возможностью проведения реакции в широком интервале температур (20-15 0°С). Данные о скоростях термической и кислотно-катализируемой перегруппировках м-замещенных арилгидразонов серий А и Б приведены в таблице 3, енгидразина (65) - в таблице 4.

Полученные результаты (табл. 3 и 4) показывают, что для гидразонов (53), (59) и енгидразинов (65) реакция индолизации мало чувствительна к ионизирующей способности растворителя. Это означает, что в процессе реакции происходит небольшое изменение в разделении зарядов между основным и переходным состояниями. Другими словами, переходное состояние ключевой стадии

(II)

где ^текущий момент времени (сек);

СнД* - молярная концентрация (моль/л) и оптическая плотность: £о и д1 - в начале реакции,

С, и д1 -в конце реакции.

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА СЯетербург ОЭ 200 акт

реакции [(70) -> (71)], [(65), (68) -> (69)] является малополярным, что свидетельствует в пользу согласованного характера этой стадии.

Таблица 3

Влияние растворителей на скорость индолизации гидразонов (серия А - 53, серия Б - 59)

Условия № соеди Заместитель Константы скорости реакции, К' 105, с"' Растворитель

реакции не- Я1

ния Я 140°С 130°С 110°С

Т е 53а Н Н 14.1 16.3 7.9 10.9 2.5 2.7*" этиленгликоль декан

Р м 536 СН3 н 25.0 26.7 15.4 14.9 5.6* 4.6* этиленгликоль декан

и 120° 110" 80°

ч е с 59а 11 СНз 13.0 13.8 14.1 7.1 6.3 6.8* 1.2 1.1 1.2 этиленгликоль декан диамиловый эфир

к а я 596 СНз СН3 28.2 25.1 17.8 16.4 17.1 3.2 2.5 этиленгликоль без растворителя

•»"л о й со 8 «Д1 2 ~ <ч 53а Н СНз 100.0 89.2 56.2 48.3* 10.0 9.8 этиленгликоль диамиловый эфир

И* <ч я - и Ч Ч § л я и 59а * II СНз 14.4 16.6 - 1.4 1.5 этиленгликоль диамиловый эфир

596 СНз СНз 44.7 39.8 25.9 20.4 4.5 4.7 этилепгликоль декан

4 Здесь и далее константы, помеченные *, найдены экстраполяцией в координатах Аррениуса. 2) Количество моль катализатора по отношению к 1 молю исходного гидраэона.

Влияние растворителей на скорость индолизации енгидразина 65

Условия реакции Константы скорости, К' 105, с"1 Растворитель

80°С 70°С 60°С

Термическая 5.7 4.9 4.1 2.9 2.5 2.1 1.5 1.3 1.1 этиленгликоль диамиловый эфир декан

(СНз)зСС02Н 2 моль : 27.2 (50°С) 18.8 (50°С) 56.1 39.7 этиленгликоль диамиловый эфир

11.2.2. Влияние электронных факторов на скорость индолизации

Как было сказано выше, перициклические реакции сравнительно мало чувствительны к эффектам заместителей; несмотря на то, что, как правило, элек-тронодонорные группы ускоряют, а электроноакцепторные замедляют сигма-тропные перегруппировки в гексадиеновых системах, в целом это изменение скорости не превышает 20-50 раз (для электрофилыюго замещения изменение скорости достигает нескольких порядков).

Мы исследовали влияние заместителей, находящихся в м- И и-положениях бензольного ядра, а также при атомах азота на скорости термической (таблица 5) и кислотно-катализируемой (таблица 6) перегруппировок гидразонов (53, 59) и енгидразинов (65,68).

Данные таблиц 5 и 6 показывают следующее:

1. Ускорение процесса индолизации наблюдается при введении в бензольное ядро электронодонорных заместителей, замедление — при введении электроноакцепторных. Максимальное отношение констант скоростей не превышает при термическом процессе 90-100 раз (11=СМ, СНз), при кислотно-катализируемом (2 моль ЦБО*) - 20-30 раз (Я=СНз,С1).

Кинетические параметры термической перегруппировки арилгидразонов 53 серии А и арилгидразонов 59 серии Б

Соединение Растворитель Константы скорости реакции, К' 105, с'1 Фактор ускорения,

№ Я 150°С 130°С 110°С ^Кя/Кн

53а Н 25.1 7.9 2.5 1

536 з-сн3 43.7 15.4 5.6 1.7-2.3

53в 4-СНз Э 50.1 17.8 6.3 2.0-2.5

53г 3-С1 т 12.6* 3.5 0.9 0.5-0.3

53д 4-С1 и 17.8* 5.0 1.3* 0.7-0.3

53е 3-ОСНз л 13.7 3.9 0.9* 0.5-0.3

53з 4-Вг е 9.0 2.2 0.4* 0.4-0.08

53 и 4-С02С2Н, н 2.5 0.4 0.06* 0.1-0.02

53к 4-СЫ г 1.3 0.2 0.02* 0.05-0.01

53л 4-Ж)2 л Очень медленно

и 140°С 130°С 110°С

59а Н к 35.5» 20.9 70.1 1

596 3-СНз о 79.4» 44.7* 17.8 2.2-2.7

59в 4-СНз л 125.9 79.4 31.6 3.5-5.9

59г 3-С1 ь 17.8 10.1 208 0.5-0.3

59д 4-С1 22.4 14.1 4.5 0.6-0.5

59е 3-ОСНз 89.1 56.2 20.0* 2.5-3.3

59а Н Декан 31.6* 17.8 6.3 1

596 3-СНз 63.0* 44.6* 17.1 202-2.3

59г 3-С1 2.2 1.0 - 0.07-0.03

2. Скорости перегруппировок м- и и-замещенных гидразонов близки, хотя всегда наблюдается несколько большая скорость для и-изомеров.

3. Введение группы к атому азота увеличивает скорость индолиза-ции как гидразонов (табл. 4,6), так и енгидразинов: константа скорости

Кинетические параметры кислотно-катализируемой перегруппировки арилгидразонов 53,59 (растворитель - этиленгликоль).

Соединение Условия реакции Константы скорости реакции, КЧО'.с1 Фактор ускорения,

№ Я 110°С. 80°С 60°С Г2=Кд/Кн

53а Н 19.0* 2.5 56.2 (130°С) 1

536 3-СНз 97.3 29.2 199.5 (130°С) 2.6-11.7

53г 3-С1 Н2804 14.1 2.0 44.7* (130°С) 0.9-0.8

53ж 4-СНз 2 моль - - 44.9 (40°С) -

59а Н Н2804 44.7» 7.9 2.0 1

596 3-ОСНз 0.1 моль 79.4 12.6 3.2 1.8

59а н 56.2 10.0 2.5 1

596 3-СНз 251.4 58.8 17.0 4.5-6.0

59в 4-СНз Н2804 398.1 89.1 28.2 7.1-11.3

59г 3-С1 2моль 39.8 6.3 1.4 0.7-0.5

59д 4-С1 50.2 7.9 2.0* 0.9-0.8

59е 3-ОСНз 794.3* 167.8 50.1 14.1-20.5

59ж 4-ОСНз" - - 482.8 (20°С) -

1) Измерялась скорость реакции между n-метоксифенилгидразином и циклогексаноном (без выделения гидразоыа)

(К ' 105, с"') термической индолизации в этиленгликоле при 60°С ен-гадразина (65) равна 1.5, а енгидразина (68) - 0.8. Одно из возможных объяснений результатов, приведенных в п.п. 1-3, основано на различии в основности арилгидразонов. Этот вывод подтверждается наличием зависимости констант скоростей перегруппировки гидразо-

нов (53) серии А от констант ионизации анилинов (значения рКа взяты из литературы). Коэффициент корреляции соответственно 0.97, 1.07 (110°С) и 0.98, 1.07 (150°С). Из наблюдаемой корреляции рКр^рК,)

следует, что скорость термической реакции тем выше, чем более сильным основанием является соответствующий ариламин. Кроме того, наличие этой корреляции указывает на перенос протона в процессе перегруппировки арилгидразонов, что подтверждает необходимость стадии изомеризации арилгидразон- енгидразин.

11.23. Влияние кислотности среды на скорость индолизации

Основная цель данной части исследования заключалась в том, чтобы выяснить возможность использования представлений о зарядно-индуцируемых пе-рициклических реакциях в 3,4-диазагексадиеновой системе. С другой стороны, задача имела и практическую направленность, поскольку в большинстве случаев синтез индолов по Фишеру в препаративных целях осуществляется в кислой среде.

Была проведена оценка влияния на скорость перегруппировки N метиларилгидразонов (59) и енгидразинов (65, 68) как природы используемой кислоты, так и ее молярной концентрации. Результаты представлены в таблицах 7 и 8. Из этих данных можно сделать такие выводы:

1. Триметилуксусная кислота (2 моль) в незначительной степени ускоряет реакцию по сравнению с термической [для гидразонов (59) в 1.5-2.0 раза; для енгидразинов (65), (68) - в 20-50 раз], в то время как то же количество серной кислоты (2моль) вызывает ускорение в 10-20 раз и 300-400 раз, соответственно.

2. Скорость реакции индолизации возрастает при увеличении количества добавляемой серной кислоты (от 0.1 моль до 20 моль) для гидразонов (59) от 6-10 раз до 100-200 (табл. 7), в случае енгидразина (65) от 150 до 400 раз (табл.8).

Интерпретация полученных данных основана на том, что для арилгидра-зонов циклогексанона кислота, присутствующая в реакционной смеси, катализирует прежде всего скорость таутомерного равновесия что, естественно, увеличивает и скорость всего процесса.

Влияние кислотности среды на скорость реакции индолизации К-метиларилгидразонов 59 реакционной серии Б (растворитель - этиленгликоль)

Соединение Условия реакции

Терми- (СНз)зСС02Н Н2504 1^04 Н2804 £> я* 1 § О ё | °

я ческая 2моль 0.1 моль 2моль 20моль

Константы скорости реакции, 2 й и ""

К-Ю'.с1

а Н 13.0 14.4 - 100.0 - 120

б 3-СНз 28.2 44.7 - 446.7 -

а Н 7.1 73* 44.7* 56.2 -

б 3-СНз 17.8 25.9 79.4 251.4 - 110

а II 1.2 1.4 7.9 10.0 158.5 80

б' 3-СНз 3.2 4.5 12.6 58.8 562.3*

а II 0.3 0.4 20. 2.5 44.8 60

' б 3-СНз 0.7 1.1* 3.2 17.0 199.5

в 4-СНз 313 - - 398.1 -

г 3-С1 2.8 - - 39.8 - 100

д 4-С1 4.5 - - 50.2 -

Известно, что протонирование енгидразинов (65), (68), (70) приводит к образованию гидразониевых солей, которые в растворе находятся в равновесии с солью енгидразина (72), причем в сильно кислой среде возможно образование дипротонированной формы (73).

Влияние кислотности среды на перегруппировку енгидразинов 65,68

I I Я сн,

Соединение Условия реакции Температура реакции, °С

№ Я Растворитель Термическая (СН3)3СС02Н 2моль Н2504 0.1.моль Н2804 2моль Н2804 20моль

Константы скорости реакции, К" 10', с"1

68 Н Эти-ленгли-коль 0.8 42.0 - 265.0 - 60

65 СНз 1.5 0.8* 56.1 27.2 228.0 660.0 342.8 445.0 60 50 30

65 СНз Диами- 1.3 39.7 - 590.0 - 60

ловый эфир 0.7* 18.8 - 310.0 - 50

Известно также, что энергия связывающих молекулярных орбиталей 1-или 2-азааллилъных систем, имеющих положительный заряд, ниже энергии МО незаряженной системы. Так как именно комбинация двух азааллильных радикалов представляет собой переходное состояние перегруппировки 3,4-диазагексадиеновй системы (аза-перегруппировка Коупа), которая ускоряется в присутствии кислоты, то отсюда следует, что соединения типа (72), (73) являются более реакционноспособными, чем енгидразины (65), (68). Концентрация протонированных форм (72), (73) и, следовательно, скорость реакции тем выше, чем больше концентрация кислоты, что и наблюдается экспериментально (табл. 8). Триметилуксусная кислота не может так же эффективно протонировать ен-гидразин, как серная кислота, поэтому скорость реакции, катализируемой (СНз)зССОгН, заметно ниже, чем скорости реакции в присутствии НгвО^ Поскольку лимитирующей стадией перегруппировки енгидразинов является стадия образования связи С-С, то заметное ускорение реакции в присутствии кислоты

(по сравнению с термической индолизацией) свидетельствует в пользу того, что в данном случае осуществляется зарядно-индуцируемая перициклическая реакция, протекающая через шестичленное переходное состояние с делокализован-ным зарядом.

П.2.4. Термодинамические параметры реакции индолизации

Полученные нами значения величин энтальпии активации (ДН*, ккал/моль) и энтропии активации (ДБ*, э.ед.) для всех исследованных перегруппировок гидразонов (53), (59) (при 110°С) и енгидразина (65) (при 60°С) изменяются в пределах:

42.8 (536, 2 моль НгБОд) до -7.7 (53к, терм.). Невысокие значения дн* и большие по абсолютной величине значения ДБ* свидетельствуют в пользу согласованного механизма основной стадии реакции Фишера (относительная ошибка в определении : ДН* И ДБ* не превышает 5%).

Для изучаемого процесса выполняется принцип линейности свободных энергий; наблюдается линейная зависимость Д (7" = /\АС 1 с коэффици-

В отри л)

ентом корреляции 1=0.99. Для обеих исследованных реакционных серий А и Б наблюдается превосходная корреляция энтальпии активации с энтропией активации ДН* = рДН* как для термической, так и для кислотно-катализируемой ин-долизаций. Изокинетическая температура (Р) и коэффициент корреляции (г) равны соответственно 511К и 0.999 (серия А, кислотно-катализируемый процесс); 600К, 0.997 (серия Б, термический процесс); 890К, 0.970 (серия Б, кислотно-катализируемый процесс). Выполнимость изокинетического соотношения

означает неизменность механизма реакции индолизации или идентичность переходных состояний для любых членов реакционных серий А и Б.

П.3. Квантово-химические расчеты

Для предсказания влияния электронных факторов на скорость реакции Фишера, а также более обоснованной интерпретации экспериментальных данных, проведено квантово-химическое исследование термического процесса ин-долизации (совместно с Ю.Б. Высоцким и Б.П. Земским, Донецк). Расчеты проводились на основе связанного варианта теории возмущений в методе МО ЛКАО ССП. Данный подход был применен для рассмотрения стадии образования связи С-С, что сведено к описанию взаимодействия несвязанных (или слабо связанных) между собой электронных систем.

В подтверждение экспериментальных данных квантово-химические расчеты енгидразина типа Л (схема 3, стр. 22) показали, что электронодонорные заместители, находящиеся при атомах азота

положениях бензольного ядра (относительно фрагмента приводят к уско-

рению индолизации, действие акцепторных групп противоположно. Донорные заместители в м-положении арильного ядра облегчают реакцию в п-положение к этому заместителю, а в случае акцепторных - в о-положение по отношению к ним.

Для получения дополнительной информации о механизме перегруппировки 3,4-диазагексадиеновой системы были проведены квантово-химические расчеты этой перегруппировки на примере модельного дивинилгидразина (74) по согласованному и постадийному меха-

низмам методом МШБО/З в однодетерминантном приближении (совместно с М.Е. Клецким, Ростов-на-Дону).

Расчеты позволили найти путь реакции с минимальной энергией

(внутреннюю координату реакции) и показали, что переходное со-

78

стояние (75) [3,3]-сигматропной миграции имеет структуру "кресло" (симметрия Сг). Анализ одно- и двухуровневых компонент полной энергии при переходе

[(74) — (77)] показал, что заместители, повышающие электроотрицательность атомов шестицентрового цикла в (75) должны стабилизировать переходное состояние и ускорять [3,3]-сдвиг. По данным расчетов МШБО/3 постадийный механизм, включающий образование радикальной пары (76), а также согласованный [1,3]-сдвиг (78) энергетически менее выгоден, чем [3,3]-сдвиг.

Приведенные в разделе ГГ данные ясно говорят в пользу согласованного характера стадии образования связи С-С в реакции индолизации по Фишеру, что позволяет отнести эту реакцию (а также реакцию Грандберга) к перицикличе-ской ([3,3]-сигматропная перегруппировка 3,4-диазагексадиеновой системы).

Раздел III. Азагексадиены в синтезе пирролов и индолов

Развиваемый нами подход, рассматривающий стадию образования связи углерод-углерод в процессе перегруппировки 3,4-диазагексадиена-1,5 (енгидра-зина) с точки зрения сигматропного [3,3]-сдвига, позволил объяснить механизм синтеза пирролов из азинов, выяснить особенности термической перегруппи-

ровки ацетилированных енгидразинов в ^ацетилиндолы, а также расширить круг потенциально биологически активных индольных соединений за счет синтеза новых 3-тио-, 3-окси- и 3-аминоиндолов.

ГИЛ. Азины бензилалкилкетонов в синтезе пирролов

Мы показали (совместно с Ю.А. Ларшиным), что азины бензилалкилкетонов (79) (И.1 = фенил, замещенный фенил) под действием гидрида натрия при нагревании (120-150°С) с хорошим выходом (60-80%) образуют пирролы (82). Реакция протекает через стадию образования диенгидразинов (80), подвергающихся [3,3]-сигматропному сдвигу в диенонимин (81). Последний через ряд стадий (сравни со схемой 3, стр. 22) превращается в пиррол (82).

Данная реакция является модификацией известного синтеза пирролов по Пилота.

Ш.2. Термическая перегруппировка моноацетил- и диацетиленгидразинов

Главная роль кислых катализаторов в реакции индолизации сводится к ускорению прототропного таутомерного превращения гидразона в енгидразин (схема 3, стр. 22), который, являясь 1,5-гексадиеном, перегруппировывается далее по схеме [3,3]-сдвига. Поэтому, если енгидразин является исходным соеди-

нением, перегруппировка возможна без участия кислых катализаторов. С целью проверки этого положения мы использовали реакцию ацилирования фенилгид-разона метилэтилкетона (83) уксусным ангидридом в присутствии каталитических количеств л-толуолсульфокислоты. Эта реакция приводит к образованию 2-(]М,Ы'-диацетил-Р-фенилгидразино) бутена-2 (84).

При нагревании до 250сС енгидразин (84) превращается в 1-ацетил-2,3-диметилиндол (85), в реакционной смеси обнаружены также деацетилированный индол (87) и ацетамид (по данным ГЖХ).

Обработка енгидразина (84) спиртовым раствором щелочи приводит к мо-ноацетилированному енгидразину (86), который также термически легко превращается в индол (87).

Полученные данные дополнительно подтверждают концепцию образования связи С-С в реакции Фишера по схеме сигматропного сдвига.

11и. Синтез новых 3-амино-, 3-тио- и 3-оксипроизводных индола

Индол и его производные обладают широким спектром биологической активности. Известно, что ряд 3-амино-, 3-тио- и 3-оксипроизводных индола проявляют активность в качестве антидепрессантов, транквилизаторов, антиаллер-гентов и т.п. В литературе отсутствовал единый подход к получению индолов, имеющих в третьем положении амино-, тио- и окси-группы. Имелись лишь раз-

розненные сведения о применении реакции Фишера и других методов (как правило, многостадийных) для синтеза указанных соединений. Это связано, по-видимому, с тем, что невозможно прямо функционализировать третье положение индола реагентами нуклеофильной природы (хорошо известно, что в это положение легко вводить только электрофильные заместители). Полученные нами данные о влиянии различных факторов (электронные, стерические, кислотность среды) на кинетику реакции Фишера существенно облегчают использование этого метода для целенаправленного конструирования сложных индольных производных. Отметим, что преимущество метода индолизации по Фишеру заключается в том, что в одну стадию можно получать индолы, содержащие разнообразные заместители одновременно в первом, втором, третьем положениях пир-рольного кольца и любом положении бензольного ядра. Совокупность этих обстоятельств побудила нас к разработке на основе реакции Фишера удобного общего способа получения индолов, содержащих в положении три связь С(3) - ге-тероатом (^ S, О), как потенциально биологически активных соединений. Общая схема синтеза индолов со связью С(3)-гетероатом включает синтез кетонов (94), арилгидразинов (95) и перегруппировку 3,4-диазагексадиенов (97) в индолы (98) (ключевая стадия процесса).

Схема 5

з

94

Индолы (98) получали непосредственно взаимодействием арилгидразинов (95) с кетонами (94) в присутствии кислотного катализатора. В ряде случаев предварительно синтезировали промежуточные арилгидразоны (96), а затем превращали их в индолы (98). В качестве исходных кетонов (94) использовали алкиларилкетоны, что исключало образование изомерных индолов. Для синтеза кетонов (94) применяли известные методы, модифицированные в ряде случаев для конкретных реакций. Арилгидразины (95) в большинстве примеров имели заместители в иара-положении к гидразинному фрагменту.

1^3.1. Синтез индолов со связью С(3)-]

Индолы, имеющие свободную амино-группу в пиррольной части молекулы, являются малоустойчивыми, труднодоступными соединениями, существующими обычно в виде солей. Мы решили использовать реакцию Фишера для синтеза 3-(М-ациламино)производных индола, а также для получения таких 3-аминоиндолов, в которых атом азота включен в гетероцикл.

Ш.3.1.1. Синтез 3-(]\-ациламино)-2-фенилиндолов

При взаимодействии эквимолярных количеств

ациламино) ацетофенонов (99), имеющих разнообразные заместители в ацетила-мино-группе, и арилгидразинов (95) в присутствии кислотного катализатора (трехкратный мольный избыток тионилхлорида, кипячение реакционной смеси в

этаноле в течение 3-4 часов) с удовлетворительным и хорошим выходом образуются индолы (101).

101

11-65%

Я = СбН5; 4-Вг-СбН4; 4-а-СбН,; 2-Вг-СбН4; 4-СбН5-СбН4; 3-(2-хлорфенил)-5-мепш-4-изоксазолил; 3-(2-хлор-6-фторфети)-5-метил-4-изоксазолил; 2-оксо-2Н-3-хроменил; 2-фурил; СН2-С6Н,-С1-4; СП2-0-С6И,-С1-4; (СН2)з-0-С6Н5; (СН2)г-СбН4-ОСНз-4; СН2-8-СН2-СбН5; СН2-СбНз-(ОСНз)2-3,4; СН=СН-СбН4-С1-4; (СН2)2-циклогексил; 1-адамантил Я1 = Н, СНз, СбН5, СН2-СбН5

Я2 = Н, 5-СНз, 7-СНз, 5,6-(СНз)2, 4,5-(СНз)г, 5-ОСНз, 5-Р, 5-С1

Арилгидразоны (100) представляют удобную модель для оценки влияния заместителей на процесс превращения [(100) —» (101)]. Оказалось, что структурные особенности алкильного заместителя в амидном фрагменте мало влияют на выход индолов (101). Сравнивая выходы индолов (101) с арильными и алкиль-ными радикалами R, можно сделать вывод, что арильная группа в большей степени благоприятствует индолизации. Выход индолов (101), имеющих в бензольном кольце радикала R атомы хлора и брома, ниже по сравнению с незамещенным ядром. В целом, влияние заместителей Л, Я1 и Я2 на реакцию образования 3-(К-ациламино)индолов невелико и совпадает с наблюдавшимся для других вариантов индолизации.

Мы не встретили принципиальных затруднений при циклизации гидразо-нов (100) с такими заместителями R, как арил, гетарил, алкил, циклоалкил, ал-

кокси, алкилтио, алкенил, поэтому предлагаемый метод синтеза 3-^-ациламино)-2-фенилиндолов представляется достаточно общим.

ПЬ3.1.2. Синтез 2-арил(тиенил)-3-(3,5-диметил-1-пиразолил)индолов

Методика, разработанная для синтеза 3-(М-ациламино)индолов, была применена для получения таких 3-аминоиндолов, в которых атом азота включен в гетероцикл. В реакцию с арилгидразинами (95) мы ввели кетоны (102), которые получены алкилированием 3,5-диметилпиразола соответствуюпщми со-бромкетонами.

Для получения индолов (104-106) использовали двухступенчатый процесс: 1) образование гидразонов (103); 2) циклизация гидразонов (103) в индолы (104106) согласно схеме 5. Отметим, что пиразолилиндолы (104-106) образуются в виде гидрохлоридов, что значительно облегчало выделение этих кристаллических соединений. Предложенная схема позволила получить гетероциклы, содержащие в одной молекуле три важнейшие фармакофориые группы: индоль-ную, пиразольную и тиофеновую (106). Этот способ, на наш взгляд, можно применить для получения потенциально биологически активных веществ.

104 Ю5 106

38-48% 25-57% 24-56%

Я1 = Н; СН2СбН5; Я2 - Н; 5-СН3; 7-СН3; 5-ОСН3; 5-С1; 5-Р; 5-Вг

Ar - C6H5; 4-С1-СбН(; 2-тиенил

С использованием компьютерной программы PASS (http://www.ibmh.msk.su/PASS) мы получили прогноз, касающийся биологической активности индолов (104-106). Согласно прогнозу, исследуемые индолы могут проявлять с разной степенью вероятности до 50 различных видов биологической активности. Следует отметить, что пиразолилиндолы (104-106) с достаточно высокой степенью вероятности (более 70%) могут проявлять гипотер-мическую активность и являться антагонистами интерлейкина и интерлейкина 1 - белков, участвующих в межклеточной передаче сигналов в ходе иммунного ответа.

1113.2. Синтез индолов со связью C(3)-S

Известно, что 3-тиоиндолы проявляют разнообразную биологическую активность, а диалкиддитиокарбаматы успешно применяют в качестве фунгицидов, антибактериальных препаратов. Нам удалось с помощью индолизации гид-разонов типа (96) получить по схеме 5 новые гетероциклические соединения, сочетающие оба указанных структурных фрагмента (раздел Ш.3.2.1). Также казалось интересным применить разработанную схему для синтеза новых тиоана-логов индолил-3-карбоновых кислот (ауксинов) (раздел Ш.3.2.2).

111.3.2.1. Синтез S-(2-ариндолил-3)-диалкил-(циклоалкил)дитиокарбаматов

При нагревании фенациловых эфиров диэтилдитиокарбаминовой кислоты (107) с арилгидразинами (95) в изопропаноле в присутствии кислоты образуются с выходом 50-80% не описанные ранее дитиоиндолы (109). Реакция протекает через промежуточный 3,4-диазагексадиен (97), перегруппировывающийся по схеме [3,3]-сдвига (схема 5). Взаимодействие по этой же схеме арилгидразинов (95) с циклическими дитиокарбаматами (108) (кипячение в этаноле с тионилхло-ридом в качестве кислотного катализатора) приводит с хорошим выходом к ин-

долил-3-пиперидино- и морфолинодитиокарбаматам (НО, 111 и 112 соответственно).

Кетоны (108) получены алкилированием солей гетероциклических азотсодержащих дитиокарбаматов (114) и-бромфенацилбромидом в спирте. Соли (114) синтезированы путем обработки гетероциклических аминов (113) сероуглеродом в спиртовом растворе щелочи.

Разработанный метод синтеза новых индольных производных, содержащих в положении 3 дитиокарбаматную группу, представляет интерес, поскольку открывает путь к синтезу перспективного класса биологически активных веществ. Наличие карбэтокси-группы в дитиокарбаматном фрагменте позволяет осуществить дальнейшую функционализацию таких индолов.

111.3.2.2. Синтез и ауксиновая активность индолил-3-тиогликолевых кислот

Для получения новых тиоаналогов индолил-3-карбоновых кислот мы использовали схему, разработанную и изложенную в разделах 111.3.1-111.3.2.1. В качестве кетонной компоненты выбраны 8-фенацильные производные тиогли-колевой кислоты (115), легко образующиеся в щелочных условиях при взаимодействии этой кислоты с фенацил- или п-бромфенацилбромидом. Нагревание смеси арилгидразина (95) и кетона (115) в уксусной кислоте, либо в изопропано-ле в присутствии двукратного мольного количества соляной кислоты или п-толуолсульфокислоты приводит к индолил-3-тиогликолевым кислотам (116).

Индолил-3-тиогликолевые кислоты (116 а-в) подвергли предварительному биотестированию на рострегулирующую активность. Тестирование проведено с помощью колеоптильного теста (совместно с В.Н. Ложниковой, ИФР РАН) и

тестов, оценивающих прорастание пыльцевых зерен и длину пыльцевых трубок (совместно с Е.Ю. Бахтенко, Вологодский гос. пед. университет). Биотестирование показало, что кислоты (116а) и (1166) проявляют ауксиновую активность при концентрации 10-4 моль/л. Кислота (116а) дает 134%-ный прирост отрезков колеоптилей, а кислота (116в) - 127%. Эталонный раствор индолилуксусной кислоты (ИУК) в этой концентрации обеспечивает прирост 143%. Биотест на прорастание пыльцевых зерен и изменение длины пыльцевых трубок показал, что индолил-3-тиогликолевая кислота (116в) увеличивает процент прорастания пыльцевых зерен гиппеаструма на 20% по сравнению с контрольным опытом. Кислоты (116а) и (1166) не проявили какого-либо регуляторного действия.

Синтезированные 3-индолилтиогликолевые кислоты (116) являются изо-электронными аналогами 3-индолилпропионовых кислот - известных ауксинов. Разработанный способ синтеза кислот (116), по нашему мнению, можно применить для получения других гомологов и изомеров тиолкарбоновых кислот.

В литературе отсутствуют сведения о синтезе ацильных производных 3-оксииндолов реакцией Фишера. В связи с этим мы синтезировали 3-(О-бензоилокси)-2-(4-бромфенил)индол (119) по обычной схеме из кетона (117) и фенилгидразина. Вначале по стандартной методике л-бромфенациловый эфир бензойной кислоты (117) превратили в гидразон (118) (нагревание с фенилгид-разином в спирте в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты в течение 30 мин.). Далее гидразон (118) смешали с эквивалентным количеством трихлорида фосфора в хлористом метилене и выдерживали при комнатной температуре 48 часов.

Ш.3.3. Синтез 3-(0-бензоилокси)-2-(4-бромфенил)индола

АсОН, С2Н5ОН

Итак, показана принципиальная возможность осуществления индолизации кетонов типа (117) с арилгидразинами с образованием 3-(0-ацилокси)индолов.

Таким образом, результаты исследований, описанные в разделах ШЛ-Ш.З, существенно расширили область использования азагексадиенов в синтезе гете-роциклов. Предложен удобный одностадийный общий метод построения ин-дольного ядра со связью С(3)-гетероатом.

Ш.4. Перегруппировка N^^Í'-ДJ^мeтил- ^№-ди(тиофенилацетил)гидразина под действием литийгексаметилдисилазана

Учитывая способность полигексадиеновых систем вступать в сигматроп-ные перегруппировки, мы решили изучить возможность осуществления такой реакции на примере дитиоацилгидразинов. В молекулах этих соединений присутствуют 4 гетероатома, что позволяет рассчитывать на протекание реакции по нескольким направлениям.

Действительно, нам удалось показать, что при действии на К,Л'-диацетил-К,Ы'-ди(тиофенилацетил)гидразин (120) литийгексаметилдисилазаном (121) в ТГФ образуются ди-(К-метиламид)трео-2,3-дифенил-1,4-дитиоянтарная кислота 122 и 5-бензил-1,2-диметил-4-фенил-1Я-пиразол-3(2Н)-тион (123).

Механизмы превращений [(120) (122)] и [(120) -* (123)], вероятно, аналогичны предложенным ранее для кислородных производных (120).

Возникающий под действием амида (121) дитиоенолят А (схема 6 ) претерпевает [3,3]-сигматропную перегруппировку в дитиоенолят амида В. Движу-

щей силой реакции является образование более прочной связи С-С. Диастерео-селективность процесса связана с тем, что, во-первых, как правило, [3,3]- сигма-тропные перегруппировки протекают через переходное состояние кресло Б и , во-вторых, для енолятов амидов более устойчивой является Z-конфигурация. В совокупности оба эти фактора обеспечивают диастереоселективное протекание реакции, что приводит к амиду юрео-дитиоянтарной кислоты (122).

Схема 6

Механизм образования тиопиразолона (123) (схема 6) включает следующие стадии:

1) образование монотиоенолята (Г) из гидразина (120) под действием 1ЛГМДС;

2) внутримолекулярную альдольную конденсацию, образующую тиоалко-голят (Д);

3) депротонирование в дианион (Е);

4) отщепление сульфида лития и возникновение тиопиразолона (123).

Превращение [(120) —* (122)] - это перегруппировка 3,4-диаза-1,5-

гексадиеновой системы. В молекуле (120) присутствует также 1,6-дитиа-3,4-диазагексадиеновая структура (см. раздел IV), однако осуществить переход, гидразина (120) к бис (К-алкиларилимидоил)дисульфиду не удалось. При нагревании соединения (120) (150°С, Зч., Аг) был выделен только К-метиламид тио-фенилуксусной кислоты (40%).

Раздел IV. Перегруппировка 1,2-диметил-1,2-ди(тиоароил)гидразинов в бис(метиларилимидоил)дисульфиды

Известно, что ряд полигетеро-1,5-гексадиеновых структур достаточно легко подвергается перегруппировке Коупа. Нам удалось впервые осуществить такую термическую перегруппировку для 1,6-дитиа-3,4-диаза-1,5-гексадиеновой системы (124).

При нагревании ди(тиоацил)гидразидов (124 а, б) в запаянной ампуле (190-200°С, Зч.) образуются дисульфиды (125 а, б), выделенные с выходом около 40%; побочно образуются К-метиламиды тиобензойной и п-метокситиобензойной кислот (126 а, б) соответственно. Гидразиды (124 а, б) получены ароилированием 1,2-диметилгидразина с последующей обработкой 1,2-диароил-1,2-диметилгидразинов реагентом Лоуссона. Дисульфида: (125 а, б) синтезированы независимым способом путем окисления соответствующих тио-амидов (126 а, б) йодом в присутствии триэтиламина.

Мы предполагаем, что указанная перегруппировка осуществляется по согласованному механизму. Альтернативный механизм, например, гемолитический разрыв связи N-N с образованием ^метиларилимидоилтиильных радикалов с последующей их димеризацией и образованием связи S-S с определенной вероятностью можно исключить из рассмотрения на том основании, что в условиях перегруппировки гидразидов (124 а, б) 2,3-диметилфталазидиндитион-1,4 (127) не претерпевает никаких изменений. В жесткой системе молекулы (127) образование связи S-S по согласованному механизму неосуществимо, хотя перегруппировка по гипотетическому радикальному механизму могла бы реализоваться. Однако вполне возможно, что тиоамиды (126 а, б), наблюдаемые в реакционной смеси, могут образовываться в результате такого радикального разрыва связи N-N у соединений (124 а, б) или связи S-S у соединений (125 а, б).

Второй аргумент в пользу согласованного механизма - образование дисульфида (125 в, R'=Me, R2=Ph, R3=p-MeO-C6H4) из "смешанного" гидразида (124 в, R'=Me, R2=Ph, R^-MeO-CeH,) в идентичных условиях (200°С, 3 ч.). Картина реакции осложняется обнаружением среди продуктов реакции симметричных дисульфидов (125 а, б); одним из возможных каналов их образования может быть описанная в литературе симметризация несимметричных дисульфидов при повышенных температурах. Поскольку нагревание при этой температу-

ре заведомой смеси дисульфидов (125 а, б) не приводит к появлению несимметричного дисульфида (125 в), следовательно, последний является первичным продуктом перегруппировки. Доказательство наличия среди продуктов реакции дисульфида (125 в) получено методами высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и масс-спектрометрии (выделить это соединение обычными препаративными методами из смеси дисульфидов не удалось).

Представлялось интересным теоретически интерпретировать перегруппировку [(124) —* (125)], в том числе и для полного гетероаналога 1,5-гексадиеновой системы - системы 1,б-дитиа-3,4-диаза-2,5-дифосфа-1,5-гексадиена. С этой целью было проведено квантово-химическое исследование модельных (М) молекул (124М) и (125М), R1=R2=R3=H, а также (128М) и (129М) (под структурами приведены значения теплот образования AHf кДж/моль). (Расчеты проведены совместно с И.В. Станкевичем, ИНЭОС РАН, Москва).

Расчет равновесных геометрий этих систем выполнен методом MNDO с полной оптимизацией межатомных расстояний, валентных и двугранных углов при естественных ограничениях, определяемых симметрией задачи. Полученные расчеты показали, что теоретически предсказываемое направление перегруппировки [(124) —* (125)] совпадает с реально наблюдаемыми превращениями [(124 а, б) —* (125 а, б)], в то время как для гидразидов (128) и дисульфидов (129) следует ожидать перегруппировки в обратном направлении.

Раздел V. Новый общий метод синтеза бис-тетрафторборатов 2,3,4,5-тетразамещенных 1,3,4-тиадиазолов

Продолжая изучение реакционной способности дитиоацилгидразинов в качестве гетерогексадиенов, мы обнаружили новый общий препаративный метод синтеза бис-тетрафторборатов 2,3,4,5-тетразамещенных 1,3,4-тиадиазолов (134 а-д) из 1^,М'-диалкил--М,№-дитиоацилгидразинов (130 а-д) (схема 7)*.

Схема 7

.1 п3 ЕЦ°ВР"

СНгС12

Б

130 а-д

20 ,8ч

П^ Н ■ *

131 а-д

N—N

5

врТ

132 а-д

+ - ч +/ Е^О ВР, + М-М

~ V 2 / 8

2

133 а-д

-ЕЦ8. 57-80°/

N—N

2 ВР4 134 а-д

130-134 я1 Я2 Я3 Я4

А Ме Ме Ме Ме

Б РЬ РЬ Ме Ме

В 4-МеО-СбН, 4-МеО-СбН4 Ме Ме

Г Ме Ме РЬ РЬ

д 1-нафтилметил Ме Ме Ме

Обработка гидразинов (130) двумя эквивалентами тетрафторбората три-этилоксония приводит к тиадиазолам (134) с хорошим выходом. Мы предполагаем, что циклизация [(130) —► (134)] включает следующие стадии:

* Идея использовать тетрафторборат триэтилоксония в этой реакции и интерпретация ее механизма принадлежат И.В. Магедову

- моноалкилирование гидразина (130);

- 1,5-электроциклизацию катиона (131) в тиадиазол (132);

- вторичное алкилирование ядра (132) по наиболее нуклеофильному центру с возникновением дикатиона (133);

- элиминирование диэтилсульфида с образованием тиадиазола (134).

Мы показали, что предложенный метод циклизации тиокарбонильных соединений имеет общий характер. Так, тетраметилтиурамдисульфид (135) был превращен в тех же условиях в бис-тетрафторборат 3,5-БИС^^-диметилиминий)1,2,4-тритиолана (136) с хорошим выходом.

Исходные соединения (130 а-д) ранее не были описаны и синтезированы нами тионированием ^К'-Диалкил-Ы,К'-диацетилгидразинов (137 а-д) реагентом Лоуссона (LR).

Описанная реакция является первым примером 1,5-электроциклизации, ведущей к дикатионным гетероциклам. Ввиду доступности соединений (130) с различными Я1-^ наш метод синтеза тиадиазолов (134) представляется общим.

Выводы

1. Установлен механизм образования триптаминов из арилгидразинов и у-галогенкарбонильных соединений). Выделены основные промежуточные продукты этой реакции - арилгидразон и ^анилинопирролин. Последний является ключевым 3,4-диазагексадиеном, вступающим в необратимую [3,3]-сигматропную перегруппировку с образованием новой углерод-углеродной связи.

2. Проведен анализ электронных и конформационных параметров гидразонных интермедиатов в синтезе триптаминов. На основе полученных данных предсказано и объяснено образование гетероциклических структур типа тетра-гидропиридазина, пирролина, пиррола, эзерина.

3. Открыт новый способ синтеза 3-алкиламиноиндолов (триптаминов и гомот-риптаминов) из арилгидразинов и циклических виниламинов.

4. Впервые предложен единый подход к объяснению механизма реакции индо-лизации арилгидразонов по Фишеру и других родственных реакций с точки зрения теории согласованных процессов ([3,3]-сигматропная перегруппировка).

5. Впервые изучена региоселективность индолизации мета- и пара-замещенных диарилгидразонов циклогексанона, а также циклизации мета-замещенных хлорацетилдиариламинов по Штолле. В результате получено первое прямое подтверждение согласованного характера стадии образования связи углерод-углерод в реакции индолизации ([3,3]-сигматропный сдвиг).

6. Систематически изучена кинетика термической перегруппировки арилгидразонов циклогексанона в индолы. Показано, что влияние растворителей и электронные эффекты заместителей в бензольном ядре и при атомах азота согласуются с концепцией [3,3]-сигматропного сдвига. Доказано, что и в случае кислотно-катализируемой индолизации арилгидразонов (и енгидрази-нов) сохраняется согласованный механизм; процесс осуществляется по типу зарядно-индуцируемой перициклической реакции.

7. Впервые проведены квантово-химические расчеты процесса индолизации. Показано, что для модельного 3,4-диазагексадиена-1,5 легче реализуется согласованный механизм перегруппировки, протекающей через шестичленное переходное состояние (форма "кресло") и предсказано влияние электронных факторов на ход этого процесса.

8. Показано, что термические перегруппировки азинов бензилалкилкетонов в пирролы и моно- и диацетиленгидразинов в индолы протекают через стадию [3,3]-сигматропного сдвига.

9. Разработан удобный одностадийный метод синтеза новых производных индола со связью С(3)-гетероатом (К, 8, О) из арилгидразинов и арилалкилке-тонов, содержащих в а-положении ациламино-, дитиокарбаминовую, карбал-кокси-группы. Проведено первичное биотестирование ряда соединений.

10. Найдена новая [3,3]-сигматропная перегруппировка бис-тиоацетилгидразинов в бис-тиоамиды янтарных кислот под действием ли-тийгексаметилдисилазана. Показано, что эта перегруппировка приводит также к образованию пиразол-3-тиона.

И. Впервые обнаружена термическая [3,3]-сигматропная перегруппировка 1,2-диметил-1,2-ди(тиоароил)гидразинов в бис-(К-метиларилимидоил)ди-сульфиды. Данная реакция является первым примером перегруппировки 1,6-дитиа-3,4-диаза-1,5-гексадиеновой системы.

12. Разработан новый общий метод синтеза бис-тетрафторборатов 2,3,4,5-тетразамещенных 1,3,4-тиадиазолов из бис-(тиоацил)гидразинов. Эта реакция является первым примером 1,5-электроциклизации, ведущей к дикати-онным гетероциклам.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Грандберг И.И., Пржевальский Н.М., Иванова Т.А., Зуянова Т.И/, Боброва Н.И., Дашкевич СИ., Никитина СБ., Щербина Т.П., Ярышев Н.Г. Исследования в области физиологически активных производных индола // Изв.

ТСХА - 1969. - Вып.5. - С.208-220.

2. Грандберг И.И., Пржевальский Н.М. К вопросу о роли енаминов в реакции Фишера // ХГС. - 1969. - №5. - С.943-945.

3. Грандберг И.И., Пржевальский Н.М., Высоцкий Ю.Б., Хмельницкий Р.А Исследование механизма образования триптаминов с помощью фенилгид-разина, меченного изотопом 15N // ХГС. - 1970. - №4. - С.477-479.

4. Грандберг И.И., Зуянова Т.И., Пржевальский Н.М., Минкин В.И.* Индолы. VIII. Электронные и конформационные факторы в реакции синтеза триптаминов // ХГС. - 1970. - №8. - С.750-756.

5. Грандберг И.И., Пржевальский Н.М. Циклизация 5-хлорпентанона-2 с производными гидразина // ХГС. - 1970. - №9. - С.1273-1275.

6. Грандберг И.И., Пржевальский Н.М., Высоцкий Ю.Б. Индолы. XV. Промежуточные соединения в реакции синтеза триптаминов // ХГС. - 1970. -№11.-С.1499-1504.

7. Грандберг И.И., Пржевальский Н.М., Иванова Т.А. Способ получения 3-алкиламиноиндолов или их моно- или дизамещенных // Авт. свид. №248689 (1969). Бюллетень изобретений №24.

8. Грандберг И.И., Пржевальский Н.М. Механизм и кинетика реакции синтеза триптаминов // Изв. ТСХА. - 1972. - Вып.2. - С. 192-203.

9. Грандберг И.И., Пржевальский Н.М. Термическая перегруппировка 2-

-диацетил- -фенилгидразино)-бутена-2 // Изв. ТСХА. - 1974. -Вып.2.-С.177-180.

10. Грандберг И.И., Пржевальский Н.М. Прямое доказательство протекания синтеза индолов по Фишеру по схеме сигматропного [3,3]-сдвига // ХГС. -1974. - №11. - C.1S81.

11. Пржевальский Н.М., Грандберг И.И., Клюев Н.А Индолы. XLIX. Прямое подтверждение протекания синтеза индолов по Фишеру по схеме сигма-тропной [3,3]-перегруппировки // ХГС. - 1976. - №8. - С.1065-1071.

12. Пржевальский Н.М., Грандберг И.И., Клюев Н.А., Беликов А.Б. Индолы. L. Моно-м-замещенные диарилгидразины в синтезе индолов по Фишеру

(механизм реакции) // ХГС. - 1978. - №10. - С.1349-1355.

13. Клюев НА., Пржевальский Н.М., Грандберг И.И., Перов А.А. Масс-спектры и строение изомерных фениламинопиразолов // ХГС. - 1978. -№ 10.-С.1381-1388.

14. Пржевальский Н.М., Грандберг И.И. Моно-м-замещенные хлорацетил-диариламины в реакции Штолле // ХГС. - 1982. - №7. - С.940-943.

15. Пржевальский Н.М., Клецкий М.Е., Грандберг И.И., Костромина Л.Ю. Механизм реакции Фишера. Перегруппировка N'-метилфенилгидразона циклогексанона и Ы,К'-диметил-К-фенил-№-( 1-циклогексенил)гидразина в 9-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол // ХГС. - 1985. - №6. - С.779-787.

16. Пржевальский Н.М., Грандберг И.И., Костромина Л.Ю. Механизм реакции Фишера. Влияние электронных факторов на кинетику перегруппировки м-замещенных арилгидразонов циклогексанона в тетрагидрокарбазолы //ХГС.-1985.-№9.-С. 1207-1212.

17. Высоцкий Ю.Б., Пржевальский Н.М., Земский Б.П., Грандберг И.И., Кост-ромина Л.Ю. К механизму синтеза индолов по Фишеру. Квантово-химическая трактовка перегруппировки замещенных арилгидразонов циклогексанона в тетрагидрокарбазолы // ХГС. - 1986. - №7. - С.898-907.

18. Пржевальский Н.М., Костромина Л.Ю., Грандберг И.И. Механизм реакции Фишера. Зависимость скорости термической индолизации арилгидра-зонов циклогексанона от природы заместителей в бензольном ядре // ХГС. - 1988.- №2. -С. 188-192.

19. Пржевальский Н.М., Грандберг И.И. Аза-перегруппировка Коупа в органическом синтезе (обзор) // Успехи химии. — 1987. — Т.56. - Вып.5. -С.814-843.

20. Пржевальский Н.М., Костромина Л.Ю., Грандберг И.И. Новые данные о механизме синтеза индолов по Фишеру (обзор) // ХГС. - 1988. - №7. -С.867-880.

21. Пржевальский Н.М., Дрозд В.Н. Перегруппировка 1,2-диметил-1,2-ди(тиобензоил)гидразина в бис (М-метилбензимидоил)дисульфид //

ЖОрХ. - 1990. - Т.26. - Вып.1. - С.214-215.

22. Пржевальский Н.М., Станкевич И.В., Чистяков АЛ., Дрозд В.Н. Перегруппировка 1,2-диметил-1Д-ди(тиоароил)гидразинов в бис (N-метиларилимидоил)дисульфиды // ЖОрХ. - 1993. - Т.29. - Вып.1. - С.70-75.

23. Przheval'skii N.M., Magedov I.V., Drozd V.N. A new general synthesis of bistetrafluoroborates of2,3,4,5-tetrasubstituted 1,3,4-thiadiazoliums. Synthesis. -1993.-№5.-P.463-467.

24. Пржевальский Н.М., Магедов И.В., Дрозд В.Н. Перегруппировка N,N'-диметил-N,N'-ди(тиофенилацетил)гидразинов под действием литийгекса-метилдисилазана // ЖОрХ. - 1995. - Т.ЗО, - Вып.6. - С.951-952.

25. Пржевальский Н.М., Магедов И.В., Дрозд В.Н. Новые производные индола. Синтез 5-(индолил-3)диэтилдитиокарбаматов // ХГС. - 1997. - №12. -С.1700-1701.

26. Пржевальский Н.М., Скворцова Н.С., Магедов И.В. Синтез 3-(N-ациламино)-2-фенилиндолов по Фишеру // ХГС. - 2002. - №9. - С. 12101216.

27. Пржевальский Н.М., Скворцова Н.С., Магедов И.В. Синтез 1-, 5- и 7-замещенных 3-(М-ациламино)-2-фенилиндолов по Фишеру. // ХГС. - 2003. - №2.-С.189-195.

28. Пржевальский Н.М., Грандберг И.И., Ларшин Ю.А. Синтез индолов по Фишеру и пирролов из азинов как сигматропные [3,3]-перегруппировки // III Симпозиум по химии и технологии гетероциклических соединений горючих ископаемых. - Донецк, 1978. - Сб. тезисов. - С.26.

29. Пржевальский Н.М., Грандберг И.И., Агафонов Н.Е. Кинетика и механизм перегруппировки арилгидразонов циклогексанона в тетрагидрокарбазолы // V Всесоюзный коллоквиум "Химия, биохимия и фармакология производных индола". - Тбилиси, 1981. - Сб. тезисов. - С.32.

30. Пржевальский Н.М. К вопросу о механизме реакции Фишера // II Всесоюзная конференция по химии гетероциклических соединений. - Рига,

1979. - Сб. тезисов. - С.78.

31. Клецкий М.Е., Миняев Р.М., Грандберг И.И., Пржевальский ИМ. Теоретическое изучение лимитирующей стадии синтеза тетрагидрокарбазолов по Фишеру // III Всесоюзная конференция по химии гетероциклических соединений. - Ростов-на-Дону, 1983. - Сб. тезисов. - С.183.

32. Пржевальский Н.М., Грандберг И.И., Костромина Л.Ю. Исследование механизма перегруппировки енгидразинов и арилгидразонов в тетрагидро-карбазолы (реакция Фишера) // IV Московская конференция по органической химии и технологии. - Москва, 1985. - Сб. тезисов. - С.45.

33. Пржевальский Н.М., Костромина Л.Ю., Грандберг И.И. Влияние электронных факторов на скорость индолизации арилгидразонов циклогекса-нона по Фишеру // I Всесоюзная конференция "Химия, биохимия и фармакология производных индола". - Тбилиси, 1986. - Сб. тезисов. - С. 133.

34. Пржевальский Н.М., Дрозд В.Н. Перегруппировки 1,2-диметил-1,2-ди(тиоароил)гидразинов в бис(Ы-метиларилимидоил)дисульфиды //18 Конференция по химии и технологии органических соединений серы. — Казань, 1992. - Сб. тезисов. - С.83.

35. Пржевальский Н.М., Магедов И.В., Дрозд В.Н. Превращение N,N'-диалкил-^№-ди(тиофенилацетил)гидразинов в амиды 1,4-дитиоянтарной кислоты и тиопиразолоны // 19 Всероссийская конференция по химии и технологии органических соединений серы. - Казань, 1995. — Сб. тезисов. -С. 108.

36. Przheval'skii N.M., Magedov I.V. New derivatives of indole. Synthesis of S-(indolyl-3)diethyldithiocarbamates. // 7th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry. - Eger, Hungary, 1998. Book of abstracts. - P.0119.

37. Пржевальский Н.М., Магедов И.В. Синтез дитиопроизводных индола // Всероссийская конференция "Азотсодержащие гетероциклы: синтез, свойства, применение". -Астрахань, 2000. - Сб. тезисов. - С. 104.

38. Пржевальский Н.М.", Магедов И.В. Метод синтеза 3-(N-ациламино)индолов // 1-ая Всероссийская конференция по химии гетеро-

циклов памяти А.Н. Коста. - Суздаль, 2000. - Сб. тезисов. - С.322.

39. Пржевальский Н.М., Скворцова Н.С., Магедов И.В. Синтез новых 3-тиа, окса- и аминопроизводных индола // 1-ая Международная конференция "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов". - Москва, 2001. - Сб. тезисов. - С. 242.

40. Пржевальский Н.М., Скворцова Н.С., Вершинкин Д.А., Магедов И.В. Новые производные индола. Синтез 8-(индолил-3)тиокарбоновых кислот. // V Молодежная научная школа-конференция по органической химии. -Екатеринбург, 2002. - Сб. тезисов. - С. 362.

41. Przheval'skii N.M., Skvortsova N.S., Magedov I.V. New derivatives of 3-aminoindole. Synthesis of 2-aryl(hetaryl)-3-[l-(3,5-dimethyl)pyrazolyl]indoles. // 9th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry. - Tatranska Lom-nica, Slovak Republik, 2002. - Book of abstracts. - PO-124.

Объем 4,0 п. л.

Зак. 86

Тир. 100 экз.

Издательство МСХА 127SS0, Москва, ул. Тимирязевская, 44

116553

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

1. Актуальность проблемы

2. Цели исследования

3. Научная новизна

4. Практическая значимость

5. Публикации и апробация работы

ГЛАВА I. АЗА-ПЕРЕГРУППИРОВКА КОУПА В

ОРГАНИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1. Введение

1.2. З-Аза-перегруппировка Коупа

1.2.1. Алифатическая 3-аза-перегруппировка Коупа

1.2.2. Ароматическая 3-аза-перегруппировка Коупа

1.3. 2-Аза-перегруппировка Коупа

1.4. 3,4-Диаза-перегруппировка Коупа

1.5. 2,5-2,3- и 1,3-Диаза-перегруппировка Коупа

1.6. Полигетеро-перегруппировка Коупа

1.6.1. Окса-аза-перегруппировка Коупа

1.6.2. Тиа-аза-перегруппировка Коупа

1.7. Другие примеры гетеро-перегруппировок Коупа

ГЛАВА II. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Введение 80 II.1. Механизм реакции образования триптаминов и их производных

II. 1.1. Промежуточные продукты реакции

II. 1.2. Исследование процесса с помощью изотопа 15N

II. 1.3. Электронные и конформационные факторы

II. 1.4. Синтез 3-алкиламиноин долов из арилгидразинов и циклических виниламинов

11.2. Механизм индолизации арилгидразонов по Фишеру

11.2.1. Прямое подтверждение протекания реакции индолизации 99 по Фишеру по схеме сигматропного [3,3]-сдвига

11.2.1.1. Циклизация иора-замещенных а,а-дифенил- 100 гидразонов циклогексанона

11.2.1.2. Циклизация л*е/яа-замещенных сс,а-дифенил- ЮЗ гидразонов циклогексанона

11.2.1.3. Моно-л*е#ш-замещенные хлорацетилдиарилгидразо- 106 ны в реакции Штолле

11.2.2. Кинетика индолизации арилгидразонов по Фишеру НО

11.2.2.1. Выбор и синтез модельных соединений, П8 определение констант скоростей

11.2.2.2. Влияние растворителей на скорость индолизации 124 арилгидразонов

11.2.2.3. Влияние электронных факторов на скорость 127 индолизации

II.2.2.3.1. Индолизация в присутствии оснований

И.2.2.3.2. Квантово-химическая трактовка влияния 139 заместителей

11.2.2.4. Влияние кислотности среды на скорость 147 индолизации

11.2.2.5. Термодинамические параметры реакции 156 индолизации

И.2.2.5.1. Корреляция по Гаммету

11.2.3. Квантово-химические расчеты

11.3. Азагексадиены в синтезе пирролов и индолов

11.3.1. Азины бензилалкилкетонов в синтезе пирролов

11.3.2. Перегруппировка диметил-, моноацетил- и 175 диацетиленгидразинов

11.3.3. Синтез новых 3-амино, 3-тио и 3-окси- производных 177 индола

11.3.3.1. Синтез индолов со связью C(3)-N 179 П.З.ЗЛ.1. Синтез 3-(Ы-ациламино)-2-фенилиндолов

11.3.3.1.2. Синтез 1,5- и 7-замещенных 3-(Ы-ацил-амино)-2-фенилиндолов

11.3.3.1.3. Синтез 2-арил(тиенил)-3-(3,5-диметил-1-пиразолил)индолов

11.3.3.1.4. Прогнозирование биологической активности 2-арил(тиенил)-3-(3,5-диметил-1-пиразолил)индолов

11.3.3.2. Синтез индолов со связью C(3)-S

11.3.3.2.1. Синтез 8-(2-арилиндолил-3)-диалкил(цикло-алкил)дитиокарбаматов

11.3.3.2.2. Синтез и ауксиновая активность индолил-3-тиогликолевых кислот

11.3.3.2.2.1. Синтез индолил-3 -тиогликолевых кислот

11.3.3.2.2.2. Ауксиновая активность индолил-3-тиогликолевых кислот

11.3.3.3. Синтез 3-(0-бензоилокси)-2-(4-бромфенил)индола

11.4. Перегруппировка >Т,№-диметил- К,№-ди(тиофенилацетил)гид-разина под действием литийгексаметилдисилазана

11.5. Перегруппировка 1,2-диметил-1,2-ди(тиоарил)гидразинов в бис(метиларилимидоил)дисульфиды

II.6. Новый общий метод синтеза бис-тетрафторборатов 2,3,4,5тетразамещенных 1,3,4-тиадиазолов

ГЛАВА III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

III. 1. Синтез и физико-химические характеристики соединений из

раздела II.

111.2. Синтез и физико-химические характеристики соединений из раздела II.2.1.1-II.2.1.

Раздел И.2.1.

Раздел II.2.1.

111.3. Кинетика реакции Фишера. Синтез и физико-химические характеристики соединений из раздела II.2.

Ш.3.1. Методика проведения кинетических измерений

111.3.2. Анализ кинетических данных

111.3.2.1. Определение числа компонентов среды

111.3.2.2. Определение концентраций реагентов и продуктов реакций

111.3.2.3. Определение порядка реакции

111.3.2.4. Расчет констант скоростей

111.3.2.5. Расчет термодинамических параметров реакции

111.3.3. Квантово-химические расчеты

111.4. Синтез и физико-химические характеристики соединений из раздела II.

Разделы II.3.1-II.3.

Раздел И.З.З

Раздел II.3.3.1. Индолы со связью C(3)-N

Раздел П.3.3.1.

Раздел II.3.3.1.

Раздел II.3.3.1.

Раздел II.3.3.2. Индолы со связью C(3)-S

Раздел II.3.3.2.

Раздел И.3.3.2.

Раздел II.3.3.3 Индолы со связью С(3)

111.5. Ауксиновая активность индолил-3-тиогликолевых кислот

111.5.1. Методика колеоптильного биотеста

111.5.2. Методика теста «на прорастание пыльцевых зерен и 344 длину пыльцевых трубок»

111.6. Прогнозирование биологической активности пиразолилиндолов

111.7. Синтез и физико-химические свойства соединений из разделов 350 II.4-II.

Раздел II.

Раздел II.

Раздел II.

ВЫВОДЫ

Актуальность проблемы.

Диссертационная работа выполнена5* в соответствии с планом научно-исследовательских работ кафедры органической химии Московской сельскохозяйственной академии им. К. А. Тимирязева "Разработка теоретических основ, методов анализа и синтеза веществ, имеющих сельскохозяйственное и биологическое значение" (номер государственной; регистрации 8108550), поддержана Грантами Международного научного фонда №5 Y0000 (19941995 гг.), Российского фонда фундаментальных исследований 93-03-32-095 (1996-1998 гг.) и Фондом интеллектуального сотрудничества (проект №98098 "Цикл-2", 1998-2001 гг.).

Открытая в 1940 г. Коупом [1] термическая перегруппировка гексадие-на-1,5 (обратимая изомеризация, сопровождающаяся миграцией аллильной группы с одновременным 1 сдвигом двойной связи) явилась одной из основных реакций, использованных Вудвордом и Хоффманом при создании теории перициклических реакций (1965 г.) [2]л Эта теория была разработана, главным образом, для углеродных систем и включала только один пример [3,3]-сигматропных перегруппировок с участием гетероатома (О) — перегруппировку Кляйзена.

Поэтому представлялась актуальной задача — расширить границы применения теории перициклических реакций, за счет гетеросистем, включающих атомы азота и серы. Многие молекулярные перегруппировки представляют собой согласованные процессы, протекающие через циклическое переходное состояние. Однако, в каждом; конкретном случае необходимы экспериментальные доказательства синхронности превращений. Это определяет постоянный интерес к изучению таких процессов, что, в свою очередь, способствует развитию методов направленного, в том числе регио- и энантиосе-лективного, синтеза гетероциклических и ациклических соединений.

В качестве направления исследований было выбрано установление реакционной способности полигетеро-1,5-гексадиенов и разработка приемов для доказательства этого. Данная система потенциально способна к различным перегруппировкам и трансформациям с образованием разнообразных соединений (индолы, триптамины, пирролы, пиразолы, тиазолы). Поэтому другой проблемой, подробно проанализированной в работе, было выявление факторов, влияющих на тот или иной вариант превращения гетерогексадие-нов.

Цели исследования.

Главной задачей исследования явилось развитие теории перицикличе-ских реакций: проверка возможности применения идей этой теории для гете-росистем и разработка общего подхода к интерпретации механизма реакций с их участием.

С этой целью была изучена реакционная способность 3,4-диаза- и 1,6-дитиа-3,4-диаза-1,5-гексадиенов. Обе структуры потенциально способны подвергаться [3,3]-сигматропной перегруппировке, аналогичной перегруппировке Коупа. Однако, л-электроны гетероатомов в 1,5-гексадиеновой системе могли играть существенную роль и в согласованности процесса, и в разрешении или запрете его по симметрии, и в катализе. Поэтому для установления механизма перегруппировок были привлечены методы физической органической химии: квантово-химические расчеты конкретных и модельных структур и реакций^ кинетические и изотопные исследования.

Второй целью работы было решение на развиваемой теоретической основе ряда прикладных вопросов. Таких, как поиск новых реакций и перегруппировок для гетерогексадиеновых систем, синтез новых потенциально биологически активных веществ и их биотестирование.

Научная новизна.

Осуществлены реакции арилгидразинов с у-хлоркарбонильными соединениями и солями пиперидинов и пирролидинов. Указанные реакции являются; новыми методами синтеза триптаминов;. гомотриптаминов и эзери-нов. При изучении: механизма данных реакций установлено; что они протекают через, стадию образования 3,4-диазагексадиенов (енгидразинов). Направление реакции существенно зависит от электронных и конформацион-ных факторов, что позволяет синтезировать гетероциклические системы типа тетрагидропиридазина, Д2-пирролина, пиррола.

Впервые предложен единый подход к интерпретации механизма реакции индолизации арилгидразонов по Фишеру. Подробное исследование ре-гиоселективности индолизации монозамещенных диарилгидразонов цикло-гексанона, систематическое изучение кинетики термической и кислотно-катализируемой перегруппировок арилгидразонов в индолы, а также влияние растворителей, заместителей и кислотности среды на скорость реакции, позволили сделать вывод о согласованном характере образования связи С-С ([3,3]-сигматропная перегруппировка). Эти данные подтверждены результатами квантово-химических расчетов (методы MINDO/3 и связанный вариант теории возмущений в методе МО JIKAO ССП), впервые проведенных для модельных гетерогексадиеновых структур.

В результате выяснения деталей механизма реакции индолизации оказалось возможным уточнить ряд общих закономерностей согласованных процессов для гетеросистем и распространить найденные закономерности на; другие родственные реакции.

На основе [3,3]-сигматропной перегруппировки 3,4-диазагексадиенов разработан удобный одностадийный метод синтеза новых перспективных производных индола, содержащих в 3-ем положении связь С(3)- гетероатом (N, S,0).

Показано, что термические перегруппировки моноацетил- и диацетил-енгидразинов в индолы, а также азинов бензилалкилкетонов в пирролы, протекают через стадию [3,3]-сигматропного сдвига.

Впервые обнаружена термическая [3,3]-сигматропная перегруппировка 1,2-диметил-1,2-ди(тиоароил)гидразинов в бис-(Ы-метиларилимидоил)ди-сульфиды. Данная реакция является первым примером перегруппировки Ко-упа, происходящей в 1,6-дитиа-3,4-диаза-1,5-гексадиеновой системе.

Найдена новая [3,3]-сигматропная перегруппировка бис-тиоацилгидразинов в бис-тиоамиды янтарных кислот под действием литий гексаметилдисилазана. Показано, что эта перегруппировка может протекать и в другом направлении, приводя к образованию производных пиразол-3-тиона.

Предложен новый общий метод синтеза бис-тетрафторборатов 2,3,4,5-тетразамещенных 1,3,4-тиадиазолов - из бис-(тиоацил)гидразинов. Одна из стадий перегруппировки протекает по механизму 1,5-электроциклизации.

В результате цикла проведенных исследований развито самостоятельное направление в химии гетерогексадиенов-1,5, связанное, во-первых, с использованием этих соединений в качестве ключевых исходных веществ, во-вторых, с разработкой препаративных методов, позволяющих осуществлять различные превращения этих соединений, и, в-третьих, с созданием теоретической базы процессов, лежащих в основе этих методов.

Практическая значимость.

Разработаны новые методы синтеза функционально замещенных индолов, триптаминов, гомотриптаминов, пирролов, пиразолов, пиразолтионов, тиадиазолов.

Найдены условия изомеризации дитиоароилгидразинов в бис-имидоилдисульфиды и амиды дитиоянтарных кислот.

Кинетическое и квантово-химическое исследование аза- и тиа-перегруппировок Коупа расширило возможности для поисковых работ теоретического и практического характера: изучения новых перициклических реакций, установления их механизмов, отыскания новых путей конструирования гетероциклических соединений, которые могут представлять интерес как для тонкого органического синтеза, так и для практического использования.

Публикации и апробация работы.

Результаты работы докладывались и обсуждались на III Симпозиуме по химии и технологии гетероциклических соединений горючих ископаемых (Донецк, 1978), II Всесоюзной конференции по химии гетероциклических соединений (Рига, 1979), III Всесоюзной конференции по химии гетероциклических соединений (Ростов-на-Дону, 1983), V Всесоюзном коллоквиуме и I Всесоюзной конференции "Химия, биохимия и фармакология производных индола" (Тбилиси, 1981, 1986), IV Московской конференции по. органической химии и технологии (1985), 18 и 19 Всероссийских конференциях по химии и технологии органических соединений серы (Казань, 1992, 1995), 7th fh и 9 Blue Danube Symposiums on Heterocyclic Chemistry (Eger, Hungary, 1998, Tatranska Lomnica, Slovak Republik, 2002), Международной научной конференции "Органический синтез и комбинаторная химия" (Звенигород, 1999), Всероссийской конференции."Азотсодержащие гетероциклы: синтез, свойства, применение" (Астрахань, 2000), 1-ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста (Суздаль, 2000), 1-ой международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов" (Москва, 2001), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003).

По теме диссертации опубликовано 26 статей, тезисы 14 докладов, получено 1 авторское свидетельство.

Отдельные части диссертации выполнены с участием аспирантов Л.Ю. Костроминой (раздел II.2.2-II.2.3) и Н.С. Скворцовой (раздел II.3.3.1-И.3.3.3), которым автор приносит свою благодарность. Автор выражает искреннюю признательность профессорам И.И. Грандбергу и мую помощь в работе.

В.Н. Дрозду за неоцени

выводы

1. Установлен механизм образования триптаминов из арилгидразинов и у-галогенкарбонильных соединений. Выделены основные промежуточные продукты этой реакции - арилгидразон и N-анилинопирролин. Последний является ключевым 3,4-диазагексадиеном, вступающим в необратимую; [3,3]-сигматропную перегруппировку с образованием новой углерод-углеродной связи:

2'. Проведен анализ электронных и конформационных параметров гидразон-ных интермедиатов ■ в- синтезе триптаминов. На основе полученных данных предсказано и объяснено образование гетероциклических структур типа тетрагидропиридазина, А -пирролина, пиррола, эзерина.

3. Открыт новый способ синтеза 3-алкиламиноиндолов (триптаминов и го-мотриптаминов) из арилгидразинов и циклических виниламинов.

4. Впервые предложен единый подход к объяснению механизма реакции индолизации арилгидразонов по Фишеру и других родственных реакций с точки зрения теории согласованных процессов ([3,3]-сигматропная перегруппировка);

5. Впервые изучена региоселективность индолизации мета- и пара-замещенных диарилгидразонов циклогексанона, а также циклизации ме-/яя-замещенных хлорацетилдиариламинов по Штолле. В результате получено первое прямое подтверждение согласованного характера, стадии образования связи углерод-углерод в реакции индолизации ([3,3]-сигматропный сдвиг).

6. Систематически изучена кинетика термической перегруппировки арилгидразонов циклогексанона в индолы. Показано, что влияние растворителей и электронные эффекты заместителей в бензольном ядре и при атомах азота согласуются с концепцией [3,3]-сигматропного сдвига. Доказано, что и в случае кислотно-катализируемой индолизации арилгидразонов (и енгидразинов) сохраняется согласованный механизм; процесс осуществляется по типу зарядно-индуцируемой перициклической реакции.

7. Впервые проведены квантово-химические расчеты процесса индолизации. Показано, что для модельного 3,4-диазагексадиена-1,5 легче реализуется согласованный механизм перегруппировки, протекающей через шести-членное переходное состояние (форма "кресло") и предсказано влияние электронных факторов на ход этого процесса.

8. Показано, что термические перегруппировки азинов бензилалкилкетонов в пирролы и моно- и диацетиленгидразинов в индолы протекают через стадию [3,3]-сигматропного сдвига.

9. Разработан удобный одностадийный метод синтеза новых производных индола со связью С(3)-гетероатом (N, S, О) из арилгидразинов и арилал-килкетонов, содержащих в а-положении ациламино-, дитиокарбамино-вую, карбалкокси-группы. Проведено первичное биотестирование ряда соединений.

Ю.Найдена новая [3,3]-сигматропная перегруппировка бис-тиоацетилгидразинов в бис-тиоамиды янтарных кислот под действием ли-тийгексаметилдисилазана. Показано, что эта перегруппировка приводит также к образованию пиразол-3-тиона.

П.Впервые обнаружена термическая [3,3]-сигматропная перегруппировка 1,2-диметил-1,2-ди(тиоароил)гидразинов в бис-(К-метиларилимидоил)ди-сульфиды. Данная реакция является первым примером перегруппировки 1,6-дитиа-3,4-диаза-1,5-гексадиеновой системы:

12.Разработан новый общий метод синтеза бис-тетрафторборатов 2,3,4,5-тетразамещенных 1,3,4-тиадиазолов из бис-(тиоацил)гидразинов. Эта реакция является первым примером; 1,5 -электроциклизации, ведущей к ди-катионным гетероциклам.

Заключение

Приведенные в настоящем обзоре данные ясно показывают, что использование гетеро-перегруппировки Коупа в органическом синтезе имеет хорошие перспективы.

Глава II. Обсуждение результатов

Введение

На кафедре органической химии ТСХА И.И. Грандбергом с сотрудниками в 1965 г. [286-289] была открыта реакция образования триптаминов из арилгидразинов и у-галогенкарбонильных соединений, оказавшаяся чрезвычайно перспективной для синтеза целого ряда индольных систем. С помощью этой реакции сравнительно легко были получены триптамины с разнообразными заместителями в любых положениях ядра и боковой цепи [182].

Известно, что многие аналоги триптаминов - эзерины, эзеролины, триптофолы, гомотриптофолы и т.д. являются скелетной основой ряда крайне интересных природных физиологически активных веществ [183-186]; Поэтому важным стимулом для дальнейшего расширения сферы применения обнаруженной реакции и поиска новых перегруппировок явилось изучение механизма процесса (раздел II.1).

В ходе исследований было установлено, что механизм реакции образования триптаминов имеет общие черты с механизмом* реакции индолизации по Фишеру. В частности, обе реакции протекают через стадию образования промежуточного енгидразина [сравни (4), схема 2, раздел II. 1 и (Н), (О), схема 3, раздел П.2].

Вместе с тем, ряд литературных данных противоречил общепринятой концепции об электрофильном характере основной стадии реакции Фишера — стадии образования новой связи углерод — углерод.

В связи с этим было исследовано влияние заместителей в модельных диарилгидразонах на региоселективность процесса, изучена: кинетика реакции Фишера, выяснено влияние электронных факторов и кислотности среды на скорость индолизации. Полученные результаты позволили отнести ключевую стадию реакции к [3,3]-сигматропной перегруппировке (раздел II.2).

Гомотриптамины

Индолы

S I

N'

Дисульфиды

Амиды дитиоянтарных кислот

S—S

Тиопиразолоны ®

Тритиоланы

Пиридазины

Тиадиазолы

Развиваемая концепция согласованного процесса стадии разрыва связи гетероатом — гетероатом и образования связи углерод - углерод была успешно применена для предсказания новых реакций и интерпретации их механизма (схема 1). Так, обнаружены превращения гексадиенов типа A (X=Y=N, Z=C) в эзерины, триптамины, гомотриптамины, пирролины, пиридазины (раздел II.1), пирролы, функционально замещенные индолы (раздел И.З), найдены перегруппировки дитиоароилгидразинов и дитиоацилгидразинов (А, X=Y=N, Z=S) в дисульфиды, амиды дитиоянтарных кислот, тиопиразолоны

разделы II.4, II.5). Открыта новая молекулярная перегруппировка гетеро-гексадиенов A (X=Y=N, Z= S) в тиадиазолы, тритиоланы (раздел II.6).

II. 1. Механизм реакции образования триптаминов и их производных

Термическая перициклическая реакция гекса-1,5-диенов (Б) (Б)^(Г), называемая перегруппировкой Коупа [1], относится к классу [3,3]-сигматропных процессов, протекающих через шестичленное переходное состояние (В) [35] (смлитературный обзор). Ф

Б в Г

Замена одного или нескольких атомов углерода в диене (Б) на атомы азота (X, Y) или серы (Z) приводит к соответствующим аза- или тиа-гексадиеновым системам, а перегруппировки таких гетерогексадиенов [переход (А)^(Д)] называют аза- или тиа-перегруппировками Коупа [32].

Z Z

3,3]

Z—Z

X—Y А

Ч > x y д

Когда в 3,4-диазагексадиене-1,5 A (X=Y=N, Z=C) одна двойная связь включена в ароматическое ядро, возникают енгидразины (Е) и (Е'), перегруппировка которых в диенонимины (Ж) и (Ж') представляет стадию образования углерод - углеродной связи в синтезе индолов (3) по Фишеру [37, 189], и в синтезе триптаминов (И) по Грандбергу [289].

Olj

3,3] n-n \ Е п ж 1 ряд стадии n

CKpL - arci - a^

Различие этих реакций заключается в дальнейшей судьбе диеноними-нов (Ж) и (Ж'): в реакции Фишера индольное ядро (3) образуется в результате отщепления аммиака, а по Грандбергу Р-атом азота арилгидразона переходит в аминоэтильную часть молекулы триптамина (И).

Образование триптаминов типа (И) по обычной схеме реакции Фишера через стадию Р-хлорэтилиндола и последующей заменой в нем атома галогена выделяющимся аммиаком представлялось маловероятным. Во-первых, процесс проходил в нейтральной среде, которая и оставалась практически нейтральной в течение всей реакции, тогда как известно, что у-хлоркарбонильные соединения вступают в реакцию Фишера с образованием Р-хлорэтильных производных индола лишь в кислых средах [290]. Во-вторых, процесс гладкой замены галоида на первичную аминогруппу требует значительного избытка аммиака и не проходит с такими высокими (до 98%, как мы наблюдали) выходами.

Поэтому, исходя из общих положений о механизме реакции индолиза-ции по Фишеру [190,191], была предложена следующая схема процесса, которая хорошо объясняла экспериментальные факты (схема 2).

Как видно из схемы, арилгидразин (1) реагирует с карбонильной группой альдегида или кетона (2), содержащего в у-положении галоген, с образованием арилгидразона (3). Последний в условиях реакции изомеризуется в енгидразин (4) и циклизуется в гидрогалогенид N-анилинопирролина, суще

Схема 2

Механизм образования триптаминов и их производных

-N-NH2 i' сг r

N—N

I . Н

N—N

I 1 V r н r^ R2 n"

А' -n

-n

НХ

3, 3]

-n

НХ nh r" i8

HX

I. R2 - • HX nh2■ hx

10

X = CI, Br,

R = любой заместитель, кроме аминогруппы

R1, R2 = H, алкил, арил

1 ") ствующий в виде таутомерной смеси 2-х форм - А (5) и А (6). В структуре (6) происходит [3,3]-сигматропный сдвиг, приводящий к диенонимину (7), который ароматизуется, давая гидрогалогенид (З-(о-аминофенил)пирролина (8).

Далее происходит присоединение NR'H-rpynnbi по связи -C=N— и образование трициклической структуры эзерина (9), из которой путем отщепления протона и раскрытия пирролидинового цикла возникает гидрогалогенид триптамина (10).

Доказательства в пользу предложенной схемы 2 получены в результате выделения ряда промежуточных продуктов реакции, исследования процесса с помощью изотопа 15N и изучения электронных и конформационных факторов, влияющих на ход перегруппировки.

II.1 ;1. Промежуточные продукты реакции

В обычных условиях синтеза 2-метилтриптамина (кипячение фенил-гидразина и у-хлорпропилметилкетона в водно-спиртовой среде) [288, 289] не удается выделить какое-либо промежуточное соединение. Однако, при смешивании эквимолярных количеств фенилгидразина и у-хлорпропилметилкетона в бензоле и выдерживании смеси при комнатной температуре в течение часа образуется продукт, оказавшийся, по данным ЯМР, ИК- и УФ-спектроскопии*, фенилгидразоном у-хлорпропилметилкетона (11) — промежуточным соединением типа (3) в схеме 2 [291]. Спектр ПМР фенилгидразона (11) имеет довольно сложный вид из-за наличия син- и анти- форм. Отнесение сигналов протонов к син- и антиизомерам основано на данных работы [292]^ причем в син-изомере метальная группа и анилиновый фрагмент находятся! в цис-положении (см. эксперимент. часть). На основании соотношения интегральных интенсивностей сигналов син- и анти- форм (для метальной группы) было найдено, что при дан Строение всех новых полученных соединений доказано с помощью методов ИК-, УФ- и !Н ЯМР спектроскопии, подтверждено данными элементного анализа. В ряде случаев использованы методы масс-спектрометрии, ГЖХ и ВЭЖХ. (См. главу III. "Экспериментальная часть"). ных условиях (20°С, ССЦ) гидразон (11) ~ на 70% состоит из син-формы [291]. При нагревании гидразон (11) быстро превращается в гидрохлорид 2-метилтриптамина (12), из которого основание легко выделяется после под-щелачивания раствора.

R2 = СН3, X = CCI)

12

Следующая, вторая стадия реакции, согласно предложенному механизму, должна привести к N-анилинопирролину (5)з=*(6). Мы предположили, что заместители в орто-положениях бензольного ядра должны затруднить процесс перехода [(6)-* (7)]. Действительно, при кипячении мезитилгидрази-на с у-хлорпропилметилкетоном в обычных условиях образуется N-мезидино-А-2-метилпирролин (13) — промежуточное соединение типа (6) [291].Анализы, ИК-, УФ-, масс-спектры и спектр ЯМР 'Н находятся в полном соответствии с этой структурой.

При анализе УФ-спектров этого соединения в водном спирте при изменяющихся значениях рН было обнаружено, что в кислой среде (рН=3,5) появляется дополнительный максимум в области 325 нм, который становится резко выраженным при рН=1,6. При этом максимумы при 235 и 238 нм почти исчезают. Все это ясно указывает на переход 1Ч-мезидино-А2-2-метилпирролина (13) в -А1-форму (13а). (См. эксперимент, часть).

Н3С. сн.

-NH

NH 2 О СН

СН, ij кс^? н

-Н+

СН3 н 13

HCI

R1 = Н, R = 2,3,5-СНз) (R2 = СН3, X = CI) Н

Н,С

-Н+

13а

Подробное обсуждение масс-спектра пирролина (13) приведено в экспериментальной части. Следует отметить, что все попытки превратить гид

-у . рохлорид 1-мезитиламино-А -2-метилпирролина (13) в соответствующий триптамин, с отщеплением одной орто-метильной группы, не увенчалось успехом: в жестких условиях (автоклав, 200°С, 10 ч.), в более мягких условиях (бензол, 80°С) происходит сильное осмоление.

Если в качестве карбонильной компоненты в синтезе триптаминов использовать у-галогенкетон, содержащий в а-положении к карбонильной группе алкильный заместитель, то образуется соединение эзеринового ряда (14), являющееся промежуточным продуктом типа (9) на схеме 2 в предпоследней стадии реакции [291]. n-NH2 н3с

С "R2

2а R2 = СН,

СН,

CI N J

R Н 14

R1 = Н, R2 = СН3

HCI

Дальнейшее превращение этого соединения в триптамин невозможно из-за наличия в За-положении метальной группы вместо атома водорода.

И.1.2. Исследование процесса с помощью изотопа 15N

Согласно рассматриваемой схеме 2, в образовании аминогруппы ами-ноэтильной части молекулы триптамина участвует Р-атом азота фенилгидра-зина, а а-атом азота фенилгидразина входит в пиррольный фрагмент индола.

С целью получить подтверждение этому, было проведено исследование реакции образования 2-метилтриптамина из фенилгидразина, меченного изотопом 15N по а-атому азота [293].

Для этого анилин—5N по обычной реакции был превращен в фенилгид-разин, в котором, таким образом, изотоп 15N находился в а-положении [294] (исходный анилин C6H5-,5NH2 содержал 14.2% изотопа N). Нагревание данного гидразина в обычных условиях [288, 289] с у-хлорпропилметилкетоном? в спирте привело к 2-метилтриптамину. В случае правильности схемы 2 последний должен был бы содержать изотоп 15N в положении 1 ядра индола.

Другой аналог 2-метилтриптамина был синтезирован из фенилгидразина, полученного при обработке обычного анилина нитритом натрия, содер-жащим;10.4% изотопа 15N. В этом случае фенилгидразин имел изотоп 15N в Р-положении [295] и в реакции с тем же хлоркетоном образовался бы (при условии достоверности схемы 2) 2-метилтриптамин, меченный изотопом 15N в аминогруппе 3-(р-аминоэтильного)остатка. Оба меченных соединения были очищены аналогичным образом и по константам были абсолютно идентичны как между собой, так и с обычным 2-метилтриптамином. Все три указанных триптамина исследованы масс-спектральным методом в одинаковых условиях.

Основным процессом диссоциативной ионизации триптаминов, в том числе 2-метилтриптамина; является распад по р-связи аминоэтильной группы с отщеплением группы CH2-NH2 с образование иона хинолиния с m/e 144 (максимального в спектре).

С другой стороны, в этом варианте распада образуется и ион с ш/е 30, соответствующий иону [CH2-NH2]+.

-ch2nh2 m/e 144 -[CAN] r„„XTlJ1+

M -^ [CHj-NHJ] m/e 174 m/e 30

При изучении масс-спектра 2-метилтриптамина, полученного из меченного в а-положении фенилгидразина, наблюдалось относительное увеличение пика иона с m/e 175 на 11.4% и для пика иона с m/e 145 на 11.3%, а интенсивность пиков ионов с m/e 31 в обычном 2-метилтриптамине и его аналоге с атомом 15N в ядре, остаются примерно одинаковыми (0.68-0.79) (см. табл. 1). Это однозначно указывает на то, что изотоп 15N находится в ядре индола.

1. Соре А.С., Hardy Е.М., J. Ашег. Chem. Soc., 1940, 62, 441.

2. Hoffman R., Woodward R.B., J. Amer. Chem. Soc., 1965, 87,4388.

3. Phoads S.J., Raulins NR., Organic Reactions, 1975, 22, 1.

4. Ziegler P.E., Acc. Chem. Res., 1977,10, 227; Chem. Rev., 1988, 88, 1423.

5. Bennett D., Synthesis, 1977, 589.

6. Bartlett P.A., Tetrahedron, 1980,36, 2.

7. Desimoni G., Tacconi G., Barco A. et. al., Natural Products Synthesis Through Pericyclic Reactions, Caserio M.C. (ed.), ACS Monograph 180, Washington, 1983,267.

8. Lutz R.P., Chem Rev., 1984, 84, 205.

9. Gajewski J., Hydrocarbon Thermal Isomerizations, Academic: New York, 1981.

10. Blechert S., Synthesis, 1989, 71.11 .Moody C.J., Adv. Heterocycl. Chem., 1987, 42; 203.12.a) Kallmerten J., Wittman M.D., Stud. Nat. Prod. Chem., 1989, 3, 233. 6) Nowicki Y., Molecules, 2000, 5, 1033.

11. Claisen L., Ber., 1912, 45, 3157.

12. Hansen H.-J., Schmid H., Tetrahedron, 1974, 30, 1959.15. a) Hill R.K., Chirality Transfer via Sigmatropic Rearrangements, In Asymmetric Synthesis, Morrison J.D., Ed., Academic: New York, 1984, 3, 503.

13. Hill R.K., in Comprehensive Organic Synthesis, Vol.5 (Eds: Trost B.M., Fleming I), Pergamon, Oxford, 1991, p.785.

14. Vanderwalle M., De Clercq P., Tetrahedron, 1985, 41, 1767.

15. Saucy G., Marbet R., Helv. Ghim. Acta, 1967, 50, 1158.21. a) Johnson W.S., J: Amer. Chem. Soc., 1970, 92, 741.

16. Johnson W.S., Gravestook M.B., Parry R.J. et. al., J. Amer. Chem. Soc., 1971,93,4330.

17. Felix D., Gschwend-Steen K., Wick A.E. et.al., Helv. Chim. Acta, 1969, 52, 1030.23. a) Ireland R.E., Mueller R.H., J. Amer. Chem. Soc., 1972, 94, 5897. 6) Pereira S., Srebnik M., Aldrichim. Acta, 1993, 26, 17.

18. Scheurer H;, Zsindely Js, Schmid H., Helv. Chem. Acta, 1973^ 56,478.

19. Kwart H., George T.J;, J: Chem. Soc., Chem. Commun., 1970, 433.

20. Majumdar K.C., Balasubramanian K.K., Thyagarajan B.S., J. Heterocycl. Chem., 1973,10, 159;

21. Beslin P., belong В., Tetrahedron, 1997, 53, № 51, 17263.28; Nogradi M., Stereoselective Synthesis, Ebel H.F. (ed.), VCH, Weinheim, 1987, 281.

22. Hill R.K., Asymmetric Synthesis, Vol. 3, Morrison J.D. (ed.), Academic Press, Orlando, 1984,503.

23. Kocovski P., Turecek F., Hajicek J., Synthesis of Natural Products: Problems of Stereoselectivity; CRC Press: Boca Raton-Florida, 1986, Vol. 2, 131.

24. Schneider C., Rehfeuter M;, Tetrahedron, 1997, 53, № 1, 133;

25. Winterfeldt E., Fortsh. Chem. Forsch., 1971,16, 75.

26. Heimgartner H., Hansen H.-J., Schmid H., Adv. Org. Chem., 1979, 9, Part 2, 655.

27. Пржевальский H.M., Грандберг И.И., Успехи химии, 1987, 56, № 5, 814;

28. Вудворд Р., Хоффман Р., Сохранение орбитальной симметрии. М.: Мир, 1971.

29. Hill R.K., Gilmann М:, Tetr. Lett., 1967, 1421.

30. Robinson В., The Fischer Indole Synthesis, N.Y.: Willey-Intersci., 1982.

31. Китаев Ю.П., Троепольская T.B., Химия гетероцикл. соед., 1978, 1011.

32. Грандберг И.И., Изв. Тимирязев, с.-х. акад., 1972, № 5, 188.

33. Vugtle F., Goldschmitt Е., Chem. Ber., 1976, 109, 1.

34. Джилкрист Т., Сторр Р., Органические реакции и орбитальная симметрия, М-Мир, 1976, с. 297.

35. Burrow C.J., Carpenter В.К., J. Amer. Chem. Soc., 1981,103, 6983.

36. Kirk M.D., Korver G., J. Amer. Chem. Soc., 1979,101, 2746.

37. Анисимов A.B., Викторова E.A., Химия гетероцикл. соед., 1980, 435.

38. Lewis E.S., Hill J.T., Newmann E.R., J. Amer. Chem. Soc., 1968, 90, 662.

39. Widmer U., Zsindely J., Hansen H;-J. et.ah, Helv. Chim. Acta, 1973, 56,75.

40. Widmer U., Hansen H.-J., Schmid H., Helv. Chim. Acta, 1973, 56, 1895;

41. Widmer U., Hansen H.-J., Schmid H., Helv. Chim. Acta, 1973; 56, 2644.

42. Borgulya J., Madeja R., Fahrni P. et.al., Helv. Chim. Acta, 1973, 56, 14.

43. Schmid M., Hansen H.-J., Schmid H., Helv. Chim. Acta, 1973, 56, 105.

44. Jolidon S., Hansen H.-J., Helv. Chim. Acta, 1977, 60, 978.

45. Hill RK., Khatri H.N;, Tetr. Lett., 1978,19, 4337.

46. Overman L.E., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1984, 23; 579.

47. Smolanoff J., Klugl A.F., Meinwald J. et. all, Science, 1975,188, 734.

48. Kurth M.J., Decker O.H.W., Tetr. Lett., 1983, 24, 4535.

49. Kurth M.J., Decker O.H.W., Hope H: et. al., J. Amer. Chem. Soc., 1985, 107, 443.

50. Kurth M.J., Decker O.H.W., J. Org. Chem., 1985, 50, 5769:

51. Kurth M.J., Decker O.H.W., J. Org. Chem., 1986, 51, 1377.

52. Cook G.R., Stille J.R., Jj Org. Chem., 1991, 56, 5578.

53. Cook G.R., Barta N.S., Stille J. R., J. Org. Chem., 1992, 57, 461.

54. Barta N.S., Cook G.R., Landis M.S. at. al., J. Org. Chem., 1992, 57, 7188.

55. Cook G.R., Stille J.R., Tetrahedron, 1994, 50, № 14,4105.

56. Cid M.M., Eggnauer U., Weber H.P. at. al., Tetr. Lett., 1991, 32, 7233.

57. Edstrom E.D., J. Amer. Chem. Soc., 1991,113, 6690.

58. Hassner A., Wiegand N., J: Org; Chem., 1986, 51, 3652.

59. Chao S., Kunng F.-A., Gu J.-M. et. al., J. Org.Chem., 1983, 48, 4262.

60. Gourley J.M., Heacock R.A., Mclnnes A.-G. et. al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1969, 709.

61. Ishida H., Watanabe Y., Kibayashi C., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I., 1985, 261.

62. Stevens R.L., Luh Y., Tetr. Lett., 1977, 979.

63. Vedejs E., Gingras M., J. Amer. Chem. Soc., 1994,116, 579.

64. Hassner A., D'Costa R., McPhail A.T. et. al., Tetr. Lett., 1981, 22, 3691.

65. Hassner A., Chau. W., D'Costa R., Isr. J. Chem., 1982, 22, 76.

66. Diederich M., Nubbemeyer U., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1995, 34, № 9, 1026.

67. Diederich M., Nubbemeyer U., Chem. Eur. J., 1996, 2, 896.

68. Sudau A., Nubbemeyer U., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1998, 37, № 8, 1140.

69. Hagemann H.A., Org. React., 1953, 7, 158.

70. Laird Т., Ollis W.D., Sutherland I.O., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I., 1981, 1477.

71. Gilbert J.C., Senaratne K.P.A., Tetr. Lett., 1984, 25, 2303.

72. Opitz C., Hellmann H., Mildenberger H. et. al., Liebigs Ann. Chem., 1961, 649, 36.

73. Berg-Nielsen K., Skattebol L., Acta Chem. Scand., 1978, 32, 553.

74. Hayakawa K., Motohiro S., J. Amer. Chem. Soc., 1981,103, 4605.

75. Chen V., Huesmann P.L., Mariano P.S., Tetr. Lett., 1983, 24, 1021.

76. Mariano P.S., Dunaway-Mariano D., Huesmann P.L. et. al., Tetr. Lett., 1977, 18, 4299.

77. Mariano P.S., Dunaway-Mariano D., Huesmann P.L., J. Org. Chem., 1979, 44, 124.

78. Chen Y., Mariano P.S., Little G.M. et. al., J. Org. Chem. 1981, 46, 4643.

79. Chao S., Kunng F.-A., Gu J.-M. et. al., J. Org. Chem., 1984, 49, 2708.

80. Gompper R., Kohl В., Angew. Chem., 1982, 94, 202.

81. Ficini J., Barbara C., Tetr. Lett., 1966, 7, 6425.

82. McComsey D.F., Maryanoff B.E., J: Org. Chem., 2000, 65,4938.

83. Hrovat D.A., Beno B.R., Lange H. et. al., J. Amer. Chem. Soc., 1999, 121, 10529.

84. Doering W.v.E., Wang Y., J. Amer. Chem. Soc., 1999,121, 10112.

85. Doering W.v.E., Birladeanu L., Sarma K. et.al., J: Amer. Chem. Soc., 2000, 122, 193.

86. Staroverov V.N., Davidson E.R., J. Amer. Chem. Soc., 2000,122, 186.

87. Thyagarajan B.S;, Hillard J.B:, Reddy K.V. et. al., Tetr. Lett., 1974, 1999.

88. Hillard J.B;, Reddy K.V., Majumdar K.G. et. all, J. Hetercycl. Chem., 1974, 11, 369.

89. Thyagarajan B.S., Majumdar K.C., J. Heterocycl. Chem., 1975,12, 43.

90. Majumdar K.C., Jana G.H., Das U., Chem. Commun., 1996, 517.

91. Majumdar K.C., Jana G.H., Das U., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I., 1997, 1229.

92. Majumdar K.C., Ghosh S.K., J: Chem. Soc., Perkin Trans. I., 1994,2889.

93. Majumdar K.C., Bhattacharyya Т., Tetr. Lett., 2001, 41, 4231.

94. Majumdar K.C., Samanta S.K., Synthesis, 2002,1, 121.

95. Majumdar K.C., Samanta S.K., Tetrahedron, 2001, 57, 4955.

96. Marcinkiewicz S., Green J., Mamalis P., Tetrahedron, 1961,14, 208.

97. Zsindely J., Schmid H., Helv. Chim. Acta, 1968, 51,.1510.

98. Majumdar K.C., Jana N.K., Synth. Commun., 2000, 30, 4183.

99. Tsunoda Т., Nishii Т., Yoshizuka M. et. al., Tetr. Lett., 2000, 41, 7667.

100. Tsunoda Т., Sakai M., Sasaki O., et. al., Tetr. Lett., 1992,33, 1651.

101. Tsunoda Т., Tatsuki S., Shiraishi Y. et. al., Tetr. Lett., 1993, 34; 3297.

102. Tsunoda Т., Tatsuki S., Kataoka K. et. al., Chem. Lett., 1994, 543.

103. Tsunoda Т., Pure Appl. Chem., 1994, 66, 2071.1 1 1. Tsunoda Т., Ozaki F., Schirakata N. et. al., Tetr. Lett., 1996, 37, 2463.

104. Минкин В.И., Михайлов И.Е., Душенко F.A. и др., Успехи химии, 2003, 72, № 10, 978.

105. Mikhailov I.E., Dushenko G.A., Dorogan I.V. et. al., Mendeleev Commun:, 1994, 9.

106. Minkin V.L, Dorogan I.V., Minyaev R.M., J. Mol. Struct. (TEOCHEM), 1997, 398-399.

107. Minkin V.I., Dorogan I.V., In Proceedings of the 1st International Organic Chemistry Meeting, Antakya, 2002, SC-5.

108. Михайлов И.Е., Душенко Г.А., Минкин В.И., ЖОрХ, 1987, 23, 1387.

109. Minkin V.I., Mikhailov I.E., Dushenko G.A., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1988, 1181.

110. Katayama H., Chem. Pharm. Bull., 1978, 26, 2027.

111. Katayama H., Chem. Commun., 1980, 1009.

112. Katayama H., Takatsu N., Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 2465.

113. Katayama H., Tachikawa Y., Takatsu N. et. al., Chem. Pharm. Bull., 1983, 31,2220.

114. Fuhrni P., Habich A., Schmid H., Helv. Chim. Acta, 1960, 43, 448.

115. Абдрахманов И.Б., Шарафутдинов В.M., Сагитдинов И.А. и др., ЖОрХ, 1979,15, 2601.

116. Абдрахманов И.Б., Фахретдинов Р.Н., Хуснутдинов Р.И. и др., ЖОрХ,1981.17, 2604.

117. Абдрахманов И.Б., Шарафутдинов В.М., Нигматуллин Н.Г. и др., ЖОрХ,1982.18, 1466.

118. Абдрахманов И.Б., Шарафутдинов В.М., Толстиков F.A., Изв. АН СССР, Сер. хим., 1982,2160.

119. Абдрахманов И.Б., Шарафутдинов В.М., Нигматуллин Н.Г. и др., Изв. АН СССР, Сер. хим., 1983, 1273.

120. Абдрахманов И.Б., Шарафутдинов В.М., Толстиков Г.А., ЖОрХ, 1984, 20, 620.

121. Абдрахманов И.Б., Шабаева Т.Б., Мустафин А.Г. и др., ЖОрХ, 1984, 20, 663.

122. Абдрахманов И.Б., Шабаева Г.Б., Калимуллин А.А. и др., ЖОрХ, 1985, 21, 1183.

123. Абдрахманов И.Б., Шабаева Т.Б., Тальвинский Е.В. и др., ЖОрХ, 1985, 21, 829.

124. Абдрахманов И.Б., Сараева Э.Н., Нигматуллин Н.Г. и др., Изв. АН СССР, Сер. хим., 1986, 2, 383.

125. Абдрахманов И.Б., Мустафин А.Г., Толстиков Г.А. и др., Химия гетеро-цикл. соед., 1986, 3, 325.

126. Danishefsky S. J., Phillips G.B., Tetr. Lett., 1984, 25, 3159.

127. Harwood L.M., Chem. Commun., 1983, 530.

128. Rebec J., Tai D.F., Shue Y.-K., J. Amer. Chem. Soc., 1984,106, 1813.

129. Ollis W.D., Somanathan R., Sutherland I.O., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I., 1982, 893.

130. Inada S., Kurata R., Ishida T. et. al., J. Chem. Soc. Japan, Ind. Chem., 1978, 723.

131. Inada S., Sodeyama Y., J. Chem. Soc. Japan, Ind. Chem., 1978; 571.

132. Anderson W.K., Lai G., Synthesis, 1995, 1287.

133. Hard C.D., Jenkins W.W., J.Org. Chem., 1957,22, 1418.

134. Takamatsu N., Inoue S., Kishi Y., Tetr. Lett., 1971,4661.

135. Bader A.R., Bridgewater R.J;, Freeman P.R., J. Amer. Chem. Soc., 1961, 83, 3319.

136. Krowicki K., Paillous N., Riviere M. et. al., J. Heterocycl. Chem., 1976, 13, 555.

137. Cooper M.A., Lucas M;A., Taylor J.M. et. al., Synthesis, 2001, 4, 621.

138. Yadav J.S., Reddy B.V.S., Rasheed M:A. et. al., Synlett, 2000, 4, 487.

139. Cardoso A.S., Lobo A.M., Prabhakar S., Tetr. Lett., 2000, 41, 3611.

140. Laurent A., Mison F., Nafti A. et. al., Tetr. Lett., 1982, 23, 655.

141. Patterson J.M., Ferry J.D., de Haan J.W. et. al., J. Amer. Chem. Soc., 1975, 97,360.

142. Padwa A., Mison P., Nafti A. et. al., Tetr. Lett, 1979, 20, 1587.

143. Padwa A., AkibaM., Cohen L.A. et. all, Tetr. Lett., 1981, 22,2435.

144. Overman L.E., Kakimoto M., J. Amer. Chem. Soc., 1979,101, 1310.

145. Overman L.E., Kakimoto M., Okawara M., Tetr. Lett., 1979, 4041.

146. Overman L.E., Mendelson L.T., J. Amer. Chem. Soc., 1981,103, 5579.

147. Overman L.E., Sworin M., Bass L.S. et. al., Tetrahedron, 1981, 37, 4041.

148. Overman L.E., Mendelson L.T., Flippin L.A., Tetr. Lett., 1982, 23,2733.

149. Overman L.E., Jacobsen E.J;, Tetr. Lett., 1982, 23, 2737.

150. Overman L.E., Jacobsen E.J., Tetr. Lett., 1982, 23, 2741.

151. Overman L.E., Kakimoto M., Okuzaki M.E. et. al., J. Amer. Chem. Soc., 1983,105, 6222.

152. Overman L.E., Fukaya C., J. Amer. Chem. Soc., 1980,102, 1454.

153. Overman L.E., Jacobsen E.J., Doedens K.J., J. Org. Chem., 1983, 48, 3393.

154. Kakimoto M., Okawara M., Chem. Lett., 1979, 1171.163: Evans D.A., Golob A.M., J. Amer. Chem. Soc., 1975, 97, 4765.

155. Seebach D., Geiss K.H., Pohmakotr M., Angew. Chem., Int. Ed., 1976, 15, 437.

156. Still W.C., J. Amer. Chem. Soc., 1977, 99, 4186.

157. Evans D.A., Baillargeon D.J., Nelson J.V., J. Amer. Chem. Soc., 1978, 100, 2242.

158. Hart D.J., Yeun-Min Tsai, Tetr. Lett., 1981, 22, 1567.

159. Hart D.J., Teng-Kuei Yang, Tetr. Lett., 1982, 23, 2761.

160. Nossin P.M.M., Specamp W.N., Tetr. Lett., 1981, 22, 3289.

161. Nossin P.M.M., Hamersma J.A.M., Specamp W.N., Tetr. Lett., 1982, 23, 3807.

162. Ent H., de Koning H., Specamp W.N., Tetr. Lett., 1983,24, 2109.

163. Ent H., de Koning H., Specamp W.N., Tetr. Lett., 1985, 26, 5105.

164. Ent H., de Koning H., Specamp W.N., J. Org. Chem., 1986, 42, 2063.

165. Fischer J., Kilpert C., Klein U. et. al., Tetrahedron, 1986, 27, 46.

166. Agami C., Couty F., Lin J. et. al., Tetrahedron, 1993, 49, № 33, 7239.

167. Agami C., Couty F., Prince B: et. al., Tetrahedron, 1991, 47, 4343.

168. Agami C., Couty F., Pousoulis M. et. al., Tetrahedron, 1992, 48,431.

169. Bennett D.J., Hamilton N.M., Tetr. Lett:, 2000,41, 7961.

170. Esch P.M., Boska I.M., Hiemstra H. et. al., Tetrahedron, 1991, 47, 4039.

171. Пржевальский H.M., Клецкий М.Е., Грандберг И.И. и др., Химия гетеро-цикл. соед., 1985, 779.

172. Пржевальский Н.М., Костромина Л.Ю., Грандберг И.И., Химия гетеро-цикл. соед.,1985, 1207.182. а) Грандберг И.И., ЖорХ, 1983,19, 2439.б) Грандберг И.И., Нам Н.А., Сорокин В .И., Химия гетероцикл. соед., 2000; 3, 623.

173. Chen С., Senanayake С.Н., Bill T.J. et. al., J. Org. Chem., 1994, 59, 37381

174. Bosch J., Roca Т., Armengol M. et. al., Tetrahedron, 2001, 57, 1041.

175. Audia J.E., Evrard D.A., Murdoch G.R. et.al., J. Med. Chem., 1996, 39, 2773.

176. White J.D., Yager K.M., Yakura Т., J. Amer. Chem. Soc., 1994,116, 1831.

177. Campos K.R., Woo J.C.S., Lee S. et. al., Organic Lett., 2004, 6, 79.

178. McKittrick В., Failli A., Steffan R.J. et. al., J. Heterocyl. Chem., 1990, 27, 2151.

179. Fischer E., Jourdan F., Ber., 1883,16, 2241.

180. Robinson В., Chem. Rev., 1963, 63, 373.

181. Robinson В., Chem. Rev., 1969, 69, 227; Успехи химии, 1971, 40, 1434.

182. Грандберг И.И., Сорокин В.И., Успехи химии, 1974, 43, 266.

183. Пржевальский Н.М., Костромина Л.Ю., Грандберг И.И., Химия гетеро-цикл. соед., 1988, № 7, 867.

184. Hughes D.L., Zhao D., J. Org. Chem., 1993, 58, 228.

185. Hughes D.L., Organic Preparations and Procedures Int., 1993, 25 (6), 607.

186. Gribble G.W., Contemp. Org. Synth., 1994, 145.

187. Gribble G.W., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I., 2000, 1045.

188. Sundberg R.J., Indoles, Academic Press, SanDiego, 1996, 681.

189. Pindur U., Adam R., J. HeterocycL Chem., 1988, 25, 1.

190. Moody C.J., Synlett., 1994, 681.

191. Gilchrist T.L., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I., 1999, 2848.

192. Miyata O., Kimura Y., Miroya K. et. al., Tetr. Lett., 1999, 40, 3601.

193. Miyata O., Takeda N., Naito Т., Heterocycles, 2002, 57 (6), 1101.

194. Welton Т., Chem. Rev., 1999, 99, 2071.

195. Haijani J.R., Nam S.J., Salunkhe M.M., Tetr. Lett., 2001, 42, 1979.

196. Murakami Y., Watanabe Т., Hagiwara Т. et. al., Chem. Pharm. Bull., 1995, 43, 1281.

197. Murakami Y., Watanabe Т., Otsuka T. et. al., Chem. Pharm. Bull., 1995, 43, 1287.

198. Murakami Y., Yokoo H., Yokoyama Y. et. al., Chem. Pharm. Bull., 1999, 47, 791.

199. Santos P.F., Lobo A.M., Prabhakar S., Tetr. Lett., 1995, 36, 8099.

200. Endo Y., Shudo K., Tetr. Lett., 1991, 32, 4517.

201. Endo Y., Shudo K., Heterocycles, 1992, 33, 91.

202. Endo Y., Uchida Т., Yamaguchi K., Heterocycles, 2000, 53, 151.

203. Da Settimo A., Marini A.M., Primoflore G. et. al., J. Heterocycl. Chem., 2000, 37, 379.

204. KolasaT., Bhatia P., Brooks C.D.W. et. al., Bioorganic and Medicinal Chem.,, 1997,5(3), 507.

205. Скворцова H.C., Диссертация, канд. хим. наук, 2003; Москва.

206. Landor S.R., Landor P.D., Fomum Z.T., Tetr. Lett., 1977, 3743.

207. Piloty O., Ber., 1910, 43, 489.

208. Sucrow W., Org. Prep, and Proced. Intern., 1982,14, 91.

209. Baldwin J.E., Bottaro J.C., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1982,1, 624.

210. Грандберг И.И., Дмитриев Л.Б., Сорокин В.И; и др., Химия гетероцикл. соед., 1979, 5, 620.

211. Brunner К., Monatsch. Chem., 1896,17, 253.

212. Кост А.Н., Голубева Г.А., Портнов Ю.Н., ДАН СССР, Сер. хим., 1971, 200, 342.

213. Портнов Ю.Н., Голубева Г.А., Химия гетероцикл. соед. 1985; 9, 1155.

214. Баринова В.Н., Воронин В.Г., Жестков В.П. и др., Химия гетероцикл. соед., 1985; 9, 1213.

215. Локшин В., Сама А., Метелица А.В., Успехи химии, 2002, 71 (11), 1015.

216. Vugtle F., Goldschmitt Е., Chem. Ind. (London), 1973, 1072.

217. Staab H.A., V4gtle F., Chem. Ber., 1965, 98, 2701.

218. Quast H., Stawitz J., Tetr. Lett., 1977, 2709.

219. Heimgartner H., Chimia, 1980, 34, 334.

220. Исидоров B.A., Молошников B.A., Зенкевич И.К., ЖОрХ, 1978,14, 1832.

221. Stevens R.V., McEntire E.E., Barnett W.E. et. al. , Chem. Commun., 1973, 662.

222. Padwa A., Caruso Т., Nahm S. et. al., J. Amer. Chem. Soc., 1982,104, 2865.

223. Sheradsky Т., Salemnic G., J. Org. Chem., 1971, 36, 1061.

224. Sheradsky Т., Nov E., Segal S. et. al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I., 1977, 1827.

225. Endo Y., Shudo K., Okamoto Т., J. Amer. Chem. Soc., 1982,104, 6393.

226. Endo Y., Shudo K., Okamoto Т., Synthesis, 1983, 471.

227. Endo Y., Manikawa K., Terashima T. et. al., Heterocycles, 1986, 24, 229. 2381 Blechert S., Tetr. Lett., 1984, 25, 1547.

228. Blechert S., Helv. Chim. Acta, 1985, 68, 1835.

229. Hufelmeier R., Blechert S., Tetr. Lett., 1985, 26, 5281.

230. Wilkens J., Kbhling A., Blechert S., Tetrahedron, 1987, 43, 3237.

231. Martin P., Helv. Chim. Acta, 1984, 67, 1647.

232. Martin P., Tetr. Lett., 1987, 28, 1645.

233. Coates R.M., Said I.M., J. Amer. Chem. Soc., 1977, 99, 2355.

234. Coates R.M., Hutchings C.W., J. Org. Chem., 1979, 44; 4742.

235. Denmark S.E., HarmataM.A., J. Amer. Chem. Soc., 1982,104,4972.

236. Evans D.H., Nelson J.V., J. Amer. Chem. Soc., 1980,102, 774.

237. Paquette L.A., Reddy Y.R., Haeffiier F. et. al., J. Amer. Chem. Soc., 2000, 122, 740.

238. Mohri K., Oikawa Y., Hirao Ken-ichi et. al., Chem. Pharm. Bull., 1982, 30, 3097.

239. Mohri K., Oikawa Y., Hirao Ken-ichi et. al., Heterocycles, 1982,19, 515.

240. Hitfelmeier R., Blechert S., Angew. Chem., 1982, 94, 375.

241. Oae S., Sakurai Т., Tetrahedron, 1976, 32, 2289.

242. Трофимов Б.А., Коростова C.E., Михалёва А.И. и др., Химия гетероцикл. соед., 1983,276.

243. Трофимов Б.А., Успехи химии, 1981, 50, 248.

244. Трофимов Б.А., Атавин А.С., Михалёва А.И. и др., ЖОрХ, 1973; 2205.

245. Lipkowitz К.В., Scarpone S., McCullough К. et. al:, Tetr. Lett., 1979, 20, 2241.

246. Knapp S., Patel D.V., Tetr. Lett., 1982, 23, 3539.

247. Padwa A., Cohen L.A., Tetr. Lett., 1982,23, 915.

248. Padwa A., Cohen L.A., J. Org. Chem., 1984, 49, 399.

249. Ikariya Т., Ishikawa Y., Hirai K. et. al., Chem. Lett., 1982, 1815.

250. Overman L.E., Knoll F.M., J. Amer. Chem. Soc., 1980,102, 865.

251. Overman L.E., Campbell C.B., Knoll F.M., J. Amer. Chem. Soc., 1978, 100, 4822.

252. Schenck T.G., Bosnich В., J. Amer. Chem. Soc., 1985,107, 2058.

253. Metz P., Mues C., Schoop M. et. al., Tetr. Lett., 1992, 33, 4313.

254. Calter M., Hollis Т.К., Overman L.E. et. al., J. Org. Chem., 1997, 62, 1449.

255. Uozumi Y., Kato K., Hayashi Т., Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 1065.

256. Tachikawa R., Wachi K., Sato S. et. al., Chem. Pharm: Bull., 1981, 29, 3529.

257. Дрозд B.H:, ЖОрХ, 1983, 19, 2626.

258. Дрозд B.H., ЖОрХ, 1984, 20, 656.

259. Gompper R., Kohl В., Tetr. Lett., 1980, 21, 907.

260. Tamaru Y., Kagotani M., Yoshida Zen-ichi, J. Org. Chem., 1980, 45, 5221.

261. Mizutani M., Sanemitsu Y., Tamaru Y., J. Org. Chem., 1983, 48,4585.

262. Mizutani M., Sanemitsu Y., Tamaru Y., Heterocycles, 1984, 21, 515.

263. Sasaki Т., Shimizu I., Heterocycles, 1984, 21, 1044.

264. Mizutani Mi, Sanemitsu Y., Tamaru Y. et. al., Tetr. Lett., 1985, 26, 1237.

265. Mizutani M., Sanemitsu Y., Tamaru Y. et. al., Tetrahedron, 1986, 42,305.

266. Baudin J.-B., Julia S.A., Tetr. Lett., 1986, 27, 837.

267. Baudin J.-B., Bekhazi M., Julia S.A. et. al., Synthesis (BRD), 1985,10, 956.

268. Baudin J.-B., Commimil M.-G., Julia S.A. et. al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1996, 133, 329.

269. Duchenko G.A., Mikhailov I.E., Zschunke A. et. al., Mendeleev Commun., 1995, 182.

270. Chu M., Wu P.-L., Givre S. et. al., Tetr. Lett., 1986, 27, 461.

271. Walters M.A., Tetr. Lett., 1995, 36, 7055.

272. Rousselle D., Ryckmans Т., Viehe H.-G., Tetrahedron, 1992, 48, 5249.

273. Rousselle D., Viehe H.-G., Tinant B. et. al., Tetr. Lett., 1991, 32, 907.

274. Bird C.W., Kapili M., Tetrahedron, 1987, 43, 4621.

275. Грандберг И.И., Зуянова Т.И., Авт. свид. № 196852 от 3.06.1966.

276. Грандберг И.И., Афонина Н.И., Зуянова Т.А., Авт. свид. № 201412 от 28.06.1966.

277. Грандберг И.И., Зуянова Т.И., Афонина Н.И. и др., Доклады ТСХА, 1967, вып. 124,325.

278. Грандберг И.И., Зуянова Т.Н., Афонина Н.И. и др., ДАН СССР, 1967, 176, №3,583.

279. Sletzinger М., Gaines W., Buyle W., Chem. and Ind., 1957, 1215.

280. Грандберг И.И., Пржевальский H.M., Высоцкий В.И., Химия гетероцикл. соед., 1970, №11, 1499.

281. Carabatsos G.I., Taler R. A., Vane F.M., J. Amer. Chem. Soc., 1965, 85, 2326.

282. Грандберг И.И., Пржевальский H.M., Высоцкий В.И. и др., Химия гете-роцикл. соед., 1970, № 4, 477.

283. Allen C.F.H., Wilson C.V., J. Amer. Chem. Soc., 1943, 65, 611.

284. Clusius K., Weisser H.R., Helv. Chim. Acta, 1952, 35, 400.

285. Грандберг И.И., Зуянова Т.И., Пржевальский H.M. и др., Химия гетеро-цикл. соед., 1970, № 6, 750.

286. Минкин В.И., Пожарский А.Ф., Остроумов Ю.А., Химия гетероцикл. соед., 1966, 551.

287. Китаев Ю.П., Флегонтов С.А., Троепольская Т.В., Изв. АН СССР, Сер. хим., 1966, 2086.

288. Karabatsos G.I., Graham I.D., Vane Е.М., J. Amer. Chem. Soc., 1962, 84, 753.

289. Karabatsos G.I., Shapiro B.A., Vane E.M. et. al., J. Amer. Chem. Soc., 1963, 85, 2784.

290. Karabatsos G.I., Krumel K.L., Tetrahedron, 1967,23, 1097.

291. Грандберг И.И., Пржевальский H.M., Химия гетероцикл. соед., 1970, № 9, 1273.

292. Грандберг И.И., Пржевальский Н.М., Иванова Т.А., Авт. свид. №248689 от 18.07.1969.

293. Saxton J.E., Nat. Prod. Rep., 1996,13, 327.305. a) Ihara M., Fukimoto K., Nat. Prod. Rep., 1997,14, 413; 6) Toyota M., Ihara M., Nat. Prod. Rep., 1998,15, 327.

294. Robinson J.M., Robinson R., J. Chem. Soc., 1918,13, 639.

295. Carlin R.B., Fischer E.E., J. Amer. Chem. Soc., 1948, 70, 3421.

296. Арбузов A.E., Китаев Ю.П., Журн. общ. химии, 1957, 27, 2328.

297. Суворов Н.Н., Сорокина Н.П., Шейнкер Ю.Н., Журн. общ. химии, 1958, 28, 1090.

298. Грандберг И.И., Химия гетероцикл. соед., 1974, № 5, 579.

299. Brown G., Manz G., Reinisch E., Ann, 1929, 468, 277.

300. Baltrop J.A., Acheson R.M., Philpot P.-G. et. al., J. Chem. Soc., 1956, 2928.

301. Johnston K.M., Shotter R.G., Tetrahedron, 1974,30,4059.

302. Gilchrist L., Storr R.C., Organic Reactions and Orbital Symmetry, Cambridge Univ. Press, 1972.

303. Пржевальский H.M., Грандберг И.И., Клюев H.A., Химия гетероцикл. соед., 1976, 8, 1065.

304. Ингольд К. Теоретические основы органической химии, М.: Мир, 1973, 1056 с.317. a) Schiess P., Greeder A., Helv. Chim. Acta, 1974, 57, 2643. б) Schiess P., Sendi E., Helv. Chim. Acta, 1978, 61, 1364.

305. Шаркова H.M., Кучерова Н.Ф., Загоревский B.A., Химия гетероцикл. соед., 1974, № 11, 1580.

306. Ishii Н., Hagiwara Т., Ishikawa I. et. al., 1975, 3, 71.

307. Пржевальский Н:М., Грандберг И.И., Клюев Н.А. и др., Химия гетероцикл. соед., 1978,10, 1349.

308. Stolle R., Вег., 1914, 47, 2120.

309. Жунгиету Г.И., Оксиндол и его производные. Кишинёв, Штиинца , 1973, 45.

310. Пржевальский Н.М., Грандберг И.И., Химия гетероцикл. соед., 1982, 7, 940.3241 Beckett А.Н., Daisley R.W., Walker J., Tetrahedron, 1968, 24, 6093.

311. Beckurts H., Frerichs G., Arch. Pharm., 1915, 253, 244.

312. Pausacker K.H., Schubert C.I., J. Chem. Soc., 1950, № 7, 1814.

313. McLean I., McLean S., Reed R.I., J. Chem. Soc., 1955, № 3, 2519.

314. Scheltus P.I.Th., Kinetic Investigations of the Fischer Indole Synthesis. Diss., Leiden, 1959.

315. Elgersma R.N., Einige aspekten van de indolsynthes volgens Fischer. Diss. Rotterdam, 1969.

316. Frasca A.R., Anal. Asoc. Quim. Argentina, 1962, 50, № 2, 162.

317. Carlin R.B., J. Amer. Chem. Soc., 1952, 74, № 4, 1077.

318. Miller F.M., Schinske N.W., J. Org. Chem., 1978, 43, № 17, 3384.

319. Суворов H.H., Плутицкий Д.Н., Смушкевич Ю.И., ЖОрХ, 1980, 16, вып. 4, 872.

320. Reed G.W.B., Chenq P.T.W., McLean S., Canad: J. Chem., 1982, 60, № 4, 419.

321. Китаев Ю.П., Бузыкин Б.И. Гидразоны. M.: Наука, 1974, с. 235-261.

322. Берштейн ИЛ., Каминский Ю.Л. Спектрофотометрический анализ в органической химии. JL: Химия, 1975, 230 с.

323. Лейдлер К. Кинетика органических реакций; М.: Мир, 1966, 350 с.

324. Грандберг И.И., Беляева Л.Д., Дмитриев Л.Б., Химия гетероцикл. соед., 1971, № 1,58.339: Грандберг И.И., Беляева Л;Д., Дмитриев Л.Б., Химия гетероцикл. соед., 1973, № 1, 37.

325. Пржевальский Н.М., Костромина Л.Ю., Грандберг И.И., Химия гетероцикл. соед. 1988, № 2, 188.

326. Райхардт X., Растворители в органической химии, М.: Химия, 1973, 81.

327. Джонсон К., Уравнение Гаммета, М.: Мир, 1977, 240 с.

328. Альберт А., Сержент Е., Константы ионизации кислот и оснований, М.-Л.: Химия, 1964, 139.

329. Sucrow W., Org. Prep, and Proced., 1982,14, № 12, 91.

330. Суворов H.H., Плутицкий Д.Н., Смушкевич Ю.Н., ЖОрХ, 1980, 16, вып. 4, 872.

331. Gajewski J.T., J. Amer. Chem. Soc., 1979,101, № 15, 4393.

332. Gajewski J.T., Gilbert K.E., J. Org. Chem., 1984, 49, №1,11.

333. Carpenter B.K., Tetrahedron, 1978; 34, № 13, 1877.

334. Wilcox C.F., Carpenter B.K., J. Amer. Chem. Soc., 1979,101, № 14, 3897.

335. Ahlgren Gi, Tetr. Lett., 1979, 20, № 10, 915.

336. Высоцкий Ю.Б., Пржевальский H.M., Земский Б.П. и др., Химия гетероцикл. соед., 1986, № 7, 898.

337. Местечкин М1М.,. Метод матрицы плотности в теории молекул. Киев: Наукова Думка, 1977, с. 352.

338. Высоцкий Ю.Б., Земский Б.П., Химия гетероцикл. соед., 1980, № 7, 984.

339. Высоцкий Ю.Б., Земский Б.П., Ступникова Т.В. и др., Химия гетероцикл. соед., 1979, №.11, 1496.

340. Высоцкий Ю.Б., Земский Б.П., Ступникова Т.В. и др., Химия гетероцикл. соед., 1982, № 9, 1277.

341. Базилевский М.В. Метод молекулярных орбиталей и реакционная способность органических молекул. М.: Химия, 1969, с. 304.

342. Jolidon S., Hansen H.J., Helv. Chim. Acta, 1977, 60, 978.

343. Ishii H., Accounts Chem. Res., 1981,14, 275.

344. Albrecht H., Tetr. Lett., 1971, 545.

345. Шаинян Б.А., Мирскова A.H., Успехи химии, 1979, 48, 201.

346. Зверев В.В., Пылиева Т.Н., Ермолаева Л.В. , Основность гидразонов. В книге: Химия гидразонов. М.: Наука, 1977, с. 40-71.

347. Хоффман Р., Механизмы химических реакций. М.: Химия, 1979, 300 с.

348. Джонсон К., Уравнения Гаммета. М.: Мир, 1977,240 с.

349. Жданов Ю.А., Минкин В.И., Корреляционный анализ в органической химии, Ростов: Изд-во РГУ, 1966, 470 с.

350. Глесстон С., Лейдлер К., Эйринг Г., Теория абсолютных скоростей реакций. М.-Л.: Химия, 1948, с. 197.

351. Goering H.L., Jacobson R.R., J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, № 13, 3277.

352. Rhoads S.J., Grecelius R.G., J. Amer. Chem. Soc:, 1955, 77, № 19, 5057.

353. White W.N., Gwynn D., Schlitt R. et. al., J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, № 17, 3271.

354. Reed G.W.B., Cheng P.T.W., McLean S., Canad. J. Chem., 1982, 60, № 4, 419.

355. Фрид К., в книге: Полуэмпирические методы расчета электронной структуры. Дж. Сигал, М.: Мир, 1980, т. 1, с. 271.

356. Stanton R.E., Mclver J.W., J. Amer. Chem. Soc., 1975, 97, № 13, 3632.

357. Dewar M.J.S., Wade L.E., J. Amer. Chem. Soc., 1977, 99, № 13, 4417.373: Feller D., Huyser E.S., Borden W.T. et. al., J. Amer. Chem. Soc., 1983, 105, №6, 1459.

358. Dewar M.J.S., Ford G.P., McKee M.L. et. al., J. Amer. Chem. Soc., 1977, 99, №15, 5069.

359. Пржевальский Н.М., Грандберг И.И., Ларшин Ю.Н., III Симпозиум по химии и технологии гетероциклических соединений горючих ископаемых, Донецк, 1978, Сб. тезисов, с. 26.

360. Грандберг И.И., Пржевальский Н.М., Химия гетероцикл. соед., 1969, 943. '

361. Грандберг И.И., Пржевальский Н.М., Изв. ТСХА, 1974, вып. 2, 177.

362. Elgersma R.H., Havinga Е., Tetr. Lett., 1969, № 22, 1735.

363. Sashi K.C., Chand P., Pharmazie, 1982,37, 1.

364. Hishmat O.H., Ebeid M.Y., Nakkady S.S. et. al., Bull. Chim. Farm., 1999, 138, № 6, 259.

365. Солдатенков A.T., Колядина H.M., Шендрик H.B., Основы органической химии лекарственных веществ, М.: Химия, 2001.

366. Граник В .Г., Лекарства. Фармакологический, биохимический и химический аспекты, Вузовская книга, М., 2001.

367. Tsotinis A., Panoussopoulou М., Sivananthan S. et. al., Farmaco, 2001, 56, №9, 725.

368. Haramura M., Tsuzuki К., Okamachi A. et. al., Bioorg. Med. Chem., 2002,10, №6, 1805.

369. Кост A.H., Голубева Г.А., Портнов Ю.Н., ДАН СССР, сер. хим., 1971, 200, 342.

370. Robinson R., Thornley S., J. Chem. Soc., 1926,127, 3144.

371. Вележева B.C., Рябова С.Ю., Химия гетероцикл. соед., 1990, № 3, 388.

372. Вележева B.C., Рябова С.Ю., Химия гетероцикл. соед., 1990, № 5, 617.

373. Вележева B.C., Рябова С.Ю., Мельман А.И. и др., Химия гетероцикл. соед., 1992, № 1,49.

374. Вележева B.C., Ярош А.В., Козик Т.А. и др., ЖОрХ, .1978.14, № 8, 1712.

375. Пржевальский Н.М., Скворцова Н.С., Магедов И.В„ Химия гетероцикл. соед,, 2002, №9, 1210.

376. Loev В., Snader К., J. Heterocycl. Chem., 1967, 4, 403

377. Baccolini G., Marota E., Tetrahedron, 1985, 41, № 20;4615.

378. Jasuoki M., Toshiko W., Tomoko O. et. al., Chem. Pharm. Bull., 1999, 47, № 6,791.

379. Пржевальский Н.М., Скворцова Н.С., Магедов И.В., Химия гетероцикл. соед., 2003, № 2, 189.

380. Sabina S., Amin S.A., Naseem К.Н., Indian J. Chem., Sec. B, 1980, 17B, № 6, 636.

381. Fusco R., Sannicolo F., Tetrahedron, 1980, 36, № 2, 161.

382. Swiss Pat. 605744; Chem. Abstr., 1979, 90, 54820.

383. Mohamed M.H., Abdel-Khalik M.M., Elnagdi M.H., J. Heterocycl. Chem., 2001,38, 685.

384. Лозанова-Бойчева X., Калчева В., Симов Д., Химия гетероцикл. соед., 1984, №8, 1086.

385. Пржевальский Н.М., Скворцова Н.С., Магедов И.В., Химия гетероцикл. соед., 2004, в печати

386. Solomons T.W.J., Howler F.W., Calderazzo J., J. Amer. Chem. Soc., 1965, 87, 528.

387. Merour J.-I., Savelon L., Heterocycles, 1991, 32, № 5, 849.

388. Filimonov D.A., Poroikov V.V., Bioactive Compound Design: Possibilities for Industrial Use, BIOS Scientific Publishers, Oxford, 1996, 47.

389. Poroikov V.V., Filimonov D.A., In: QSAR and Molecular Modeling Concepts, Computational Tools and Biological Applications, Barcelona: Prous Science Publishers, 1996,49.,

390. Kuehm-Caubere C., Caubere P., Europ. J. Med. Chem., 1999, 34, №1, 51.

391. Woods K.W., Brooks C.D.W., Mak R.J. et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6, №13, 1547.

392. Kolasa Т., Bhatia P., Brooks C.D.W. et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, №3, 507.

393. Бырько B.M., Дитиокарбаматы, M.: Наука, 1984.

394. Пржевальский Н.М. Магедов И.В., Дрозд В.Н., Химия гетероцикл. соед., 1997, № 12, 1700.

395. Rieche A., Hilgetag G., Martin D. et. al., Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.), 1963,296,310.

396. Захарычев В.В., Фитогормоны, их аналоги и антагонисты в качестве гербицидов и регуляторов роста растений. Учебное пособие РХТУ им. Д.И. Менделеева, Москва, 1999;

397. Baccolini G., Dalpozzo R., Todesco P.E., J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1988,1, № 4, 971.

398. Пржевальский H.M. Магедов И.В., Дрозд B.H., ЖОрХ, 1994, 30, № 6, 950.

399. Magedov I.V., Smushkevich Yu.I., Chem. Commun., 1990, 23, 1686.

400. Магедов И.В., Смушкевич Ю.И., ЖОрХ, 1991, 27, № 4, 735.

401. Magedov I.V., Smushkevich Yu.I., Synthesis, 1991,10, 845.

402. Пржевальский H.M., Дрозд B.H., ЖОрХ, 1990, 26, № 1, 213.

403. Пржевальский Н.М., Станкевич И.В., Чистяков АЛ. и др., ЖОрХ, 1993, 29, № 1, 70.

404. Schaeffer J.R., Goodhue С.Т., Risley Н.Н. et. al., J. Org. Chem., 1967, 32, №2, 392.

405. Оаэ С., Химия органических соединений серы. М.: Химия, 1975, 203.

406. Кларк Т., Компьютерная химия, М.: Химия, 1990.

407. Дрозд В.Н., Соколов В.И., Сергейчук В.В., Изв. АН СССР, Сер. хим., 1981,7, 1624.

408. Kornis G., in: Katritzky and Rees, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon: Oxford, 1984, 6, 546.

409. Huisgen R., Angew. Chem., 1980, 92, 979; Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1980,19, 947.

410. Campbell M.M., in: Barton and Ollis, Comprehensive Organic Chemistry, Pergamon: Oxford, 1979, 4, ch.2.

411. Curphey T.J., Prasad K.S., J. Org. Chem., 1972,37, 2259.

412. Przheval'skii N.M., Magedov I.V., Drozd V.N., Synthesis, 1997, 5, 463.

413. Carlin R.B., Carlson D.F., J. Amer. Chem. Soc., 1959, 81, 4673.

414. Carlin R.B., Moores M.C., J. Amer. Chem. Soc., 1959, 81, 1259.

415. Rylander P.N., Meyerson S., Eliel E.L. et. al., J. Amer. Chem. Soc., 1963, 85, 2723.

416. Catalog of Mass Spectral Data, American Petroleum Institute Research Project 44, Carnegie Institute of Technology, Pittsburg, Pa, спектр № 1536.

417. Будзикевич Г., Джерасси К., Уильяме Д„ Интерпретация масс-спектров органических соединений, М., 1966,123, 286.

418. Матвеев Е.Л., Полякова А.А., Хмельницкий Р.А. и др., Приборы и техника эксперимента, 1965, № 5, 172.

419. Грандберг И.И., Иванова Т.А., Химия гетероцикл. соед., 1970, № 4, 480.

420. Степанов ФЖ, Смирнов O.K., Журн.общ.химии. 1957,27, 1042.

421. Reppe W., Lieb. Ann., 1965,190, 596.

422. Hart Н., Curtis E., J. Amer. Chem. Soc., 1957, 79, 931.

423. Угрюмов П.С., Журн. общ. химии, 1950, 20, 1848.

424. Leonard N.J., Hauck F.P., J. Amer. Chem. Soc., 1957, 79, 5279.

425. Высоцкий В.И., Хмельницкий P.A., Грандберг И.И. и др., Изв. ТСХА, 1971, №3,206.

426. Powers J.C., J. Org. Chem., 1968,33,2044.

427. Матевосян P.O., Чирков A.K., Журн. общ. химии, 1962, вып. 32,2044.444! Матевосян P.O., Постовский И:Я., Чирков А.К., Журнал общ. химии, 1959, вып. 29,858.

428. Borsche W., Ann., 1908; 359; 65.

429. Campbell N., Barclay B.M., J. Chem. Soc., 1945, 530.

430. Gruda I., Braitburg J., Pol. 54428 (ClC07c), 20Jan;, 1968., C.A., 1969, 70, 11329K.

431. UllmannF., Ann., 1901, 355, 338.

432. Poirier R.H., Benington F., J. Amer. Chem; Soc., 1952, 74, 3192.

433. Tyer R., Jackson A., Shannon P.V.R. et. al., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1973, 11, №6, 872.

434. Beckurts H., Frerichs G., Arch. Pharm., 1915, 253, 244.

435. Гордон А.,Форд P. Спутник химика. M.: Мир, 1976, 541 с.

436. Органикум/практикум по органической химии. Пер с нем. Потапова В.М., Пономарёва С.В. М.: Мир, 1979, т. II, 444с.

437. Scheich М.А., Purification of Hydrocarbons as Solvent for Ultraviolet Spectroscopy. Pakistan J. Sci;, 1974, 26, № 1, 88-98.

438. Губен И. Методы органической химии. M.-JL: Госхимиздат, 1949, 4, кн. 1,629.

439. Monnet P., Reverdin F., Noelting Е., Вег., 1878,11, № 2, 2278.

440. Braun I.V., Kruber О., Вег., 1913, 46, № 3, 3470.

441. Knierzinger A., Wolfbeis O.S., J. Heterocycl. Chem., 1980,17, № 2, 225.

442. Decker H., Becker P., Liebigs Ann. Chem., 1913,395, 362.

443. Chattaway F.D., Orton K.J.P., J. Chem. Soc., Perkin Trans, 1901, Part I, 79, 461.

444. Plieninger H., Castro C.E., Chem. Ber., 1954, 87, № 11, 1760.

445. Biggs D., Williams D.L.H., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1976, Part II, № 6, 691.

446. Morgan T.D.B., Williams D.L.H., Wilson J.A., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1973, Part II, №4, 88.

447. Stoemer R., Ber., 1898,31, № 2, 2523.

448. Millson M.S., Robinson R., J. Chem. Soc., 1955, Part IV, 3362.

449. Грандберг И.И., Дашкевич C.H., Химия гетероцикл. соед., 1971, № 3, 342.

450. Koch Е., Вег., 1887, 20, № 2, 2459.

451. Фролов А.Н., Кульбицкая О.В., Ельцов А.В., ЖОрХ, 1979, 15, вып. 10, 2118.

452. Entwistle I.D., Johnstone R.A.W., Wilby А.Н., Tetrahedron, 1982, 38, № 3, 419.

453. Buchka К., Schachtebeck F., Ber., 1889, 22, № 1, 834.

454. Fisher E., Ber., 1876, 9,№ 1, 880.

455. Neufeld A., Ann. Chem., 1888, 248, 93.

456. Суворов H.H., Дисс.докт. хим. наук., М., 1962,260 с.

457. Morgenstern J., Tontscheff N., Mayer R., J. Prakt. Chem., 1973, 315, № 6, 1099.

458. Weissberger A., Porter H.D., Gregory W.A., J. Amer. Chem. Soc., 1944, 66, № 11, 1851.

459. Bloss K.H., Timberlake C.E., J. Org. Chem., 1963, 28, № 4, 267.

460. Harries C.D., Ber., 1894, 27, № 1, 696.

461. KnorrL., Ber., 1906, 39, № з, 3265.

462. Campaigne E., Lake R.D., J. Org. Chem., 1959, 24, № 4, 478.

463. Мартынов В.Ф., Журн. общ. химии, 1957, 27, № 5, Ц91.

464. Campbell N., McCall Е.В., J. Chem. Soc., 1950, part 2, 2870.

465. Chalmers J.R., Openshaw H.T., Smith G.F., J. Chem. Soc., 1957, part 1, 1115.

466. Johns N.A., Tomlinson M.L., J. Chem. Soc., 1953, part IV; 4114.

467. Beer R.J.S., Broadhurst Т., Robertson A., J. Chem. Soc., 1952, part IV, 4946.

468. Gassman P.G., Bergen T.I., Gilbert D.P. et. al., J. Amer. Chem. Soc., 1974, 96, № 17, 5495.

469. Shaw E., Woolley D.W., J. Amer. Chem. Soc;, 1957, 79, № 3, 3561.

470. Borsche W., Liebigs Ann. Chem., 1908, 359, № 1, 49.

471. Кучерова Н.Ф., Евдаков В.П., Кочетков H.K., Журн. общ. химии, 1957, 27, вып. 4, 1049.

472. Bailey A.S., Haxley J.B., Hilton A.N. et. al., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1981, part I, №2, 382.

473. Marakami Y., Ishii H., Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, № 3, 699.

474. Эммануэль H.M., Кнорре Д.Г., Курс химической кинетики. М.: Высшая школа, 1969, 431 с.

475. Румшинский JI.3. Математическая обработка результатов эксперимента. М.: Наука, 1971, 180 с.

476. QCPE, Program № 279, Indiana Univ. Bloomington, Indiana, 47401, USA.

477. Dewar M.J.S., Komornicki A., J. Amer. Chem. Soc., 1977, 99, № 19, 6174.

478. Ларшин Ю.А., Дисс.канд. хим. наук, М., 1979, 165 с.

479. Cohen-Fernandes P., Habraken C.L., Rec. trav. chim., 1967,86, 1249.

480. Plant S.G.P., Tomlinson M.L., J. Chem: Soc., 1933, 955.

481. Фридман C.F., Журн. общ. химии, 1955, 25, 970.

482. Henley R.V., Turner E.E., J. Chem. Soc., 1931,132, 1182.

483. Rieche A., Hilgetag G., Martin D., Arch. Pharm. (Weinheim. Ger.), 1963, 269,310.

484. Кефели В.И, Рост растений и природные регуляторы, ИФР РАН, Москва, 1988, 245.

485. Лабораторно-практические занятия по сельскохозяйственной биотехнологии. Методические указания, под ред. B.C. Шевелухи, МСХА им. К.А. Тимирязева, Москва, 1996, 68.

486. Синтезы органических препаратов. М.: ИЛ, 1949, Сб.2, 202.

487. Viola Н., Mayer R., Z. Chem., 1975,15, № 9, 348.

488. Wannagat U., Schingmann M., Z. Anorg. Chem., 1974, 406, № 1, 7.

489. Wiegrobe W., Bock H., Chem Ber., 1968,101, № 4, 1414.

490. Koizumi Т., Haake P., J. Amer. Chem. Soc., 1973, 95, № 24, 8073.

491. Жмурова И.Н., Вайцеховская И.Ю., Кирсанов A.B., Журн. общ. химии, 1959, 29, вып. 6, 2083.

492. Schmidt Н., Schultz G., Liebigs Ann. Chem., 1881, 207, 327.

493. Hatt H.H., Org. Synth., Coll. Vol. II, 1946, 209.

494. Cava M.P., Levinson M.I., Tetrahedron, 1985, 41, 5061.