Тандем реакций аза-Коупа и Манниха в стереоселективном синтезе производных октагидроциклогепта[b]пиррол-4(2Н)-она тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

005536833 $1

Белов Дмитрий Сергеевич

Тандем реакций аза-Коупа и Манниха в стереоселективном синтезе производных октагидроциклогепта[Ь]пиррол-4(2Н)-она

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертация на соискание учёной степени кандидата химических наук

^ 1 П!/т гт

Москва 2013

005536833

Работа выполнена в лаборатории биологически активных органических соединений кафедры органической химии Химического факультета Московского государственного университета имени М. В. Ломоносова.

Научный руководитель: кандидат химических наук, доцент

Куркин Александр Витальевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Воскресенский Леонид Геннадьевич ФГБОУ ВПО Российский Университет Дружбы Народов

(РУДН)

доктор химических наук, профессор Махова Нина Николаевна

(ИОХ РАН)

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО Российский государственный аграрный

университет — МСХА имени К.А.Тимирязева (РГАУ-МСХА имени К.А.Тимирязева)

Защита диссертации состоится 22 ноября 2013 г. в 12 часов на заседании Диссертационного совета Д 501.001.97 по химическим наукам при Московском государственном университете им. М. В. Ломоносова по адресу: 119991, Москва, ГСП-1, Ленинские Горы, д. 1, стр. 3, Химический факультет МГУ имени М. В. Ломоносова, ауд. 446.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского Государственного Университета имени М. В. Ломоносова.

Автореферат разослан 21 октября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук

/

Кардашева Ю. С.

ОБЩАЯ ХАРАКЕТРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы.

Одной из важных задач современной органической химии является синтез соединений, аналогов природных объектов, обладающих биологической активностью. Упрощение структуры природного биологически активного вещества-лидера до структуры, ответственной за связывание с активным центром мишени, позволяет не только значительно сократить синтез, но и, в некоторых случаях, значительно поднять активность.

Важным аспектом корреляции, структура - биологическая активность, является стереохимия синтезируемых соединений. Структуры, содержащие один асимметрический центр, существуют в виде пар энантиомеров, обладающих принципиально разной биологической активностью. Часто только один энантиомер воздействует на мишень, а второй либо является балластом, либо обладает нежелательным воздействием. При появлении в молекуле дополнительных стереоцентров также увеличивается число возможных стереоизомеров (2"), каждый из которых будет иметь разную биологическую активность. Синтез и исследование активности всех стереоизомеров приведет к более глубокому пониманию связи структура - свойство и созданию новых лекарственных препаратов путем рационального дизайна.

Цель работы. Диссертационная работа посвящена разработке практического стереоселективного синтеза производных цис- и транс- сочлененных циклогепта[Ь]пирролов, а также введению функциональных заместителей в скелет циклогепта[Ь]пиррола на разных стадиях синтеза.

Научная новизна и практическая значимость. Разработан практический метод синтеза цис- сочлененных производных циклогепта[Ь]пиррола. Впервые показана возможность стереоселективного синтеза транс- сочлененных производных циклогепта[Ь] пиррола. Разработано два принципиально различных подхода для синтеза нерацемических производных циклогепта[Ь]пиррола. На основе предложенной методологии был синтезирован ряд функционализированных цис- и транс- сочлененных циклогепта[Ь]пирролов.

Практическая значимость диссертации определяется универсальностью, простотой исполнения и высокой эффективностью разработанных методов. Так, большинство целевых соединений было синтезировано в небольшое число стадий (<10) с хорошей масштабируемостью (>1 г), без применения дорогостоящих реагентов и катализаторов.

Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 6 статей в международных периодических изданиях, рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертационных работ. Результаты работы представлены на 2-х научных конференциях.

Структура диссертации. Диссертационная работа состоит из 7 разделов: введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитированной литературы и приложений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРАЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез »<ис-сочлененных декагидроциклогепта[Ь]пирролов

Цис- декагидроциклогепта[Ь]пирролы 1 могут быть получены по реакции аза-Коупа-Манниха из аминовинилциклогексанолов 2 с цис отношением между аминной и спиртовой функциями (Схема 1). Для синтеза г/ис-аминоспиртов 2 на первом этапе работы мы

использовали описанный в литературе подход, основанный на присоединении металлорганических реагентов к а-аминокетонам с цианометильной защитой при атоме азота.

Аминокетон 7 был синтезирован в три стадии из коммерчески доступного циклогесен оксида (Схема 2). Эпоксид реагирует с бензиламином напрямую при нагревании в закрытом сосуде, давая аминоспирт 5 с количественным выходом. Полученный аминоспирт использовали в реакции Штрекера и получили защищенный продукт 6, который гладко окисляется по Сверну в кетон 7.

О н Перегруппировка аза-Коупа-Манниха

и

N4

Гриньяр

РС

а:.

1 2 3 4

Схема 1.

Нами была предпринята попытка использовать полученный а-аминокетон 7 в последовательности превращений, приводящих к целевому 3-

фенилоктагидроциклогепта[Ь]пирролу. К сожалению, в процессе выполнения работы мы столкнулись с несколькими проблемами. Так, присоединение фенилацетиленида церия к аминокетону 7 дает неразделимую методом колоночной хроматографии смесь цис- и транс-аминоспиртов 8 и 9 в соотношении 2.5:1 (Схема 2). Последующая обработка этой смеси /\gNO3 в водном этаноле приводит к образованию трудноразделимой методом колоночной хроматографии реакционной смеси, содержащей г(нс-аминоспирт 10, оксазолидина 11 (в соотношении 1:1) и продуктов, образующихся из аминоспирта 9. Кроме того, после выделения оксазолидина 11 в индивидуальном виде, его последующий гидролиз в 1/ис-аминоспирт 10 в течение нескольких часов при нагревании в ультразвуковой бане в условиях значительного разбавления (с~0.1 М) полностью не проходит и останавливается после ~ 50%-ной конверсии, давая смесь соединений 10 и 11 примерно в равном соотношении.

„ОН (СОС1)2, ДМСО

ЫаСЫ, СН20 | | Е13М, СН2С12

'N1-1 л

О

РИСНгМИ,

ас

к

а:

и

сы

Р(1

7 (90 %)

АдЫОз ^ н20, еюн

Схема 2.

Полученные

а;

5 (99 %)

РИССН п-ВцЦ СеС13, ТГФ -78 °С (95%)

Р11

Р11

нс1 ^^ 'ы cn

еюн-н2о к

6 (93%) 8 2.5 : 1

-78 °С

РЬ

СЫ

Р11

р(1

ю

N4

1 :1

Л

другие продукты

РИ

11

результаты

не позволяют использовать эту синтетическую последовательность для получения целевых аминоспиртов в существенных количествах. Кроме того, выбранный подход неэффективен и трудоемок. Полученные результаты привели к

изменению стратегии синтеза исходных субстратов, необходимых для проведения реакции аза-Коуиа-Манниха. Мы предположили, что для реализации поставленной задачи необходимо использование другой защитной группы. Для этого нами была использована аллильная защита, которая легко вводится в целевой субстрат (алкилированием аминоспирта аллилбромидом) и в мягких условиях удаляется (под действием Ы,№-диметилбарбитуровой кислоты (ЭМВА) в присутствии каталитических количеств РсКРРИз^СЬ (или Рс1(РРЬз).|), что важно при реализации многостадийных синтезов.

Исходный аминокетон 7 с аллильной защитной группой у атома азота был получен в три стадии из циклогексеноксида с суммарным выходом 90% (схема 3). На первой стадии коммерчески доступный циклогексеноксид был обработан бензиламином, продукт раскрытия эпоксида 5 был использован в реакции с избытком аллилбромида. Важно отметить, реакция селективно приводит к образованию только третичного амина 12 без образования заметных количеств четвертичной аммониевой соли. Такой результат можно объяснить значительным стерическим экранированием свободной электронной пары образующегося третичного амина 25. На третьей стадии синтеза продукт был окислен по Сверну. Следует отметить, все стадии синтеза протекают чисто и не требуют хроматографической очистки продуктов.

а°н

А11Вг, К2С03 N1-1 СН3СМ, Д

а™

N

12 (96%)

(СОС1)2, ДМСО

Е|3М. СН2С12 -78 °С

13 (93%)

РЬССН. п-ВиУ СеС13,ТГФ -78 °С (90%)

НО ^

Схема 3.

Мы также предприняли попытку упростить подход к синтезу а-аминоциклогексанона 13. Для этого коммерчески доступный а-хлороциклогексанон обработали аллилбензиламином (Схема 4). К сожалению, этот одностадийный подход оказался крайне неэффективным, выход

требуемого соединения составил 40%, при этом, из-за протекания побочных реакций, для очистки полученного соединения нам потребовалось использовать трудоемкую хроматографическую очистку реакционной смеси. О

С1 ^ Л _ К2С03, СН3СЫ

а:

13(40%)^Ph Схема 4.

Присоединение фенилацетиленида церия к аминокетону 13 проводили при пониженной температуре в тетрагидрофуране. В результате реакции была получена смесь изомерных цис- и транс-аминоспиртов 14 и 15 в соотношении 3:1 с выходом 90%. Мы обнаружили, что уменьшение количества хлорида церия (III) до 0.5 экв. со стандартного 1 экв. по отношению к фенилацетилениду лития не влияет ни на выход, ни на стереохимический результат реакции, но существенно облегчает ее проведение при работе с мультиграммовыми количествами. Дальнейшее уменьшение количества хлорида церия до 0.33 экв. приводит к образованию побочных продуктов в реакционной смеси, что уменьшает выход аминоспирта 14. Присоединение фенилацетиленида лития к кетону 13 приводит к образованию еще более сложной реакционной смеси. Цис- и шраяс-аминоспирты 14 и 15 обладают небольшой разницей в хроматографической подвижности (AR/< 0.1) и могут быть разделены колоночной хроматографией. Однако, на данном этапе, при мультиграммовой наработке, проводить их разделение не нужно: значительно удобнее проводить разделение стереоизомеров на более поздней стадии синтеза.

Попытка удаления аллильной защитной группы из смеси соединений 14 и 15 (соотношение 3:1) под действием DMBA и каталитических количеств Pd(PhjP)2Cb не позволила получить целевые аминоспирты 10 и 25 (Схема 5). Основным продуктом реакции оказался пиррол 26, который, как мы предположили, образуется из аминоциклогексанолов 10 и 25 в результате Pd-катализируемой 5-endo-dig циклизации. После восстановления тройной связи до двойной аллильная защита была легко удалена. Нами была получена смесь соединений 18 и 19 в соотношении 3:1 с выходом 87% на две стадии (Схема 3). 7ранс-конфигурация алкенов была подтверждена данными ЯМР-спектроскопии.

о

Me.NAN Me

3:1

Pd(PPh3)2Cl2 CH2CI2

сГ

10

NH

Ph 3:1

Л

Bn

26 (90%)

Ph

14 Ph

Схема 5.

Отдельного комментария требует выбор восстанавливающего реагента, который был использован для получения алкенов 31 и 32. Как известно, восстановление тройной связи комплексными гидридами алюминия опирается на наличие близлежащей гидрокси-группы. Попытка использования LÍAIH4 для восстановления тройной связи в эфире привела к образованию смеси целевого продукта и продукта полного восстановления алкина. Для осуществления этого превращения нами было предложено использование бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия - КаНдАЦОСНгСНгОСНзЬ (Red-Al) в качестве восстанавливающего реагента. Этот выбор был обусловлен тем, что Red-Al коммерчески доступен в виде 60%-ного раствора в толуоле, устойчив к кислороду воздуха (в отличие,

6

например, от ОШАЬ-Н), а процесс выделения продукта из реакционной смеси прост (разложение избытка реагента водой и фильтрование) и позволяет работать с мультиграммовыми количествами.

Обработка смеси цис- и шрянс-аминоциклогексанолов 18 и 19 0.9 экв. формалина в присутствии 0.1 экв. СБА в течение 15 мин при температуре ниже 5°С приводит к образованию оксазолидина 20 с количественным выходом (Схема 3). 7ранс-аминоциклогексанол 19 не вступает в реакцию. Благодаря существенной разнице в хроматографической подвижности, аминоэтанол 19 и оксазолидин 20 были легко разделены колоночной хроматографией и получены с выходами 70 и 25% соответственно. Повышение температуры (или увеличение продолжительности реакции) влияет на выход продукта реакции и приводит к образованию в реакционной смеси третьего компонента - /лранс-сочлененного бициклического аминокетона 27. Его образование можно объяснить участием, находящегося в реакционной смеси транс-аминоспирта 19, в реакции аза-Коупа-Манниха (Схема 6). Аминокетон 27 обладает сходной с 19 и 20 хроматографической подвижностью, что значительно усложняет выделение кетона.

РЛ '

НО ои НО 1,1 но

СНгО.СЭА,

N4 ^^МН СН2С12 №2304 ^^М

к к >5°с к ' РИ РИ РЬ

18 3:1 19 20 19 27

Схема 6.

Перегруппировка аза-Коупа-Манниха оксазолидина 20 протекает при -20°С, реакция проходит чисто и с полной стереоселективностью, приводя к образованию г/нс-сочлененного аминокетона 21 с выходом 95% (Схема 3). При повышении температуры реакции до 0°С наблюдается образование побочных продуктов, а выход реакции резко падает. После удаления бензильной защиты из кетона 21 целевой аминокетон 22 был выделен с выходом 90% в виде гидрохлорида.

¿^ис-конфигурация 21 была подтверждена наличием ИОЕ-корреляции между протонами За и 8а и величиной их КССВ соответственно (~11 Гц). Для пар протонов З-За, 3-8а ЫОЕ не наблюдался. Рассмотрение переходных состояний говорит о том, что перегруппировка может протекать через образование только одной конформаций имина 23, в которой фенильная группа занимает псевдоэкваториальное положение (Схема 3).

Предложенный нами подход позволил получить кетон 23 в девять стадий с общим выходом 42%. Абсолютно все стадии данной схемы легко масштабируются, во всех реакциях можно использовать мультиграммовые количества реагентов. Благодаря высоким выходам и чистоте всех стадий синтеза несложная хроматографическая очистка продуктов используется только три раза: это очистка аминоспиртов 14 и 15 от избытка фенилацетилена, очистка аминоспиртов 18 и 19 от диаллилбарбитуровой кислоты, которая образуется при удалении аллильной защиты, и оксазолидина 20 от транс-аминоспирта 19.

2. Синтез /цряяс-сочлененных октагидроциклогепта[Ь]пирролов

Образование побочного продукта лгранс-сочлененного аминокетона 27 при проведении реакции выше 5 °С было нежелательно, поскольку усложняло очистку оксазолидина 20 и приводило к уменьшению выхода целевого ¡(кс-сочлснснного аминокетона 21 (Схема 3). Однако, сам факт образования такого продукта показался нам весьма интересным, поскольку он

7

открывает возможности синтеза производных ягрянс-сочлененного бициклического аминокетона с использованием реакции аза-Коупа-Манниха.

Исходя из механизма реакции можно сделать вывод, что из лгрлнс-аминоциклогексанола 28 в условиях реакции аза-Коупа-Манниха должен преимущественно образовываться транс-аминокетон 33 (Схема 7), вследствие существенного стерического взаимодействия заместителя при атоме азота Я с аксиальными протонами цикла в конформере 30.

о и н

\

— н к

Схема 7.

Мы предположили, что исходный транс-аминоциклогексанола 28 можно легко получить восстановлением спирта 35, аналогично превращению, описанному выше. Спирт 35, в свою очередь, получаем региоселективным раскрытием кольца оксирана 36 подходящим амином.

сГ

«1

35

'ын

I

к

Схема 8.

Для синтеза эпоксида 39 мы использовали разработанный ранее нашей группой трехстадийный подход. Присоединение фенилацетиленида лития к циклогексанону в ТТФ при -78°С привело к образованию спирта 37 (75% после кристаллизации), который был дегидратирован под действием РОСЬ и пиридина в енин 38 (Схема 9). Окисление енина 38 под действием .м-хлорпербензойной кислоты (тСРВА) в дихлорметане при 0°С протекало достаточно чисто, давая эпоксид 39 (100% неочищенного продукта), который был использован на следующей стадии без дополнительной очистки.

Нуклеофильное присоединение бензиламина к эпоксиду 39 проводили при температуре 60-65 °С в ацетонитриле в присутствии 2.0 экв. амина и 1.5 экв. перхлората лития. В результате реакции нами был получен требуемый транс-М-бензиламиноциклогексанол 25 с выходом 65%. Необходимо отметить, что из реакционной смеси был выделен региоизомерный транс-аминоциклогексанол 40 с выходом 8%. Хроматографическая очистка и последующая кристаллизация аминоэтанола 25 в виде гидробромида позволили получить гидробромид транс-М-бензиламиноциклогексанола с выходом 48% (на три стадии).

он

n-BuLi, PhCCH

ТГФ, -78 °C

Ph

poci3 Py, PhH

Ph

mCPBA

CH2CI2 0 °C

37 (82%)

38 (90%)

Ph

Ph

BnNH,

lício4, MeCN 65 °C

39(100%)

_H H Na'

тгФ, о °с

но

а

/-Ph

NH

^Ph 19 (90%)

НО

а

'NH

25 (65%)Ph

0.3 экв. CSA, СН;0

CH2CI2, Na2S04

il

\

40(8%) Ph

хроматографическое J^? отделение 40 \

Pd/C, Н2

Ph

HCI, ЕЮН

41 (95%)

Схема 9.

При попытке восстановления спирта 25 алюмогидридом лития в диэтиловом эфире (или в ТГФ) была получена смесь продуктов, которая, по данным спектроскопии 'Н ЯМР, помимо требуемого отранс-аминоциклогексана 19, содержала аминоспирт 42 (продукт полного восстановления тройной связи, Схема 10).

О

"9 ^

Ph

''NH

L

L1AIH4 Et20

но

a-^Ph

NH 19 ^Ph

H0

a-^Ph NH

42

25 Ph

Схема 10.

Для восстановления тройной связи мы использовали описанный выше подход. Восстановление проводили Red-Al в ТГФ, целевой алкен 19 был выделен после хроматографической очистки в виде чистого £-изомера с выходом 90% (Схема 9). Таким образом, целевой алкен 19 был получен в пять стадий с общим выходом 43%. Для увеличения выхода алкена 19 мы оптимизировали подход. Реакционную смесь, после раскрытия эпоксида 39, отделили на короткой колонке от избытка бензиламина, остаток растворили в ТГФ и к нему добавили Red-Al при 0°С Через 12 часов реакционную массу обработали водой, органический слой отделили, растворитель удалили при пониженном давлении, а остаток растворили в системе этанол:диэтиловый эфир, после чего к нему добавили рассчитанное количество водной бромоводородной кислоты, в результате чего алкен 19 был выделен в виде гидробромида с суммарным выходом по трем стадиям 60%. Эти простые манипуляции повысили суммарный выход продукта и позволили избежать хроматографической очистки алкена 19.

Обработка аминоспирта 19 избытком формалина и 0.9 экв CSA в хлористом метилене при комнатной температуре в течение 24 часов привела к образованию единственного продукта — аминокетона 27 с количественным выходом, струкутра которого была доказана методом РСА (Схема 9, Рис. 1). Уменьшение количества CSA до 0.3 экв приводит к увеличению времени реакции, не влияя на выход кетона 27. Удаление бензильного заместителя гидрированием над Pd/C завершило синтез аминокетона 41, который был выделен в виде гидрохлорида с выходом 95%.

Рис. 1. Молекулярная структура соединения 27.

2.1. Изучение факторов, влияющих на протекание реакции аза-Коупа-Манниха

Следующим этапом нашей работы стало изучение влияния различных факторов на протекание ключевой стадии синтеза - реакции аза-Коупа-Манниха. Как известно, растворитель может оказывать влияние на стереохимический результат перегруппировки. Тем не менее, аминокетон 27 был единственным продуктом реакции в СНгСЬ, ДМСО, ДМФА, ТГФ. Проведение реакции в растворителях с низкой диэлектрической проницаемостью (бензол, диоксан, этилацетат) или в этаноле приводит к образованию сложных смесей, содержащих исходный аминоциклогексанол 19 и продукты его дегидратации.

Для изучения влияния стерических факторов на стереохимический результат реакции аза-Коупа-Манниха мы исследовали ходе реакции на аминоспиртах 44, 47, 49, содержащих различные по объему заместители у атома азота (Схема 11).

ТГФ, о °с

но

О:

N1-1

Ме 44(81%)

0.9 экв. СБА. СН20 СН2С12, N82804

ТГФ, 0 °С

НО

а

0.3 экв. СБА, СН20 _

СН2С12, N82804

47 (78%) Ме

48 (82%)

Рс1(РРЬз)2С12 СН2С12

НО

а

^Н2 49 (61%) Схема 11.

Аминоциклогексанол 47 был получен аналогично аминоэтанолу 25 из эпоксида 39. Обработка оксида 39 метанольным раствором метиламина (с=7 М) при температуре 50°С дала цшслогексанол 43. Продукты раскрытия эпоксида 39 были восстановлены до соответствующих

алкенов с помощью Red-Al, выходы аминоциклогексанолов 44, 47 составили 81% и 78% соответственно. Удаление аллильной защитной группы из соединения 47 при действии на него DMBA и каталитических количеств Рс1(РЬзР)2С12 привело к N-незамещенному аминоспирту 49.

Аминоциклогексанол 47 в условиях реакции аза-Коупа-Манниха дает ягранс-аминокетон 48 с выходом 82%. Анализ реакционной смеси методом ЯМР-спектроскопии показал, что в реакции образуется только транс-изомер. Уменьшение выхода продукта перегруппировки, по сравнению с бензильным аналогом 25, вероятно, объясняется участием аллильного фрагмента в катионных перегруппировках. N-метил аминоспирт 44 вступал в реакцию нацело только в присутствии стехиометрических количеств CSA, образуя при этом только т/и//с-аминокетон 45 с выходом 90%.

Нами была предпринята попытка использования аминоэтанола 49 в перегруппировке аза-Коупа-Манниха (0.9 экв. CSA, СН2О, CH2CI2 или гидробромид, СН2О, DMSO), однако, реакция приводила к образованию сложной смеси продуктов, которая, по данным С ЯМР-спектроскопии и ВЭЖХ, содержала небольшие количества транс- незамещенного кетона 41. Выделить кетон нам не удалось.

Образование транс-сочлененных кетонов в результате реакции аза-Коупа-Манниха мы подтвердили сравнением данных ЯМР-спектроскопии кетонов 45, 48 с данными кетонов 27 и 41. В спектре 'Н ЯМР всех производных 3-фенилоктагидроциклогепта[Ь]пиррол-4(1//)-она наблюдаются характерные сигналы протонов в слабопольной области: ~3.2 м.д. (дд, С(за)Н), -3.9 м.д. (ддд, С(з)Н) и 2.0-2.6 м.д. (ддд, С(8а>Н) с типичными значениями КССВ: 9.6-10.8 Гц для С(за)Н-С(8а)Н и 5.5-6.9 Гц для С(з)Н-С(за)Н.

Кетон 41 был использован в реакции восстановительного аминирования (НСООН, СН2О), что привело к образованию соединения, спектральные характеристики которого полностью совпадали с данными, полученными для соединения 45.

Таким образом, наличие объемного заместителя при атоме азота не является решающим фактором, направляющим реакцию по пути А (Схема 7), тем не менее, увеличение эффективного объема заместителя у атома азота приводит к увеличению выхода продукта перегруппировки.

О

НО ^ катализатор НО 0.1 экв. __п Н

BnNH2 Линдлара CSA, СН20 Г\~Х

ÜCI04. MeCN Н2, ЕЮН CH2CI2 Na2S04

80% l L Н V

50 51 (91%) Ph 52(96%) Ph 53(93%)

Схема 12.

Мы распространили метод на октагидроциклогепта[Ь]пирролы, не содержащие заместители в 3 положении (Схема 12). Раскрытие коммерчески доступного эпоксида 50 провелии избытком бензиламина в присутствии 1.5 экв. перхлората лития в ацетонитриле. С выходом 80% нами был получен аминоциклогексанол 51. Восстановление 51 Red-AloM в ТГФ привело к образованию алкена 52 с низким выходом (10-15 %, вероятно, за счет дезактивации через депротонирование терминального ацетилена). Использование каталитического гидрирования на катализаторе Линдлара дало требуемый виниламиноэтанол 52 с высоким выходом. Обработка алкена 52 избытком формалина в присутствии 0.3 экв CSA в дихлорометане позволила получить единственный продукт - транс-аминокетон 53, строение которого доказано данными ЯМР-спектроскопии.

2.2. Синтез энантиомерно чистых октагидроциклогепта[Ь]пирролов

Как известно, конформационные ограничения, накладываемые циклом среднего размера (десятичленным) на переходное состояние, позволяют перегруппировке аза-Коупа-Манниха пройти без потери энантиомерной чистоты исходных 2-амино-1-винилциклогексанолов. Таким образом, задача сводится к получению последних в энантиомерно чистом виде. Для синтеза энатиомерно чистого аминокетона 41 мы модифицировали разработанный ранее подход к синтезу рацемического аминокетона 41 (Схема 3.12).

N НС1. ЕЮН

н

55 (37%)

(-)-41 (93%)

Схема 13.

Использование в качестве Ы-нуклеофила хирального амина ((Л)-1 -фенилэтиламина), позволило получить из рацемического несимметричного оксирана 39 смесь диастереомеров 54 и 55 (в соотношении 1.1 : 1), которые были успешно разделены хроматографически (Схема 13). Аминоспирты 54 и 55 были выделены с выходом 41% и 37% соответственно. Следует отметить, что, в случае неполного хроматографического разделения, оба аминоспирта 54 и 55 легко отделяются от остатков другого диастереомера кристаллизацией гидробромидов (перекристаллизацию проводили из смеси абсолютный этанол:эфир=1:1). В отличие от взаимодействия эпоксида 39 с бензиламином, не наблюдалось образование продукта нуклеофильной атаки по атому углерода эпоксида, связанного с фенэтинильным радикалом (аналога соединения 40, схема 9). По-видимому, это связано со стерическими затруднениями, возникающими из-за большого объема 1-фенилэтиламина, по сравнению с бензиламином.

Абсолютная конфигурация соединений 54 и 55 установлена методом рентгеноструктурного анализа их гидробромидов (Рис. 2). Далее алкины 54 и 55 были восстановлены при помощи Red-Al в соответствующие алкены 56 (93%) и 57 (90%), которые, как и алкен 19, практически нацело осаждаются в виде гидробромидов из смеси этанол:диэтиловый эфир. Обработка алкенов 56 и 57 избытком формалина и 0.3 экв CSA приводит к образованию продуктов 58 и 59 с количественными выходами.

Абсолютная конфигурация кетонов 58 и 59 доказана с помощью РСА их гидробромидов (Рис. 3) и совпала с конфигурацией, предсказанной из механизма реакции (Схема 7).

После удаления 1-фенилэтильного заместителя из кетонов 58 и 59 в результате каталитического гидрирования над Pd/C, аминокетоны (+)-41 (83%) и (-)-41 (90%) были выделены в виде гидрохлоридов. Данные ЯМР-спектроскопии которых аналогичным данным, полученным для кетона (±)-41. Углы вращения для этих соединений оказались противоположными по знаку, но одинаковы по величине. Для измерения энантиомерного избытка были получены амиды из рацемического и двух нерацемических образцов амина 41 с коммерчески доступной Д-а-метокси-а-трифторметилфенилуксусной кислотой (кислота Мошера, ее=99 %). Спектры ЯМР 19F показали ее=96% для (+)-41 и ее=84% для (-)-41.

Рис 3. Молекулярная структура гидробромидов соединений 58 и 59.

После успешного синтеза энантиомеров соединения 41 нами была предпринята попытка энантиослективного синтеза аминокетона 53. Раскрытие эпоксида 50 (Л)-фенилэтиламином, восстановление на катализаторе Линдлара и реакция аза-Коупа-Манниха на всех трех стадиях привели к неразделимой ~1:1 смеси диастереомеров (Схема 14). В качестве альтернативной возможности мы рассмотрели синтез нерацемического исходного эпоксида 50, опираясь на известные каталитические превращения.

С SA, сн2о CH2CI2. Na2S04

неразделимая ~1:1 смесь диастереомеров

64

65

Схема 14.

Так, описанный в литературе эпоксид (+)-50 был синтезирован путем дегидратации коммерчески доступного пропаргилового спирта 66 и последующим эпоксидированием по Ши. (Схема 15). Следующие стадии полностью аналогичны синтезу рацемического продукта (Схема 12). ВЭЖХ с хиральной неподвижной фазой показала для кетона (+)-53 ее>93%, что логичным образом совпадает с энантиомерным избытком эпоксида (+)-50.

РОС13, РЖ

Ру

66

ын

к

(+)-51 (91%)

67

катализатор Линдлара Н2, ЕЮН

н2о2 К2С03 СНзСИ

ВпИНз

иСЮ4 МеСМ

НО

РЬ

(+)-52 (96%)

(+)-50 (78%)

СЗА, СН2Р СН2С12. N82304

(+)-53 (93%)

Схема 15.

3. Синтез производных Ь-аланина

На следующем этапе работы нами была предпринята попытка синтеза производных циклогепта[Ь]пнрролов незамещенных по Зму положению, содержащих при атоме азота заместитель отличный от бензильной функции. В отличие от синтеза, изложенного в главе 2.2, когда разный размер заместителя при атоме азота мог приводить к разному стереохимическому результату реакции, в данном случае нашей целью было введение в молекулу новых функциональных группировок. В качестве модельной системы нами синтезирован аминокетон 68, формально содержащий в своей структуре остаток природной аминокислоты - Ь-аланина (Схема 16).

СОгЕ1 О

V

ОТэ

НО

со2к

сг =

70

Схема 16.

Для модификации циклогепта[Ь]пиррол-4(2Н)-она по атому азота можно предложить два способа. Первый включает в себя прямое алкилирование (ацилирование или другие реакции) аминокетона 69 (Схема 16). Вторым способом является раскрытие эпоксида 50 подходящим аминным нуклеофилом. Введение остатка 2-пропаноата в качестве заместителя при атоме азота требует использование второго подхода по нескольким причинам. Во-первых, как было показано в нашей научной группе прямое алкилирование активированными (тозилат, мезилат) производными этил Ь-лактата приводит к значительной рацемизации а-карбоксильного центра. Во-вторых, при необходимости синтеза конкретного М-замещенного соединения гораздо эффективнее избегать стадий постановки и снятия бензильной защиты. В-третьих, эфиры Ь-аминокислот могут применяться для получения индивидуальных энантиомеров целевых соединений, аналогично а-(Д)-фенилэтиламину (глава 2.3).

Ме1

ЫН

Л

2

со2и

50

исю4, МеСМ

Д

но ж

о:

N4

А

Меч" ССу* (->■72(19%), ег= 76:24 (->74(18%), ег=60:40

Ме° С02И Я=Е4: (+>71 (26%) К=Вп: (+>73(10%) К=1-Ви сложная смесь

Схема 17.

Синтез начался с раскрытия эпоксида 50 этиловым эфиром Ь-аланина. Реакцию проводили в присутствии перхлората лития в ацетонитриле при кипячении, что позволило получить смесь диастереомеров (+)-71 и (-)-72 с суммарным выходом 45% (Схема 17). Диастереомерная смесь была разделена методом колоночной хроматографии и были получены существенные количества каждого из изомеров (-1 г). На этой стадии мы измерили энантиомерный избыток (ее) для каждого из изомеров с помощью метода ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы. В качестве стандарта сравнения нами была использована смесь, полученная из рацемического эпоксида 50 и рацемического эфира а-аланина (Схема 18), так как соответствующие соединениям (+)-71 и (-)-72 рацемические смеси сложно приготовить в индивидуальном виде.

"9 ^

50

Схема 18.

Анализ методом ВЭЖХ показал низкий энантиомерный избыток для веществ (+)-71 и (-)-72 (ег=76:24). Такой результат объясняется известным фактом более легкой рацемизации М-алкил а-аминокислот по сравнению с К-незамещенными а-аминокислотами. В случае, например, соединения (+)-71 процесс приводил к эпимеризации а-аминокислотного асимметрического центра и образованию соединения (+)-72. Другой возможностью уменьшения величины ег является рацемизация этилового эфира аланина в условиях реакции. Однако, мы не смогли опровергнуть или доказать эту возможность, так как в условиях реакции эфир аланина нестабилен, а его выделение после реакции невозможно.

Получив неудовлетворительные результаты на этиловом эфире Ь-аланина, мы решили исследовать влияние природы эфира на степень эпимеризации. Для этой цели мы синтезировали бензиловый и треяг-бутиловый эфиры Ь-алашша и провели реакцию с рацемическим эпоксидом. В случае бензилового эфира нами были выделены вещества (+)-73 и (-)-74 с низким выходом (Схема 17). Реакция сопровождалась частичным удалением бензильной группы, а также мы наблюдали образование в качестве побочного продукта бензилового спирта (данные ВЭЖХ). Несмотря на то, что существовала возможность разделения диастереомеров (+)-73 и (—)-74 с помощью колоночной хроматографии, нам не удалось это до конца осуществить. Производное аланина (-)-74 содержало бензиловый спирт в качестве неотделимой примеси (-30 мольн.%). Измеренный методом ВЭЖХ энантиомерный избыток смеси оказался низким (ег=60:40). Из-за низкого выхода и практически полной потери

15

оптической чистоты не имело смысла однозначно определять относительную конфигурацию изомеров (+)-73 и (-)-74.

Реакция эпоксида 50 и треш-бутилового эфира аланина привела к образованию сложной смеси продуктов, которая по данным хроматомасс-спектрометрии (ЬСМБ) содержала небольшое количество требуемых аминоциклогексанолов, однако, все предпринятые нами попытки хроматографического разделения полученной смеси оказались неудачными. Такой результат, вероятно, связан с нестабильностью /ирет-бутильной группы в условиях катализа кислотой Льюиса (1ЛС1С>4). К сожалению, исключить использование катализатора и проводить раскрытие эпоксида при высокой температуре (150-200°С) в нашем случае невозможно, по причине термической нестабильности веществ, вступающих в реакцию.

Таким образом, мы показали, что из трех исследованных эфиров Ь-аланина наилучший результат как по выходу, так и по уровню энантиомерной чистоты продуктов реакции, показал этиловый эфир. На следующем этапе мы решили несколько модифицировать тактику и использовать в качестве исходного соединения энантиомерно чистый эпоксид (+)-50, полученный эпоксидированием по Ши (ее=93%, Схема 15). Реакция привела к получению ожидаемого основного продукта (+)-71 с выходом 39% и побочного продукта (+)-72 с выходом 8% (Схема 19). Оба изомера были разделены хроматографически и их энантиомерная чистота, определенная методом ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы, составила 99% для (+)-71 и 86 % для (+)-72 (Рис. 4). Неравные энантиомерные избытки объясняются более высокой скоростью протекания реакции этилового эфира Ь-аланина с содержащимся в примесных количествах эпоксидом (-)-59.

N4,

..к

Ме" С02Е(

(+)-50

1ХЮ4, МеСЫ д

С02Е(

С02Е(

(+)-71 (39%) ее=99%

(+)-72 (8%) ее=86%

Схема 19.

Рис. 4. Хроматограммы соединений а: (±)-71 + (±)-72, Ь: (+)-71, с: (+)-72.

Аминоциклогексанол (+)-71 был восстановлен на катализаторе Линдлара в стандартных условиях (Схема 20). Кроме целевого продукта 76 мы наблюдали образование значительных количеств пиррола (-)-75. Пиррол 75 является продуктом Рс!-катализируемой 5-endo-dig циклизации, проходящей на поверхности катализатора Линдлара. Важно отметить, что пиррол 75 образовался в виде единственного энантиомера (ее=99%), что позволяет сделать вывод, что в условиях реакции каталитического гидрирования хиральный центр не затрагивается.

Перегруппировка аза-Коупа-Манниха аминоциклогексанола 76 в оптимизированных нами ранее условиях привела к получению аминокетона 79 с выходом 52%. ,Н

CSA, СН20

nh

Me*^C02Et

катализатор Линдлара Н2 ЕЮН

NH

Me*^C02Et 80 (61%)

81 (68%)

(+>-72 Схема 20.

Побочный аминоциклогексанол (+)-72 был использован в реакции восстановление, что позволило получить пиррол (+)-75 и алкен 80 (Схема 20). Алкен 80 был обработан формалином в присутствии 0.3 эквивалента СБА, что привело к образованию кетона 79 (изомерного кетону 81) с выходом 68%.

Несмотря на то, что суммарно синтез соединений 79 и 81 показал умеренную эффективность, нами было доказано, что перегруппировка аза-Коупа-Манниха протекает в мягких условиях и позволяет синтезировать молекулы содержащие стереоцентры, склонные к эпимеризащш.

4. Синтез бицнклических производных пролина

Кроме продемонстрированной нами возможностей вариации заместителей в производном циклогепта[Ь]пиррола путем использования разных аминов на стадии нуклеофильного раскрытия эпоксида, существует другая логическая возможность, вариация альдегидной компоненты, вступающей в реакцию аза-Коупа-Манниха. Выбор глиоксиловой кислоты и ее этилового эфира объясняется следующими причинами: 1) эти альдегиды не содержат а-протонов и не подвержены самоконденсации, 2) акцепторный карбоксильный заместитель увеличивает электрофильность альдегида, следовательно, и его реакционноспособность, 3) продуктами перегруппировки станут бициклические производные пролина - аминокислоты, нашедшей широкое применение в синтезе биологически активных веществ, природных продуктов и органокатализе.

На этом этапе мы решили пересмотреть нашу стратегию и использовать азидогруппу в качестве эквивалента амино-группы, вместо бенизламина (Схема 21). Такой подход позволил избежать стадий постановки и удаления аллильной защиты и дебензилирования продукта перегруппировки.

co2r,

A HO Rl 1 ^o

h^cojr, г-^ч'-ч m r r^y

^— ми. M=Li. MaBr. CeCI, N3

Р,=Е1,Н 4—^МН2 М=Ы, МдВг, СеС12

83 84

Схема 21.

Исходный 2-азндоциклогексанон 84 был синтезирован в две стадии с суммарным выходом 92%. На первой стадии циклогесен оксид был раскрыт азидом натрия, на второй - полученный азидогидрин был окислен по Сверну (Схема 22). Важно отметить, что 2-азидоциклогексанон является летучим соединением, поэтому при его выделении и хроматографии необходимо использовать низкокипящие растворители, такие, как диэтиловый эфир, хлористый метилен, пентан.

N3^3 (С0С1)2, ДМСО ^МдВг

NaN3 (^У* (С0С1)2, ДМСО ^

Н20, ацетон EUN, СН,С1,

1:1'Л 85(99%) "78°С 84(93%)

Et3N, CH2CI2, ^^Мз ТГФ, -78 °С

"78°С 84 (93%)

ОНО НО хроматографическое НО НО

' ^ ^Ч'^ отделение 87 LiAIH4 Г^Р

"N, + ^^N, ЕЬО, О °С ^Ч

'N3 ^^ N3 Et20,0 °C ^^ ^NH2

86(11%) 87(59%) 87 88(97%)

Схема 22.

Присоединение винилмагнийбромида к кетону 84 приводит к образованию смеси двух

продуктов в соотношении 3.5:1 с выходом 52% (Схема 22). На основании предыдущего опыта

(глава 1) и известных из литературы закономерностей основному продукту реакции

азидоциклогексанола 87 была приписана г/ис-конфигурация. Снижение температуры реакции до

—78 °С позволило нам не только увеличить выход реакции до 70%, но и улучшить

стереохимический результат присоединения (соотношение изомеров составило 5.3:1).

Проведение реакции с винлицериевым реагентом, полученным in situ при —78 "С, также

увеличило выход, но заметно снизило dr до 2:1. После хроматографического разделения

основной изомер был восстановлен с помощью L1AIH4 в эфире при пониженной температуре

(0°С), аминоциклогексанол 88 был выделен с выходом 97%.

. Me Me

НО | НО I

а0 ^MgBr a LiAIH4 >

N CeCI3 Et20,0°c

3 ТГФ, -78 °С 3

84 89 (80%) 90 (93 %)

Схема 23.

В реакции между кетоном 84 и другим коммерчески доступным реактивом Гриньяра — 2-пропенилмагний бромидом наблюдались те же самые закономерности (Схема 23). При 0°С целевой азидоциклогексанол 89 был получен с выходом 33%, при —78°С с выходом 55%, присоединение церийорганического производного дало целевой продукт с выходом 80%. Продуктом реакции присоединения стал единственный изомер 89, что, вероятно, связано с большим по сравнению с винилмагнийбромидом объемом реагента. Азид 89 был восстановлен с помощью 1лА1Н4 с выходом 93%.

Обработка аминоциклогексанола 88 этилглиоксилатом в хлористом метилене в присутствии молекулярных сит (ЗА) привела к образованию неустойчивого оксазолидина 91, который без выделения был обработан двумя эквивалентами ВР3*Е120 при -78°С (Схема 24). Разложение реакционной смеси насыщенным раствором ШНСОз позволило выделить аминоэфир 92 с выходом 72% в виде единственного диастереомера. Соединение 92 при длительном хранении (неделя) образует неразделимую смесь эпимеров. Для повышения его устойчивости мы превратили кетон 93 в кристаллическое Ы-тозильное производное 127, структура которого была доказана методом РСА (Схема 24).

НО

сг

1. О

Ч- H^CO,Et

CH2CI2

88

.О

СС!Н

Et

91

CO,Et ■

2. BF3'Et2Q -78 °С

TsCI. Et3N DMAP, CH2CI2

C02Et =

Ts 93 (88%)

H

92 (72%) Схема 24.

Реакция аминоциклогексанола 90 с этилглиоксилатом кардинальным образом отличалось от взаимодействия аминоциклогексанола 88 и этилглиоксилата (Схема 25). Во-первых, не происходило образования оксазолидина, и, даже в отсутствии кислотного катализа, шла перегруппировка аза-Коупа-Манниха. Реакция приводила к образованию смеси изомерных аминокетонов 94 и 95, соотношение которых сильно зависело от условий проведения реакции. Преобладание изомера 95 наблюдалось при проведении реакции в хлористом метилене в присутствии 0.9 экв. CSA (Схема 25). Напротив, изомер 94 был основным продуктом при проведении реакции в хлороформе в отсутствие кислого катализа. Изомеры 94 и 95 удалось полностью разделить только при использовании нескольких последовательных хроматографических очисток на длинной колонке.

Me НО I

et

90

Схема 25.

О

А.

СО, Et

х экв. CSA, 90-95%

94

; N НН 95

растворитель CSA, экв. 94:95

СН2С12 0 1.2:1

СН2С12 0.1 2.2:1

СН2С12 0.9 1:5.0

DMSO 0.1 1:1.2

снсь 0 3.3:1

СбНб 0 1:3.4

CH3CN 0 1.2:1

Относительные конфигурации были определены с помощью спектров COSY и NOESY. Сам факт образования изомера 94 необычен, а механизм его образования заслуживает отдельного рассмотрения. Действительно, если мы рассмотрим переходное состояние иминиевого иона 97, приводящее к образованию кетона 94 (Схема 26, R,=Me, R2=C02Et, R3=H). На первый взгляд можно предположить значительное отталкивание между метальной и карбоксильной группами, находящимися в псевдоаксиальных положениях. Кроме того, иминиевый ион 97 находится в невыгодной (^-конфигурации. Такой эффект можно объяснить образованием внутримолекулярной водородной связи между атомом кислорода карбонильной

группы и протонами метальной группы (100) или между атомом кислорода карбонильной группы и аксиальным Н(2) протоном циклогексанового кольца (101, Схема 27). Предположение о возможности образования внутримолекулярной водородной связи подтверждается тем фактом, что проведение реакции в растворителях, имеющих возможность образовывать водородные связи с молекулой полярного растворителя (например, ДМСО), понижает долю изомера 94 в продуктах реакции (Таблица 1).

О

а

OR

н- ¥

о

*NH2 96

Схема 26.

нон н

97

Rir,

[3,3]

NWH

h¿L

N ¿ír-H

,мЖс

О С 101

Схема 27.

С целью

расширения

метода в перегруппировке

синтетических возможностей аминоциклогесанолов 88 и 90 мы предложили использовать глиоксиловую кислоту в качестве альдегидной компоненты. Реакция протекала в течение нескольких минут и привела к выпадению осадка - смеси аминокислот 102 и 103 (Схема 28). Их конфигурация была определена после этерификации по Фишеру (HCl, EtOH) и сравнения данных ЯМР в аминоэфираах 92 и 95. Как и предсказывает механизм, перегруппировка проходит через (£)-иминиевый катион, в котором карбоксильная группа находится в псевдоэкваториальном положении (Схема 26). Высокая скорость реакции обусловлена внутримолекулярным кислотным катализом.

NH2 R= Н (88) R=Me (90)

МеОН

со2н

R=H 44% (102) R=Me 73% (103)

Схема 28.

Для синтеза лгранс-сочлененных бициклических аминокислот в качестве исходного вещества мы использовали аминоциклогексанол 52 (Схема 29). Обработка спирта 52 этилглиоксилатом в отработанных ранее условиях привела к смеси двух оксазолидинов 104 и двух аминоэфиров 105 и 106. Структура основного продукта реакции 106 была доказана методом РСА после дебензилированиия и ацилирования хлорангидридом и-бромбензойной кислоты (Схема 29). Структура аминоэфира 105 была подтверждена встречным синтезом из аминоэфира 92. Оксазолидины 104 образовывались в соотношении 1:1 и их не удалось отделить друг от друга с помощью колоночной хроматографии. К сожалению, нам не удалось повысить выход основного ягранс-сочлененного аминоэфира 106. Смена растворителя практически не влияла на выход и соотношение продуктов реакции, а повышение температуры приводило к полной конверсии оксазолиднов, но существенно увеличивало долю побочного продукта 106.

Схема 30. Е = С(№.

Реакция 52 с глиоксиловой кислотой, также как и в случае соединений 102 и 103 (Схема 28), привела к выпадению осадка - изомера аминокислоты 113 (Схема 31). Строение полученного производного пирролидина удалось определить после его этерификации (СЭ1, ЕЮН) и сравнения спектров ЯМР полученного этилового эфира со спектрами ЯМР, полученными ранее эфиром 106.

О

нд ..Л .ОН

Схема 31.

113 (69%)

5. Синтез октагидро-1Н-индол-2-карбоновых кислот

На следующем этапе работы мы решили распространить предложенную методологию на синтез производных октагидро-1 Н-индол-2-карбоновой кислоты. Эти соединения являются структурными элементами группы природных веществ, таких, например, как эпикоцин й (114, Схема 32).

Схема 32.

Первая попытка синтезировать аминоэфир 116, используя подход, основанный на присоединении реактива Гриньяра к азидоцклопентанону 119, оказалась неудачной (Схема 33). На стадии присоединения винилмагнийбромида к кетону 119 с низким выходом (18%) был получен соответствующий азид 120, восстановленный далее до целевого аминоцкилопентанола 121, который не вступал в перегруппировку.

О

NaN,

Н20, ацетон 1:1, Д

НО

ОН

X

118 (99%) UAlH4

(COCI)2i DMSO

Et3N. CH2CI2 -78°С

N3

119 (78%) О

^МдВг ТГФ, -78 °С

НО

Et20, 0 °С

nh2

121 (90%)

Н 116

N Ri

OR

! котором аминокетон содержал бензильную и

120 (18%)

Схема 33.

Мы решили вернуться к первому подходу,) аллильную защитные группы (глава 1.). Используя отработанные нами ранее реакции: раскрытие эпоксида, алкилирование и окисление по Сверну, мы получили кетон 124 с выходом 75% на три стадии из коммерчески доступного циклопентеноксида (Схема 34). Кетон 124 нестабилен и его необходимо сразу использовать в дальнейших превращениях. В реакции с винилцериевым реагентом аминокетон 124 приводит к образованию единственного изомера -г^с-аминоциклопентанола 125 с выходом 93%. Удаление аллильной защиты в стандартных условиях позволяет получить г^кс-аминоциклопентанол 126. После обработки 126 этилглиоксилатом с количественным выходом выделен оксазолидин 127. Определять конфигурацию стереоцентра в положении 2 оксазолидина 127 не требовалось, поскольку на следующей стадии синтеза происходило разрушение этого центра. Обработка оксазолидина 127 BF3*Et20 при —78°С приводит к образованию аминокетона 129 с высоким выходом. Проведение реакции при более высокой температуре приводило к значительному разложению оксазолидина и образованию неразделимых смесей изомерных аминокетонов.

Строение полученного аминокетона 129 удалось определить, трансформировав его в соответствующий спирт 135. Для этого на первой стадии мы осуществили стереоселективное восстановление кетона 129 боргидридом натрия в присутствии хлорида церия (III) в метаноле (восстановление по Луше), а затем удалили бензильную защиту (водородом над 5% Pd/C), что позволило получить спирт 135, строение которого определено методом РСА (Схема 34, Рис. 5).

СЬг 131 (61%) О

№ВН4 СеС!3 ОЕ( МеОН, -78 "С

СЬг 132(43%)

нон

129

н ^РЬ 134(71%)

ОЕ1

ра/с, н2

ЕЮН

Н?н

н Н

135 (92%)

(Ж

Схема 34.

Рис. 5. Молекулярная структура соединения 135.

В сентябре 2012 года был опубликован полный синтез алкалоида ацетиларанотина (133) из интермедиата 132, родственного полученному нами аминоэфиру 129 (Схема 34). Для доказательства формальной возможности синтеза ацетиларанотина с помощью реакции аза-Коупа-Манниха нами был осуществлен синтез 132 из аминоциклопентанола 126. Для этой цели использована отработанная ранее методика, согласно которой аминоциклопентанол 126 обрабатывали метилглиоксилатом. Эта реакция позволила получить оксазолидин 130 с выходом 93%. Перегруппировка 130 под действием ВРз*Е120 при -78°С привела к получению аминоэфира 130 с выходом 37%. Удаление бензильной группы и ацилирование (СЬгС1) были осуществлены без выделения нестабильного кетона аминокетона. Наконец, образование силилового эфира енола в результате реакции кетона 131 с триметилсилилтрифлатом (ТМ50Т{) в присутствии триэтиламина и его последующее окисление стехиометрическими количествами

Pd(0Ac)2 привело к получению целевого продукту 132 с выходом 43% на две стадии. Безусловно, столь сложный синтез (25 стадий из циклогексанола) не может иметь практической направленности, тем не менее, он служит хорошей иллюстраций синтетического потенциала реакции аза-Коупа-Манниха.

Аналогично аминоциклопентанолу 126 нами был синтезирован аминоциклопентанол 137, содержащий дополнительную метальную группу (Схема 35). Обработка аминоэтанола 137 этилглиоксиалтом в присутствии CSA при комнатной температуре приводит к образованию смеси трех продуктов: оксазолидина 138 и изомерных двух аминоэфиров 139 и 140. Увеличение времени реакции до трех суток или увеличение температуры реакции приводит к полной конверсии оксазолидина 138. Изомерные эфиры 139 и 140 были выделены в индивидуальном виде с выходом 38% и 33% соответственно, их относительные конфигурации были определены с помощью COSY и NOESY спектров.

В отличие от аминоциклопентанола 126, его аналог аминоэтанол 137 реагировал с глиоксиловой кислотой в спирте с образованием двух изомерных продуктов 141 и 142 в соотношении 3:1 с суммарным выходом в 74% (Схема 35). Соотношение изомеров удалось улучшить (до 9.6:1) при проведении реакции в трифторэтаноле. Аминокислоты 141 и 142 можно разделить с помощью колоночной хроматографии. Строение аминокислот 141 и 142 было определено после их этерификации (CDI, EtOH) и сравнения спектральных характеристик этиловых эфиров с аминоэфирами 138 и 140.

CO,Et

НО ме

138

О

х

н со2н

TFE

О

ïï Ме

^>"С02Н

СО,Н

Ph

137

Схема 35.

Стереохимический

H

141 (7%)

Ph

результат

139 (38%)

н ^Ph

142 (67%)

перегруппировки

140 (33%)

аза-Коупа-Манниха

аминоциклопентанолов 126 и 137 можно объяснить рассмотрением конформаций иминиевого иона 187 (Схема 36). Так, если Я=Н то преобладающим будет (¿Г)-иминиевый катион (Я^СОгЕ!, Я2=Н), за счет отталкивания между объемной бензильной и сложноэфирной групп. Если Я=Ме, то к стерическим взаимодействиям между бензильной и сложноэфирной группой добавляется отталкивание метальной и сложноэфирной групп. Из-за этого (Е) и (2)-иминиевые катионы близки по стабильности. Уменьшение размера альдегида (С02Е1:—>С02Н) уменьшает отталкивание между метильной группой и Яь что приводит к преобладанию (^-иминиевого катиона.

126/137

BF3'EI20 or H+

R-

OH Bn OH

R R,

Лф*

Схема 36. R=H, Me; R1, R

143

= H, C02Et.

Bn 144

н

145

Ph

ВЫВОДЫ

Разработан метод синтеза г^/с-сочлененных 3-фенилоктагидроциклогепта[Ь]пиррол-4(2Н)-онов с использованием тандема реакций аза-Коупа и Манниха.

Впервые показана возможность стереоселекгивного синтеза транс-сочлененных 3-фенилоктагидроциклогепта[Ь]пиррол-4(2Н)-онов с использованием на ключевой стадии превращения перегруппировки аза-Коупа-Манниха.

Исследовано влияние эффективного объема заместителя при атоме азота аминоциклогексанолов на стереохимический результат перегруппировки аза-Коупа-Манниха.

Разработано два подхода к энантиоселективному синтезу производных транс-сочлененных октагидроциклогепта[Ь]пиррол-4(2Н)-онов, основанных на эпоксидировании по Ши и хроматографическом расщеплении диастереомерных смесей аминоциклогексанолов.

Разработана стратегия синтеза производных октагидроциклогепта[Ь]пиррол-4(2Н)-она, содержащих хиральный заместитель при атоме азота, использующая в качестве исходных соединений энантиомерно чистые производные 1-аланина.

Разработан метод стереоселекгивного синтеза ранее неизвестных производных оксодекагидроциклогепта[Ь]пиррол-2-карбоновой кислоты с цис- и транс-сочленением пролинового и циклогептанового циклов.

Осуществлен синтез неизвестных ранее производных октагидроиндол-2-карбоново й кислоты.

Показана принципиальная возможность синтеза ацетиларанотина, основанная на использовании тандема реакций аза-Коупа и Манниха.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ ИЗЛОЖЕНЫ В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ:

1. Куркин А. В., Белов Д. С., Юровская М. А. 7рети-бутиловый эфир (2S)-(л-тол11лсульфон11локс11)прош1оповои кислоты — удобный реагент прямого алкилпрования производных индола // Химия Гетероцикл. Соед. - 2008. - No. 9. - С. 1391-1398.

2. Belov D. S., Lukyanenko Е. R., Kurkin А. V., Yurovskaya М. A. Synthesis of (3AJ,3a£S,8a57?)-3-phenyIoctahydrocycIohepta[b]pyrrol-4(lH)-one via the aza-Cope-Mannich rearrangement // Tetrahedron. - 2011. - Vol. 67. - Issue 47. - P. 9214-9218.

3. Rybakov V. В., Belov D.S., Lukyanenko E. R., Kurkin A.V., Yurovskaya M. A. (l/f^J/fv3a5,8aS)-4-oxo-3-phenyI-l-[(lif)-l-phenylethyI]decahydrocycIoheptalb]-pyrroI-l-ium bromide И Acta CrysL - 2012. - Vol. E68. - Part 7. - P. o2227.

4. Belov D. S., Lukyanenko E. R., Kurkin A. V., Yurovskaya M. A. Highly stereoselective and scalable synthesis of trans-fused octahydrocycIohepta[b]pyrrol-4(lH)-ones via the aza-Cope-

Mannich rearrangement in racemic and enantiopure forms // J. Org. Chem. - 2012. - Vol. -77. - Issue 22. - P. 10125-10134.

5. Белов Г.М., Белов Д.С., Куркнн A.B., Юровская М.А. Реакция карбоаминироваиия, катализируемая палладием, в синтезе азотсодержащих гетероциклов// Химия Гетероцикл. Соед. - 2012. - No. 1. - С. 78-87.

6. Andreev I. A., Belov D. S., К u г kin А. V., Yurovskaya М. A. Synthesis of 4,5,6,7-tetrahydro-111-indole derivatives through successive Sonogashira coupling/Pd-mediated 5-endo-dig cyclization // Eur. J. Org. Chem. - 2013. - Vol 4. - Issue 4. - P. 649-652.

7. Белов Д. С., Лукьяненко Е. Р., Куркин А. В., Юровская М. А. Тандем реакций аза-Коупа-Манниха в энантиоселективном синтезе октагидроциклогепта[Ь]пиррола / III Международная конференция "Химия гетероциклических соединений", посвященная 95-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста. Москва, 18-21 декабря 2010. - С. 26.

8. Andreev I. A. Belov D. S., Kurkin А. V., Yurovskaya М. A. Synthesis of 2-aryl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indoles via subsequent Sonogashira coupling Pd/mediated cyclization / International Conference Catalysis in Organic Synthesis ICCOS-2012, Москва, Россия, 15-20 сентября2012.-P. 14.

9. Belov D. S., Kurkin A. V., Yurovskaya M. A. Scalable enantio- and stereoselective route to octahydrocycIohepta[b]pyrrol-4(lH)-one scaffold via the aza-Cope-Mannich rearrangement / International Conference Catalysis in Organic Synthesis ICCOS-2012, Москва, Россия, 15-20 сентября2012.-P. 29.

Подписано в печать 23.10.2013г. Формат А5 Печать цифровая. Тираж 100 экз. Заказ № 1220 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-т, д.28 Тел. 8(495)782-88-39

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ им. М.В. ЛОМОНОСОВА Химический факультет

На правах рукописи

04201363987

Белов Дмитрий Сергеевич

Тандем реакций аза-Коупа и Манниха в стереоселективном синтезе производных октагидроцикл огепта [Ь] пиррол-4(2Н)-она

02.00.03 - органическая химия

Диссертация на соискание учёной степени кандидата химических наук

Научный руководитель: к.х.н., доцент Куркин А.В.

Москва 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список используемых сокращений 4

1. Введение 5

2. Домино-реакции в синтезе производных пирролидина (Обзор литературы) 8

2.1. Анионные реакции 8

2.2. Радикальные реакции 11

2.3. Перициклические реакции 13

2.4. Реакции, катализируемые металлами 15 2.4.1 Палладий катализируемые реакции 15 2.4.2. Другие металлы 18

2.5. Катионные процессы 20 2.5.1. Реакция Манниха 20

2.6. Перегруппировка аза-Коупа-Манниха 25

2.6.1. Механизм 26

2.6.2. Стереохимия переходного состояния ' 28

2.6.3. Генерация иминиевого катиона 29

2.6.4. Природа заместителя у атома азота 31

2.6.5. Природа растворителя 31

2.6.6. Диастереоселективность 32

2.6.7. Энантиослективность 34

2.6.8. Другие аспекты перегруппировки 35

3. Обсуждение результатов 38

3.1. Синтез 1/мс-сочлененных октагидроциклогепта[Ь]пирролов 40

3.2 Синтез трамосочлененных октагидроциклогепта[Ь]пирролов 46

3.2.1. Доказательство относительной конфигурации цис- и /ирш/с-сочлененных

октагидроциклогепта[Ь]пирролов 50

3.2.2. Изучение факторов, влияющих на протекание реакции аза-Коупа-Манниха 53

3.2.3. Синтез энантиомерно чистых октагидроциклогепта[Ь]пирролов 56

3.2.4. Анализ энантиомерной чистоты 58

3.3. Синтез производных Ь-аланина 63

3.4. Синтез бициклических производных пролина 69

3.5. Синтез октагидро-1Н-индол-2-карбоновых кислот 77 4. Экспериментальная часть 84 Выводы 128 Список литературы 129 Приложение 140

Список используемых сокращений

Ас ацетил СН3СО-

А11 аллил СН2=СН-СН2-

Вп бензил С6Н5СН2-

Вос /ирет-бутоксикарбонил (СНз)зСОСО-

Cbz карбоксибензил PhCH2OCO-

CDI Ы,Ы-карбонилдиимидазол

COSY correlation spectroscopy

CSA 10-камфорсульфоновая кислота

DCC дициклогексилкарбодиимид C6HnN=C=NC6Hn

DMBA 1,3-диметилбарбитуровая кислота

DIPEA 1М,Н-диизопропилэтиламин

ее энантиомерный избыток

ег соотношение энантиомеров

HRMS high resolution mass spectrometry

Ind инденил-анион

L лиганд

rnCPBA л*-хлорпербензойная кислота

NOESY Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy

Ph фенил СбН5-

Red-Al бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия НаА1Н2(ОСН2СН2ОСНз)2

Tf трифлат CF3S02-

TFE трифторэтанол СРзСН2ОН

TMS триметилсилил (СНз)з81-

Ts тозил />-СН3-СбН4-802-

Д кипячение

ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография

ДМСО диметилсульфоксид

КССВ константа спин-спинового взаимодействия

МТБЭ метил-/ире/и-бутиловый эфир (СНз)зС-О-СНз

РСА рентгеноструктурный анализ

ТГФ тетрагидрофуран

ЯМР ядерный магнитный резонанс

1. Введение

Важнейшей проблемой современной синтетической органической химии является создание новых хемо-, регио-, стерео- и энантиоселективных методов синтеза полифункциональных соединений, обладающих полезными свойствами. Разрабатываемые при этом методы должны не только исходить из простых и коммерчески доступных субстратов и реагентов, но также должны значительно уменьшить экологические последствия реализации таких синтезов. Этот факт нашел отражение в резко возросшем интересе химиков-органиков к возможности использования в синтезе домино-реакций. Домино-реакции были определены Титце как процесс, включающий две гит более последовательные реакции, приводящие к образованию новой связи, проходящие при одинаковых условиях, без добавления дополнительных реагентов или катализаторов, причем, каждое последующее превращение осуществляется по функциональным группам, возникшим в результате предшествующих стадий [1]. Таким образом, химический процесс можно сравнивать с костями домино, выстроенными в ряд: достаточно подтолкнуть первую кость и все остальные последовательно упадут без изменения условий. В литературе, по отношению к процессам такого рода, также применяют термины 'тандемный' и 'каскадный' [2]. Полезность каждой конкретной домино-реакции оценивается на основании трех критериев: числу образовавшихся связей, возрастанию молекулярной сложности и пригодности процесса для широкого использования [1].

Дизайн каскадных реакций, приводящих к продукту, обладающему значительной структурной и стереохимической сложностью, представляет серьезный интеллектуальный вызов. Синтез структур, обладающих высокой молекулярной сложностью, может быть ценен сам по себе (например, в рамках diversity-oriented synthesis [3]), однако, чаще всего химики используют домино-реакции в синтезе природных объектов [4]. Именно природные вещества являются конечным тестом применимости для любой новой, в том числе, тандемной реакции.

Впервые домино-реакции привлекли внимание химиков в 1917 году в связи с one-poi синтезом тропинона 1 Робинсоном (Схема 1.1) [5]. Синтез, основанный на двойной реакции Манниха, существенно улучшил предыдущий подход как по числу стадий (1 вместо 17), так и по суммарному выходу (17 % вместо 0.75 %) [6]. Более того, сама реакция Манниха представляет собой трехкомпонентный домино-процесс и является одной из первых обнаруженных домино-реакций.

со2н

Me

СНО

N

С

СНО

+ H2N—Me +

О

О

тропинон (1)

С02Н

Схема 1.1.

Для разработки и воплощения в жизнь новых синтезов важно понимание источников сложности и форм, которые она принимает. Кори выделяет следующие основные элементы молекулярной сложности: размер молекулы, содержание функциональных групп, соединение циклов, содержание стереоцентров и реакционная способность [7].

В начале прошлого века ученые могли синтезировать только простые молекулы. С развитием аналитической базы, разработкой новых методологий синтеза, а также разработкой современной логики органического синтеза сложность целевых молекул сильно возросла. Более того, новые синтезы представляют собой не просто академическое любопытство, но и направлены на практически полезные решения. Например, одобренный в ноябре 2010 года полностью синтетический антираковый препарат халавен (2, Схема 1.2), содержит 19 стереоцентров, что означает, что для этого соединения существует более полумиллиона стереоизомеров [8]. Для высокоэффективного синтеза настолько сложных структур химики разработали огромное количество хемо-, регио-, диастерео- и. энантиослектвных реакций. Следующим логичным шагом на пути увеличения эффективности синтеза является объединение таких реакций в серии последовательных превращений без выделения промежуточных продуктов.

Тандемные реакции показали себя отличным инструментом для быстрого создания молекулярной сложности [9]. Недавняя оценка показала, что, основываясь на известных химических превращениях, возможно осуществить 1.8 миллиона one-pot двух стадийных процессов [10]. Так как оценка строилась на совместимости функциональных групп и

Ме

H2N ОН О'

Н

Схема 1.2.

реагентов участвующих в реакции, а также условий протекания реакций (температура, растворитель, рН), можно предположить, что солидная доля приходится на домино-реакции.

Молекулярная сложность может быть использована как индикатор границ органического синтеза и пробелов в существующих методологиях. Преодоление этих границ стимулирует развитие новой химии и новой логики синтеза.

Домино-реакции широко используются химиками-органиками в синтезе полифункциональных производных пирролидина. Используя каскадные процессы можно получать сложные молекулы, содержащие пирролидиновый фрагмент, со строго определенной стереохимией с высоким выходом. Примером таких процессов является тандем реакций аза-Коупа и Манниха. Эта надежная и эффективная методология успешно используется для синтеза сложных органических соединений, содержащих в своей структуре пирролидиновый фрагмент. Преимуществом этой реакции является последовательное образование нескольких связей и усложнение структуры соединения в "one-pot" трансформации. Важно отметить, что реакция аза-Коупа-Манниха, как любая [3,3]-сигматропная перегруппировка, протекает через упорядоченное шестичленного переходное состояние, что позволяет контролировать стереохимию конечного продукта.

Таким образом, исходя из всего вышесказанного, актуальной и перспективной задачей является разработка методов синтеза производных пирролидина, основанная на использовании реакции аза-Коупа-Манниха.

2. Домино-реакции в синтезе производных пирролидина (Обзор

литературы)

Пирролидиновый цикл является структурным элементом огромного числа алкалоидов и биологически активных веществ, в том числе лекарственных соединений. Существует множество методов сборки и функционализации пирролидинового кольца. Несмотря на кажущуюся простоту молекулы, пирролидин может нести на себе до девяти различных заместителей, входящих в состав 4 ассиметрических центров.

Безусловно, этот обзор не ставит своей целью полностью охватить существующие методы синтеза пирролидинов, основанные на домино-превращениях, а является попыткой дать представление о возможностях современного органического синтеза. В обзоре будут отражены исключительно реакции, создающие пирролидин из ациклических предшественников. Кроме того, за пределами рассмотрения останутся соединения формально содержащие пирролидиновое ядро, такие как: индолины, сукцинимиды, производные пирролидин-2-она, производные 2,3- дигиро-1 Н-пирролов и 3,4— дигиро-2Н-пирролов.

2.1. Анионные реакции

Х=0, N^2

(3)

4

%

И

Я

X

'И

\ +

I

«1 5

-БЯ;

-О

Схема 2.1.

В 2006 году в группе Аггарваля было разработано оригинальное превращение, основанное на реакции Михаэля между винилсульфониевыми солями и ТУ-Тб а-амино карбонильным соединениям [11]. На первой стадии реакции под действием сильного основания (БВи) генерируется Ы-анион 3, который присоединяется к винилсульфону 4 по реакции Михаэля (Схема 2.1). Далее образовавшийся ил ид 5 внутримолекулярно атакует карбонильную (или имино) группу с последующим БаО. замыканием эпоксидного (или азиридинового) цикла и образованием пирролидина 7. В качестве акцепторов Михаэля применялся легкодоступный дифенил винил сульфоний трифлат. Применение хиралыгой сульфониевой соли 9 позволило получать энантиомерно чистые продукты (11, Схема 2.2.),

однако, с меньшим выходом, чем в случае с использованием ахиральной сульфониевой соли 4.

О

Ме

Тэ-

.1ЧН

8

эви (2 экв.)

СН2С12 -20 °С

10

Ме^А

I

Тэ 11

(76%) ее=97%

Схема 2.2.

Этот подход в модифицированном виде был использован для синтеза производных 3-азабицикло[3.1.0]гексана (Схема 2.3).[12] В субстрате на месте карбонильной группы был стратегически расположен акцептор Михаэля. Каскад включает в себя меж- (12—>13) и внутримолекулярную (13—+14) реакцию Михаэля с последующим замыканием циклопропана 15. Реакция приводила к созданию трех новых стереоцентров с высокой селективностью за счет стерических взаимодействий в переходном состоянии.

С02Ме

Вгч

У

мн

I

Тэ

+

ТГО"

12

МаН

С02Ме

Ме<Э2С

Ч!ч

I

Тб

13

14

С02Ме

Нл.А.лН

N

I

Тэ

15 (76%) с/л >20:1

Схема 2.3.

Предложенный подход является комплементарным по отношению к известным синтезам эпоксидов и циклопопропанов и позволяет синтезировать труднодоступные субстраты.

Среди современных методов асимметрического синтеза все более заметную роль играет ораганокатализ. Сегодня это бурно развивающиеся направление современной органической химии. Прогресс в этой области существенно повлиял на разработку новых домино-превращений: недавно предложен подход с использованием каскада реакций аза-Михаэля и Михаэля, с применением в качестве органокатализатора дифенилпролинола 18, что позволило получить энантиомерно чистые производные пирролидина с высокими выходами (22, Схема 2.4) [13]. Важно отметить, что использование органокатализатора позволяет контролировать стереохимию 3 стереоцентров (¿/г=10:1 - 30:1), образующихся из ахиральных предшественников Главным недостатком метода является необходимость применения сильной акцепторной тозильной защитной группы для генерации ^-аниона.

(Ш

ГЛ РЬ 18

н отмв

10%

17

№ОАс, СНС13

С02Е1 РНО

Пч

N к Тз 22

80-94%, ее=99%

| н2о

РГ1

РЬ

(^у^отт

Ыр C02Et

РИ

РЬ

ОЕ1

С02Е1

К 'Ы

Схема 2.4

Позднее было обнаружено, что при замене каталитических количеств вторичного амина на стехиометрические, каскад реакций заканчивается не гидролизм енамина 28, а реакцией Манниха (Схема 2.5) [14]. Такая трехкомпонентная реакция создает два цикла и пять стереоцентров за одну синтетическую операцию. Реакция протекает с полным контролем стереохимии. Этот подход, в отличие от предыдущих, позволяет получить производные пирролидина 29 с цис- расположением заместителей в 3 и 4 положении. Такой результат можно объяснить обратимостью всех стадий и энергетически выгодным замыканием цикла. Поскольку исходные вещества не содержат элементов ассиметрии, то продуктами реакции являются рацематы. Впоследствии была показана возможность энзиматического кинетического расщепления рацемических смесей [15].

О

Н 24

н7о

23

N

СШ

СШ

с'

т

Вп 28

РСМ

сита

Н*

И

Л

лС02Е1

—н

N

I

Вп

29, 52-73%

Схема 2.5.

2.2. Радикальные реакции

В 2007 году МакМиллан предложил новую концепцию для асимметрических каталитических превращений: SOMO-катализ (singly occupied molecular orbital) [16]. Ее суть состоит в том, что альдегид 30, реагируя с вторичным амином 31, может приводить к образованию имина 32 (2л электрона) или енамина 33 (4 п электрона), которые могут быстро переходить друг в друга (Схема 2.6). Такое равновесие можно прервать одноэлектронным окислением енамина 33. Полученная частица 34 (катион-радикал) содержит 3 л электрона и активирована для атаки нуклеофилами.

О

Имины Енамины

НСМО активация ВЗМО активация

hA^Ri (А CXR -1е- С+ХР

30 N 2 _ R2 __ N 2

ГЛ 1 " Т

Ч1М РЦ ^ «1

н 32 33 34

31

Схема 2.6.

Основанный на этом подходе синтез пирролидинов начинается с образования енамина 38, в результате взаимодействия альдегида 35 и энантиомерно чистого имидазолидинона 37, котороый окисляется солями железа(Ш) (Схема 2.7) [17]. Образующийся радикал 39 присоединяется к алекену 36, а продукт присоединения далее окисляется до карбокатиона 41, который внутримолекулярно реагирует с нуклеофильным атомом азота. После гидролиза имина продукт реакции - пирролидин-3-карбальдегид 42, был получен с высоким выходом и энантиомерной чистотой. Интересно отметить, что 5-арил-пирролидин-3-карбальдегиды можно также получать по реакции аза-Коупа-Манниха (см. ниже, глава 2.6.), но в результате реакции можно преимуществено получить только рацемические транс-соединения.

Н

О'

NHNs

35

^Ph 36

10% 37 Fe(phen)3(SbF6)3>

ДМЭ, Na2HP04' -10 °C

H

Jl

п..

N

Ns

NHNs

39

40

41

38

Схема 2.7.

Фотохимические реакции являются мощным инструментом органической химии и зачастую позволяют синтезировать труднодоступные молекулы. Недавно был предложен метод синтеза трициклических полизамещенных производных пирролидина 46 (Схема 2.8) [18]. Авторами был предложен механизм, в котором реакция начиналась с [2+2] циклоприсоединения, иницированного облучением пиррола 43 светом ртутной лампы (254 нм). Соединения, содержащие ацильную группу в четвертом положении, претерпевали дальнейшее возбуждение, результатом которого являлся разрыв связи С2-СЗ (образование бирадикала 45). Затем проходила рекомбинация с образованием связи С2-С5. Реакция требует высокого разбавления (1ммоль/170 мл ацетонитрила), что крайне неудобно и практически исключает возможность получения пирролидинов 46 в граммовых количествах. Однако, авторам удалось провести синтез в капиллярном проточном реакторе (flow reactor) с эффективностью, доходящей до 21.8 г/день.

О О

Ме-Л R

EWG

hu

и EWG

44

О R

idEWG

...EWG

Схема 2.8.

2.3. Перициклические реакции

Реакция Дильса-Адьдера является мощным методом органического синтеза как сама по себе, так и в комбинации с другими превращениями. В 2004 году был предложен каскад, основанный на комбинации реакций Дильса-Адьдера и перегруппировки Шмидта [19]. В дальнейшем этот подход был использован в высокоэффективном полном синтезе Стенина (53, Схема 2.9) [20].

ТМБО

а:

.0

48

БпСЦ (70%)

49

51

52

Стенин (53)

Схема 2.9.

Синтез начинается с циклоприсоединения между силоксидиеном 47 и циклогексеноном 48, далее азидогруппа внутримолекулярно реагирует с карбонильной группой, активированной кислотой Льюиса, образуя азидогидрин 50. После антиперипралнарного перемещения связей и отщепления молекулы азота, образуется трицкилический амид 51 с выходом в 70%. Особого внимания заслуживает тот факт, что обе реакции в каскадном превращении катализируются одной и той же кислотой Льюиса.

В ходе превращения получают соединения, содержащие лактамный фрагмент, который образует прочный комплекс с кислотой Льюиса, что выводит катализатор из реакционной среды. Поэтому для протекания реакции необходимы стехиометрические количества катализатора. В 2013 году те же авторы предложили модифицировать подход и использовать в качестве растворителя гексафторизопропанол, что позволило использовать только каталитические количества катализатора (2.5 мольн. % "ПОД поскольку конечные лакта