Реакции гетероциклизации гидразоноамидов, тиоамидов и амидинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Ж**/-

Вельская Наталия Павловна

РЕАКЦИИ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ ГИДРАЗОНОАМИДОВ, ТИОАМИДОВ И АМИДИНОВ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

1 2 МАЙ 2011

Екатеринбург - 2011

4846096

Работа выполнена на кафедре технологии органического синтеза ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина»

Научный консультант - доктор химических наук, профессор

Бакулев Василий Алексеевич

Официальные оппоненты - доктор химических наук, профессор

Русинов Владимир Леонидович, г. Екатеринбург, ФГАОУ ВПО «УрФУ имени первого Президента России Б.Н. Ельцина», кафедра органической химии

доктор химических наук, профессор Ненайденко Валентин Георгиевич,

Москва, МГУ им. М.В. Ломоносова, кафедра химии нефти и органического катализа

доктор химических наук, профессор Масливец Андрей Николаевич,

г. Пермь, Пермский государственный ниверситет, кафедра органической химии

Ведущая организация - Российский университет дружбы народов,

г. Москва

Защита состоится 16 мая 2011 года в 15°° часов на заседании специализированного совета Д 212.285.08 в ФГАОУ ВПО «УрФУ им. первого Президента России Б.Н. Ельцина» по адресу: г. Екатеринбург, ул. Мира, 28, третий учебный корпус, ауд. Х-420.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГАОУ ВПО «УрФУ им. первого Президента России Б.Н. Ельцина».

Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять но адресу: 620002, Екатеринбург, К-2, ул. Мира, 19, ФГАОУ ВПО «УрФУ им. первого Президента России Б.Н. Ельцина», ученому секретарю совета университета,

тел. (343)3754574, факс (343)3754135, e-mail: orgchem@mail.ustu.ru

Автореферат разослан 15 апреля 2011 года

Ученый секретарь специализированного совета,

ст. науч. сотр., канд. хим. наук Поспелова Т.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время химия азот- и серусодержащих гетероциклических соединений является одной из интенсивно развивающихся областей органической химии, поскольку именно с наличием гетероциклического фрагмента связывается физиологическая активность многих веществ, как природных, так и синтетических. Внимание химиков привлекает получение все более сложно построенных линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем, содержащих как один, так и несколько одинаковых или различных гетероатомов. Важным фактором для конструирования таких сложных гетероциклических систем является выбор доступных субстратов, обладающих большими препаративными возможностями. С этой точки зрения перспективными исходными соединениями являются гидразоны, содержащие амидную, тиоамидную и амидиновую функцию.

Амидная, тиоамидная и амидиновая функциональные группы являются производными карбоновых кислот и отличаются только природой гетероатома. Хорошо известны особенности их структуры, реакционной способности, возможности использования в гетероциклической химии для синтеза производных имидазола, триазола, оксадиазола, тиазола, пиридина, пиримидина, 1,3,5-триазина, пуринов, витамина В12, индольных алкалоидов и других биоактивных природных соединений.

С другой стороны, гидразоны представляют собой уникальный класс химических соединений, способных выступать в роли электрофилов и нуклеофилов, а также подвергаться различным типам окислительных или восстановительных трансформаций. Особый интерес представляют гидразоны как субстраты перициклических превращений. В этом случае они являются источником разнообразных активных интермедиатов реакций Дильса-Альдера или [3+2] - диполярного циклоприсоединения, взаимодействующих с различными типами дие-нофилов и диполярофилов с образованием новых гетероциклических систем, которые играют важную роль в химии природных и биологически активных соединений, используются в качестве хиральных лигандов и катализаторов в асимметрическом синтезе.

Анализ литературных данных по синтезу и химическим свойствам гидразонов, содержащих амидную, тиоамидную и амидиновую группу показал, что многие аспекты химии этих соединений не изучены, а имеющиеся данные часто носят единичный характер. Проведение такого комплексного исследования создает предпосылки для формирования нового направления синтеза азот- и серусодержащих гетероциклических соединений с различным размером цикла и различными комбинациями гетероатомов, а также для получения новых сложных гетероциклических систем и ансамблей. Развитие этого направления позволит решить ряд важных вопросов фундаментального характера, касающихся проблем протекания альтернативных вариантов циклизации в молекулах полифункциональных соединений и осуществления направленного синтеза в условиях конкуренции нескольких реакций или превращений.

Особую важность имеет вопрос о роли гидразонной группы в процессах гетероцикли-зации, нуклеофильные центры которой могут непосредственно взаимодействовать с электрофилами, участвовать в перициклических трансформациях в составе гетеродиеновой системы, а также включаться в окислительные циклизации. Кроме того, гидразоны имеют подвижную систему двойных связей и свободные пары электронов, что способствует созданию сопряженной системы, способствующей передаче электронных эффектов от имеющихся в молекуле заместителей на электрофильные и нуклеофильные центры, обеспечивая, таким образом, возможность управления их реакционной способностью. Следует отметить и тот

факт, что наличие подвижных протонов может обеспечить стабилизацию гетероциклов, образующихся при взаимодействии других активных центров, или, при благоприятных условиях, привести к образованию диполярных интермедиатов.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 98-03033044а, № 01-03-33173а, № 04-03-32926а, № 08-03-00376а, № 08-0332208-ГФЕНа, № 10-03-96084-р-урал_а), гранта Минобразования РФ (С-Петербург, грант 97-0-9.4235).

Объектами исследования являются гидразоны, содержащие амидную, тиоамидную и амидиновую группу. Функциональная группа может быть частью гетероциклической системы:

Целью работы является проведение комплексного исследования реакционной способности гидразонов, содержащих амидную, тиоамидную и амидиновую функцию и определение роли гидразонной группы и других функциональных фрагментов в осуществлении направленного синтеза новых гетероциклов и гетероциклических систем, а также реализации новых направлений и механизмов гетероциклизации.

Для достижения намеченной цели необходимо решение следующих задач:

• изучение реакционной способности гидразонов с амидной, тиоамидной и амидиновой группой, определение наиболее активных центров, а также возможности селективного образования одного из циклических аддуктов в зависимости от структурных особенностей исходных реагентов и условий процесса (тип циклизующего агента, растворитель, температура, катализатор);

• установление влияния различных факторов на возможность реализации для этих соединений новых механизмов гетероциклизации в реакциях с бифункциональными агентами, окислителями, а также в перициклических превращениях,

• разработка новых методов синтеза различных азот-, кислород- и серусодержащих моно- и полициклических соединений, в том числе содержащих остатки природных соединений (триптамина, аминокислот, алкалоида цитизина);

• изучение структурных особенностей синтезированных гетероциклов или гетероциклических систем экспериментальными и теоретическими методами, а также их химических свойств с целью получения новых модифицированных производных;

• изучение биологической активности синтезированных соединений.

Научная новизна работы. Определены особенности реакционной способности гидра-зоноамидов, тиоамидов и амидинов и установлено, что введение гидразонной группы существенно расширяет синтетические возможности этих соединений, нуклеофильные центры которой или непосредственно участвуют в гетероциклизации и включаются в состав нового цикла, или играют активную роль в реализации альтернативных направлений реакции циклизации, способствуя передаче электронных эффектов заместителей на другие активные центры.

В результате проведенного исследования синтезирован широкий спектр гетероциклов, конденсированных гетероциклических систем и ансамблей: 4,5-дигидротиофенов, дигидро- и

i x = о, э, n¿1

; Я = н, ОН; Я1 = А)к, Аг :;х : Ш2Я3= N42, МНА1к, ШАг, МА1к2: '........' (Г1 = СМ, РИ, Не(; ^ = Н, А1к

1

тетрагидро-1,2,4-триазинов, 2,6-дигидро-7Я-пиразоло[3,4-е]-1,2,4-триазинов, 2,7-дигадро-тиено[3,4-е]-1,2,4-триазинов, 3,4-дигидро-2Я-1,3-тиазинов, 7Я-пиразоло[5,1-6]-1,3-тиазинов, тиазоло[3,2-я]индолов, 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов, 5-амино-2Я-1,2,3-триазолов и 4Я-1,2,3-тиадиазоло[5,4-А]индолов, получены новые гетероциклические системы: гекса-гидро-4Я-пиразино[2,1 -с]-1,2,4-триазины, тетрагидро-7^.4-1,2,4-тиадиазоло[5,1-е]-1,2,3-тиа-диазолы, 1Н-ТК1,2,3-тиадиазоло-[ 1,5-6]-1,2,4-оксатиазолы, 1 Н-Ткл-1,2,3-тиадиазоло[ 1,5-6]-1,2,4-дитиазолы, 5аЯ-пирроло-[3',4':4,5]-1,3-тиазоло[3,2-я]индолы, 1,2,4-дитиазоло[4,3-о]-индолы, 2Я-1,2,3-тиадиазоло[5,4-6]индолы.

Обнаружена новая реакция внутримолекулярной циклизации Х-алкилпроизводных арилгидразонотиоацетамидов с третичной тиоамидной группой. На основании кинетических и синтетических исследований предложен механизм, определены кинетические параметры и энергия активации процесса, установлены его основные закономерности. Показано каталитическое действие ацетата меди (II).

Разработан новый метод генерирования 1,3-диполярных интермедиатов азометинилид-ного типа, предложен механизм образования 1,3-диполярных соединений на основании теоретических (квантово-химических) и синтетических исследований, осуществлен синтез новых гетероциклических неароматических систем, являющихся структурными аналогами алкалоидов пирролизидинового, индолизидинового и хинолизидинового ряда.

Выявлена новая перегруппировка 1,2,3-тиадиазольного цикла в 1,2,4-триазины через 1,3-диполярные интермедиа™ азометинилидного типа.

Впервые показано, что 2-арил-5-имино-1,2,3-тиадиазолы и 2Я-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-6]индолы являются скрытыми 1,3-диполями, которые способны взаимодействовать с алки-нами, алкенами и гетерокумуленами по механизму [3+2]-циклоприсоединения.

Исследована структура и свойства синтезированных гетероциклических соединений, определена их стабильность. Показано, что для 7Я-пиразоло[5,1-А]-1,3-тиазинов, тиазо-ло[3,2-й]индолов, 5аЯ-пирроло[3',4':4,5]-1,3-тиазоло[3,2-я]индолов, 1,2,4-дитиазоло[4,3-я]-индолов происходит частичное формирование дополнительного цикла и образование структур, близких к тиапенталенам, в то время как для тетрагидро-714-1,2,4-тиадиазоло[5,1-г]-

1.2.3-тиадиазолов, 1Я- 7>.4-1,2,3-тиадиазоло-[1,5-А]-1,2,4-оксатиазолов, 1Н-7Х1-1,2,3-тиа-диазоло[1,5-А]-1,2,4-дитиазолов происходит образование новых бициклических гетероциклических систем с гипервалентным атомом серы.

Практическая значимость. Разработаны новые удобные методы синтеза 2,5-дигидро-

1.2.4-триазинов, 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазинов, дигидропиразоло[3,4-е]-1,2,4-триазинов, дигидротиено[3,4-е]-1,2,4-триазинов, 5-амино-2,5-дигидро-1Я-1,2,3-триазолов, 4,5-дигидро-тиофенов, которые представляют интерес для медицинской химии и сельского хозяйства как потенциальные биологически активные вещества.

Предложен новый метод аннелирования 1,2,4-триазинового цикла к азациклоалканам различного строения, а также новый метод синтеза спиро-1,2,4-триазин-3,Г-циклогексанов, позволяющий получить неароматические бициклические 1,2,4-триазины с высокими выходами.

Разработан препаративный метод синтеза 2-арил-5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов и предложен новый метод синтеза 1,2,3-тиадиазолоиндолов, показано, что введение ацильного или алкильного заместителя в иминогруппу 2-арил-5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов способствует повышению стабильности гетероцикла.

Осуществлен синтез серии 5-амино-2#-1,2,3-триазолов каталитическим окислением соответствующих гидразоноамидинов, а также получен ряд новых полициклических гетероциклических ансамблей, содержащих наряду с 1,2,3-триазольным циклом, тиазольный, ими-дазольный, 1,2,4-триазольный фрагменты, триптамин или различные варианты трет-циклоалкиламинов, в том числе замещенные пиперазины и цитизин.

Проведен первичный скрининг биологической активности синтезированных соединений, выявлено несколько гетероциклических систем, производные которых обладают высокой фунгицидной активностью: гексагидропирроло[2,1-с]-1,2,4-триазины, 4Н-\,2,3-тиадиа-золо[5,4-4]индолы и 5-амино-2#-1,2,3-триазолы.

Апробация работы и публикации. Основные результаты диссертационной работы опубликованы в ведущих научных журналах и прошли апробацию на международном конгрессе по гетероциклической химии (Вена, Австрия, 1999), международных конференциях по органическому синтезу (Венеция, Италия, 1998; Варшава, Польша, 2000), на международных симпозиумах по органической химии серы (Флоренция, Италия, 1998; Шеффилд, Великобритания, 2000), Европейских коллоквиумах по гетероциклической химии (Руан, Франция, 1998; Авейро, Португалия, 2000; Антверпен, Бельгия, 2008), международной конференции по органической химии, посвященной 100-летию И.Я. Постовского (Екатеринбург, Россия, 1998), XX Всероссийской конференции по химии и технологии соединений серы (Казань, Россия, 1998), 1-й Всероссийской конференции по химии гетероциклов (Суздаль, Россия, 2000), 10-м симпозиуме по гетероциклической химии «Голубой Дунай» (Вена, Австрия, 2003), международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, Россия, 2009), 11-м международном симпозиуме журнала «Tetrahedron» (Пекин, Китай, 2010). Автором сделаны доклады по диссертационной работе в Нанкай-ском университете (Китай) в 2007, 2008 и 2010 году.

По материалам работы опубликовано 2 обзора и 30 статей в ведущих международных и российских журналах.

Личный вклад автора. В диссертационной работе обсуждены и обобщены результаты, полученные лично автором или в соавторстве. Автор определял цель и задачи научного направления и разрабатывал методы их решения, проводил интерпретацию и описание результатов, формулировал выводы.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, главы обсуждения собственных исследований автора, экспериментальной части, выводов, 3 приложений и библиографического списка, содержащего 363 наименования. Объем работы 548 страниц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Глава 1. Синтез, структура и свойства гидразонов, содержащих амидную, тиоамидную и амидиновую группу

Первая глава содержит обзор научной литературы, включающий известные методы синтеза, особенности структуры и реакции гетероциклизации гидразонов, содержащих дополнительные нуклеофильные центры в заместителе у атома углерода гидразонной группы.

Глава 2. Обсуждение результатов 2.1. Синтез гидразоноамидов, тиоампдов, амидинов

Для синтеза тидразонов, содержащих необходимые функциональные группировки, был использован ряд методов: конденсация гидразинов с карбонильными соединениями, взаимодействие диазониевых солей с соединениями, содержащими активную СЬЬ-группу, а также различные варианты модификации функциональных групп. В результате мы получили широкий ряд гидразоноамидов, тиоамидов и амидинов 3-9 с отличающимися по электронному и пространственному эффекту заместителями у реакционных центров.

Схема 1

RVV* н o^n-r3 3 R2 н ^ : 4 R2 i r4 ! r1-n"n4 : r2-/~nh2 : 5 r3 h f 6 h2n

nh2 7н <rv Me RVV^n H Ун 8 s' r5 r6 r1 ад ____Я____н__________

Q&

R1 = Ме, Bn, Вое, 4-ВпОС6Н„, 4-ЕЮС6Н4,4-МеОС6Н4,4-МеС6Н4, Ph, 4-FC6H4, 4-CIC6H4, 2,4-С12С6Н3, 4-ЕЮ2СС6Н4, 2-CF3C6H4, 4-CF3C6H4, 3,5-(CF3)2C6H3, 4-N02C6H4 NR2R3= NH2, NHMe, NHEt, NHBu, NHBn, NHPh, NMe2, NMeBn, NMeC6H,,-cyclo.

N~x X = CH2' (сн2>2. осн2. (СН2)з, SCH2, CH2NPh, R5 = H, Me, Ph R6 = H, MeO, Me, Cl, Br, F, CF3

N

Спектральные данные гидразонов 3, 4, 6-9 свидетельствуют о том, что для этих соединений характерно формирование внутримолекулярных водородных связей. Количество изомеров, образование которых связано с возможностью геометрической изомерии относительно двойной C=N связи, а также различным расположением связей С=Ы и С=Х, зависит от структуры гидразонов и в значительной степени определяется природой заместителей Я4 и ^Я3.

Схема 2

гидразонная форма азо-форма

Lx_.nj??r3J

z, eis

:ri ; :r14 :

: n-n . : vn 4

......... x.;

Z, trans ^

Ф E, Irans

—- R4 ¡Ri-nh: ,R4 Bi-N^^X-: ......N'

i.NRW. E, trans

nr2r3':

r,-n R4 'n

,x E, eis

.4

nr2r3

H-X

v-ii

Q -

® Z.cis x = 0, s, nh, noh ®

Гидразонопроизводные циануксусной кислоты 3 и 4 (R4=CN) и гидразоны 7-9, содержащие гетероциклический фрагмент, в растворе (ЯМР *Н) существуют в форме одного изомера. Данные РСА для кристалла арилгидразонотиоацетамида 4 с циклической трет-

аминогруппой (схема 2, 1) показывают, что их структура соответствует E.trans-томеру, в то время как для гидразонопроизводных 1,3-дигидроиндол-2-тиона 9, по данным РСА, характерно существование в форме Z,c«-H30Mepa (схема 2, II). Стабилизация изомеров осуществляется за счет водородных связей, в которых принимают участие атомы азота гидразонной группы, атом серы тиоамидного фрагмента, а также атомы водорода в а-положении цикло-алкиламинного фрагмента этих соединений.

Арилгидразоны 6, содержащие амидоксимную группу, обычно имеют в спектре ЯМР 'Н два набора сигналов протонсодержащих групп, что является следствием присутствия в их молекуле большого числа гетероатомов, подвижных протонов и приводит к образованию дополнительных водородных связей, фиксирующих две изомерные формы.

Особый случай представляет структура амидиногидразонов 5. В отличие от соединений 3, 4, 6-9, они существуют в форме азо-таутомера, что было впервые доказано нами с помощью ИК-спектров, спектров ЯМР 'Н, а также данных РСА (схема 2, III).

Следует отметить, что данные РСА свидетельствуют о том, что гидразонная группа находится практически в одной плоскости с ароматическим циклом и нуклеофильными центрами функциональных групп. Такое пространственное расположение структурных фрагментов способствует перекрыванию атомных орбиталей и передаче электронных эффектов по сопряженной системе двойных связей в молекуле. Это подтверждается смещением сигналов NH-групп гидразонного и функциональных фрагментов в спектрах ЯМР 'Н в область более сильного поля (0.5-1.0 м.д.) при изменении природы заместителя в ароматическом цикле от электроноакцепторного (NO2, CFj, CC^Et) до электронодонорного (ОМе, OEt, ОВп).

2.2. Химические свойства гидразоноамидов, тиоамидов, амидинов

Учитывая нуклеофильный характер реакционных центров гидразонной группы и присутствующих функциональных групп, можно предположить, что наиболее характерными реакциями исследуемых соединений являются реакции с электрофильными агентами и процессы окисления.

2.2.1. Реакции алкилирования и ацилирования

Алкилирование арилгидразонов с амидной группой 3 йодистым метилом и йодистым этилом приводит к образованию продуктов алкилирования по аминному атому азота гидразонного фрагмента молекулы.

Схема 3

r5 cn R*Y10a,6 М;В3-=Н: C5NF512, ДМФА, NC О F

N X - ДМФА.ТЭА Н i ТЭА, 60-80 °С , HN-NA,/^

R1 N'^CONHR2 - R'N-N^CONR2R3-R" , \\ /N

54-91% R N CDNR R 54-55% R R2 ^

11a-e 10 Y=l R5=Me (a), Et (6); 3 13a.6 F F

3 R1=4-MeOC6H4, 4-CIC6H4, 2,4-С12С6Нз, 4-ЕЮ2СС6Н4; R2=Me, Bn, С6Н1Гсус/о 11 RWMeOCeH, R5=Me R2=Me (a). C6H,,-cyc/o (6), Bn (в); R1=4-CIC6H4 R2=Me R5=Me (r), Et (д); R1=4-Et02CC6H4 R5=Me, R2=C6H1rcyc/o (e) 13 R1=4-CIC6H4, R2=H (a), R1=2,4-CI2C6H3 R2=Me (6)

При взаимодействии гидразонов 3 с пентафторпиридином 12 направление реакции изменяется и в результате образуются соответствующие тетрафторпиридиламиды 13а,б.

Арилгидразонотиоацетамиды 4 (R'=H, R4=CN) при алкилировании и гетарилировании образуют 5-метил- и S-тетрафторпиридилпроизводные 14 и 15.

Схема 4

н ?м

10а,6, ДМФА, ТЭА, 60-80 °С

............'

н Г

С5^512, ДМФА, ТЭА, 60-80 °С

67%

МС 3

ы

к1 в2

N

Г Р

15

15К1=4-МеОС6Н4

14а-е МЯ2 4

14 К5=Ме Р2=Н Р1=4-МеОСбНд (а), К2=Ме R1=4-MeOC6H4 (6), 4-С1С6Н4 (в), 4-СР3С6Нд (г); а5=Е1 Я2=Ме К1=4-МеОС6Н4 (д); К5=А11у1 R2=H R1=4-MeOC6H4 (е)

Исследование реакции алкилирования 2-арилгидразонотиоацегамидов с третичной аминогруппой 4 (Ж211'=ЫА1к2, Я^СМ) в различных условиях позволило разработать методику синтеза З-алкилсульфанил-2-арилазо-З-диалкиламиноакрилонитрилов 16-18.

Схема 5

Н Т

R5Y 10а,в,г

; И" = СМ ; ДМФА, КОН, 0-5 "С

N0

Ш^316 К5=Ме .. „ , 17Я5=АНу1

18 R5=Propargyl

94 соединения

58-99%

10 У=1 R5=Me (а), У=Вг К5=А11у1 (в), ргорагду! (г) 16,17,18 К1=4-ВпОС6Н4, 4-МеОС6Н4, 4-ЕЮС6Н4, 2,4-Ме2С6Н3, 4-МеС6Н4, РЬ, 4-РС6Н4, 4-С1С6Н4, 2-СР3С6Н4, 2-С1-4-МеС6Н3, 2,4-С12С6Н3, 4-СР3С6Н4,4-ЕЮ2СС6Н4,4-Ы02С6Н4, 3,5-(СР3)2С6Н3 МКг(*3=МИв2, ЫМеВп, ММеС6Н1гсус/о, Х=СН2, (СН2)2, ОСН2, (СН2)3, ЭСН2, СН2МРИ

В отличие от арилгидразоноциантиоацетамидов 4 (схема 5), при алкилировании этан-тиоамидов 4 (К4=РЬ, Не!) в присутствии оснований не происходит образование соответствующих алкилсульфанилпроизводных 19. Однако при алкилировании этих соединений избытком галогеноалканов 10а,в-д достаточно легко образуются соли 20-23.

к4

кон —к-

я1

Схема 6

н I

К5у ацсщн

10а,в-д 65-97%

н

„.-"•■/у

® б

Vе

10 У=1 Р5=Ме (а), У=Вг ^=А1!у1 (в), У=Вг Я5=Ргорагду1 (г), У=Вг R5=Bn (д) 20-23 R1=4-N02C6H4, РИ, 4-МеОС6Н4 Ш2В3= М^ X = СН2, (СН2)2, ОСН2, (СН2)2, ЗСН2, СН2ЫРМ

20 Я5=Ме, 21 Я5=Вп, 22 Я5=А]|у1, 23 R5=Propargy^ 22 соединения

Арилгидразоноацетамидины 5 при взаимодействии с ангидридами и хлорангидридами кислот в пиридине дают продукты ацилирования по аминогруппе амидинового фрагмента:

Схема 7

Р3

Н2М

N..

Р2

^5со)2о Т

С1

Н4=СЧ ЫК2В3=

пиридин, 25 °С, 20 ч

ис Г\

55-75%

Р5

5 24 25

24 R5=CFз (а) 25 Р5=С6Н, ,-сус/о (а) 26 Р1=4-МеОС6Н4 Х=СН2 Р5=СР3 (а), Х=0СН2 Р5=СР3 (6), С6Н1гсус/о (в); ^М-МОгСвН» Х=СН2 К5=СР3 (г) Алкилирование амидоксимов б протекает при кипячении с галогеналканами 10а,б,е в этиловом спирте, тогда как ацилирование этих соединений хлорангидридами кислот 25б-г в

пиридине проходит уже при комнатной температуре. В результате были получены соответствующие О-алкилированные и О-ацилированные производные 27 и 28.

СО^2^

27 N42

10а,6,е МаОН. Е10Н 48-75%

Схема 8

СОМ^3 R5COCI, 256-г

Н Т"""

н СО^Ъ3 о

50-55%

10 У=1 К5=Ме (а), К5=Е1 (б), У=С1 Р5=СН2С6Н4ОМе-4 (е) 27 R1=4-FC6H4, 4-С1С6Н4, 4-ЕЮ2СС6Н4; NR2R3=NHMe, МНВп; Rs = Ме, Е1, СН2С6Н4ОМе-4

NN2 ------------"2'" 28а-в

25 Р5=4-МеС6Н4(б). 2-ТЫепу1 (в), 2-Ригу1 (г) 28 Р1=4-С1С6Н4 МК^3=ЫНМе Р5=4-МеС6Н4 (а), 2-ТМепу! (6), 2-Ригу! (в)

Таким образом, алкилирование и ацилирование арилгидразоноамидов, тиоамидов, ами-динов и амидоксимов происходит с участием различных нуклеофильных центров, в зависимости от строения исходных гидразонов и типа используемого реагента. Проведенное исследование позволило нам определить наиболее активные нуклеофильные центры в молекуле исследуемых соединений, условия, позволяющие модифицировать их структуру, ввести новые функциональные группы.

2.2.2. Реакции гидразонов с ортоэфирами

Несмотря на обширность проведенных исследований реакций гетероциклизации с участием ортоэфиров, взаимодействие этих реагентов с гидразоноамидами, тиоамидами и ами-динами ранее не изучалось.

При кипячении арилгидразоноцианацетамидов 3 (Ж21< =ИН2) с ортоэфирами 29а-в в уксусном ангидриде были получены ациламиды 32, что можно объяснить пиролизом первоначально образующихся 2,5-дигидро-1,2,4-триазинов 31.

Схема 9

^ R5C(OEt)з 29а'в

1 ^ 1|п!пЗ -1

ЫЯЪ3 3

Метод А: (Ме0)20 Метод Б: м-ксилол

Т л061

R 30

0

31 R1

"уМ

ны-м н 1

NN

Ъ»

29 R5=H (а), Ме (6), Е1 (в)

Б: 48-83% 9 соединений

32

А: 40-83%

31,32 Р5=Н, Ме, ЕЬ Р1=4-МеОС6Н4, Р11, 4-С1С6Н4, 4-ЕЮ2СС6Н4, 3-СРС6Н4, 3,5-(СР3)2СвН3, 4-М02С6Н4 Изменение условий реакции: использование в качестве растворителя сухого ж-ксилола и отгонка образующегося в ходе реакции этилового спирта (метод Б) позволили получить соответствующие 2,5-дигидро-1,2,4-триазины 31 для всех используемых в качестве исходных соединений арилгидразоноацетамидов 3.

Анализ реакционной массы, полученной при взаимодействии арилгидразоноацетамида 5 (И1=4-ЕЮ2ССбН4) с триэтилортоформиатом, с помощью ЯМР Н показал, что в смеси присутствуют соединения 30,31 и 32 в соотношении 3:1:6. Процентное содержание циклического тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрила 30 достаточно высоко (30%), по сравнению с содержанием 2,5-дигидропроизводного 31. Это позволило нам предположить, что тетрагид-ротриазины такого типа более устойчивы, чем дигидротриазины 31. Подтверждение этого предположения было получено при использовании в качестве исходного реагента в исследуемом превращении Л'-замещенных арилгидразоноцианацетамидов 3 (ЫК:К.3=МНА1к), для ко-

торых невозможно отщепление третьей молекулы этилового спирта и превращение в дигид-ротриазины. Действительно, в реакции Л'-алкилацетамидов 3 с триэтилортоформиатом были получены достаточно устойчивые 5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазины 33 (схема 10), содержащие в положении 4 триазинового цикла алкильный заместитель (К2).

к

НС(ОЕЦз

Схема 10 О

N0.

Д. «СЕ.

А ^Н К1 ОЕ1

46-76%

33 К-4-МеОС6Н4, 4-МеС6Н4, РИ, 4-РС6Н4,

4-С1С6Н4, 2,4-С12С6Н3, 3-СР3С6Н4, 4-ЕЮ2СС6Н4, 4-М02С6Н4; ^=Ме, Е1, Ви, Вп

Взаимодействие арилгидразонотиоацетамидов 4 с триэтилортоформиатом также привело к образованию 2,5-дигидро-1,2,4-триазинового цикла (схема 11). Селективное образование 1,2,4-триазинтионов 34 указывает на то, что в этой реакции наиболее активными нук-леофильными центрами являются атом азота тиоамидной группы и аминиый атом азота гид-разонной группы. Карбоксамидная группа для гидразонов 4 (К4=СОЫН2) и атом серы в циклизации не участвуют.

Схема 11

(О

н 1

] ш2н3=мн2 :

НС(ОЕ1)3 м-ксилол, кипячение. 0.5-3

4

34 К4=СЫ Я1=4-МеС6Н4 (а), 4-С1С6Н„ (6);

48-80%

Г " Т Ни

35

К"=СОМН2 К1=4-С1С6Н„(в); к"= /"О к1=4"С|С6Н4 (г); к4= Т-^0 К1="-МеС6Н4 (д), 4-С1С6Н4 (е)

35 Я1=4-С1СбН4, _О

Тиоксо-2,5-дигидро-1,2,4-триазины 34 также гидролизуются в соответствующие фор-милтиоамиды 35, как и дигидротриазиноны 31. Однако это требует более длительного кипячения.

Взаимодействие арилгидразоноацетамидинов 5 с ортоэфирами в разных растворителях, при разных температурах и соотношении реагентов приводит к образованию смеси нескольких продуктов, разделить которые нам не удалось.

В реакции арилгидразоноамидоксимов 6 с триэтилортоформиатом в ДМФА при комнатной температуре и присутствии каталитических количеств эфирата трехфтористого бора с помощью ТСХ было зафиксировано образование двух соединений, которые удалось разделить методом дробной кристаллизации из этилового спирта. На основании анализа данных спектров ЯМР 'Н, "С, ИК- и масс-спектров, а также данных РСА, полученным соединениям была предложена структура 1,2,4-оксадиазолов 36, образующихся при гетероциклизации с участием нуклеофильных центров амидоксимной группы (МН2 и И-ОН), и 2,5-дигидро-1#-1,2,3-триазолов 37, как результат перегруппировки Боултона-Катрицкого £-изомера 1,2,4-оксадиазолов 36 (схема 12).

Схема 12

N014

Н;

НС(0Е1)3, ВР3- ОЕ12

6 1ЧН? -

I ...........ДМФА, 20 °С

72-83%| ¡ш^м^]:

Н

сомш?2

ТГ

Зба-в Т-изомер

N

..Лн

СОЫНЯ2 1

«ч>

N-0

_ 36 Е-изомер.

50-72%

36 к,=4-С1СеН4 [Ч2=Ме (а), Е( (6), С6Н,,-сус/о (в)

37 К1=4-С1СеН4 И2=Ме (а), Е1 (6), Вп (в),

СеН, ,-сус/о (г) Р1=4-МеОС6Н4 Р2=Ме (д), Вп (е); ~ "

38 Г*1=4-МеОС6Н4 (а), 4-С1С6Н4 (6)

20-30% 9

СОЫН^

А*ни

N—N4 о

Следует отметить, что в этой перегруппировке может участвовать лишь Я-изомер соединения 36, поскольку только для него реализуется пространственно благоприятная структура для осуществления такого превращения. Повышение температуры реакции до 50 °С или кипячение полученных 1,2,4-оксадиазолов Зба-в в высококипящем растворителе приводит к получению в качестве единственного продукта соответствующих триазолов 37а-е. Это происходит благодаря переходу 2-изомера соединений 36 при повышении температуры в более выгодный для трансформации Я-изомер.

Гидразоноамидоксимы 6, содержащие карбоксамидную группу с третичной аминогруппой, с ортоэфирами не взаимодействуют. При нагревании их с этими реагентами происходит внутримолекулярная циклизация с образованием аминоизоксазолов 38а,б (схема 12).

Реакция арилгидразоноамидоксимов 6 с триэтилоргоацетатом 296 и триэтилортопропи-онатом 29в приводит к образованию 1,2,4-оксадиазолов 39. При этом наряду с гетероцикли-зацией происходит этилирование аминного атома азота гидразонной группы, что препятствует осуществлению перегруппировки в триазолы типа 37.

Схема 13

СК .СОМ}^3

:

296,в, ВР3'ОЕ^,

ДМФА, 20 'С

□ соми2н'

Е(0Ко

я4—

7 соединений

39 В1=4-МеОС6Н4,4-С1С6Н4; Ш^ЫНг, МНМе, МНВп; (Ч^Ме, Е1 Использование в реакции с триэтилортоформиатом О-алкил- и О-ацилпроизводных амидоксимов 27 и 28, в которых наиболее активный нуклеофильный центр (>ЮН-группа) защищен алкильной или ацильной группой, позволило изменить направление циклизации. В результате были получены 2,5-дигидро-1,2,4-триазины 40 с гидроксииминогруппой в положении 5 гетероцикла.

Схема 14

н СОМ1?2Р3

п I

НС(ОЕ1)3, ВР3" ОЕ12, ДМФА

27,28

40 (^М-РСеН* 4-С1С6Н4; Ш2Р!3=МНМе, МНВп; К5=Ме, Е^ СН2С6Н4ОМе-4, 4-МеС6Н4СО

II ¡Г

ЫОЯ5 40

9 соединений

Следует отметить, что образование триазинового цикла для арилгидразонов с амидок-еимной группой 27, 28 проходит в более мягких условиях в присутствии катализатора кислотного характера, что было невозможно для арилгидразоноцианацетамидов 3 и тиоамидов 4. Введение амидоксимной группы и замена цианогруппы на карбоксамидную в молекуле 2,5-дигидротриазинов 40 приводит к повышению стабильности 1,2,4-триазинового цикла по сравнению с соединениями 31 и 34.

С целью расширения области применения предложенного нами метода синтеза 1,2,4-триазинонов (схемы 9-11,14) было исследовано взаимодействие 2-арилгидразоно-5-аминопиразолонов 7 с ортоэфирами 29а-в. При этом обнаружено, что в реакции пиразолонов 7 с триэтилортоформиатом 29а при кипячении в сухом л»-ксилоле происходит образование дигидропиразоло[3,4-е]-1,2,4-триазинов 42а-в с хорошими выходами, в то время как при взаимодействии пиразолонов 7 с триэтилортоацетатом и ортопропионатом 296,в процесс останавливается на стадии образования этилимидатов 41г,д.

Схема 15

М-м" А :М-м" .......,

у—(' Н ^С(ОЕ1)з, ксилол /-[' Н 0Е, :.К5=Н.;

Мв И^Ы^5

7 41а-д 6М1%

41 К5=Н К1=МеОС6Н4 (а), 4-С1С6Н4 (6), 4-ЕЮ2СС6Н4 (в); 42 К1=4-МеОС6Н„ (а), К5=Ме 4-ЕЮ2СС6Н4 (г); Я5=Е14-ЕЮ2СС6Н4 (д) 4-С1С6Н4 (6), 4-ЕЮ2СС6Н4 (в)

Таким образом, полученные при исследовании реакций гидразонов с ортоэфирами результаты позволяют нам предложить пути направленного синтеза различных азотсодержащих гетероциклов (дигидро- и тетрагидро-1,2,4-триазинов, 1,2,4-оксадиазолов, 1,2,3-триазолов и оксазолов) варьированием строения исходных реагентов и условий процесса.

2.2.3. Реакция с а-галогеиокарбоннльными соединениями

При взаимодействии арилгидразонотиоацетамидов 4, содержащих первичную тио-амидную группу (N11 Я =МН2), с а-галогенокетонами 43а,б, независимо от типа кетона и природы заместителей в молекуле гидразонов, происходит образование тиазолов 44а-г (схема 16).

Схема 16

Н к' О ^^см/м^^ыну:

К^ЧТ4*'^2 + ТЭА. ДМФА, 80 "С^.

* 3 43а,6 59-93%

43 У=С1 Б!5=Ме (а), У=Вг4-МеС6Н„ (6)

44 К5=Ме Р1=4-МеОС6Н4 (а), 4-N02C6H4 (6); Р!5=4-МеС6Н4 К1=4-МеОС6Н4 (в), 4-М02С6Н4 (г)

Реакция Л'-фенилтиокарбамоилгидразонов 4 (Ы^Я^ННРЬ) с галогенокетонами 43а,б, в зависимости от структуры исходных реагентов, приводит к образованию тиазол-2-илиденов 45 или 4,5-дигидротиофенов 46 (схема 17). В результате взаимодействия Ы-фенилтиоацетамидов 4, содержащих в ароматическом цикле гидразонной группы алкокси-или гидроксигруппы, с хлорацетоном 43а были получены ЗЯ-тиазол-2-илидены 45а-в (схема 17, направление 1). Арилгидразоны с электроноакцепторными группами и фенилгидразон в этой реакции с высокими выходами дают 3-амино-5-фенилимино-4,5-дигидротиофены 46б-д (схема 17, направление 2).

Схема 17

I*4 я3

: r1t.cn

43а,б

82-92%

45 =4-МеОС6Н4 (а), 4-ЕЮС6Н„ (б), 4-НОС6Н4 (в)

46^5=Ме] Я1=Р|1 (б), 4-С1С6Н4 (в), 'Ш6^ССвН4 (г), 4-Ш2С6Н4 (д)

"Й'М-МеОСб'нЛе), 4-МеС6Н4 (ж), РЬ (з), 4-С1С6Н4(и), 4-ЕЮ2СС6Н4 (к), 4-М02С6Н4 (л)

Образование тиофенового цикла при взаимодействии гидразонов 4, содержащих Ы-фенилтиоамидную группу

с хлорацетоном можно объяснить снижением нуклеофильности и доступности атома азота тиоамидной группы при введении фенильного заместителя. В этом случае становятся существенными электронные эффекты заместителя в ароматическом цикле арилгидразонной группы, влияющие на направление циклизации благодаря системе сопряженных связей, в которую входит и гидразонная группа. Следует отметить, что введение электроноакцепторного заместителя приводит к увеличению активности СМ-группы и снижению нуклеофильности ИН-фрагмента тиоамидной группы. Оба эти эффекта способствуют реализации циклизации по направлению 2, приводящему к образованию тиофенов 46а-д.

При взаимодействии тиоамидов 4 (ЫК2К.'=>ЩР11) с 2-бром-4-мегилацетофеноном 436, независимо от электронного эффекта заместителя в положении 4 ароматического кольца исходных арилгидразонотиоацетамидов 4, происходит образование индивидуальных 4,5-дигидротиофенов 46е-л, строение которых было установлено с помощью спектральных данных, а состав - данными элементного анализа (схема 17).

Для 2-арилгидразоно-Д'-циклогексилтиоацетамидов 4 (Ы^И^ХНСбНц-сус/о) в реакции с галогенокарбонильными соединениями 43а,в-е (схема 18) главную роль играют не электронные эффекты заместителей, а стерический эффект циклогексильной группы. В результате этой реакции образуются тиофены 48, а не тиазол-2-илидены 47.

Схема 18

: N1? ?Л=^НС4Нп-су_с/о, ;

у ке ДМФА, ТЭА, 80 °

78-87%

43а,в-е

43 У=С1 К6=СОМе (а), У=Вг 136=4-МеОСвН4СО (в), С02Е( (г), CN (д), 4-С1С6Н4СО (е) 48 ^=СОМе (Ч1=4-МеОС6Н4 (а), Р(1 (6), 4-СЮ6Н4 (в), 4-М02С6Н4 (г); К6=4-МеОС6Н„СО Р!1=4-МеОС6Н4 (д), РИ (е). 4-С1С6Н4 (ж), 4-М02С6Н4 (3); Р!6=СМ Р!1=4-МеОС6Н4 (и), РЬ (к), 4-С1С6Н4 (л), 4-Ы02С6Н4 (м); В6=С02Е1 Р1=4-МеОС6Н„ (н), РЬ (о), 4-СЮ6Н4 (п), 4-М02С6Н4 (р); ^=4-СЮ6Н4СО (с)

Следует отметить, что спектральные данные свидетельствуют о наличии сильной водородной связи между атомом водорода аминогруппы и атомом кислорода карбонильной группы соединений 48а-с, что сказывается на положении полосы поглощения С=0 связи в ИК-спектрах и положении сигналов ЫН-протонов в спектрах ЯМР 'Н. В последнем случае происходит сильнопольный сдвиг сигнала протонов аминогруппы по мере ослабления водород-

ной связи при изменении заместителя Я6 в положении 2 гетероцикла в следующем порядке: МеСО = 4-Ме0С6Н4>С02Е1>СЫ (схема 19).

Схема 19

В реакции Л'-метилтиоамидов 4 (ЫК2Я,=ЫНМе) с 2-бром-4-хлорацетофеноном 43е происходит образование индивидуальных 4,5-дигидротиофенов 52а,б (схема 20). При взаимодействии гидразона 4 (ЫЯ211'=МНМе), который содержит метальный заместитель в ароматическом цикле, с хлорацетоном 43а (ЯМ-МеСйНО образуется смесь соединений 50 и 51, а в случае метоксифенилгидразоноацетамида 4 (К'=4-МеОС(,Н4), в смеси продуктов реакции зарегистрировано (ЯМР 'Н) и присутствие ациклического тиоимидата 49. 4-Гидрокси-З-метилтиазолидины 50 и 3-метилтиазол-2(3#)-илидены 51 были разделены с помощью жидкостной колоночной хроматографии.

Схема 20

: шгР(3=инме, 2

о ДМФА, ГЛ

ТЭА, 80 °С н ^

н Г

Я5

4 43а, е

43 У=С1 Р5=Ме (а), У=Вг Я5=4-С1С6Н4 (е)

50,51 Р1=4-МеОС6Н4 (а), 4-МеС6Н4(б), Р|1 (в) 52 Р5=4-С1С6Н4 Я1=4-МеОС6Н4 (а), Р(1 (б); Р5=Ме Р'=РЬ (6)

N0 Ме N Ме

\ Г~ он

Р1 э—'

50а-в 25-38%

Н2М СОЯ л

л *) Б

52а,6 1ММе

В реакции арилгидразонотиоацетамидов 4, содержащих третичную аминогруппу с а-галогенокетонами 43а,е и хлорацетонитрилом 43д были получены тиофены 53 с умеренными и хорошими выходами (схема 21).

Схема 21

Я4 я3

Н I /

43ал.е

: я4 = см :

!-ВиС№ или кон, ДМФА. 60 °с

Н2Ы я6

э

=3 „2м я3

в (ОН)-1

2.00А 2.10А -"9

»о г-ы к -оиме (Д), т-вгд-ч-ич^ои т 12 соединений

53 Р1=4-МеОС6Н4, Р1,; Ш2Я3= N/1 х,Сн2, (СН2)2, ОСН2, (СН2)3, CH2NPh; К6=СОМе, 4-С1С6Н4СО, сы

, -53а

Данные РСА для тиофена 53а подтвердили строение этого соединения, а также наличие в молекуле тиофенов двух достаточно сильных внутримолекулярных водородных связей.

Следует отметить, что в структуре синтезированных арилгидразонотиофенов 46, 48, 52 и 53 расположение двух функциональных фрагментов: амино- и азо(гидразоно)группы, является очень удобным для вовлечения их в реакции с электрофильными циклизующими агентами и аннелирования азагетероцикла к тиофену. Действительно, в результате реакции арилгидразоноаминотиофенов 48 и 52 с трифторуксусным ангидридом и триэтилортоформи-атом были получены дигидротиено[3,4-е]-1,2,4-триазины 54 и 55.

Схема 22

1»« К

8

54 МР!2

(СР3С0)20 пиридин, 80"С

I*1

"чДл*

НС(ОЕЦз,

м-ксилол, 140 °С

60%

53-85%

Б

48с,52а,6

=4-МеОСеН4 К2=С6Н1гсус/о Яв=4-МеОС6Н4СО (а),

54 Р1=РИ К2=С6Н11-сус/о 55 Р^ч-меи^гц г К6=4-СЮ6Н4СО ^РЬ И2=Ме Р6=4-СЮ6Н4СО (6), К2=С6Н11-сус/о Р*6=4-С1С6Н4СО (в)

Окисление аминотиофенов 53 в пиридине в присутствии ацетатов металлов при 80 "С показало, что использование Н§(ОАс)2 и AgOAc не приводит к появлению новых продуктов, в то время как добавление ацетата меди (II) способствует образованию тиено[3,4-^-1,2,3-триазолий-этанолатов 56 (схема 23).

Схема 23

Н2М.

53 I*2

Ю%Си(ОАс)2

30 ч 55-90% пиридин, 80 °С М(ОАс)„

М = Нд2+, Ад+ п = 1,2

56 К1=4-МеОС6Н4, РИ; т2К3

N О, N М-Р11

■О*

4-С1С6Н4С0

В спектрах ЯМР Н триазолий-этанолатов 56, по сравнению со спектрами исходных тиофенов 53, отсутствуют сигналы протонов ЫНз-группы, сигналы протонов в орто-положении ароматических циклов смещаются в область слабого поля на 0.5 м.д. В УФ-спектрах соединений 56 имеется три максимума поглощения в области 290-310, 360-370 и 510-520 нм и наблюдается значительный батохромный сдвиг длинноволнового максимума (100 нм), по сравнению с УФ-спектрами исходных тиофенов 53. Таким образом, спектральные данные подтверждают появление зарядов на атомах азота и кислорода и образование цвитгер-ионной структуры для продуктов окисления арилазотиофенов 53.

2.2.4. Реакция гидразонотиоамидов с диметиловым эфиром ацетилендикарбоно-вой кислоты (ДМАД)

При взаимодействии арилгидразонотиоацетамидов 4 с ДМАД возможно образование серии разнообразных гетероциклических соединений как по механизму реакции Дильса-Альдера, так и циклоконденсации при участии различных нуклеофильных центров гидразона и электрофильных центров молекулы ДМАД.

Мы установили, что определяющим фактором реализации разных направлений циклизации в реакции арилгидразонотиоацетамидов 4 с ДМАД являются электронные эффекты заместителя Я4 у атома углерода гидразонной группы.

Схема 24

Н R* R3

-N. Л I

СО,Мв

58 R2=Me R1=4-MeOC6H4 (а), 4-МеС6Н4(б), Ph (в), 4-CIC6H„ (г), 4-ЕЮ2С6Н4 (Д): R2=C6H, ,-сус/о R1=4-MeOC6H4(e), 4-МеС6Н4 (ж), Ph (з), 4-CIC6H4 (и), 4-ЕЮ2С6Н4 (к); R2=Ph R1=4-MeOC6H4 (л);

R2=C7H13-cyc/oR'=4-Et02C6H4(M) 59 r2

■■ Ph R1=4-MeOC6H4

Так, арилгидразоноциантиоацетамиды 4 (Я4=СЫ, Я,=Н) взаимодействуют с ДМАД с образованием тиазол-5-илиденов 58а-м (направление 1), в то время как для ацеганилида 4 (Я4=СОЫНРН, Я'=Н) в этой реакции был получен дигидро-2#-1,3-тиазин 59 (направление 2).

Мы предположили, что для гидразонопроизводных 8 и 9, в которых тиоамидная группа является частью гетероциклической системы, циклический фрагмент может в какой-то степени фиксировать геометрию конъюгированных двойных связей и, таким образом, влиять на направление реакции гетероциклизации.

Взаимодействие 4-арилгидразонопиразол-5-тионов 8 с ДМАД происходит по механизму циклоконденсации и сопровождается аннелированием 1,3-тиазинового цикла к пиразолу, что было подтверждено данными спектров ЯМР 'н, 13С и данными РСА кристалла 7Н-пиразоло[5,1-А]-1,3-тиазина 61а (схема 25).

Схема 25

Г о

; R;=H; МеОН, ТЭА, 20 "С

Г R'-.,

МеО,С

С02Ме 57 R6=C02Me (а), Н (6) R2

61 R6=C02Me R1=4-MeOC6H4(a), 4-МеС6Н4 (б). Ph (в), 4-СЮ6Н4 (г), 4-Et02CC6H4 (д) R6=H R'=4-CIC6H4 (е)

69-85%

т

ч)=3.35А

61а

Согласно данным РСА для соединения 61а, структура полученных соединений плоская, имеются внутримолекулярные специфические взаимодействия, образующиеся при частичном перекрывании несвязывающей орбитали атома азота (п)Ы и разрыхляющей орбитали С-5 связи [о*(8-С)]. Это способствует частичному формированию дополнительного 1,2,3-тиадиазольного цикла и образованию псевдотрициклической структуры (рис. 1, схема 25).

Ме

,R4

Рис.1. Перекрывание ор-биталей n(N) и [a*(S-C)]

Реакция 3-гидразоно-1,3-дигидроиндол-2-тионов 9 с ДМАД приводит к формированию пятичленного цикла и образованию тиазоло[3,2-а]индолов 63а-в, строение которых было подтверждено спектральными данными и данными РСА. Следует отметить, что по данным РСА, и в этом случае все гетероциклические фрагменты и азогруппа в соединении 636 лежат в одной плоскости; расстояние между атомом S(l) и атомом кислорода этоксикарбонильной группы меньше, чем сумма ванн-дер-ваальсовых радиусов этих атомов.

,—N-N

О*."

Н

Схема 26

3.25А

63 R1=Me (а), Вп (б), Ph (в)

Все это позволяет сделать вывод о формировании в соединениях бЗа-в, как и в случае пиразоло-[5,1-6]-1,3-тиазинов 61а-е, дополнительного цикла и образование сложной конденсированной псевдополициклической системы.

Таким образом, исследование реакции ДМАД с арилгидразонотиоацетамидами 4, 8 и 9, содержащими как электронодонорные, так и электроноакцепторные заместители в бензольном кольце, а также разнообразные по электронным и пространственным эффектам линейные и циклические заместители в тиоамидной группе, показало, что в основном для арил-гидразонотиоацетамидов 4, 2-арилгидразоно-1#-пиразол-5-тионов 8 и 3-гидразоно-1,3-дигидроиндол-2-тионов 9 характерно образование пяти- и шестичленных гетероциклических продуктов по механизму циклоконденсации. Нуклеофильные центры гидразонной группы не принимают непосредственного участия в образовании продукта реакции, даже в случае присутствия алкильных заместителей у аминного атома азота (9а,б к'=Ме, Вп).

Мы провели исследование этой реакции для соединений, представляющих собой близкие структурные аналоги арилгидразонотиоацетамидов - циантиоакриламидов 64, которое показало, что комбинация С=С-С=8 связей, даже в том случае, когда С=8 связь входит в состав первичной тиоамидной группы, участвует в реакциях [4+2]-циклоприсоединения не только с ДМАД, но и с малеимидами 66 (схема 27). При этом образуются 4Я-тиопираны 65 и гексагидротиопирано[2,3-с]пирролы 67.

Схема 27

Ме02С 1гм , Т О^ о

52-83 % ^ 56-68% ™ Х^О

65 К 64 66 Р4=РЬ (а), Ме (6) 67

К1=4-МеОС6Н4,4-С1С6Н4,2-ТЫепу1; ^

Ш'К2=МН2, ЖМе, МНС6Н1Гсус/о, МНС7Н,з-сус/о,

Таким образом, присутствие гидразонной группы, с подвижным атомом водорода у аминного атома азота, обеспечивает реализацию взаимодействия арилгидразонотиоацетами-дов 4, 8, 9 с ДМАД по механизму циклоконденсации.

2.2.5. Окислительные циклизации гидразоиотиоамидов и гидразоноамидинов

Циклизация гидразонов с помощью различных окисляющих агентов представляет собой удобный и простой путь к моноциклическим и конденсированным азолам. Описанные в литературе примеры окислительной циклизации гидразоиотиоамидов или амидинов единичны. Хотя следует отметить, что эти реакции представляют несомненный интерес, поскольку в результате происходит образование важных с точки зрения практического использования гетероциклических соединений: 1,2,3-тиадиазолов и 1,2,3-триазолов, содержащих различные функциональные фрагменты.

2.2.5.1. Реакция окислительной циклизации первичных арилгидразонотиоацетамидов

Для определения оптимальных условий проведения реакции дегидрирования арилгид-разонотиоацетамидов 4 (N1^11'=МН2) мы провели предварительные эксперименты, в которых использовали различные окисляющие реагенты, а также разное соотношение исходного тио-амида и окислителя. В большинстве случаев лучший результат был получен при использовании 3-х кратного избытка брома в уксусной кислоте при комнатной температуре. Продуктами превращения являются 1,2,3-тиадиазол-5-иминий бромиды 68 (схема 28).

Схема 28

н *

Ш^3=МН2_ Э Вг2, АсОН

н Г

Вг-Вг

68 К1=4-МеОС6Н4, РИ, 4-РС6Н4, 4-С1С6Н4, 3-СР3С6Н4, 4-ЕЮ2СС6Н4, 4-М02С6Н4

О /—,

^-М^ Х=СН2, (СН2)2, СН2ММе

26 соединений

К4=С01\1Н2, СОЫНМе, СОИНРИ, С02Е1, С1Ч,

Схема 29

При окислении арилгидразонотиоацетамидов 4 с электроноакцепторными заместителями в ароматическом цикле выходы продуктов реакции 68 снижаются до 13-39%. Это можно объяснить влиянием электронного эффекта заместителя Я1, снижающего в этом случае нуклеофильность как атома азота гидразонной группы, так и атома серы, что препятствует образованию аддукта А и его циклизации в 1,2,3-

тиадиазолы 68. Использование в качестве окислителя в исследуемой реакции М-хлорсукцинимида (ЫСЭ) привело к существенному повышению выхода при окислении соединений 4 сК-З-СНАИЛ ЕЮЗАН, до 55-78%.

н Г

69 Р<=4-МеОС6Н4. К4=СОМН2 (а)

R1=3-CFзC6H4 К4=ССЖН2 (6), СОМНМе (в), СМ (е) О .

>-N7 X = СН2 (г), (СН2)2 (д),

к'=4-ЕЮ2СС6Н4 Р4=СОЫН2(Ж)

70 Н1=4-М02С6Н4 Р4=СОМН2 (а)

Однако при окислении 4-нитрофенилгидразонотиоацетамида 4 (И^-ГТОгСбН») был получен другой циклический продукт - 1,2,4-тиадиазол 70а, образование которого можно объяснить циклизацией промежуточного аддукта типа А (схема 28) по механизму межмолекулярного окисления тиоамидов.

Строение синтезированных 1,2,3-тиадиазолов 68 и 69 подтверждено спектральными методами, а состав - данными элементного анализа. В спектрах ЯМР 'Н соединений 68 и 69 сигналы протонов ароматического цикла сдвигаются на 0.3 м.д. в область более слабого поля по сравнению с исходными соединениями 4. Сигнал двух протонов иминиевой группы солей 68 и 69 наблюдается в виде двух уширенных однопротонных синглетов или одного широкого двухпротонного синглета в области 10-11 м.д. В масс-спектрах 1,2,3-тиадиазолиминиевых солей 68, 69 присутствует пик молекулярного иона с относительной интенсивностью от 1.2 до 91 %, а также пики ионов, соответствующих деструкции гетероцикла.

Известно, что для 1,2,3-тиадиазолов характерно раскрытие цикла по N-5 связи с образованием а-диазотиокарбонильных соединений. Для 5-амино-1,2,3-тиадиазолов в этом случае может протекать перегруппировка Димрота с образованием меркаптотриазолов 71 (схема 30). При кипячении 1,2,3-тиадиазол-5-иминий бромидов 68 и хлоридов 69 в пиридине или в присутствии оснований происходит быстрая трансформация этих соединений в 1,2,4-тиадиазолы 70, которые были выделены и идентифицированы с помощью спектральных данных, а также данных элементного анализа.

Мы предполагаем, что механизм трансформации 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов 72 может быть связан с элиминированием серы из гетероцикла и образованием азокетенимина А (схема 30). Далее 1,5-сдвиг водорода приводит к арилгидразоноацетонит-рилу Б, взаимодействие которого с молекулой исходного тиадиазола 72 завершает процесс превращения в 1,2,4-тиадиазолы 70б-г.

Таким образом, синтезированные 2-арил-5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолы 72 являются неустойчивыми соединениями и существуют только в форме солей. Для них также легко происходит разрыв 8-Ы(2) - связи, как и для большинства известных производных этого класса гетероциклических соединений. Однако наличие ароматического заместителя в положении 2 тиадиазольного цикла и 5-иминогруппы приводит к существенному изменению механизма трансформации 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов 72 и образование бис-гидразоно-1,2,4-тиадиазолов 70, а не 5-меркапто-1,2,3-триазолов 71.

Для повышения стабильности 5-имино-1,2,3-тиадиазолов 72 мы разработали два метода ацилирования иминогруппы в положении 5 гетероцикла. Так, большая серия 5-ацилимино- и 5-сульфоимино-1,2,3-тиадиазолов 73 и 75 была получена при кипячении 1,2,3-тиадиазол-5-

Схема 30

I*4 пиридин, 115°С Г I*4

71

иминий бромидов 68 в пиридине с хлорангидридами карбоновых кислот и сульфокислот (схема 31).

Схема 31

К4 1 3

Я3СОС1 25

пиридин. 115"С

I*4

К®

N42 Вг

(?3302С1 74

пиридин. 115 °С

69-98%

74 Р3=4-МеОС6Н4 (а), 4-МеС6Н4 (6), 4-РС6Н„ (в)

75 Р1=4-МеОС6Н4, 4-С1С6Н4 О

Х=СНг' <СНгЬ ОСН2 Р3=4-МеОСбН4 4-МеС6Н4,4-РС6Н4

75 Я3' "о

соединении

56-97%

73 16 соединений 6Е

25 Я3=2-таепу1, 2-Ригу1, Ме, СН=СНСООН, 4-МеОС6Н4, РЬ, 4-РС6Н4, 4-С1С6Н4 73 К'=4-МеОС6Н4, 4-С1С6Н4 К4=СОМН2, СОМНМе, Х=СН2, (СН2)2, ОСН2

Я3=Ме, СН=СНСООН. 4-МеОС6Н4, Р(1. 4-РС6Н4, 4-С1С6Н4.2-Ригу1, 2-ТЫепу1

Другой метод ацилирования 1,2,3-тиадиазол-5-иминий бромидов 68 и хлоридов 69, основанный на использовании растворимых карбодиимидов (01С), позволил ввести в структуру тиадиазолиминов 1,2,3-триазольный, изоксазольный и пиридиновый цикл, а также остатки природного алкалоида цитизина и аминокислоты пролина (схема 32).

Схема 32

я4

68,69

мн2 у

о

и

НОВ!, РЮ, ТЭА

61-81%

73 Я1=4-МеОС6Н4, 4-С1С6Н4, Х=СН2, (СН2)2, ОСН2

Ы:

16 соединений 73

N

-(Г .«К^рз/

«С:

нов«: Со>

он

Следует отметить, что даже при длительном кипячении ацилированных и сульфопро-изводных 5-имино-1,2,3-тиадиазолов 73 и 75 в пиридине не происходит ни трансформации, ни деструкции цикла. Увеличение устойчивости Лг-ацилимино-1,2,3-тиадиазолов 73 и 75 может быть связано с появлением в их молекуле дополнительных внутримолекулярных взаимодействий, что приводит к образованию бициклических производных, имеющих тиапента-леновое строение. Образование дополнительной связи (Б-О) было подтверждено данными ИК-спектроскопии, РСА, а также квантово-химическими расчетами.

73а 2.5:

СгО1

174е 2.21А 'О*

73г

&-у 2.34А

- 2.23А ' ' 166'

Анализ данных РСА кристаллов соединений 73а,г показал, что расстояние между атомом серы тиа-диазольного цикла и атомом кислорода карбонильной груп-

Рис. 2. Структура 1,2,3-тиадиазолов 73а,г по данным РСА пы (2.21 и 2.23А) значительно меньше суммы ванн-дер-ваальсовых радиусов этих атомов, связи в гетероциклическом фрагменте и карбоксамидной группе выравнены, полоса поглощения С=0-связи в ИК-спектре смещается в область более низких частот (1600 см"1).

Подтверждением образования дополнительной связи и формирования бициклических структур в молекулах соединений 73 и 75 служат данные теоретических исследований, проведенных для бициклических конформаций I и моноциклических конформаций II и величины N105 в геометрическом центре циклов (А и Б) рассчитанные с помощью приближения ВЗЬУР/б-ЗЮ*1 (табл. 1).

Схема 33

конформация I конформация II конформация I конформация II

к^-Г4* ЬгК30

73а-г -Г ° 75

73 К'=4-МеОС6Н4 Р!3=Ме (а), 4-МеОС6Н4 (6), 4-С1С6Н4 (в), СН=СНСООН (г)

75 Я1=4-МеОС6Н4 & Р3=4-МеОС6Н4 (а)

Результаты квантово-химических расчетов показали, что конформация I соединений 73 и 75 с гипервалентным атомом серы является более стабильной, чем конформация II, в которой отсутствует возможность перекрывания орбиталей атомов 5 и О. Величина энергии стабилизации за счет образования ароматической системы зависит от типа заместителя (табл. 1, схема 33). Значение N105(0), рассчитанное в центре каждого из пятичленных циклов - 1,2,3-тиадиазола А и 1,2,4-оксатиазола для соединений 73 и 1,2,5,3-оксадитиазола в структуре 75а гетероцикла (Б), так же как и величина энергии взаимодействия между орбиталями донора и акцептора Е[п*(0)—>ст* (814)], определяется электронными свойствами заместителя у имино-группы и в ароматическом цикле. Устранение взаимодействия между атомами 8...0 в кон-формации II ведет к уменьшению устойчивости тиадиазольного цикла, о чем свидетельствует уменьшение величины N108(0) для конформации II по сравнению с конформацией I.

Таблица 1. Относительная энергия стабилизации конформеров I и II соединений 73а-г и 75а, N105(0) для гетероциклов, входящих в состав конформеров I и II, рассчитанная длина связи между атомом 5 и атомом О и энергия дополнительной связи в-О.

Соед. № ДЕ, ккал/моль КонформацияI Конформация II R(S...O),A E[n*(0)—a *(SN)], ккал/моль

NICS(0)A, NICS(0)B, N1CS(0)A,

73a 8.5 -9.3 -7.6 -8.2 2.230 26.0

736 12.7 -8.8 -7.4 -8.5 2.223 26.8

73в 12.5 -9.5 -7.4 -8.7 2.237 25.2

73r 12.5 -9.6 -8.2 -8.2 2.232 25.8

75a 11.6 -9.4 -5.7 -7.8 2.499 9.2

Таким образом, результаты проведенного теоретического и спектрального исследований структуры тиадиазолов 73 и 75 свидетельствуют об участии атома кислорода в образовании трехцентровой четырехэлектронной связи N-5-0 и позволяют отнести ацилпроизвод-ные 2,5-дигидро-5-имино-1,2,3-тиадиазолов 73 к классу тиапенталеновых соединений.

'Квангово-.химические расчеты выполнены канд. хим наук Ю.О. Субботиной (каф.ТОС, ХТФ, УрФУ) с использованием пакета программ Gaussian 03W (Gaussian, Inc., WallingfordCT, 2004).

2.2.5.2. Окислительная циклизация вторичных 2-арилгидразонотиоацетамидов

Реакцию дегидрирования арилгидразонотиоацетамидов 4 (ЫК.2К.'=МНА1к, >1НРЬ) проводили добавлением кристаллического А'-хлорсукцинимида, раствора брома в уксусной кислоте или йода в этиловом спирте к раствору соответствующего тиоамида 4. В результате нами были получены соли 1,2,3-тиадиазола 76 в виде хлоридов, бромидов и йодидов с хорошими выходами (схема 34).

Схема 34

н

СЭМ^Я3

-Н, (Г=СГ^ А, Б, В_

К ®Н

Метод А: N03, ЕЮАс; Б: Вг2, АсОН; В: |2, ЕЮН

62-98% Я2

76 25 соединений У=С1, Вг, I Р1=4-МеОС6Н4, РИ, 4-СР3С6Н4| К2=Ме, Вп, С6Н1гсус/о, РИ

N02

Следует отметить, что если при окислительном дегидрировании арилгидразонотиоацетамидов 4 (N^^=N112) увеличение электроноакцепторных свойств заместителя в ароматическом цикле приводило к уменьшению выхода конечного продукта (схема 28), то при окислении арилгидразонотиоацетамидов 4 (Я =Н), содержащих алкильный или фенильный заместитель в тиоамидном фрагменте, такого резкого уменьшения выходов или изменения направления реакции циклизации не наблюдалось. Хотя для окисления гидразонов 4, содержащих электроноакцепторные группы (например, Л^-МОгС,^) необходимо увеличение соотношения реагентов и увеличение времени выдержки.

В спектрах ЯМР 'Н 1,2,3-тиадиазолиминиевых солей 76 (СОСЬ и ДМСО-сИ сигналы протонов ароматического цикла смещаются в слабое поле на 0.10-0.50 м.д., по сравнению с соответствующими сигналами исходных арилгидразонотиоацетамидов 4. Более значительное смещение наблюдается для сигналов ЫН-протона иминиевой группы соединений 76 (схема 35), что связано с появлением положительного заряда в молекуле. Сигналы протонов Ме-, СН2- и СН-групп иминиевого заместителя наблюдаются в виде дублетов, а сигналы ЫН-протонов - в виде квартетов, триплетов и дублетов соответственно (СОСЬ).

Схема 35

6.94-7.84 м.д.

Л CN

н э

;—\ Я* | /г" \ з.12-:

и с н 4-

!-3.17 м.д.

6.84-8.24 м.д. см

\

4 \ 9.63-10.62 м.д.

10.88-11.26 м.д.

7.31-8.06 м.д.

Л

у®СН,

/3.17-3.25 м.д. 3.54-4.34 м.д.

76 Я2=Ме

6.92-8.35 м.д.

н э

Л см Г

\.

11.33-11.65 м.д. т, Л=5.5-6.0 Гц

4.38-4.42 м.д. , 4.49-5?20 м.д.

76 К2=Вп

При добавлении триэтиламина к растворам солей 1,2,3-тиадиазолов 76 в этиловом спирте при комнатной температуре или при их кипячении в пиридине были получены 5-

алкилимино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолы 77 с хорошими выходами. Как показали данные спектров ЯМР 'Н, в растворе ДМСО-с/г, эти соединения существуют в виде смеси двух изомеров (схема 36). Добавление КОН к раствору 1,2,3-тиадиазолиминий хлорида 76 (Я'=РЬ, Я2=Ме) в этиловом спирте приводит к образованию этилкарбимидата 78,

Схема 36

ЕЮ

I К1=РИ. Р2=Ме !

"н КОН, ЕЮН.20 'С, 2 ч

К

N

сы

А, Б, В

93%

>

НУ

см

м=\ 2

СИ

к

э

р2

Ме -- ' 76 НУ 77а-в Е-изомер

Метод А: ТЭА, ЕЮН, 20 °С; Метод Б: пиридин, 115 "С; Метод В: ксилол, кипячение 77 Р'=4-МеОС6Н4 Л2=Ме (а), Р2=Вп (6), К2=С6Н„-сус(о (в), [*1=РЬ (*2=Ме (г)

77а-в 7-изомер

Таким образом, введение метального или бензильного заместителя в иминогруппу 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов приводит к повышению устойчивости тиадиазольного цикла в соединениях 77, причем настолько, что даже в присутствии сильных оснований (например, КОН) происходит лишь трансформация с участием боковых заместителей, в то время как гетероциклический фрагмент остается неизменным.

н Г

Схема 37 А: N05, МеС02Е1 В: Вг2, АсОН С: 1г. ЕЮН

55-98%

79 Р1=4-МеОС6Н4, Р|1, 4-С1С6Н4, 4-|\Ю2С6Н4 Ш2Р!3=М\/1е2, ММеС6Н1Гсус/о, У-С1, Вг, I

МСх х=снг. ОСН2, (СН2)2, (СН2)3

(У^СЧ РИ,

48 соединений

2.2.5.3. Реакция окислительной циклизации третичных 2-арилгидразонотиоацетам11дов

В результате реакции окисления гидразонов с третичной тиоамидной группой 4 (КИ2К3=^1к2) (схема 37) были получены 1,2,3-тиадиазол-5-илидендиалкиламмониевые соли 79 в виде иодидов, бромидов и хлоридов. Следует отметить, что для окисления арилпяраэонов 4 (Ш2К'=ЫА1к2) с элекгроноакцепторными заместителями в ароматическом цикле требуется большее количество окисляющего агента (1:3 и 1:4), по сравнению с соответствующими гидразона-ми, содержащими электронодо-норные заместители. В спектрах ЯМР 'Н 1,2,3-тиа-диазол-5-илидениминиевых солей 79 наблюдается значительный сдвиг сигналов про-

тонсодержащих групп в область более слабого поля, по сравнению с исходными соединениями

4 (схема 38).

В масс-спектрах тиадиазолов 79

7.26-7.43 м.д.

Схема 38 7.18-8.46 м.д.

В'Х г

4 и. >

3.9М.Д. \

3.93-4.40 м.д.

7.21-8.58 м.д.

4.38-4.68 м.д.

Г

>8' О

5 Э \—х

79 (У=1)

79 (У=Вг) 7.17-7.94 м.д.

а

4.08-4.5 м.д.

3' 'О С1© X 79 (У=С!)

присутствует пик молекулярного иона с высокой интенсивностью (35-100%).

Реакция окисления гидразонов 4 (1Г=йос) приводит к образованию 5-амино-1,2,3-тиадиазолов 80, в результате отщепления №/?е;л-бутоксикарбонильной группы в солях 79 (схема 39).

Схема 39

Ph R2

Н ?

N. -fK N.

R1

: r =soc : NCS, EtOAc

Вое

•Nv

N=< Cl ^ © R

80NR2R3=NQW. N^} (6) 79

Таким образом, окислительная циклизация гидразонотиоамидов с алкоксикарбониль-ной группой в гидразонном фрагменте может быть использована для конструирования ароматического 1,2,3-тиадиазольного цикла.

1,2,3-Тиадиазол-5-илиденпирролидиниевые соли 79а,б при кипячении в толуоле или при добавлении оснований в их растворы в ацетонитриле (или ДМФА) превращаются в гек-сагидропирроло[2,1-с]-1,2,4-триазины 81 и тиоамиды 4.

Схема 40

к й м \=ДК

ri-N >-N R2

¡3= N^ R4=

CN ;

79a,б

1.B, MeCN, 20 "C, 10 мин

2. Толуол. 110'С. 5 ч t

В: ДБУ, пиридин

81 R'I=^I02C6H4 (а), 4-МеОС6Н4 (б) 30-55% Механизм трансформации 1,2,3-тиадиазол-5-илиденпирролидиниевых солей 79а,б в пирролотриазины 81 можно представить через образование азометинилида А при отщеплении молекулы галогеноводорода, раскрытие тиадиазольного цикла и последующую 6л-электроциклизацию триазагексатриеновой системы В (схема 41).

Схема 41

R1'N-S

R'

N=< ®Y"

N^ R.....S'

79 ^ HY A Ce

Око

.RVN

NT

=0

R -N В

R4

N©

O

Исследование превращений 1,2,3-тиадиазол-5-илиденпирролидиниевых солей 79 в ацетонитриле при добавлении морфолина привело к получению трех продуктов. Наряду с пир-ролотриазинами 81 и тиоамидами 4 из этой смеси были выделены и идентифицированы диамины 82. Морфолин в згой реакции участвует не только как основание, но и как нуклеофил.

Схема 42

О

NC.

79а,б

81 а,б 30-33%

R\N,N CN r^N^N'X

& О

4 34-46% 82а,б 29-30%

82 R1=4-MeOC6H4 (a), 4-N02C6H4 (6)

rVV-cn

нло

В растворе этилового спирта в присутствии КОН тиадиазол-5-илиденпирролидиниевые соли 79 быстро превращаются в исходные тиоамиды 4 (схема 43).

Следует отметить, что замена

Схема 43

СМ а

79а,6 4

ЕЮН, КОН,

20 "С, 10-15 мин

62-63%

к'-м

СМ

пирролидииового фрагмента на другой азацикпоалкильный заместитель (пиперидин, азепан) или диалкиламино-группу

(ШЫ'ЧШег,

НМеСбНц-с>'с/о) не изменяет направления трансформации солей 79. В результате этих реакций во всех случаях были выделены новые моноциклические и бициклические 1,2,4-триазины 83-86.

Схема 44

50%

20%

Обнаруженное нами превращение представляет собой первый пример новой перегруппировки 1,2,3-тиадиазольного цикла с участием двух атомов заместителя в положении 5 ге-тероцикла.

2.2.5.4. Окислительная циклизация 3-гидразоно-1,3-дигндроиндол-2-тионов

Для определения возможности использования метода внутримолекулярного окисления арилгидразонотиоамидов для синтеза конденсированных гетероциклических систем мы изучили окисление 3-гидразоно-1,3-дигидроиндол-2-тионов 9 различными агентами (схема 45). В результате были получены гидробромиды, гидрохлориды и гидроиодиды 1,2,3-тиадиазоло[5,4-6]индолов 87.

Схема 45

г?

N Н

Метод А: N03, ЕЮАс; Б: Вг2, АсОН; В: 12, ЕЮН зо соединений 87 У=С1, Вг, I ^=Ме, Вп, 4-ЕЮС6Н„, 4-ВпОС6Н4, 4-МеОС6Н„, Р(1, 4-С1С6Н4, 4-(4-МеОС6Н4)-тиазолил, 4-(4-С1С6Н4)-тиазолил; 1Ч6=Н, МеО, Ме, С|

В спектрах ЯМР 'Н и "С солей тиадиазолиндолов 87 наблюдается смещение сигналов протонов метальной группы (Я'=Ме) и метиленовой группы (Я1=Вп) в слабое поле по срав-

нению с соответствующими сигналами исходных гидразонов 9 на 0.8-1.0 м.д. (ЯМР Н) и 4.0-4.9 м.д. (ЯМР 13С).

В реакции гидразонов 9, содержащих т/даи-бугоксикарбонильную группу (Я|=Вос) у атома азота гидразонной группы, с И-хлорсукцинимидом продуктами превращения являются 4Я-1,2,3-тиадназоло-[5,4-А]-индолы 89, а не 2#-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-6]-индолы 88 (схема 46).

рб £

N05, ЕЮАс, О °С НС1

Схема 46 I»6

>Л

N 88

5,89 Rs=Me (а), Н (6), С| (в)

Таким образом, исследованная нами реакция окислительной циклизации 3-гидразоно-1,3-дигидроиндол-2-тионов 6 представляет собой новый метод синтеза 2Н- и 4Я-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-6]-индолов.

2.2.5.5. Окисление арилгидразопоацетамидинов

Для определения области распространения реакции внутримолекулярной окислительной циклизации гидразоноамидинов, как метода синтеза 5-амино-1,2,3-триазолов, мы провели изучение реакции окисления синтезированных 2-арилазо-3,3-диаминоакрилонитрилов 5 в присутствии Си(ОАс)2.

Схема 47

сы к2

Си(ОАс)2

пиридин, 80 "С

5 *Н2

90 К1=4-МеОС6Н4, РИ, 4-РС6Н4, 4-С1С6Н4, 3,5-Р2С6Н3, 4-Ш2С6Н4 Ш1К2=1МНМе, МНСеНп-сус/о, НЫ^ ""V

/ ч N=4

N.

О нО

, ... ^

^ N=4

N N4 /)

N14 Ж

(СО

О

о

34 соединения

В результате этого исследования была разработана удобная схема синтеза 5-амино-2#-1,2,3-триазол-4-карбонитрилов 90, содержащих различные по электронным и пространственным эффектам заместители, включая фрагменты природных соединений (триптамин н цити-зин) (схема 47).

Нагревание реагентов при различных соотношениях субстрат-катализатор показало, что время превращения увеличивается при уменьшении количества ацетата меди (II). Хотя достаточно успешно процесс окисления реализуется и при меньшем соотношении реагентов (табл. 2, строка I). Кипячение арилгидразоноацетамидинов 5 без ацетата меди (II) даже в течение длительного времени не привело к образованию новых продуктов. Таким образом, соль меди в процессе окисления арилгидразоноацетамидов 5 является катализатором, окислителем является кислород воздуха.

Таблица 2. Результаты исследования влияния соотношения Си(ОАс)? на процесс окисления амидина 5а в 2Н-1,2,3-триазол-4-карбонитрил 90а

№ Исходное соединение Соотношение Время, Выход

п/п N Структура 5а : Си(ОАс)2 ч 90а, %

1 сы 1 :0.1 17 87

2 5а 1 : 1 2.5 73

3 1 :2 2.5 80

Синтезированные 2#-1,2,3-триазолы 90 содержат функциональные группы, которые могут быть вовлечены в реакции гетероциклизации. Трансформация нитрильной группы триазолов 90 в тиоамидную позволила ввести два дополнительных нуклеофильных центра в положение 4 триазольного цикла и электрофильный центр, ассоциированный с тиокарбо-нильным атомом углерода. Благодаря наличию этих активных центров были получены гетероциклические ансамбли 92, 93, 95 и 96 при взаимодействии 1,2,3-триазол-4-тиоамидов 91 с ДМАД, а-бромацетофеноном 43 и гидразидом никотиновой кислоты.

Схема 48

сы

Н2Э, пиридин

ВгСН,СОЯ5 43

Ме1 5* ]

91 55-95% Я6МНМН2

{ 55-90%

>=< Г <

МР!2Я3 93

К1=4-МеОС6Н4, 4-С1С6Н4, 2,4-С12С6Н3, 4-РС6Н4, 3,5-Р2С6Н3 МР2Я3=МНМе, МНСбНц-сус/о, Х=СН2, (СН2)2, осн2 нм

^ N=4 гт-ч о

Я5=4-С1С6Н4СО

52-74% Ме

мн2 р

Н2МуС02Е|

сы

НЭМе

NN2

Ы!*2!*3

95 40%

в^СТ

Алкилирование атома серы в тиокарбамоильном фрагменте триазолов 91 и взаимодействие полученной тиоимидиевой соли 94 с а-аминоацетонитрилом позволило ввести имида-зольный цикл в молекулу 1,2,3-триазола.

Таким образом, арилгидразоноацетамидины 5 являются удобными исходными реагентами, которые позволили нам через ряд последовательных превращений получить полициклические ансамбли, содержащие не только новую, но и в некоторых случаях и уникальную комбинацию гетероциклов: 1,2,3-триазольный фрагмент, тиазол, имидазол, 1,2,4-триазол и различные т/>т-циклоалкиламины, включая замещенные пиперазины или остаток природного алкалоида цитизина.

2.3. Модификации гидраюнов, приводящие к образованию активных субстратов перициклических трансформаций

При исследовании химических свойств 1,2,3-тиадиазолов 79, являющихся продуктами окисления арилгидразонотиоацетамидов с третичной тиоамидной группой, нами была обнаружена новая перегруппировка этих соединений, которая приводит к образованию моноциклических и бициклических 1,2,4-триазинов 81, 83-86 (схемы 40-42, 44). Эти превращения

можно отнести к перициклическим реакциям, поскольку их механизм включает несколько стадий, которые являются трансформациями такого типа: образование диполярных соединений, раскрытие 1,2,3-тиадиазольного цикла и 6л-электроциклизация (схема 41).

Исследование химических свойств 5-алкилироизводных арилгидразонов 16-18, содержащих третичную тиоамидную группу, а также 1,2,3-тиадиазолиминиевых солей 68, 69 и 76 и 1,2,3-тиадиазолоиндолов 87, являющихся продуктами окисления арилгидразонотиоацета-мидов 4, или дигидроиндолтионов 9, показало, что эти соединения являются скрытыми ди-полярными соединениями и могут участвовать в перициклических реакциях. Изучению этих реакций посвящен следующий раздел работы.

2.3.1. Внутримолекулярная циклизация З-аллил- и

3-пропарп1лсульфа1111л-2-ар11ла1о-3-д11алк11лам1Шоакрнл01Штрилов

Мы обнаружили, что 3-алкилсульфанил-2-арилазо-3-(пирролидин-1-ил)акрило-нитрилы 17 и 18, содержащие аллильный или пропаргильный заместитель у атома серы, в растворе ацетонитрила при незначительном нагревании (40-50 °С) превращаются в пирроло-триазины 81. Строение полученных соединений 81 свидетельствует о том, что в молекуле соединений 17 и 18 (К5=А11у1, Ргораг§у1) происходит отщепление аллильного (или про-паргильного) фрагмента и образование новой связи между а-углеродным атомом пирроли-динового цикла и атомом азота азогруппы, что приводит к формированию пирролотриазино-вой гетероциклической системы.

Схема 49

17-18

| К5=Ме

N1^

И5 =АЛу1, Ргорагду! МеСИ, 50 С нг*5

N0

О

47-68%

4

3-15%

81 И<=4-МеОС6Н4 (а), 4-ЕЮС6Н4 (в), 2,4-Ме2С6Н3 (г), 4-МеС6Н4 (Д), РИ (е), 4-С1С6Н„ (ж), 4-СР3С6Н4 (з), 4-ЕЮС6Н4 (и) В результате серии экспериментов по изучению реакции внутримолекулярной циклизации алкилпроизводных арилгидразонотиоацетамидов 16-18 мы установили следующие факты.

• исследуемое превращение для 3-метилсульфаниларилазоакрилонитрилов 16 (Я5=Ме) приводит к накоплению в реакционной массе продуктов деструкции; пирролотриазины 81 в этом случае не образуются;

• превращение алкилсульфанилпроизводных 17 и 18 в пирроло-[2,1-с]-1,2,4-триазины 81 зависит от природы заместителей в ароматическом цикле исходных соединений. Так введение электроноакцепторных заместителей приводит к уменьшению времени превращения исходных соединений. Однако для 4-нитрофенилазоакрилонитрилов (Я'=4-ЫОгСбН4) внутримолекулярная циклизация не происходит или выход циклического продукта настолько мал, что выделить его из смеси образующихся продуктов деструкции не удается;

• превращение 5-пропаргилсульфаниларилазоакрилонитрилов 18 в пирроло-[2,1-с]-1,2,4-триазины 81 протекает быстрее, чем превращение соответствующих Х-аллил-производных 17;

• с помощью эксперимента на хроматомасс-спектрометре Agilent 5973 было обнаружено, что при трансформации аллилсульфаниларилазоакрилонитрила 17 (R'^-MeOCeHi) в газовой фазе над реакционной массой появляется пропен;

• в качестве минорного продукта практически во всех реакциях были выделены соответствующие арилгидразоноциантиоацетамиды 4.

Механизм превращения 3-аллил- и 3-пропаргилсульфанил-2-арилазо-3-(пирролидин-1-ил)акрилонитрилов 17 и 18 в пирроло-[2,1-с]-1,2,4-триазины 81 можно описать по аналогии с циклизацией по механизму трет-аминоэффекта», поскольку эти соединения содержат как трет-аминогруппу, так и систему конъюгированных связей (схема 50).

Схема 50

Г идролиз

^ f CN ......"cN ........

) i г : cn

—- i®^ — i

17

,7^0

Циклизация по этому механизму должна сопровождаться деалкилированием промежуточного продукта 97. Отщепление алкильной группы в виде соответствующего спирта, образование которого можно предположить при окислении или гидролитическом расщеплении связи С-в, является маловероятным, так как все реакции проводились в сухих растворителях, а использование аргона или добавление серы как окислителя в реакционную массу не привело к изменению выходов триазинов 81 или времени превращения исходных соединений. Перегруппировка тио-Кляйзена, как возможный вариант механизма превращения промежуточного соединения 97 в пирролотриазины 81, обычно протекает в более жестких условиях или требует присутствия катализаторов. Поэтому трансформация соединения 97 в 81 в таких мягких условиях (40-50 °С) не представляется возможной.

Мы предложили другой вариант механизма превращения алкилсульфаниларилазоакри-лонитрилов 17 и 18 в пирроло-[2,1-с]-1,2,4-триазины 81, который, в отличие от предыдущего, предполагает первоначальный разрыв связи С-Б и отщепление заместителя Я5 (115=А11у1, Рго-раг§у1), а затем аннелирование 1,2,4-триазинового цикла к пирролидину. В этом случае, как мы полагаем, превращение начинается с 1,6-сдвига водорода к атому азота азогруппы с последующим элиминированием пропена (Я5=А11у1) или аллена (К5=Ргораг§у1) (схема 51). Такое отщепление алкильного заместителя приводит к образованию интермедиата Б, содержащего сопряженную триазагексатриеновую систему, бл-электроциклизация последнего приводит к образованию 1,2,4-триазинового цикла.

Схема 51

а Л ,. л* -V

17 А ®0 Б О г „

Следует отметить, что предложенный механизм согласуется с установленными в экспериментальных исследованиях закономерностями влияния заместителей. Так, введение

электроноакцепторных заместителей активирует как сдвиг атома водорода на первой стадии процесса, так и увеличивает подвижность ИН-протона в интермедиате А.

Для изучения влияния строения азациклического фрагмента 5-алкилсульфанил-2-арилазоакрилонитрилов 17,18 на реакцию внутримолекулярной циклизации были проведены исследования этого превращения для 5-аллил- и 5-пропаргилсульфанил-арилазоакрилонитрилов 17, 18, содержащих остатки пиперидина, морфолина, тиоморфолина, азепана и фенилпиперазина.

Схема 52

я1 N

БР5

17,18

НК5

МеСМ, 50°С 1 "

83 Х=СН2 к'=4-МеОС6Н4 (а), 4-МеС6Н4 (6), 4-С1С6Н4 (в), 4-СР3С6Н4 (г), Р|1 (д), 4-М02С6Н4 (е)

84 Х=(СН2)2 R1 =4-МеОС6Н4 (а), 4-МеС6Н4 (б), 4-С1С6Н4 (в), 4-М02С6Н„ (г)

98 Х=0 К'=4-МеОС6Н4 (а), 4-МеС6Н4 (6),

РГ) (в), 4-С1С6Н4 (г), 4-СР3С6Н„ (д), 4-N02C6H4 (в)

99 Х=ЭСНг Я'=4-МеОС6Н4 100Х=РИМ Я1=4-МеОС6Н4

СМ

и^3

X

83,84,98-100

+ 4 •

9-15%

3

3-11%

Ь'

Исходное соединение

17 К5= А11у1

18 = Ргорагду)

выход

83,84,98-100,%

19-71% 45-75%

28-80 2-35

Спектральные данные и данные РСА для кристалла гексагидро-1,4-оксазино[3,4-с]-1,2,4-триазина 98в подтвердили строение бициклических триазинов 83, 84, 98-100.

Мы провели кинетическое исследование внутримолекулярной циклизации алкилсуль-фаниларилазоакрилонитрилов 17, 18 с помощью ЯМР 'Н спектроскопии. Полученные результаты показывают, что скорость внутримолекулярной циклизации действительно выше для 3-пропаргилсульфанил-3-(пирролидин-1-ил)акрилонитрила 18 (И'=4-СР3СбН4), содержащего электроноакцепторную группу в ароматическом цикле молекулы (табл. 3 строки 1,2).

Исследование кинетики реакции циклизации 3-пропаргилсульфаниларилазо-акрилонитрилов 18 (К1=4-СРзС6Н4 (а), 4-МеОС<,Н4 (б)) при трех температурах позволило определить энергию активации исследуемого процесса, которая составила 13.54 ккал/моль для соединения 18а и 21.20 ккал/моль для соединения 186. Низкие значения энергии активации подтверждают перициклический характер превращения 5-аллил- и 5-пропар-гилсульфаниларилазоакрилонитрилов в бициклические 1,2,4-триазины 83, 84, 98-100. Таблица 3. Результаты кинетического исследования внутримолекулярной циклизации ал-килсульфаниларилазоакрилонитрилов 17, 18 в С^СЫ с помощью ЯМР 'Н

№ п/п Исходное соединение 17, 18 Т, «С (к±Дк>10\ тш-10'ч

X я1 Я с1

1 2 3 4 5 6 7

1 4-МеОС6Ш Ргорагйу1 30 0.185±0.003 10.7

2 4-СР3С,,Н4 Ргора^у! 0.585±0.00б 3.3

3 4-МеОС6Н4 Ргора^у1 0.48±0.03 4.0

4 СН, 4-МеС,,Н4 Ргоравд1 1 03±0.03 1.9

5 4-МеСйН4 А1)у1 40 0.24±0.01 8.4

6 4-СР,Сг,Н4 Propargyl 1.40±0.30 1.4

7 4-МеОСбН, Propargyl 50 1.35±0.03 1.4

8 4-СР,Сг,Н4 Ргора^у1 2.33±0.02 0.8

9 (СН2)2 4-МеС,,Н4 Ргораг§у| 2.370±0.006 0.6

Для определения области распространения обнаруженных превращений алкилсульфа-ниларилазоакрилонитрилов 16-18 было проведено изучение трансформации 3-алкилсульфанил-3-диметиламиноарилазоакрилонитрилов 17, 18. В результате внутримолекулярной циклизации этих соединений были получены 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазины 86а,б (схема 53).

N0

Л

\

N.

Я3

I?5 17,18

Схема 53

МеСМ, 50 °С, 55-60 ч -> "

CN

N

к и/|® Ме

н Н

86 1=4-МеОС6Н4 (а), 4-СР3С6Н4(б)

Следует отметить, что для соединений 17, 18, содержащих два разных алкильных заместителя у атома азота концевой аминогруппы (К2=Ме, К,=Вп), возможна реализация двух альтернативных направлений циклизации (схема 54, направление 1 и 2).

Наши исследования показали, что направление циклизации для соединений 17, 18 с концевой Ж-метилбензильной аминогруппой зависит от электронных свойств заместителя в ароматическом цикле. Алкилсулъфаниларилазоакрилонитрилы 17 и 18 с электроноакцептор-ным заместителем Я1 (4-М02С6Н4, 4-ЕЮ2ССбН4,4-СР3СбН4) циклизуются по направлению 1 с образованием 3-фенил-2,3,4,5-тетрагидротриазинов 101г-е (табл.4, схема 54).

Схема 54

: м^^ммеВп

CN ( 17,18

101 Р!1=4-ЕЮС6Н4 (а), 4-ВпОС6Н4 (6), 4-МеОС6Н4 (в), 4-С1С6Н4 (г), 4-СР3С6Н4 (д), 4-N02C6H4 (е)

102 И1=4-ЕЮС6Н4 (а), 4-ВпОС6Н4 (6), 4-МеОС6Н4 (в), 4-С1С6Н4 (г), 4-СР3С6Н4 (д), 4-М02С6Н4 (е)

Введение электронодонорного заместителя в ароматический цикл З-алкилсульфанил-2-арилазо-3-бензилметиламиноакрилонитрилов 17, 18 (К^ВпООДЦ, ЕЮСбН4, МеОСбН4) приводит преимущественно к 4-бензил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазинам 102а-в.

Данные РСА кристалла триазина 101д (Я'^-СРзСбНО подтвердили структуру полученных соединений. Следует отметить, что в состав кристалла входят молекулы триазина 101д, представляющие собой рацемическую смесь оптических антиподов (схема 54). Анализ реакционной смеси после завершения превращения соединений 17, 18 (Я2=Ме, К1=Вп), содержащих электронодонорные заместители с помощью ЯМР 'н показал, что в этой смеси

присутствует не только 1,2,4-трназины 102, но и в небольшом количестве (10-20%) имеется второй региоизомерный 1,2,4-триазин 101.

Таблица 4. Выходы 1,2,3-триазинов 101, 102 в реакции внутримолекулярной циклизации ал-килсульфаниларилазоакрилонитрилов 17 и 18 (ЫЯ^ЫМеВп)

№ п/п Исходное соединение 17, 18 Выход продукта, %

Я1 Я 101 102

1 4-ЫО:С6Н4 А1|у1 63

2 4-СР3С6Н4 А11у1 95

3 Propargyl 72

4 4-С1С(,Н| Ргора^у1 80

5 4-МеОС6Н4 А11у1 67

6 Ргора^у1 77

7 4-ЕЮС(,Н4 Ргора^у1 33

8 4-Р11СН20Р(1 Ргора^у! 50

Внутримолекулярная циклизация 3-алкилсульфанилпроизводных 17, 18 с метальным и циклогексильным заместителем в концевой аминогруппе протекает региоселективно и приводит к образованию спиросочлененных триазинов 103а-в (схема 55).

Схема 55 СМ

^^2^=ЫМеСлНи-сус/о; [ МеСМ, 50°С| СЫ Ме

М;

* Л в, нА ®

17,18 ^

1?5Н

1'0

сы

н?

<<

■О

г ^ 103 К1=4-СР3С6Н4 (а), 4-МеОС6Н4 (б), 4-ЕЮС6Н„ (в)

о ~

67-78%

Таблица 5. Результаты кинетического исследования внутримолекулярной циклизации соединений 18 (ЫИ^ЫМв!, ИМеСбНц-сус!о) в СЦ,СЫ при 50 °С

Исходное соединение 18 (115=Ргора^у|) (к±Дк)Т04, с1 т|/2Т0"3 ч

Л

4- СР^Н, ЫМе2 0.45±0.02 4.4

4- СР,С6Н, ЫМеСбНц-сус!о 1.72±0.04 1.1

Следует отметить уменьшение скорости реакции внутримолекулярной циклизации для З-пропаргилсульфанил-2-арилазо-3-диалкиламиноакрилонитрилов 18, по сравнению с ранее изученными превращениями соединений 17 и 18, содержащих циклическую трет-аминогруппу (табл. 2 и 5). Таким образом, наличие в структуре ал-килсульфанил-2-арилазоакрилонитри-лов диазабутадиеновой системы, сопряженной с концевыми 5-аллил-

(пропаргил)- и ЛУУ-диалкиламиногруппами, обеспечивает их трансформацию в моно- и би-циклические неароматические 1,2,4-триазины.

2.3.2. Циклизация З-алкилсульфанил-2-арилазо-З-диалкиламиноакрилонитрилов

в присутствии ацетата меди (II), серебра (I) и ртути (II)

Известно, что синтетические возможности многих реакций в органическом синтезе, в том числе и перициклических трансформаций, могут быть расширены с помощью катализа кислотами Льюиса. Хорошо известны каталитические варианты реакций циклоприсоедине-ния и сигматропных перегруппировок. Менее изученной областью является катализ других перициклических процессов, хотя развитие такого подхода, безусловно, заслуживает внимание, поскольку позволяет проводить реакции в более мягких условиях, а если имеется запрет по симметрии молекулярных орбиталей, препятствующий взаимодействию молекул, то в координационной сфере он может существенно ослабиться, так как реакции, протекающие через новое промежуточное состояние, обычно происходят с меньшими энергиями активации.

Исследование трансформации 3-алкилсульфаниларилазоакрилонитрилов 16-18 в присутствии ацетатов металлов (Си(ОАс)з, AgOAc, Hg(OAc>2) в пиридине показало, что основным продуктом превращения являются соответствующие 1,2,4-триазиноны 104-109. В небольшом количестве в конце превращения в реакционной массе присутствуют и 5-тиоксо-1,2,4-триазины 81, 83 (схема 56). Следует отметить, что значительно быстрее циклизация завершается в присутствии ацетата меди (II).

Схема 56

: R5=Me, Allyl. CN R2

16,18 s*Rs

11 соединений

107 28-64%

104 R1=4-CIC6H4, Ph, 4-MeOCeH4,3,5-(CF3)2C6H3 107 R1=4-MeOC6H4 (a), 4-CF3C6H4 (6),

X=CH2, (CH2)2, (CH2)3, CH20, CH2S, CH2NPh «8 R1=4-MeOC6H„ (a), 4-EtOC6H„ (6), 4-CF3C6H„ (в) 105,106 R^CICeH, 109 R1=4-MeOC6H4

Внутримолекулярная циклизация алкилсульфаниларилазоакрилонитрилов 16-18 в присутствии ацетатов металлов сопровождается гидролизом тиогруппы. Этот процесс является достаточно изученным как для линейных, так и циклических тиоамидов, причем соли металлов являются катализаторами.

Другой особенностью каталитического варианта реакции внутримолекулярной циклизации алкилсульфанилпроизводных 16-18, содержащих аминогруппу с разными алкильными заместителями (NI^R^NMeBn, NMeCíHn-cvc/o), является потеря селективности процесса и образование смеси 1,2,4-триазинонов 105 и 106 или 107 и 108.

Важным результатом проведенного экспериментального исследования реакции каталитической циклизации алкилсульфаниларилазоакрилонитрилов 16-18 является тот факт, что в присутствии ацетата меди (II) в реакции участвуют не только аплил- или пропаргилпроиз-водные 17, 18, но и метилсульфаниларилазоакрилонитрилы 16, которые в этих условиях достаточно быстро и с хорошим выходом циклизуются с образованием соответствующего 1,2,4-триазинона (схема 56, табл. 6).

Изучение влияния соотношения субстрат : катализатор (табл. 6) показало, что при уменьшении концентрации катализатора происходит увеличение времени трансформации, однако при всех соотношениях процесс протекает с хорошим выходом.

Механизм катализа исследуемой реакции внутримолекулярной циклизации алкилсуль-фаниларилазоакрилонитрилов 16-18 ацетатами металлов может быть связан с активацией исходных соединений при образовании промежуточного комплекса типа А или Б (схема 57).

R4

R6 104-109

R4

N

R'V-*2

Таолица 6. Изучение влияния соотношения субстрат : катализатор на выход и время реакции

внутримолекулярной циклизации

Соотношение 16 (R'=4-C1C6H5, Х=ОСН2): Си(ОАс)2 Время, ч Выход 104 (R'^-CICíHS, Х=ОСН2), %

1:2 15 74

1:1 15 64

1:0.1 20 S3

Схема 57

Образование дополнительных координационных связей с гетероатомами, например серой, приводит к смещению пары электронов атома серы к металлу, что вызывает ослабление связи С-8 в фрагменте Б-Я5 и способствует отщеплению алкильного заместителя.

Таким образом, ацетат меди (II) является эффективным катализатором реакции внутримолекулярной циклизации З-алкилсульфанил-2-арилазо-З-диалкиламиноакрилонитрилов 16-18, который сокращает время реакции, повышает выход конечного продукта, способствует вовлечению в процесс новых реагентов. Кроме того, отсутствие побочных продуктов упрощает метод выделения.

2.3.3. Реакция внутримолекулярной циклизации

1-(1-алкилсульфанил-2-арилгидразоиоэтилиден)пирролидиниевых солей

Изучение превращения других алкилированных производных арилгидразонотиоацета-мидов 4 с третичной тиоамидной группой - солей 20-23 (Я4=РЬ, НеЦ проводили при комнатной температуре, перемешивании и в присутствии различных органических или неорганических оснований: ТЭА, ДБУ, карбонатов натрия и цезия. Основным продуктом превращения, строение которых было подтверждено спектральными данными и данными элементного анализа, являются 1,2,4-триазинтионы 110. Кроме этого, с небольшими выходами были выделены соответствующие тиоамиды 4 и карбоксамиды 3.

Схема 58

; Условия: ТЭА, MeCN; ДБУ, MeCN; I Na2C03, MeCN; Cs2C03, ДМФА

6-30%

Ph

ы

HN-N Ъ R1

3

4-38%

О

12-65% 110 R4=Ph R1=Ph (a), 4-MeOC6H4 (6), 4-N02C6H4(b)

Анализ влияния условий проведения реакции и строения исходных соединений 20-23 на выход триазинов 110а-в и время полного превращения показал, что использование карбоната цезия и ДМФА в качестве растворителя сокращает время реакции от нескольких дней до нескольких часов, а также увеличивает выход циклического продукта 110. Следует отметить, что исключением является трансформация метилсульфанилпроизводных 20 (R5=Me), для которых при использовании как органических, так и неорганических оснований происходит образование сложной смеси продуктов деструкции, разделить которую не удалось. Кроме того, наблюдалось снижение выхода триазинов при внутримолекулярной циклизации солей 21-23, содержащих в ароматическом цикле электроноакцепторную N02-rpynny.

Таким образом, трансформация алкилсульфанилпирролидиниевых солей 21-23 в присутствии оснований в полярных растворителях, так же как и превращение 3-алкилсульфанилпроизводных 17, 18, приводит к внутримолекулярной циклизации с образованием бициклической неароматической 1,2,4-триазиновой системы, причем основные закономерности процессов совпадают.

2.3.4. Реакция внутримолекулярной циклизации

1-(1-алкилсульфанил-2-арилгидразоноэтилиден)диалкиламмониевых солей в присутствии ацетатов металлов

Мы исследовали трансформацию 3-алкилсульфанилпроизводных 20-23 в присутствии ацетатов металлов (Cu(OAc)?, AgOAc, Hg(OAc)2) в пиридине. Основным продуктом трансформации являются соответствующие 1,2,4-триазиноны 111, причем значительно быстрее циклизация завершается при добавлении ацетата меди(П). Спектры ЯМР 'Н 1,2,4-триазинонов 111 в целом совпадают со спектрами соответствующих тиопроизводных 110, однако все сигналы смещены в область сильного поля.

Схема 59

н V I

•S

I

гл

20-23 R5"

Y6

i R5=Propargylj 2 Cu(OAc}2 пиридин

R5=Me :

2 CU(OAC)2

R"

110 —X

48-98%

11-14%

111 R1=4-MeOC6H4, Ph,4-N02C6H4 X=CH2,(CH2)2, (CH2)3,OCH2,CH2NPh R4=Ph, - -N

13 соединений

Сравнение времени превращения и выходов 1,2,4-триазинов 111 для реакции трансформации солей 20-23 в присутствии Си(ОАс)2 показало, что добавление этой соли значительно ускоряет процесс внутримолекулярной циклизации по сравнению с превращением в присутствии CS2CO3 в ДМФА, приводит к повышению выхода циклического продукта, более того, включает в процесс циклизации 5-метилпроизводные 20. Длительность трансформации зависит от соотношения субстрат : катализатор, а также от структуры исходной соли. Внутримолекулярная циклизация завершается быстрее при двухкратном избытке ацетата меди (II), однако конечные продукты получены с высоким выходом при всех соотношениях исходных реагентов и соли меди (II). Быстрее всего завершается трансформация солей 20-23, содержащих пиперидиновый или азепановый фрагмент, а также пропаргильный заместитель у атома серы.

2.3.5. Реакция 3-алкилсульфаш1л-3-азациклоалк11л-2-арилазоакрил01штрилов с диполярофилами

Алкилирование арилгидразонотиоацетамидов 4, содержащих третичную аминогруппу, позволяет исключить атом серы, как активный нуклеофильный центр и изменить направление реакции гетероциклизации с ДМАД. Кроме того, в этом случае в структуре полученных 3-алкилсульфаниларилазоакрилонитрилов 16-18 происходит формирование 1,2-диазо-1,3-бутадиеновой системы, которая, как известно, способна взаимодействовать с различными С-С диенофилами и гетеродиенофилами с образованием продуктов [4+2]-циклоприсоединения -пиридазинов 112.

Схема 60

CN

\

S.

гл

NX

а''

в

16-18

a-bVO"

SR5

н^Р*

-N' }SR5

QJ

CN

-HSR5

R1-N

N=r

. // A-B

О

112

При кипячении З-алкилсульфанил-З-азациклоалкиламино-2-арилазоакрилонитрилов 1618 в бензоле с избытком М-фенил- или Л'-метилмалеимидами 66а,б в течение 5-10 часов образуются новые соединения, которым на основании данных спектров ЯМР 'Н, 13С, масс-спект-ров, ИК-спектров и данных РСА предложено строение трициклических продуктов 113 (схема 61).

Схема 61

N CN 16-18

66 R'

50 соединений

113 R'=4-N02C6H4, 3,5-(CF3)2C6H3, 4-Et02CC6H4, 4-CF3C6H4, 2-CF3C6H4, 4-CI2C6H3, 4-CIC6H4, 4-Me-2-CIC6H3, Ph, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 4-EtOC6H4; X=CH2, (CH2)2, OCH2, SCH2, (CH2)3; R4=Me, Ph;

Учитывая присутствие в спектрах ЯМР 'Н и "С двойного набора сигналов, можно сделать вывод, что полученные соединения 113 существуют в виде двух изомеров относительно двойной С=С связи (схема 62). Отнесение сигналов в спектрах ЯМР "С было сделано на основании экспериментов DEPT, 2D COSY, HSQC, НМВС, Н-Н NOESY (схема 62). При этом было установлено наличие взаимодействия (Н-Н NOESY) между протонами в о-положении бензольного кольца арилазогруппы и протоном С(3а) гетероциклической системы для Е-изомера соединений 113. В то время как для Z-изомера зафиксировано взаимодейстие о-протона ароматической системы и протона у атома НС(6) гетероцикла.

Схема 62

CN

н I л-х

0 N'S)

Е'изомер

R4

А Z-изомер 7

Попытки разделить Z- и f-изомеры с помощью хроматографических методов оказались безуспешными. По-видимому, для пары Я-, Z-изомеров при комнатной температуре наблюдается динамическое равновесие, связанное с повышенной подвижностью атома водорода у атома С(3а). Последнее обстоятельство способствует смещению этого атома водорода к атому азота азогруппы и образованию таутомера А, в котором возможно вращение вокруг связи С(4)-С(2'). Это приводит к восстановлению равновесного содержания обоих изомеров. Использование двумерной хроматографии подтвердило наши предположения.

Измерение спектров ЯМР 'Н для соединений 113 при температурах 25, 45, 65, 85, 105, 120 °С показало, что при повышении температуры происходит вырождение двух дублетов протонов в положении С(3а) и сигналов, соответствующих резонансным сигналам орто-протонов в ароматическом цикле в два широких синглета. В случае пирролопиролизина 113 с ЫОг-группой в пара-положении ароматического цикла (Rl=4-N02Cc,H4) была достигнута коалесценция сигналов этих протонов при температуре 120 "С.

Строение полученных трициклических продуктов 113 можно объяснить генерированием в реакционной смеси in situ 1,3-диполей азометинилидного типа, для образования которых мы предложили два механизма. Первый из них предполагает возможность генерирования активного диполя А за счет реализации 1,6-сдвига атома водорода. Другой механизм реализуется при отщеплении меркаптогруппы и приводит к образованию диполя Б (схема 63).

Схема 63

54.9 ккал/моль

_ диполь А _

Для того чтобы определить наиболее вероятный механизм реакции, были проведены квантово-химичеекие расчеты процессов образования диполей А и Б методом ЭИТ

TS_H

TSC,

! ^ dipoleA.' J t

¡ 1.35 ккал/моль!;

: 14.9 ккал/моль

i 13.1 ккал/моль \

16(R1=H) / \

wywwv

20.45 ккал/моль <wyww

\ 113 (R^-H)

(ВЗЬУР/б-ЗЮ*). Структуры исходных соединений 16 были упрощены (Я1=Н). Из полученных данных следует, что образование диполя типа А является термодинамически более предпочтительным процессом, поскольку диполь А лежит всего на 13.1 ккал/моль выше, чем исходный реагент, тогда как для образования диполя Б

Рис. 4. Схема профиля свободной энергии для реакции 3-алкилсульфанилфенилазоакрилонитрила 16 с малеимидом требуется 54.9 ккал/моль. Теоретическое изучение реакции с помощью квантово-химических

расчетов методом DFT (B3LYP/6-31G*) позволило локализовать переходное состояние переноса атома водорода TS_II от атома углерода к атому азота (рис. 5). Расстояние между реакционными центрами составило г(С... Н)=1.497 А и r(N... Н)=1.169 А, а барьер активации образования диполя составил 14.9 ккал/моль (рис. 4). Анализ вторичных взаимодействий в рамках метода NBO (Natural Bond Orbital) показывает, что две орбита-ли: неподеленная электронная пара атома азота и орби-таль jt(N=N) связи, взаимодействуют с а*(С-Н) орбита-лью. Отсутствие разрывов в профиле ACID подтверища-ет перициклический характер переходного состояния переноса протона TS_H (рис. 5). Переходное состояние TScydo для диклоприсоединения малеимида к диполю А расположено на 1.35 ккал/моль выше уровня энергии исходных соединений; расстояние между реакционными центрами составило гсц)с=2.251А и гс(г,)с=2.745 А.

Рис. 5. ACID профиль для переходного состояния TS_H для CIV=0.050 a.u.

Анализ переходного состояния реакции циклоприсоединения ТСи-сиам методом КВО подтверждает наличие в структуре двух отдельных фрагментов. Новые связи С(4)-С и С(6)-С не сформировались. Реакция является экзотермическим процессом, тепловой эффект которого равен 20.45 ккал/моль (рис. 4). Величина энергии активации (около 15 ккал/мол) находится в соответствии с экспериметальными условиями для реакции соединений 16-18 с малеимида-ми.

Таким образом, полученные расчетные данные показывают, что предпочтительным является механизм, который включает 1,6-сдвиг а-протона пирролидинового цикла к атому азота 1Ч( 1) диазабутадиеновой системы с образованием азометинилида (диполь А, схема 63) и последующее 1,3-диполярное циклоприсоединение с малеимидами.

Для экспериментального определения роли азогруппы в реализации предложенного механизма генерации азометинилида мы провели реакцию метиленмалононитрила 114 с № метилмалеимидом 66а в бензоле. Однако ни при длительном кипячении в бензоле, ни при Схема 64 использовании других растворите-

СИ сы лей (полярных или высококипя-СЧ_СМ 0 Т| щих), соединения 114 с А'-метил-

+ \> _у » ^—малеимидом не взаимодействуют.

Б-Ме ме о Это подтверждает предложенный

114 66а о 115 нами механизм генерации азомети-

нилида с участием азогруппы.

При взаимодействии незамещенного малеимида 66в с метилсульфаниларилазоакрило-нитрилами 16 были получены гексагидропирроло[3,4-а]пирролизины, окгагидро-Ш-пирроло[3,4-я]индолизин и гексагидропирроло[3',4':3,4]пирроло[2,1-с]-1,4-оксазин 116а-д. Однако использование в этой реакции в качестве исходных веществ 5-аллилпроизводных 17 привело к тому, что наряду с трициклическими соединениями 116 были выделены продукты внутримолекулярной циклизации - бициклические триазины 81, 83,98.

Схема 65

СМ

-м'Ц""-3^5 0 Л

Ч" 0

16,17 66в

;кб=АИу|

сы

5

ы

81,83,98

116 Х=СН2Р=4-М02С6Н„(а), 4-СР3С6Н4 (6), 4-С1С6Н4 (в); 15-40%

Х=(СН2)2 Р1=4-М02С6Н4 (г), Х=(СН2)2 Я'=4-М02С6Н4 (Д)

Таким образом, при взаимодействии З-аллилсульфанил-2-арилазоакрилонитрилов 17 с малеимидом существует конкуренция между двумя процессами - диполярным циклоприсо-единением и внутримолекулярной циклизацией. Это может быть связано с тем, что скорость реакции циклоприсоединения с малеимидом меньше, чем с его замещенными производными 66а,б, причем настолько, что она становится соизмеримой со скоростью других альтернативных реакций. Следует отметить, что при увеличении электронодонорных свойств заместителя в ароматическом фрагменте исходного аллилсульфаниларилазоакрилонитрила 17 происходит заметное снижение выходов продуктов циклоприсоединения 116 и увеличение выходов продуктов внутримолекулярной циклизации - пирроло-, пиридо- и оксазино-1,2,4-триазинов 81, 83 и 98.

При нагревании алкилсулфаниларнлазоакрилонитрилов 16 с диметилмалеатом в бензоле были получены гексагидропирролизины 117 в виде смеси четырех изомеров (схема 66). В спектре ЯМР "С пирролизинов 117 имеется 4 синглета атома С(7а) при 70.5-71.6 м.д., кроме того, спектры 20 ТОСЗУ и 1Э ТОСБУ позволили выделить 4 набора сигналов протонов би-циклической системы для четырех стереоизомеров.

Схема 66

N0 Г) -СО,1 к1 км» со21

К'=4-М02С6Н4, 4-ЕЮ2СС6Н4. 4-СР3С6Н4,2,4-С12С6Н3

Наблюдаемая потеря селективности для реакции циклоприсоединения с диметилмалеатом по сравнению с реакцией с мале-имидами может быть связана с более высокой активностью этого реагента,

а также пространственными затруднениями, которые возникают в переходном состоянии из-за наличия двух близкорасположенных метоксикарбонильных групп.

Реакции циклоприсоединения 3-метил- и 3-аллилсульфанил-2-арилазо-3-(пирролидин-1-ил)-акрилонитрилов 16, 17 с ДМАД проводили при кипячении в бензоле. При этом нам удалось выделить только продукт взаимодействия ^-метилсульфаниларилазоакрилонитрила 16 (К1=Ы02) с ДМАД (схема 67), в то время как использование в качестве исходных соединений 5-аллилсульфанилпроизводных 17 позволило получить серию дигидропирролизинов 118а-ж, строение которых подтверждено комплексом спектральных данных и данными РСА.

Схема 67

'•""Г» сг

С02Ме : =Ме, А11у1 : бензол 80 °С

118 Я!1=4-М02С6Н4 (а), 4-ЕЮ2СС6Н4 (6), 4-СР3С6Н4 (в), 2,4-С12С6Н3 (г), 4-С1С6Н4 (д), 4-Ме-2-С1С6Н3 (е), РИ (ж)

- (^/чД

Таким образом, проведенное исследование показало, что З-алкилсульфанил-2-арилазо-акрилонитрилы 16-18 взаимодействуют с малеимидами, диметилмалеатом и ДМАД с образованием продуктов циклоприсоединения - дигидро- и гексагидропирролизинов, гексагид-ропирроло[3,4-я]пирролизинов, октагидро-1#-пирроло[3,4-а]индолизинов, гексагидропир-роло[3',4':3,4]пирроло[2,1-с]-1,4-оксазинов, гексагидропирроло[3',4':3,4]пирроло-[2,1-е]-1,4-тиазинов, декагидропирроло[3',4':3,4]пирроло[1,2-а]азепинов.

2.3.6.5-11мино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолы в реакциях с диполярофилами

Как показали исследования реакций ацилирования 5-имино-1,2,3-тиадиазолов 68, 69, эти соединения являются достаточно реакционноспособными нуклеофилами, поэтому представляло интерес расширить круг их реакций и использовать реагенты, содержащие активированные электроноакцепторными заместителями кратные связи.

Взаимодействие 5-иминотиадиазолиевых солей 69 с избытком ДМАД при кипячении в бензоле достаточно быстро (1 час) приводит к образованию новых соединений, для которых на основании спектральных данных, а также данных элементного анализа была предложена структура 1,3-тиазолов 119а,б. В спектрах ЯМР 'Н тиазолов 119 присутствует двойной набор сигналов протонсодержащих групп. Данные РСА кристалла соединения 119а (из смеси растворителей хлороформ-гексан) подтвердили образование продуктов циклоприсоединения (схема 68).

Схема 68

r« е

•N=( * С1

согме R4=conr*r3

бензол, 80 "С

СО,Ме

80-92% Е = СО,Ме

119R1=4-MeOC6H4NR2R3= nQ (а), R1=4-FC6H4 NR2R3=NH2 (6)

NR2R3

Ъ

Л

МеО,С

СО,Me 119а,6

tm

160' Э.69А 1.72?"

ъ.

Расстояние между атомами N(3) и протоном HN(8) R=1.83 A (R„=2.7 А) свидетельствует о наличии между ними сильной водородной связи. Кроме того, по данным РСА, для соединения 119а зафиксировано внутримолекулярное взаимодействие между атомами 0(5) амидной группы и S(l) тиазольного фрагмента. Тиазольный цикл, фенильное кольцо и гид-разонная группа находятся в одной плоскости. Все это позволило нам отнести полученные соединения к структурам, близким по строению к тиапенталенам.

В реакции Д'-метилиминиевой соли 76 с ДМАД был получен ЗЯ-тиазол-2-илиден 120, структура которого была подтверждена спектральными данными.

R4

R 4S^N Cl

"S' 76

C02Me

C02Me

Схема 69 •R^e^AcN;

бензол, 80 °С 69%

120

СО,Ме

С02Ме

R1=4-MeOC6H4

Таким образом, проведенное исследование показывает, что как 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолы 72, так и их 5-алкилиминопроизводные 77 взаимодействуют с таким активным диполярофилом, как ДМАД с образованием продуктов [3+2]-циклоприсоединения. По-видимому, синтезированные 1,2,3-тиадиазолы 72, 77 являются скрытыми диполярными соединениями (схема 70).

Схема 70

68,69,76

Можно предположить, что реакция циклоприсоединения этих соединений проходит через бициклическое переходное состояние (схема 71) и далее приводит к образованию

тиапенталенов 121 или сопровождается частичным раскрытием 1,2,3-тиадиазольного цикла и образованием гетероциклических структур близких к тиапенталеновым системам 122.

R4

I J?

72,77

rv

R2 N

--JB

Схема 71 R4

R2

г/

N—S—В

R4

N

I

-S

R2

I A

1 II

Для определения реакционной способности 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов 72,77 как 1,3-диполей мы изучили их реакции с диполярофилами, содержащими двойные связи С=С, С=М и С=Б.

В реакции 1,2,3-тиадиазолиминиевых солей 69 и 76 с Л'-фенил-, А"-метилмалеимидом и малеиновым ангидридом (схема 72) в толуоле были получены пирроло[3,4-</]тиазолы 123а-в, 124а,б,г-ж и фуро[3,4-</]тиазол 124в.

Схема 72

N-н

К

R4 S

толуол, 110°С

ki ^

■ ч

r'-n l®p2 +

н с|

69,76

123 Z=NPh R1=4-FC6H4 R4=CONH2(a), R1=4-CIC6H4 R4=CONH2 (6), ^N^) <B>

66a-c

66 Z=NMe(a), NPh(6), о (г)

124 R1=4-MeOC6H4 R2=Me Z=NMe (a),

NPh (6), Z=0 (в); R2=C6Hl1-cyc/o Z=NMe (r), NPh (д);

R1=Ph R2=Me Z=NMe (e), NPh (ж)

Наиболее характерным для спектров ЯМР 'Н полученных соединений 123, 124 является появление сигналов фенильного и метального заместителей в малеимидном фрагменте для тиазолов 123, 124а,б,г-ж, а также появление сигналов протонов у С(3а) и С(6а) атомов бициклического фрагмента в виде АВ-системы в области 4.74-5.99 м.д. (У = 7.8-9.2 Гц). Следует отметить, что в спектрах ЯМР 'Н продуктов 123 регистрируется два набора сигналов протонсодержащих групп. Образование двух изомеров, так же как и в реакции с ДМАД (схема 69), может быть связано с возможностью образования двух таутомерных форм, а также проявления геометрической изомерии относительно С=И связи гидразонной группы и, соответственно, образования Т- и ¿'-изомеров.

Изотиоцианаты являются несимметричными диполярофилами с двумя двойными связями (С=5, С=М) и в реакции [3+2]-циклоприсоединения могут участвовать с образованием четырех различных гетероциклических продуктов. Однако, при нагревании 1,2,3-тиадиазолиминисвых солей 69 и 76 с изотиоцианатами 125 в пиридине или бензоле были получены индивидуальные продукты, которым, на основании спектральных данных и данных РСА была предложена структура /#-7Х4-1,2,3-тиадиазоло[1,5-6]-1,2,4-дитиазолов 126 и тет-рагидро-7>.4-1,2,4-тиадиазоло[5,1-е]-1,2,3-тиадиазолов 127 (схема 73).

44 Схема 73

Б 69,76

Я4

е а

" МН1?2

пиридин,115 "С N --

125 Я3=Ме (а), С6Н„-сус1о (6), Вп (в), 4-С1С6Н4(г)

126 К'=4-МеОС6Н4,4-С1С6Н4, Р3=Ме, Вп, 4-С1С6Н4,

к4=сомн2

Кз

127 Р2 = Ме Р1 = 4-МеОС6Н4 (а). РЬ (6), = Вп 14' = РИ (г) 2Н„»(83)=3.25А

2И.,

Таким образом, в результате этой реакции образуется продукт циклоприсоединения 5-алкилимино-1,2,3-тиадиазолов 77 с С=М-связью изотиоцианата, в то время как для 5-имино-1,2,3-тиадиазолов 72 происходит взаимодействие с С=8-связью изотиоцианатов. В отличие от реакций с ДМАД и производными малеиновой кислоты, реакция 5-алкилимино-2Н-1,2,3-тиадиазолов 69 и 76 с изотиоцианатами 125 протекает без раскрытия 1,2,3-тиадиазольного цикла и приводит к образованию бициклических соединений с гипервалентным атомом серы.

2.3.7. Реакции 2Я-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-й]-индолов с диполярофилами

В структуре 2#-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-£]-индолов 87, в отличие от 5-иминотиадиазолов 72 и 77, иминогруппа является частью пиррольного цикла. Однако для этих соединений также возможно образование диполярных структур, например: А и Б (схема 74).

Схема 74

Тиадиазолиндолы 87 при кипячении в ксилоле реагируют с ДМАД, малеимидами и изотиоцианатами с образованием тиазоло-[3,2-йг]-индолов 129а-в, пирроло[3',4':4,5]-1,3-тиазоло[3,2-я]индолов 130а-е и 1,2,4-дитиазоло[4,3-а]индолов 131а-г, что подтверждается спектральными данными, а также данными РСА.

Кроме того, следует отметить, что в структуре полученных гетероциклических соединений, по данным РСА, также фиксируется дополнительное взаимодействие между атомом серы и атомом азота азогруппы. Это внутримолекулярное взаимодействие является более слабым, чем в соединениях 119, 126 и 127. Высокая региоселективность процесса свидетельствует о согласованном образовании связей в переходном состоянии реакции циклоприсоединения.

Схема 75

129 Я5=С02Ме К6=Ме (а), Н (6), С1 (в) К5=Н ^=Ме (а), Н (6), С1 (в)

хг

77-92%

V/'

125 ^=Вп (б), 4-МеС6Н4 (г) 131 Я6=Ме Р!3=4-МеС6Н4 (а),

К6=Н (*3=Вп (6), 4-МеС6Н4 (в) Р6=С1 [*3=4-МеСбН4 (г)

-ОМ 152-

•МхК2,071

■Я^О;

130 г=М-Ме №>=Ме (а), Н (6), С1 (в); г=М-Р|1 К6=Ме (г), Н (д), С1 (е)

Таким образом, 1,2,3-тиадиазоло-[5,4-6]-индолы, в которых иминогруппа является частью индольного цикла, так же как и 1,2,3-тиадиазолы с экзоциклической иминогруипой в положении 5, взаимодействуют с алкинами, алкенами и гегерокумуленами по механизму 1,3-диполярного циклоприсоединения с образованием новых полициклических структур.

2.4. Результаты изучении фунгицидной активности синтезированных соединений

Синтезированные нами соединения (86 соединений) были переданы для исследования фунгицидной активности в Нанкайский университет города Тянь-Дзинь (Китай) в лабораторию профессора Фана Дж.-Дж. Для определения фунгицидной активности был использован метод подавления роста грибка. Соединения, показавшие в первичном скрининге высокую активность и предложенные для расширенных испытаний, представлены в табл.7

Таблица 7. Результаты биологических испытаний

№ Структура I Т в Р N С Ь и А А И АР

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

1 Н 55 29 79 69 - 85 100 96 87 67 95 71

2 Сф - 100 45 74 83 40 90 100 42 75 - -

3 н*н СХИ 85 - 58 41 ■ - 100 - - - 53 -

4 „¿у-О 97 98 98 56 100 - 96 93 94 80 68 83

Продолжение таблицы 7

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

5 CN 71 66 96 86 67 - 87 90 84 80 80 60

6 CN »Jy O^ö 58 66 71 96 31 - 60 88 14 69 - 83

7 CN „Jy 64 90 82 25 67 - 73 43 56 80 68 83

8 82 66 43 44 93 80 - 45 31 76 - 96

9 ci , f" о -СГ^сф 18 - - - 89 66 - - - 56 - 69

10 s. 41 - 15 - - 67 100 - 13 - - -

11 47 - 52 - - 60 87 - 73 - - -

12 0 66 - 41 - - 73 100 - 73 - - -

Фунгицидная активность исследовалась на следующих объектах: Cercospora beticola -церкоспороз сахарной свеклы (А), Fusarium oxysponim cucumerirmm - корневая гниль огурцов (С), Cercospora rachidicola - церкоспороз арахиса (D), Alternaria solani - альтернариоз, или сухая пятнистость (зональная пятнистость) томата (F), Gibberella zeae - фузариоз колоса пшеницы (G), Physalospora piricola - черный рак яблони (I), Botrytis cinerea - серая гниль огурцов (L), Sclerotinia sclerotiorum - склероциальная гниль рапса (N), Peilicularia sasakii -ризоктониозная корневая гниль риса (Т), Colletotrichum lagenarium - антракноз арбуза (U), Verticilium dahliae - вертициллезный вилт хлопчатника (AF), Phytophthora infestons - фи-тофтороз картофеля (АК).

В результате проведенных первичных исследований биологической активности выявлен ряд ключевых гетероциклических структур, ответственных за проявление высокой фун-гицидной активности.

ВЫВОДЫ

1. Впервые проведено комплексное исследование реакций гетероциклизации арилгидра-зоноацетамидов, тиоамидов и амидинов экспериментальными и теоретическими методами, которое позволило установить основные закономерности процессов циклизации этих соеди-

нений, определить роль гидразонной группы и других функциональных фрагментов и предложить пути направленного синтеза различных серу- и азотсодержащих гетероциклов, отличающихся как природой и количеством гетероатомов, так и размером цикла; обнаружить варианты модификации исследуемых соединений, приводящие к образованию новых активных субстратов перициклических трансформаций и реализации новых механизмов реакций циклизации. Таким образом, в результате проведенного исследования развито новое перспективное направление в химии азот- и серусодержащих гетероциклов, основанное на различных по механизму превращениях гидразоноамидов, тиоамидов и амидинов.

2. Разработан новый метод синтеза дигидро- и тетрагидро-1,2,4-триазинов как моноциклических, так и конденсированных с пиразольным и тиофеновым циклами и синтезирован широкий ряд новых 2,5-дигидро-1,2,4-триазинов, 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазинов и 2,7-дигидротиено[3,4-е]-1,2,4-триазинов, 2,6-дигидро-7//-пиразоло[3,4-е]-1,2,4-триазинов.

3. Продемонстрированы экспериментальные возможности направленного синтеза 1,2,4-триазинов, 1,2,3-триазолов и 1,2,4-оксадиазолов в реакции гидразоноамидоксимов с орто-эфирами при варьировании структуры исходных реагентов и условий процесса.

4. В результате исследования реакции 2-арилгидразоно-2-циантиоацетамидов с хлораце-толом и фенацилбромидами установлено, что строение образующихся продуктов зависит от строения исходных гидразонов и используемых галогенокетонов. Выявлена роль гидразонной группы, которая не входит в состав образующегося гетероцикла, но влияет на направление реакции циклизации благодаря эффективной передаче электронных эффектов от ароматического заместителя на активные нуклеофильные и электрофильные центры молекулы исходных арилгидразонотиоацетамидов, изменяя их реакционную способность и, таким образом, контролирует направление циклизации.

5. Показано, что реакция окислительной циклизации 2-арилгидразонотиоацетамидов является препаративным методом синтеза производных 2,5-дигидро-5-имино-1,2,3-тиадиазолов, а также новым методом синтеза ароматических 5-амино-1,2,3-тиадиазолов. На примере синтеза 1,2,3-тиадиазолоиндолов впервые продемонстрирована возможность использования реакции окислительной циклизации гидразонов с циклической тиоамидной группой для аннелирования 1,2,3-тиадиазольного цикла к гетероциклическому фрагменту. Синтезированы новые 2Я- и 4#-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-6]индолы.

6. Получен широкий ряд различных производных 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов, в том числе содержащих различные фармакофорные группировки или фрагменты природных соединений. Показано, что стабильность 1,2,3-тиадиазолов зависит от наличия заместителя (ацетильной или алкильной группы) у атома азота С(5)-иминогруппы.

7. Выявлено, что 2ЛЧ,2,3-тиадиазол-5-илидендиалкиламмоний галогениды в присутствии оснований или при нагревании превращаются в 1,2,4-триазины через 1,3-диполярные интермедиа™ азометинилидного типа. Обнаруженное превращение представляет собой первый пример новой перегруппировки 1,2,3-тиадиазольного цикла с участием двух атомов заместителя в положении 5 гетероцикла.

8. Разработан препаративный метод синтеза 2-арил-1,2,3-триазолов и показано, что полученные триазолы являются удобными билдинг-блоками для синтеза новых полициклических ансамблей.

9. Обнаружена новая реакция внутримолекулярной циклизации алкилированных производных арилгидразонотиоацетамидов с третичной тиоамидной группой, содержащих различные по строению, положению, электронным и пространственным факторам вариации за-

местителей, ключевой стадией которой является 1,6-электроциклизация триазатриеновой системы, образующейся в результате элиминирования молекулы пропена или аллена. Показано, что ацетат меди (II) катализирует циклизации подобного типа. Изучено влияние различных факторов (строение, условия проведения реакции, присутствие оснований или солей металлов) на региоселективность процесса внутримолекулярной циклизации.

10. Синтезирован большой ряд новых неароматических производных 1,2,4-триазинов: тетрагидропирроло[2,1-с]-1,2,4-триазинов, гексагидропиридо[2,1-с]-1,2,4-триазинов, гекса-гидро-1,2,4-триазино[4,3-а]азепинов, тетрагидро-1 Я-1,4-оксазино[3,4-с]-1,2,4-триазинов, тетрагидро-1 Я-пиразино[2,1 -с]-1,2,4-триазинов, тетрагидро-1,4-тиазино[3,4-с]-1,2,4-триазинов, спиро-1,2,4-триазин-3,Г-циклогексанов.

11. Показано, что З-алкилсульфанил-З-азациклоалкил-2-арилазоакрилонитрилы генерируют 1,3-диполярные соединения азометинилидного типа, которые взаимодействуют с элек-тронодефицитными диполярофилами (малеимидами, диметилмалеатом, ДМАД) с образованием гексагидропирроло[3,4-а]пирролизинов, гексагидропирролизинов и 6,7-дигидро-5Я-пирролизинов, октагидро-/Я-пирроло[3,4-а]индолизинов, гексагидропирроло[3',4':3,4]иир-роло[2,1-с]-1,4-оксазинов, гексагидропирроло[3',4':3,4]пирроло[2,1-с]-1,4-тиазинов и дека-гидропирроло[3',4':3,4]пирроло[1,2-а]азепинов, являющихся структурными аналогами природных алкалоидов пиперидинового, индолизинового и хинолизидинового типа. На основании экспериментальных данных и квантово-химических расчетов предложен механизм генерирования новых азометинилидов.

12. Впервые обнаружено, что 2-арил-5-имино-1,2,3-тиадиазолы и 2Я-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-6]-индолы являются скрытыми циклическими 1,3-диполями и вступают в реакции [3+2]-циклоприсоединения с алкинами, алкенами и гетерокумуленами.

13. Синтезированы новые гетероциклические системы: : гексагидро-4Я-пиразино[2,1-с]-1,2,4-триазины, тетрагидро-7Х.4-1,2,4-тиадиазоло[5,\-е]-\,2,3-тиадиазолы, 1Я-7Х4-1,2,3-тиа-диазоло-[1,5-А]-1,2,4-оксатиазолы, 1 Я-7?Л 1,2,3-тиадиазоло[ 1,5-b]-1,2,4-дитиазолы, 5аЯ-пир-роло-[3',4':4,5]-1,3-тиазоло[3,2-о]индолы, 1,2,4-дитиазоло[4,3-а]-индолы, 2Я-1,2,3-тиадиа-золо[5,4-6]индолы.

14. В результате первичны* испытаний биологической активности синтезированных веществ было выявлено, что гексагидропирроло[2,1-с]-1,2,4-триазины, 4Я-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-6]индолы и 5-амино-2Я-1,2,3-триазолы обладают высокой фунгицидной активностью.

Основные публикации по теме диссертации:

Обзоры:

1. N. P. Belskaya, V. A. Bakulev, W. Dehaen. Heterocyclizations of Hydrazones Containing Amide, Thioamide and Amidine groups. // ARKIVOC. 2010. Partxvi. P. 9-21.

2. V. A. Bakulev, N. P. Belskaya, V. S. Mokrushin. Theoretical and Synthetic aspects of intramolecular and intermolecular reaction of thioamides. // «Basic Sciences and Engineering». Abhath AI-Yarmouk. 2001. Vol. I0.№2a. P.199-218.

Статьи:

3. H. П. Вельская, А. В. Кокшаров, Т. Г. Дерябина, В. А. Бакулев. Внутримолекулярная циклизация 1-[алкилсульфанил-2-фенил-2-(фенилгидразоно)этилиден]пирролидиниевых солей. Л Химия гетероциклических соединений. 2010. № 9. С. 1427-1428.

4. Н П. Вельская, А. В. Кокшаров, Т. Г. Дерябина, О. С. Ельцов, П. А. Слепухин, В. А. Бакулев. Реакция 3-алкилсульфанил-2-арилазо-3-(тре;и-циклоалкиламино)акрилонитрилов с мапеимидом. II Известия РАН Серия химическая. 2010. Л? 4. С. 816-820.

5. S. Wang, Н. Wang, Z.-J. Fan, Y.-F. Fu, Na Mi, J.-F. Zhang, Z.-C. Zhang, N. P. Belskaya, V. A. Bakulev. Synthesis of 3,5-dichloro-4-(l,l,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl cjntaining 1,2,3-thiadiazole derivatives via Ugi reaction and their biological activities. // Chinese Journal of Chemistry. 2011. Vol. 29. P. 2421-2427.

6. S. Wang, Na Mi, Z.-J. Fan, Y.-F. Fu, Y. Huang, H. Wang, Z.-C. Zhang, J.-F. Zhang, H.-B. Song, N. P. Belskaya, V. A. Bakulev. Synthesis and biological activity of 4-methyl-1,2,3-thiadiazole-5-carboxylate. II Chinese Journal of Pesticide Science. 2010. Vol 13, Ks 3. P. 255263.

7. Y. Fu, X. Zuo, Z. Fan, N. Mi, Q. Zheng, H. Yun, H. Wang, H. Jie, N. P. Belskaya, V. A. Bakulev, Y. Y. Morzherin, P. E. Prokhorova. 4-Methyl-l,2,3-thiadiazoles synthesized via Ugi reaction with antiviral activity against tobacco mosaic virus. // Chinese Journal of Pesticide Science 2010. Vol. 12, № 4. P. 408-416.

8. H. П. Вельская, С. Г. Сапожникова, В. А. Бакулев, О. С. Ельцов, П. А. Слепухин, Д. Фан. Синтез и реакции тиоамидов 5-амино-2-арил-2//-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты. // Химия гетероциклических соединении. 2009. Л» 7. С. 1061-1071.

9. N. P. Belskaya, V. A. Bakulev, Т. G. Deryabina, J. О. Subbotina, М. I. Kodess, W. Dehaen, S. Toppet, K. Robeyns, L. Van Meervelt. 3-Alkylsulfanyl-2-arylazo-3-(pyrrolidin-l-yl)-acrylonitriles as masked 1,3-dipoles. // Tetrahedron 2009. Vol. 65. P. 7665-7672.

10. Z.-K. Yang, H. Zhang, Z.-J. Fan, Mi Na, H.-B. Song, X.-J. Sun, N. P. Belskaya, V. A. Bakulev. Synthesis and Fungicidal Activity of 1,2,3-Thiadiazole containing 1,2,4-Triazoles. // Chinese Journal of Pesticide Science. 2009. Vol 11, Ml. P. 19-24.

11. N. P. Bel'skaya, M. A. Demina, S. G. Sapognikova, Z.-J. Fan, H.-K. Zhang, W. Dehaen, V. A. Bakulev. Synthesis and oxidative cyclization of 2-aryIhydrazono-2-cyanoacetamidines to 2-aryl-2H-[l,2,3]-triazol-5-amines. // ARKIVOC. 2008. Partxvi. P. 9-21.

12. N. P. Belskaia, T. G. Deryabina, A. V. Koksharov, M. I. Kodess, W. Dehaen, A. T. Lebedev, V. A. Bakulev. A novel approach to fused 1,2,4-triazines by intramolecular cyclization of 1,2-diaza-l,3-butadienes bearing allyl(propargyl)suIfanyl and cyclic ie/r-amino groups. II Tetrahedron Letters. 2007. Vol. 48. P. 9128-9131.

13. M. L. Kondratieva, A. V. Pepeleva, N. P. Belskaia, A. V. Koksharov, P. V. Graundwater, K. Robeyns, L. Van Meervelt, W. Dehaen, J.-Z Fan, V. A. Bakulev, A new synthetic method for the 2H-[ 1,2,3]thiadiazolo[5,4-6]indoles. // Tetrahedron. 2007. Vol 63. P. 3042-3048.

14. M. А. Демина, H. П. Вельская, В. А. Бакулев. Синтез 1-азолил-цитизинов. 11 Химия гетероциклических соединений. 2007. № 5. С. 794-795.

15. Т. Г. Дерябина, Н. П. Вельская, М. И. Кодесс, В. А. Бакулев. Реакция 2-арилгидразоно-2-циано-Л'-циклогексилтиоацетамидов с галогенкарбонильными соединениями. // Химия гетероциклических соединении. 2007. № 1. С. 22-33.

16. Т. G. Deryabina, N. P. Belskaia, М. I. Kodess, W. Dehaen, S. Toppet, V. A. Bakulev. [3+2]-Versus [4+2]-cycloaddition reactions of 3-methylsulphanyl-2-arylazo-3-(pyrrolidin-l-yl)acrylonitriles with N-substituted maleimides involving pyrrolidine-derived azomethine ylides. // Tetrahedron Letters. 2006. Vol 47. P. 1853-1855.

17. M. Jl. Кондратьева, H. П. Вельская, В. А. Бакулев. Ацилирование 2-арил-5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов. II Журнал органической химии. 2006. Т. 42. С. 1212-1218.

18. M. Jl. Кондратьева, H. П. Вельская, В. А. Бакулев 2-Арил-5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолы - новый пример 1,3-диполярных соединений. II Известия РАН. Серия химическая. 2006. № 5. С. 912-913.

19. Т. Г. Дерябина, М. А. Демина, Н. П. Вельская, В. А. Бакулев. Взаимодействие 2-циано-З-арилтиоакриламидов с эфирами ацетиленкарбоиовой кислоты и Л^-фенилмалеимидом. // Известия РАН. Серия химическая. 2005. № 12. С. 2784-2792.

20. М. Л. Кондратьева, Н. П. Вельская, В. А. Бакулев. Реакция ацилирования 2-арил-5-имино-2,5-дигидро-[1,2,3]-тиадиазолов. // Вестник УГТУ-УПИ. Серия химическая. 2005. №5. С. 144-148.

21. А. М. Вылегжанина, М. А. Демина, Т. Г. Дерябина, Н. П. Вельская, В. А. Бакулев. Исследование взаимодействия 2-(арилгидразоно-2-циано)-тиоацетамидов и 2-циано-З-арилтиоакриламидов с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты. // Вестник УГТУ-УПИ. Серия химическая. 2005. №5. С. 135-138.

22. М. Л. Васильева, М. В. Мухачева, Н. П. Вельская, В. А. Бакулев, Р. Дж. Андерсон, П. В. Граундвотер Окислительная циклизация 2-арилгидразонотиоацетамидов. // Журнал органической химии. 2004. № 6. С. 818-828.

23. Т. Г. Дерябина, М. А. Демина, Н. П. Вельская, В. А. Бакулев. Реакция арилгидразонопи-разолтионов с производными ацетилендикарбоновой кислоты. // Вестник УГТУ-УПИ. Серия химическая. 2004. № 7. С. 123-127.

24. М. Л. Васильева, А. В. Пепелева, Н. П. Вельская, В. А. Бакулев Синтез 5-имино-2-арил-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазол-4-карбоксамидов. // Вестник УГТУ-УПИ, Серия химическая. 2004. № 7. С. 58-63.

25. И. В. Парамонов, Н. П. Вельская, В. А. Бакулев Взаимодействие (арилгидразо-но)цианотиоацетамидов с галогенкетонами // Химия гетероциклических соединений. im.NslO. С. 1572-1583.

26. V. A. Bakulev, V. S. Berseneva, N. P. Belskaia, Yu.Yu. Morzherin, A. Zaitsev, W. Dehaen, I. Luyten, S. Toppet. Reactions of 5-mercaptoazoles and pyridine-2-thiones with acetylenic esters. Selectivity of the formation of novel fused thiazin-4-ones and thiazo!idin-4-ones. // Organic and Biomolecular Chemistry. 2003. Ms I. P. 134-139.

27. И. В. Парамонов, H. П. Вельская, В. A. Бакулев Синтез З-амино-5-циклогексилиминотиофенов. II Химия гетероциклическш соединений 2001. №10. С. 1416-1417.

28. Н. П. Вельская, И. В. Парамонов, М. В. Мухачева, В. А. Бакулев. Два направления гете-роциклизации 2-арилгидразонотиоацетамидов в реакции с хлорацетоном. // Химия гетероциклических соединений. 2000. № 1. С. 118-119.

29. Н. П. Вельская, Е. Е. Зверева, Л. А. Бабушкина, В. А. Бакулев. Реакции 2-арилгидразоноацетамидов с ортоэфирами. Синтез новых тетрагидро-1,2,4-триазиное. // Химия гетероциклических соединений 2000. Л» 9. С. 1224-1234.

30. N. P. Belskaia, Е. Е. Zvereva, W. Dehaen, V. A. Bakulev. Synthesis of novel 2,5-dihydro- and 2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazine-5-ones from 2-arylhydrazonoacetamides and orthoesters. // Journal Chemical Research. 2000. (M). № 12. 1365-1378; (S)№ 12. P. 551.

31. E. E. Зверева, H. П. Вельская, В. A. Бакулев. Новый метод синтеза 1,2,4-триазин-5-онов. H Химия гетероциклических соединений. 1998. № 12. С. 1698.

32. Н. П. Вельская, И. В. Парамонов, М. В. Мухачева, В. А. Бакулев. 2-(4-метоксифенил)гидразоно-2-тиокарбамоилацетамиды в синтезе серусодержащих гетеро-циклов. И Химия гетероциклических соединений, 1998. № 12. С. 1700-1701.

Статьи в сборниках

33. М. JI. Кондратьева, Н. П. Вельская, В. А. Бакулев Синтез новых производных 2-арил-5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов. // Сб."Химия и химическая технология". 2006. С. 305-307.

34. Т. Г. Дерябина, Е. Е. Зверева, Н. П. Вельская, В. А. Бакулев Синтез и реакции гетероцик-лизации арилгидразоноцианацетазидов. // Сб."Химия и химическая технология." 2006. С. 334-337.

35. М. А. Демина, Н. П. Вельская, В. А. Бакулев Синтез и окислительное дегидрирование 2-арилгидразоноадетамидинов. // Сб."Химия и химическая технология". 2006. С. 358-360.

Список докладов, представленных на научных конференциях:

36. Н. П. Вельская, В. А. Бакулев, А. В. Кокшаров. Внутримолекулярная циклизация S-алкилпроизводных арилгидразонотиоацетамидов. // III Международная конференция «Химия гетероциклических соединений» посвященная 95-летию со дня рождения А. Н. Коста. Москва, 18-21 октября, 2010. У-8.

37. В. А. Бакулев, Н. П. Вельская, Ю. О. Субботина. Теоретические и синтетические аспекты химии гетероциклических и псевдоперициклических реакций. // III Международная конференция «Химия гетероциклических соединений» посвященная 95-летию со дня рождения А. Н. Коста. Москва, 18-21 октября, 2010. П-7.

38. N. P. Belskaya, S. G. Lesogorova, V. A. Bakulev, Е. N. Akhtarieva, Na Mi and Z. Fan. Two directions for the oxidative heterocyclization of arylhydrazonoacetamidines. //11th Tetrahedron Symposium: Frontiers of Organic Chemistry, Beijing, China, 22-25 June, 2010. [PSC.72], https://elsevier.conference-services.net/resources/247/2008/pdf/TETR2010 0512.pdf.

39. N. P. Belskaya, T. G. Deryabina, A. V. Koksharov, W. Dehaen, A. T. Lebedev, V. A. Bakulev. Intramolecular cyclization of l,2-diaza-l,3-butadienes bearing allyl(propargyl)sulfanyl and cyclic terf-aminogroups as novel approach to fused 1,2,4-triazines. // 16й1 Europian Symposium on Organic Chemistry, Prauge, 12-16 July, 2009. P. 109.

40. N. P. Belskaya, T. G. Deryabina, A. V. Koksharov, J. O. Subbotina, V. A. Bakulev. 3-AIkylsulfanyl-2-aryIazo-3-(/ert-cycloaIkylamino-l-yI)acryIonitriIes as the novel species of dipolar compounds of azomethyne ylide type. // XXIII-rd European CoIloqulum on Heterocyclic Chemistry, Antwerpen, Belgium, September, 2008. P-021.

41. II. П. Вельская, В. А. Бакулев, А. В. Кокшаров. Новые реакции 1,2-диаза-1,3-бугадиенов с 5Д-ацетальным фрагментом. // Международная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений» Кисловодск, 3-8 мая, 2009. У-40.

42. V. Bakulev, N. Belskaia, Т. Derybina, М. Kondratieva, V. Mokrushin, Е. Sadchikova. Advances of TOSLab in the synthesis of heterocyclic compounds based on cycloaddition reaction of azomethyne ylides, masked dipoles and diazocompounds // International Symposium on Organic Chemistry. Sofia, Bulgaria, 9-12 December, 2006. P. 41.

43. N. P. Belskaya, V. A. Bakulev. Reactions of arylhydrazonoacetthioamides with biselectrophilic reagents. // 10th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry, Vienna, Austria, 3-6 September, 2003. PO-17.

44. V. Bakulev, N. Belskaia, Yu. Morzherin, M. Kosterina, I. Paramonov. Thioamides as Bulding Blocks to Prepare Libraries of New Sulfur Containing Heterocyclic Compounds. // First sym-

posium of the European society for combinatorial sciences, Budapest, Hungary, 1-5 July, 2001. P. 45.

45. N. P. Belskaia, E. E. Zvereva, I. V. Paramonov, V. A, Bakulev. Synthesis of Novel Triazines and Thiadiazines // 13th International Conference on Organic Synthesis. Warsaw, Poland, 1-5 July, 2000. P. 158.

46. E. E. Зверева, H. П. Вельская, В. А. Бакулев. Синтез 2-арил-2,3-дигидротриазинов. // 1-ая Всероссийская конференция по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста, Суздаль, Россия, 19-23 сентября, 2000. С. 182.

47. В. А. Бакулев, Н. П. Вельская, V. S. Mokrushin. Theoretical and synthetic aspects of intramolecular and intermolecular reactions of thioamides. // 2nd International Conference of Pure Applied and Environment al Chemistry, Irbid, Iordan, 17-19 April, 2000. PL-15.

48. V. A. Bakulev, V. S. Berseneva, N. P. Belskaya. Synthesis of sulfur containing heterocycles by reaction of thioamides with electrophilic reagents. // 19th International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur, Sheffild, UK, 25-30 June, 2000. С 8.

49. N. P. Belskaya, M. M. Mukchacheva, I. V. Paramonov, V. A. Bakulev. Synthesis and properties of arylhydrazonothioamides. // 12th International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur, Florence, Italy, 13-18 July, 1998. PO 60.

50. N. P. Belskaya, E. E. Zvereva, V. A. Bakulev. Synthesis and Properties of l,2,4-Triazin-5-ones. // International Memorial I. Postovsky Conference on Organic Chemistry: Ekaterinburg, Russia, 1998. P. 48.

51. N. P. Belskaia, E. E. Zvereva. Synthesis 2-Aryl-2,3-dihydrotriazine-5-ones. // 12th International Conference on Organic Synthesis, Venezia, Italy, 28 June-2 July, 1998. P. 413.

52. N. P. Belskaia, E. E. Zvereva, V. A. Bakulev. Synthesis of l,2,4-Triazin-5-ones from Arylhy-drazones and Orthoesters // XVIIIth European Colloquium on Heterocyclic Chemistry, Rouen, France, 4-7 October, 1998. P. 101.

Подписано в печать 11.04.2011. Формат 60x84 1/16. Бумага типографическая. Плоская печать. Усл. печ. л. 2,89. Уч.-изд. л. 3,6. Тираж 120 экз. Рюография НИЧ УрФУ 620002, Екатеринбург, Мира 19.

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение «Уральский федеральный университет имени первого Президент России Б.Н. Ельцина»

На правах рукописи

0520115М15

Вельская Наталия Павловна

РЕАКЦИИ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ ГИДРАЗОНО АМИДОВ, ТИО АМИДОВ,

АМИДИНОВ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук

Научный консультант:

доктор химических наук, профессор

Бакулев В.А.

Екатеринбург 2011

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ..........................................................4

ВВЕДЕНИЕ........................................................................................................5

1. СИНТЕЗ, СТРУКТУРА И РЕАКЦИИ ГИДРАЗОНОВ, СОДЕРЖАЩИХ АМИДНУЮ, ТИОАМИДНУЮ И АМИДИНОВУЮ ГРУППУ (обзор литературы).............................10

1.1. Синтез гидразопов с амидной, тиоамидной и амидиновой группами...................12

1.1.1. Конденсация гидразинов с карбонильными соединениями............................12

1.1.2. Сочетание диазониевых солей с соединениями, содержащими

активную метиленовую группу............................................................................17

1.1.3. Синтез гидразонов модификацией функциональных групп.............................22

1.2. Структура гидразонов с карбоксамидной, тиоамидной и амидиновой группой.......27

1.3. Химические свойства гидразонов, содержащих амидную, тиоамидную и амидиновую группу.................................................................................37

1.3.1. Реакции гидразонов с нуклеофилами............................................................38

1.3.2. Реакции гидразонов с электрофилами........................................................38

1.3.3. Реакции окисления и восстановления..........................................................40

1.3.4. Реакции гетероциюшзации гидразонов с амидной,

тиоамидной и амидиновой группой.....................................................................41

1.4. Гидразоны с тиоамидной и амидной группами как субстраты перициклических трансформаций......................................................................53

2. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.........................................57

2.1. Синтез гидразоноамидов, тиоамидов, амидинов..............................................59

2.2. Химические свойства гидразоноамидов, тиоамидов, амидинов.........................75

2.2.1. Реакции алкилирования и ацширования гидразонов.......................................75

2.2.2. Реакции гидразонов с ортоэфирами...........................................................85

2.2.3. Реакции гидразонов с а-галогенокарбонильными соединениями...................100

2.2.4. Реакция гидразонотиоамидов с диметиловым эфиром

ацетилендикарбоновой кислоты...........................................................................115

2.2.5. Окислительные циклизации гидразонотиоамидов и гидразоноамидинов.......128

2.3. Модификации гидразонов, приводящие к образованию активных

субстратов перициклических трансформаций...............................................167

2.3.1. Внутримолекулярная 1{иклизация 3-аллил- и 3-пропаргилсульфанил-2-арилазо-3,3-диалкшаминоакрилонитрилов.......................................................167

2.3.2. Внутримолекулярная циклизация З-алкилсульфанил-2-арилазо-акршонитрилов в присутствии ацетата меди (11)..............................................182

2.3.3. Реакция внутримолекулярной циклизации

1-(1-алкилсулъфанил-2-арилгидразоноэтилиден)пирролидиниевых солей...............186

2.3.4. Реакция внутримолекулярной циклизации

1-(1-алкшсульфанил-2-арилгидразоноэтилиден)диалкиламмониевых солей в присутствии ацетатов металлов....................................................................189

2.3.5 Реакции 3-алкилсульфанил-2-арилазо-3,3-диалкиламиноакрилопитрилов

с диполярофилами.............................................................................................192

2.3.6 Реакции 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов с диполярофилами...............212

2.3.7 Реакции 1,2,3-тиадиазол-[5,4-Ь]индолов с диполярофилами.........................222

2.4. Результаты изучения фунгицидной активности синтезированных соединений.....229

ВЫВОДЫ.....................................................................................................236

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ..................................................................239

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК....................................................................471

ПРИЛОЖЕНИЕ 1 ..............................................................................................501

ПРИЛОЖЕНИЕ 2..........................................................................................1...542

ПРИЛОЖЕНИЕ 3..............................................................................................548

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

Полное название Сокращение

Электроноакцепторная группа EWG

Тетрагидрофуран ТГФ

Диметилформамид ДМФА

Реактив Лавессона RL

Триэтиламин ТЭА

Диизопропилэтиламин ДИПЭА

1,8-Диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ен ДБУ

Диметиловый эфир ацетилендикарбоновой кислоты ДМАД

Гидроксибензотриазол HOBt

jV-Хлорсукцинимид NCS

TV-Бромсукцинимид NBS

Рентгеноструктурный анализ РСА

Тонкослойная хроматография тех

Ядерный магнитный резонанс ЯМР

Distortion Enhancement by Polarization transfer DEPT

Correlation spectroscopy COSY

Heteronuclear Multiple Quantum Coherence HSQC

Heteronuclear Multiple Bond Coherence НМВС

Totally Correlated Spectroscopy TOC S Y

Nuclear Overhauser effect Spectroscopy NOESY

Ультрафиолетовая спектроскопия УФ

Инфракрасная спектроскопия ИК

Переходное состояние TS

Density functional theory DFT

Ыатуральные связывающие орбитали NBO

Synchronous Transit-Guided Quasi-Newton STQN

Anisotropy induced current density ACID ACID

В настоящее время химия азот- и серусодержащих гетероциклических соединений является одной из интенсивно развивающихся областей органической химии, поскольку именно с наличием гетероциклического фрагмента связывается физиологическая активность многих веществ, как природных, так и синтетических. Внимание химиков привлекает получение все более сложно построенных линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем, содержащих как один, так и несколько одинаковых или различных гетероатомов. Важным фактором для конструирования таких сложных гетероциклических систем является выбор доступных субстратов, обладающих большими препаративными возможностями. С этой точки зрения перспективными исходными соединениями являются гидразоны, содержащие амидную, тиоамидную и амидиновую функцию.

Амидная, тиоамидная и амидиновая функциональные группы являются производными карбоновых кислот и отличаются только природой гетероатома. Хорошо известны особенности их структуры, реакционной способности, возможности использования в гетероциклической химии для синтеза производных имидазола, триазола, оксадиазола, тиазола, пиридина, пиримидина, 1,3,5-триазина, пуринов, витамина В12, индольных алкалоидов и других биоактивных природных соединений.

С другой стороны, гидразоны представляют собой уникальный класс химических соединений, способных выступать в роли электрофилов и нуклеофилов, а также подвергаться различным типам окислительных или восстановительных трансформаций. Особый интерес представляют гидразоны как субстраты перициклических превращений. В этом случае они являются источником разнообразных активных интермедиатов реакций Дильса-Альдера или [3+2] - диполярного циклоприсоединения, взаимодействующих с различными типами диенофилов и диполярофилов с образованием новых гетероциклических систем, которые играют важную роль в химии природных и биологически активных соединений, используются в качестве хиральных лигандов и катализаторов в асимметрическом синтезе.

Анализ литературных данных по синтезу и химическим свойствам гидразонов, содержащих амидную, тиоамидную и амидиновую группу показал, что многие аспекты химии этих соединений не изучены, а имеющиеся данные часто носят единичный характер. Проведение такого комплексного исследования создает предпосылки для формирования нового направления синтеза азот- и серусодержащих гетероциклических соединений с различным размером цикла и различными комбинациями гетероатомов, а также для

получения новых сложных гетероциклических систем и ансамблей. Развитие этого направления позволит решить ряд важных вопросов фундаментального характера, касающихся проблем протекания альтернативных вариантов циклизации в молекулах полифункциональных соединений и осуществления направленного синтеза в условиях конкуренции нескольких реакций или превращений.

Особую важность имеет вопрос о роли гидразонной группы в процессах гетероциклизации, нуклеофильные центры которой могут непосредственно взаимодействовать с электрофилами, участвовать в псрициклических трансформациях в составе гетеродненовой системы, а также включаться в окислительные циклизации. Кроме того, гидразоны имеют подвижную систему двойных связей и свободные пары электронов, что способствует созданию сопряженной системы, способствующей передаче электронных эффектов от имеющихся в молекуле заместителей на электрофильные и нуклеофильные центры, обеспечивая, таким образом, возможность управления их реакционной способностью. Следует отметить и тот факт, что наличие подвижных протонов может обеспечить стабилизацию гетероциклов, образующихся при взаимодействии других активных центров, или, при благоприятных условиях, привести к образованию диполярных интермедиатов.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 98-03033044а, № 01-03-33173а, № 04-03-32926а, № 08-03-00376а, № 08-0332208-ГФШа, № 10-03-96084-р-урал_а), гранта Минобразования РФ (С-Петербург, грант 97-0-9.4235).

Объектами исследования являются гидразоны, содержащие амидную, тиоамидную и амидиновую группу. Функциональная группа может быть частью гетероциклической системы:

/>Щ

Р11 \'М2

I *

•ЛА^ЛАЛЛЛЛЛ

Х= О, Б,

Д

X

Р? = Н, ОН; Р:1=А1к, Аг Ш2К3= ЫН2, МНА1к, Г\1НАг, ЫА1к2; & = СИ, РЬ, НвХ\ ^ = Н, А1к

1 2 Целью работы является проведение комплексного исследования реакционной способности гидразонов, содержащих амидную, тиоамидную и амидиновую функцию и определение роли гидразонной группы и других функциональных фрагментов в осуществлении направленного синтеза новых гетероциклов и гетероциклических систем, а также реализации новых направлений и механизмов гетероциклизации.

Для достижения намеченной цели необходимо решение следующих задач:

• изучение реакционной способности гидразонов с амидной, тиоамидной и амидиновой группой, определение наиболее активных центров, а также возможности селективного образования одного из циклических аддуктов в зависимости от структурных особенностей исходных реагентов и условий процесса (тип циклизующего агента, растворитель, температура, катализатор);

• установление влияния различных факторов на возможность реализации для этих соединений новых механизмов гетероциклизации в реакциях с бифункциональными агентами, окислителями, а также в перициклических превращениях;

• разработка новых методов синтеза различных азот-, кислород- и серусодержащих моно- и полициклических соединений, в том числе содержащих остатки природных соединений (триптамина, аминокислот, алкалоида цитизина);

• изучение структурных особенностей синтезированных гетероциклов или гетероциклических систем экспериментальными и теоретическими методами, а также их химических свойств с целью получения новых модифицированных производных;

• изучение биологической активности синтезированных соединений.

Научная новизна работы. Определены особенности реакционной способности гидразоноамидов, тиоамидов и амидинов и установлено, что введение гидразонной группы существенно расширяет синтетические возможности этих соединений, нуклеофильные центры которой или непосредственно участвуют в гетероциклизации и включаются в состав нового цикла, или играют активную роль в реализации альтернативных направлений реакции циклизации, способствуя передаче электронных эффектов заместителей па другие активные центры.

В результате проведенного исследования синтезирован широкий спектр гетероциклов, конденсированных гетероциклических систем и ансамблей: 4,5-дигидротиофенов, дигидро- и тетрагидро-1,2,4-триазинов, 2,6-дигидро-7//-пиразоло[3,4-е]-1,2,4-триазипов, 2,7-дигидро-тиено[3,4-е]-1,2,4-триазинов, 3,4-дигидро-2/7-1,3-тиазинов, 7/7-пиразоло[5,1-6]-1,3-тиазипов, тиазоло[3,2-а]индолов, 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов, 5-амино-2//-1,2,3-триазолов и 4/7-1,2,3-тиадиазоло[5,4-6]индолов, получены новые гетероциклические системы: гексагидро-4/7-пиразино[2,1 -с]-1,2,4-триазины, тетрагидро-7Х,4-1,2,4-тиадиазоло[5,1 -е]-1,2,3-тиа-диазолы, 1//-7А,4-1,2,3 -тиадиазоло-[1,5-6]-1,2,4-оксатиазолы, 1//-7Х,4-1,2,3-тиадиазоло[1,5-£]-1,2,4-дитиазолы, 5аЯ-пирроло-[3',4':4,5]-1,3-тиазоло[3,2-я]индолы, 1,2,4-дитиазоло[4,3-а]-индолы, 2//-1,2,3-тиадиазоло[5,4-6]индолы.

Обнаружена новая реакция внутримолекулярной циклизации Л'-ал кил производных арилгидразонотиоацетамидов с третичной тиоамидной группой. На основании кинетических

и синтетических исследований предложен механизм, определены кинетические параметры и энергия активации процесса, установлены его основные закономерности. Показано каталитическое действие ацетата меди (II).

Разработан новый метод генерирования 1,3-диполярных интермедиатов азометинилидного типа, предложен механизм образования 1,3-диполярных соединений на основании теоретических (квантово-химических) и синтетических, исследований, осуществлен синтез новых гетероциклических неароматических систем, являющихся структурными аналогами алкалоидов пирролизидинового, индолизидинового и хинолизидинового ряда.

Выявлена новая перегруппировка 1,2,3-тиадиазольного цикла в 1,2,4-триазины через 1,3-диполярные интермедиаты азометинилидного типа.

Впервые показано, что 2-арил-5-имино-1,2,3-тиадиазолы и 2//-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-6]индолы являются скрытыми 1,3-диполями, которые способны взаимодействовать с алкинами, алкенами и гетерокумуленами по механизму [3+2]-циклоприсоединения.

Исследована структура и свойства синтезированных гетероциклических соединений, определена их стабильность. Показано, что для 7//-пиразоло[5,1-6]-1,3-тиазинов, тиазоло[3,2-а]индолов, 5а//-пирроло[3',4':4,5]-1,3-тиазоло[3,2-я]индолов, 1,2,4-

дитиазоло[4,3-а]-индолов происходит частичное формирование дополнительного цикла и образование структур, близких к тиапенталенам, в то время как для тетрагидро-тиадиазоло[5,1-е]-1,2,3-тиадиазолов, 1Я-7А4-1,2,3 -тиадиазоло-[1,5-6]-1,2,4-оксатиазолов, 1Н-7А,4-1,2,3 -тиа-диазоло[1,5-6]-1,2,4-дитиазолов происходит образование новых бициклических гетероциклических систем с гипервалентным атомом серы.

Практическая значимость. Разработаны новые удобные методы синтеза 2,5-дигидро-1,2,4-триазинов, 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазинов, дигидропиразоло[3,4-е]-1,2,4-триазинов, дигидротиено[3,4-е]-1,2,4-триазинов, 5-амино-2,5-дигидро-1//-1,2,3-триазолов, 4,5-дигидро-тиофенов, которые представляют интерес для медицинской химии и сельского хозяйства как потенциальные биологически активные вещества.

Предложен новый метод аннелирования 1,2,4-триазинового цикла к азациклоалканам различного строения, а также новый метод синтеза спиро-1,2,4-триазин-3,Г-циклогексанов, позволяющий получить пеароматичеекие бициклические 1,2,4-триазины с высокими выходами.

Разработан препаративный метод синтеза 2-арил-5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов и предложен новый метод синтеза 1,2,3-тиадиазолоиндолов, показано, что

введение ацильного или алкильного заместителя в иминогруппу 2-арил-5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов способствует повышению стабильности гетероцикла.

Осуществлен синтез серии 5-амино-2//-1,2,3-триаюлов каталитическим окислением соответствующих гидразоноамидинов, а также получен ряд новых полициклических гетероциклических ансамблей, содержащих наряду с 1,2,3-триазольным циклом, тиазольный, имидазольный, 1,2,4-триазольный фрагменты, триптамин или различные варианты трет-циклоалкиламинов, в том числе замещенные пиперазины и цитизин.

Проведен первичный скрининг биологической активности синтезированных соединений, выявлено несколько гетероциклических систем, производные которых обладают высокой фунгицидной активностью: гексагидропирроло[2,1-с]-1,2,4-триазины, 4Н-1,2,3-тиадиа-золо[5,4-6] индолы и 5-амино-2//-1,2,3-триа юлы.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, главы обсуждения собственных исследований автора, экспериментальной части, выводов, 3 приложений и библиографического списка, содержащего 363 наименования. Объем работы 548 страниц.

1. СИНТЕЗ, СТРУКТУРА И РЕАКЦИИ ГИДРАЗОНОВ, СОДЕРЖАЩИХ АМИДНУЮ, ТИОАМИДНУЮ И АМИДИНОВУЮ ГРУППУ

(обзор литературы)

Гидра-юны и их производные представляют собой универсальный класс соединений в органической химии. Эти соединения обладают интересными биологическими свойствами, такими как противовоспалительная, анальгетическая, противотуберкулезная, противоопухолевая, анти-ВИЧ и антимикробная активность.1"14 Гидразоны являются важными исходными соединениями для синтеза лекарств,15"17 они используются в качестве

18 26 27 32

лигандов для получения комплексов с металлами, " для органокатализа, * а также для синтеза гетероциклов.33^4 Гидразоны представляют большой класс органических электроноактивных материалов.45"51 Они применяются в качестве органических полупроводников в оптоэлектронных приборах, главным образом в электрофотографических фоторецепторах. Как полимерные, так и низкомолекулярные органические полупроводники используются в электрофотографии. Давно известна возможность использования гидразонов в к