Амидины и их структурные аналоги в новых каскадных реакциях гетероциклизации тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ПОТАПОВ АНДРЕЙ ЮРЬЕВИЧ

АМИДИНЫ II ИХ СТРУКТУРНЫЕ АНАЛОГИ В НОВЫХ КАСКАДНЫХ РЕАКЦИЯХ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

1У !3! 2314

Воронеж - 2014

005549887

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежский государственный университет» (ФГБОУ ВПО «ВГУ»)

Научный консультант: доктор химических наук, профессор Шихалиев Хидмет Сафарович

Официальные оппоненты:

Алексеев Валерий Владимирович, доктор химических наук, профессор, ФГБВОУ ВПО «Военная медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ, заведующий кафедрой химии

Москаленко Анна Иосифовна, доктор химических наук, профессор ФГБОУ ВПО «Липецкий государственный педагогический университет», профессор кафедры биологии, химии и экологии

Ракитин Олег Алексеевич, доктор химических наук, профессор, ФГБУН «Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН», заведующий лабораторией полисераазотистых гетероциклов № 31

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО «Национальный исследовательский Саратовский государственный университет им. Н.Г. Чернышевского»

Защита состоится 18 июня 2014г. в 14.00 часов на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.038.19 при Воронежском государственном университете по адресу: г Воронеж, Университетская пл., 1, ауд. 439.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Воронежского государственного университета и на сайте http://www.science.vsu.ru.

Автореферат разослан « /Л> 2014г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Каскадные процессы являются одной из эффективнейших методологий органического синтеза, позволяющей усложнять структуру целевой молекулы посредством комбинации серии последовательных органических реакций в одной синтетической операции. Вследствие огромной теоретической и практической значимости гетероциклических соединений (большинство природных, полусинтетических и синтетических соединений, проявляющих биологическую активность; компоненты наноматериалов различного целевого назначения; ингибиторы коррозии металлов и пр.) каскадные, в том числе мультикомпонентные методы их синтеза рассматриваются как наиболее перспективные.

С точки зрения химического строения практически все исследуемые и внедренные в клиническую практику лекарственные средства, являющиеся ингибиторами протеинкиназ представляют собой азотсодержащие гетероциклические соединения, причем, в основном - конденсированные полиазагетероциклы (азоло- и пиридопиримидины) различной степени гидрированности. Анализ научной и патентной литературы показывает, что основные синтетические подходы к данным структурам включают многостадийные процессы, причем трудности возникают и в выборе и синтезе исходных реагентов для гетероциклизации. В этом плане перспективны амидины и их циклические аналоги, выступающие в роли М,Ы'-бинуклеофилов, и характеризующиеся высокой реакционной способностью. К ним относятся: апкил-, арил- и гетарилгуанидины, 3-амино-1,2,4-триазолы, 3-аминопиразолы, 2-аминобензимидазолы.

В последние годы большое распространение получила технология высокопроизводительного скрининга, позволяющая in vitro одновременно протестировать тысячи соединений на различные виды биоактивности. Важнейшей проблемой, которую необходимо решить для ее реализации, является разработка высокоселективных, безотходных, простых методов синтеза комбинаторных библиотек органических соединений. Основные направления решения данных задач включают не только модернизацию синтетических процедур посредством внедрения методологий мультикомпонентных и тандемных процессов, но так же разработку методов дальнейшей функционализации полученных веществ.

Настоящая работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической химии Воронежского государственного университета в рамках реализации ФЦП Минобрнауки РФ «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012годы» (госконтракт № 16.512.11.2205), «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы, (госконтракты №№ 14.740.11.0368, 14.В37.21.2038); государственного задания ВУЗам в сфере научной деятельности на 2014-2016 годы, проект № 1546.

Цель работы. Поиск новых каскадных методов синтеза азагетероциклов на основе амидинов и их структурных аналогов: монозамещенных гуанидинов, аминоазолов, бензимидазотриазинаминов, а также исследование строения, возможностей дальнейшей функционализации и аспектов практического применения новых синтезированных соединений.

Для достижения поставленной цели требовалось решение следующих задач:

- разработка перспективных трехкомпонентных методов гетероциклизации на основе соединений содержащих в своей структуре амидиновый фрагмент;

- исследование строения и реакционной способности полученных веществ;

- разработка стратегий модификации синтезированных соединений;

- изучение перспектив практического применения полученных веществ.

Научная новизна. Изучены и систематизированы новые каскадные реакции

для амидинов и их структурных аналогов.

Впервые установлено, что трехкомпонентная гетероциклизация амидинов, ортоэфиров и метиленактивных соединений (линейных р-дикетонов, кетоэфиров, ацетоацетамидов) возможна при соблюдении определенной последовательности ввода реагентов. Показано, что данный синтетический приём применим для ряда монозамещенных гуанидинов и аминоазолов.

Найдено, что каскадная реакция гетарилгуанидинов, ортоэфиров и циклогександионов позволяет в одну стадию синтезировать новые гетариламино-7,8-дигидрохиназолоны.

Применительно к гетарилгуанидинам, детально изучена трехкомпонентная конденсация с участием различных метиленактивных соединений (1,3-циклогександионов, ацетоацетанилидов, 2,4-дигидроксихинолина и бензоилацетона), приводящая к образованию новых замещенных 1,4-дигидропиримидинов и 1,4,5,6,7,8-гексагидрохиназолинонов. При применении циклических кетонов, в качестве монокарбонильных соединений, синтезированы спироконденсированные 1,4,5,6,7,8-гексагидрохиназолиноновые системы.

Установлена возможность построения гексагидротриазинового цикла каскадной реакцией монозамещенных гуанидинов с формалином и первичными аминами. На основе этой реакции, впервые проведено аннелирование триазинового цикла к 1,4-дигидробенз[4,5]имидазо[1,2-а][1,3,5]триазиновому.

Циклизацией триазол-3-иламинов и пиразол-3-иламинов с диметилацеталем диметилформамида и 1,3-циклогександионами получены ранее неизвестные 8,9-дигидро[ 1,2,4]азоло[ 1,5-<г]хиназолин-6(7//)-оны.

Найдено, что трехкомпонентное взаимодействие аминоазолов, ортоэфиров и метиленактивных соединений как каскадный процесс требует определенной последовательности ввода реагентов.

На примере аминопиразолов изучена каскадная реакция гетероциклизации с ортомуравьиным эфиром и метиленактивными нитрилами (этилцианоацетатом, малонодинитрилом и бензимидазолилацетонитрилом), приводящая к 7-аминопиразоло[1,5-а]пиримидинам, представляющим собой перспективные субстраты для построения новых гетероциклических систем.

Показано, что трехкомпонентная конденсация гетарилгуанидинов, арилальдегидов и метиленактивных соединений применима для бензимидазол-2-иламина и триазол-3-иламинов и создает возможность синтеза новых конденсированных дигидропиримидинов.

Показана и реализована возможность фунционализации продуктов каскадных процессов, на базе которых разработаны:

- аннелирование пиридинового цикла к 4-метил-5-карбоалкоксипиримидинами и построение новой гетероциклической тетрагидроиндоло[2,3-а]пиримидо[5,4-g]xинoлизинoвoй системы;

- синтез пиримидинил-5-илпиримидинонов и пиримидин-5-илпиразолонов на основе 2-Я-4-метил-5-ацетилпиримидинов;

аннелирование пиридинового цикла к 2-К-амино-4-метил-5-карбоалкоксипиримидинам;

- аннелирование пиридинового и диазепинового цикла к 6-карбоэтокси-7-метил[1,2,4]триазоло[1,5-<я]пиримидинами и 5-метил-6-карбоэтокси-7-арил-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидинам;

- построение пиримидинового и пиразольного циклов на основе новой АЫЯ(ЖС-перегруппировки, в ряду 6-(Е-2-диметиламиновинил)-2-11-7-метил[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-я]пиримидинов.

При щелочном гидролизе 2-К-6-карбоэтокси-7-ме1ил [ 1,2,3 ]триазоло[ 1,5-а]пиримидинов и 3-карбоэтокси-4-метилбенз[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидинов обнаружена нуклеофильная перегруппировка, протекающая по типу ANR.ORG, приводящая к 7-гидрокси-6-ацетил-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидинам и 3-ацетил-4-гидроксибенз[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидину.

Практическая значимость работы. Разработан ряд новых трехкомпонентных способов получения 5-ацетил- и 5-карбоалкоксипиримидинов, 5-ацетил- и 5-карбоапкоксиаминопиримидинов, амино-4,6,7,8-тетрагидро-1 Н-хиназолинонов, амино-7,8-дигидро-6Н-хиназолинонов, 1,3,5-гексагидротриазинов, 6-арил-2,3,4,6-тетрагидро-1Н-[1,3,5]триазино[Г,2':3,4][1,3,5]триазино[1,2-а]бензимидазолов, 4,7-дигидро[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидинов, 8,9-дигидроазоло[1,5-а]хиназолинов, 1,2,3,4-тетрагидробенз[4,5]имидазо[2,1 -Ь]хиназолинов, [ 1,2,4]азоло[ 1,5-

а]пиримидинов, пиримидо[ 1,2-а]бензимидазолов, 1,4-дигидробензо-

[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидинов, пиридо[4,3-а]пиримидин-5(6Н)-онов, 1,2,3,4-тетрагидро[ 1,3,5]триазино[ 1,2-а]бензимидазолов, дигидропиридо[3,4-

е][ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидин-6-онов.

В ходе дальнейшей функционализации полученных веществ разработан подход к синтезу новых би-, три- и тетрациклических гетероциклических систем: 5,6-дигидропиридо[4,3-(1]пиримидин-5-онов, 8,13,13Ь,14-тетрагидроиндоло[2,3-

а]пиримидо[5,4^]хинолизин-5(7Н)-онов, 6-(4-метилпиримидин-5-ил)-ЗН-

пиримидин-4-онов, 3-(4-метилпиримидин-5-ил)-1 -1 Н-пиразол-5-онов, 8Н-[1,2,4]триазоло[5',1':2,3]пиримидо[5,4-(1][1.2]диазепинов, пиридо[3,4-

е][ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидинонов, пиразол-2Н(1 Н)-3(5)-ил[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидинов, пиразоло[1/,5':1,2]пиридо[3,4-е][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов, 6-(пиримидин-4-ил)[1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидинов, пиридо[3',4/:5,6]пиримидо[1,2-а]бензимидазол-4(ЗН)-онов.

На основе первичного биологического скрининга выявлены вещества, обладающие высокой ингибирующей активностью в отношении серин-треониновых и тирозиновых киназ. Впервые обнаружено ингибирующее действие одних и тех же соединений в отношении нескольких протеинкиназ.

Найдены эффективные стимуляторы роста растений не подавляющие всхожесть семян.

Предложены экстрагенты для выделения ионов церия (IV) из сернокислых растворов.

Положения, выносимые на защиту:

-закономерности протекания каскадных (трехкомпонентных) реакций гетероциклизации амидинов и родственных им соединений с альдегидами (ортоэфирами) и линейными или циклическими метиленактивными соединениями;

-метод построения тетрагидротриазинового цикла на основе трехкомпонентной реакции гуанидинов с формалином и первичными аминами;

-способы трансформации полученных продуктов трехкомпонентных циклизаций в новые разнообразно построенные азагетероциклические системы;

-перспективы практического применения полученных новых гетероциклических веществ.

Апробация работы и публикации. Основные результаты работы докладывались на 2-й Всероссийской научно-методической конференции «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Фармобразование-2005» (Воронеж, 2005); Материалах Международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» (Астрахань, 2006); Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии (Москва, 2010); Материалах Всероссийской научной конференции (с международным участием). Успехи синтеза и комплексообразования (Москва, 2011), Материалах 4-й Всероссийской с международным участием научно-методической конференции «Фармобразование -2010». Пути и формы совершенствования фармацевтического образования, (Воронеж, 2010); 3 Международной телеконференции. Фундаментальные науки и практика - (Томск, 2010); Всероссийской научной конференции (с международным участием). Успехи синтеза и комплексообразования, - (Москва 2011) Научно-практической конференции Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения (Украина 2011), Международной молодежной конференции Катализ в органическом синтезе (Новочеркасск, 2012); Всерос. науч. конф. (с междунар. участием). Успехи синтеза и комплексообразования,- (Москва 2012); Шестьдесят шестой Всероссийской научно-технической конференции студентов, магистрантов и аспирантов высших учебных заведений с международным участием - (Ярославль, 2013); Конференции Биологически активные вещества и материалы: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения: материалы конференции - (Киев, 2013).

По теме диссертации опубликовано 59 работ: 31 статья (из них 29 входит в перечень ВАК), 1 монография, 3 патента, 24 тезисов докладов.

Личный вклад автора. Вклад автора состоит в определении цели исследования, теоретическом обосновании задач, планировании и личном участии в экспериментах, формулировке выводов и подготовке материалов к защите.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 4 глав обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы и приложений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В настоящей работе изучены каскадные, в том числе трехкомпонентные реакции с участием амидинов, гуанидинов и родственных им соединений содержащих амидиновый фрагмент в своем составе. Для синтеза большинства из этих веществ использовались описанные в литературе методики, остальные являются коммерчески доступными препаратами.

1. Каскадные реакции на основе амидинов. Модификация полученных

продуктов

К настоящему времени в литературе накоплено значительное количество экспериментальных данных о реакциях двухкомпонентной конденсации амидинов и их производных, приводящих к разнообразным гетероциклическим структурам. Однако, работы по изучению каскадных многокомпонентных реакций на их основе весьма малочисленны и в основном относятся к их оксо- и тиоанапогам (производные мочевины и тиомочевины). Очевидно, что амидины будут многовариантно вести себя в трехкомпонентных реакциях. Несомненно, так же, что синтезированные на их основе гетероциклы будут представлять интерес в практическом плане, как потенциально биологически-активные вещества. В данном разделе исследованы ацетамидин, бензамидин и различные N,1^-циклодизамещенные М-карбоксамидины.

ИН

А.

Uu R = Me, Ph, r!. ^R 2 N

1.1 Трехкомпонентная реакция амидинов, ортоэфнров н р-дикарбоиильпых

соединении

Попытка осуществить конденсацию ортоэфиров, р-дикарбонильных соединений линейного строения (ацетилацетон, ацетоуксусные эфиры) и амидинов в трехкомпонентном варианте оказалась неуспешной. Найдено, что вместо желаемых продуктов трехкомпонентной конденсации, образуются пиримидины и дигидропиримидоны, являющиеся продуктами двухкомпонентной циклизации амидинов с ацетилацетоном или ацетоуксусным эфиром. Однако, при соблюдении определенной последовательности введения реагентов, удалось получить желаемые продукты конденсации с удовлетворительными выходами. На первом этапе кипятили смесь ортоэфира и дикарбонильного соединения с одновременной отгонкой спирта, образующегося в результате реакции, и лишь затем к образовавшемуся алкоксиалкилиденпроизводному 2 а-з добавляли амидин 1 а-е.

Предполагается, что образующееся на первом этапе каскадной реакции алкоксиалкилиденпрозводное 2 реагирует с амидином с отщеплением молекулы спирта и превращается в енаминон А, который внутримолекулярно циклизуется в конечный продукт. Применение данной методологии позволило синтезировать ряд 5-ацетил- и 5-карбоалкокси-2-К-пиримидинов 3 а-р, при этом необходимость выделения и очистки алкоксиалкилиденовых производных р-дикарбонильных соединений отпадает.

о о 3 +

R'C(OAIk)3

1 a R=Me; б R=Ph; в R=iiniiepn;iiin-1 -n.i; г 11=пирролщшн-1-ил; Д К=морфолин-4-ил; е R=l-метилпиперазин-4-ил.

2 а Я'=Н, Х=Ме. Л1к=Е1; б Я'=Ме, Х=Ме, Л1к=ГЛ; в я'=Н, Х=ОМе, А1к=Ме; г Я'=Н, Х= (Ж, А1к=Е1; д Я'=Ме, Х=ОМе, А1к=Ме; е я'=Ме, Х=ОЕЛ, А1к=Е1, ж Я'=Н, Х= РЬШ, А1к=Е1, з Я|=Ме, Х^-МеОСЛШ, А1к=Е1

3 я Я=Ме, Я-Н, Х=Ме; б Я=РЬ, я'=Н, Х=Ме; в Я=пнперидин-1-ил, я'=Н, Х=Ме; г Я=пирролидин-1 -ил, Я'=Н, Х=Ме; д Я=морфолин-4-ил, Я'=Н, Х=Ме; е Я=1-метилпиперазин-4-ил, Я'=Н, Х=Ме; ж Я=Ме, Я-II, Х=ОМе; з Я=РЬ, Я'=Н, Х=ОМе; и К=пиперидин-1-ил, Я|=Н, Х=ОЕ1; к Я=морфолин-4-ил, Я|=Н, Х=ОЕ1; л Я=пирролидин-1-ил, Я1=Ме, Х=Ме; м Я=морфолин-4-ил, Я'=Ме, Х=Ме; н Я=морфолин-4-ил, Я'=Ме, Х=ОМе; о К=1-метилпиперазин-4-ил, я'=Н, Х=ОК(; п Я=1-метилпиперазин-4-ил, Я1=Ме, Х=ОЕ1, р Я=пирролидин-1 -ил, Я-Н, Х=ОЕ1, с РЪ, Я'=Н, Х=РЬЫН, т Я=морфолин-4-ил, Я-Ме, Х=4-МеОСбН4ЫН

В эту реакцию удалось ввести ацетоацетанилиды, в результате были получены 4-метил-Ы-арил-2-Я-пиримидии-5-карбоксамидимы 3 с,т. Следует отметить, что наибольшие выходы наблюдались при использовании в качестве дикарбонильных соединений - ацетоацетанилидов. Этот факт можно объяснить низкой реакционной способностью амидного карбонила и малой вероятностью протекания бинарной реакции циклизации с амидинами.

В спектрах ЯМР 'Н 2-Я-5-ацетилпиримидинов 3 а-е,м, 2-Я-5-карбоалкоксипиримидинов 3 ж-л,н-р, 2-Я-пиримидин-5-илкарбоксамидов 3 с,т присутствуют характерные синглетные сигналы пиримидиновых протонов при -8,7 м.д., а так же синглеты метильных протонов при 2.52-2.58 м.д., что позволяет предположить достаточно высокую С-Н активность метильных групп в реакциях с электрофильными агентами. Спектр ЯМР 13С соединения 3 о характеризуется наличием сигнала карбоксильного атома углерода при 164.74 м.д. и сигнала С(2) углеродного атома пиримидинового цикла при 169.35 м.д.

1.1.1 Аннелирование пиридинового цикла к 4-метил-5-карбоалкоксипиримидинам

В целях дальнейшей функционализации полученных 4-метил-5-карбоалкоксипиримидинов 3, была изучена реакционная способность метильной группы в четвертом положении пиримидинового цикла. Как оказалось, длительное кипячение эквимольной смеси пиримидинов 3 ж-к,о с диметилацеталем диметилформамида 4 в среде диметилформамида, приводит к образованию 4-[Е-2-диметиламино-1-винил]-5-карбоэтоксипиримидинов 5 а-д, которые были выделены с выходами 21-40%. Из литературных источников известно, что наличие сложноэфирной группы в орто-положении к 2-диметиламиновинильной группировке создает возможность аннелирования пиридинового цикла реакцией с первичными аминами. Нами была исследована возможность введения в эту реакцию соединений 5 а-д.

В ЯМР 'Н спектрах соединений 5 а-д присутствуют сигналы двух винильных протонов в виде двух дублетов (8 -5,1 и 5 -8,0 м.д.), константа спип-спинового взаимодействия которых равна 10 Гц, что свидетельствует в пользу транс-изомерной конфигурации.

\

5 а К=Ме, А1к=Ме; б К= РН, А1к=Ме; в Я=пиперидин-1-ил, А1к=Е1; г Я=морфолин-4-ил, А1к=Е1; д К=1-метилиипераз1Ш-4-ил, А1к=Ме

7 а Я=Ме, Я'=Р11СН2СН2; б Я= РЬ, Я'=РЬСН2; в Я= пиперидин-1-ил, я'=5-МеО-индол-3-ил-СН2СН2; г Я=морфолин-4-ил, К'=РЬ; д Я=морфолин-4-ил, К'=РЬСОЫИ; е Я=пиперидин-1-ил, Я^г-СНзО-СвНдСНг; ж Я=морфолин-4-ил, К1=5-МеО-1шдол-3-ил-С[12С112; з Я=1-метилпиперазин-4-ил, Я|= Ц-С5Н9; и Я= пиперидин-1-ил, Я|=РЬ

Поскольку выделение индивидуальных 4-[2-диметиламино-1-винил ]-5-карбоэтоксипиримидинов 5 а-д, в виду их высокой растворимости, весьма затруднительно, реализована возможность введения их в реакцию с аминами 6 без выделения. При этом суммарный выход конечных 2-К-6-Н.'-5,6-дигидропиридо[4,3-с1]пиримидин-5-онов 7 составил 21-68%. Как оказалось, в данную реакцию вступают как ароматические, так и алифатические амины, гидразиды кислот, а добавление уксусной кислоты значительно сокращает время реакции. Наиболее вероятно предположить, что в ходе этой каскадной реакции енамин 5 протонируется по р-положению винильной группы с образованием иммониевой соли В, которая реагирует с аминами, отщепляя диметиламин и превращается в промежуточный енамин В1, внутримолекулярная циклизация которого приводит к образованию пиридинового цикла. Аномально низкий выход соединения 7 а (21%) может быть объяснен наличием метильной группы во втором положении пиримидинового цикла, обладающей значительной СН-кислотностью.

В спектрах ЯМР 'Н соединений 7 а-и присутствуют сигналы двух пиридиновых протонов в виде двух дублетов (5 -6.2 и 8 ~7.6 м.д.). Спектр ЯМР 13С, снятый для пиримидопиридинона 7 г характеризуется наличием сигнала амидного карбонильного атома углерода при 160.32 м.д, а наиболее слабопольный химический сдвиг (161.52 м.д.) принадлежит атому углерода во втором положении пиримидинового цикла.

Продолжая исследования реакционной способности 4-[2-диметиламино-1-винил]-5-карбоэтоксипиримидинов 5 в,г, нами неожиданно обнаружено, что при взаимодействии последних с гидрохлоридом 5-метокситриптамина при кипячении в диметилформамиде, вместо ожидаемых пиримидопиридинонов 7 в,ж в результате каскадной реакции образуются производные новой гетероциклической системы -конденсированные пентациклические 10-метокси-2-Я-8,13,13Ь,14-

тетрагидроиндоло[2,3-а]пиримидо[5,4-§]хинолизин-5(7Н)-оны 8 а,б. Поскольку, при введении в эту реакцию триптаминов в виде оснований образуются только пиримидопиридиноны 7 в, ж, совершенно очевидно, что дальнейшая циклизация проходит через катализируемое хлороводородом внутримолекулярное

присоединение индольного фрагмента по двойной связи пиридинонового цикла в первоначально образующихся пиримидопиридинонах 7в-ж.

НА -не.

/ в

5 в, 8 а X = СН2; 5 г, 8 б X = О.

В ЯМР 'Н спектрах соединений 8 а,б отсутствуют характерные дублетные сигналы двух пиридиноновых протонов, а содержатся мультиплеты СН- и СН2-групп (5 2,7-2.9, 3,5 и 4.9-5.1 м.д.) тетрагидрохинолизинонового цикла В спектрах 'Н-'Н NOESY имеются интенсивные корреляционные пики протонов СН- и СН2-групп хинолизинонового цикла.

1.1.2 Функционалнзация 4-метил-5-ацетилпнрнмидинов по ацетильной

группе

Широко распространенная и изученная конденсация Кляйзена, в которой принимают участие карбонильная и активированная метальная группы, не теряет своей актуальности в современном органическом синтезе. Нами впервые показано, что подобная конденсация может быть распространена и на гетероциклические кетоны, такие как 4-метил-5-ацетилпиримидины 3 а-е. Найдено, что последние вступают в конденсацию с диметилкарбонатом, образуя метиловые эфиры 3-(2-R-4-метилпиримидин-5-ил)-3-оксопропионовых кислот 9 а-г. Оптимальными условиями проведения реакции является энергичное перемешивание смеси компонентов и двукратного количества гидрида натрия в сухом толуоле при температуре 40-60°С.

ЯМР *Н спектры соединений 9 а-г, снятые в ДМСО-<16, содержат сигналы СН2 групп кетонной формы при 3.9 м.д. Доля сигналов протонов СН-группы при 5,3м.д. и ОН-группы при 12.5 м.д., относящихся к енольной таутомерной форме, не превышает 3%.

?Нз9 Н,С._.2.„.СН, сн3о О

У З^'О О'0 3 r"3V V

СН3 ° N-W^O

X N RV 01

СН3ОН

nu - N ^r ^ О

СНЗ — R V 0Нз

- 9 а-г

3 в-е

9 а R=minepiuwH-l-im; б К=гшрролид1ш-1-ил; в К=морфол1ш-4-пл; г К=1-метилшшеразин-4-ил

Наличие у пиримидинов 9 а-г 1,3-кетоэфирной группировки, делает возможным рассматривать их как перспективные реагенты для конструирования второй линейно связанной пиримидиновой системы. Установлено, что при взаимодействии эфиров 9 а,в,г с амидином 1 в и гуанидинами 1 ж-и в кипящем диметилформамиде, образуются 2-К'-6-(2-К-4-метилпиримидин-5-ил)-ЗН-пиримидин-4-оны 10 а-е. В ЯМР 'Н спектрах веществ 10 а-е отсутствуют сигналы протонов метиленовых и метокси групп кетоэфирного фрагмента, а наблюдаются уширенные сигналы NH-протонов при ~ 11 м.д. и синглеты СН-протонов пиримидинового цикла при ~5.8 м.д.

СНэО О Ri

IJ ¿H ^ CH,N^NH

UH,

R N „ 3+ I

3"

1в,ж-и A J

R N 10 a-e

1 ж R'=PhNH, з R'=4-F-C6H4NH, и R'=PhCH2CH2NH

10 а Я=пиперидин-1-ил, R'=4-F-C6H4NH; 10 б R=мopфoлин-4-ил, к'=пиперид1ш-1-ил; 10 в R=мopфoлин-4-ил, R'=PhNH; 10 г R=mmepnдин-1-ил, R'= PhCH2CH2NH; 10 д R=l-метилпнлеразин-4-нл, R'=nnnepiiaiiH-l-iiiT; 10 e R=мopфoлин-4-ил, R'^-F-Cí.IUNH

Известно, что одним из классических подходов к синтезу пиразолов является взаимодействие Р-дикарбонильных соединений с производными гидразина. Нами найдено, что кетоэфиры 9 а,в также легко и гладко при взаимодействии с гидразином 11 а и фенилгидразином 11 б образуют неизвестные ранее линейно связанные 3-(2-К-4-метилпиримидин-5-ил)-1-Я'-1Н-пиразол-5-оны 12 а,б.

СН3 ОО R1

i

«V —

И N

9а'в Па,б 12 а,б

11 а, 12 а R1=H, R=пипepидин-l-ил, 11 б, 12 б Rl=Ph, К=морфол1ш-4-ил

В спектрах ЯМР 'Н пиримидин-5-илпиразолов 12 а,б вместо набора сигналов протонов кетоэфирной группы наблюдаются сигналы СН-протонов (при 5.45 м.д. 12 а и 5.73 м.д. 12 б) и широкие сигналы ЫН-групп пиразолонового цикла (при -10.7 м.д. и 11.3 м.д.), для 12 а и 12 б соответственно. В спектрах ЯМР 13С соединений 12 а, б наиболее слабопольный химический сдвиг (164 м.д.) принадлежит С-2 углеродному атому пиримидинового цикла, а карбонильному атому углерода пиразол-3-онового цикла соответствует сигнал при 160.00 м.д., что свидетельствует в пользу пиразолоновой, а не пиразолольной таутомерной формы.

2 Каскадные реакции на основе монозамещенных гуанндннов. Модификация

полученных продуктов

Гуанидины, являясь азотистыми гомологами амидинов, содержат в своей структуре дополнительный нуклеофильный центр. В данном разделе работы исследованы каскадные реакции монозамещенных алкил-, арил- и гетарилгуанидинов:

НЫ

Н^-МН2 Р=А1кМН,Аг1ЧН,НеНЧН 1

2.1 Трехкомпонентные реакции монозамещенных гуанидннов с ортоэфнрами и карбонильными метнленактивнымн соединениями

При подробном изучении взаимодействия в системе алкил(арил)гуанидин 1 ж-л , ортоэфир и р-дикарбонильные соединения (ацетоуксусный эфир, ацетилацетон) установлено, что основными продуктами реакции являются пиримидины и дигидропиримидиноны, представляющие собой результат двухкомпонентной циклизации гуанидинов с ацетилацетоном или ацетоуксусным эфиром. Тем не менее, последовательным трехкомпонентным взаимодействием (трансформацией р-дикарбонильного соединения в алкоксиметиленовое производное и далее без выделения последнего введение в реакцию монозамещенного гуанидина) удалось получить 5-ацетил- и 5-карбоалкокси-2-11-аминопиримидины 13 а-и. В данном варианте каскадной реакции, так же как и для амидинов предполагается, что образующееся в начале этоксиалкилиденпроизводное дикарбонильного соединения реагирует с аминогруппой гуанидина и образующийся енаминон С, внутримолекулярно циклизуется с образованием пиридинового цикла.

О О

Н3С

+

Р1С(ОА1К)3

А1к = Ме, Е1

1МН2

Н

1 ж, н-н

- О О 1 НзСЧ^Х

2 а-е _

нй

Я1

н /К N-4

ни

сн,

сн3о я.-.А.-А .

N N

н л 13 а-и

1 ж Я=РЬ, и Я=РЬСН2СН2, К К=3-СГз-СбН4; л Я=РЬСН2, м Я=4-Р11-0-СбН4, н Я=4-СН3С6Н4 13 а Я=РЬ, К'=Н, Х=Ме; б Я=3-СРз-С6Н4, Я-Н, Х=Ме; в К.=РЬСН2, Я-Ме, Х=Ме; г К=РЬСН2СН2, Я-Н, Х=ОЕ1; д Р!=РЬ, я'=Н, Х=ОМе; е Я=РЬСН2, Я-Н, Х=ОЕ|; ж Я=4-РЬ-0-С6Н4, Я'=Н, Х=ОН1; з Я=РЬ, Я'=Ме, Х=ОМе; и Я=РИСН2, Я'=Ме, Х=ОМе, к Я=РЬСН2, я'=Н, Х=Ме

В спектрах ЯМР 'Н, снятых для структур 13 а-и, присутствуют характерные синглетные сигналы пиримидинового протона при -8,7 м.д., сигналы >Щ-протонов при 8,4-8,5 м.д., а так же синглеты метальных протонов при ~2.6 м.д. Спектр ЯМР 13С, снятый для 2-бензиламино-4-метил-5-ацетилпиримидина 13 к, содержит характерный сигнал карбонильного атома углерода ацетильной группы при 195.91 м.д.

Распространяя данную реакцию на гетарилгуанидины нами установлено, что бензоксазолил- и бензтиазолилгуанидины 1 о,п вступают в трехкомпонентное взаимодействие с ортоэфирами и Р-дикарбонильными соединениями линейного строения (ацетилацетон, ацетоацетанилиды, ацетоуксусные и бензоилуксусные эфиры), что позволяет в одну стадию получить 5-ацетил- и 5-карбоэтоксизамещенные 4-Я1-6-!12-2-гетарилами|тиримидипы 14 а-л, а также 4-Я'-6-Я -2-гетариламинпиримидин-5-карбоксамиды 14 м,н, с выходом 45-65%. н

Het'NYNH*

1 о,п

HN

R1C(OAIk)3

Rb^—К

R2=Me, Ph

Het'\NH2

HN

. ■ H

Het'N4yN H2N0

R2

H

14 а-н I у

1 р-ф

H

Het'NyN ^ N* 15 а-д

R' О

R2

H

Het'Ny

N

16

N^X

R2

R2

H

Het'NyNYc

или HV 17 I R2

О О

R'^OAlk 2 a-e ~

Het'\NH2

HN 1 р-ф

.. H Het'NYN о

R<

R2

H

HerNyNy*'

— "yV3

15 а-д I i R2 A

Alk = Me, Et

1 o, 14 я,в*д,ж,и,л,м Не1=бензоксазол-2-ил; 1 п, 14 б,г,е,з,к,н Не1=бензтиазол-2-ил; 1 р, 15 я Не1=4-метшшшазолин-2-ил; 1 с, 15 б Не1=4-фенилхиназолин-2-ил; 1 т, 15 в 4-фенил-6-хлорхиназолин-2-ил; 1 у, 15 г Не1=4,6-диметилхнназолин-2-ил; 1 ф, 15 д Het=4-Menui-6-метокс11хиназолин-2-ил

14 а R'=H, Х=Ме, R2=Me; 14 б R'=H, Х=Ме, R2=Me; 14 в R=Mc, Х=Ме, R2=Me; 14 г R1=Me, Х=Ме, R2=Me; 14 д R'=H, X=OEt, R2=Me; 14 е R'=H, X=OHt, R2=Me; 14 ж R1=Me, X=OMe, R2=Me; 14 з R'=Me, X=OMe, R2=Me; 14 и R'=H, X=OEt, R2=Ph; 14 к R'=Me, X=OEt, R2=Ph; 14 л R1=Me, X=OEt, R2=Ph; 14 м R'=Me, X=4-MeC6H4NH, R2=H; 14 н R1=Me, X=2-MeC6H4NH, R2=Me

15 a R'=H, X=Me, R2=Me; 15 б R1=Me, X=Me, R2=Me; 15 в R'=H, X=OEt, R2=Me; 15 г R-Me, X=OMe, R2=Me; 15 д R'=H, X=OEt, R2=Ph

Предполагаемая схема данной каскадной реакции также включает в себя образование этоксиметиленового производного 2, дающего с гуанидином енгуанидин D, циклизующийся в конечный продукт с отщеплением молекулы воды.

Хиназолил-2-илгуанидины 1 р-ф, в этих условиях, наряду с продуктами трехкомпонентной конденсации 15 а-д, образуют значительное количество ранее известных 2-(хиназол-2-иламино)диметилпиримидинов 16 или 2-(хиназол-2-иламино)метилпиримидонов 17. Тем не менее, применив последовательный трехкомпонентный подход (аналогично синтезу соединений 3, 13), удалось с хорошими выходами получить 5-ацетил и 5-карбоалкоксизамещенные производные 4-R -6-R -2-(хиназол-2-ил)аминпиримидинов 15 а-д в индивидуальном виде.

При переходе к циклогександионам (димедон 18 а, 1,3-циклогександион 18 б и его 5-метил(арил)замещенные производные 18 в-д ), для которых стерически

затруднено образование бинарных продуктов с гуанидинами, установлено, что бензокса(тиа)зол-2-илгуанидины 1 о,п и хиназолил-2-илгуанидины 1 р-ф вступают в трехкомпонентное взаимодействие, которое приводит к единственным продуктам реакции - 4-К'-7-Я2-7-113-2-гетариламино-7,8-тетрагодро-5(6Н)хиназолинонам 20 а-и. Вероятная схема процесса предполагает образование на первой стадии каскадной реакции этоксиалкилиденциклогександиона, реагирующего далее с гуанидином, с образованием енамина 19, циклизующегося в конечный продукт.

18 а Я2=Я3=СН3, б Я2=Я3=Н, в Я2=Н, Я3=Ме, г Я2=Н, Я3=РЬ, д Я2=Н, Я3=4-РС6Н4, е Я2=Н, Я3=4-МеС6Н4

19 а, 20 я, Я'=Н, Я2=Я3=СН3, Не1=бензоксазол-2-ил, 19 б, 20 б, Я'=Ме, Я2=Я3=СН3, Не1=бензоксазол-2-ил, 20 в Я'=Н, Я2=Я3=Н, Не1=бентиазол-2-ил, 20 г Я'=Н, Я2=РЬ, Я3=Н, Не1=бензоксазол-2-ил, 20 д Я|=Н, Я2=Я3=Ме Не1=4-метилхиназолин-2-ил, 20 е Я1=Н, Я2=Я3=Ме Не1=4-фенилхиназолин-2-ил, 20 ж Я1=Н, Я2=Я3=Ме Не1=4-фенил-6-хлорхиназолин-2-ил, 20 з Я1=Н, Я2=Н, Я3=4-РСбН4, Не1=4,6-диметилхиназолин-2-ил, 20 и Я'=Н, Я2=Н, Я3=4-МеСбН4, Не1=4-метил-6-метоксихиназолин-2-ил

На примере бензоксазолилгуанидина удалось выделить промежуточные енамины 19 а,б. Их циклизация в бензоксазол-2-иламинотетрагидрохиназолоны 20 а,б осуществлялась при кипячения в диметилформамиде. В ЯМР 'Н спектрах соединений 20 а-и присутствуют характерные сигналы метиленовых циклогексаноновых фрагментов при -2,5 и ~3,0 м.д., уширенные сигналы протонов аминогруппы при ~12 м.д. и сигналы протонов соответствующих гетероциклических остатков. На ЯМР 'Н спектрах веществ 19 а,б, помимо сигналов протонов бензоксазольного ядра и двух метиленовых и метальных групп димедонового фрагмента, имеются уширенные сигналы протонов аминогруппы, принадлежащие гуанидиновой группировке при ~9.30 м.д.

Применительно к бензоилацетонитрилам, взаимодействие с триэтилортоэфирами и гетарилгуанидинами происходит в желаемом направлении и приводит в результате еще одного варианта каскадной реакции к 4-арил-2-гетариламино-5-цианопиримидинам 21 а-ж.

И1С(ОЕ()3

Н

Ж

1 о-ф

Аг

О

Н

ГММ

Е

СМ р

21 а Не1=бензоксазол-2-ил, Аг=РЬ; б Не1=бензтназол-2-ил, Я=Н, Аг=Р11; в

Не1=бензтиазол-2-ил, 11=11, Аг=4-МеОС6Н4; г Не1=4-мстилхиназол-2-ил, Я=Н, Аг=4-МеОС6Н4; д Нй=4-фе1шл-6-хлорхиназол-2-ил, Я=Ме, Аг=Р11; е Не1=4,6-диметилхиназол-2-ил, Я=Н, Аг=4-РС6Н4; ж На =4-фенилхиназол-2-ил, Я=Н, Аг=РЬ

Наиболее вероятное направление реакции включает образование этокеиалкилиденпроизводного Е, которое при взаимодействии с гетарилгуанидинами дает енгуанидин Р. Дальнейшая внутримолекулярная циклизация интермедиата К формирует пиримидиновый цикл конечных продуктов.

2.1.1 Аннелнрование пиридинового цикла к 2-К-амццо-4-метил-5-карбоалкоксипиримидинам

2-К-амино-4-метил-5-карбоалкоксипиримидины 13, в отличие от 4-метил-5-карбоалкоксипиримидинов 3, содержат в своей структуре 2-аминогруппу группу, являющуюся дополнительным нуклеофильным центром, что позволяет предположить усложнение их реакций с электрофильными агентами.

23 a R= PhCH2CH2, R'=Ph; б R=Ph, R'=PhCH2CH2; в R=4-PhOC6H4, R'=PhCH2; r R= PhCH2, R'= R1=mc^(mhh-4-iiii-CH2CH2; д R=Ph, R'= a-Руг; e R=Ph, R'= p-Pyr

Однако, нами установлено, что 2-К-амипо-4-мстил-5-карбоалкоксипиримидины 13 г-ж, вступают в конденсацию с диметилацеталем диметилформамида с преимущественным образованием 4-[2-диметиламино-1-винил]-5-карбоэтоксипиримидинов 22 а-г. Наилучшими условиями проведения реакции оказалось длительное кипячение эквимольной смеси пиримидинов 13 г-ж с небольшим избытком диметилацеталя диметилформамида. Из-за неоднородного состава реакционной смеси, что можно объяснить вовлечением аминогруппы в ход процесса, выделение в индивидуальном виде полученных енаминов оказалась затруднено. Дальнейшая их трансформация в пиримидиновый цикл, конденсацией с первичными аминами 6, осуществлялась без их выделения. Труднорастворимые 6-К1-2-К-аминопиридо[4,3-а]пиримидин-5(6Н)-оны 23 а-е выделялись из реакционной массы при охлаждении. Добавление на последней стадии эквимольного количества уксусной кислоты сокращает время реакции до нескольких минут и позволяет вводить в реакцию слабо нуклеофильные гетероциклические амины, что предположительно можно объяснить протонированием диметиламиновинильной группы по р-положению, с образованием реакционноспособного иммониевого иона G, который под действием амина превращается в енамин G1, претерпевающий внутреннюю циклизацию в конечный продукт.

ЯМР 'Н спектры пиридо[4,3-а]пиримидин-5(6Н)-онов 23 а-е содержат характерные сигналы протонов пиридинового цикла в виде двух дублетов с J=~7 Гц и уширенные сигналы протонов аминогрупп проявляющиеся в более слабом поле (~9.9 м.д.) по сравнению cN-H протонами исходных аминопиримидинов 13 г-ж.

2.1.3 Синтез 2-ам11но11ир11М11ди11карбоновых кислот

Известно, что карбоновые кислоты гетероциклического ряда способны стимулировать рост растений. В связи с этим была изучена реакция гидролиза 5-карбоалкокси-2-11-аминопиримидинов 13 г-и. Попытки осуществить гидролиз в присутствии сильных минеральных кислот приводили к равновесию, даже при длительном нагревании эфиров, как в воде, так и в водной уксусной кислоте. Однако, кипячением в воде соединений 13 г-и с двукратным избытком гидроксида натрия, были получены 4-метил-2-11-пиримидин-5-карбоновые кислоты 24 а-е, которые выделялись с почти количественными выходами при подкислении реакционной массы.

Г - R'

R4 7/n4 /Р он" r nV О

iK И ни

Н=( ОА,К "Л=(^ОН

13 г-и СН' 24 СН,

Alk = Me, Et

24 a R=PhCH2CH2, R'=H; б R=Ph, R'=H; в R=PhCH2, R-H; г R=4-Ph-0-C6H4, R-H; д R=Ph, R'=Me; e R=PhCH2, R-Me

В спектрах ЯМР 'H, пиримидин-4-илкарбоновых кислот 24 а-е, присутствуют сильно уширенные сигналы протонов карбоксильных групп при -12,5 м.д. и сильно уширенные сигналы при -9.1 м.д., соответствующие протонам аминогрупп. Спектр ЯМР |3С, соединения 24 а, характеризуется сигналом атома углерода карбоксильной группы при 169,54 м.д.

2.2 Трехкомпонентные реакции монозамещенных гуанидинов с монокарбонильными и метиленактивными карбонильными соединениями

Применительно к монозамещенным гуанидинам осуществлено подробное исследование их в реакциях трехкомпонентной конденсации с участием альдегидов, циклических кетонов и дикарбонильных соединений: ацетил- и бензоилацетона, ацетоуксусного эфира, ацетоацетанилидов, циклогександиона-1,3 и его производных. Для алкил(арил)гуанидинов, обладающих высокой реакционной способностью по отношению к электрофильным агентам, найдено, что данное трехкомпонентное взаимодействие не приводит к желаемым результатам. Были выделены либо продукты бинарной циклизации, описанные ранее, либо получалась трудноразделяемая сложная смесь.

Для менее реакционноспособных гетарилгуанидинов 1 о,п установлено, что реакция циклических дикетонов 18 а,бл,е и арилальдегидов в спирте или диоксане с выходом 40-70 % приводит к арилзамещенным 2-гетариламино-1,4,5,6,7,8-гексагидрохиназолин-5-онам 25а-ж. Замена арилальдегидов на кетоны циклического ряда позволяет синтезировать спироконденсированные 2-гетариламиногексагидрохиназолин-5-оны 28 а,б и 29. В последнем случае в конденсации участвует, очевидно, более реакционноспособная Р-карбонильная

группа изатина. В спектрах ЯМР 'Н, синтезированных соединений 25 а-ж, 26 а,б и 27, наблюдаются сигналы ароматических протонов в области 5 7.0 - 7.9 м.д., двух протонов МЬгрупп в области 9.89 - 10.02 и 10.21 - 11.35 м.д., соответственно. В спектре соединения 27, кроме того, наблюдается синглет протона >Щ-группы изатинового фрагмента с 8 9.52 м.д.

26 а-ж

26 а,б

25 а Не1=бензоксазол-2-ил. Аг=4-МеРЬ; в Не1=бензтиазол-2-нл Я^СНз,

Аг=2-С1С6Н4

Не1=бензоксазол-2-ил, Я=К=СН3, Не1=бешоксазол-2-ил,

Не1=бензтиазол-2-ил,

Аг=2-МеОС6Н4

Не1=бензтиазол-2-ил, К'=К2=СН3, А[=РЬ; ж Не1=бензтиазол-2-ил, Я'= Н, Я2=4-МеС6Н4,

0, б Не1=бензтиазол-2-ил, Я-112=Н,

=а2=СН3, п

Аг=РЬ; 26 а Не1=бензоксазол-2-ил, п=1; 27 Не1=бензтназол-2-ил, Я'= Я2=СН3

Спектр ЯМР 13С, снятый для гексагидрохиназолин-5-она 25 а, содержит характерный сигнал карбонильного атома утлерода при 193,20 м.д., атом углерода во втором положении бензоксазольного цикла резонирует при 172,09 м.д.

Наиболее вероятная схема этого каскадного процесса представляется следующей: взаимодействие на первой стадии циклогександиона с альдегидом дает арилиденпроизводное Н, к которому происходит присоединение гуанидина по двойной связи с образованием интермедиата I. Внутримолекулярная конденсация дизамещенного гуанидина I, сопровождающаяся отщеплением молекулы воды, приводит к конечному продукту 25. По аналогичному пути протекает, по-видимому, взаимодействие с изатином и другими циклическими кетонами.

Аг-СНО

к< IV

18

НеГМуИН:

НИ

Не1

1_ я1 ^ А

Не1

Найдено, что в реакции гетарилгуанидинов, арилальдегидов и ()-днкстопов линейного строения образуются только продукты взаимодействия гуанидинов с дикетонами, описанные ранее. Для бензоилацетона, имеющего менее реакционноспособную бензоильную группу, были выделены продукты

трехкомпонентной конденсации - 2-гетариламино-6-метил-4-фенил-5-бензоил-1,4-дигидропиримидины 28 а-г. ЯМР 'Н спектры этих соединений характеризуются наличием сигналов протонов двух ЫН-групп при 9.98-10.2 и 10.12-10.32 м.д. соответственно, а также сигналами протонов СН-групп (5 5,76 м.д.) в четвертом положении дигидропиримидинового цикла.

Установлено, что реакция гуанидинов 1 о,п, р-кетоэфиров и альдегидов, как и в случае с -дикетонами линейного строения, приводит лишь к продуктам циклизации гуанидинов с ацетоуксусным эфиром. При замене р-кетоэфиров на ацетоацетамиды, были получены только продукты трехкомпонентного взаимодействия. Учитывая факт низкой реакционной способности амидного карбонила, полученным веществам приписана структура 5-арил-2-гетариламино-6-метил-4-арил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксамидов 29 а-г. При переходе к 2,4-диоксохинолину, был получен еще один класс новых трициклических конденсированных азагетероциклов - 2-гетарил-4-арил-1,4-дигидропиримидо[5,6-с]хинолин-5(1//)-онов 30 а-в.

I?

Аг

29 а, в, 30 а, в Не1=бензоксазол-2-ил, 29 б, г, 30 б Не1=бензтиазол-2-ил; 29 а Я=4-МеО, Аг=4-МеС6Н4,б, К = Н, Аг=РЬ, в Я= 4-Р, Аг=2-С1С6Н4, г Я=4-РЬО, Аг=РЬ; 30 а, б Я=Н; в Я =4-МеО

В спектрах ЯМР 'Н, синтезированных соединений 29 а-г, наблюдаются синглетные сигналы ЫН-протонов карбоксамидных групп в области 9.64 и 9.57 м.д, а также двух протонов ЫН-групп в области 9.9 - 10.1 и 10.0 - 11.1 м.д. соответственно. Протоны атомов С(4) пиримидинового цикла в соединениях 29 а-г, 30 а-в дают характерный сигнал в области 6 5.7 - 5.9 м.д.

Попытка распространить настоящую трехкомпонентную конденсацию 4-иетилхиназолилгуанидины 1 о-т оказалась неуспешной. Очевидно, что метальная группа в четвёртом положении хиназолинового цикла, обладающая значительной метиленовой активностью, участвует в реакции с альдегидами и приводит к образованию трудноразделимой смеси веществ.

2.3 Синтез гексагидротрназинового цикла взаимодействием монозамещенных гуанидинов с формалином н первичными аминами.

На примере гетарилгуанидинов 1 о-ф нами впервые подробно изучена реакция аминометилирования, описанная ранее только для алкил(арил)сульфогуанидинов и нитрогуанидинов. Как оказалось, оптимальными условиями для проведения реакции является кипячение в диоксане эквимольных количеств гуанидина, амина и 2 моль формальдегида (в виде 40%-го водного раствора) в течение 0.5-4 ч. Целевые 5-Я-гетарилиминогексагидро-1,3,5-триазины 31 а-н, 32 а-д, 33 а-г образуются с выходами 40-90 %. Попытка распространить данное взаимодействие на анилины привела к образованию сложной смеси и выделить целевые продукты не удалось.

НМ

2СН20,ЯМН2 ?

Н н

1 31 а-и 32 а-д 33 а-г

31 а-д Не1=бензоксазол-2-ил, е-н Не1=бензтиазол-2-ил; 31 а,е К=РЬСН2СП2; б,ж К=РЬСН2; в,з К=СН3ОСН2СН2; г,и Я=СНзО(СН2)з; д Я=НОСН2СН2; 32 а Не1=4-метилхиназол-2-ил, Я=СНзОСН2СН2; б Не1=4,6-диметилхиназол-2-ил, Я=РЬСН2СН2; в Не1=4,7-диметилхиназол-2-11л, К=РЬСН2; г Не1=6-этокси-4-метилхиназол-2-ил, К=СН3ОСН2СН2; д Не1=6-эметокси-4-метилхиназол-2-ил, К=СН3СП2СН2; 33 а Не1=4-фенилхиназол-2-ил, Я=Р11СН2СН2; б Не1=4-фенилхиназол-2-ил, Я=РЬСН2; в Не1=6-хлор-4-фенилхиназол-2-ил, Я=СН3ОСН2СН2; г Не1=6-хлор-4-фенилхиназол-2-нл, Я=Р11СН2СН2 Наличие в

ЯМР 'Н спектрах, полученных гексагидротриазинов, следующих характерных сигналов: синглета четырех протонов, соответствующих двум метиленовым группам с 8 4.20-4.40 м.д. и синглета двух протонов, соответствующих двум группам N11 с 8 8.50-8.95 (соединения 31 а-и) и 9.30-9.85 (соединения 32 а-д, 33 а-г) м.д. позволяет приписать указанным веществам структуры, в которых 1,3,5-триазиновое кольцо имеет плоскость симметрии. В спектре ЯМР 13С вещества 31 б максимальный химический сдвиг принадлежит второму углеродному атому бензоксазольного цикла (165,1 м.д.), атомы углерода метиленовых групп гексагидротриазинового фрагмента резонируют вместе при 59.87 м.д

Предполагаемый механизм этой многостадийной каскадной реакции может включать образование промежуточных соединений различного типа.

|!ж2 сн2° "" Т —^ ^ \RNHj

1 >--- 31-33

' 1 о-ф Н СН20 + [*МН2 -► ^ -СН2°/

I*

Применение данной реакции к более нуклеофильныым алкил(арил)гуанидинам приводило к поликонденсации с образовании полимерных смол.

Трехкомпонентная реакция с формалином и первичными аминами распространена нами также на 4-арил-1,4-дигидробенз[4,5]имидазо[1,2-а][1,3,5]триазин-2-иламины 34 а-г, которые содержат гуанидиновый фрагмент в триазиновом цикле. Установлено, что взаимодействие этих триазин-2-иламинов с формалином и первичными аминами приводит к аннелированию триазинового цикла к триазиновому. Наиболее гладко эта реакция протекает при кипячении эквимольной смеси реагентов в системе диоксан-диметилформамид 10:1. В результате этой каскадной реакции с выходами 54-85% получены производные новой тетрациклической системы 2-алкил-6-арил-2,3,4,6-тетрагидро-1Н-[ 1,3,5]триазино[ 1 ',2':3,4][ 1,3,5]триазино[ 1,2-а]бензимидазолы 35 а-г.

В ЯМР 'Н спектрах триазинотриазинов 35, в отличие от исходных 4-арил-1,4-дигидробенз[4,5]имидазо[1,2-а][1,3,5]триазин-2-иламинов 34, отсутствуют сигналы протонов экзо- и эндоциклической аминогрупп и присутствуют два синглета метиленовых групп, а также сигналы фрагментов соответствующих алифатических аминов и группы N11 новообразованного триазинового кольца.

а

Ar. VN

N VN N

Ar.

VN H N VN />-N ) N

34 а-г 35 а'г

34, 35 а Аг=РЬ, Я=РЬСН2; б Аг=4-СН3ОС6Н4, а=пиридин-3-ил-СН2; в А1=2-СН3ОС6Н4, Я=морфолин-4-ил-СН2СН2; г А1=4-РС6Н4, К=РЬСН2СН2

3. Каскадные реакции на основе аминоазолов. Модификация полученных

продуктов

Особый интерес к синтетической химии аминоазолов можно объяснить высоким синтетическим потенциалом эндоциклических и экзоциклических аминогрупп, содержащихся в их структуре. Благодаря наличию этих несимметричных нуклеофильных центров, аминоазолы обладают способностью вступать в реакции с разнообразными электрофильными реагентами, с образованием широкого спектра азогетероциклических систем. Изученные нами трехкомпонентные реакции гетероциклизации гетарилгуанидинов распространены на ряд аминоазолов, являющихся гетероциклическими аналогами гуанидинов:

H н

H Ы-Ы N_f]

^Vn Alk(Ar) N NH2 Alk^V^NH2

N Alk(Ar) Ar

a:

2-алкил(арил)амино 5-алкил(арил)-3-амино 4-арил-5-алкил-3-амино

бензимидазолы триазолы пиразопы

36 37 38

Несимметричность реакционных центров в аминоазолах требует решения задач, связанных с регионаправленностью их реакций с агентами электрофильной природы. С этой целью, проведены квантово-химические расчеты молекул аминоазолов. Из результатов вычислений следует, что отрицательные заряды на циклических атомах азота в молекулах аминоазолов меньше чем заряды на экзо-аминогруппах. Электронная плотность ВЗМО на аминогруппах, тоже превосходит таковую для циклических аминогрупп. Это позволяет предположить большую реакционную способность экзо-атомов азота.

3.1 Трехкомпонентные реакции аминоазолов с ортоэфирами и метиленактнвными соединениям

Трехкомпонентная реакция 2-аминобензимидазола с ортоэфирами и циклогександионами описана в литературе1. Попытка осуществить трехкомпонентное взаимодействие 3-амино-1,2,4-триазолов 37 и 3-аминопиразолов 38 с 1,3-циклогександионами и ортоформиатом, из-за протекания параллельных реакций, не привела к желаемому результату.

1 A. Shaabani, A. Rahmati, Е. Farhang, А.Н. Rezayan // Monatshefte fur Chemie, 2007, 138,615-618.

37 X=N, a R3=H, б R3=Me, в R3=CF3, r R3=MeS, д R3=Ph, e R3= p-Pyr, ж R3=y-Pyr, з R3=EtS

40 X=N, a R1=R2=Me, R3=H; б R'=R2=Me, R3=Me; в R^R^H, R3=Me, г R'=H, R2=Me, R3=CF3, д R'=R2=Me, R3=MeS, e R'=H, R2=Ph, R3=H, ж R'=R2=Me, R3=Ph; з R-R2=Me' R3=P-Pyr, и R'=R2=H, R3=y-Pyr к R'=R2=H, R3=EtS

38 a R3=H, X=PhCH, б R3=H, X=2-MeOC6H4CH в R3=Me, X=PhCH, r R3=Et, X=3-C1C6H4CH, д R3=MeOCH2, X=PhCH, e R3=Me, X=4-FC6H4CH

41 a R'=R2=Me, R3=H, X=PhCH, б R^R^H, R3=H, X=2-McOCV,H4CII, в R'=R2=H, R3=Me, Х=4-МеОСбН4СН, г R'=H, R2=Me, R3=Et, X=3-C1C6H4CH, д R^R^H, R3=MeOCH2, X=PhCH, e R'=H, R2=PhCH, R3=Me, X=4-FC6H4CH

Однако, при замене ортоэфира на его синтетический эквивалент - диметилацеталь диметилформамида, удалось провести синтез в трехкомпонентном варианте.

Предполагается, что данная каскадная реакция начинается с образования диметиламинометиленового производного циклогександиона 39. Замещение диметиламиногруппы аминоазолом в интермедиате 39 приводит к образованию енаминона К, циклизующегося в 8,8-ЯД-8,9-дигидро[1,2,4]азоло[1,5-я]хиназолин-6(7//)-оны 40 а-к и 41 а-е, являющиеся представителями новых гетероциклических систем. Анализ ЯМР *Н спектров соединений 40а и 406, различающихся метальным заместителем в триазольном цикле, позволил соотнести принадлежность сигналов протонов пиримидинового (-9.1 м.д.) и триазольного(пиразолыюго) (8,45-8,72 м.д.) фрагментов.

Установлено, что трехкомпонентная реакция для аминоазолов ортоэфиров и линейных дикарбонильных соединений (ацетоуксусный эфир, ацетилацетон) не приводит к желаемым 7-метил-6-карбоалкокси(ацетил)азоло[1,5-а]пиримидинам. Как и для арил(алкил)гуанидинов, были выделены ранее известные продукты бинарной конденсации.

О о

ы г"""—"^х

"з1- + л Alk=Me, Et R1C(OAIk)3

CHjO N—N'y^X

H

N—N

R^N^NHj 37

I

42 а-н

R1

O O

h3CYj

R^OAIk

(XH

36

43а-д

42 a R=H, X=Me, R'=H, б R=Me, X=Me, R'=H, в R=Ph, X=Me, R'=H, г R=H, X=OMe, R'=H, д R=H, X=OEt, R'=H, e R=Me, X=OEt, R'=H, ж R=EtS, X=OEt, R'=H, з R=p-Pyr, X=OEt,

К'=Я, н К=СТ3, Х=ОЕ1, Я'=Н, к Я=РЬ, Х=ОЕ1, Я'=Н, л Я=Н, Х=Ме, Я'=Ме, м Я=Н, Х=ОМе, я'=Ме, н Я=Ме, Х=ОМе, я'=Мс

43 а Х=Ме, Я'=Н, б, Х=ОМе, Я'=Н, в Х=ОЕ1, Я'=Н, г Х=Ме, Я-Мс, д Х=ОЕ1, Я-Ме Однако, при последовательном проведении процесса, как в случае синтеза пиримидинов 3, 13, удалось синтезировать желаемые продукты новых каскадных реакций: 6-ацетил-2-Я-7-метил[1,2,4]триазоло[1,5-я]пиримидины 42 а-в,и,л 6-карбоалкокси-2-Я-7-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидины 42 г-к,м,н, З-ацетил-4-метилпиримидо[1,2-а]бензимидазолы 43 а,г и З-карбоалкокси-4-метилпиримидо[ 1,2-я] бензимидазолы 43 б,в,д.В ЯМР 'Н спектрах триазоло[1,5-я]пиримидинов 42 а-к и пиримидо[1,2-а]бензимидазолов 43 а-г присутствуют характерные сигналы протонов пиримидинового цикла при 9.1-9.2 м.д., а также сигналы протонов ацетильных и сложноэфирных групп. Структура соединения 42 ж подтверждена также методом РСА.

В трехкомпонентную реакцию с аминотриазолами (аминопиразолами) и ортоэфиром нами вводились также ацетоацетанилиды. В отличие от Р-дикетонов и Р-кетоэфиров, ацетоацетанилиды, вследствие неактивности амидного карбонила, не образуют с аминоазолами продуктов бинарной циклизации. Как оказалось, оптимальными условиями для трехкомпонентной конденсации является кипячение эквимольной смеси реагентов в уксусной кислоте.

44 а Я = Н, X = Н; б Я = Н, X = 4-Р; в Я = Ме, X = Н; г Я = Р11, X = 4-С1; д Я = у-Руг, X = 4-МеО; е Я = СРз, X = 4-Ме

45 а А1к=Ме, Аг=РЬ, Х=Н, б А1к=Ме, Аг=4-ГС,,Н4> Х=4-Ме, в А1к=Н, Аг=2-МеОС6Н4, Х=Н

На основании данных ЯМР 'Н спектроскопии в результате данного каскадного процесса образуются 7-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинкарбоксанилиды 44 а-е и 7-метилпиразоло[1,5-а]пиримидинкарбоксанилиды 45 а-в (пик протона группы соответствует амидному типу (5 от 10.07 до 10.48 м.д.). Реакция идет, по-видимому, через образование этоксиметиленового производного Ь, взаимодействие которого с аминотриазолом приводит к образованию интермедиата М , который после внутримолекулярной циклизации превращается в конечный продукт 44.

На примере 3-аминопиразолов нами впервые исследована трёхкомпонентная гетероциклизация с триэтилортоформиатом и метиленактивными нитрилами. В

О

х

качестве последних использовались этиловый эфир цианоуксусной кислоты, малонодинитрил и бензимидазолилацетонитрил.

ын,

N4,

РИ

38 в

СН(ОЕЧ,

АсОН

ЫС.

N0.

„СООЕ1

„СМ

N—N

II

СООЕ1

РГ| 46 а-в N4,

СМ

N—N

У

РИ

47 а-в

Ж, N—М^

ТО*

N Н

ГГ 48 а,б

РИ

46,47 а Я=Н, б К=Мс, в Я=МеОСН2 48 а Я=Ме, б Я=МеОСН2

В ЯМР 'Н спектрах этих соединений наблюдаются характерные сигналы С(5) пириримидиновых протонов в области 8.3-8.9 м.д., и уширенные синглеты двух протонов аминогруппы при 8=8.37-8.94 м.д. Полученные соединения могут быть использованы в качестве субстратов для построения новых гетероциклических систем.

3.1.1 Аннелирование пиридинового цикла к 6-карбоэтоксн-2-11-7-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]п1ф11мидинам и З-карбоэтокси-4-мети.1пирим1!До|1,2-(7| бензимидазолам

При исследовании свойств триазолопиримидинов 42 г-к,м,н нами найдено, что С-Н активность метильной группы в седьмом положении этого бицикла настолько высока, что реакция с диметилацеталем диметилформамида протекает весьма бурно и сопровождается значительным тепловым эффектом. Наилучшими условиями проведения процесса оказалось добавление диметилацеталя диметилформамида к раствору 6-карбоалкокси-2-11-7-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина 42 в диметилформамиде, образующийся при этом 6-карбоалкокси-7-(2-диметиламино-1-винил)-[1,2,4,]триазоло[1,5-а]пиримидины 49 немедленно выпадают в осадок.

49 а Я=Я'=Н, А1к=Ме, 51 а Я=Я'=Я2=Н, 49 б Я=Я-Ме, А1к=Ме, 51 б Я=Я-Я2=Ме, 49 в ЖТз, я'=Н, А1к=Е1, 51 в Я=СР3, Я'=Н, Я2=Ме, 49 г Я=Я'=Н, А1к=Е1, 51 г Я=Я'=Н, Я2=РЬСН2, д Я=Я-Н, Я2=4-С1С6Н.,Ш, е Я=Я-Н, Я2=1,2,4-триазол-3-иламин, 49 д Я=р-Руг, Я'=Н, А1к=Е1, 51 ж Я=р-Руг, Я'=Н, Я2=а-Руг, 49 е Я= Е18, Я'=Н, Л1к=Й, 51 з К=Е1$, Я'=Н, Я2=ц-С5Н9, 49 ж Я=РИ, Я'=Н, А1к=Еи 51 и Я=РЬ, Я'=Н, Я2=РЬСН2СН2, 49 з Я=Ме, Я-Н, А1к=Е1, 49 и Я=Н, Я'=Ме, А1к=Ме, 50 Я=Я'=Н, Я2=РЬ, А1к=Е1, а 51 к Я=Я'=Н, Я2=РЬ, 50 б Я=Ме, Я'=Н, Я2=Р11, А1к=Е1, 51 л Я=Ме, Я'=Н, Я2=РЬ

Анализ ЯМР 'Н спектров 6-карбоалкокси-7-(-2-диметиламино-1-винил)-[1,2,4,]триазоло[1,5-а]пиримидинов 49 а-и показал, что они существуют в виде трансизомеров (константы спин-спинового взаимодействия виниловых протонов равны 12 Гц). Наличие дополнительной 5-метилыюй группы, обладающей меньшей СН-кислотностью, в триазолопиримидинах 42 м,н не влияет на селективность образования енаминов 49 б,н.

Установлено, что циклизация енаминов 49 а-и с аминами легче всего проходит при кипячении смеси реагентов в уксусной кислоте. В результате использования этого каскадного процесса разработан подход и синтезирован ряд производных новой трициклической гетероциклической ситемы - 2-К-5-К'-7-К2-6,7-дигидропиридо[3,4-е][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-оны 51 а-л. Как и в предыдущих случаях, можно предположить, что енамин 49 протонируется по р-положению винильной группы с образованием иммониевой соли N. которая реагирует с аминами, отщепляя диметиламин, и превращается в промежуточный енамин 50. В случае менее реакционноспособных ароматических аминов промежуточные енамины 50 а,б были выделены и охарактеризованы. В ЯМР 'Н спектрах последних присутствуют сигналы виниловых протонов в виде дублета при 8=5,3 м.д. (1=25 Гц) и мультиплета при 8=8,0 м.д. (1=25 Гц).

Пиридо[3,4-е][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-оны 52 к, л были получены встречным синтезом. Найдено, что непродолжительное нагревание 7-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинкарбоксанилидов 45 а, в с диметилацеталем диметилформамида приводит к искомым пиримидинам 52 к, л.

44 а, 51 к Я=Н, 44 в, 51 л Я=Ме

Нами предположено и экспериментально установлено, что 2-Я-З-карбоэтокси-4-метилпиримидо[1,2-а]бензимидазолы 43 в,д ведут себя в этой реакции совершенно аналогично. Аннелирование пиридинового цикла в ходе данного варианта каскадной реакции приводит к неизвестным ранее 2-Я'-3-К2пиридо[3',4':5,6]пиримидо[1,2-а]бензимидазол-4(ЗН)-онам 53 а-в.

45а,в

52 к,л

/ -н

>4 —- ^»ГУ- *

N

« В.Д

Н,М—

N - „

<>-н Г

I '

О- а

сЬ

N У" К1

(2 а,6

— а:-

52я 53 я К'=Н, Я2=МеОСН2 СН2,52 б 53 б Я'=Ме, Я2=Ме, 53 в Я'=Н, Я2=РЬ ЯМР С спектр соединения 52 а содержит сигнал углерода карбоксильной группы при 166.34 м.д. В спектрах ЯМР '¡I веществ 51 а-л и 53 а-в в отличие от исходных енаминов отсутствуют сигналы протонов этокси- и диметиламиногрупп, а присутствуют сигналы двух пиридиновых протонов в виде двух дублетов (8 7 057,40 и 8 8,00-8,35 м.д.).

3.1.2 Анпелирование диазепинового цикла к 6-карбоэтоксн-2-Я-7-метнл [ 1,2,4|трназоло| 1,5-я| ииримилииам

При исследовании реакции енаминов 49 с гидразином установлено, что кипячение реагентов в уксусной кислоте приводит к образованию неизвестных ранее 2-Л-8Н-[ 1,2,4]триазоло[5/,1/:2,3]пиримидо[5,4-<1][1.2]диазепинов 54 а-в, которые могут существовать и в соответствующих 4Н-таутомерных формах. Анализ реакционной смеси показал, что в ней в минорных количествах присутствуют 2-11-6,7-дигидро-7-аминопиридо[3,4-е][ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидин-6-оны 51 о-р. В спектрах ЯМР Н диазепинов 54 а-в имеются дублеты протонов СН семичленного цикла в области 6.9 и 7.75 м.д., а также уширенные сигналы протонов при 13.3013.40 и 14.15-14.20м.д., принадлежащих группам ОН и N11. В двумерных спектрах Ж)Е8У наблюдаются корреляционные пики гидроксильного протона, МП-протона и СН-протона пиримидинового цикла. Это позволило установить, что диазепины существуют в таутомерной форме 55 а-в.

55 а-в

51 м, 54(55) a R=H; 51 н, 54(55) б R=Me; 51 о, 54(55) в R=CF3

Использование в качестве растворителя диметилформамида приводит исключительно к производным 2-Я-6,7-дигидро-7-аминопиридо[3,4-е][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидии-6-она 51 о-р. На их ЯМР 'Н спектрах наблюдаются дублеты двух пиридиновых протонов (6 7,1 и 8,2 м.д.) и синглет протонов NH2-rpynnbi при 6,4 м.д.

Таким образом, можно заключить, что направление реакции гетероциклизации енаминов 49 с гидразином зависит от природы растворителя. В апротонной среде реакция протекает региоспецифично по вторичной аминогруппе интермедиата R с аннелированием пиридинового кольца. В уксусной кислоте происходит региоселективная циклоконденсация с участием интермедиата S и образование семичленного цикла.

3.1J ANRORC-перегруппировка 2-К-6-карбоэтокси-7-метил 11,2,3]триазоло[ 1,5-а]пиримндннов и 3-ацег11Л-4-мстилбе1п|4,5|им11дазо|1,2-а]пирнмнд1ша

Литературные примеры нуклеофильных перегруппировок с участием азолопиримидинов весьма малочисленны. Изучая реакцию щелочного гидролиза сложноэфирной группы для 2-Я-6-карбоэтокси-7-метил[ 1,2,3]триазоло[ 1,5-а]пиримидинов 42 д,е,и неожиданно установлен факт такой перегруппировки в пиримидиновом цикле. В результате этого взаимодействия были получены 2-R-7-гидрокси-6-ацетил-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидины 56 а-в, а не ожидаемые 2-R-7-метил[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-илкарбоновые кислоты 57 а-в.

Me О

/ «д.е,иА

S У Me О

ОН О НО. НгО л

66 а-в

' ' . . Н 1

EtO^llH II О О

U3 N U2 J

56 a R=H, в R=CH3, в R=CF3

В ЯМР 'Н спектрах соединений 56 а-в содержатся сильно уширенные сигналы протонов гидроксильной группы. На спектрах 'Н-'Н NOESY имеются корреляционные пики протонов СН3- и СН-групп пиримидинового цикла, что невозможно для структур 57 а-в. Спектры ЯМР 13С содержат сигналы углеродов карбонильной группы при 8=194 м.д. и С-ОН группы при 8=155 м.д.

но

42 д,е,и-

-ЕЮ 66 а-в --

Предполагается, что реакция протекает согласно механизму каскадной АШСЖС-перегруппировки. Образующийся, в результате присоединения гидроксид-иона, карбанион Т превращается в алкоголят-ион Ш, который рециклизуется через промежуточные интермедиаты 1)2 и из в продукты перегруппировки 56 а-в.

он - но ^ и«

но, н.о

ОУ

43 в 58

Аналогично при взаимодействии 3-карбоэтокси-4-метилбенз[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидина 43 в с водной щелочью, с выходом 85%, получен З-ацетил-4-гидроксибенз[4,5]имидазо[ 1,2-а]пиримидин 58. В его спектре 'Н-'Н NOESY, также имеются крос-пики метальных и пиримидинового протонов, а спектр ЯМР 13С характеризуется сигналом карбонильного атома углерода при 194.43 м.д.

3.1.4 Реакции с участием 6-ацетнл-2-И-7-метил|1,2,4|триазоло|1,5-

л||||1рПМ11Д|1НОВ

Поскольку 6-ацетил-2-Я-7-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидины 42 а-в содержат в своей структуре две активированные метальные группы (ацетильный метил и метальная группа в седьмом положении пиримидинового кольца), возникает вопрос о регионаправленности реакций с электрофильными агентами. Как известно, реакция с диметилацеталем диметилформамида включает с себя отрыв протона от метилыюй группы под действием метоксид-аниона, образующегося из диметилацеталя диметилформамида и приводит к образованию карбанионов.

62

60,63 а Я=Н, 60,63 б Я=Ме, 60,63 в Я=Р11

Для оценки реакционной способности метальных групп, нами выполнены квантово-химические расчеты в рамках теории функционала плотности с помощью

пакета программ GAUSSIAN. По данным расчетов, энтальпия образования аниона по 7-метильной группе незначительно (на 67 Дж/моль) ниже, чем энтальпия образования аниона по ацетильной метальной группе. Как оказалось, нагревание эквимольной смеси 6-ацетил-2-11-7-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина 42 а-в и диметилацеталя диметилформамида в диметилформамиде приводит исключительно к одному продукту реакции. Можно предположить, что если реализуется маршрут а, приводящий к енаминам 59 а-в, то в последующем взаимодействии его с избытком аммиака следует ожидать образования енаминов 61,62 или их смеси.

Установлено, что реакция с аммиаком приводит только к образованию 2-R-пиридо[4,3-е][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов 63 а-в. На ЯМР 'Н спектрах этих соединений имеются сигналы двух пиридиновых протонов при 8,1 и 8,9 м.д. в виде дублетов. На основании этих данных, продуктам реакции 6-ацетил-2-Я-7-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов 42 а-в и диметилацеталя

диметилформамида приписана структура 2-К-6-ацетил-7-[2-диметиламино-1-винил]-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидинов 60 а-в.

В результате гидразинолиза продуктов аминометиленирования 60 а,б в кипящем диметилформамиде неожиданно были получены 2-К-6-(пиразол-2Н(1Н)-3(5)-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидины 64 а,б, а не трициклические диазепины 65 а,б. Несмотря на то, что не удалось зафиксировать интермедиа™ этой реакции, совершенно очевидно, что она проходит согласно механизму ANRORC. Первоначально образующийся в процессе переаминирования енгидразин VI замыкается в спиро-пиразолин V2 в результате нуклеофильной атаки по электронодефицитному положению триазолопиримидина. Последующая рециклизация шестичленного цикла через интермедиат V3 приводит к продукту перегруппировки. Спектры ЯМР 'Н пиразол-3-илтриазолопиримидинов 64 а,б характеризуются наличием сигналов пиразольных СН-протонов в виде двух синглетов при 6.82 и 7.95 м.д., а также уширенным сигналом NH-протона пиразольного цикла при 13.25 м.д.

HN-NH,

н

V1

64, 66 a R=H, 64, 66 б R=Me

Применительно к 2-Я-6-(пиразол-2Н( 1 Н)-3(5)-ил)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидинам 64 а,б реализована возможность аннелирования пиридинового цикла под действием диметилацеталя диметилформамида с образованием конденсированной гетероциклической системы - 2-Я-пиразоло[1/,5/:1,2]пиридо[3,4-е][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина 66 а,б. В спектрах ЯМР 'Н веществ 66 а,б, в отличие от исходных пиразол-3-илтриазолопиримидинов 64 а,б, отсутствуют сигналы протонов метальной группы и эндоциклической аминогруппы, а имеются сигналы двух пиридиновых протонов в виде двух дублетов при -7.7 и ~9.1 м.д.

Аналогично гидразинолизу, при введении в реакцию с енаминами 60 а,б амидинов или гуанидинов 1 б,г,д,о, получались линейно связанные 2-Я-7-метил-6-(2-К1-пиримидин-4-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидины 67 а-д. Предполагаемая схема процесса также включает в себя А^СЖС-перегруппировку. н.с^сн,

n^n

67 а-д

67 а R=H, Я'=пирролидин-1-нл, б R=H, Я'=морфолин-4-ил, в R=H. R-4-метилхиназолин-2-иламин, г R=Me, R1=Ph, д R=Me, R'= пирролидин-1-ил

ЯМР Н спектры 6-пиримидинилтриазолопиримидинов 67 содержат сигналы СН-протонов новообразованного пиримидинового цикла в виде двух дублетов при -7.0 и -8.4 м.д. На спектре ЯМР 3С, снятого для вещества 67 б, присутствует характерный набор сигналов атомов углерода двух пиримидиновых циклов.

3.2 Трехкомпонентные реакции аминоазолов с альдегидами и метиленактнвными соединениями

Изученная на гуанидинах реакция трехкомпонентной конденсации арилальдегидов и дикарбонильных соединений, перенесена нами на 2-аминобензимидазол. Установлено, что кипячение в уксусной кислоте эквимолыгой смеси аминобензимидазола, арилальдегида и ацетоуксусного эфира приводит к 3-карбоэтокси-4-арил-1,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидинам 68 а-в. При использовании вместо эфиров ацетоацетанилидов получены 4-арил-1,4-дигидро-бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-карбоксанилиды 69 а-в. В данном случае наилучшие условия проведения синтеза - кипячение в этаноле с каталитическим количеством HCl.

R'COCHjCOjEt

[I .I^nh, 36 н

Н_R' I I Vn

an

f

68 а К2=Ме, я'=3-С1; б Я2=РЬ, яМ-МеО; в К2-н-С3Н7, К'=([

69 а Я'=4-Ме, Я3=4-Р; б Я'=2,4-ди-МеО, Я3=Н; в Я'=Н, Я3=2-Ме

Наиболее вероятным представляется механизм вышеперечисленных каскадных реакций, включающий на первой стадии образование продукта конденсации альдегида с дикарбонильным соединением, который далее взаимодействует с аминобензимидазолом.

При трехкомпонентном взаимодействии аминобензимидазола альдегидов и ацетоуксусного эфира возможна параллельная двухкомпонентная циклизация эфира и аминобензимидазола. При взаимодействии ацетоацетамидов, данная реакция маловероятна, в виду низкой реакционной способности амидного карбонила, что объясняет большие выходы соединений 69 а-в, по сравнению с продуктами 68 а-в.

В ЯМР 'Н спектрах соединений 68 а-в и 69 а-в присутствуют характерные сигналы СН-протонов дигидропиримидинового кольца в виде синглетов при -6.5 м.д., а также сигналы амидных протонов при 9.0-9.6 м.д. и сигналы эндоциклических аминогрупп в более слабом поле (9.9-10.2 м.д.). В ЯМР 13С спектре 1,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-карбоксилата 68 а имеется характерный сигнал атома углерода карбоксильной группы (165.06 м.д.), а атом углерода С(4) дигидропиримидинового цикла проявляется при 55.39 м.д. Трехкомпонентные взаимодействия аминоазолов с альдегидами и 1,3-циклогександионами описаны в литературе1.

В данной работе изучалось взаимодействие с нециклическими р-дикарбонильными соединениями (дикетонами, кетоэфирами, ацетоацетанилидами).

70 а-в Х=Ме, г-е X=OEt, ж X=PhNH, з X=4-MeOC6H4NH, и X=Ph

70 а,г,ж,и Ai=Ph, 70 6vi,i Ai=4-MeOC6H4, 70 в,е Аг=4-С1С6Н4, 70 а,б,г»д,и Я=Н, 70 в,е,ж,з R=Me

В спектрах ЯМР 'Н веществ 70 а-н, также как и в спектрах соединений 68 а-в и 69 а-в, присутствует синглетный сигнал СН-протона дигидропиримидинового цикла (8 ~6.4 м.д.), что позволяет приписать им структуру 6-Я-5-метил-7-арил-4,7-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов. Предполагаемая схема данной каскадной реакции, подобно взаимодействию на основе 2-амибензимидазола, включает в себя стадию образования промежуточных арилиденпроизводных W.

3.2.1 Аннелированне пиридинового цикла к 2-11-5-метнл-6-карбоэтоксн-7-арнл-|1,2,4]тр11азоло[1,5-а]пиримидинам

В рамках разработки методов синтеза новых гетероциклических систем нами установлено, что окисление дигидропиримидинов 70 г-е трехокисью хрома в уксусной кислоте с высокими выходами приводит к аромтизированным 2-R-5-метил-6-карбоэтокси-7-арил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинам 71 а-в.

1 V.V Lipson, S.M. Desenko, S.V. Shishkina, M.G. Shirobokova, O.V. Shishkin, V.D. Orlov // Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2003, 39, 1041-1047; ВВ. Липсон, С М. Десенко, ВВ. Бородина, М.Г. Широбокова, В И Мусатов // Журнал органической химии, 2005, 41, № 1, 115-120; В.В. Липсон, М.Г. Широбокова, О.В. Шишкин, С В. Шишкина II Журнал органической химии, 2006, 42, № 7,

Аг О

37

70 а-и

1034-1039.

ЯМР 'Н-спектры веществ 71 а-в характеризуются отсутствием N11- и СН-протонов дигидропиримидииового цикла.

Наличие в пиримидииовом цикле расположенных рядом метальной и сложноэфирных групп, позволяет рассматривать эти соединения как перспективные

реагенты для построения пиридиноновои системы.

Яг О Аг О

I I 0^0

1 I ^-мн,

N-М^^^КГ 6 N-М'

«АЛЛ^ -—АА,

72 а-.

71, 72 а Я=Н, А1=РЬ, 71, 72 б Я=Н, А1=4-МеОС6Н4, 71, 72 в Я=Ме, А1=4-С1С6Н4 74 а Я=Н, Аг=РЬ, Я'=Н, б Я=Ме, Аг=4-С1С6Н4, Я'=Н, в Я=Н Аг=4-МеОС6Н4> Я'=Ме, г Я=Н Аг=4-МеОС6Н4, я'=Р11, д Я=Ме Аг=4-С1С6Н4, Я'=НОСН2СН2, е Я=Н, Аг=РЬ, Я'=Р-Руг, ж Я=Н, Аг=4-МеОС6Н4, Я^морфолнн^-илСНгСНг

Найдено, что взаимодействие 4-метил-5-карбоэтокситриазолопиримидинов 71 а-в с диметилацеталем диметилформамида, хотя и несколько медленнее, чем для 7-метильных аналогов 42 г-з, описанных выше, приводит к 2-11-5-[(Е)-2-диметиламино-винил]-6-карбоэтокси-7-арил-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидинам 72 а-в. Обработка 72 а-в аммиаком или первичными аминами 6 в кипящей уксусной кислоте позволяет синтезировать новый класс трициклических 2-Я-9-арил-7-Я'-пиридо[4,3-с!][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-8(7Н)-онов 73 а-ж. В спектрах ЯМР 'Н этих трициклических соединений наблюдаются два сигнала протонов пиридинового цикла в виде дублетов при -6,5 и -7,8 м.д. и сигналы протонов фрагментов первичных аминов.

3.3 Аннелнрование триазинового цикла к аминоазолам

Трехкомпонентный подход к синтезу триазиновых систем, на основе конденсации с первичными аминами и формальдегидом, распространен нами на 2-аминобензимидазол.

74а Я1= Н, Я2=РЬСН2, б Я'=Н, Я2=СН2СН2ОСН3; в я'=РЬ, Я2=Р11СН2; г Я'=РЬСН2, Я2=РЬСН2; д Я1 =РЬСН2СН2, Я2=РЬСН2, е Я1 =р-РугСН2, Я2=РЬСН2, ж Я1 =р-РугСН2, Я2=морфолин-4-илСН2СН2 75 а Я5=РЬСН2, б Я2= СН2СН2ОСН3

Установлено, что оптимальным условием для данной каскадной реакции является кипячение реагентов в диоксане в соотношении 1 : 2 : 1. В результате с

выходом 50-70% образуются производные новой трициклической системы - 1-R1-3-К2-1,2,3,4-тетрагидро[1,3,5]триазино[1,2-о]бензимидазолы 74 а-ж.

В случае незамещенного аминобензимидазола наблюдалось образование побочных 1-[(3,4-дигидро-3-метил[1,3,5]триазино[1,2-а]бензимидазол-1(2Н)-

ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил[ 1,3,5]триазино[ 1,2-а]бензимидазолов 75 а,б, которые образуются за счет сшивки по атому азота N1 тетрагидротриазинового цикла 2-х молекул 74 а,б формальдегидом. В спектрах ЯМР 'Н соединений 75 а,б, по сравнению с соединениями 74 а,б, вместо синглетного сигнала протона эндоциклической аминогруппы (8=5,35, м.д.) имеется синглет метиленового звена (5=5.05-5.06 м.д.). На спектре ЯМР 13С бис-продукта 75 б атом углерода метиленового звена дает сигнал при 58.82 м.д., характерный для данного бис-построения. Применение избытка формалина (мольное соотношение реагентов 1 : 3 : 1), как и следовало ожидать, приводило к смещению равновесия в сторону образования продуктов 75 а,б, которые были выделены с выходом 80%. Вещества 75 а,б были также получены с количественным выходами из соединений 74 а,б, при непродолжительном кипячении их с эквимольным количеством формалина в диоксане. Попытка распространить эту реакцию на З-аминотриазолы и 3-аминопиразолы привела к образованию трудноразделяемой сложной смеси веществ.

4. Направления практического использования полученных соединений 4.1 Результаты биологического скрининга

Нарушение процессов фосфорилирования, катализируемых киназами, является причиной различных сердечно-сосудистых, онкологических и других заболеваний Полученная на основе изученных трехкомпонентных взаимодействиях комбинаторная библиотека веществ была подвергнута биологическому скринингу, в целях поиска соединений способных ингибировать протеинкиназы.

Выявлены соединения, обладающие высокой ингибирующей активностью (65% и более) по отношению к тирозиновым и серин-треониновым киназам. Некоторые вещества, например 14 г, проявляют ингибирующую активность для целого ряда протеинкиназ: PDGFR-alpha, TRKA, c-KJT, CSK, VEGFR-2, EPHA2.

4.2 Результаты исследования воздействия 2-К-4-мегилпиримидип-5-карбоновых кислот на ростовую активность растений

В качестве объекта исследований были выбраны бархатцы отклоненные (Tagetes patula L.) сорта «Кармен». Стимулятором, для сравнения результатов эксперимента, был использован коммерческий препарат «Эпин-экстра». Установлено, что наиболее сильными стимуляторами роста являются 2-бензиламино-4-метилпиримидин-5-карбоновая кислота, в концентрации 0,05%, и 4-метил-2-(2-фенилэтиламино)пиримидин-5-карбоновая кислота, в концентрациях 0,01 - 0,05%. Эти соединения превзошли коммерческий препарат как по стимулирующей рост активности, так и по воздействию на всхожесть семян.

43 Влияние азолохиназолинонов на экстракцию церия (IV)

Основная сложность при получении церия заключается в трудности его отделения от других редкоземельных металлов, присутствующих в руде. В качестве

экстрагентов для выделения церия используются различные органические вещества. В настоящей работе проведено сравнительное исследование соединений типа 40 на экстрактивную способность по отношению к ионам церия(1У).

Найдено, что все рассмотренные вещества эффективно способствуют жидкостной экстракции церия метиленхлоридом из сернокислых растворов. Максимальная степень извлечения ионов Ce(IV) достигается при концентрации серной кислоты 1,0 моль/дм3 и составляет для экстрагента 40 в 73,4%.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

По результатам проведенных исследований сделаны следующие выводы:

1. Осуществлено систематическое исследование по разработке методов построения новых азагетероциклических систем на основе каскадных реакций амидинов, гуанидинов и аминоазолов.

2. Разработаны новые трехкомпонентные реакции: амидинов и гуанидинов, ортоэфиров и метиленактивных моно- и дикарбонильных соединений; амидинов и гуанидинов, монокарбонильных и метиленактивных соединений (Р-дикетонов, ацетоацетанилидов, кетоэфиров).

3. Показано, что изученные трехкомпонентные реакции амидинов и гуанидинов применимы к их циклическим аналогам - аминоазолам. При этом установлено, что при трехкомпонентном взаимодействии триазол-3-иламинов, арилальдегидов и линейных p-дикарбонильных соединений образуются 5-метил-7-арил-4,7-дигидро[1,2,4]-триазоло[1,5-а]пиримидины. Взаимодействие 2-аминобензимидазола, альдегидов и метиленактивных карбонилсодержащих соединений (линейных кетоэфиров, ацетоацетанилидов) приводит к 3-карбоэтокси-1,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидинам. 3-аминотриазолоы и 3-аминопиразолы в реакции с диметилацеталем диметилформамида и циклическими Р-дикетонами дают 8,8-Р,Я-8,9-дигидро[1,2,4]триазоло(пиразоло)[1,5-а]хиназолин-6(7//)-оны. При трехкомпонентном взаимодействии 3-амино-5-Я-1,2,4-триазолов, альдегидов и линейных p-дикарбонильных образуются 5-метил-7-арил-4,7-дигидро[ 1,2,4]-триазоло[ 1,5-а]пиримидины.

4. Разработан подход к синтезу ранее неизвестных гетарилиминогексагидро-1,3,5-триазинов, показана возможность аннелирования триазинового цикла к аминобензимидазолам и триазино[1,2-а]бензимидазолам.

5. Установлено, что синтезированные 2-Я-6-карбоэтокси-7-метил[1,2,3]триазоло-[1,5-а]пиримидины и 3-ацетил-4-метилбенз[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин в водной щелочи претерпевают каскадную ANRORC-перегруппировку.

6. Предложен способ фунционализации 4-метил-5-карбоалкоксипиримидинов, 2-R-амино-4-метил-5-карбоалкоксипиримидинов, 2-К-5-метил-6-карботгокси-7-арил-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидинов и 6-карбоэтокси-7-метил[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидинов по активированной метальной группе, позволяющий аннелировать к ним пиридиновый и диазепиновый циклы.

7. На основе полученных 2-К-4-мстил-5-аистилпиримидиноп и 6-ацетил-2-К-7-метил[1,2,4]триазоло[1,5-о]пиримидинов разработан синтез гетарилпиримидинонов и гетарилпиразолонов, причем установлено, что для триазолопиримидинов этот синтез включает в себя нуклеофильную перегруппировку.

8. Проведен биологический скрининг полученных веществ и выявлены эффективные ингибиторы некоторых протеинкиназ. Найдены новые

высокоэффективные регуляторы роста растений. Предложены экстрагенты для извлечения ионов церия из гидрометаллургических растворов.

Список работ, опубликованных автором по теме диссертации:

1. Крыльский Д.В. Трехкомпонентные конденсации с участием гетарилгуанидинов / Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, А.Ю. Потапов // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2005. - Т. 48, вып. 1. -С.61-63.

2. Д.В. Крыльский. Аза-бинуклеофилы в реакциях трехкомпонентной конденсации / Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, А.Ю. Потапов // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2005,- Т. 48, вып. 6. - С. 72-74.

3. Аминоазолы в реакции гетероциклизации / Ю.А. Ковыгин, Х.С. Шихалиев, А.Ю. Потапов, Д.В. Крыльский // Изв. вузов. Химия и хим. технология. -

2005. - Т. 48, Вып. 1. - С. 59-60.

4. Трехкомпонентная реакция 2-аминобензотиазола с метиленактивными карбонильными соединениями и альдегидами / A.A. Павленко, Х.С. Шихалиев, А.Ю. Потапов, Д.В. Крыльский // Химия гетероциклических соединений. - 2005. - № 5. - С. 796-797.

5. Синтез 8,8-В-Д-8,9-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]хиназолин-6(7Н)-онов /Х.С. Шихалиев, Д.В. Крыльский, А.Ю. Потапов, М.Ю.Крысин // Известия Академии наук. Серия химическая. -2005. - № 12. - С. 2805-2806.

6. Х.С. Шихалиев. Трехкомпонентный синтез 4-арил-2-гетариламино-5-цианопиримидинов / Х.С. Шихалиев, В.И. Крыльская, А.Ю. Потапов // Известия Академии наук. Серия химическая. -2006. - № 6. - С. 1049-1050.

7. Бензоксазолил- и бензотиазолилгуанидины в реакциях трехкомпонентной конденсации / Д.В. Крыльский, А.Ю. Потапов, М.Ю. Крысин, И.Н. Трефилова, Х.С. Шихалиев // Химия гетероциклических соединений. - 2006. -№7.-С. 1080-1088.

8. Трехкомпонентные конденсации гетарилгуанидинов с альдегидами (кетонами) и дикарбонильными соединениями / А.Ю. Потапов, Х.С. Шихалиев, Д.В. Крыльский, М.Ю. Крысин // Химия гетероциклических соединений. - 2006. - № 10. - С. 1549-1554.

9. Гетероциклические системы на основе производных гуанидина и его структурных аналогов / Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, Ю.А. Ковыгин, А.Ю. Потапов // Воронеж: Воронежский государственный университет. -

2006. - 200 С.

10. Х.С. Шихалиев. Гетарилгуанидины в трехкомпонентном синтезе 2-гетариламино-5-циано-4-арилпиримидинов / Х.С. Шихалиев, Д.В. Крыльский, А.Ю. Потапов // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2006. - № 1. - С. 74-76.

11. Х.С. Шихалиев. 2-Аминобензимидазол в трехкомпонентной реакции циклизации с формальдегидом и первичными аминами / Х.С. Шихалиев, А.Ю. Потапов, Д.В. Крыльский // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2007. - № 2. - С. 355-356.

12. Синтез и строение 2-К-7-метил [1,2,4]триазоло[2,3-а]пиримидинов / Х.С. Шихалиев, Д.В. Крыльский, А.Ю. Потапов, С.Е. Нефедов, O.E. Сидоренко // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2008. - № 6. - С. 1244-1248.

13. 5-Амино-4-фенилпиразол в реакции аннелирования пиридинового цикла / А.Ю. Потапов, A.C. Чувашлев, Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2008. - № 2. - С. 147-149.

14. Аннелирование пиридинового цикла к вицинальным метилэтоксикарбонилпиримидинам / Х.С. Шихалиев, А.Ю. Потапов, E.J1. Полухин, А.И. Сливкин // Известия Академии наук. Серия химическая -2009.-№ 9.-С. 1934-1937.

15. Построение пиридинового цикла на вицинальных метилкарбонилпиримидинах циклизацией с полифункциональными аминами / А.Ю. Потапов, E.J1. Полухин, Н.И. Коптева, Х.С. Шихалиев // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2010. - № 1. - С. 23-25.

16. Региоселективные и региоспецифичные реакции (Е)-7-(2-диметиламино-1-винил)-6-этоксикарбонил[ 1,2,4,]триазоло[ 1,5-а]пиримидинов с гидразин-гидратом / А.Ю. Потапов, E.JI. Полухин, Х.С. Шихалиев, A.C. Шестаков,

H.И. Коптева // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2010. - N°

I.-С. 26-28.

17. Синтез и свойства енаминов на основе 2-11-7-метил-6-ацетил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов / А.Ю. Потапов, ЕЛ. Полухин, A.J1. Сабынин, A.C. Шестаков, Х.С. Шихалиев // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2010. - № 2. - С. 31-35.

18. Региоселективные и региоспецифичные реакции этил орто-(диметиламиновинил)азолоазинилкарбоксилатов с гидразином / В.В. диденко, А.Ю. Потапов, И.В. Леденева, Х.С. Шихалиев, О.В. Конюшко // Журнал общей химии..- 2010. - Т. 80. - Вып. 4. - С. 653-656.

19. Синтез новой гетероциклической системы 8,13,13Ь,14-тетрагидроиндоло[2,3-а]пиримидо[5,4-§]-хинолизин-5(7Н)-она / А.Ю. Потапов, E.J1. Полухин, С.И. Фирганг, A.C. Шестаков, Х.С. Шихалиев // Химия гетероциклических соединений.-2011,-№ 10.-С. 1573-1575.

20. Новый вариант апгогс-перегруппировки в ряду [1,2,4]триазоло-[ 1,5а]пиримидинов и пиримидо[1,2а]бензимидазола / А.Ю. Потапов, П.С. Романов, Х.С. Шихалиев, Е.В. Полухин, С.И. Фирганг // Химия гетероциклических соединений. - 2011. - № 10. - С. 1578-1580.

21. Синтез аминопиримидинов - ингибиторов серин-треониновых киназ / А.Ю. Потапов, М.Ю. Крысин, Х.С. Шихалиев, Н.В. Столповская, П.С. Романов // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2011. - № 2. - С. 37-40.

22. Построение пиридинового цикла на 5-метил-6-карбоэтокситриазоло-пиримидинах / А.Ю. Потапов, Е.Л. Полухин, Х.С. Шихалиев, В.Н. Вережников // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2011. - N« 2.-С. 41-45.

23. Трехкомпонентная конденсация 4-арил-1,4-дигидробенз[4,5]имидазо[1,2-а]-[1,3,5]триазин-2-иламинов с формалином и первичными аминами /А.Ю. Потапов, A.C. Шестаков, В.Н. Вережников, Х.С. Шихалиев // Журнал органической химии. -2011. -Т. 47. - Вып. 7,- С. 1057-1059.

24. Структура продукта взаимодействия метилантранилата с N- (4,6-диметилпиримидин-2-ИЛ)цианамидом / A.C. Шестаков, И.С. Бушмаринов, О.С. Сидоренко, А.Ю. Потапов, Х.С. Шихалиев, М.Ю. Антипин // Химия гетероциклических соединений. - Рига, 2011. - №3 (525).-С. 387-392.

25. Синтезы на основе М-(пиримидин-2-ИЛ)цианамида / А.С. Шестаков, И.В. Квасова, А.Ю. Потапов, В.В. Диденко, И.В. Леденева, Х.С. Шихалиев // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2011. - № 1. - С. 69-74.

26. Синтез 1,2,8,9-тетрагидропиридо[4,3-В][1,6]нафтиридин-1,9-дионов на основе вицинальных метилэтоксикарбонилнафтиридинов / А.Ю. Потапов, E.J1. Полухин, Г.В. Шаталов, М.А. Презент, Н.В. Столповская // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2012. - № 1. - С. 53-57.

27. 1-Арил(гетарил)(3-диметиламино)пропеноны, 2-этоксиметиленовые и 2-диметиламинометиленовые производные 1,3-дикарбонильных соединений в синтезе Ы-(пиримидин-2-ил)цианамидов /Мустафа Амр Хасан, А.С. Шестаков, А.Ю. Потапов, П.С. Романов, Н.В. Столповская, Х.С. Шихалиев // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. - Воронеж, 2012. - № 2. -С. 55-62.

28. Влияние соединений хинолинового ряда на всхожесть и ростовые процессы рододендрона Ледебура (Rhododendron Ledebourii Pojark.) / Е.В. Моисеева, Т.В. Баранова, В.Н. Калаев, Б.И. Кузнецов, Г.С. Щербаков, А.А. Воронин, А.Ю. Потапов, Х.С. Шихалиев // Фундаментальные исследования: науч. журн. № 5, -Ч. 1. - М„ 2012. - С. 172-176.

29. Влияние новых синтезированных химических соединений ряда пиримидин-карбоновых кислот на ростовую активность Tagetes patula L/ Т.В. Вострикова, В.Н. Калаев, А.Ю. Потапов, Х.С. Шихалиев // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. - Воронеж 2012. - № 2. - С. 132-135.

30. Экстракция церия (IV) триазолохиназолином из сульфатных растворов / О.Ф. Стоянова, И.В. Шкутина, В.Ф. Селеменев, Х.С. Шихалиев, А.Ю. Потапов // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. — Воронеж 2013. - № 1. -С. 60-63

31. . Пат.2485083 Российская Федерация, МПК С07В37/10, С07С51/09, C07D239/42, C07D401/14, C07D403/12, C07D403/14, C07D413/12, C07D413/14, C07D417/12, C07D417/14, A01N43/54, C07D401/04, C07D403/04, C07D413/04 Способ получения замещенных пиримидин-5-илкарбоновых кислот / Х.С. Шихалиев, А.Ю. Потапов, Н.В. Столповская, В.Н. Калаев, Т.В. Баранова; заявитель и патентообладатель Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежский государственный университет" (ФГБОУ ВПО "ВГУ") (RU) - № 2012112004/04 заявл. 29.03.2012, опубл. 20.06.2013, Бюл. № 17- 15 с.

32. Пат.2486180 Российская Федерация, МПК A01N43/48, А01Р21/00. Способ использования соединений ряда пиримидин-карбоновых кислот в качестве стимуляторов роста для однолетника бархатца отклоненного / В.Н. Калаев, Т.В. Баранова, А.Ю. Потапов, Х.С. Шихалиев; заявитель и патентообладатель Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежский государственный университет" (ФГБОУ ВПО "ВГУ") (RU) - № 2012112008/13 заявл. 29.03.2012, опубл. 27.08.2013, Бюл. № 24- 5 с.

33. Пат.2486180 Российская Федерация, МПК C07D401/04, C07D403/04, C07D405/04, C07D409/04. Способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов / Х.С. Шихалиев, М.Ю. Крысин, А.Ю. Потапов, А.В. Зорина, Н.В. Столповская, П.С. Романов, А.В. Колячкина А.В.; заявитель и

патентообладатель ООО «ТехноХим» - №2011144175/04 ; заявл. 02.11.2011 ; опубл. 27.06.2013, Бюл. № 13. - 9 с.

34. АЛО. Потапов. Монозамещенные гуанидины в трехкомпонентном синтезе 1,5-дизамещенных тетрагидротриазинов / А.Ю. Потапов, Х.С. Шихалиев, Д.В. Крыльский // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии : тез. докл. IV Всерос. конф. молодых ученых -Саратов, 2003.-С. 101.

35. Quinazolyl-2-guanidines in the synthesis of polyazaheterocycles / Kh.S. Shikhaliev, D.V. Krylski, A.U. Potapov, A.V. Falaleev // Chemistry of nitrogen containing heterocycles : abstr. of International conf. - Kharkiv, Ukraine 2003 - P 125. ' ' '

36. Бензокси(тиа)золил-2-гуанидины в трехкомпонентных реакциях гетероциклизации / Х.С. Шихалиев, А.Ю. Потапов, Д.В. Крыльский, A.C. Соловьев // Органическая химия - упадок или возрождение : тез. докл. Четвертого Всерос. симп. по орган, химии, Теплоход Москва-Углич 5-7 июля 2003.-С. 198.

37. Синтез и превращения 2-амино-4Н-1,3-бензотиазин-4-она / A.C. Шестаков, Х.С. Шихалиев, А.Ю. Потапов, Д.В. Крыльский // Кислород- и серусодержащие гетероциклы ; под ред. В.Г. Карцева. - М.: IBS PRESS 2003 - Т. 2. -С.227.

38. Карбонильные соединения и гуанидины: богатство комбинаций в синтезе азагетероциклов / Х.С. Шихалиев, Д.В. Крыльский, A.B. Фалалеев, Ю.А. Ковыгин, А.Ю. Потапов // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов : сб. науч. тр. - Саратов, 2004. - С. 308-311.

39. Гетарилгуанидины в трехкомпонентной конденсации с аминами и формальдегидом / А.Ю. Потапов, Х.С. Шихалиев, Д.В. Крыльский, М.Д. Пешков // Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений : тез. докл. Международной научно-технич конф.- Самара, 2004. - С. 211.

40. Трехкомпонентная конденсация 2-аминобензимидазола с альдегидами и циююгександионами / А.Ю. Потапов, Х.С. Шихалиев, Д.В. Крыльский, И.Н. Трефилова, М.Ю. Крысин // VII научная школа-конференция по органической химии : тез. докл. - Екатеринбург, 2004. - С. 132.

41. А.Ю. Потапов. Аминобензимидазол в реакции конденсации с первичными аминами и формальдегидом / А.Ю. Потапов, Х.С. Шихалиев, Д.В. Крыльский // Тезисы докладов VIII Научной школы-конференции по органической химии, Казань, 22-26 июня 2005 г. - Казань, 2005. - С. 237.

42. А.Ю. Потапов. Бензимидазолил- и бензотиазолил-2-гуанидины в реакциях с карбонильными соединениями / А.Ю. Потапов, A.A. Павленко, Д.В. Крыльский // Актуальные проблемы современной науки. 4.9. Органическая химия. Труды 1-го Международного форума, 12-15 сентября 2005 г. - Самара, 2005. - С. 70-73.

43. Пути построения гетероциклических систем на основе гуанидинов и карбонильных соединений / Х.С. Шихалиев, Д.В. Крыльский, A.B. Фалалеев, Ю.А. Ковыгин, А.Ю. Потапов //Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений Азотсодержащие гетероциклы под редакцией докт.хим.наук В.Г. Карцева, - Том 1 ICSPF. - Москва, 2006.

44. А.Ю. Потапов. Аминоазолы и ацетоацетамиды в трехкомпонентной конденсации / А.Ю. Потапов, Х.С. Шихалиев, В.И. Крыльская И Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых. Материалы Международной научной конференции, 10-12 сентября 2006 г. - Астрахань, 2006. - С. 71.

45. А.Ю.Потапов. Синтез и свойства эфиров 3-(4-метилпиримидин-5-ил)-3-оксопропионовых кислот / А.Ю.Потапов, A.B. Фалалеев, Х.С. Шихалиев // Всероссийская конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии, 19-23 апреля 2010 г. тез. докл. - Москва Российский университет дружбы народов, 2010. - С. 123-124.

46. Новые линейно связанные системы на основе N-арилмалеимидов /A.B. Зорина, JI.E. Маурина, А.Ю. Потапов, Х.С. Шихалиев // Материалы 4-й Всероссийской с международным участием научно-методической конференции «Фармобразование - 2010». Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Поиск новых физиологически активных веществ, 20-22 апреля 2010 г. - Воронеж, 2010. - Ч. - 2: Научные основы создания новых лекарственных средств - С. 162-163.

47. А.Ю. Потапов. Трехкомпонентная конденсация 4-арил-1,4-дигидробенз[4,5]имидазо[ 1,2-а][ 1,3,5]триазин-2-иламинов с формальдегидом и первичными аминами / А.Ю. Потапов, Х.С. Шихалиев // Материалы 4-й Всероссийской с международным участием научно-методической конференции «Фармобразование - 2010». Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Поиск новых физиологически активных веществ, 20-22 апреля 2010 г. - Воронеж, 2010. - Ч. - 2: Научные основы создания новых лекарственных средств - С. 318-319.

48. А.Ю. Потапов. Ангулярное аннелирование пиридинового цикла к вицинапьным 5-метил-6-карбоэтокситриазолопиримидинам / А.Ю. Потапов, Х.С. Шихалиев, Е.Л. Полухин И Материалы 4-й Всероссийской с международным участием научно-методической конференции «Фармобразование - 2010». Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Поиск новых физиологически активных веществ, 20-22 апреля 2010 г. - Ч. - 2: Научные основы создания новых лекарственных средств - Воронеж, 2010. - С. 320-321.

49. Ростовая активность декоративных растений под действием химических стимуляторов / Т.В. Вострикова, Т.А. Девятова, В.Н. Калаев, A.A. Воронин, А.Ю. Потапов, Х.С. Шихалиев // Фундаментальные науки и практика: сб. науч. тр. с материалами тр. Участников 3 Международной телеконференции -Томск, 2010. -Т.1, № 4. - С. 25-26.

50. Е.Л. Полухин. Построение пиридинового цикла на 6-этоксикарбонил-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидинах / Е.Л. Полухин, А.Ю. Потапов, Х.С. Шихалиев II Материалы Всероссийской научной конференции (с международным участием). Успехи синтеза и комплексообразования, 18-22 апреля 2011 г. - Москва. Российский университет дружбы народов, 2011. - С. 199.

51. Е.Л. Полухин. Построение пиридинового цикла на 7-метил-6-этоксикарбонил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинах циклизацией с полифункциональными аминами / Е.Л. Полухин, А.Ю. Потапов, Х.С. Шихалиев // Научно-практическая конференция Биологически активные

вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения - Новый Свет, Крым, Украина 23-28 мая 2011 г. тез. докл.- С. 149-150.

52. Enaminones and Ethoxymethylenes in the Synthesis of Cyanamides / Amp X. Мустафа, A.C. Шестаков, АЛО. Потапов, Х.С. Шихалиев// YoungChem 2011 IX Intern. Congress of Yong Chemists, Cracow, Poland, 12 th - 16 th Oct. 2011. -Cracow (Poland), 2011. - P. 83.

53. М-(пиримидин-2-ил)цианамиды: синтез на основе (3-диметиламино)пропеонов,2-этоксиметиленпропионатов и учапстие в гетероциклизации / А.Х. Мустафа, A.C. Шестаков, П.С. Романов, А.Ю. Потапов, Х.С. Шихалиев // Успехи синтеза и комплексообразования: Всерос. науч. коиф. (с междунар. участием), 23-27 апреля 2012 г. : тез. докл - М 2012.-Ч. 1.-С. 142.

54. Е.Л. Полухин. Региоселективное и региоспецифичное взаимодействие карбэтоксиенаминов с гидразин-гидратом / Е.Л. Полухин, А.Ю. Потапов, Х.С. Шихалиев // Сборник тезисов и статей международной молодежной конференции Катализ в органическом синтезе, 4-6 июля 2012 г. -Новочеркасск, 2012. - С. 142-143.

55. Д.Ю. Вандышев. Трехкомпонентное взаимодействие 2-аминоимидазолов с диметилацеталем диметилформамида и 1,3-циклогександтонами / Д.Ю. Вандышев, А.Ю. Потапов, Х.С. Шихалиев // Шестьдесят шестая Всероссийская научно-техническая конференция студентов, магистрантов и аспирантов высших учебных заведений с международным участием: тезисы докладов. - Ярославль, 2013. -Ч. 1. - С. 47.

56. Е.Л. Полухин. Аннелирование пиридинового цикла к вицинальным метилалкоксикарбонилнафтиридинам / Е.Л. Полухин, А.Ю. Потапов, Х.С. Шихалиев // Биологически активные вещества и материалы: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения: материалы конференции, 27 мая - 1 июня 2013 г., Новый Свет, Крым Украина. - Киев, 2013. - Т. 1. - С. 105.

57. Е.Л. Полухин. Merging Pyridine Ring to Adjacent Methyl and Alkoxycarbonyl Groups in Naphthyridine / Е.Л. Полухин, А.Ю. Потапов, Х.С. Шихалиев // Биологически активные вещества и материалы: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения: материалы конференции, 27 мая - 1 июня 2013 г., Новый Свет, Крым, Украина. - Киев, 2013. - Vol 1 - Р 106.

Работы №№ 1-8, 11-30 опубликованы в изданиях, входящих в перечень ВАК.

Подписано в печать 14.04.14. Формат 60 *84 '/,6. Усл. печ. л. 2,3. Тираж 130 экз. Заказ 348.

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии Издательского дома ВГУ. 394000, Воронеж, ул. Пушкинская, 3

Воронежский государственный университет

На правах рукописи

ПОТАПОВ АНДРЕЙ ЮРЬЕВИЧ

АМИДИНЫ И ИХ СТРУКТУРНЫЕ АНАЛОГИ В НОВЫХ КАСКАДНЫХ РЕАКЦИЯХ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ

(02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ)

СО ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени ^ доктора химических наук

О о и

!Г| 00 Научный консультант -О

Ю доктор химических наук,

О

профессор Шихалиев Х.С.

Воронеж-2014

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ........................................................................................4

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.................................................................11

ГЛАВА 1. Каскадные реакции на основе амидинов. Модификация полученных

продуктов..............................................................................................................11

1.1 Трехкомпонентная циклизация амидинов, ортоэфиров и Р-дикарбонильных соединений..................................................................................................................11

1.1.1 Анпелирование пиридинового цикла к 4-метил-5-карбоалкоксипиримидинам.......................................................................................19

1.1.2 Функционализация 4-метил-5-ацетилпиримидинов по ацетильной

группе...........................................................................................................................29

ГЛАВА 2. Каскадные реакции на основе монозамещенных гуанидинов. Модификация полученных продуктов.....................................................................40

2.1 Трехкомпонентные реакции монозамещенных гуанидинов с ортоэфирами и карбонильными метилепактивными соединениями...............................................40

2.1.1 Анпелирование пиридинового цикла к 2-К-амино-4-метил-5-карбоалкоксипиримидинам.......................................................................................62

2.1.2 Синтез 2-аминопиримидинкарбоновых кислот..............................................65

2.2 Трехкомпонентные реакции монозамещенных гуанидинов с монокарбонильными и карбонильными метилепактивными соединениям.........69

2.3 Синтез гексагидротриазинового цикла взаимодействием монозамещенных

гуанидинов с формалином и первичными аминами...............................................78

ГЛАВА 3. Каскадные реакции на основе аминоазолов. Модификация

полученных продуктов...............................................................................................89

3.1 Трехкомпонентные реакции аминоазолов с ортоэфирами и

метиленактивными соединениям..............................................................................90

3.1.1 Аннелирование пиридинового цикла к 6-карбоэтокси-2-К.-7-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинам и З-карбоэтокси-4-мегилпиримидо[1,2-а] бензимидазолам.................................................................107

3.1.2 Аннелирование диазепинового цикла к 6-карбоэтокси-2-11-7-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинам..............................................................121

3.1.3 ANRORC-перегруппировка 2-К-6-карбоэтокси-7-метил [ 1,2,3 ]триазоло [1,5-а]пиримидинов и 3-ацетил-4-метилбенз[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидина............................................................................................................128

3.1.4 Реакции с участием 6-ацетил-2-К-7-метил[1,2,4]триазоло[1,5-й]пиримидинов..........................................................................................................131

3.2 Трехкомпонентные реакции аминоазолов с альдегидами и

метиленактивными соединениями..........................................................................140

3.2.1 Аннелирование пиридинового цикла к 2-К-5-метил-6-карбоэтокси-7-арил-[1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидинам........................................................................147

3.3 Аннелирование триазинового цикла к аминоазолам......................................151

ГЛАВА 4. Направления практического использования полученных соединений................................................................................................................155

4.1 Результаты биологического скрининга............................................................155

4.2 Результаты исследования воздействия 2-11-4-метилпиримидин-5-карбоновых кислот на ростовую активность растений..............................................................162

4.3 Влияние азолохиназолинонов на экстракцию церия (IV)..............................166

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ........................................................................172

ВЫВОДЫ..................................................................................................................190

ЛИТЕРАТУРА..........................................................................................................192

ПРИЛОЖЕНИЯ

209

V

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Каскадные процессы являются одной из эффективнейших методологий органического синтеза, позволяющей усложнять структуру целевой молекулы посредством комбинации серии последовательных органических реакций в одной синтетической операции. Вследствие огромной теоретической и практической значимости гетероциклических соединений (большинство природных, полусинтетических и синтетических соединений, проявляющих биологическую активность; компоненты наноматериалов различного целевого назначения; ингибиторы коррозии металлов и пр.) каскадные, в том числе мульгикомпонентные методы их синтеза рассматриваются как наиболее перспективные.

С точки зрения химического строения практически все исследуемые и внедренные в клиническую практику лекарственные средства, являющиеся ингибиторами протеинкиназ представляют собой азотсодержащие гетероциклические соединения, причем, в основном - конденсированные полиазагетероциклы (азоло- и пиридопиримидины) различной степени гидрированности. Анализ научной и патентной литературы показывает, что основные синтетические подходы к данным структурам включают многостадийные процессы, причем трудности возникают и в выборе и синтезе исходных реагентов для гетероциклизации. В этом плане перспективны амидины и их циклические аналоги, выступающие в роли 1М,К'-бинуклеофилов, и характеризующиеся высокой реакционной способностью. К ним относятся: алкил-, арил- и гегарилгуанидины, 3-амино-1,2,4-триазолы, З-амипопиразолы, 2-амипобензимидазолы.

В последние годы большое распространение получила технология высокопроизводительного скрининга, позволяющая in vitro одновременно протестировать тысячи соединений на различные виды биоактивности. Важнейшей проблемой, которую необходимо решить для ее реализации, является разработка высокоселективных, безотходных, простых методов синтеза

комбинаторных библиотек органических соединений. Основные направления решения данных задач включают не только модернизацию синтетических процедур посредством внедрения методологий мультикомпонентных и тандемных процессов, но так же разработку методов дальнейшей функционализации полученных веществ.

Настоящая работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической химии Воронежского государственного университета в рамках реализации ФЦП Минобрнауки РФ «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012годы» (госконтракт № 16.512.11.2205), «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы, (госконтракты №№ 14.740.11.0368, 14.В37.21.2038); государственного задания ВУЗам в сфере научной деятельности на 2014-2016 годы, проект № 1546.

Цель работы. Поиск новых каскадных методов синтеза азагетероциклов на основе амидинов и их структурных аналогов: монозамещенных гуанидинов, аминоазолов, аминобензимидазотриазинов, а также исследование строения, возможностей дальнейшей функционализации и аспектов практического применения новых синтезированных соединений.

Для достижения поставленной цели требовалось решение следующих задач:

- разработка перспективных трехкомпонентных методов гетероциклизации на основе соединений содержащих в своей структуре амидиповый фрагмент;

- исследование строения и реакционной способности полученных веществ;

- разработка стратегий модификации синтезированных соединений;

- изучение перспектив практического применения полученных веществ.

Научная новизна. Изучены и систематизированы новые каскадные

реакции для амидинов и их структурных аналогов.

Впервые установлено, что трехкомпонентная гетероциклизация амидинов, оргоэфиров и метиленактивных соединений (линейных [3-дикетонов, кетоэфиров, ацетоацетамидов) возможна при соблюдении определенной

последовательности ввода реагентов. Показано, что данный синтетический приём применим для ряда моиозамещеппых гуанидииов и аминоазолов.

Найдено, что каскадная реакция гегарилгуанидинов, ортоэфиров и циклогександионов позволяет в одну стадию синтезировать новые гетариламино-7,8-дигидрохиназолоны.

Применительно к гетарилгуанидинам, детально изучена трехкомпопентная конденсация с участием различных метиленактивных соединений (1,3-циклогександионов, ацетоацетанилидов, 2,4-дигидроксихинолипа и бензоилацетона), приводящая к образованию новых замещенных 1,4-дигидропиримидинов и 1,4,5,6,7,8-гексагидрохиназолинонов. При применении циклических кетонов, в качестве монокарбоиильных соединений, синтезированы спироконденсированные 1,4,5,6,7,8-гексагидрохиназолиноновые системы.

Установлена возможность построения гексагидрогриазинового цикла каскадной реакцией монозамещенных гуанидинов с формалином и первичными аминами. На основе этой реакции, впервые проведено апнелирование триазинового цикла к 1,4-дигидробенз[4,5]имидазо[1,2-а][1,3,5]триазиновому.

Циклизацией триазол-З-иламинов и пиразол-3-иламинов с диметилацеталем диметилформамида и 1,3-циклогександиоиами получены ранее неизвестные 8,9-дигидро[1,2,4]азоло[1,5-а]хиназолии-6(7//)-оны.

Найдено, что трехкомпоиеитное взаимодействие аминоазолов, ортоэфиров и метиленактивных соединений как каскадный процесс требует определенной последовательности ввода реагентов.

На примере аминопиразолов изучена каскадная реакция гстероциклизации с ортомуравьипым эфиром и метиленактивпыми нитрилами (этилцианоацетатом, малонодинитрилом и бензимидазолилацетонитрилом), приводящая к 7-аминопиразоло[1,5-а]пиримидинам, представляющим собой перспективные субстраты для построения новых гетероциклических систем.

Показано, что трехкомпопентная конденсация гетарилгуанидинов, арилальдегидов и метиленактивных соединений применима для бензимидазол-

2-иламина и триазол-З-иламинов и создаст возможность синтеза новых конденсированных дигидропиримидинов.

Показана и реализована возможность фунциоиализации продуктов каскадных процессов, на базе которых разработаны:

- аннелирование пиридинового цикла к 4-метил-5-карбоалкоксипиримидинами и построение новой гетероциклической тетрагидроиндоло[2,3-а]пиримидо[5,4-g]xин0лизиII0B0Й системы;

- синтез пиримидинил-5-илпиримидинонов и пиримидин-5-илпиразолопов на основе 2-11-4-метил-5-ацетилпиримидинов;

аннелирование пиридинового цикла к 2-11-амино-4-метил-5-карбоалкоксипиримидинам;

- аннелирование пиридинового и диазепинового цикла к 6-карбоэтокси-7-метил[1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидинами и 5-метил-6-карбоэтокси-7-арил-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидинам

- построение пиримидинового и пиразольного циклов на основе новой А№1(ЖС-перегруппировки, в ряду 6-(Е-2-диметиламиновинил)-2-К-7-метил [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидинов.

При щелочном гидролизе 2-К-6-карбоэтокси-7-метил[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидинов и 3-карбоэтокси-4-метилбенз[4,5]имидазо[ 1,2-а]пиримидинов обнаружена пуклсофильная перегруппировка, протекающая по типу А1ЧЖЖС, приводящая к 7-гидрокси-6-ацетил-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидипам и 3-ацетил-4-гидроксибенз[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидину.

Практическая значимость работы. Разработан ряд новых трехкомпонентных способов получения 5-ацетил- и 5-карбоалкоксипиримидинов, 5-ацетил- и 5-карбоалкоксиаминопиримидинов, амино-4,6,7,8-тетрагидро-1Н-хиназолинонов, амино-7,8-дигидро-6Н-

хиназолинонов, 1,3,5-гексагидротриазинов, 6-арил-2,3,4,6-тетрагидро-1Н-[1,3,5]1риазино[Г,2':3,4][1,3,5]триазино[1,2-а]бензимидазолов 4,7-

дигидро[1,2,4]гриазоло[1,5-а]пиримидинов, 8,9-дигидроазоло[1,5-

а]хиназолинов, 1,2,3,4-тетрагидробеиз[4,5]имидазо[2,1-Ь]хиназолииов,

[ 1,2,4]азоло[ 1,5-я ]пиримидинов, пиримидо[ 1,2-д]бепзимидазолов, 1,4-дигидробензо-[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидинов, пиридо[4,3-а]пиримидин-5(6Н)-опов, 1,2,3,4-тетрагидро[1,3,5]триазино[1,2-а]бепзимидазолов,

дигидропиридо[3,4-е][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидии-6-онов.

В ходе дальнейшей фупкционализации полученных веществ разработан подход к синтезу новых би-, 'фи- и тетрациклических гетероциклических систем: 5,6-дигидропиридо[4,3-с1]пиримидин-5-01Юв, 8,13,1 зь,14-

тeтpaгидpoиндoлo[2,3-a]пиpимидo[5,4-g]xииoлизин-5(7h)-oнoв, 6-(4-

метилпиримидин-5-ил)-зн-пиримидип-4-онов, 3-(4-метилпиримидин-5-ил)-1-1н-пиразол-5-онов, 8н-[1,2,4]триазоло[5/,1/:2,3]пиримидо[5,4-с1][1.2]диазепинов, пиридо[3,4-е][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинонов, пиразол-2н(1н)-3(5)-

ил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов, пиразоло[1/,5/:1,2]пиридо[3,4-

е][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов, б-(пиримидин-4-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов, пиридо[3/,4/:5,6]пиримидо[1,2-а]бензимидазол-4(зн)-онов,

На основе первичного биологического скрининга выявлены вещества, обладающие высокой ингибирующей активностью в отношении серин-треопиновых и тирозиновых кииаз. Впервые обнаружено ингибирующее действие одних и тех же соединений в отношении нескольких протеинкипаз.

Найдены эффективные стимуляторы роста растений не подавляющие всхожесть семян.

Предложены экстрагенты для выделения ионов церия (IV) из сернокислых растворов.

Положения, выносимые на защиту:

-закономерности протекания каскадных (трехкомпонентных) реакций гетероциклизации амидинов и родственных им соединений с альдегидами (ортоэфирами) и линейными или циклическими метиленактивными соединениями;

-метод построения тетрагидротриазинового цикла на основе трехкомпонентной реакции гуанидинов с формалином и первичными аминами;

-способы трансформации полученных продуктов трехкомпопентных циклизаций в новые разнообразно построенные азагетероциклические системы;

-перспективы практического применения полученных новых гетероциклических веществ.

Апробация работы и публикации. Основные результаты работы докладывались на 2-й Всероссийской научно-методической конференции «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Фармобразование-2005» (Воронеж, 2005); Материалах Международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» (Астрахань, 2006); Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии (Москва, 2010); Материалах Всероссийской научной конференции (с международным участием). Успехи синтеза и комплексообразования (Москва, 2011), Материалах 4-й Всероссийской с международным участием научно-методической конференции «Фармобразовапие - 2010». Пути и формы совершенствования фармацевтического образования, (Воронеж, 2010); 3 Международной телеконференции. Фундаментальные науки и практика — (Томск, 2010); Всероссийской научной конференции (с международным участием). Успехи синтеза и комплексообразования, - (Москва 2011) Научно-практической конференции Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения (Украина 2011), Международной молодежной конференции Катализ в органическом синтезе (Новочеркасск, 2012); Всерос. науч. конф. (с междунар. участием). Успехи синтеза и комплексообразования,- (Москва 2012); Шестьдесят шестой Всероссийской научно-технической конференции студентов, магистрантов и аспирантов высших учебных заведений с международным участием -(Ярославль, 2013); Конференции. Биологически активные вещества и материалы: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения: материалы конференции - (Киев, 2013).

По теме диссертации опубликовано 59 работ: 31 статья (из них 29 входит в перечень ВАК), 1 монография, 3 патента, 24 тезисов докладов.

Личный вклад автора. Вклад автора состоит в определении цели исследования, теоретическом обосновании задач, планировании и личном участии в экспериментах, формулировке выводов и подготовке материалов к защите.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 4 глав обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы и приложений.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ГЛАВА 1. Каскадные реакции на основе амидинов. Модификация

полученных продуктов

В настоящее время в литературе имеется большое количество сведений о двухкомпонентных реакциях конденсации амидинов и их производных, приводящих к разнообразным гетероциклическим структурам [1-8]. Однако работы по изучению многокомпонентных реакций на их основе весьма малочисленны. Очевидно, что амидины будут многовариантно вести себя в трехкомпонентных системах. Несомненно, так же, что синтезированные на их основе гетероциклы будут представлять интерес в практическом плане как потенциально биологически-активные вещества. Дополнительным преимуществом трехкомпонентных синтезов является снижение количества стадий, а следовательно удешевление процесса и образование меньшего количества отходов. В данном разделе исследованы ацетамидин, беизамидин и различные Т^Н-циклодизамещенные 1ч[-карбоксамидины.

В качестве исходных амидинов применялись: коммерчески доступный ацетамидин 1 а, бензамидин 1 б и ТЧ,ТМ-циклодизамещепные 1Я-карбоксамидины 1 в-е получены по методике описанной в [9]. Попытка осуществить конденсацию ортоэфиров, Р-дикарбонильных соединений линейного строения (ацетилацетон, ацетоуксусные эфиры) и амидинов в трехкомпонентном варианте ока