Реакции нуклеофильного замещения в ряду азиноурацилов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи

Гулевская Анна Васильевна

РЕАКЦИИ НУКЛЕОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ В РЯДУ АЗИНОУРАЦИЛОВ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Ростов-на-Дону 2003

Работа выполнена на кафедре органической химии Ростовского государственного университета

Научный консультант: доктор химических наук, профессор Пожарский Александр Федорович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Крапивин Геннадий Дмитриевич

доктор химических наук, профессор Межерицкий Валерий Владимирович

доктор химических наук Боровлев Иван Васильевич

Ведущая организация: Уральский государственный технический университет

Защита состоится 21 октября 2003 года в 14-00 на заседании диссертационного совета Д212.208.14 в научно-исследовательском институте физической и органической химии РГУ по адресу: 344090 г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке РГУ (ул. Пзтакинская, 148).

Ваш отзыв в одном экземпляре, скрепленный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 344090 г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2, НИИ физической и органической химии РГУ, ученому секретарю диссертационного совета.

Автореферат разослан " ¿Л " августа 2003 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор химических наук, профессор И. Д. Садеков

-А

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Азиноурацилы - весьма обширный класс гетероциклических соединений, молекулы которых состоят из конденсированных азинового и урацильного ядер. Хорошо известными представителями этого ряда являются метаболит фолиевой кислоты -птеридин-2,4(1Н,ЗН)-дион 1, называемый также лумазином, и антибиотики пиримидо[5,4-е]-а5-триазиновой группы реумицин 2, фервенулин 3 и \iSD-92 4.

О о

МеН"^"1^ МеМ""^-^^0

сАА-мме

Я Ме

2 (И=Н) 4

3 (И=Ме)

, Имеются многочисленные сообщения об антимикробном, антигистаминном, противораковом, диуретическом действии азиноурацилов. Тем удивительнее, что к началу настоящего исследования химия азиноурацилов, включая методы их функционализации, была мало изучена. Во многом это объясняется двумя причинами. Во-первых, очевидно, что азиноурацилы должны быть инертны к большинству обычных электрофилов (за исключением реакций кватернизации пиридинового атома азота). Во-вторых, согласно экспериментальным данным, имевшимся в литературе, действие нуклеофилов, как правило, приводит к разрушению или глубокой трансформации одного из колец гетеросисгемы и, прежде всего, урацильного кольца.

Цели работы. В рамках данной работы мы поставили перед собой следующие цели: 1. Найти селективные методы функционализации азинового ядра в азиноурацилах 3,5-9, не затрагивающие урацильный фрагмент.

О

Х20 ж..; д.;

Ле

5 6 7 8 9

Исходной посылкой был поиск реакций нуклеофильного замещения, не требующих использования высоких температур и протекающих по возможности в мягких условиях. Нам удалось' Показать, что этим критериям удовлетворяет развитая Ван дер Пласом окислительная модификация реакции Чичибабина (схема 1). Ее изучение в ряду азиноурацилов и легло в основу настоящей диссертации.

N ЛН2

Н ! РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ|

Схема 1 I БИБЛИОТЕКА .

СХеМ*1 1 С.Петербург 0 |

оэ Н»5»кО и5 1

2. Исследование реакционной способности И-оксидов азиноурацилов 10-13 по отношению к н\клеофилам с учетом того, что Ы-оксидная функция часто расширяет возможности нуклеофильного замещения.

3. Изучение реакций нуклеофильного замещения и кросс-сочетания в хлорпроизводных азиноурацилов 14,15, а также синтез на их основе конденсированных структур близких по строению к известным природным веществам.

О

10 11. 12 13 14 15

4. При выполнении работы нами неожиданно была обнаружена способность пиридазиноурацила 8 вступать во всевозможные тандемные и каскадные превращения, основанные на реакциях 8ыН-типа. Это потребовало их углубленного изучения и стало самостоятельной, первоначально незапланированной частью исследований. Научная новизна и практическая значимость. Впервые осуществлено окислительное аминирование азинового ядра триазино- и диазиноурацилов 5-8, в результате чего получена большая серия аминопроизводных данного ряда. Выявлена способность диазиноурацилов выступать в роли бифункциональных электрофилов и подвергаться нуклеофильному замещению по обоим углеродным атомам азинового кольца. Обнаружен ряд ранее неизвестных модификаций реакции Чичибабина, прежде всего тандемное Sn -Sn -аминирование пиридазиноурацила 8, протекающее под действием алифатических а,ш-диаминов и приводящее к аннелированию диазациклоалканового кольца к исходной гетеросистеме.

Найдены принципиально новые методы аннелирования пиррольного, имидазольного и имидазолинового колец к азиновым ядрам, основанные на 8мН-методологии. В частности, установлено, что пиридазиноурацил 8 и его 3-алкиламинолроизводные реагируют с иминами (генерируемыми in situ или заведомо полученными) с образованием конденсированных пирролов, имидазолов или имидазолинов.

Обнаружено, что взаимодействие 3-алкиламино-6,8-диметилпиримидо[4,5-с,]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионов с циклогексиламином в присутствии окислителя носит каскадный характер и приводит к образованию семиядерных гетероциклических соединения, состоящих из циклогексанового кольца симметрично конденсированного по связям 1-2 и 3-4 с двумя пирроло[2',3*;3.4]пиримидо[4,5-с]пиридазиновыми фрагментами. Продукты окисления последних - полностью сопряженные полиядерные молекулы - являются первыми изо-л-электронными аналогами все еще неизвестного ароматического углеводорода дибензо[я,б]пицена.

Показано, что переход от азиноурацилов 3,6,8 к их К-оксидам 10-13 сопровождается резким изменением реакционной способности азинового ядра по отношению к нуклеофилам. Чаще всего это проявлятся в глубокой трансформации азинового кольца или в изменении направленности аминирования.

Установлено, что при проведении реакции Чичибабина с 1,3-диметил-6-хлорлумазином и 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионом, наряду с традиционным аминодегалогенированием, неожиданно наблюдается нукпеофильное замещение атома водорода при одновременном сохранении галогена. Впервые осуществлены катализируемые комплексами палладия реакции кросс-сочетания хлоразиноурацилов с терминальными алкинами. Полученные в результате этого гетарилацетилены успешно подвергнуты окислительному аминированию и другим 8мН-превращениям.

Обнаружены новые типы реакций триазиноурацилов с нуклеофилами: а) разрушение триазинового кольца под действием вторичных аминов с элиминированием азота и образованием амидинов урацильного ряда; б) [4+2]-циклоприсоединение с обращенными электронными требованиями, в котором триазиноурацилы выступают в роли азадиена, а енамины или енолят-ионы служат диенофилами. Выявлена способность диэтиламина и триэтиламина служить источником диенофильной 2тг-компоненты в реакциях азадиенового синтеза.

Показано, что реакционная способность азиноурацилов по отношению к нуклеофилам имеет существенную специфику, обусловленную взаимным влиянием урацильного и азинового ядер. Установлено, что циннолин и его Ы^-оксид в отличие от пиридазиноурацила не вступают в реакцию окислительного аминирования и тандемные превращения 8цН-8мН-типа. Единственное исключение - обнаруженная в настоящей работе реакция прямого алкиламинирования циннолин-М(2>-оксида по положению 3.

Большинство найденных реакций имеет препаративную значимость и позволяет синтезировать ранее неизвестные или труднодоступные производные азиноурацилов и конденсированных систем на их основе, многие из которых являются аналогами известных природных соединений.

Автор защищает перспективное научное направление, которое можно охарактеризовать как "развитие химии азиноурацилов, основанное на реакциях нуклеофилытого замещения атома водорода".

Апробация работы и публикации. Основные результаты диссертации доложены на IV Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (Новосибирск, 1987), Молодежной научной школе по органической химии (Екатеринбург, 1998), 1 Всероссийской конференция по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста (Суздаль, 2000), 1 Международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов" (Москва, 2001), V Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2002).

По материалам работы опубликованы 31 статья и 7 тезисов докладов.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов и списка литературы, содержащего 229 наименования. Первая глава представляет собой сводку литературных данных по реакциям конденсированных азиноурацилов с нуклеофилами. В трех последующих главах обсуждены результаты собственных исследований автора. Пятая глава -экспериментальная часть. Объем работы - 27-1 стр., включая 61 таблицу и 48 рисунков.

Работа частично выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект № 01-03-32338).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Б^Реакции и другие превращения триазиноурацилов 1.1. Окислительное аминирование изофервенулина

Мы установили, " что 5,7-диметилпиримидо[4,5-е]-Д5-триазин-6,8(5Н,7Н)-дион (изофервенулин) 5 взаимодействует с жидким аммиаком, первичными и вторичными алкиламинами в присутствии окислителя (КМ11О4, АзРугМпО,)) при -75-=--0 °С (в зависимости от температуры замерзания алкиламина), образуя с выходом 75-97 % соответствующие 3-алкиламиноизофервенулины 17а-Ь. Очевидно, реакция протекает через стадию образования ковалентного адцукта 16, который затем подвергается окислительной ароматизации. При попытке окисления адаукта 16111 30 %-ной Н2Ог наблюдалось элиминирование азота и образование амидина 18а.

18а

ЫЯ'ЯЗ = >Ш2 (а), ЫНМе (Ь), М1Ш (с), МНВи' ((1), N№161 (е), ЫЕ12 (О,!/^ (&), ьГЪ (Ь)

Образование соединений 17 - первый пример аминирования по Чичибабину 1,2,4-гриазинового кольца в положение 3 (во всех ранее известных случаях наблюдалось аминирование по положению 5). Кроме того, это наиболее удобный метод синтеза 3-аминоизофервенулинов.

Изомер соединения 5 - природный антибиотик фервенулин 3 при введении в реакцию с КМНг / N11] / КМп04 в аналогичных условиях превращается в 5,7-диметилимидаэо[4,5-е]-1,2,4-триазин-б-он 19 с выходом 67 %, предположительно, по следующей схеме:

MeNi^V'^'tl ° Й, Г

NH®

MeNH ^

N Me

N'

MeN' Л

Me H

ÇONH2

-HCONH2

JV-»

Me

3 19

Различия в поведении двух изомерных триазиноурацилов связаны, по-видимому, с электронными факторами, поскольку согласно расчетам (метод МОХ) эффективный я-заряд на атоме С(3) в молекуле 3 (+0.126) существенно ниже, чем в соединении 5 (+0.191) .

1.2. Триазиноурацилы как азадиены

Как было сказано выше, образование амидина 18а" может быть результатом элиминирования молекулы азота из адцукта 16 или предшествующего ему ст-комплекса. Мы предположили, что при взаимодействии изофервенулина 5 с алкиламинами без окислителя единственным продуктом реакции будут соединения типа 18а. Действительно, при кипячении 5 в пиперидине и морфолине с выходом 80-84 % образуются амидины 18Ь,с. Однако при взаимодействии изофервенулина с 240-кратным избытком диэтиламина (15 ч) наряду с амидином 18а (71 %) неожиданно был выделен 1,3-диметилпиридо[2,3-^пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион 9 (22 %), структура которого подтверждена РСА.*"

MeN

и

18Ь(Х«СН2) 18с(Х=0)

HN X \—/

reflux

О О

X N

MeN mjpt, MeNi

A I + A

° йе N ° й

Превращение 5->9 - типичная реакция [47С+2я]-циклоприсоединения с обращенными электронными требованиями, в которой соединение 5 служит азадиеном и в ходе которой элиминируется молекула азота. Диенофилом же, по-видимому, является М-этилацетальдимин ЕьЫ=СН-СНз, точнее находящийся с ним в равновесии винилэтиламин Е1>Щ-СН=СН2. Превращение диэтиламина в енаминную 2л-компоненту протекает в соответствии со следующей схемой:

Эта часть работы выполнена совместно с сотрудниками ВНИИ антибиотиков (г. Москва) С. Е. Есиповым, А. И. Чернышевым и С. В. Шоршневым. " Структура 18а подтверждена рентгеноструктурным анализом. РСА выполнен Г. Г. Александровым, CCDC

réf. code PEQX1S. "* РСА выполнен Г. Г. Александровым, CCDC réf. code PEQXEO.

Е1-Ы-СН2СН3 +Ог Е1-Й-СН2СН3 +ОГ

н н

а-й-сн2сн3 Е1-ы-сн2сн3 + н+ н

Е1-Й-СН2СН3 Е(-Н-СН2СН3 + Е1-№=СН-СН3

Н

Е^СН-СНз ЕьЫ-СН=СН2

+ Н+ -у-*- но2"

Н02 -► 1/2 Н202 + 1/2 Ог

Было установлейо, что помимо кислорода воздуха роль окислителя при генерировании " винилэтиламина могут выполнять и растворители, такие как СНС1э, СС1| и диоксан (табл. 1).

Таблица 1. Результаты взаимодействия изофервенулина 5 с диэтиламином в различных растворителях* '

Растворитель Время, ч Температура реакции, °С Выход, % Регененировано 5,%

9 18а

CHCI3 28 61-62 70 следы -

ССЦ 12 76-77 75 - -

С6Н6 26 80-81 - 25 70

С6Н6 + y-MnOj 7 80-81 20 - 5

CH3CN 26 81-82 - 45 40

Диоксан 27 100-101 75 24 -

а Реакцию проводили с 1 ммоль 5 и 107 ммоль диэтиламина, выделенного из гидрохлорида, в 40 мл абсолютного растворителя. В опыте с у-МпСЬ добавляли 0.5 моль окислителя.

Как видно из табл.1, в растворах CHCI3 и СС14 реакция азадиенового синтоа существенно ускоряется, а образование амидина 18а подавляется. Диоксан, который не относится к ярко выраженным окислителям, но образует на воздухе пероксидные соединения, также ускоряет реакцию. Ацетонитрил, являющийся, напротив, ловушкой нероксидных радикалов, и бензол ингибируют образование пиридоурацила 9. Однако при добавлении в реакционную смесь у-МгЮ2 продукт азадиенового синтеза образуется и в бензоле.

В отличие от изофервенулина фервенулин 3 реагирует с диэтиламином только в жестких условиях (запаянная ампула, 150 °С, 24 ч), образуя смесь 1,3-диметилпиридо[3,2-г/]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона 20 (11 %), амидина 21 (9 %), 5-амино-1,3-диметилурацила 22 (3 %) и его формильного производного 23 (12 %).

о о о

«Лг"»! jus. • Т г"*™'™

з 20 21

о 9

MeN

NHCHO

А/** Мек^

»V ' оV

22 23

Триэтиламин ведет себя аналогично диэтиламину. Оба амина можно с успехом применять в качестве диенофильной 2л-компоненты и в ряду других я-дефицитных диенов, например в-тетразинов 24. Продуктами реакции в этом случае являются пиридазины 25.

R ■= Ph (a), pyridyl-2 (Ь)

R R

N^N Et2NH

1 1! "y

R R

24i,b 25a,b

В работе изучено взаимодействие триазиноурацилов 3,5 с заведомыми енаминами и енаминами, генерируемыми in situ из кетонов в присутствии алкиламинов. При действии на изофервенулин 5 морфолиноциклопентена-1 или морфолиноциклогексена-1 в метаноле (4 °С, 12 ч) с выходом 58-82 % образуются пиридоурацилы 26а,Ь. Столь же легко протекает реакция 5 с циклопентаноном и циклогексаноном в присутствии диэтиламина (кипячение, 1.5 ч), приводя к соединениям 26а,Ь.

О

X N Г i IXW

MeN-^Y ^N 1-(СН2)Л> MeN-^Y^f

0 & N 76-94% ° йе N

5 2«я(и=1)

26b (n=2)

При кипячении изофервенулина с ацетоном в присутствии диэтиламина (1.5 ч) был выделен 1,3,5-триметшширидо[2,Зч^пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион 26с. Причины высокой региоселективности реакции изофервенулина 5 с енамином ацетона рассмотрены в диссертации с точки зрения симметрии граничных орбиталей азадиена и диенофила.

U о 9 ме

Meí¡l'lfN*>i СН3ССН3> MeN' 1 ¿ EtjNH 1

° Ме 94 % 0 Йе

5 26с

При взаимодействии 5 с метилэтилкетоном и диэтиламином образуется смесь изомерных продуктов [4я+2я]-циклоприсоединения 266 и 2бе в соотношении 57: 43 при обшем выходе 91 %.

Ацетилацетон и ацетоуксусный эфир одинаково легко реагируют с изофервенулином в присутствии диэтиламина или триэтиламина, образуя с высоким выходом пиридоурацилы содержащие б-ацетильную или этоксикарбонильную группы.

26§(Х=ОЕ0

Реакция 5 с ацетофеноном протекает лишь при нагревании смеси до 100-110 "С. Однако при этом наряду с ожидаемым продуктом азадиенового синтеза 26Ь (56 %) образуется 6-аминоурацил 27 (19 %).

При использовании в качестве диенофильной компоненты винилэтилового эфира удалось получить соединение 9", а также его аналоги 28а,Ь с этильной и бензильной группой в положении 3. Следует подчеркнуть, что сам винилзтиловый эфир с соединениями 5 и 28 не реагирует. Реакция протекает лишь в присутствии диэтиламина. Вероятно, истинным диенофилом здесь выступает енамин, образующийся в равновесных количествах при взаимодействии винилэтилового эфира с Е1гЫН.

5

2Ы (Х=Ме)

5 (Я=Мс) 28а (Я-ЕО 28Ь тиГНгРЮ

9 (Я=Мс) 29а (Л-Е1) 29Ь (И-СИгРИ)

' Мы нашли, что соединение 9 не вступает в реакцию окислительного аминирования.

В отличие от изофервеиулина фервенулин 3 и реумиции 2 практически не реагируют с ацетоном в присутствии диэтиламина. В случае 3 из реакционной смеси удалось выделить лишь соединение 30 (выход 12 %). Строение последнего установлено на основании спектров ЯМР 'Н, УФ и масс-спектра высокого разрешения.

1.3. Взаимодействие 1Ч-оксидов фервенулина с аминами и карбанионами СН-кислот

Известно, что введение ]^-оксидной функции активирует азиновое ядро к нуклео-фильной атаке и, нередко, изменяет ее направленность. В этой связи мы предположили, что взаимодействие М(4)-оксида фервенулина 10 с аминами позволит получить 3-амино-фервенулины, которые не удалось синтезировать путем окислительного аминирования самого фервенулина.

Было найдено, что Ы-оксид 10 реагирует с диэтиламином, пиперидином и морфолином при 20 °С, образуя с выходом 75-79 % амидразоны 32а-с. Таким образом, как и ожидалось, алкиламины присоединяются к атому С(3) молекулы 10, но образующийся при этом а-комплекс 31 вместо ароматизации подвергается перегруппировке. Добавление в реакционную смесь АдРугМпОд только ускоряет образование соединений 32, но не ведет к ароматизации о-комплекса.

о ^

N Ме

V'

Ме>1

10

31

N Ме

32а-с

сн-^

N1*2 = NE*2 (■), р1реп(Ипо (Ь), тогрЬоНпо (с) Взаимодействие фервенулин-4-оксида 10 с С-нуклеофилами - ацетоуксусным эфиром и ацетилацетоном в присутствии диэтиламина протекает аналогично и приводит к образованию енгидразинов 33а,Ь с выходом 10-65 %.

10

МеСООШЖ [ НЫИг

Ме I ЫН

сн=с:

33а,Ь

Я - ОЕ1 (а), Ме (Ь)

,СОМе "СОЯ

Ы(|)-Оксид фервенулина 11 взаимодействует с алкиламинами иначе. Так, при действии на него избытком вторичных алкиламинов при -70++40 °С неожиданно были выделены соответствующие 8-аминотеофиллины 34а-«! с выходом 7-20 %. Механизм трансформации включает, по-видимому, стадию образования ковалентного аддукта 35, раскрытие триазинового кольца (35-»36) и последующую рециклизацию интермедиата 37 с

элиминированием молекул воды и N20. Взаимодействие К-оксида 11с первичными аминами и жидким аммиаком приводит к глубокой деструкции исходного соединения.

О О

сАыЛ^

Ме ^

11 О 34а-<1

ИЯг = ЫМе2 (я), ЫЕ12 (Ь), р!репс1то (с), тогрЬоНпо (<1)

1 л

он о

н

ныа,

I II

I

о

35 36 37

34 + [Н-ИЮ]

. 1/2 Н20 ' 1/2 N201

2. 8МН-Реакции пиримидо- и пиразиноурацилов (лумазинов) 2.1. Окислительное аминирование 1,3-диметилпиримидо[4,5-</|пиримидин-2,4(1 Н,ЗН)-диона и 1,3-диметиллумазина

Известно, что конденсированные пиримидины (хиназолин, птеридин) аминируются амидами щелочных металлов, аммиаком или алкиламинами в присутствии окислителя только по положению 4. Сам пиримидин и его 4- и 5-замещенные в большинстве случаев также дают 6- и 4-аминопиримидины. Замещение атома водорода в положении 2 возможно лишь в условиях кинетического контроля и с незначительным выходом.

Мы нашли, что 1,3-диметилпиримидо[4,5-£/]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион 6 подвергается окислительному аминированию преимущественно по положению 7, соответствующему положению 2 в пиримидине. При действии на 6 алкиламинов (этиламина, трет-бутиламина, пиперидина и морфолина) в присутствии КМпО< или ЛgPy2Mn04 при -10++10 °С образуются 7-аминопроизводные 41с-Г (51-83 %). Взаимодействие пиримидоурацила 6 с жидким аммиаком и КМп04 при -78-^-75 °С дает исключительно 5-аминопроизводное 39а (79 %). При использовании метиламина получена смесь 5- и 7-метиламинопиримидоурацилов 39Ь и 41Ь в соотношении 1:2.6.

В пользу замещения по положению 7 в случае соединений 41М свидетельствуют данные ЯМР спектроскопии. Так, в спектре пиримидоурацила 6 константы спин-спиновото взаимодействия ядер С(5) и С(7) с соответствующими протонами равны Л'(5),н - 187.5 Гц и •Ал?) н = 206.4 Гц. Разница в величинах этих констант позволяет установить место вступления заместителя в пиримидиновое кольцо.

N1*11*2 = N42 (в), ЫНМе (Ь), №Ш (с), ШВи' (а), р1репс11по (е), тогрЬоПпо (О Структура соединения 41е бьиа доказана его превращением в пиримидин 43, имеющий два ароматических орото-протона с характерной константой 5.7 Гц. О О

МеЫ

^ -Дч Д- Д

° йе » "0

Ме-ЫН

41« 42

Амины 39 и 41 отличаются друг от друга своими УФ спектрами.

Активность положений 5 и 7 в молекуле 6 по отношению к нуклеофилам согласуется с данными квантово-химических расчетов, согласно которым положительный л-заряд на атоме С(7) (+0.198) несколько больше, чем на атоме С(5) (+0.183). Направленность же нуклеофильной атаки определяется совокупностью электронных и стерических факторов. Небольшие по объему нуклеофилы (ЫНз, Ме№Ь) присоединяются к атому С(5), более объемные первичные и вторичные амины - к атому С(7).

1,3-Диметилумазин 7 вследствие пониженной ^-дефицитности вступает в реакцию Чичибабина труднее, чем его изомер 6. Так, при действии на 7 избытком тре/я-бутиламина, пиперидина или морфолина в присутствии AgPy2^ín04 (10-15 °С, 4-6 ч) 7-аминопроизводные 45Ь-с1 образуются с выходом 21-35 %; бблыпая часть исходного вещества регенерируется. Провести аналогичную реакцию с жидким аммиаком не удалось. Лишь при использовании КИНг в жидком аммиаке и окислении аддукта 44 КМпО<| с выходом 32 % получен амин 45а.

имок?

о

10]

N I

н

7 44

Ж11*2 = 1ЧН2 (а), ШВи' (Ь), р!реп<1то (с), тогрЬоНпо ((I)

N N(01*2

45а-а

2.2. Взаимодействие ГЧ(5)-оксида 1,3-диметиллумазина и 1,3-диметил-6-хлорлумазина с

аминами

При взаимодействии 1,3-диметиллумазин-5-оксида 12 с бензиламином, этилендиамином, пиперидином, морфолином или гидразингидратом при 20-37 °С в течение нескольких минут с выходом 62-92 % образуются 6-аминолумазины 47а-е, причем реакция не требует внешнего окислителя.

МеЫ

О'

йб

N Ме

12

ОН

I

О

н

ЫЮ1*2

N 46

1 N N101*2

МеН'^гГ' V

47а-е

N101*2 = ЫНСН2Р11 (а), ЫНСН2СН2ЫН2 (Ь), ЫНЫН2 (с), ртрепсНпо (а), шогрЬоНпо (е)

I' . !

В отличие от бесцветных 7-аминопроизводных 45с,«1 (Х„ах 355-357 нм), 6-аминолумазины 47с,<1 - ярко-желтые вещества с Хтйх 406-418 нм. Это обстоятельство подтверждает различную направленность аминирования в случае 1,3-диметиллумазина 7 и его >!(5)-оксида 12.

Для доказательства структуры соединений 47 мы попытались осуществить их независимый синтез из 1,3-диметил-6-хлорлумазина 14 и соответствующих аминов. Однако оказалось, что при непродолжительном взаимодействии соединения 14 с избытком Этилендиамина при 20 °С образуется смесь 6-(2-аминоэтиламино)лумазина 47Ь (30 %) и продукта замещения водорода в положении 7 48а (38 %). Аналогично протекает реакция 14 с этаноламином и этиламином (табл. 2). Прй обработке соединения 14 жидким аммиаком при -70-^-65 "С с выходом 20 % получен лишь 7-амино-6-хлор-1,3-диметиллумазин 486, 44 % исходного вещества было регенерировано. Продукт замещения атома хлора в реакционной смеси не обнаружен. Вторичные алкиламиньг и гидразин реагируют с соединением 14 только с замещением хлора.

и

N Ме

14

N. N101*2

¿(У

МеЫ

N Ме

N N101*2

48ан1

47: N10112 = NHCH2CH2NH2 (Ь), N1™!');; (с), ртрепШпо (<1), тогрЫто (е),

ШСНгСНгОН (Г), N1^ (й) 48: N4' = МНСН2СИ^Н, (а). NHCH2CH2OH (Ь), ЫНЕ1 (с), NH2 ((1), ЫНМе (е)

Таблица 2. Результаты взаимодействия 1,3-диметил-б-хлорлумазина с аминами

Амин Продукты реакции Выход, %

NH2CH2CH2NH2 47Ь 48а 30 38

NH2CH2CH2OH Alt 48b 35 23

EtNH2 47g 48с 41 36

NH3 48d 20

NH2NH2 47с 62

пиперидин 47d . 83

морфолин 47е 47

Поскольку в молекуле 14, как и в 1,3-диметиллумазине, положительный я-заряд на атоме С(7) (+0.118) выше, чем на С(б) (+0.068), в условиях кинетического контроля концентрация а-комплекса 50 будет больше, чем а-комплекса 49. Поэтому при низкой температуре (жидкий аммиак) продукт аминодехлорирования практически не образуется, хотя и образование амина 48с1 идет также медленно. При повышении температуры равновесная концентрация ст-комплекса 49 должна увеличиваться, а поскольку он ароматизуется несомненно легче, чем 50 (хлорид-ион как уходящая группа лучше гидрид-иона), возрастает выход соединения 47. Разумеется, температурные изменения - не единственный фактор, управляющий соотношением продуктов 47 и 48. Отсутствие продукта аминодегидрирования 48 в случае вторичных аминов, по-видимому, связано с тем, что для ароматизации ст-коми-лекса 50 необходима дополнительная ионизация ЫН-связи в присоединившейся аминогруп-пе, т.е. образование а-комплекса 51. Ясно, что это возможно только в случае первичных аминов.

Н

Nv >'HR CI

X?

49

-НС1

47

^ XX-:

•"^тОх,,,

l NR H ©

51

Конкуренция аминодегалогенирования и реакции Чичибабина известно для 2-хлорптеридина, З-бром-4-диметиламинопиридина, 4-бром-1 -метил-2-нитроимидазола, бромнафтиридинов и т.д. Необычным в случае хлорлумазина 14 является то, что амннодегидрирование здесь протекает с нейтральными нуклеофилами и не требует внешнего окислителя (роль акцептора гидрид-иона выполняет, вероятно, кислород воздуха). В этой связи показательно, что при действии на хлорлумазин 14 метиламина и КМпО< при -65+-55

°С в течение 10 мин образуется исключительно 6-хлор-7-метиламинопроизводное 48е (выход 78 %).

2.3. Взаимодействие 1У(5)-оксида 1,3-диметиллумазина и 1,3-димстил-6- хлорлумазина

с С-нуклеофилами

Реакционная способность 1,3-диметиллумазин-5-оксида 12 и 1,3-диметил-6-хлор-лучазина 14 по отношению к Ы- и С-нуклеофилам имеет немало общего.

Единственным продуктом трехчасового нагревания М-оксида 12 в смеси СН-кислота -уксусный ангидрид (1:1) является 6-ацетокси-1,3-ДИметиллумазин 52, образующийся в результате перегруппировки Катады. При взаимодействии 12 с избытком метилового или этилового эфира циануксусной кислоты в присутствии диэтиламина с выходом 11-32 % были выделены ярко-красные солеобразные вещества 53а,Ь (Хтах 460 нм). В аналогичных условиях малоновый эфир не реагирует с лумазин-5-оксидом 12, а длительное кипячение реакционной смеси приводит лишь к дезоксидированию исходного соединения.

©

52 12 53а,Ь

X = СМ, С02Ег 53: Я - Ме (а), Е1 (Ь)

1,3-Диметил-6-хлорлумазин 14 при взаимодействии с эфирами циануксусной кислоты в присутствии диэтиламина также дает соединения 53а,Ь, а реакция с малононитрилом в тех же условиях приводит к образованию соли 54.

С1 ^ ^.М^ ^С!

СН2(СЫ),

53а, Ь « " ' ' I \П ■

XX

N С—СИ

е I

14 54 н2ыа2

Характер взаимодействия соединений 12 и 14 с СН-кислотами в среде Ме(Жа/МеОН существенно не меняется. Продуктами реакции 12 с избытком эфира циануксусной кислоты или малононитрила являются соединения 55а-с (выход 7-23 %). Последние образуются также при подкислении солей 53 разбавленной соляной кислотой.

53а,Ь

N 55а-с

55: X = С02Ме (а), ССЬЕ1 (Ь). CN (с)

В аналогичных условиях хлорлумазин 14 подвергается, нуклеофильной атаке исключительно по атому С(7), образуя с выходом 45-49 % продукты замещения водорода 56а,Ь. При использовании в качестве С-нуклеофила эквимолярного количества натрий-малонового эфира в метаноле с выходом 54 % получен лишь 1,3-диметил-6-метоксилумазин 57. В диссертации рассмотрен вопрос о метил-метилиденовой таутомерии для 55 и 56.

О

^ ,N 0 X гп ^/М ОМе

ГтГ Т ,СНа(О0Х V СН^В^ ГГ V

>ЧЫА.С™ МеОМ.

N у МеОН О N N МеОН "

Н X е

56а,Ь 14 ' 57

56:Х = С02Ме(»),СЫ(Ь)

2.4. Синтез и 8цН-гетероциклнзации 6-(алкинил-1)-1,3-димстиллумазинов

В последнее время значительное развитие получил метод синтеза конденсированных пирролов, основанный на циклизации о-аминоапкиниларенов. Мы предположили, что, если иметь в качестве исходных соединений 7-амино-б-алкиниллумазины, то этот метод можно использовать для получения пирроло[3,2^]птеридин-5,7(6Н,8Н)-дионов 58 - структурных аналогов ряда природных птеридинов, например, пигмента рассаптеридина желтого 59 и метаболита молибденового кофактора - уротиона 60. о

СН(ОН)СН2ОН

СНгОН

Взаимодействием 1,3-диметил-6-хлорлумазина 14 с 1-алкинами 61а,b,d в ДМФА в атмосфере аргона в присутствии комплексов палладия и каталитических количеств Cul и К2СО3 были получены 6-алкинилпроизводные 62а,b,d (56-79 %). Сочетание соединения 14 с летучим триметилсилилацетиленом 61с проводили в запаянной ампуле, используя в качестве катализатора РсЫЬаз/РРЬэ (dba - дибензилиденацетон) и Et3N как основание.

Йе Cu,DMF- ме

90-100 °С, Аг

14 61a-d 62a-d

61,62: R=Ph(»), n-C6H|j(b), SiMe3(c), 1-piperidinocycIohexyl-I ( d) Последующее аминирование ацетиленов 62a,b первичными апкиламинами в присутствии AgPy2Mn04 при 20 °С привело к образованию 1-К'-2-К-6,8-диметилпирроло[3,2-£]-

птеридин-5,7(6Н,8Н)-дионов 58а-Г (32-75 %). При обработке триметилсилилацетилена 62с пропиламином гетероциклизация сопровождается десилилированием и образованием с выходом 74 % пиррола 58g. Соединения 62а,Ь не реагируют с ККНг в жидком аммиаке в присутствии КМпС>4 при температуре -60+-55 °С. Триметилсилилпроизводное 62с в этих условиях, по-видимому, подвергается десилилированию и полимеризации. Легкость окислительного аминирования и последующей циклизации гетарилацетиленов 62, очевидно, зависит от объема используемого амина и заместителя Я. Так, реакция 62а,Ь с трет-бутиламином требует большего времени и протекает с низким выходом. При действии /ярет-бутиламина на соединение 62с образуется смесь пиррола 58Ь и о-аминоацетилена 63а (Я=Н, К'=Ви') в соотношении 1: 0.85.

О О О

Ме Ме Ме

Ия-<1 58а-Ь 63а

58: а Ь с <1 е { е Ь

Я РЬ РЬ РИ РЬ л-С6Н,з я-С6Н|3 Н Н Ю Рг Рг' Ви Ви* Рг Ви' Рг Ви* 63: Ю=Ви'(а)

Полученные 6-алкиниллумазины 62 мы использовали в синтезе конденсированных тиофенов. Было установлено, что соединения 62а-с присоединяют бром, образуя дибромви-иилпроизводные 64а-с, которые при обработке тритиокарбонатом натрия в водном метаноле дают 2-11-6,8-диметилтиено[3,2^]птеридин-5,7(6Н,8Н)-дионы 65а,Ь с выходом 58-61 %.

О

II Вгч Я

Н,0 Ме&Н

«1е "

62а-с 64а-с

64,65: Я=РЬ (а), и-С6Н,3 (Ь), К>Ме3 (с)

3. вг/'-Реакции пиридазиноурацилов 3.1. Окислительное аминирование 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]-пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона

Мы нашли, 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дион 8 реагирует с жидким аммиаком или первичными алкиламинами в присутствии КМп04 или AgPy2Mn()4 при -78-20 °С, образуя 4-аминопроизводные 66а-1 (53-90 %). При взаимодействии с метил- и

этиламинами, наряду с моноаминами 66, были получены 3,4-диаминопиридазины 67а,'Ь (-10 %). Реакция со вторичными аминами (диметиламином, пиперидином, морфолином) в тех же условиях протекает намного труднее и дает с выходом 5-13 % лишь 3-аминопроизводные 68а-с, большая часть исходного вещества при этом остается неизменной.

-Я .я

ЮМ,

[01

№1

Ме Ме

66а-1 67а,Ь

О

Ме „

66: Я - Н (а), Ме (Ь), Е( (с), Рг (а), Рг' (е), Ви' (Г), Ви' (Е), сусМеху! (Н), РЬСН2 (О 67: И = Ме (а), Е1 (Ь)

68: ЫК'Я2 = 1\'Ме2 (а), р1рсп<1то (Ь), тогрЪо1то (с)

Соединения 68а-1 синтезированы также с хорошим выходом путем амино-дегалогенирования 3-хлор-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диоиа 15.

О О

N 1«Г Ме

N Ы' Ме

8 68а-1

68: ЫЯ1Я2 = МНМе (а), ЫНЕ( (е), ИНРг (0, ИНВи* (%), сус!оЬеху1аш1ПО (Ь), ННСН2РЬ (0, КНСН(Ме)Р1| 0), (Ги17!-2)те%1ашто ( к), ШРг' (I)

4-Аминопроизводные 66 - бесцветные вещества (Ляах 324-343 нм), амины 68 - ярко-желтые соединения (Лтах 401-425 нм). В спектрах ЯМР *Н аминов 66 сигнал протона Н(3) проявляется при 8.6-8.9 м.д. В спектрах 3-аминопроизводных 68 протон Н(4) дает сигнал в более сильном поле (8 7.5-7.6 м.д.). Сигналы №1-протонов соединений 6811-1 расположены при 84.8-5.9 м.д. Аналогичный сигнал аминов 66 наблюдается в гораздо более слабом поле (¿» 8.9-9.5 м.д.), что, вероятно, связано с наличием внутримолекулярной водородной связи между карбонильным кислородом С(5>=0 и протоном N11. Характерно, что в амине 66а протоны >Щ2 группы магнитно неэквивалентны и дают два сигнала при 3 5.3 и 8.4 м.д. (в СЕ)С1з) или 58.08 и 8.18 м.д. (в ДМС0-06). Их коалесценция в ДМССМОб наблюдается при 55 °С (ДО* = -14.1 ккал/моль). В спектрах диаминов 67 два ЫН-протона дают сигналы в области 4.7-5.8 м.д. и 9.1-9.5 м.д., соответствующие 3-и 4-алкиламиногруппам.

Направление аминирования 8 первичными алкиламинами и аммиаком коррелирует с расчетными данными, согласно которым положительный я-заряд на атоме С(4) (+0.100) выше, чем на С(3) (+0.047), а энергия анионной локализации, отвечающая присоединению нуклеофила в положение 4, заметно ниже. Отсутствие соответствия в случае вторичных аминов можно объяснить пространственными факторами.

Поскольку в молекуле 8 оба углеродных атома пиридазинового кольца оказались активными в реакциях нуклеофильного замещения, было интересно ввести это соединение во взаимодействие с бифункциональными аминами в надежде получить соответствующие циклические продукты аминирования. Действительно, оказалось, что пиридазиноурацил 8 реагирует с избытком 1,2-диаминоэтана, 1,3-диаминопропана, 1,4-диаминобутана или 1,2-диаминоциклогексана в присутствии AgPy2Mn04 при 20 °С, образуя с выходом 82,25, 1 и 70 % соответственно полйциклические соединения 69а-с, 70.

69: п-2 (а), л = 3 (Ь), и = 4 (с)

В ЯМР 'Н спектрах соединений 69,70 отсутствуют сигналы ароматических протонов, в то же время в области 5.1-5.3 и 8.7-9.6 м.д. имеются уширенные сигналы двух NH-протонов, исчезающие после дейтерирования.

Исходя из величин я-зарядов на атомах С(4) и С(3) в молекуле 8, можно предположить, что образование циклических аминов 69, 70 начинается с присоединения нуклеофила по положению 4 с последующей внутримолекулярной атакой положения 3 второй аминогруппой. Вторая стадия реакции, по-видимому, чувствительна к энтропийному фактору, о чем свидетельствует уменьшение выхода 69 по мере увеличения длины алкиленовой цепочки.

В литературе описаны примеры тандемного замещения двух хорошо уходящих групп (Hal, S02R и т п) в молекулах азинов при действии бифункциональных нуклеофилов. Аналогичные реакции 5м"-3м'р50-типа также известны, хотя и немногочисленны. Однако имеется лишь одно сообщение о нуклеофильном замещении сразу двух атомов водорода в катионе циннолиния. 6,8-Диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дион 8 - первый нейтральный азиновый с\бстрат, способный подвергаться тандемной 8мИ-8мН-реакции. Следует также заметить, что найденное нами превращение 8—>69(70) принципиально отличается от достаточно распространенных реакций циклоприсоединения бифункциональных нуклеофилов к азиниевым катионам, которые обычно осуществляют ступенчато, с последовательным выделением и окислением продуктов присоединения.

70

69а-с

8

3.2. Взаимодействие б,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона с ациклическими диалкиламинами и ичинами в присутствии окислителя

В отличие от диметиламина, пиперидина и морфолииа, взаимодействие 6,8-диметил-пиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона 8 с избытком диэтиламина в присутствии AgPyjMnOí при 20 °С протекает совершенно иначе: единственным его продуктом (42 %) является соединение, которому на основании спектральных данных и рентгеноструктурного анализа была приписана структура 6,8-диметил-3-этилпирроло[2',3';3,4]пиримидо[4,5-с]пиридазин-7,9(6Н,8Н)-диона 71а (рис. 1)". При замене диэтиламина на дипропил- и дибутиламины получены пирролы 71Ь, 71с (15 и 9 % соответственно).

О

Ж. Л. A AgPyjMn04

Me

3N-a

N-Pr

N-Bu

71b

71c

Рис.1. Молекулярная структура перхлората 6,8-диметил-3-этилпирроло[2',3';3,4]-пиримидо[4,5-с]пиридазин-7,9(6Н,8Н)-диона 71а

Возможные пути гетероциклизации 8->71 представлены па схемах 2-4. Принимая во внимание, что окислительное аминирование пиридазиноурацила 8 диметиламином и циклическими вторичными аминами протекает по положению 3, вначале мы предположили, что на первой стадии образуется 3-диалкиламинопроизводное 72, которое затем окисляется до енамина 73 (схема 2). Последующая внутримолекулярная нуклеофильная атака С-Р углеродного атома енаминного фрагмента по положению 4 пиридазинового кольца приводит к пирролам 71. Подтверждением этого механизма мог бы стать независимый синтез пирролов 71 из соединений 72. Однако попытка получить последние путем аминодегалоге-нирования 3-хлорпиридазиноурацила 15 была безуспешной, вероятно, в силу пониженной нуклеофильности ациклических диалкиламинов и малой подвижности хлора в положении 3.

" РСА выполнен 3. А. Стариковой. CCDC ref. number 160133.

r-

Js. Л АЛ.МЛ,

0 üe N

n(ch2ch2r)2

CH

'O

ch2ch2r [0^ -H20*

73

n-ch2ch2r

,N 71: R=H (a), Me (b), Et (c)

Схема 2

Иной механизм превращения 8->71 мог бы включать окисление диалкиламина до ими-на 74, находящегося в равновесии с енамином 75, нуклеофильную атаку С-Р атома последнего по атому С(4) молекулы 8 и окислительную циклизацию интермедиата 76 (схема 3).

r|-ch2-ch2-nhr j^ ri-ch2-ch=n-r

Р 74

о

r1-ch=ch-nhr JS

rj.N N'

r\ ® h ,ch-ch=nhr

[O],. -h20

н

rl-c—ch tt

- r1-ch=ch-nhr 75

CH-CHV

NR

76

Схема 3

,to) ,

-hjo

n-r

71 r1 r

a H Ét

b Me Pr

с Et Bu

Не исключено также, что на первой стадии стерически более доступный атом С(3) субстрата подвергается нуклеофильной атаке иминным атомом азота интермедиата 74. Развитие реакции в этом случае отражает схема 4.

Схема 4

71

Мы Нашли экспериментальное подтверждение участия иминов 74 (енаминов 75) в образовании пирролов 71. При действии на пиридазиноурацил 8 иминами, заведомо

полученными из уксусного или пропионового альдегидов и вторичных аминов, были выделены пирролы 71а,Ь,<1-Г с выходом 8-39 %. В случае ацетальдиминов реакция сопровождается сильным осмолением, что и объясняет умеренные выходы продуктов.

RI-CH2-CH=0 + R-NH2 —

н^о

R1-CH2-CH=N-R 74

N-R

MeN

- Rl-CH=CH-NHR 75

71 Е1 & °А

• Н Et 8

b Me Рг 39

d Me Me 30

e Me Et 37

f H Pr 26

йе

8 71a,b,d-f •

Аналогично протекает взаимодействие 8 с кетиминами ацетона и циклогексанона 77, приводя к образованию пирролов 71g,h (72-80 %).

MeN

пХ

R2

+ Rl-CH2-C=N-R3

Й

N'

R2 R3 Me Pr ЧСН2)4- pr

8 77

Характерной чертой механизмов, представленных на схемах 2-4, является участие иминного (или енаминного) реагента в 8ыН-реакции как бифункционального С,Ы-нуклеофила. Превращение 8—»71 не только еще один пример тандемной БмН- Б^-реакции в ряду нейтральных азинов, но и новый метод синтеза конденсированных пирролов.

3.3. Окислительное аминирование М(2)-оксида 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-

5,7(6Н,8Н)-диона

Мы установили, что Ы-оксид 13 не реагирует с алкиламинами при 20 °С, но при его длительном кипячении (55-66 ч) в пиперидине или морфолине были выделены 3-аминопроизводные 68Ь,с с выходом 42 и 36 % соответственно.

MeN-^Y^l

o^V-Ч'

HN X

w I

13

-нго А Л. -N ° йе N

68Ь (Х=СН2) 68с (Х=0)

Взаимодействие Ы-оксида 13 с алкиламинами в присутствии КМПО4 или АдРугМпОа протекает неоднозначно, приводя к трудноразделимой смеси 3-аминопроизводных 68 и 78 с общим выходом 50-68 %. Преобладающим продуктом в большинстве случаев являются 3-

амино-Ыр)-оксиды 78 (табл.3). С помощью колоночной хроматографии и дробной кристаллизации из ССЬ менее растворимые N-оксиды 78а,Ь,<1,6^,У выделены в индивидуальном виде.

68: т'Ю - ЫМе2 (я), рфегМто (Ь), тогрМто (с), ШМе (с1), ШЕ1 (е), ЫНРг (О, ШСН2РЬ (¡) 78: = КМе2 (а), рфепЛто (Ь), тогрЬоНпо (с), ЫНМе (<1), ЫНЕ1 (е), ШРг (О, сус1оЬеху!атто NHCH2Ph (Ь), ЫН2 (¡), ЫНРг' (Д

Таблица 3. Соотношение продуктов аминирования соединения 13

Амин К(2)-Оксид Соотношение, %

68а 78а 0:100

68Ь 78Ь 37:63

68с 78с 40:60

68d 78d 61:39

68е 78е 33:67

68Г 78Г 13:87

78е 0:100

68е 78h 37:63

781 0:100

88j 0:100

Мы обнаружили также, что в реакции 13 с циклогексиламином, наряду с И^-оксидом 78g. в небольшом количестве (4.5 %) образуется 6,8-диметил-3-циклогексил-7,9-диоксо-1,2.6,7,8,9-гексагидроимидазо[4',5';3,4]пиримидо[4,5-с]пиридазин-2-спироциклогексан 79а, структура которого подтверждена рентгеноструктурным анализом (рис. 2)*.

Рис.2. Молекулярная структура перхлората б,8-диметил-3-циклогексил-7,9-диоксо-1,2,6,7,8,9 гексагидроимидазо[4',5';3,4]пиримидо[4,5-с]пиридазин-2-спироциклогексана 79а

" РСА выполнен 3. А. Стариковой, CCDC ref. number 1135/114.

Мы предположили, что ключевым интермедиатом превращения 13—>79а является 3-циклогексиламинопроизводное 68h. Его взаимодействие с образующимся in situ циклогекса-нонимином дает геминальный диамин 80. Внутримолекулярная нуклеофильная атака аминогруппы по атому С(4) и последующее окисление интерчедиата 81 приводят к 79а. Обоснованность этого предположения доказана независимым синтезом имидазолина 79а из 68h, циклогексиламина и окислителя с выходом 65 %. Взаимодействие М(2)-оксида 13 с изопропиламином протекает аналогично с образованием смеси амина 78j (38 %) и имидазолина 79Ь (10 %).

3.4. Взаимодействие 3-алкиламино-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(бН,8Н)-дионов с алкиламинами и кетиминами 3.4.1. Реакции с алкиламинами: аннелирование имидазолинового и имидазольного ядер

Образование имидазолинов 79 только в реакциях Ищ-оксида 13 с циклогексиламином и изопропиламином связано, по-видимому, с тем, что последние обладают пониженными окислительными потенциалами и дают при окислении более устойчивые имины. Очевидно, что некоторые другие алкиламины (например, бензиламин) и 3-алкиламиногруппы соединений 68 могут окисляться подобно циклогексил- и изопропиламинам и образовывать интермедиа™ иминного типа. В связи с этим мы предположили, что взаимодействие различных комбинаций 3-алкиламинопиридазиноурацилов 68 и первичных аминов может стать общим методом получения имидазолинов типа 79.

Действительно, обработка 3-алкиламинопроизводных 68Г и 68т циклогексиламином в присутствии окислителя дает слироимидазолины 79с,6 (19 и 14 % соответственно). Однако реакция протекает неоднозначно, приводя также к образованию небольших количеств полиядерных соединений 82а,Ь (11 и 2.5 % соответственно), свойства которых рассмотрены в разделе 3.4.3.

80

81

79.

79Ь

U

N"N ЛбРУ2МП°4

H

n "N

MeN

„Л

MeN"

INMe

Me

Ш,т 79с,<1 82а,Ь

68: Я^Рг (I), Ви (т) 79: Я=Рг (с), Ви (Л) 82: Я=Рг (а), Ви (Ь)

При действии на 3-циклогексиламинопроизводное 68Ь пропйламином или бутиламином и окислителем образуются изомерные соединениям 79с,(1 имидазолины 79е,{ (26 и 8 % соответственно). Очевидно, в этом случае реакция протекает через имин 83.

68h

Ю Ш,

о Rs,n

.н2о

MeN

пА.

N

79e,f

79:R=Pr(e),Bu(l)

З-Бензиламинопиридазиноурацил 68i реагирует с алкиламинами аналогично. Однако, в отличие от превращения 68h->79e,f, промежуточный аддукт 84 окисляется далее в имидазолы 85a-d (18-64 %). И опять при использовании цнклогексиламина в качестве минорного продукта было выделено соединение 82с (7.5 %).

85а-<1

85: Я=Рг (а), Ви (Ь),'сус1оЬеху1 (с), СН2РЬ (Й) «2с

Длнтслыюе взаимодействие 3-этиламинопроизводного 68е с этиламином и окислителем дает смесь имидазола 85е (17 %) и 3,4-ди(этиламино)пиридазиноурацила 67Ь (14 %). Соединения 68Г,ш аналогично превращаются в имидазолы 85^ (13 и 5 % соответственно).

ясн2.

Ш-СНзЯ

ксн2ын^ [О]

68е 68Г 68т

МН-Й

85е (Я=Ме) 85Г (К=ЕО 85В (Я=Рг)

При действии бензиламина и окислителя 3-алкиламинопроизводные 68Г и 68Ь образуют имидазолы 86а,Ь (6 и 14 % соответственно).

" Н2ЫСН2РЬ |[0] Ш^СН-РЬ

го

68: Я=Рг (I), сус!оЬеху| (Ь) 86: Я=Рг (а), с>с1оИеху! (Ь)

Из

68Г,1|

полученных

данных

что направление реакции 3-алкил-аминопиридазиноурацилов (З-ШЧН-НеО 68 с аминами (Я'МНг) зависит от относительной легкости окисления внешнего амина и 3-1ШН-группы. Наибольшей способностью к окислению обладают бензиламин и З-бензиламиногруппа (68|->85а-«1, 68Г->86а, 68Ь->86Ь). В отсутствии бензиламиногруппы в обоих реагентах, в первую очередь окисляется циклогексиламиногруппа и реакция протекает через циклогексанониминные интермедиаты (6811,Г,т->79а,с,й, 68Ь->79е,<). В тех случаях, когда Я и И.' * циклогексил, трансформация начинается с окисления З-ЮШ-группы (бве^т-^е,^).

Вьппеописанные трансформации соединений 13 и 68 представляют новый подход к построению конденсированных имидазолов и имидазолинов.

3.4.2. Реакции с кетиминами: аннелирование пиррольного ядра Исходя из трансформации 68->79, мы предположили, что при взаимодействии 3-алкил-аминопроизводных 68 с кетиминами будут образовываться имидазолины 89. Однако единственными продуктами реакций соединений 68С,Ь,1,!,т с >1-пропилкетиминами цикло-гексанона, циклогептанона и ацетона 87 оказались конденсированные пирролы 1\%-п (25-87 %). Предположительный механизм их образования показан на схеме 6. По-видимому, образующиеся на первой стадии гем-диамины 88 не склонны к циклизации в 89, но легко отщепляют молекулу пропиламина с образованием енаминов 90 и, далее, пирролов 71.

Схема 6

Л л Л

Ме

ЯЗ [О]

-Н20

7lg.il

21 Е1 Ег

g Н Ме Рг 87

Ь -(СН2)4- Рг 72

I Н Ме Рг' 81

} Н Ме сус1оЬер1у! 83

к -(СН2)5- сус1оЬер1у1 76

1 -(СН7)4- сус1оЬеху! 31

ш -(СН2)4- Ви 56

п -(СН2)4- РЬСН2 25

3.4.3. Реакции с алкиламинами: синтез гетероаналогов дибеизо[а,о]пицена

Соединения 82 образуются как побочные продукты превращений 68->79 и 68->85 только при использовании циклогексиламина в качестве внешнего амина. Это высокоплавкие (т.пл. > 340 °С), ярко-красные вещества (Х^ 512-520 нм), малорастворимые в большинстве органических растворителей. В их масс-спектрах присутствует пик молекулярного иона умеренной или низкой интенсивности и интенсивный пик иона [М-Я]+, соответствующий отщеплению Ы^-заместителя. ЯМР *Н спектры этих соединений (рис. 3) не содержат сигналов ароматических и ИН-протонов. В них наблюдаются лишь два синглета от протонов метальных групп урацильного кольца при 6 3.5 и 3.9 м.д. (каждый по ЗН), сигналы протонов К(7)-заместителя, а также синглет при 5 3.6 м.д. (2Н), который мы отнесли к четырем эквивалентным протонам метиленового мостика (15)СНг-(16)СН2, испытывающим дезэкранирующий эффект карбонильных групп С())=0 и С(|4)=0. Все это указывает на присутствие в структуре молекул 82 циклогексанового кольца симметрично конденсированного по связям 1-2 и 3-4 с двумя пирроло[2',3';3,4]пиримидо[4,5-с]пиридазиновыми фрагментами. К сожаленью, нам не удалось вырастить кристаллы 82 для рентгено-структурного исследования и измерить ЯМР 13С спектры по причине низкой растворимости.

Мы предположили, что превращение 68-»82, как и в случае образования имидазолинов, имидазолов и пирролов, начинается с присоединения 68 к С=К связи циклогексанонимина. Элиминирование аммиака из образующегося при этом ге.м-диамина 91 дает енамин 92,

который затем циклизуется в пиррол 71. Дальнейшее окисление пиррола 71 приводит к ключевому интермедиату 93, который реагирует с исходной молекулой 68, образуя аддукт 94. Окисление последнего и закрытие пиррольного кольца дают соединение 82. В пользу предложенного механизма свидетельствует тот факт, что обработка пиррола 71h одним эквивалентом 3-пропил-аминопиридазиноурацила 68f в смеси циклогексиламин -окислитель приводит к полному превращению исходного вещества в 8а (52 %). В тех же условиях пиррол 71т реагирует с 3-пропиламинопроизводным 68f с образованием асимметричного соединения 82d (49 %). Таким образом, образование соединений 82 представляет собой каскадный процесс с повторяющимися стадиями окисления, нуклеофильного присоединения аминогруппы по C=N связям и нуклеофильного замещения водорода в пиридазиновом кольце.

82: Я= Я'=Рг (а); Я=]*!=Ви (Ь); Я=И1=РЬСН2 (с), Я=Рг, Я1=Ви (с!)

Соединения 82а-<] легко окисляются МпОг в бензоле в полностью сопряженные гетероциклы 95а-<1, которые являются изо-л-электронными аналогами неизвестного дибензо[о,о]пицена 96. Соединения 96 - темно-красные вещества (Ктах 520-534 нм), в ЯМР 'Н спектрах которых наблюдается синглет при 8 9.6 м.д. от ароматических протонов 15(16)-Н (рис. 4). Растворы соединений 82 и 96 в СНСЬ обладают желтой и красной флуоресценцией с величинами Стоксовых сдвигов ~ 25 и 75 нм соответственно.

¥ «А.

4(11)-Ме

15(16)СН:

Ме

V/

МеЫ'1 1

2(13)-Ме

4 6 4.4 4 2 4.0 3.8 ррк

\\¥ л

N ^ N ^ к Р/

2 0 1.»

.-А

Рис. 3. Спектр ЯМР 'Н соединения 82а (СОСЬ, 250 МГц)

15(16>Н

»акг

4(11>Ме

-и

и

¡00 90

КО 70 6.0 5О 40 30 20 / О

Рис. 4. Спектр ЯМР 'Н соединения 95а (СОСЬ, 250 МГц)

3.5. Взаимодействие б,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазнн-5,7(6Н,8Н)-диона

с алкиламинами

З-Хлорпиридазиноурацил 15 реагирует с КЫНг в жидком аммиаке или первичными аминами в присутствии окислителя при -78+20 °С, образуя в течение 10-15 мин 4-аминопроизводные 97а-Г с выходом 55-80 %. Реакция с циклогексиламином в тех же условиях более продолжительна (24 ч) и протекает сложнее, приводя к образованию смеси 4-циклогексиламино-3-хлорпиридазина 97g (30 %), 3-циклогексиламинопроизводного 68Ь (4 %) и пиррола 711 (25 %). Интересно, что и в случае других первичных аминов (этил-, пропили бутиламина) при увеличении длительности реакции до 24 ч в реакционной смеси появляются соответствующие 3-алкиламинопроизводные 68с,^т (~1 %) и пирролы 71а-с (5- -7 %), при этом выход аминов 97с,(1,Г практически не изменяется.

N' 68e,f,h,m

N' 71а-с,1

97: Я1=Н (а), Ме (Ь), Е1 (с), Рг (<1), Рг' (е), Ви (1), сусЬЬеху! (г) 68: Я1=Е1 (е), Рг (Г), сус1оЬеху1 (Ь), Ви (т)

71: Я1=Е1, Я2, КЗ=Н (а); К'=Рг, К2=Н, ЯЗ=Ме (Ь); Я'-Ви, Л2=Н, ЯЗ=Е1 (с),

К'=сус1оЬеху|, ИЗ, Ю = -(СН2>4- (1) Реагенты и условия: КЫНг - NN3 - КМ11О4 или И'К'Нг - Л£Ру2Мп04, -78+ 20 °С

Продуктом взаимодействия хлорида 15 с пиперидином и окислителем является 3-пи-перидинопроизводное 68Ь, а при использовании ациклических вторичных аминов (диэтил-, дипропил- и дибутиламина) образуются пирролы 71а-с. В случае диэтиламина наряду с соединением 71а (43 %) выделен енамин 98 (15 %).

HN

О

АвРугМп04

(RCH2CH2)!NH| AgPyjMnO«

n~ch2ch2r

n'

68 b 15 7Ia-c 98

71:R=H (a),Me(b),Et(c)

Строение соединений 97 и 98 подтверждено спектральными характеристиками и данными элементного анализа. В ЯМР 'Н спектре енамина 98 протоны винильной группы дают два дублетных сигнала при 8 7.0 и 8.5 м.д. с типичными для трапс-апкеиов константами J= 13.4 Гц. Его масс-спектр содержит интенсивный пик молекулярного иона с m/z 323 (/= 88 %), а также пики с m/z 288 (33 %) и m/z 251 (89 %), отвечающие ионам [М-С1]+ и [М-

NEt2r.

Полученные результаты позволили прояснить некоторые детали механизма образования пирролов 71 из пиридазиноурацилов 8,15 и диапкиламинов. Так, оставался открытым вопрос о том, какой из двух атомов С(4) или С(3) в молекуле 8 подвергается первичной нуклеофильной атаке (схема 7, пути "в" и "6" соответственно). Образование енамина 98 в реакции 15 с диэтиламином свидетельствует о том, что гетероциклизация скорее всего развивается по пути "а".

Ю)

КСН2СН2-Ш-СН2СН2К -

-н2о

ясн2сн=1«:н2сн2я == ясн=сн-ын-сн2сн2я

99

сн=сн

кн-сн2сн2я

8 (Х=Н) 15(Х=С1)

^-СН2СН2Я

71а-с

Н

8(15) + 99

«И

Я н

„м®

Ш-СН2СЩ1

-нх

(-Н;0) Я н

"СН2СН2Я

[О], •н2о

71а-с

]Ч-СН,СН2Я ¿> '

-нх

(-Н,0)

71а-с

ын-сн2сн2я №2 X

• 11СН2СН2Ш2

98

Схема 7

Аннелиронание пиррольного ядра в реакции соединения 15 с первичными аминами можно представить аналогичной схемой. В случае циклогексиламина в процессе участвуют интермедиаты 102 и 103.

ЯСНгСНгИНг

Ю1

-н2о

ЯСНгСН^Н ===== ЯСН=СН^Н2

-НС1 -ЫНз

В целом, реакционная способность 3-хлорпроизводного 15 по отношению к аминам мало отличается от таковой для самого пиридазиноурацила 8. Обе молекулы обладают свойствами бифункциональных электрофилов и подвергаются нуклеофильной атаке, как по атому С(3), так и по атому С(4). При этом преобладающи направлением реакций эти* соединений с нуклеофилами является атака по положению 4.

3.6. Взаимодействие 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(5.1,8Н)-диона

с С-нуклеофилами

Реакционная способность 3-хлорпиридазиноурацила 15 по отношению к И- и С-нуклеофилам имеет некоторые различия. При нагревании 15 с малонодинитрилом и эфирами циануксусной кислоты в среде МеО№-МеОН образуются исключительно продукты нуклеофильного замещения атома хлора остатками СН-кислот 104а-с. Реакция с малоновым эфиром и 1,3-диметилбарбитуровой кислотой не протекает даже при длительном кипячении.

Характер взаимодействия соединения 15 с СН-кислотами в среде диэтиламина существенно не изменяется. Так, при использовании избытка метилцианоацетата, этилцианоацетата или мапонодинитрила образуются соли 105а-с, из которых при подкислении могут быть выделены соединения 104а-с.

Не обнаружено какой-либо отчетливой зависимости между СН-кислотностью

нуклсофила и результатом реакции. По-видимому, важным обстоятельством является не

только сама возможность образования карбаниона, нq Ир^^о Н^ЩЗ^ЩЗДЭДЗДя^аК' в случае

мапонодинитрила (рКа 11.2) выход 104а и 105а состввляетВйВД №Е>ТЯ$Аотпет«твенно, для

| С.Петербург |

09 Ш . --*

несколько менее кислых эфиров циануксусной кислоты (рКа ~12) он не превышает 32 %. Осуществить же аналогичные превращения с ацетоуксусным эфиром, ацетилацетоном (рКа 9.0) и нитрометаном {рК„ 10.2), образующими менее нуклеофильные анионы, не удалось. Однако соединение 15 реагирует с нитрометаном в жидком аммиаке в присутствии ККИг с образованием производного 106 (79 %). Установлено, что соединения 104, 106 в растворах СНС1з и ДМСО существуют в метилиденовой форме 104',106'.

ск сы ск

106 106'

104: Х=СЫ (»), С02Ме (Ь), С02Е1 (с) или Я=Ме (Ь), Е1 (с) 105: Я=Ме (Ь), Е1 (с)

Реакция 3-хлорпиридазиноурацила 15 с эквимолярным количеством метилмагнийхлорида или бутиллития дает продукты нуклеофильного присоединения но атому С(4) 107а,Ь (58 и 21 % соответственно).

107:11 = Ме(а). Ви(Ь) Реагенты и условии: МеМ^1, Е120,20 °С; ВиЫ, Ьехапе-ТНК-Е^О (4:4:1), 100 "С

В спектре ЯМР 'Н соединения 107а имеется дублетный сигнал Ме(4) группы (8 1.34 м.д), квартет метанового протона Н(4) (б 3.84 м.д.) и уширенный сигнал N11 (8 8.32 м.д.).

Таким образом, в условиях кинетического контроля С-нуклеофил, как правило, атакует наиболее электронодефицитный атом С(4), тогда как при нагревании образуются термодинамически более стабильные продукты нуклеофильного замещения атома С1(3). Мы полагаем, что положение 4 в молекуле 15 отчасти экранировано карбонилом С(5)=0, поэтому объёмные СН-кислоты с трудом реагируют с пиридазиноурацилом 15 при комнатной температуре.

3.7. Синтез и вгАгетероциклизации 3-(алкинил-1)-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]-пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионов

В разделе 2.4 было показано, что алкиниллумазины могут служить основой для получения конденсированных пирролов. Подобный подход использован нами и в синтезе ранее неизвестных пирроло[3',2';3,4]пиримидо[4,5-с]пиридазинов 108 - изомерных пирроло[3,2-§]птеридинам 58 и пирроло[2',3';3,4]пиримидо[4,5-с]пиридазинам 71.

N Me

N Me

71

108

Мы нашли, что 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дион 15 взаимодействует с 1-алкинами 109а-е в присутствии комплексов палладия, каталитических количеств Cul и К2С0з, образуя с выходом 22-74 % 3-алкинилпроизводные 110а-е.

о

Vra

I J. + НС=С—R

MeN

•Ж A*. J*

Me

[M]

K2COj/CuI/DMF 90-100 oc, Ar

u

„J'Y.......

.xJj

N Me

15

109a-f

N' llOa-f

109,110: Я^РИ (а), 4-С1С6Н4 (Ь), СН2ОН(с), СН2ОТНР(а), и-С6Н,3 (е), ТМЭ (1) [Рс1] - Р<)(РРЬз)4 или Ра2аЬаз / РРЬ3

Окислительное аминирование ацетиленов 110а,сМ первичными алкиламинами в присутствии АвРу2Мп04 при 0-20 °С приводит к образованию 1-11'-2-К.-6,8-диметилпирроло-[3',2';3,4]пиримидо[4,5-с]пиридазин-7,9(6Н,8Н)-дионов 108а-1 (22-85 %). При обработке триметилсилилацетилена НОС пропиламином и окислителем вместо ожидаемого пиррола 1081 выделен продукт его десилилирования 108]. Попытка получить пиррол 108к действием па ацетилен 110Г К>1Н2 в жидком аммиаке и КМПО4 при -бО-н-55 °С была безуспешной, исходное вещество не изменялось. Соединения 110а,(] также не реагируют с КЫН2 в этих условиях. Структура пиррола 108Ь подтверждена данными РСА (выполнен З.А.Стариковой).

U0a,d-f

108a-h,j

108: R=Ph, R'=Et (a); R-Ph, Rl=Pr (b); R=Ph, R>=Pr< (c); R=Ph, Rl=Bu (d); R=Ph, Rl-cyclohexyl (e); R=CH2OTHP, Rl= Pr(f); R"C6H|3, Rl-Pr(g); R=n-C6H,3, Rl= Bu (h); R=TMS, Rl-Pr (i); R=H, Rl=Pr (j); R=R'=H (k)

Пирролы , 108 могут быть получены также хлорпиридазиноурацилов 97 с 1-алкинами (выход 21-84 %).

сочетанием 4-амино-З-

97: R1=H («), Pr(d)

108: R=Ph, R'=Pr (Ь); R»Ph, Rl=H (I)

Реагенты н условия: РсЫЬа3 - PPh3, К2С03, Cul, DMF, 90-100 °С, Аг

3.8. Взаимодействие циннолина, циинолин-М-оксидов и их хлорпроизводных

с алкиламинами

Представлялось интересным распространить превращения, найденные в ряду пиридазиноурацила 8, на другие конденсированные пиридазины, в качестве которых был выбран циннолин 111, а также его N(1)- (112) и Ырроксиды (113).

Я-эаряды (метод МОХ)

113

Оказалось, что в отличие от большинства диазинов циннолин проявляет неожиданно низкую реакционную способность по отношению к аминам. Так, он не взаимодействует с амидом калия в системе KNHi/NHi/KMnOi или с метил-, бензил- и ииклогексиламинами в присутствии AgPy2Mn04. Реакция 111 с избытком этилендиамина и окислителя при 20 °С протекает крайне медленно и спустя 5 дней приводит к образованию лишь 4,4'-бициннолила 114 (2.5 %). Причиной низкой активности циннолина в реакции окислительного аминирования может быть его пониженная л-дефицитность.

H,NCH>CH,NH,

AgfQHjNJjMnO,

Уч.

HI 114

Ы(2)-Оксид 113 реагирует с первичными и вторичными аминами лишь при длительном нагревании (25-100 ч), образуя 3-аминоциннолины 115a-d (26-98 %). Взаимодействие 113 с нропиламином и пирролидином в присутствии AgPy2Mn04 протекает в более мягких условиях (20 °С), приводя к соединениям 115а,с с выходом 60 и 95 % соответственно.

Направление аминирования согласуется с распределением электронной плотности в молекуле 113. Структура соединений 115 подтверждена их сравнением с 4-алкиламино-циннолинами 117, полученными путем аминодегалогенирования 4-хлорциннолина 116. Реакция прямого алкиламинирования циннолин-1^(2)-оксида 113 - первый пример нуклеофильного замещения водорода в циннолиновом ряду.

NRIR2

N

116 117»-g

1 IS: NR1R2 = NHPr (a), NHPr' (b), pyrrolidine (с), piperidino (d) 117: NRIR2 = NHPr (a), cyclohexylamino (b), NHCH2Ph (c), Pyrrolidine (d), piperidino (e), morpholino (f), NHCH2CH2NH2 (g)

В отличие от соединения 113 М(|)-оксид циннолина 112 не реагирует с алкиламинами при нагревании или в присутствии окислителя. Возможно, в случае К(2)-оксида имеет место дополнительная активация субстрата в переходном комплексе типа 118, что облегчает нуклеофильную атаку положения 3.

Выводы

1. Показано, что реакции Б^-типа в ряду азиноурацилов являются эффективным методом их монофункционализации, а также могут служить основой всевозможных синтетически полезных тандемных и каскадных превращений. Реакционная способность азиноурацилов по отношению к нуклеофилам имеет существенную специфику, обусловленную взаимным влиянием урацильного и азинового ядер.

2. Найдено, что триазино- и диазиноурацилы [5,7-диметилпиримидо[4,5-е]-<м-триазин-6,8(5Н,7Н)-дион (изофервенулин), 1,3-диметилпиримидо[4,5-</]пиримидин-2,4(1 Н,ЗН)-дион, 1,3-диметилптеридин-2,4(1Н,ЗН)-дион (1,3-диметиллумазин), 6,8-диметилпирими-до[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дион], легко вступают в реакции окислительного аминирования, образуя моноаминопроизводные. При этом диазиноурацилы проявляют свойства бифункциональных электрофилов и способны подвергаться нуклеофильной атаке по обоим углеродным атомам диазинового кольца. 1,3-Диметилпиридо[2,3-</]пиримидин-2,4(1 Н,ЗН)-дион не реагирует с алкиламинами в присутствии окислителя. 6,8-Диметил-пиримидо[5,4-е]-да-триазин-5,7(6Н,8Н)-дион (фервенулин) трансформируется в системе КЫНг/МНз/КМпС^ в 5,7-диметилимидазо[4,5-е]-1,2,4-триазин-6-он. Направленность, как

и сама возможность, нуклеофильного замещения в каждом случае определяется совокупностью электронных и стерических факторов, а также природой используемого нуклеофила.

3. Установлено, что в отличие от большинства нейтральных азинов пиридазиноурацил характеризуется особой склонностью к двойному 8ы"-аминированию и тандемным 8цН-8цм - превращениям, протекающим под действием бифункциональных нуклеофилов. Так, реакция пиридазиноурацила с алифатическими а,ю-диаминами в присутствии окислителя приводит к аннелированию 1,4-диазациклоалканового кольца к азиновому ядру исходной молекулы.

4. Обнаружен новый метод аннелирования пиррольнЬго кольца к азиновым ядрам. Показано, что при действии на пиридазиноурацил ациклических диалкиламинов или енаминов (выступающих в роли бифункциональных 1,3-С,Н нуклеофилов) в результате двух последовательных стадий нуклеофильного замещения водорода образуются ранее неизвестные 1-^-2-^-3-^-6,8-диметалпирроло[2',3';3,4]пиримидо[4,5-с]пиридазин-7,9(6Н,8Н)-дионы. Разновидностью этой реакции является взаимодействие З-амино-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионов с кетиминами, приводящее к образованию пирролов аналогичного строения.

5. Показано, что 6-(алкинил-1)-1,3-диметиллумазины и 3-(алкинил-1)-6,8-диметилпири-мидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионы подвергаются окислительному аминированию первичными алкиламинами с последующим самопроизвольньш замыканием пиррольного кольца и образованием ранее неизвестных 1-Я1-2-11-6,8-диметилпирроло[3,2-#]птеридин-5,7(6Н,8Н)-дионов и 1-Я|-2-К-6,8-диметилпирроло[3',2';3,4]пиримидо[4,5-с]пиридазин-7,9(6Н,8Н)-дионов.

6. Установлено, что при взаимодействии 1,3-диметил-6-хлорлумазина с первичными алкиламинами или карбанионами (в отсутствии внешнего окислителя) наблюдается конкуренция нуклеофильного замещения атома хлора и атома водорода в положении 7, в то время как аминирование в системе ЯЫНг/окислитель дает исключительно 8мн-продукт.

7. Реакционная способность б,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона по отношению к аминам несет в себе черты, с одной стороны, родоначалыюй, не содержащей хлора, системы и, с другой, - 1,3-диметил-6-хлорлумазина. Так, при действии на хлорпиридазиноурацил первичных алкиламинов и карбанионов СН-кислот, как и в случае хлорлумазина, наблюдается конкуренция Бы'1"0- и Б^'-реакций. Сходство с незамещенным пиридазиноурацилом заключается в том, что при окислительном аминировании 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона амидом калия и первичными алкиламинами нуклеофильной атаке подвергается преимущественно атом С(4), реакция с вторичными циклическими аминами дает исключительно 3-

аминопроизводные, а при использовании вторичных ациклических аминов происходит аннелирование пирролыюго кольца и образование пирролопиридазиноурацилов.

8. Показано, что переход от азиноурацилов к их И-оксидам сопровождается резким изменением реакционной способности азинового ядра по отношению к нуклеофилам. Чаще всего это проявлятся в глубокой трансформации азинового кольца или в изменении направленности аминирования.

A. Взаимодействие фервенулин-Ы^-оксида с вторичными алкиламинами и карб-анионами СН-кислот приводит к раскрытию триазинового кольца и образованию 6-(диакиламинометиленгидразино)1,3-диметилурацилов и 6-(2-ацетил-2-ацил-винилгидразино)1,3-диметилурацилов соответственно. 1Ч(|)-Оксид фервенулина под действием вторичных аминов рециклизуется в 8-алкиламинотеофиллины. В обоих случаях превращение начинается с нуклеофильной атаки по атому С(3).

Б. В отличие от 1,3-димегиллумазина, аминирующегося в системе алкиламин -окислитель исключительно по атому С(7), его М(5)-оксид реагирует с С-нуклеофилами и алкиламинами без окислителя с образованием продуктов 6-замещения.

B. При окислительном аминирования Ы(2)-оксида 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]-пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона образуется смесь соответствующих 3-аминопроизводных с сохраненной И-оксидной функцией и без нее, в то время как преобладающим направлением реакции для самого пиридазиноурацила является 4-замещение. При использовании в качестве аминирующего агента циклогексил- или изопропиламина основная реакция сопровождается неожиданной гетероциклизацией, приводящей к аннелированию имидазолинового кольца. Установлено, что промежуточными продуктами данного превращения являются 3-алкиламино-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионы.

9. Разработан новый подход к аннелированию имидазолинового и имидазольного колец к азиновым ядрам, основанный на Б^-методологии. Установлено, что взаимодействие 3-алкиламино-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионов с алкиламинами в присутствии окислителя приводит к образованию ранее неизвестных 1-К-2-К'-6,8-диметилимидазо[4',5';3,4]пиримидо[4,5-с]пиридазин-7,9(6Н,8Н)-дионов или 2-Я-3-К'-6,8-диметилимидазо[5',4';3,4]пиримидо[4,5-с]пиридазин-7,9(бН,8Н)-дионов.

10. Обнаружено, что побочными продуктами реакции 3-алкиламино-б,8-диметил-пиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(бН,8Н)-дионов с циклогексиламином и окислителем являются семиядерные гетероциклические соединения, состоящие из циклогексанового кольца симметрично конденсированного по связям 1-2 и 3-4 с двумя пирроло[2',3';3,4]пиримидо[4,5-с]пиридазиновыми фрагментами. Их образование можно трактовать как каскадный процесс с повторяющимися стадиями окисления, нуклеофильного присоединения аминогруппы по С=К' связям и нуклеофильного

замещения водорода в пиридазнновом кольце. Дегидрирование данных соединений ведет к выделению полностью сопряженных полиядерных гетероциклов - первых изо-л-электронных аналогов все еще неизвестного ЗОя-электронного ароматического углеводорода дибензо[я,о]пицена.

12. Присоединение брома к тройной связи 6-(алкинил-1)-1,3-диметиллумазинов и последующее викариозное нуклеофильное замещение водорода Н(7), протекающее под действием тритиокарбоната натрия, приводят к образованию 2-К.-6,8-диметилтиено[3,2-£]-птеридин-5,7(6Н,8Н)-дионов.

13. Установлено, что цшшолин и его Ищ-оксид в отличие от пиридазиноурацила не вступают в реакцию окислительного аминирования и тйндемные превращения 8мН-8цН-типа. Единственное исключение - обнаруженная в настоящей работе реакция прямого алкиламинирования циннолин-К^-оксида по положению 3.

14. Впервые в ряду азиноурацилов осуществлены катализируемые комплексами палладия реакции кросс-сочетания. Показано, что 1,3-диметил-6-хлорлумазин и 6,8-диметил-З-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дион взаимодействуют с 1-алкинами в условиях реакции Соногашира, образуя ранее неизвестные 6- и 3-алкинилпроизводные соответственно.

15. Обнаружены новые типы реакций триазиноурацилов с нуклеофилами:

а) [4+2]-циклоприсоединение с обратными электронными требованиями, в котором триазиноурацилы (фервенулин и изофервенулин) выступают в роли азадиена, а енамины или енолят-ионы служат диенофилами. Выявлена способность диэтиламина и триэтиламина служить источником диенофильной 27с-компоненты в реакциях азадиенового синтеза. Показано, что для успешного протекания реакции между диеном и апкиламинами необходимо наличие в реакционной смеси окислителя, способствующего превращению апкиламина в диснофил;

б) разрушение триазинового кольца под действием вторичных аминов с элиминированием азота и образованием амидинов урацильного ряда.

16. Большинство найденных реакций имеет препаративную значимость и позволяет синтезировать ранее неизвестные или труднодоступные производные азиноурацилов и конденсированных систем на их основе, многие из которых являются аналоями известных природных соединений.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

Статьи:

1. Кузьмепко В.В., Кузьменко Т.А., Александров Г.Г., Пожарский А.Ф., Гулевская Л.В. Пурины, пиримидины и конденсированные системы на их основе. 2. Синтез 1-метил-9-аминоксатина и 9-аминотеофиллина. // Химия гетероцикл. соедин, 1987, № 6, с. 836-844.

2. Шоршнев C.B., Чернышев А.И., Есипов С.Е., Пожарский А.Ф., Кузьменко В.В., Гулевская A.B. Новый метод синтеза пиридо[2,3-й/]пиримидин-2,4-дионов из 5,7-диметилпиримидох[4,5-е]-1,2,4-триазин-6,8-диона. // Химия гетероцикл. соедин., 1987, № 12, с. 1697-1698.

3. Кузьменко В.В., Гулевская A.B., Пожарский А.Ф. Пурины, пиримидины и конденсированные системы на их основе. 5. Использование N-аминогруппы в качестве защитной функции при получении несимметричных 1,3-диалкилксантинов и 3-метилксантина. // Журнал орг. химии, 1988, т. 24, № 7, с. 1524-1529.

4. Пожарский А.Ф., Гулевская A.B., Кузьменко В.В. Синтез 3-амино- и 3-алкиламинопроизводных изофервенулина. Первый случай прямого аминирования 1,2,4-триазинового кольца по положению 3. // Химия гетероцикл. соедин., 1988, № 12, с. 16961697.

5. Гулевская A.B., Кузьменко В.В., Пожарский А.Ф., Кузьменко Т.А., Шоршнеэ C.B., Чернышев А.И., Клюев H.A. Пурины, пиримидины и конденсированные системы на их основе. 6. Реакционная способность 7- и 9-аминоксантинов по отношению к окислителям и некоторым электрофилам. Синтез антибиотиков фервенулина и реумицина. // Химия гетероцикл. соедин., 1989, № 1, с. 95-102.

6. Шоршнев C.B., Есипов С.Е., Чернышев А.И., Пожарский А.Ф., Кузьменко В.В., Гулевская A.B. Синтез пиридо[2,3-«/]пиримидин-2,4-дионов из пиримидо[4,5-е]-1,2,4-триазин-6,8-дионов с помощью реакции обращенного азадиенового синтеза. // Химия гетероцикл. соедин., 1990, № 2, с. 224-233.

7. Шоршнев C.B., Есипов С.Е., Кузьменко В.В., Гулевская A.B., Пожарский А.Ф., Чернышев А.И , Александров Г.Г., Доронькин В.Н. Диэтиламин и триэтиламин как источники диенофильного компонента в реакциях обращенного азадиенового синтеза с диметилпиримидо[4,5-е]- и -[5,4-е]-1,2,4-триазиндионами и 1,2,4,5-тетразинами. // Химия гетероцикл. соедин., 1990, № 11, с. 1545-1558.

8. Гулевская A.B., Пожарский А.Ф., Ломаченкова J1.B. Аминирование 1,3-диметиллумазина по Чичибабину.//Химия гетероцикл. соедин., 1990, №11, с. 1575-1576.

9. Гулевская A.B., Кузьменко В.В., Пожарский А.Ф., Кузьменко Т.А. Пурины, пиримидины и конденсированные системы на их основе. 7. Новый метод синтеза 1,7-диалкилксантинов. // Журнал орг. химии, 1990, т. 26, № 6, с. 1322-1326.

10. Гулевская A.B., Пожарский А.Ф. Синтез N-замещенных ксантинов (обзор). // Химия гетероцикл. соедин., 1991, № 1, с. 3-27.

11. Gulevskaya A.V., Pozharskii A.F., Shorshnev S.V., Kuzmenko V.V. Different Behaviour of Fervenulin 4-Oxide and 1,3-Dimethyllumazin 5-Oxide Towards Nucleophiles. И Mendeleev Commun., 1991, vol.1, N 2, p. 46-47.

12. Кузьменко B.B., Гулевская A.B., Пожарский А.Ф. Неожиданное образование пиридазинов при взаимодействии симм-тетразинов с диэтиламином и триэтиламином. // Журнал орг. химии, 1991, т. 27, № 5, с. 1123-1124.

13. Кузьменко В.В., Гулевская A.B., Пожарский А.Ф., Безниско С.А., Шоршнев C.B. Пурины, пиримидины и конденсированные системы на их основе. 8. Новый метод синтеза 1-метил-3-R-KcaHTHHOB. // Журнал орг. химии, 1991, т. 27, № 11, с. 2434-2441.

14. Гулевская A.B., Пожарский А.Ф., Кузьменко В.В. Первый случай нуклеофильного замещения водорода в положении 6 лумазиновой системы. Синтез б-алкиламино-1,3-диметиллумазинов. // Химия гетероцикл. соедин., 1991, № 6, с. 853-854.

15. Гулевская A.B., Пожарский А.Ф., Чернышев А.И., Кузьменко В.В. Пурины, пиримидины и конденсированные системы на их основе. 10. Реакционная способность 1,3-диметил-6-хлорлумазина по отношению к аминам: конкуренция реакций аминодехлорирования и аминодегидрирования. // Химия гетероцикл. соедин., 1992, № 9, с. 1202-1207.

16. Гулевская A.B., Пожарский А.Ф., Шоршнев C.B., Желтушкина Е.А. Пурины, пиримидины и конденсированные системы на их основе. 12. 1,3-Диметилпиримидо[4,5-^пиримидин-2,4(1 Н,ЗН)-дион: первый случай региоселективного аминирования конденсированных пиримидинов в положение 2. // Химия гетероцикл. соедин, 1994, № 9, с. 1249-1252.

17. Гулевская A.B., Пожарский А.Ф., Швидченко C.B. Пурины, пиримидины и конденсированные системы на их основе. 13. Трансформация фервенулин-1-оксида в 8-алкиламинотеофиллины при действии алкиламинов. // Химия гетероцикл, соедин., 1994, №9, с. 1253-1257.

18. Гулевская A.B., Пожарский А.Ф. Пурины, пиримидины и конденсированные системы на их основе. 14. Взаимодействие 1,3-диметиллумазин-5-оксида и 1,3-диметил-6-хлорлумазина с СН-кислотами. // Журнал орг. химии, 1996, т. 32, № 3, с. 455-460.

19. Гулевская A.B., Пожарский А.Ф. Взаимодействие азинов, конденсированных с урацильным кольцом, с нуклеофилами. // Известия высших учебных заведений. СевероКавказский регион. Естественные науки, 1998, № 1, с. 55 - 64.

20. Gulevskaya A.V , Pozharskii A.F. Reactivity of Condensed Azinouracils towards Nucleophiles (review). // In: Targets in Heterocyclic Systems, ed. by O.A.Attanasi and D.Spinelli, Italian Society of Chemistry, 1998, vol. 2, p. 101-150.

21. Гулевская A.B., Беседин Д.В., Пожарский А.Ф. Пурины, пиримидины и конденсированные системы на их основе. 16. Окислительное аминирование 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона. // Известия АН. Сер. хим., 1999, № б,с. 1161-1164.

22. Гулевская A.B., Горюненко В.В., Пожарский А.Ф. Пурины, пиримидины и конденсированные системы на их основе. 17. Взаимодействие 6.8-диметил-З-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона с С-нуклеофилами. // Химия гетероцикл. соедин., 2000, № 8, с. 1113-1118.

23. Besedin D.V., Gulevskaya A.V., Pozharskii A.F. Reaction of 6,8-dimethylpyrimidol4,5-c]pyridazme-5,7(6H,8H)-dione with a.co-diamines as the first example of tandem nucleophilic substitution in neutral azines. // Mendeleev Commun., 2000, vol. 10, N 4, p. 150-151.

24. Беседин Д.В., Гулевская А.В., Пожарский А.Ф. Пурины, пиримидины и конденсированные системы на их основе. 18. Взаимодействие Иг-оксида 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона с алкиламинами. // Химия гетероцикл. соедин., 2000, № Ю, с. 1403-1408.

25. Gulevskaya A.V., Besedin D.V., Pozharskii A.F., Starikova Z.A. 6,8-Dimethylpyrimido[4,5-c]pyridazine-5,7(6H,8H)-dione: a novel method of pyrrole-ring annulation to azjne nucleus based on tandem SNH-SNH- process. // Tetrahedron Lett., 2001, vol. 42, N 34, p. 5981-5983.

26. Пожарский А.Ф., Гулевская A.B. Нуклеофильное замещение атомов водорода в ряду пиридазина (обзор). //Химия гетероцикл. соедин., 2001, № 12, с. 1611-1640.

27. Gulevskaya A.V., Pozharskii A.F., Besedin D.V., Serduke O.V., Starikova Z.A. 6,8-Dimethylpyrimido[4,5-c]pyridazine-5,7(6H,8H)-dione: a novel method of imidazoline-(imidazole-)ring annulation to azines based on SNH - methodology. // Mendeleev Commun., 2002, vol.12,№4. p. 157-159.

28. Булучевская H.A., Гулевская A.B., Пожарский А.Ф. Поведение циннолина, его N(i>- и Np)-оксидов, а также их 4-хлорпроизводных в реакциях с алкиламинами. Первый случай нуклеофильного замещения водорода в циннолиновом ряду. // Химия гетероцикл. соедин., 2003, №1, с. 91-100.

29. Горюненко В.В., Гулевская А.В., Пожарский А.Ф. Пурины, пиримидины и конденсированные системы на их основе. 19. Использование 8мН-методолопии в синтезе новой гетероциклической системы - пирроло[3',2';3,4]пиримидо[4,5-с]пиридазина. // Известия АН. Сер. хим., 2003, № 2, с. 422-427.

30. Гулевская А.В., Данг Ван Ши, Пожарский А.Ф. Пурины, пиримидины и конденсированные системы на их основе. 20. Гетероциклизации в ряду 6-алкинил-1,3-диметиллумазинов. Синтез пиррольных и тиофеновых аналогов некоторых природных птеридинов. // Известия АН. Сер. хим., 2003, № 6, с. 1328-1334.

31. Gulevskaya A.V., Serduke О. V., Pozharskii A. F.. Besedin D.V. 6,8-Dimethy]pyrimido[4,5-c]pyridazine-5,7(6/f,8//)-dione; new heterocyclizations based on SjAmethodology. Unexpected formation of the first iso-n-electronic analogue of still unknown dibenzo[a,o]pycene. Tetrahedron, 2003 (принято к печати).

Тезисы докладов:

1. Гулевская А.В., Кузьменко В.В., Пожарский А.Ф., Кузьменко Т.А. Реакционная способность 7- и 9-аминоксантинов в реакциях окисления и электрофильного замещения. Синтез антибиотиков реумицина и фервенулина. // Азотсодержащие гетероциклы. Тезисы докладов IV Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений, Новосибирск, 1987, с. 178.

2. Пожарский А.Ф., Гулевская А.В., Шоршнев С.В. Реакции 1,3-диметиллумазина, 6- и 7-азалумазинов и их N-оксидов с нуклеофилами. // Материалы VII Всесоюзного совещания по проблеме "Комплексы с переносом заряда и ион-радикальные соли", Черноголовка, 1988, с. 59.

3. Беседин Д.В., Гулевская A.B., Пожарский А.Ф. Взаимодействие 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(бН,8Н)-диона и его Мщ-оксида с алкиламинами и анионами СН-кислот. // Молодежная научная школа по органической химии. Сборник тезисов, Екатеринбург, 1998, с. 152-153.

4. Гулевская A.B., Беседин Д.В., Пожарский А.Ф. Тандемные Sfj^-Svj^-реакции в ряду нейтральных азинов - новый путь синтеза полициклических гетеросистем (устный доклад). // 1 Всероссийская конференция по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста, Суздаль, 19-23 сентября 2000, с. 55.

5. Беседин Д.В., Булучевская Н. А., Гулевская A.B., Пожарский А.Ф. Реакции нуклеофильного замещения водорода в ряду пиридазина и конденсированных систем на его основе. // Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Под ред. доктора- хим: наук В.Г. Карцева и акад. Г.А. Толстикова. - М.: ИРИДИУМ-ПРЕСС (сборник материалов 1 Международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов", Москва, 9-12 октября 2001, т. 2, с. 43,

6. Горюненко В.В., Данг Ван Ши, Гулевская A.B., Пожарский А. Ф. Синтез новых гетероциклических систем пирроло[2',3';5,6]пиридазино[3,4-(^гофимидина и пирроло[3',2';5,6]пиразино[2,3-^пиримидина. // V Молодежная научная школа-конференция по органической химии (Екатеринбург, 22-26 апреля 2002 г.). Тезисы докладов. Екатеринбург: УрО РАН. 2002, с. 142.

7. Сердюк О.В., Гулевская A.B., Пожарский А.Ф. Новый метод аннелирования имидазолинового (имидазольного) кольца к азиновой гетеросистеме. // V Молодежная научная школа-конференция по органической химии (Екатеринбург, 22-26 апреля 2002 г.): Тезисы докладов. Екатеринбург: УрО РАН, 2002, с. 397.

Издательство ООО сЦВВР». Лицензия ЛР № 65-36 от 05.08.99 г.

Подписано в печать 28.07.2003.Г. Заказ № 403 Бумага офсетная, Гарнитура «Тайме», печать офсетная. Тираж 115 экз. Печ. лист 2,57. Формат 60*84 1/16. Усл.печ л. 2,5. Компьютерный набор и верстка. Издательско-лолиграфический комплекс « Биос» РГУ 344090, г. Ростов-на-Дону, ул. Зорге, 28/2, корп. 5 «В», 4 этаж. Лицензия на полиграфическую деятельность № 65-125 от 09.02.98 г.

385).

Введение

1. Реакционная способность азиноурацилов по отношению к нуклеофилам (литературный обзор)

1.1. Превращения урацильного кольца

1.1.1. Реакции раскрытия цикла и рециклизации

1.1.1.1. Щелочной гидролиз а. Простые урацилы б. Диазиноурацилы в. Триазиноурацилы

1.1.1.2. Реакции с аммиаком и аминами

1.1.1.3. Реакции с гидразинами

1.1.2. Присоединение нуклеофила по межъядерной связи

1.2. Нуклеофильное замещение в азиновом ядре

1.2.1. 8нф5°- Реакции

1.2.1.1. Замещение галогена

1.2.1.2. Замещение Б-содержащих групп "

1.2.1.3. Замещение кислородсодержащих групп

1.2.2. Бы"-Реакции

1.2.2.1. Перегруппировка Катады и ее модификация

1.2.2.2. Радикальное нуклеофильное замещение

1.3. Трансформации азинового кольца

1.3.1. Реакции раскрытия цикла

1.3.2. Реакции сужения азинового цикла

1.3.3. Реакции циклоприсоединения

2. Бм9 - Реакции и другие превращения триазиноурацилов

2.1. Окислительное аминирование изофервенулина

2.2. Триазиноурацилы как азадиены

2.3. Взаимодействие И-оксидов фервенулина с аминами и карбанионами СН-кислот

3. Бм9 - Реакции пиримидо- и пиразиноурацилов (лумазинов) 76 3.1. Окислительное аминирование 1,3-Диметилпиримидо[4,5-с1]пиримидин

2,4(1Н,ЗН)-дионаи 1,3-диметиллумазина

3.2. Взаимодействие Ы(5)-оксида 1,3-диметиллумазина и 1,3-диметил-6-хлорлумазина с аминами

3.3. Взаимодействие Ы(5)-оксида 1,3-диметиллумазина и 1,3-диметил-6-хлорлумазина с С-нуклеофилами

3.4. Синтез и Бы" - гетероциклизации 6-(алкинил-1)-1,3-Диметиллумазинов

4. Бы" - Реакции пиридазиноурацилов ИЗ

4.1. Окислительное аминирование 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона " ИЗ

4.2. Взаимодействие 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона с ациклическими диалкиламинами в присутствии окислителя

4.3. Окислительное аминирование Ы(2)-оксида 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона

4.4. Взаимодействие 3-алкиламино-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионов с алкиламинами и кетиминами

4.4.1. Реакции с алкиламинами: аннелирование имидазолинового и им и дазол ьного ядер

4.4.2. Реакции с кетиминами: аннелирование пиррольного ядра

4.4.3. Реакции с алкиламинами: синтез гетероаналогов дибензо[д,о]пицена

4.5. Взаимодействие 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионов с алкиламинами

4.6. Взаимодействие 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионов с С-нуклеофилами

4.7. Синтез и Бы" - гетероциклизации 3-(алкинил-1)-6,8-диметил-пиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионов

4.8. Взаимодействие циннолина, циннолин-Ы-оксидов и их хлорпроизводных с алкиламинами

5. Экспериментальная часть

5.1. Физико-химические измерения

5.2. Синтезы на основе триазиноурацилов

5.3. Синтезы на основе пиримидоурацилов и лумазина

5.4. Синтезы на основе пиридазиноурацилов 225 Выводы 251 Список литературы

Азиноурацилы - весьма обширный класс гетероциклических соединений, молекулы которых состоят из конденсированных азинового и урацильного ядер. К их числу относятся пиридо[2,3-£/]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион 1, пиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дион 2, пиримидо[4,5-£/]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион 3, птеридин-2,4(1Н,ЗН)-дион 4, пиримидо[4,5-е]-лу-триазин-6,8(5Н,7Н)-дион 5, пиримидо[5,4-е]-я.у-триазин-5,7(6Н,8Н)-дион 6 и изомерные им системы 7-14. О н 1 о о о М Л ни

М- <АН

Н н N О о

IV

N Ы' Н 4 О О Ш А N

N N Н 5 О N

Ы' н 1 ы

Азиноурацилы, реакционная способность которых по отношению к нуклеофшам известна О О Ш х н о

N. О ни X

Ы' н

N I

11 О ш н о о ш X N

1М' н

12 О

N Ш X окг н и о о ш X

N. н

13 о о ж

N.

10 I о ш н Г I

14

Азиноурацилы, сведения о синтезе или реакционной способности которых отсутствуют

Уже беглого взгляда на эти структуры достаточно, чтобы составить впечатление о высокой фармакофорности азиноурацилов и, следовательно, их перспективности для медицинской химии. Действительно, имеются многочисленные сообщения об антимикробном, антигистаминном, противораковом, диуретическом действии азиноурацилов (напр. [1-7]). Хорошо известными представителями этого ряда соединений являются метаболит фолиевой кислоты - птеридин-2,4(1Н,ЗН)-дион 4, называемый также лумазином, и антибиотики пиримидо[5,4-е]-аг-триазиновой группы реумицин 15, фервенулин 16 и МБО-92 17. О о о

N ,0

МеК^^г^ ^

ТШе

МеЬГ ^ у ^ н Ме Ме

Реумицин Фервенулин М$П~92

15 16 17

Тем не менее, к началу настоящего исследования химия азиноурацилов, включая методы их функционализации, была мало изучена. Во многом это объясняется двумя причинами. Во-первых, очевидно, что азиноурацилы должны быть инертны к большинству обычных электрофилов (за исключением реакций кватернизации пиридинового атома азота). Во-вторых, как следует из квантово-химических расчетов, подтвержденных экспериментами (табл. 1,2), урацильное кольцо заведомо активнее азинового в отношении нуклеофилов. Действительно, наибольший положительный п-заряд в молекулах 1-6 сосредоточен на карбонильных атомах углерода, причем электронодефицитность атома С(2) выше, чем у атома С(4). Значительной электронодефицитностью характеризуются и атомы С(8а), что, по-видимому, обусловлено их сопряжением с карбонильной группой С(4)=0. Приведенные в табл. 2 величины химсдвигов 13С и *Н, которые также могут быть использованы для оценки электронной плотности в молекуле, согласуются с данными расчетов.

Таким образом, следует ожидать, что объектами атаки со стороны нуклеофила в молекулах азиноурацилов, прежде всего, должны быть карбонильные атомы углерода, а также общий для обоих циклов мостиковый атом С(8а). Эти ожидания полностью соответствуют экспериментальным данным, имевшимся к началу наших исследований: действие нуклеофилов, как правило, приводит к разрушению или глубокой трансформации урацильного кольца в соответствии со схемой 1. При этом направление реакции может варьироваться в зависимости от типа субстрата, нуклеофила и условий реакции.

Таблица 1. Величины эффективных тг-зарядов на атомах углерода в молекулах азиноурацилов (метод МОХ с параметрами [8]) О

Ш3 сАа н

Атом Эффективный тг-заряд на атоме

X У г С(2) С( 4) С(5) С(б) С(7) С(4а) С(8а) сн СН СН +0.371 +.325 +0.102 -0.031 +0.127 -0.053 +0.167 сн сн N +0.372 +0.331 +0.100 +0.047 - -0.013 +0.161 сн N СН +0.373 +0.327 +0.183 - +0.198 -0.056 +0.203

N сн сн +0.371 +0.326 - +0.057 +0.125 +0.007 +0.175

N N сн +0.373 +0.330 - - +0.191 +0.012 +0.203

N СН N +0.371 +0.332 - +0.126 - +0.054 +0.159

Для удобства сравнения введена общая нумерация атомов в молекулах азиноурацилов, которая не совпадает с номенклатурной.

Таблица 2. Значения химсдвигов 13С и !Н некоторых азиноурацилов [9,10]

Л'Х

МеЫ

N 8а Ы' Ме

Атомы б 13С, М.д. (ДМС0-06) б 'Н, м.д. (СОС13)

X У ъ С(2) С(4) С(5) С(6) С(7) С(4а) С(8а) Н(5) Н(6) Н(7)

СН сн сн 151.5а 161.5 137.6 118.8 154.1 110.8 151.5 8.47 7.21 8.66 сн сн N 150.6 151.6 124.7 148.6 - 113.7 160.6 8.11 9.29 сн N СН 154.0 164.9 160.2 - 157.7 119.3 151.0 9.29 - 9.14

N СН сн 153.2 165.1 - 135.1 150.5 114.0 154.6 - 8.60 8.65

N N сн 151.5 159.7 - - 158.9 139.2 151.5 - - 9.54

N СН N 151.0 166.9 - 154.7 - 134.3 152.6 - 9.83 а Растворитель - СОС13. о ЫиН ЫиН и О „ Н // яг-и-с

Ыи—С—N II Ю О

Ыи^О

XX ю

ЫиН = яын2, ЫаОН

О II

НСОЫи

Я2 N N

- Г12МН,

2 N

МиН = м2н4, ын3, яын2, и^н,

N301-1

ЫиН=ЫаОН

NuH=N2H4

ЫиН

О Ни сАА^

Я»

Я2Ы'

Ыи = ¡пс!о1у1-3; 4-ЫН^НС6Н4

Схема 1

Несмотря на это, в рамках данной работы мы поставили перед собой цель найти селективные методы функционализации азинового ядра в азиноурацилах 18-22, не затрагивающие урацильный фрагмент.

N гГ Ме

18 О

МеЫз 4

А1 о N

Ме

5 ^ 6

•Л*

21

N Ме

16 О

Ме>1Г 4

5 бН о

N Ме 8 й

20 О

МеЫ7 8 о

N Ме

22

Исходной посылкой был поиск реакций нуклеофильного замещения, не требующих использования высоких температур и протекающих по возможности в мягких условиях. Нам удалось показать, что этим критериям удовлетворяет окислительная модификация реакции Чичибабина, предложенная в начале 1980-х годов Ван дер Пласом [11] (см. также обзоры [12,13]) (схема 2). Ее изучение в ряду азиноурацилов и легло в основу настоящей диссертации. Нами был обнаружен ряд ранее неизвестных модификаций реакции Чичибабина, выявлено немало новых закономерностей ее протекания, получена большая серия аминопроизводных азиноурацилов.

ПдЫН3

1Г I Н мн2

КМп04 N ч1ЧГН2

Схема 2

Одним из самых замечательных субстратов в этом отношении оказался пиридазиноурацил 19. На его примере, помимо традиционного моноаминирования ядра, мы наблюдали так называемое тандемное аминирование, заключающееся в замещении сразу двух атомов водорода с образованием диаминов 23. Другими разновидностями тандемных превращений, также ранее неизвестных в ряду нейтральных азинов, стали однореакторные реакции аннелирования частично гидрированных диазиновых и пиррольного колец, в результате чего получены новые полиядерные системы типа 24-26. Ввиду такой специфики пиридазиноурацила 19, результаты исследования его реакционной способности выделены нами в отдельную главу. О

Ме 19

О]

Ш2(СН2)лЩ> [О] ш2 [О] К2ЬГН [О] т ' I 1 ▼ ын-я

НН— (СН2)и Л4Н

Наряду с азиноурацилами 18-22, в работе весьма подробно изучены их Ы-оксиды 2730. Показано, что введение Ы-оксидной функции не только активирует азиновое ядро к нуклеофильному замещению, но и часто радикальным образом изменяет направление реакции.

Другим типом исследованных субстратов стали галогенпроизводные азиноурацилов, например 31,32. Они потребовались для синтеза ряда исходных веществ, а также для независимого получения соответствующих аминов. При проведении реакции Чичибабина с такими галогенидами, наряду с традиционным аминодегалогенированием, в ряде случаев неожиданно наблюдалось нуклеофильное замещение атома водорода при одновременном сохранении галогена. Исходя из галогенпроизводных азиноурацилов, нами впервые в этом ряду осуществлены также катализируемые комплексами палладия реакции кросс-сочетания. Полученные в результате этого алкины были далее успешно подвергнуты окислительному аминированию. О О

МеЫ Л о N

Ме И. о

МеЫ Л

27 О О

N Ме О О

MeN Л N О

N Ме

28 О

МеЫ Л

С1 о

N Ме Ы

МеЫ А о

N Ме

29 N I О Л

МеЫ Л о

N Ме

Ы'

30

С1

31

32

При изучении триазиноурацилов типа 16 и 22 потребовалось разработать удобные методы их получения из достаточно доступных соединений. В качестве последних были выбраны Ы-аминоксантины. Предполагалось, что их окисление тетраацетатом свинца по аналогии с другими Ы-аминоазолами [14] приведет к расширению имидазольного цикла до 1,2,4-триазинового (схема 3).

Такое предположение оказалось правильным. Полученные в ходе этой работы ранее неизвестные 3-, 7- и 9-аминоксантины были использованы в синтезе не только триазиноурацилов, но и весьма труднодоступных несимметричных М,М'-диапкилксантинов. Поскольку нами опубликован обзор по химии ксантинов [15], содержащий и наши собственные данные, то мы сочли возможным не приводить этот материал в диссертации.

Помимо обзора [15], с момента начала настоящей работы нами опубликовано еще два обзора по теме диссертации, посвященных соответственно реакциям азиноурацилов с нуклеофилами [16] и реакциям нуклеофильного замещения водорода в пиридазиновом ряду [17]. Так как последний из них опубликован в русскоязычном журнале и является доступным, мы включили в диссертацию лишь обзор [16], англоязычный вариант которого опубликован в Италии. К тому же этот обзор носит более общий характер и ближе соответствует основной теме диссертации.

Диссертация состоит из пяти глав. Первая представляет собой упомянутую выше сводку литературных данных по реакциям конденсированных азиноурацилов с нуклеофилами. Во второй главе рассматриваются Бм -реакции и некоторые другие превращения триазиноурацилов 16,22 и их производных. Третья глава посвящена реакциям нуклеофильного замещения в ряду лумазинов 21,28,32 и пиримидоурацилов 20, тогда как в четвертой все внимание уделено химии пиридазиноурацила 19 и ряда других конденсированных пиридазинов, прежде всего циннолина. Такая последовательность рассмотрения названных гетероциклических систем определяется степенью сложности соответствующих реакций, которая возрастает при переходе от триазиноурацилов к соединению 19. Пятая глава - экспериментальная часть, после которой следуют выводы и список цитируемой литературы.

Работа частично выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект № 01-03-32338).

Выводы

Показано, что реакции Б^-типа в ряду азиноурацилов являются эффективным методом их монофункционализации, а также могут служить основой всевозможных синтетически полезных тандемных и каскадных превращений. Реакционная способность азиноурацилов по отношению к нуклеофилам имеет существенную специфику, обусловленную взаимным влиянием урацильного и азинового ядер. Найдено, что триазино- и диазиноурацилы [537-диметилпиримид0[4,5-е]-£м-триазин-6,8(5Н,7Н)-дион (изофервенулин), 1,3-диметилпиримидо[4,5-£/]пиримидин-2,4(1 Н,ЗН)-дион, 1,3-диметилптеридин-2,4(1Н,ЗН)-дион (1,3-диметиллумазин), 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дион], легко вступают в реакции окислительного аминирования, образуя моноаминопроизводные. При этом диазиноурацилы проявляют свойства бифункциональных электрофилов и способны подвергаться нуклеофильной атаке по обоим углеродным атомам диазинового кольца. 1,3-Диметилпиридо[2,3-£/]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион не реагирует с алкиламинами в присутствии окислителя. 6,8-Диметилпиримидо[5,4-е]-а.у-триазин-5,7(6Н,8Н)-дион (фервенулин) трансформируется в системе ККНг/ИНз/КМпС^ в 5,7-диметилимидазо[4,5-£]-1,2,4-триазин-6-он. Направленность, как и сама возможность, нуклеофильного замещения в каждом случае определяется совокупностью электронных и стерических факторов, а также природой используемого нуклеофила. Установлено, что в отличие от большинства нейтральных азинов пиридазиноурацил характеризуется особой склонностью к двойному 8мН-аминированию и тандемным - превращениям, протекающим под действием бифункциональных нуклеофилов. Так, реакция пиридазиноурацила с алифатическими а,со-диаминами в присутствии окислителя приводит к аннелированию 1,4-диазациклоалканового кольца к азиновому ядру исходной молекулы.

Обнаружен новый метод аннелирования пиррольного кольца к азиновым ядрам. Показано, что при действии на пиридазиноурацил ациклических диалкиламинов или енаминов (выступающих в роли бифункциональных 1,3-С,Ы нуклеофилов) в результате двух последовательных стадий нуклеофильного замещения водорода образуются ранее неизвестные 1-К'-2-К2-3-К3-6,8-диметилпирроло[2',3';3,4]-пиримидо[4,5-с]пиридазин-7,9(6Н,8Н)-дионы. Разновидностью этой реакции является взаимодействие 3-амино-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионов с кетиминами, приводящее к образованию пирролов аналогичного строения. Показано, что 6-(алкинил-1)-1,3-диметиллумазины и 3-(алкинил-1)-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионы подвергаются окислительному аминированию первичными алкиламинами с последующим самопроизвольным замыканием пиррольного кольца и образованием ранее неизвестных 1-11-2-11-6,8-диметилпирроло [3,2-^]птеридин-5,7(6Н,8Н)-дионов и -диметилпирроло

3',2';3,4]пиримидо[4,5-с]пиридазин-7,9(6Н,8Н)-дионов.

6. Установлено, что при взаимодействии 1,3-диметил-6-хлорлумазина с первичными алкиламинами или карбанионами (в отсутствии внешнего окислителя) наблюдается конкуренция нуклеофильного замещения атома хлора и атома водорода в положении 7, в то время как аминирование в системе КЫНг/окислитель дает исключительно Бм14-продукт.

7. Реакционная способность б,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона по отношению к аминам несет в себе черты, с одной стороны, родоначальной, не содержащей хлора, системы и, с другой, - 1,3-диметил-6-хлорлумазина. Так, при действии на хлорпиридазиноурацил первичных алкиламинов и карбанионов СН-кислот, как и в случае хлорлумазина, наблюдается конкуренция Бм'1"0- и Б^-реакций. Сходство с незамещенным пиридазиноурацилом заключается в том, что при окислительном аминировании 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона амидом калия и первичными алкиламинами нуклеофильной атаке подвергается преимущественно атом С(4), реакция с вторичными циклическими аминами дает исключительно 3-аминопроизводные, а при использовании вторичных ациклических аминов происходит аннелирование пиррольного кольца и образование пирролопиридазиноурацилов.

8. Показано, что переход от азиноурацилов к их Ы-оксидам сопровождается резким изменением реакционной способности азинового ядра по отношению к нуклеофилам. Чаще всего это проявлятся в глубокой трансформации азинового кольца или в изменении направленности аминирования.

А. Взаимодействие фервенулин-Ы^-оксида с вторичными алкиламинами и карбанионами СН-кислот приводит к раскрытию триазинового кольца и образованию 6-(диакиламинометиленгидразино)-1,3-диметилурацилов и 6-(2-ацетил-2-ацилвинил-гидразино)-1,3-диметилурацилов соответственно. К(1)-Оксид фервенулина под действием вторичных аминов рециклизуется в 8-алкиламинотеофиллины. В обоих случаях превращение начинается с нуклеофильной атаки по атому С(3).

Б. В отличие от 1,3-диметиллумазина, аминирующегося в системе алкиламин/окислитель исключительно по атому С(7), его Ы(5)-оксид реагирует с С-нуклеофилами и алкиламинами в отсутствии окислителя с образованием продуктов 6-замещения.

В. При окислительном аминировании ^2)-оксида 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона образуется смесь соответствующих 3-аминопроизводных с сохраненной Ы-оксидной функцией и без нее, в то время как преобладающим направлением реакции для самого пиридазиноурацила является 4-замещение. При использовании в качестве аминирующего агента циклогексил- или изопропиламина основная реакция сопровождается неожиданной гетероциклизацией, приводящей к аннелированию имидазолинового кольца. Установлено, что промежуточными продуктами данного превращения являются З-алкиламино-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионы.

9. Разработан новый подход к аннелированию имидазолинового и имидазольного колец к i азиновым ядрам, основанный на SN -методологии. Установлено, что взаимодействие 3-алкиламино-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионов с алкиламинами в присутствии окислителя приводит к образованию ранее неизвестных 1-11-2-К1-6,8-диметилимидазо[4',5';3,4]пиримидо[4,5-с]пиридазин-7,9(6Н,8Н)-дионов или 2-К-3-К'-6,8-диметилимидазо[5',4';3,4]пиримидо[4,5-с]пиридазин-7,9(6Н,8Н)-дионов.

10. Обнаружено, что побочными продуктами реакции 3-алкиламино-6,8-диметилпирими-до[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионов с циклогексиламином в присутствии окислителя являются семиядерные гетероциклические соединения, состоящие из циклогексанового кольца симметрично конденсированного по связям 1-2 и 3-4 с двумя пирроло[2',3';3,4]пиримидо[4,5-с]пиридазиновыми фрагментами. Их образование можно трактовать как каскадный процесс с повторяющимися стадиями окисления, нуклеофильного присоединения аминогруппы по С=К связям и нуклеофильного замещения водорода в пиридазиновом кольце. Дегидрирование данных соединений ведет к выделению полностью сопряженных полиядерных гетероциклов - первых изо-л-электронных аналогов все еще неизвестного ЗОя-электронного ароматического углеводорода дибензо[а,о]пицена.

12. Присоединение брома к тройной связи 6-(алкинил-1)-1,3-диметиллумазинов и последующее викариозное нуклеофильное замещение водорода Н(7), протекающее под действием тритиокарбоната натрия, приводят к образованию 2-11-6,8-диметилтиено[3,2-£]птеридин-5,7(6Н,8Н)-дионов.

13. Установлено, что циннолин и его Ы^-оксид в отличие от пиридазиноурацила не вступают в реакцию окислительного аминирования и тандемные превращения Бм11 I

Бм -типа. Единственное исключение - обнаруженная в настоящей работе реакция прямого алкиламинирования циннолин-Ы(2)-оксида по положению 3.

14. Впервые в ряду азиноурацилов осуществлены катализируемые комплексами палладия реакции кросс-сочетания. Показано, что 1,3-диметил-6-хлорлумазин и 6,8-диметил-З-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дион взаимодействуют с 1-алкинами в условиях реакции Соногашира, образуя ранее неизвестные 6- и 3-алкинилпроизводные соответственно.

15. Обнаружены новые типы реакций триазиноурацилов с нуклеофилами: а) [4+2]-циклоприсоединение с обратными электронными требованиями, в котором триазиноурацилы (фервенулин и изофервенулин) выступают в роли азадиена, а енамины или енолят-ионы служат диенофилами. Выявлена способность диэтиламина и триэтиламина служить источником диенофильной 2я-компоненты в реакциях азадиенового синтеза. Показано, что для успешного протекания реакции между диеном и алкиламинами необходимо наличие в реакционной смеси окислителя, способствующего превращению алкиламина в диенофил; б) разрушение триазинового кольца под действием вторичных аминов с элиминированием азота и образованием амидинов урацильного ряда.

16. Большинство найденных реакций имеет препаративную значимость и позволяет синтезировать ранее неизвестные или труднодоступные производные азиноурацилов и конденсированных систем на их основе, многие из которых являются аналогами известных природных соединений.

1. Brown D. J. Fused Pyrimidines. Part 3. Pteridines. In The Chemistry of Heterocyclic Compounds: A Series of Monographs', Taylor, E. C., Ed.; John Wiley & Sons; New York -Chichester Brisbane - Toronto - Singapore, 1988, vol. 24, part 3.

2. Heinisch L. Diamino-as-triazincarbonsauren aus 6-azalumazinen. J. Prakt. Chem. 1969, 311,438-444.

3. Watanabe K. A., Su T.-L.; Pankiewicz K. W., Harada K. Novel ring transformation reactions and their applications to the syntheses of potential anticancer heterocyclic compounds. Heterocycles 1984,21,289-307.

4. Billings В. K., Wagner J. A., Cook P. D., Castle R. N. The synthesis of pyrimido4,5-c.pyridazines and pyrido[2,3-d]pyrimidines related to toxoflavin and fervenulin. J. Heterocyclic Chem. 1975, 12, 1221-1224.

5. Навашин С. М. Некоторые итоги и перспективы развития науки и производства антибиотиков. Антибиотики 1972, 17, 1059-1067.

6. Streitwieser A. Molecular Orbital Theory for Organic Chemists', John Wiley & Sons: New York-London, 1961.

7. Nishigaki S., Ichiba M., Senga K. Synthesis of azolopyrimido5,4-e.-a.s-triazines and azolopyrimido[4,5-c]pyridazines related to fervenulin. J. Org. Chem. 1983,48,1628-1631.

8. Taylor E. C., Sowinskii F. New method for C-5 functionalization of pyrimidines. New routes to azapteridines and purines. Synthesis of fervenulin. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 1374-1375.

9. Van der Plas H., Wozniak M. Potassium permanganate in liquid ammonia. An effective reagent in the chichibabin amination of azines. Croatica Chimica Acta 1986, 59, 33-49.

10. Ван дер Плас X. Перманганат калия в жидком аммиаке эффективный реагент для аминирования азинов по Чичибабину. Химия гетероцикл. соедин. 1987, 1011-1027

11. Chupakhin О. N., Charushin V. N., Van der Plas H. Nucleophilic Aromatic Substitution of Hydrogen; Academic Press: San Diego, 1994.14