Формирования 2,1-бензизоксазолов в условиях реакции нуклеофильного ароматического замещения водорода

Цивов, Алексей Владимирович

Формирования 2,1-бензизоксазолов в условиях реакции нуклеофильного ароматического замещения водорода тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Цивов, Алексей Владимирович АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Ярославль МЕСТО ЗАЩИТЫ

2012 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Формирования 2,1-бензизоксазолов в условиях реакции нуклеофильного ароматического замещения водорода»

Автореферат диссертации на тему "Формирования 2,1-бензизоксазолов в условиях реакции нуклеофильного ароматического замещения водорода"

На правах рукописи

005042866

ЦИВОВ АЛЕКСЕЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

ЗАКОНОМЕРНОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ 2,1-БЕНЗИЗОКСАЗОЛОВ В УСЛОВИЯХ РЕАКЦИИ НУКЛЕОФИЛЬНОГО АРОМАТИЧЕСКОГО ЗАМЕЩЕНИЯ ВОДОРОДА

02.00.03 — органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 о

МОСКВА - 2012

005042866

На правах рукописи

ЦИВОВ АЛЕКСЕЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

02.00.03 — органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

МОСКВА-2012

Работа выполнена на кафедре органической и биологической химии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ярославский государственный университет им. П.Г. Демидова»

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор химических наук, профессор

Орлов Владимир Юрьевич

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор химических наук, профессор,

заведующий кафедрой органической и биологической химии ФГБОУ ВПО «Тульский государственный педагогический университет имени Л.Н.Толстого»

Атрощенко Юрий Михайлович

доктор химических наук, профессор, профессор кафедры органической химии ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный технический университет»

Плахтинский Владимир Владимирович

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ивановский государственный университет»

Защита диссертации состоится « ХЗ » мая 2012 г. в {>0С> часов на заседании диссертационного совета Д 212.139.01 при Московском государственном текстильном университете имени А.Н. Косыгина по адресу: 119071, Москва, ул. Малая Калужская, д. 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московский государственный текстильный университет имени А.Н. Косыгина»

Автореферат разослан « » апреля 2012 года

Ученый секретарь диссертационного совета к.х.н.

Алексанян К.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Реакции ароматического нуклеофильного замещения водорода являются одним из эффективных методов функционализации и периферийной модификации электронодефицитных аренов. Изучение закономерностей и особенностей механизмов таких реакций является ключом к управлению процессами органического синтеза, лежащими в основе производства органических реагентов многоцелевого назначения: мономеров, красителей, биологически активных веществ и других практически ценных соединений.

В качестве объекта исследования нами выбрано взаимодействие нитроаренов с карбанионами арилацетонитрилов, при котором реализуется нуклеофильное замещение атома водорода в нитросоединениях. Это приводит к образованию широкого ряда продуктов от хиноноксимов до гетероциклов. Примером последних служат 2,1-бензизоксазолы, получаемые при взаимодействии иара-замещенных нитроаренов с арилацетонитрилами и являющееся весьма перспективными полупродуктами многоцелевого назначения. Возможно использование 2,1-бензизоксазолов и их производных соединений в качестве биологически активных веществ, например лекарственных противораковых препаратов, биохимических клеточных рецепторов, активных компонентов при производстве биоиндикаторов.

На сегодняшний день сформировался значительный массив экспериментальных данных по особенностям протекания указанного типа реакций БмАг , однако к текущему моменту их систематизация и интерпретация является недостаточной, что делает невозможным построение полной модели, описывающей закономерности и механизм исследуемого процесса формирования 2,1-бензизоксазолов. Полная информация о механизме процесса, отсутствующая сегодня, должна включать достоверные данные о последовательности стадий реакции, природе лимитирующей стадии исследуемого процесса, электронных, энергетических и геометрических параметрах исходных и конечных структур и переходных состояний. Выявление указанных характеристик, за редким исключением, не поддается прямому экспериментальному определению, и требует комбинированных подходов с привлечением экспериментальных данных и теоретических методов, в частности, квантово-химического моделирования. Полученные при этом результаты позволят сделать заключение о ключевых стадиях процесса и превратить его в высокоэффективный инструмент органического синтеза.

Настоящая работа выполнена в соответствии с программами «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы, по направлению «Органическая и элементоорганическая химия. Аналитическая химия органических соединений» по темам «Синтетические возможности функционализации молекулярных карбо-, гетероароматических систем и углеродных наноструктур в жидкой и твердой фазах» ГК № П841, «Квантово-химическое и экспериментальное исследование реакционной способности карбанионов и сигма-комплексов в условиях реакции нуклеофильного замещения водорода в нитроароматических системах» ГК № 14.740.11.1185.

Цель и задачи работы. На основе систематизации экспериментальных и теоретических данных, разработки и верификации модели изучаемого процесса, сделать заключение по особенностям механизма процесса формирования 2,1-бензизоксазолов в реакциях нуклеофильного замещения водорода в нитроароматических системах с учетом влияния параметров среды. / V

Для ее достижения в работе решались следующие задачи:

1. Получить набор экспериментальных данных о закономерностях взаимодействия нитроаренов в арилацетонитрилами;

2. Систематизировать и обобщить экспериментальные данные по основным закономерностям варианта процесса ароматического нуклеофильного замещения водорода (реакций 8нАгн) - взаимодействия иора-замещенных нитроароматических соединений и арилацетонитрилов;

3. Построить на основе теоретических и экспериментальных данных модель процесса формирования 2,1-бензизоксазолов как ароматического нуклеофильного замещения водорода в иора-замещенных нитроаренах карбанионами арилацетонитрилов;

4. Провести квантово-химическое моделирование лимитирующей стадии процесса с целью определения параметров субстрата, реагента, переходных и конечных состояний, закономерностей и природы превращений.

5. На основе интерпретации экспериментальных данных и данных квантово-химического моделирования определить последовательность стадий реакции, сделать заключение о природе лимитирующей стадии процесса;

6. Сформулировать рекомендации для синтетических приложений реализации процесса.

Научная новизна. Получены оригинальные данные о закономерностях взаимодействия и оря-замещенных нитроаренов с арилацетонитрилами.

Синтезирован ряд гетероароматических соединений - 2,1-бензизоксазолов, в процессах взаимодействия иора-замещенных нитробензолов с арилацетонитрилами.

Впервые проведен систематический анализ имеющихся экспериментальных и квантово-химических данных по закономерностям реакций нуклеофильного замещения водорода в нитроароматических системах, и сделано заключение об особенностях механизма и природе лимитирующей стадии исследуемых процессов.

Проведенное моделирование структур субстрата, реагента и переходных состояний позволило определить энергетические характеристики для всех стадий исследуемого процесса.

С использованием методов квантовой химии осуществлен комплексный анализ реакций ароматического нуклеофильного замещения водорода на примере реакции взаимодействия иара-замещенных нитроаренов с карбанионами арилацетонитрилов, впервые предложена полная модель исследуемого процесса.

На основании полученных расчетных данных, а также на основе выявленной связи между результатами квантово-химического моделирования и экспериментальными синтетическими и кинетическими данными было сделано заключение о природе ключевой (лимитирующей) стадии исследуемого процесса -формировании гетероцикла. Была выполнена процедура верификации, подтвердившая правильность выбранной расчетной модели.

Предложены рекомендации для синтетической реализации процесса.

Практическая значимость. Получен ряд практически ценных гетероароматических соединений. Полученные данные необходимы для повышения предсказуемости управления процессами ароматического нуклеофильного замещения водорода. Приведенные результаты являются базисом эффективных методик получения широкого ряда практически ценных полифункциональных органических веществ, и позволяют расширить области применения процесса.

Положения, выносимые на защиту.

- закономерности и механизм процесса образования 2,1-бензизоксазольных циклов в реакциях нуклеофильного ароматического замещения водорода.

- природа ключевой стадии исследуемого процесса.

- структурные, энергетические и электронные параметры 2,1-бензизоксазо-лов, интермедиатов, переходных состояний, соотношение энергетических барьеров стадий процесса.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы доложены на следующих конференциях: IV и V школа-семинар молодых ученых «Квантово-химические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул» (Иваново, 2009 и 2011), Всероссийская научно-практическая конференция «Принципы зеленой химии и органический синтез» (Ярославль, 2009), 63 и 64 региональные научно-технические конференции студентов, магистрантов и аспирантов ВУЗов (Ярославль, 2010 и 2011), III Международная конференция "Химия гетероциклических соединений" (Москва 2010), Всероссийская научная конференция «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва 2010), XIV Молодежная конференция по органической химии (Екатеринбург, 2011), научная конференция «Current Topics in Organic Chemistry» (Новосибирск, 2011).

Публикации. Материалы диссертационной работы опубликованы в четырех статьях в рецензируемых журналах (в том числе 3-х, в журналах рекомендованных ВАК), в 5 материалах докладов и 4 тезисах докладов на конференциях и симпозиумах различных уровней.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической и экспериментальной частей, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 131 странице и содержит 37 схем, 42 рисунка, 19 таблиц, список литературы, включающий 132 наименования.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез 2,1-бензизоксазолов из нитросоединений, содержащих различные заместители в wapa-положении.

Одним из наиболее перспективных и современных методов синтеза 2,1-бензизоксазолов из иара-замещенных нитроаренов является нуклеофильное замещение водорода карбанионами арилацетонитрилов в спиртовой среде в присутствии щелочей. В настоящем разделе внимание уделено исследованию влияния структуры субстрата и реагента на протекание процесса. Реакция протекает в одноатомных алифатических спиртах в присутствии избытка гидроксида натрия. Установлено, что для осуществления целевой реакции основание необходимо брать как минимум в двукратном избытке, в противном случае преобладают побочные реакции (замещение галогенов и других нуклеофугов, гидролиза цианогруппы и др.).

Согласно данным литературных источников, образование 2,1-бензизоксазолов происходит только из иорт-замещенных нитробензолов (Схема 1). При взаимодействии нитробензола, орто- и л*ета-замещенных нитробензолов с фенилацетонитрилом образуются соединения хиноидной структуры (результат атаки карбаниона в пара-положение к нитрогруппе).

Результаты проведенных синтетических исследований по взаимодействию нитроаренов с арилацетонитрилами в пропаноле-2 в присутствии избытка гидроксида натрия представлены в таблице 1.

л—л ^.N NaOH

х—([ V- no2 + не —

\_/ 2 M'Y ROH x

1-12 13-22 23-52

Схема 1.

где X = C1 (1, 23-32), Br (2, 33-35), Q- (3, 36), Qf^ (4, 37), (5, 38-

41), (6. 42), COOH (7, 43,44), ^ДС^ (8> 45)' CONH^ (9> 46)' a-OC

(10,47), O-CK (11,48,49), ОСГ0^ (12> 5°)-

Ar = Ph (13,23,33,36-38,42,43,45-48,50), 3-Cl-C6H4 (14, 24), 4-Cl-C6H4 (15,25,34,39,44,49), 4-СНз-СбН, (16, 26), 3-CF3-C6H4 (17, 27), 2-CH30-C6H4 (18, 28),

4-СНзО-С6Н4(19,29,40),3,4-(СН30)2-С6Нз(20,30,41), Ql^(21,31), (22,32).

Для иара-замещенных нитробензолов характер протекания реакции в значительной степени определяется природой заместителя. Наиболее легко в реакцию вступают пара-хлор-, иора-бромнитробензолы. Несмотря на то, что галогены являются хорошо уходящими группами в реакциях SfjAr, в реализованных условиях их замещение их не наблюдается.

Установлено, что введение в иара-положение к нитрогруппе в бензольное кольцо сильных электроноакцепторных групп X = CN, СНО, СОСН3, СООСН3, COPh, COOPh, S02Ph приводит к созданию дополнительных реакционных центров и протеканию побочных процессов (замещение нитрогруппы, нуклеофильное присоединение по карбонильной группе, гидролиз).

Таблица 1. Условия проведения реакции 4-Х-нитробензолов с арилацетонитрилами, выходы 2,1-бензизоксазолов (растворитель: пропанол-2,

[нитросоединение] : арилацетонитрил] : [NaOH] = 1:1.5:6)

4- хс6н4 no2 X АгСН2 CN Ar Конечный продукт Выход антранила, % Условия реакции Т, °С/ время, ч

1 2 3 4 5 6 7

1 С1 13 Ph 23 96.2 20/4

1 С1 14 3-С1С6Н4 24 55.3 20/6

1 С1 15 4-ClC6H4 25 90.5 20/4

1 С1 16 4- CH3C6H4 26 68.8 20/10

С1 17 3-CF3CÖH4 27 37.2 20/10

1 С1 18 2- СНзО-СбЩ 28 21.1 20/6

1 С1 19 4- СН30-С6Н4 29 75.1 20/6

1 С1 20 3,4-(СН30)2-С6Н3 30 73.5 20/6

1 С1 21 а 31 32.4 20/6

1 С1 22 6о 32 56.9 20/6

2 Вг 13 Ph 33 91.1 20/4

2 Вг 15 4-С1С6Н4 34 87.3 20/4

__Таблица 1. (продолжение)

1 2 3 4 5 6 7

2 Вг 19 4- СНзО-СеН, 35 39.1 20/10

3 РЬ 13 РЬ 36 39.1 60/20

4 РЮ 13 РЬ 37 40.2 60/20

5 "Р-о 13 РЬ 38 90.5 20/4

5 15 4-С1С6Н4 39 88.1 20/4

5 г1 с— 19 4- СН30-С6Н4 40 63.4 20/10

5 н,с-° с — 20 3,4-(СНзО)2-С6Нз 41 67.1 20/20

6 н.с-0 сн. 13 РЬ 42 87.6 20/4

7 СООН 13 РЬ 43 65.6 20/10

7 СООН 15 4-С1С6Н4 44 57.3 20/10

8 13 РЬ 45 67.6 20/10

9 сош2 13 РЬ 46 55.5 20/6

10 13 РЬ 47 52.7 60/20

11 <х>\ 13 РЬ 48 53.1 60/20

11 15 4-С1С6Н4 49 44.1 60/20

12 ссг 13 РЬ 50 48.1 60/20

Структура арилацетонитрилов также существенно влияет на направление протекания процесса. Наличие заместителя в оршо-положении бензольного кольца в структуре арилацетонитрила также в значительной степени снижает выход целевых антранилов. Вероятнее всего, это связано со стерическими эффектами, осложняющими образование сгн-комплекса и последующую циклизацию.

Таким образом, отмечен значительный набор структурных факторов, влияющих на закономерности протекания изучаемого процесса. Формирование инструментов управления этой реакцией требует четкого понимания особенностей механизма и природы ключевой стадии процесса. Изучение указанных аспектов приведено в дальнейших разделах работы.

2. Анализ экспериментальных данных по взаимодействию пара-замещенных нитроаренов с карбанионами арилацетонитрилов.

Анализ результатов исследования процесса взаимодействия пара-замещенных нитроаренов с арилацетонитрилами, имеющихся в некоторых литературных источниках, показал, что ранее на основании интерпретации полученных данных в рамках орбитальной модели взаимодействия было сделано заключение об особенностях природы лимитирующей стадии процесса -полагалось, что лимитирующей стадии процесса соответствует стадия формирования а -комплексов. Однако, появившиеся позднее экспериментальные данные заставили более критически подойти к представленной ранее модели процесса.

Так, при анализе литературных источников, посвященных исследованию процесса взаимодействия арилацетонитрилов с нитроаренами, не имеющими заместителя в нора-положении, был получен важный экспериментальный результат - обратимость процесса образования арилцианометилен-иара-хинонмонооксимов.

Схема 2.

Это позволило сделать предположение об обратимости стадий процесса взаимодействия арилацетонитрилов с иара-замещенными нитроаренами с участием аналогичных интермедиатов (А)-(С), за исключением последней ассоциативной стадии - циклизации и образования конечных 2,1-бензизоксазолов (Схема 2).

Также, в ходе данной работы нами было проведено исследование возможных вариантов дальнейшего превращения стн-комплексов в продукты реакции с привлечением квантово-химического моделирования. В качестве модельного процесса рассматривали взаимодействие 4-нитрохлорбензола с фенилацетонитрилом, приводящее в конечном итоге к образованию 5-хлор-З-фенил-2,1-бензизоксазола. На основании предложенной схемы дальнейших превращений были рассчитаны квантово-химические характеристики (метод РМЗ) гипотетических интермедиатов, конечного продукта в этой реакции и переходных состояний для всех предполагаемых стадий процесса согласно схеме 3.

О. .0" НО^ ,0" „.

N0, N Н N рь N-0

С1 С1 (А) С1 (В) С1 (С) С1 (О)

Схема 3.

Данные по энергетическим параметрам интермедиатов и переходных состояний указанного направления процесса представлены на рисунке 1.

450 400 350 300 250 200 150 100 50 О

Рис. 1. Энергетическая диаграмма процесса формирования 5-хлор-З-фенил-2,1 -бензизоксазола.

В результате проведенного исследования было установлено, что для последней стадии процесса наблюдается резкое увеличение энергии переходных состояний. Это

73,37

может быть связано с сильной поляризацией рассмотренных структур (отщепление неорганического аниона), которая в реальных условиях в значительной степени нивелируется сольватацией. Однако в целом, сравнение приведенных энергетических характеристик интермедиатов и переходных состояний показывает, что наиболее затрудненным для представленной цепи превращений является стадия циклизации. Следовательно, это противоречит полученным ранее данным о стадии образования ан-комплексов, как о лимитирующей стадии изучаемой реакции.

3. Теоретическая модель исследуемого процесса.

Таким образом, на основании анализа и интерпретации экспериментальных данных, данных литературных источников и исследования закономерностей протекания целевой реакции, в ходе данной работы была установлена следующая теоретическая модель изучаемого процесса (Схема 4):

На первой стадии, молекула фенилацетонитрила переходит в щелочной среде в устойчивый карбанион и далее в этом виде вступает в реакцию с нитробензолом, что приводит к образованию стн-комплекса с зарядом -1.

Вторая стадия - переход атома водорода на нитрогруппу с участием

растворителя.

-оя

СЫ 1 О, О"

сн2 и* 9Н

Аг х^Н

Н20

МО.

сы

+СН-Аг

ОН-

х=н

X ко"

н-оя

о оО М*

I] =

г н £н С Аг СЫ но-

йон

Схема 4.

Третья стадия - переход второго атома водорода на нитрогруппу с одновременным отщеплением воды. При этом образуется ионная форма продукта реакции, которая при взаимодействии арилацетонитрилов с иард-замещенными нитроаренами с последующей циклизацией приводит к формированию 2,1-бензизоксазолов, а при взаимодействии арилацетонитрилов с нитроаренами, не имеющими заместителя в иорд-положении к нитрогруппе, приводит к образованию иара-хинонмонооксимов. Тем самым реализуется четвертая стадия, завершающаяся образованием конечных продуктов реакции. Согласно предложенной теоретической модели, эта стадия может являться ключевой (лимитирующей) стадией, ведущей к образованию конечных 2,1-бензизоксазолов.

Таким образом, установление закономерностей протекания стадии циклизации 4, как предполагаемой лимитирующей стадии всего процесса, является весьма важным для понимания процессов формирования 2,1-бензизоксазольных циклов. Один из возможных путей проверки гипотезы о природе лимитирующей стадии, и верификации предложенной теоретической модели - это использование методов квантово-химического моделирования совместно с анализом комплекса имеющихся экспериментальных данных.

4. Влияние пространственной структуры переходного интермедиата к возможность реализации процесса циклизации.

Объектом дальнейшего исследования являлся интермедиат (С), получаемы: при взаимодействии фенилацетонитрила с иард-замещенными нитробензолами, : переходящий в конечный продукт - 5-Х-3-фенил-2,1-бензизоксазол (Э).

Проведенное моделирование возможных устойчивых конфигурации пространственного строения интермедиата (С) показало, что он може существовать в виде четырех стереоизомерных форм (СО, (С2), (С3), (С4) (рис. 2 отличающихся друг от друга расположением группы N0, и взаимны расположением цианогруппы СЫ и фенильного кольца.

Рис. 2. Стереоизомеры интермедиата (С) С целью изучения процесса протекания стадии циклизации и реализации формирования 2,1-бензизоксазольного цикла, для стереоизомерных форм (С|)-(С, проводилось моделирование отрыва цианогруппы. При этом выполнялас оптимизация геометрии и исследование зависимости энергии системы пр:_ увеличении длины связи С9-С11 от начального значения 1,4 А до 3,5 А с шагом ОД А. Данное исследование выполнялось для модельного соединения (Х=1) заместителем С1. Профили ГТПЭ (поверхностей потенциальной энергии построенные для всех четырех стереоизомеров (С]) - (С4), представлены на рис. 3.

(СО - (С4). По оси У - шкала относительных энергий ДЕ0ХН, (нулевой урове; -соответствует конфигурации с минимальной полной энергией).

В результате проведенного исследования было установлено, что осуществление стадии циклизации в процессе образования 2,1-бензизоксазолов возможно только после формирования стереоизомера (С3) интермедиата (С), в пространственной структуре которого наблюдается максимальное сближение предполагаемых реакционных центров - атомов углерода С9 и кислорода 018.

5. Исследование траектории перехода системы вдоль направления «интермедиат - конечный продукт».

Далее, для исследования направления предполагаемого реакционного пути была выполнена процедура поиска внутренней координаты реакции (IRC, intrinsic reaction coordinate). При этом для структур - предполагаемых переходных состояний были рассчитаны матрицы вторых производных полной энергии по внутренним координатам (матрицы Гесса). В результате были получены значения мнимых частот, соответствующие линейным, вращательным и трансляционным колебаниям моделируемых структур. Согласно методике процедуры поиска IRC, наибольшее по модулю значение мнимой частоты соответствует внутренней координате реакции -т.е. параметру, изменение которого приводит к следованию вдоль пути реакции и переходу от начальных структур к конечным.

Oís"

N CN N-013

Схема 5.

Было показано (см. табл. 2), что наибольшие по модулю значения мнимой частоты во всех полученных гессианах (для исследованных структур с рядом заместителей Х=1-8) соответствуют изменению координаты С9018, т.е. сближению/удалению предполагаемых реакционных центров - атомов углерода С9 и кислорода 018 (Схема 5). Это подтверждает правильность предполагаемого механизма внутримолекулярной нуклеофильной атаки, происходящей при сближении указанных реакционных центров.

Таблица 2. Наибольшие по модулю значения мнимых частот переходных

№ X Мнимая частота, см"1 Соответствие

1 С1 -535,01 Линейное колебание вдоль направления С9018

2 Вг -389,79

3 Ph -549,37

4 PhO -499,71

5 Н,С-° 1 с — Hf-o' -537,02

6 н,с-°.с_ Hf-o' 'сн, -563,64

7 СООН -611,39

8 кр-о' сн\J -558,29

Таким образом, проведенное исследование позволило установить механизм реализации перехода системы «интермедиат - конечный продукт» от промежуточных соединений к конечным продуктам реакции, и тем самым подтвердить правильность и обоснованность выбранной модели реакции.

6. Формирование 2,1-бензизоксазольного цикла. Исследование влиянк растворителя, и природы заместителя в структуре субстрата г характеристики процесса циклизации.

Согласно принятой методике расчета, для моделирования внутримолекулярнс нуклеофильной атаки при формировании 2,1-бензизоксазольных цикле, осуществлялось последовательное сближение реакционных центров вдо! направления внутренней координаты реакции, т.е. производилось уменьшен*:: межатомного расстояния С9-018 от значения 3.0 А до 1.3 А с шагом 0.1 А. Пр_ этом были рассмотрены структуры с рядом заместителей Х=1-8.

Было установлено, что при расстояниях С9-018 1.3-1.5 А происходк предполагаемый отрыв цианогруппы С1Ш12 с последующим образованием 2,г

бе---------------------------■ — 1,4

Рис. 4. Образование 2,1-бензизоксазольного цикла, соответствует расстояние С9-018 1.3-1.5 А. а) - без растворителя, б) - в присутствии 2-х молекул метанола.

Оптимизация геометрии и расчет энергетических параметров исследуемы: соединений выполнялись в программе PC GAMESS v. 7.0, с использование неэмпирического метода расчета (неограниченное приближение Хартри-Фок UHF) и базисного набора 6-31G(d,p). Визуализация результатов расче\ J выполнялась с использованием программного пакета ChemCraft, version 1. Оптимизация геометрических параметров выбранного интермедиата (( проводилась с учетом влияния катиона Na+ (рис. 4, атом 19), как в газовой фазе, т; и с учетом влияния растворителя. Расчет с учетом влияния положителы заряженного противоиона Na+ соответствует моделированию условий протекай! реакции в щелочной реакционной среде. Учет влияния растворителя использованием 2-х молекул метанола соответствует дискретной сольватационнс: модели (специфическая сольватация). Согласно данным литературных источнике введение в систему более чем двух молекул растворителя не оказыва-существенного влияния на геометрические параметры и электронную структу] моделируемых соединений.

Для рассматриваемых структур были получены профили ППЭ систем, интермедиат - конечный продукт, соответствующие уменьшению межатомног: расстояния С9-018. Данные результаты, приведенные в шкале относительна энергий ДЕ0ТН, представлены на рис. 5 - без учета растворителя, и на рис. 6 - ; присутствии двух молекул метанола.

800 700 600 500

л С О

г 400

300

i" t-

ш 200 <

100 о

1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 1,8 1,9 2 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 2,6 2,7 2,8 2,9 3 3,1 Расстояние между реакционными центрами С9-018, А

Рис. 5. Профили ППЭ в зависимости от длины связи С9-018 без учета влияния растворителя

350 300 250

О 200 |

ct 150

u5 юо <i

50 0

1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 1,8 1,9 2 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 2,6 2,7 2,8 2,9 3 3,1 Расстояние между реакционными центрами С9-018, А

Х= —•—1 - — -2 —»—3 -■*-■ 4 ж- 5 - » -6 4- 7 -8

Рис. 6. Профили ППЭ в зависимости от длины связи С9-018 в присутствии растворителя

Анализ полученных профилей ППЭ показывает, что для галогензамещенных соединений (Х=1,2) значения активационного барьера оказались ниже, чем для структур с заместителями ароматической и диоксолановой природы (Х=3-8), как без учета влияния растворителя (на величину -300 кДж/моль), так и с учетом влияния растворителя (величина -100 кДж/моль). Также установлено, что учет влияния растворителя показывает снижение значений барьеров активации в пределах 300-400 кДж/моль, т.е. введение растворителя способствует облегчению процесса циклизации, и дополнительно стабилизирует интермедиаты. Полученные результаты хорошо согласуются с экспериментальными данными, свидетельствующими о том, что протекание процессов формирования 2,1-бензизоксазолов возможно только в среде растворителя.

7. Исследование связи энергетических характеристик процесса данными кинетических исследований.

Для подтверждения предположения о соответствии между лимитирующе стадией процесса и исследуемой стадией циклизации была изучена связь межд._ эффективными кинетическими параметрами реакции - значениями эффективнь констант скорости кЭф процесса образования соответствующих 2,1-бензизоксазоло установленными ранее для структур с рядом заместителей Х=1-экспериментальным путем, и расчетными значениями энергетических параметре :: переходных состояний указанных соединений. Согласно методике проведет исследования, была изучена корреляционная зависимость величин 1п кэф от значена энергии переходных состояний Епс, полученными в результате квантово-химическо! моделирования процесса циклизации. Графики полученных закономерности: j представлены на рис. 7 и рис. 8 (без учета и с учетом влияния растворителя).

R2 = 0,950

140 160 180

Епс, кДж/моль

400 500

Епс, кДж/моль

Рис. 7. Зависимость 1п кэф от Епс без учета влияния растворителя

Рис. 8. Зависимость 1п кэф от Епс с учетом влияния растворителя Показано, что наблюдается линейная корреляция между энергетически характеристиками переходного состояния стадии циклизации, полученными в хо, : квантово-химического моделирования в данной работе, и значениями эффективнь: констант скорости исследуемого процесса. Величина достоверности аппроксимаг: R составляет 0,936 без учета растворителя, и 0,950 в случае учета растворителя.

Анализ полученных результатов по корреляционной зависимости расчетных и экспериментальных параметров реакции позволяет сделать вывод о том, что именно стадия циклизации в процессах формирования 2,1-бензизоксазольных циклов при взаимодействии иара-замещенных нитробензолов с карбанионом фенилацетонитрила является лимитирующей, и определяющей основные закономерности протекания исследуемого процесса. Данный результат подтверждает предложенное заключение о природе лимитирующей стадии в реакциях формирования 2,1-бензизоксазолов.

ВЫВОДЫ:

1. Проведено комплексное экспериментальное и теоретическое исследование реакций нуклеофильного ароматического замещения водорода - взаимодействия арилацетонитрилов с иара-замещенными нитробензолами, в результате которого получены данные об общих закономерностях процесса.

2. Синтезирован ряд 2,1-бензизоксазолов на основе реакции взаимодействия пара-замещенных нитробензолов и разнообразных арилацетонитрилов, получены данные для построения модели процесса.

3. На основе собственных экспериментальных и литературных данных предложена теоретическая модель исследуемой реакции, предложена последовательность стадий в процессах образования 2,1-бензизоксазолов.

4. При проведении квантово-химического моделирования стадии циклизации показано, что основным этапом при формировании 2,1-бензизоксазолов является внутримолекулярная нуклеофильная атака, соответствующая сближению реакционных центров и приводящая к последующему отрыву уходящей цианогруппы и замыканию 2,1-бензизоксазольного цикла.

5. Построены профили поверхностей потенциальной энергии, соответствующие указанным процессам формирования 2,1-бензизоксазольных циклов, установлены термодинамические параметры и значения энергетических барьеров процессов образования 2,1-бензизоксазолов.

6. На основании анализа связи расчетных и экспериментальных кинетических данных (построение корреляционной зависимости Епс и логарифмов эффективных констант скорости) подтверждена достоверность вывода о соответствии стадии формирования 2,1-бензизоксазольных циклов и лимитирующей стадии процесса.

7. Показано влияние растворителя на протекание исследуемого процесса в соответствии с выбранной дискретной сольватационной моделью - введение растворителя способствует снижению значений активационных барьеров, и облегчению процесса циклизации. Полученные результаты полностью подтверждаются экспериментальными данными.

ОСНОВНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ:

Список публикаций в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК

1) Орлов В.Ю., Котов А.Д., Цивов A.B. Закономерности и механизм взаимодействия арилацетонитрилов с нитроаренами // Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. 2011, Т. 54, №. 4, С. 6-10

2) Орлов В.Ю., Котов А.Д., Цивов A.B. Андреева К.В. Квантово-химическое моделирование стадии циклизации процесса образования 2,1-бензизоксазолов. // Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. 2011, Т. 54, №. 10, С. 41-44

3) Орлов В.Ю., Котов А.Д., Цивов A.B. Андреева К.В. Моделирование процесса образования 2,1-бензизоксазолов с учетом влияния заместителя в структуре субстрата // Башкирский химический журнал. 2011, Т. 18, № 3, С. 48-51

Другие публикации

4) Цивов A.B., Котов А.Д., Орлов В.Ю. Квантово-химическое моделирование процесса образования о - комплексов в реакции взаимодействия пара-нитрохлорбензола с фенилацетонитрилом // Материалы IV-ой школы-семинара «Квантово-химические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул» Иваново, ИГХТУ, 20-22 мая 2009. С. 122-124

5) Цивов A.B., Котов А.Д., Орлов В.Ю. Квантово-химическое моделирование процесса образования ст - комплексов в реакции взаимодействия пара-нитрохлорбензола с фенилацетонитрилом // Материалы конференции «Принципы зеленой химии и органический синтез», Ярославль, ЯрГУ, 2009. С. 71-74

6) Цивов A.B., Базлов Д.А., Орлов В.Ю. Квантово-химический анализ взаимодействия иора-замещенных нитробензолов с фенилацетонитрилом в реакциях S„Ar // Тезисы докладов 63 региональной научно-технической конференции студентов, магистрантов и аспирантов ВУЗов. Ярославль, ЯГТУ, 2010. С. 14

7) Цивов A.B., Орлов В.Ю. Анализ закономерностей процесса образования 2,1-бензизоксазолов с использованием методов квантово-химического моделирования // Материалы 1П Международной конференции "Химия гетероциклических соединений", посвященной 95-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста. Москва, МГУ, 2010, С. 214

8) Орлов В.Ю., Котов А.Д., Цивов A.B. Моделирование процесса внутримолекулярного нуклеофильного замещения при образовании 2,1-бензизоксазолов с использованием методов квантовой химии // Вестник ЯрГУ. Серия естественные и технические науки. №2 2010, С. 98-100

9) Цивов A.B. Орлов В.Ю., Котов А.Д., Андреева К.В. Моделирование процесса формирования бензизоксазольного цикла с учетом влияния заместителя в структуре субстрата // Успехи синтеза и комплексообразования: Тезисы докладов Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной Международному году химии. 18-22 апреля 2011 М.: РУДЫ, 2011. С. 140

10) Андреева К.В., Цивов A.B. Орлов В.Ю. Исследование закономерностей процесса формирования бензизоксазольного цикла методами квантовой химии // Тезисы докладов 64 региональной научно-технической конференции студентов, магистрантов и аспирантов ВУЗов. 4.1. Ярославль, ЯГТУ, 20 апреля 2011. С. 37

11) Цивов A.B. Орлов В.Ю., Котов А.Д., Андреева К.В. Квантово-химическое изучение процессов формирования бензизоксазольного цикла в условиях реакции внутримолекулярного нуклеофильного замещения водорода // Материалы IV-ой школы-семинара «Квантово-химические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул»: сб. науч. ст. - Иваново, ИвГУ, 2011. С. 244

12) Цивов A.B. Орлов В.Ю., Котов А.Д., Андреева К.В. Влияние структуры субстрата на реакционную способность процесса нуклеофильного ароматического замещения в реакциях образования 2,1-бензизоксазолов. И Материалы XIV молодежной конференции по органической химии - Екатеринбург, 2011, С. 512-514

• 13) Tsivov А.V., Orlov V.U., Kotov A.D., Andreeva K.V. The influence of substratum structure on the reactivity of nucleophilic aromatic substitution in 2,1-benzisoxazole formation process // Scientific conference "Current Topics in Organic Chemistry" Novosibirsk, 2011, P. 199

Подписано в печать 26.04.12 Формат бумаги 60x84/16 Бумага множ. Усл.печ.л. 1,00 Заказ 158 Тираж 80 ФГБОУ ВПО «МГТУ имени А.Н. Косыгина», 119071, Москва, ул. Малая Калужская, 1

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Цивов, Алексей Владимирович, Ярославль

61 12-2/457

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «ЯРОСЛАВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

ИМ. П.Г.ДЕМИДОВА»

ФОРМИРОВАНИЕ 2,1 -БЕНЗИЗОКСАЗОЛОВ В УСЛОВИЯХ РЕАКЦИИ НУКЛЕОФИЛЬНОГО АРОМАТИЧЕСКОГО ЗАМЕЩЕНИЯ ВОДОРОДА

Диссертация

на соискание ученой степени кандидата химических наук

На правах пукописи

Цивов Алексей Владимирович

02.00.03 - Органическая химия

Научный руководитель;

доктор химических наук, профессор Орлов В.Ю,

Ярославль - 2012

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ..............................................................................................................5

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР................................................................................10

1.1 Нуклеофильное замещение водорода...................................................................................\ 0

1.1.1 Викариозное нуклеофильное замещение водорода..........................15

1.1.2 Кине- и теле-замещение водорода......................................................19

1.1.3 Окислительное нуклеофильное замещение водорода...................... 22.

1.2. Использование методов квантовой химии для прогнозирования структуры и свойств химических соединений................................................29

1.2.1 Неэмпирические методы......................................................................33

1.2.2 Выбор базисного набора......................................................................33

1.2.3 Полуэмпирические методы..................................................................34

1.2.4 Методы теории функционала плотности...........................................36

1.2.5 Особенности квантово-химического моделирования анионных

систем..............................................................................................................37

1.2.6. Квантово-химическое моделирование процессов нуютеофильного ароматического замещения...........................................................................38

2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ...................................................................42

2.1 Взаимодействие яаря-замещенных нитроаренов с

арилацетонитрилами...........................................................................................42

2.1.1 Синтез 2,1-бензизоксазолов из нитросоединений, содержащих различные заместители в шра-положении..........................................43

2.1.2 Анализ экспериментальных данных по взаимодействию пара-замещенных нитроаренов с карбанионами арилацетонитрилов ..................49

2.1.3 Теоретическая модель процесса взаимодействия ш/?<я~замещенных нитробензолов с фенилацетонитрилом...................................................... 5 8

2.2 Исследование стадии формирования 2,1-бензизоксазольных циклов..................................................................................................................60

2.2.1 Влияние пространственной структуры переходного интермедиата на возможность проведения реакции..........................................................60

2.2.2. Исследование процесса протекания стадии

циклизации.....................................................................................................66

2.2.2.1 Изучение процесса отрыва цианогруппы................................66

2.2.2.2. Исследование процесса структурной трансформации

стереоизомеров ключевого интермедиата...................................................69

2.2.2.3 Исследование сближения потенциальных реакционных центров............................................................................................................73

2.2.3 Исследование траектории перехода системы вдоль направления «интермедиат - конечный продукт».............................................................77

2.2.4 Формирование 2,1-бензизоксазольного цикла. Исследование влияния типа заместителя в структуре субстрата......................................86

2.2.5 Изменение распределения электронной плотности в процессе формирования 2,1 -бензизоксазольного цикла............................................91

2.3 Исследование связи энергетических характеристик процесса с данными

кинетических исследований............................................................................102

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ............................................................... 107

3.1 Методика синтеза целевых продуктов......................................................107

3.1.1 Исходные соединения........................................................................107

3.1.2 Методика проведения реакции...................................................................................108

3.1.3 Методика определения структуры соединений...............................108

3.1.4 Идентификация полученных соединений...............................................................109

3.2 Методика квантово-химического моделирования.............. .....................114

3.2.1 Поиск оптимальной геометрической конфигурации, расчет полной энергии соединения..................................................................................... 114

3.2.2 Построение профилей поверхности потенциальной энергии........ 115

3.2.3 Расчет HESSIAN-ob.....................................................................................................116

3.2.4 Расчет энтальпии реакций........................... .......................................117

3.2.5 Расчет свободной энергии и констант равновесия реакции.......... I 18

3.2.6 Поиск переходных состояний.....................................................................................118

3.2.7 Моделирование следования системы по внутренней координате реакции..............................................................................................................120

4. ВЫВОДЫ.........................................................................................................122

5. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ............................................................................... 124

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Реакции ароматического нуклеофильного замещения водорода являются одним из эффективных методов функционализации и периферийной модификации электронодефицитных ареиов. Изучение закономерностей и установление особенностей механизмов таких реакций является ключом к управлению процессами органического синтеза, лежащими в основе производства многих органических реагентов многоцелевого назначения: мономеров, красителей, фармацевтических препаратов, биологически активных веществ и других практически ценных соединений.

В качестве объекта исследования нами выбрано взаимодействие нитроаренов с карбанионами арилацетонитрилов, при котором реализуется нуклеофильное замещение атома водорода в нитросоединениях. Это приводит к образованию широкого ряда продуктов от хиноноксимов до гетероциклов. Примером последних служат 2,1 -бензизоксазолы, получаемые при взаимодействии ияра-замещенных нитроаренов с арилацвтоншрилами и являющееся весьма перспективными полупродуктами многоцелевого назначения. Так, возможно использование 2,1-бензизоксазолов и их производных соединений в качестве биологически активных веществ, например лекарственных противораковых препаратов [1], биохимических клеточных рецепторов [2], ферментных ингибиторов [3,4], а также активных компонентов при производстве биоиндикаторов [5].

На сегодняшний день сформировался значительный массив экспериментальных данных по особенностям протекания и закономерностям указанного типа реакций 8кАги, однако к текущему моменту их систематизация и интерпретация является недостаточной, что делает невозможным построение качественной и полной модели, описывающей закономерности и механизм исследуемого процесса. Имеющиеся предположения являются спорными и не позволяют объяснить все наблюдаемые закономерности.

Полная информация о механизме процессов формирования 2,1-бензизоксазолов в условиях нуклеофильного замещения водорода, отсутствующая сегодня, должна включать достоверные данные о последовательности стадий реакции, природе лимитирующей стадии исследуемого процесса, электронных, энергетических и геометрических параметрах исходных и конечных структур и переходных состояний. Выявление указанных характеристик, за редким исключением, не поддается прямому экспериментальному определению, и требует комбинированных подходов с привлечением экспериментальных данных и теоретических методов, в частности, квантово-химического моделирования. Полученные при этом результаты позволят сделать заключение о ключевых стадиях процесса и превратить его в управляемый и высокоэффективный инструмент органического синтеза.

Настоящая работа является частью научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре органической и биологической химии Ярославского государственного университета им. П.Г. Демидова, и выполнена в соответствии с программами: «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы по направлению «Органическая и элементоорганическая химия. Аналитическая химия органических соединений» по темам «Синтетические возможности функционал изации молекулярных карбо-, гетероароматических систем и углеродных наноструктур в жидкой и твердой фазах» ГК № П841, «Квантово-химическое и экспериментальное исследование реакционной способности карбанионов и сигма-комплексов в условиях реакции нуклеофильного замещения водорода в нитроароматических системах» ГК № 14.740.11.1185.

Для ее достижения в работе решались следующие задачи:

- получить набор экспериментальных данных о закономерностях взаимодействия нитроаренов в арилацетонитрилами;

- систематизировать и обобщить экспериментальные данные по основным закономерностям варианта процесса ароматического нуклеофильного замещения водорода (реакций 8^Агн) - взаимодействия /шра-замещенных нитроароматических соединений и арилацетонитрилов;

- построить на основе теоретических и экспериментальных данных модель процесса формирования 2,1 -бензизоксазолов как ароматического нуклеофильного замещения водорода в иара-замещенных нитроаренах карбанионами арилацетонитрилов;

- провести квантово-химическое моделирование лимитирующей стадии процесса с целью определения параметров субстрата, реагента, переходных и конечных состояний, закономерностей и природы превращений.

- на основе интерпретации экспериментальных данных и данных квантово-химического моделирования определить последовательность стадий реакции, сделать заключение о природе лимитирующей стадии процесса;

- сформулировать рекомендации для синтетических приложений реализации процесса.

Научная новизна.

Получены оригинальные данные о закономерностях взаимодействия 77<яра-замещенных нитроаренов с арилацетонитрилами.

С использованием методов квантовой химии осуществлен комплексный анализ реакций ароматического нуклеофильного замещения

водорода на примере реакции взаимодействия ш/>а-замещенных нитроаренов с карбанионами арилацетонитрилов, впервые предложена полная модель исследуемого процесса.

На основании полученных расчетных данных, а также на основе выявленной связи между результатами квантово-химического моделирования и экспериментальными синтетическими и кинетическими данными было сделано заключение о природе ключевой (лимитирующей) стадии исследуемого процесса - формировании гетероцикла. Была выполнена процедура верификации, подтвердившая правильность выбранной расчетной модели.

Предложены рекомендации для синтетической реализации процесса.

Положения, выносимые на защиту.

закономерности и механизм процесса образования 2,1-бензизоксазольных циклов в реакциях нуклеофильного ароматического замещения водорода.

- природа ключевой стадии исследуемого процесса.

- структурные, энергетические и электронные параметры 2,1-бензизоксазолов, интермедиатов, переходных состояний, соотношение энергетических барьеров стадий процесса.

научно-технические конференции студентов, магистрантов и аспирантов ВУЗов (Ярославль, 2010 и 2011), III Международная конференция "Химия гетероциклических соединений" (Москва 2010), Всероссийская научная конференция «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва 2010), XIV Молодежная конференция по органической химии (Екатеринбург, 2011), научная конференция «Current Topics in Organic Chemistry» (Новосибирск, 2011).

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Нуклеофильное замещение водорода

Реакции нуклеофильного замещения в аренах и гетероаренах в сравнении с процессами ароматического электрофильного замещения отличаются большим разнообразием нуклеофугов. В этих реакциях, наряду с традиционными замещаемыми группами, в качестве которых выступают атомы галогена или нитрогруппа, алкоксиды и т.п., возможно осуществление замещения различными нуклеофилами «нетрадиционных» уходящих групп, таких как атомы водорода, цианогруппа и др.

Одним из наиболее существенных недостатков метода нуклеофильного замещения галогена, нитрогруппы и др. является необходимость предварительного введения в ароматическое ядро нуклеофугов, причем обладающих достаточной мобильностью. Этого недостатка лишен способ функционализации аренов путем нуклеофильного замещения водорода (8>Дг1!). Процессы 8кАг" - эффективные методы построения связей С-С(яр3), С-С {зр2), С-С О/?), С-Ы, С-О, С-Р, С-8, С-На1 и конструирования разнообразных органических соединений путем атаки нуклеофила на незамещенный атом я-дефицитных аренов и гетероаренов. Кроме этого, использование реакций нуклеофильного замещения водорода позволяет не только вводить новые группы в ароматическое или гетероароматическое ядро, но и создавать новые гетероциклические фрагменты, обеспечивающие синтезированным соединениям уникальные свойства.

Исследованию и систематизации теоретических аспектов нуклеофильного ароматического замещения водорода посвящено значительное количество работ [6-11]. Возможно протекание нуклеофильного замещения водорода через образование комплексов с переносом заряда, ион-радикальных солей или другие элементарные стадии, но чаще всего оно включает в себя образование отрицательно заряженного а!'-комплекса и его превращение в продукты реакции [11-13].

где Е\УХл - электроноакцепторная группа. Схема 1.1.

На сегодняшний день большинство авторов сходится в том, что общепринятый механизм нуклеофильного замещения в ароматическом ряду включает двустадийное протекание реакции (схема 1.2). Первая стадия представляет собой атаку нуклеофила У" на атом углерода, обычно связанный с заместителем, приводящую к образованию промежуточного ст-комплекса:

Схема 1.2.

Это приводит к нарушению ароматичности системы, так как тип гибридизации атома углерода в реакционном центре переходит из зр2 в зр3, образуя связь с нуклеофильным агентом и сохраняя связь с заместителем X. При этом нарушается симметрия бензольного кольца, а группы X и V выводятся из плоскости кольца. Затем, на второй стадии отщепление аниона X приводит к реароматизации системы и завершению реакции нуклеофильного замещения. Предполагается, что в общем случае лимитирующей стадией данного процесса может быть как образование ст-комплекса, так и его распад.

Даже в том случае, когда электронодефицитный арен содержит атомы галогена и водорода в одинаково активированных положениях, образование ©"-комплекса происходит быстрее, чем ст-комплексов Мейзенгеймера по другим положениям [12,14]. Нуклеофильная атака может закончиться образованием а1'-комплекса и его диссоциацией на исходные реагенты или привести к продуктам замещения водорода. Это зависит во многом от участия электроноакцепторной группы (чаще всего нитрогруппы) в делокализации отрицательного заряда.

Сра�