Нуклеофильное замещение водорода в нитроаренах карбанионом фенилацетонитрила тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

о,

г^" На правах рукописи

СОКОВИКОВ Ярослав Валерьевич

НУКЛЕОФИЛ1»НОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ ВОДОРОДА В НИТРОАРЕНАХ КАРБАНИОНОМ ФЕКИЛАЦЕТОНИТРИЛА

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации

на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ярославль - 1998 г.

Работа выполнена в Ярославском государственном университете им. П.Г.Демидова на кафедре общей и биоорганической химии

Научные руководители: доктор химических наук, проф.

Копейкин В.В.

доктор химических наук, проф. Орлов В.Ю.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, проф.

Плахтинский В.В.

доктор химических наук, проф. Келарев В.И.

Институт органической химии им. Н.Д.Зелинского Российской

академии наук.

Ведущая организация:

Защита состоится 27 ноября 1998 года в 1400 часов на заседания диссертационного совета К 064.12.06 при Ярославском государственном университете им. П.Г. Демидова по адресу: 150057, г. Ярославль, пр. Матросова, 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЯрГУ им. П.Г. Демидова по адресу: 150000, г.Ярославль, ул. Кирова 8/10

Автореферат разослан: 27 октября 1998 г.

Ученый секретарь диссертационного совета к.х.н.

ШВЫРКОВА Н.С.

Актуальность проблемы. Проблема функшганщшзации ароматических систем традиционно является одной из центральных в органическом синтезе. В последнее время одним из перспективных методов функционализации считается нуклеофильное замещение водорода. К реакциям этого типа относится взаимодействие карбаниона фенилацетонигрила (ФАН) с нитроаренами. Этот процесс представляет значительный теоретический и практический интерес. Продукты этой реакции - 5-замещенные-3-фенил-2,1-бензизоксазолы -относятся к химическим реактивам многоцелевого назначения. Актуальными являются вопросы о границах применимости этого метода функционализации, а также изучение особенносте;'! протекания реакции при различных температурных условиях.

Настоящая работа является частью научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре общей и биоорганической химии Ярославского государственного университета им. П.Г. Демидова и выполнена в соответствии с программами "Тонкий органический синтез" (те:.;а "Синтез ароматических соединений, содержащих различные высокореакционостюсобные функциональные группы"), "Университеты России" (тема "Разработка теоретических основ синтеза полифункциональных ароматических соединений многоцелевого применения", № гос. регистрации 01940000799).

Цели работы:

- изучение влияния структуры нитроароматического соединения на возможность протекания . процесса нуклеофильного замещения водорода карбанионом фенилацетонитрила;

- изучение закономерностей реакции нитроароматических соединений с карбанионом фенилацетонитрила;

- синтез новых 2,1-бензизоксазолов из различных мононятроароматических субстратов, а также бис-2,1-бензизоксазолов из динитроароматических соединений с различными мосгаковыми группами.

Научная новизна. Изучены закономерности реакции викариозного нуклеофильного замещения водорода в п-замещениых нитроаренах с использованием препаративных, кинетических методов и квантово-химического моделирования. Подтверждена применимость индекса реакционной способности, основанного на модели орбитальных взаимодействий, для предсказания возможности протекания реакции. Сделано предположение о связи структуры a-комплексов с направлением процесса. Установлены границы применимости изучаемого метода функцконалшацпи. На основе установленных закономерностей разработаны эффективные методы синтезов моно- и бис-(2, Ьбензтоксазолов) содержащих различные заместитагги и мосгаконые группы.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза и получен ряд 2,1-беюизоксазолов с разнообразными заместителями (галогены, диоксолан-содержащие, производные дифенилоксида, гетероароматические производные и др.) и бис-(2,1-бензизоксазолы) с различными мостиковыми группами (кислород- и серусодержащими, производными алкенов и алкинов, гетероциклическими фрагментами). Т.о. расширена сырьевая база для синтеза полифункциональных ароматических соединений многоцелевого назначения. Выбраны условия синтеза 5-галоген-3-фенил-2,1-бензизоксазолов, обеспечивающие высокие выходы и степень чистоты.

В ходе исследования синтезировано 26 химических соединений, в т.ч. 10 не описанных в литературе. По некоторым из них проводится экспертиза на биологическую активность. Положения выносимые на защиту.

1. Закономерности нуклеофильного замещения водорода в мононитроароматических соединениях харбанионом фенилацегонитрила

2. Определение границ применимости метода функционализации нитроароматических систем карбанионом фенилацегонитрила.

Апробация работы. Результаты исследований доложены на Юбилейной конференции Биологического факультета ЯрГУ им. П.Г. Демидова, Ярославль, 1996; V Международно:"! конференции '"Наукоемкие химические технологии", Ярославль. 1998; International memorial I.Postovsky conference on organic chemistry, Екатеринбург, 1993; Молодежной научной школе no органической химии, Екатеринбург, 1998.

Публикация. По теме диссертации опубликованы 1 статья и 5 тезисов докладов на различных конференциях.. Объем работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической и экспериментальной частей, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 123 страницах, включает 13 таблиц, 10 рисунков. Список литературы включает 152 источников.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

1. Синтезы 2,1 -бензизоксазолов.

Для определения границ применимости функционализации л-нитроароматических соединений методом нуклеофильного замещения водорода карбанионом феншгацетонитрила проведены синтезы 2,1-бензизоксазолов из 34 нитроароматических и нитрогетероароматических субстратов и проанализированы полученные результаты. Процесс протекает по схеме:

N0,

СМ

где К - согласно таблиц I и 2. Результаты синтезов приведены в таблицах I и 2.

Таблица 1.

Результаты синтезов 2,1-бенизоксазолов из мононитроароматических субстратов и их реакционная способность.

К, в скобках указан индекс реакционной способности (ИРС), *10-2; (подробно рассмотрен в разделе 2.4)

Выход ~ 90%, 1=20°С, 3-4 ч.

1С1 - (9.2671); 2 Вг - (9.6258); 3 I - (9.4769);

Н,С® о

21 с— -

н£-0' \ -Ч сн-

^ (7.8364); 5 ^"о (7.8899)

продолжение тао лицы 1

Выход ~ 90 %, 1= 60°С, 28 ч.

6 сн> (6.6293)

Выход ~ 50 %, 1= 60°С, 20 ч.

7О" (7.9176); 8 О- (7.0745);

стт 12 ^ (-)

(7.9176); 8 ^ (7.0745); 9=' (7.7864);

10 \=/ \ (7.6163); п'45^^' (7.1803);

Выход ~ 70 %,1 = 20°С ,5 ч.

13 НООС- (10.5448)

Смесь с исходным, I = 60 °С, 20 ч.

---Г''/ \

и 0 - 4 (7.6674); ]5 ^ 46.745!};

ч > ТИ> св,г~ ( - )

Смола, I = 60 °С, 20 ч.

ЦОгЫ - (65.3584); 18 НО-Н2С - (7.6923); (7.2139);

20 (9.8569)

продукт не образуется

21 НО - (8.1425); 22 Н3С - (- ); 23 Н3С-0 - (-);

24 Н3С-СН2-0 - (7.6396); 25 Н2Ы - (6.6126); 26(Н3С)2М- (6.5054)

СИ,

I С1

27 н,с'с^н- (.); 28 (-);

Таблица 2.

Синтезы 2,1-бенизоксазолов из мононитрогетероароматических субстратов и их реакционная способность.

Продукт субстрат с указанием ИРС, МО-2

Выход ~ 63 %, 1 = 60°С, 20 ч.

РВ 29 о (7.5990)

м^-о 0 ' ГЛ- Н,С 1 II 1] I Л-О н2с~о Н!С. с . 30 о- (9.3886)

! V._' ) -О Г 21 о (15.1781)

продукт не образуется

° ^ Г тт Ч-А- А, X, 32 ^ (0.0471)

- Г>НУЧ><° Х--У о (8.2034)

- СкТУ^' З^Ч/Ч-Ч^ (4.2667)

Согласно данным табл. 1 и 2 с наибольшими выходами были проведены синтезы 2,1-бензизоксазолов из п-нитрогалогенбензолов (вещества 1-3). При этом наблюдается селективное замещение водорода (замещение галогена отсутствует). Некоторые п-замещенные нитробензолы в реакцию

.........„.»..„ „„„——„..,..,. .. ю п

т I,* I р*;;¡,11 п^, чу. 1 мии\и 1 - глли

выходы 2,1-бензизоксазолов крайне низки (вещества И - 20). Для объяснения этих результатов были проведены кинетические исследования и расчет квантово-химических характеристик субстратов.

2. Кинетические закономерности реакции.

Контроль за ходом реакции при кинетических исследованиях осуществлялся на основании изучения изменения концентрации исходных л-замещениых нитроароматических соединений, которая определялась полярографическим методом. Были выбраны условия псевдопервого порядка с использованием метода изоляции. Порядок и константу скорости реакции рассчитывали на основании зависимостей концентраций исходного продукта ог времени методами Вант-Гоффа и интегральным.

2.1 Зависимость скорости реакции от температуры.

Исследования температурной зависимости проводились в интервале 303 - 328 К. В качестве модельного соединения использовался 4-нитрохлорбензол. Зависимость 1п кЭф от 1/Т для 4-нитрохлорбеюола приведена на рис. 1.

Зависимость 1п кэф от 1/Т для 4-нитрохлорбензола имеет точку перегиба. Такая форма аррениусового графика свидетельствует о протекании процесса по двум альтернативным путям. Важно отметить, что в обоих температурных интервалах образуется один и тот же продукт - 5-хлор-3-фенил-2,1-

3.0 5.05 ЗД 3.13 3.2 3!! 3.3 3.35

in, * 11Н

Рис. ] Зависимость In кэф - 1/Т ([и-НХБ]о = 30 моль/м3, [ФАН]« - 435 моль/м3, [NaOHJo = 1250 моль/м3). бензнзоксазол. Следовательно смена пути реакции при повышении температуры tie приводит к изменению конечного продукта превращения, а лишь к изменению характера промежуточных стадий. Аналогичные закономерности были получены при изучении температурной зависимости для 2\4'-днхлор-4-шггродифе!!илокснда. Аррениусов график для этого соединения гагоке имел перегиб (при температуре, лежащей в том же диапазоне, что и для 4-нитрохлорбензола). Эти данные позволяют сделать вывод, что закономерности реакции полученные для 4-нитрохлорбензола не являются специфическими и могут быть распространены на другие п-замещенные нитроарены, вступающие в реакцию с карбанионом ФАН. Возможны и исключения. Для 4-(1,3-диоксолан-2-ил)нитробензола на аррениусовом графике перегиба не обнаруживается, что возможно связано с подавлением одного из путей реакции или нахождением перегиба вне исследованного интервала температур. Термодинамические параметры процесса

для 4-нитрохлорбензола, 2,,4'-д}Ш1ор-4-питроднфенилоксида и 4-(1,3-диоксолан-2-ил)нитробензола представлены в таблице 3.

Таблица 3

Эффективные параметры активации реакции и-замещенных нитроаренов с карбанноном ФАН

Диапазон температур Еа, кД ж/моль ДН*, кД ж/моль ДБ*, Дж/(моль*К) 1п А

4-нитрохлорбензол

<314 К 29,2+1,5 2б,б±1,3 -252,0±13 2,41±0,02

>314 К 91,4±3,9 88,7±4,0 -57,7+2,5 25,9+0,1

2',4'-дихлор-4-нитродиС )ешшоксид

<314 К 5,8±1,3 3,2+1,1 -310,8±15 1,8+0,1

>314 К 31,2+3,7 28,6+3,8 -230,9±3,5 7,9+0,1

4-(1,3-диоксолан-2-ил)нитробензол

303 - 328 К 42,6+1,8 40,0±! ,3 -192,7+12 | 6,3+0,05

В предыдущем исследовании (диссертация А.Д. Котоиа) было проведено изучение закономерностей реакции в нижнем интервале температур (при температуре 303 К). Представляет интерес проведение подобных исследований при температуре выше 314 К (модельное соединение - 4-нитрохлорбензол), что и было сделано при температуре 320 К. Задачей такого исследования является установление характера различий в закономерностях протекания реакции при различных температурных интервалах.

2.2 Влияние растворителя на скорость реакции.

Было проведено исследование кинетических закономерностей реакции в ряду алифатических спиртов, использованных в качестве растворителя. Полученные данные приведены на рис. 2. Для их интерпретации использованы акцепторные числа (AN) - параметр, характеризующий электрофильные свойства растворителя. Известно, что с увеличением AN повышаются электрофильные свойства растворителя, что ведет к увеличению сольватации атакующего нуклеофила. Согласно рис. 2 скорость реакции снижается с увеличением AN растворителя. Это объясняется более сильной сольватацией карбаниона ФАН, чем образующегося с-комнлекса, чго приводит к увеличению активационного барьера. На основании полученных данных можно сделать вывод, что лимитирующей стадией процесса при исследованном пути реакция является образование новой С-С связи.

AN

Рис. 2 Зависимость 1п кэф - AN ([л-НХБ]о = 20,85 моль/м3, [ФАН]о = 435 моль/м3, [NaOH]n = 750 моль/м3, Т = 320 К).

2.3 Зависимость скорости реакции от концентрации щелочи.

Влияние концентрации щелочи на скорость реакции представлено на рис. 3. Нелинейный характер этой зависимости свидетельствует о сложном участии щелочи в данном процессе. Полученная закономерность оказалась аналогичной зависимости эффективной константы скорости от концентрации щелочи при температуре 303 К.

15

*КН 15

г I

19

! 4 4 8 » 11 14 1« 18 М

[№ОН], * 10-, мачь/м'

Рис. 3 Зависимость кэф - [№ОН] ([»-НХБ]о = 20,85 моль/м3, [ФАН].;, - 435 моль/м3, Т = 320 К).

2.4 Зависимость скорости реакции от заместителя в нитроарене.

Проведены исследования зависимости скорости реакции от природы заместителя в субстрате. Были выбраны соединения, содержащие следующие заместители:

Для количественной интерпретации полученных данных нами использованы подходы, связанные с моделью орбитальных взаимодействий, т.е. взаимодействия НВМО субстрата (донорный компонент) и ВЗМО реагента (акцепторный компонент). В предыдущей работе (диссертация Котова А.Д.) было установлено, что в реакциях образования 2,1-бензизоксазолов из «-замещенных нитробензолов положение реакционного центра определяется орбитальным фактором. В ряде работ по нуклеофилыюму замещению была показана применимость комбинированного индекса реакционной способности (ИРС) по Клопману:

взаимодействующих центров; е - диэлектрическая проницаемость растворов; г - член куяоновского отталкивания между атомами г и б; т - занятые орбитапи донора электронов; п - валентные орбнталн акцептора электронов; С - электронная плотность граничных орбиганей на реакционном центре; /? - резонансный интеграл. В нашем случае с учетом того, что реакционный центр субстрата характеризуется структурой НВМО, а вклад реагента постоянен ИРС припивает вид:

ДЕ„ = ~, где С],- вклад атома о-углерода, ДЕ - разность энергий

НВМО субстрата и ВЗМО реагента. Проведенные расчеты квантово-химических характеристик методом АМ1 исследованных субстратов позволили получить значения их ИРС. Зависимость 1п к,ф от ИРС приведена на рис. 4. Наблюдаемая линейная зависимость 1п кэф - ИРС (г=0.95)

ДЕ,

индексы

с;

ИРС, * 10'

Рис. 4 Зависимость 1п к-,ф - ИРС ([нитросоединения1о -~ 10,425 моль/м3, [ФАН]о = 435 моль/м3, [ЫаОН]о = 1250 моль/м3, Т = 320 К), позволяет сделать предположение, что скоростьопределяющеа стадией процесса является образование новой связи.

3. Обсуждение кинетических данных.

Характер зависимости эффективной хонсгаиты скорости от температуры позволил сделать вывод о существовании двух параллельных процессов образования 2,1-бензизоксазолов с различными активационными барьерами. Кинетические исследования проведенные ранее при температуре 303 К (что соответствует одному из альтернативных путей реакции) и исследования, проведенные при температуре 320 К (что соответствует другому пути) показали сходство обоих направлений в характере закономерностей - одинаковая скоростьопределяющая стадия, сходная зависимость эффективной константы скорости от концентрации щелочи, природы растворителя и заместителя в субстрате. Нами было

сделано прсдпололсккс, что различия между путями реакции связано ст образованием с-комплексов различной изомерной структуры. Примеры образования подобных изомеров описаны в литературе. При присоединении карбаииона ФАН к 4-нитрохлорбензолу образуется а-комплекс с 2 ассиметрическими атомами углерода (см. рис. 5), что позволяет ожидать появление четырех изомеров а-комплекса. Методами квантово-химических расчетов моделировалась структура изомерных ст-комплексов.

Рис. 5 Структура о-комплекса Сравнение энергетических параметров (теплоты образования, полная энергия и др.), полученных на основе квантово-химических расчетов, показало их различие но этим характеристикам. Это указывает на потенциальную возможность

преобладания различных форм (^-комплекса при различных температурах и не противоречит данным кинетических исследований.

4. Использование индекса реакционной способности для интерпретации препаративных данных.

Согласно препаративным исследованиям возможность синтеза 2,1-бензизоксазолов зависит от соотношения скоростей целевой и побочных реакций. При высокой скорости основной реакции (время реакции 3- 4ч., комнатная температура) процесс селективно протекает как замещение водорода, при низкой (20 -23 ч., t=60°C') начинают преобладать побочные процессы: распад поииядеряых субстратов по оксидным и другим мостикам, образование азоксисоединегпш и т.д. При кинетических исследованиях было показана применимость выбранного индекса реакционной способности для характеристике изучаемого процесса Т.о. можно ожидать, что паце-лъа с высоким значением И PC (более 7.0*102) будут взаимодействовать с карбанионом фенилацетонитрила с большой скоростью, побочные процессы не будут играть заметной роли. Для веществ с низким индексом (менее 7.0*10 2) снижается скорость реакции, начинают преобладать побочные процессы. Для интерпретации результатов препаративных синтезов были проведены квантово-химические расчеты методом AMI для большинства использованных нитроароматических соединений. На основе этих данных были рассчитаны ИРС для этих веществ (см. табл. 1 и 2). Согласно данным таблиц 1 и 2, а также данным кинетических исследований можно сделать вывод,

что выбранный нами ИРС может удовлетворительно использоваться для объяснения и предсказания результатов синтезов. Однако имеются и целый ряд исключений, связанных со снижением селективности процесса и дезактивацией ароматического ядра. Первое возникает из-за появления дополнительных реакционных центров или из-за способности субстрата существовать в условиях реакции в виде ЫН- или СН-кислот. Так, с точки зрения низкой селективности, объясняются неудачи синтезов 2,1-бензизоксазолов из л-мстокси- и й-этокси-нитробензолов (вещества 23 и 24), а также л-нитроацетанилида (27), причем в последнем случае даже выделяется продукт конкурирующей реакции - и-нитроанилин. л-Нитроанилин (25), его производные (26) и производное бензимидазолов (33) имея высокий ИРС не вступают' в реакцию, по-видимому, из-за способности существовать в условиях реакции в виде N11-кислоты. Тем более, что рассчет ИРС для аниона п-нитроанилина показал резкое падение индекса (6.61*10 2 для п-нитроанилина и 3.49*!О2 для аниона.). В виде СН-кислоты существует в реакционной массе «-нитротолуол (22) и п-нитробензиловый спирт (18), что объясняет неудачу синтезов бензизоксазолов из этих продуктов. В частности для п-нипгротолуола образуются продукты самоконденсации.

С другой стороны сопряжение неподеленной электронной пары О или N заместителя вызывает дезактивацию атакуемого бензольного кольца. Этим объясняется неудача синтеза бензизоксазола из ДЛ^диметил-и-нитроанщщна (26) и п-нитрофенола (21). Ослабление этого сопряжения в п-нитробензойной кислоте (13) приводит к успешному синтезу соответствующего 2,1-бензизоксазола. Также сильно

затрудняется присоединение карбаннсна к сильны?« аписпам, что осуществляется в случае нитропрогаводного о-фталевой кислоты. На основании проведенных исследований можно сформулировать следующие условия, определяющие селективность процесса- викариозного нуклеофилыюго замещения водорода карбанионом ФАН в 4-замещенных нитроароматических соединениях:

1. Отсутствие способности в условиях реакции проявлять свойства СН- или NH-кислот;

2. Заместитель в субстрате не должен быть донором электронной пары, способной вступать в сопряжение с бя-электронной системой атакуемого кольца;

3. Заместитель в субстрате не должен создавать других реакциоин их центров.

5. Синтез 5ис-(2,1 -бетнзоксазолов) из дгаштроссздинегош.

Изучаемый метод ф>национализации был распространен « на динитроароматические соединения, содержащие различные мостиковые группы (таблица 4). Получень-г препаративные данные могут быть интерпретированы с использованием выбранного ИРС. Значения последнего, полученные на основе квантово-химических расчетов методом AMI для 4,4'-динитродифенилоксида (5.99* 1(H) указывают на низкую скорость процесса и на значительную роль побочных реакций. Это вполне согласуется с экспериментальными данными -продолжительность процесса более 20 ч., выделен ряд побочных веществ: продуктов деструкции бис-(2,1-бензизоксазола) по оксидному мосту; азоксипроизводные и т.д. Данные квантово-химических расчетов для 4,4'-динитродифенила указывают на

отсутствие четкой локализации реакционного центра (значения индекса реакционной способности атомов углерода, находящихся в о-положении по отношении к нитрогруппе, составляет 6.48*1 (И, а для атомов углерода, расположенных в .ад-положениях по отношению к нитрогруппе - 5.83*102). В результате эксперимента мы наблюдали образование смолообразных продуктов, не поддающихся очистке.

Таблица 4.

Синтезы бис-(2,1-бензизоксазолов) из различных динитроароматических субстратов.

(1 = 60°С, 20 - 24 ч.)

Субстрат Продукт, выход

Ч 1 - О О РЛ РЬ 35%

и 1 . О о о-л /■-о и> РЬ 55%

/>-С2С-< Уч - о %—' о 0 ^ РЬ 50%

¿^ х-у> РЬ РЬ 50%

оу&хХоХУУХ-* о о" йпсхдт, ° РЬ Р" ° 53%

м-м -Гг10 1! о о' РЬ РЬ 86%

Продолжение таблицы 4.

м I _ о о Ph Ph 30%

О 0~ Ph Ph 75%

О £ Оу-О' "ОЦ-« о о" -

Результаты, полуленные на основании исследовании динитроароматических систем, дополняют предположения, сделанные ранее при изучении мононитроароматических систем. В результате взаимодействия карбаииона ФАН с моно- и дипитроароматическими субстратами в среде спирт/щелочь происходит реакция VS>;ArH в о/юю-положении к нитрогруппе, а в процессе дальнейших прекращений образуются мопс- и бтге-2.1-бензизоксазолы, являюгцлеся химическими продуктами многоцелевого назначения. Эта реакция является удобным и практически важным методом функционализации моно- и динитроароматических веществ.

ВЫВОДЫ

1. Проведены препаративные, кинетические исследования и квантово-химическое моделирование реакции нитроаренов с карбанионом фенилацетонитрила. Это позволило определить границы применимости метода нуклеофилыюго замещения водорода карбанионом

фенилацетонитрила для функционализации я-замещенных нитроароматических соединений:

Отсутствие способности в условиях реакции проявлять свойства СН- или ЫН-кислот; Заместитель в субстрате не должен быть донором электронной пары, способной вступать в сопряжение с 6гс-электронной системой атакуемого кольца; Заместитель в субстрате не должен создавать других реакционных центров.

2. Исследована зависимость кинетических параметров от температуры. Установлено наличие двух альтернативных пулей получения 2,1-бснзизоксазолов. Сделано предположение о связи существования этих путей с образованием различных изомеров с-комплексов на лимит ирующей стадии процесса.

3. Установлено, что для определения границ применимости изучаемого процесса возможно использование индекса реакционной способности, основанного на модели орбитальных взаимодействий. Значение индекса реакционной способности при протекании замещения водорода не ниже 5.0*102. Показана применимость данного подхода и к динитроароматическим субстратам.

4. Получен ряд 2,1-бензизоксазолов и " бис-(2,1-бензизоксазолов) из широкого круга нитро- и динитроароматических субстратов, содержащих различные заместители и мосгиковые группы.

5. Полученные сведения о механизме процесса и о границах применимости данного метода функционализации позволяют определить круг субстратов, способных

вступать в реакцию с карба пионом фенилацетонитрила с

образованием 2,1-бензизоксазолов.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1 .Региоселективность при нуклеофилыюм ароматическом замещении водорода./ Орлов В.Ю., Котов А.Д., Соковиков Я.В. и др.// Тез. юбилейной конф. Биологического факультета ЯрГУ им. П.Г. Демидова, Ярославль, 1996. - с. 146 - 147.

2.Закономерности нуклеофильного замещения водорода в нитроарснах./ Соковиков Я.В., Орлов В.Ю., Котов А.Д. и др.// Тез. Молодежной научной школы по органической химии, Екатеринбург, 1998. - с. 80 - 81.

3.Synthesis and properties of 2,1-benzisoxazoles./ Orlov V.Yi', Kciov A.D., Sokovikov Ya.V. et el.// International memorial I.Postovsky conference on organic chemistry, Ekaterinburg, 1998. - p. 102.

4.Полпфункциональные азотсодержащие ароматические соединения: синтез, структура, свойства./ Миронов Г.С., Бегунов P.C., Соковиков Я.В. и др.// Вести. Межд. академии высшей школы. - 1998. - >fö 2(4). - с. 62 - 69.

5.Функционализация ннтроароматических соединений./ Орлов В.Ю., Котов А.Д., Соковиков Я.В. и др.// Тез. V Международной конференции "Наукоемкие химические технологии", Ярославль, 1998.-е. 138 -140

6.Синтез биологически активных гетероциклических соединений./ Соковиков Я.В., Орлов В.Ю., Котов А.Д. и дрЛ Тез. V Международной конференции "Наукоемкие химические технологии", Ярославль, 1998.-е. 188 - 189.

ЯРОСЛАВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

СОКОВИКОВ Ярослав Валерьевич

НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ ВОДОРОДА В НИТРОАРЕНАХ КАРБАНИОНОМ ФЕНИЛАЦЕТОНИТРИЛА

02.00.03 - Органическая химия

Научные руководители: Доктор химических наук, профессор Копейкин В.В.

Доктор химических наук, профессор Орлов В.Ю.

На правах рукописи

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ярославль 1998

СОДЕРЖАНИЕ

стр.

ВВЕДЕНИЕ....................................................................................4

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.........................................................9

1.1 Замещение водорода, протекающее через

окисление о-комплекса................................................9

1.1.1 Самопроизвольное окисление.............................9

1.1.2 Реакции окисления внешними окислительными агентами............................... 14

1.2 Викармозное нуклеофильное замещение

водорода (УБкАг11)......................................................17

1.2.1 Влияние структуры нитроарена.........................19

1.2.2 Влияние структуры карбаниона......................„23

1.2.3 Эффект среды и ориентация замещения............31

1.2.4 Механизм процесса ¥8тяАгн...............................36

1.2.5 Реакции, близкие по механизму к УЗкАг11.........38

1.3 Кине- и теле- замещение.................................................40

1.3.1 Общий механизм реакций кине- и

теле- замещения.................................................41

1.3.2 Кине- и теле- замещение в гетероароматических соединениях................,.........................,.......,....44

1.4 Методы синтезов 2,1 -бензизоксазолов (ангранилов)....47

2. ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ..........................................................49

2.1 Объект исследования......................................................49

2.2 Синтезы 2,1 -бензизоксазолов.........................................50

2.3 Кинетические закономерности реакции........................57

2.3.1 Зависимость скорости реакции

от температуры..................................................57

2.3.2 Влияние растворителя на скорость реакции.....63

2.3.3 Зависимость скорости реакции

от концентрации щелочи..................................66

2.3.4 Зависимость скорости реакции

от заместителя в нитроарене............................69

2.4 Обсуждение кинетических данных................................73

2.5 Интерпретация результатов препаративных исследований в свете кинетических закономерностей реакции...............................................................................80

2.6 Синтез бис-(2,1 -бензи зоксазолов) из дин и [росоеди нени й......................................................... .90

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ........................................96

3.1 Исходные продукты.......................................................96

3.2 Методики проведения реакций......................................97

3.3 Методики анализов........................................................99

3.4 Идентификация полученных соединений....................100

ВЫВОДЫ.................................................................................... Л 05

ЛИТЕРАТУРА..............................................................................107

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность проблемы. Проблема функционализации ароматических систем традиционно является одной из центральных в органическом синтезе. До недавнего времени основным способом функционализации являлось электрофильное замещение водорода. Однако этот метод мало применим к различным электроно дефицитным аренам, например, нитропроизводным, ввиду низкой реакционной способности этих соединений в подобных реакциях [1, 2, 3]. Поэтому актуальной становится проблема нуклеофильного замещения водорода. В отличие от электрофилъно го замещения нуклеофильное замещение водорода является малоизученным и зачастую трудноосуществимым процессом. Это связано прежде всего с необходимостью отщепления водорода в виде крайне нестабильного и трудно уходящего гидрид-аниона [3, 4]. В современном органическом синтезе существуют три основных способа. нуклеофильного замещения водорода. Это окислительное замещение, викариозное и группа способов называемых кине- и теле-замещение.

Общим для этих процессов является то, что отрицательный заряд передается другой группе, участвующей в реакции, при этом исчезает необходимость отрыва гидрид-аниона. Эта группа далее в процессе реакции либо окисляется (окислительное замещение) либо отщепляется (другие виды замещения) [1, 3, 5 -7]. Получающиеся в результате проводимых процессов продукты имеют большое значение как в традиционных отраслях их применения (органический синтез, производство красителей, фотоматериалов и т.д.), так и в таких бурно развивающихся

отраслях современной техники как авиастроение, приборостроение, электроника. Они используются прежде всего как исходные вещества для синтеза мономеров для производства различных полимеров. В то же время большинство из этих веществ известны своей биологической активностью и являются перспективными для фармацевтической промышленности, производства пестицидов [4, 8, 9, 10].

Большой интерес представляет использование в качестве нуклеофила карбаниона фенилацетонитрила с различными моно-и ди нитроаро мати чески ми системами [11, 12]. Процесс протекает в среде спирт/щелочь и осложняется последующей циклизацией продукта реакции в 5-замещенные-3-фенил-2,1 -бензизоксазолы (антранилы). Эти соединения являются химическими продуктами широкого назначения, а также обладают биологической активностью [10 - 13]. В работе [14] были сделаны предположения о механизме реакции, построена математическая модель, выяснена лимитирующая стадия, проведены первоначальные кинетические исследования, которые выявили интересные особенности реакции, нуждающиеся в дальнейшем изучении. Также актуальным является вопрос о границах применимости этого метода функционализации ароматических систем.

Настоящая работа является частью научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре общей и биоорганической химии Ярославского государственного университета им. П.Г. Демидова и выполнена в соответствии с программами "Тонкий органический синтез" (тема "Синтез ароматических соединений, содержащих различные высоко реакционно-способные функциональные группы"),

"Университеты России" (тема "Разработка теоретических основ синтеза полифункциональных ароматических соединений многоцелевого применения, N гос. регистрации 01940000799).

Цели работы:

- изучение закономерностей реакции викариозного нуклеофильного замещения водорода карбанионом фенилацетонитрила в мононитроароматических системах в диапазоне температурных условий, где осуществляется протекание реакции по альтернативным путям;

- определение границ применимости этого метода функционализации с помощью модели орбитальных взаимодействий;

- разработка методов синтеза новых 2,1 -бензизоксазолов из различных мононитроароматических субстратов, а также бис-2,1-бензизоксазолов из динитроароматических соединений с различными мостиковыми группами.

- моделирование структуры а-комплексов, образующихся в результате присоединения карбаниона фенилацетонитрила к субстрату с использованием квантово-химических расчетов.

Научная новизна. Впервые изучены закономерности реакции викариозного нуклеофильного замещения водорода в мононитроароматических «-замещенных системах с помощью кинетических исследований в области различных альтернативных путей реакции. В результате квантово-химических расчетов предположена структура о-комплексов и ее связь с направлением процесса. С помощью квантово-химических расчетов и препаративных синтезов установлены границы применимости этого метода функционализации. На основе установленных закономерностей разработаны эффективные

методы синтезов moho- и бис-2,1 -бензизоксазолов содержащих различные заместители и мостиковые группы. Подтверждена применимость модели орбитальных взаимодействий для предсказания возможности протекания реакции.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза целого ряда моно- и бис-2,1 -бензизоксазолов, содержащих различные заместители и мостиковые группы, являющиеся промежуточными соединениями в синтезе мономеров, биологически активных веществ.

Получен широкий ряд 2,1 -бензизоксазолов с разнообразными заместителями (галогены, диоколан-содержащие, производные дифенилоксида, гетероароматические производные) и бис-(2,1 -бензизоксазолы) с различными мостиковыми группами (кислород- и серу- содержащими, производными алкенов и алкинов, гетероциклическими фрагментами). Т.о. расширена сырьевая база для органического синтеза.

Определены оптимальные условия синтеза 5-галоген-З-фенил-2,1 -бензизоксазолов обеспечивающие высокие выходы и степень чистоты.

В ходе исследования синтезировано более 25 химических соединений, в т.ч. 10 не описанных в литературе. По некоторым из них проводится экспертиза на биологическую активность.

Положения выносимые на защиту.

1. Определение лимитирующей стадии при двух температурных режимах, определяющих различные пути реакции.

2. Определение границ применимости метода с использованием препаративных синтезов и модели граничных орбитальных взаимодействий.

3. Определение полуколичественного критерия для предсказания результатов синтеза 2,1-бензизоксазолов из различных нитроароматических субстратов, содержащих заместители в п-положении.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Замещение водорода, протекающее через окисление

а-комплекса

1.1.1 Самопроизвольное окисление.

Одним из способов замещения водорода в ароматических системах является окисление а-комплекса, образующегося при присоединении нуклеофила к кольцу. Хорошо известны [3 - 7] реакции окисления комплексов Мезенгеймера и им аналогичных. Часто такое окисление протекает самопроизвольно, без дополнительного введения внешних окисляющих агентов, но их присутствие ускоряет реакцию и позволяет довести процесс до конца. Т.о., окисление ст-комплексов с образованием продуктов замещения водорода может протекать как под действием других молекул самого субстрата, так и под действием внешних окисляющих агентов. Наиболее разнообразны механизмьг реакций окисления первого типа. Следует отметить, что наиболее традиционными субстратами для подобных реакций являются нитроарены, поскольку уже содержат такие активные внутренние окисляющие агенты как нитрогруппы [4]. Рассмотрим наиболее важные из механизмов подобных реакций с различными нитроароматически-ми субстратами и нуклеофилами.

Классический механизм подобных реакций можно рассмотреть на примере реакции Циммермана, где происходит взаимодействие ж-динигробензола (м-ДНЕ) с ацетоном в основной среде [4, 15, 16]. Первоначально образуется ст-комплекс (1) м-ДНБ с ацетоном, причем этот комплекс достаточно стабилен и

может быть выделен в виде кристаллической соли [4, 17]. При избытке лг-ДНБ происходит восстановление и-ДНБ до 3-нитроанилина (3), а сам аддукт окисляется до 2,4-динитрофенилацетона (2). Продукт восстановления может быть выделен, что подтверждает механизм этой реакции, приведенный на схеме 1.1 [15].

М02

(2)

Схема 1.1

Т.о., образование 2,4-динитрофенилацетона происходит в результате окисления су-комплекса исходным ж-ДНБ. Возможно окисление а-комплекса и кислородом воздуха. Т.к. ст-комплекс (1) достаточно стабилен, окисление л/-ДНБ предпочтительно по сравнению с окислением кислородом воздуха. Аналогично протекает реакция замещения водорода ацетонат-ионом в п-нитрохлорбензоле [18], реакции диэтилмалоната натрия с 4-нитрохинолин-ЛЧжсидом, и нитро метана с 1-нитронафталином; при этом образуются продукты замещения водорода в положении 2 [3, 4]. По классическому механизму протекает окисление и в кислой среде. Так были получены те же продукты замещения водорода для ж-динитробензола и тринитробензола (ТНБ) [19, 20]. Однако в кислой среде, в отличие от основной, процесс окисле-

ния а-комплекса (1) конкурентно протекает по двум направлениям с образованием 2,4-динитрофенилацетона и 2,2-динитро-4,4-диацетонилазокеибензола, при этом часть а-комплексов распадается с образованием лг-ДНБ. Аналогично протекает реакция ТНБ с н-бутиллитием, фенилэтинил медью [21]. Для некоторых нук-леофилов (например, 2,6-диметоксифенил меди или серебра [22]. индена в присутствии А^гО [23]) предполагается протекание реакции через протонирование нитрогруппы в кислой среде и только затем происходит окисление с-комплекса с образованием продуктов замещения [4].

Зачастую продукты ок ислител ьного замещения водорода претерпевают дальнейшие превращения. Так, например, в спиртовом растворе производные .¡и-ДНБ (4а-в) образуют в результате замещения водорода цианогруппой 5-алкокси-2-нитробензонитрилы (7а-в) (схема 1.2) [24]. Вероятно, в начале образуется адцукт (5), окисляющийся другой молекулой лг-ДНБ до ди нитробензо нитрил а (ба-в). Далее происходит нуклеофильное замещение нитрогруппы на алкокси-ион, образующийся в результате алколиза цианог руппы (С N -+1ЮН Н С N+Я О), которое и дает алкоксипроизводное (7) и/или (8) [5, 17, 25].

х XX

Схема 1.2

Аналогично происходит замещение водорода на циаиогруппу в нитрохинолинах и нитрохиноксалинах [26, 27], При этом восстановление нитрогруппы приводит к изоксазольным производным. При реакциях нитробензола, 1- и 2-нитронафталина и нигрохи-нолина с цианкарбоновыми кислотами (например, этилциано-ацетатом) образуется продукт, представляющий собой результат замещения водорода на циаиогруппу и восстановления нитрогруппы [28].

При взаимодействии 9-нитроантрацена в ДМ<£Ц с NaCN реализуется следующий механизм окислительного замещения водорода. По данным ЭПР в ходе реакции образуется радикальные частицы. Как видно из схемы 1.3, реакция протекает через перенос электрона с аддукта к 9 -н итроантрацену (9) с образованием анион-радикала (13) и радикала (12). Далее этот радикал испытывает диспропорционирование, в результате которого образуется 9-циано-10-нитроантрацен (10) и 9-цианонитрозоантрацен (14), который далее восстанавливается путем электронного переноса и протонирования в аминопроизводное (11). Параллельно протекают конкурирующие реакции нуклеофильного замещения циано- и гидроксогрупп.

Следующий механизм окислительного замещения водорода был исследован в работах Snyder и соавт. для о- и п-нитробензонитрилов типа 16 [4]. Эти исследователи обнаружили, что в отличие от предыдущего случая, на спектре ЭПР реакционной массы нет сигнала, что говорит об отсутствии радикального интсрмедиата при образовании фенола (17). Вероятный механизм реакции представлен на схеме 1.4. Согласно этой схеме ключевой стадией этого процесса является изомеризация ст-комплекса (19), который образуется при присоединении циано-

см ' ¿м (11)

Схема 1.3

группы к нитробензонитрилу, в оксазиридин (20), разрушающийся к продукт (21), который является таутомерной формой соединения (18). Вместе с продуктом (21) образуется и гипонитриг-анион, который протонируется соединением (18), образуя оксид азоха (I) [4].

о"

сы

+ 1/2 (ОЫ=ЫО)=

+■ 1/2 ы20 + 1/2 и20

Схема 1.4

Одним из первых примеров окислительного замещения водорода является реакция Чичибабина [3, 4, 5, 29, 30]. Механизм

этой реакции для пиридина хорошо известен, однако он может быть приложим и к другим электроно-дефицитным нитроарома-тическим системам. Были получены продукты замещения водорода при реакции 4-нитробензофенона с ККЬЬ в жидком аммиаке, нитробензола с карбазолом и с пиперидинатами или дифени-ламидами щелочных металлов с образованием соответствующих А7-я-нитрофенилкарбазола, А^-л-нитро-фенилпиперидина и п-нитротрифениламина: 1 -нитронафталина и 8-нитрохинолина с пиперидинатом натрия, а также 1-нитро-9-пиперидинакридина с пиперидинатами в присутствии КОН [4].

1.1.2. Реакции окисления внешними окислительными

агентами.

Характерной особенностью реакций, описанных в предыдущем разделе является низкий выход целевого продукта окисления. Это является существенным недостатком для использования этих методов в синтетических целях. Кроме того зачастую эти вещества загрязнены побочными продуктами восстановления. Более эффективным является использование различных внешних окисляющих агентов. Так, например, в реакции ТНБ с ацетоном (схема 1.1) окисление аддукта 1 в 2 происходит с высоким выходом (около 80%) в присутствии неорганических окислителей (Н2О2, галогенов, гипогалидных ионов, AgNOз, РЬ(СНзСОО)4 и органических окислителей (хл оран ил, катион тролиллия, Дг-бромсукцинамид (НБС) и др.) [5]. Аналогично окислительная реароматизация аддуктов ТНБ с 2,6-диметоксибензолом, фенолом, индолом, фураном, тиофеном протекает с использованием я-бензохинона, Н2О2 и СгОз в кислой среде [22, 23].

Механизмы этих реакций в общем сходны, пример этого механизма представлен на схеме 1.5. Как видно из этой схемы процесс окисления протекает под действием сукцинамидного иона, образующегося в результате перехода атома брома от /V-бромсукцинамида к а-комплексу.

Схема 1.5

Аналогичный механизм реализуется почти во всех случаях окисления а-комплексов внешними агентами. Т.о. можно получать различные интересные продукты замещения водорода. Далее рассмотрим варианты этих реакций и окислители, способствующие образованию продуктов замещения водорода.

В работах [31 - 33] описывается получение целой гаммы различных продуктов взаимодействия силил-енольных эфиров с ароматическим