Синтез и модификация 3-арил-2,1-бензизоксазолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Соколов, Виталий Геннадиевич
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Ярославль
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2006
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
Соколов Виталий Геннадиевич
СИНТЕЗ И МОДИФИКАЦИЯ З-АРИЛ-2,1-БЕНЗИЗОКСАЗОЛОВ
Специальность 02.00.03 - Органическая химия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Ярославль 2006
Работа выполнена на кафедре общей и биооргани чес кой химии в Ярославском государственном университете им. П.Г. Демидова
Научный руководитель - доктор химических наук, профессор
Котов Александр Дмитриевич
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор
Абрамов Игорь Геннадьевич доктор химических наук, профессор Голубчиков Олег Александрович
Ведущая организация — Российский химико-технологический университет
им. Д.И. Менделеева, г. Москва
Защита состоится "2.2." декабря 2006 года в 14е0 часов на заседании диссертационного совета К 212.002.01 в Ярославском государственном университете им, П.Г. Демидова по адресу: 150057, г. Ярославль, проезд Матросова, 9.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ярославского государственного университета им. П.Г. Демидова по адресу: 150000, г. Ярославль, ул. Полушки на роща, 1.
Автореферат разослан " I? " ноября 2006 г.
Ученый секретарь / >
диссертационного совета Швыркова Н.С.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Полифункциональные гетероароматические соединения, обладающие высоковариабельными возможностями модификации, в настоящее время востребованы в качестве биологически активных веществ широкого спектра действия, полупродуктов для красителей и полимерных материалов, термотропных жидких кристаллов, стабилизаторов и модификаторов свойств полимерных композиций, каучуков, резины и т.д. Одним из очень интересных классов гетероаренов, удовлетворяющих поставленным выше условиям, являются 2,1-бензизоксазолы. Наиболее перспективным подходом к формированию базовой структуры З-арил-2,1 -беизизоксазолов служит метод БцАг", в стратегии которого в качестве субстратов используются яара-замещенные нит-роароматические соединения, взаимодействующие с арилацетонитрилами в сильноосновной среде (низкомолекулярный алифатический спирт/избыток мелкодисперсного гидроксида натрия). Многие аспекты формирования 2,1-бензизоксазолов были изучены ранее, однако некоторые из имеющихся данных носят противоречивый и предположительный характер. В этой связи необходимым представляется более внимательное рассмотрение тонких закономерностей протекания процесса, что позволит осуществлять управление взаимодействием на более высоком уровне.
Аспекты модификации синтезируемых гетероаренов, введения в их состав синтетически активных функций, а также преобразование уже имеющихся заместителей являются актуальным продолжением развиваемой тематики. Помимо расширения ряда практически значимых структур, данное направление открывает широкие возможности для исследования проблемы реакционной способности 2,1 -бензизоксазолов. Следует отметить особенную перспективность этого ряда гетероциклов для осуществления трансформаций (перегруппировок) в другие гетероциклические системы, поскольку наличие высоколабильной азот-кислородной связи позволяет рассматривать гетероструктуру в целом как латентный набор различных потенциальных структурных состояний. На базе данных соединений становится возможным нетривиальный, односта-
дийный и препаративно несложный переход к другим классам гетероциклов, одними из которых являются акридиноны, применяющиеся в качестве флюоресцентных красителей, антибактериальных и противоопухолевых препаратов, а также лекарственных средств, подавляющих ВИЧ-инфекцию. Примеры препаративно значимых трансформаций одних гетероциклических систем в другие, позволяющие распространить метод на широкий ряд структур, как правило носят разрозненный, непредсказуемый характер, немногочисленны, и являются экзотическими, поэтому исследование закономерностей данных перегруппировок является очень актуальной задачей.
Настоящая работа является частью научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре общей и биоорганической химии Ярославского государственного университета им, П.Г. Демидова и выполнена в соответствии с программами Минобразования РФ: «Конкурс 2004 года на соискание грантов дяя поддержки научно-исследовательской работы аспирантов высших учебных заведений Минобразования России» в рамках проекта «Изучение механизма образования продуктов реакции ароматического нуклеофильного замещения водорода и их дальнейших трансформаций» и «Развитие научного потенциала высшей школы на 2006 г.» в рамках проекта «Структура и реакционная способность анионных промежуточных частиц в реакциях функциональных производных органических соединений».
Цели работы:
- доказательство предложенного ранее механизма процесса взаимодействия «в/кг-замещенных нитроаренов с арилацетонитрилами путем препаративного выделения и установления структуры ключевого интермедната — орто-х инон моноо ксима;
- развитие методологам функционализации З-арил-2,1 -бензизоксазолов и изучение закономерностей их трансформации в производные акридинона.
Научная новизна. Проведена идентификация побочных, промежуточных и конечных продуктов реакции нуклеофильного замещения водорода в пара-замещенных нитроаренах карбанионами арилацетонитрнлов. Впервые опреде-
лены структура и свойства орто-хк нонмонооксима — ключевого ингермедиата синтеза З-арил-2,1 -бензизоксазолов взаимодействием терт-замещенных нитро-аренов с арилацетонитрилами, выделенного в свободном виде, что позволяет сделать убедительное заключение о механизме реакции и осуществлять тонкое управление процессом.
На онованин данных электронной спектроскопии сделано предположение о решающей роли серной кислоты в реакциях нитрования 2,1-бензизоксазолов, незатрат вающих гегеросистему. Установлено, что в зависимости от применяемых внешних условий возможна управляемая дивергенция реакционного маршрута, позволяющая осуществлять нитрование с сохранением гетероциклической системы 2,1 -бензизоксазола или проводить одностадийную перегруппировку до акридинонов, с одновременным введением одной и более нитрогрупп.
С использованием нетривиального подхода непосредственного амнниро-вания в модификации реакции Турского разработана удобна* и практически значимая методология получения аминопроизводных З-арнл-2,1-бензизоксазолов.
Практическая значимость. Разработаны эффективные методы синтеза нитро-, амино-, галоген- и др. производных З-арил-2,1 -бензизоксазола и акри-динона. На основе нетривиальных реакций синтезирован ряд функционализи-рованных базовых структур З-арнл-2,1 -бензизо ксазо лов, открывающих широкие возможности для комбинаторной химии, химии фармацевтических препаратов и технологических полупродуктов.
На основе проведенного систематического изучения трансформаций ан-транилов в акридиноны разработан новый, практически значимый инструментарий для получения шпропроизводных 9,10-дигидро-9-акридинона, не требующий дорогостоящих реактивов, и отличающийся несложностью препаративного исполнения, малыми затратами операционного времени и высокими выходами. В результате работы синтезировано 38 новых соединений.
Положения выносимые на защиту.
1. Структура ключевого интермсдиата - о/нткр-хинонмонооксима и побочных продуктов реакции ид/зд-замещенных нитроаренов с арилацетонитри-ламн.
2. Закономерности модификации 3-арил-2,1 -бензизоксазолов в условиях реакций нитрования, в том числе и твердофазного, и непосредственного аминн-рования.
Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 6 статей и б тезисов научных конференций различного уровня. Результаты доложены н обсуждены на Всероссийской научной конференции, посвященной 200-летию Ярославского государственного университета им. П.Г. Демидова (Ярославль, 2003), II школе-семинаре: «Квантово-хнмнческие расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул» (Иваново, 2005), Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященная 90-летию со дня рождения профессора А.Н. К оста (Москва, 2005), XVIII международной научно-технической конференции "Химические реактивы, реагенты и продукты малотонажной химии" Реактив-2005 (Минск, 2005), Всероссийской конференции аспирантов и студентов по приоритетному направлению «Рациональное природопользование» (Ярославль, 2006).
Структура и ^бъем рабрты. Диссертация изложена на 115 страницах, состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Первая глава является литературным обзором и посвящена аспектам синтеза 2,1-бензизоксазолов и акршшноноо, а также свойствам этих гетероцикпов. Во второй главе обсуждаются результаты собственных исследований. Третья глава содержит описание экспериментов. Библиографический список содержит 180 источников.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Снитез 3-арил-2,1-бещнюксазолов методом ароматического иук-леофильного замещения водорода Целями данного исследования было изучение особенностей синтеза, а также возможностей и закономерностей модификации З-арил-2,1-бензизоксазолов, включающих в себя введение функциональных групп, а также трансформацию 2,1 -бензизоксазолов в акридиноны. Поэтому с использованием подхода ЭмАг" был синтезирован ряд антранилов, выходы которых находятся в интервале 48-92 %:
К"
1-7 8-11 12-29
где 1: Я = С1,2: Я = Вг, 3: Я = 1,4: Я ~ (^-«с-, 5: Я = >
б:Я«Я'-С1,7:Я-Я"-а
8: Аг = РЬ,9: К = 4-С1СбН<, 10: Я = 4-СНзОСЛ, И: Я = 3,4-(СНэО)2-С6Н3 12: Я = С1, Аг = РЬ, 13: Я = С1, Аг = 4-С1С4Н*, 14: Я = С1, Аг = 4-СН}ОСбН4,15; Я - а, Аг = 3,4-{СНзО)г-СбН}, 1«: Я - Я' - С1, Аг= РЬ, 17: Я = Я' = С1, Аг - 4-СГСбШ, 18: Я = Я' - С1, Аг = 4-СН}ОСвН4,19: Я = Я' = С1, Аг = З.МСНзО^-СЛз, 20: Я = Я" = С1, Аг = З.МСДОЬ-С*Н), 21: Я = Вг, Аг - РИ, 22: Я - Вг. Аг = 4-аСбН«, 23: Я - Вт, Аг - 4-СН3ОС6Н4,24: Я - Вг, Аг - З.МСНзОЬ-ОЛэ, 25: Я - I, Аг - РЬ, 26: Я - I, Аг - 4-010,11!, 27: Я - [, Аг = 3,428: Я = <0"«с-, Аг-РИ, 29: Я- ОО*"*" >^" везде неуказанные Я, Я', и Я" - Н.
Известные на сегодняшний день представления о механизме этой реакции носят предположительный и несколько противоречивый характер, поэтому нами проводилось уточнение механизма процесса взаимодействия пара-замещенных нитроаренов С арилацеггонитрилами на основании данных о строении всех побочных и особенно промежуточных продуктов.
2. Продукты нуклеофильного замещения нитрогруппы
При взаимодействии феиилацетонитрила 8 с »ш/ю-нитробекзойной кислотой 30, образуется смесь кислот (схема 2), которая обрабатывалась нами в условиях реакции этерификации бутиловым спиртом с целью упрощения процедуры выделения целевого продукта. В качестве основного вещества был выделен сложный эфир 33, возникающий в результате замещения нитрогруппы. Такой же продукт 33 (выход 67 %) формируется и при взаимодействии бутилового эфира 32 с фенилацетонитрилом 8:
Нами установлено, что к сходным продуктам замещения нитрогруппы приводит взаимодействие 4-галогеннитробензолов 1,2 с малонодинитрипом 34 в среде спирт/гидроксид натрия:
Таким образом, в данном случае, при осуществлении реакции ароматического нуклеофилыюго замещения водорода С-нуклеофилами имеет место конкурирующий с основным процесс нуклеофильного замещения нитрогруппы, активированной карбоксильной функцией или галогеном. В данном взаимодействии принимает участие С-нуклеофил, поскольку при его отсутствии данные продукты не образуются.
(2)
1,2 34
35,36
где 35: Х*С1 (38.3 %), 36: X = Вг (30.5 %)
3. Побочные продукты ряда 9-цнано-10-акридин-Г^-оксида
Нами установлено, что реакция некоторых нитроаренов с арилацето-нитрилами завершается образованием смеси веществ, среди которых выделены и идентифицированы кроме целевых 3 -арил -2,1 -бензизоксазолов, еще и соединения ряда Э-цнано-Ю-акридин-Н-ожсцда и бензойные кислоты:
7,8 10,11 15ДО 37-41 42,43
где 15: Х=С1, Х'=Н, Аг = 3,4-(СН30)г-СбНэ, 20; Х=Х'=С1, 11=К'ЮСН3) 37: Х=Х'=С1, Я-К'=ОСН3 (7.4 38: Х=С1, Х'-Н, а-И'-ОСН} (8,2%), 39: Х-Вг, Х'-Н, К-ОСН3, К'-Н (7.8 %), 40: Х= Вг, Х'=Н, 11=И'=ОСН3 (8.1 %), 41: Х- 1, Х'-Н, Я=К*=>ОСН1 (9.4 %}, 42: Е<.= ОСНз, Я'=Н, 43: Я-Я'=ОСН|
Таким образом, первоначально образующийся он-нсомплекс претерпевает дальнейшие превращения по нескольким альтернативным маршрутам, приводящим к различным продуктам.
Полученным веществам 37-41 можно приписать две альтернативные структуры, а именно дибензо[с,Щ1,2]оксазепин-П-карбонитрилов, или 9-циано-10-акрндин-Ы-оксидов, Сравнивая их строение можно отметить, что они отличаются друг от друга лишь расположением атома кислорода (при условии одинакового расположения и характера заместителей). Они обладают одинаковыми молекулярными массами и близкими характеристиками сигналов протонов в спектрах ЯМР 1Н. Разница лишь в том, что у 9-циано-10-акриднн-Ы-оксидов атом кислорода экзоциклический, а у дибензо[с,Д[1,2]оксазепин-11-карбонитрилов — эндоциклический. В пользу экзоцикличности атома кислорода (т.е. существования побочных продуктов в форме 9-циано-10-акридин-Н-оксидов) свидетельствует масс-спектральные характеристики изученных веществ (табл. 1).
и
При воздействии электронного удара сразу после образования молекулярного иона происходит четко наблюдаемое отщепление кислорода, очень характерное для Ы-оксидов.
Таблица I
Масс-спектральные характеристики 9-цнано-10-акридин-Ы-оксидов
Соединение м/г, (I, %>
0" сн з» 314 (100.0) [М*], 298 (41.2) [ЛГ-О], 268 (12.2), 239 (10.1), 212 (13.2), 165 (12.9), 138 (9.1)
х^сг 39 328 (100.0) [МГ], 312 (40.1) [М*-0], 298 (12.6), 283 (ЗОЛ), 269 (312), 202 (29.4), 178 (51.5), 163 (32.2), 151 (39.6), 113 (22.4)
40 358 (98.2) |М+), 342 (100.0) 1М+-0|, 329 (12.3), 314 (12.1), 256 (20.1), 192 (57.4), 176 (25.5), 150 (30.2), 124 (12.6)
41 406 (67.2) 1М+1, 390 (23.2) (ЛГ-О], 375 (6.3), 279 (12.9), 192 (56.4), 165 (60.5), 127 (43.2)
Анализ возможных схем образования данных побочных веществ приводит к предположению о протекании окислительных процессов на ответвлении основного пути, которые берут начало от ключевого интермедиата А (схема 5) и один из которых приводит к формированию 9-циано-10-акридин-Н-оксидов. Вероятная схема превращений предполагает участие кислорода воздуха в качестве внешнего окислителя:
« о: .<* 7*°«
Ч^1 ОМ
О *
хфс
см
(5)
Дня выяснения обоснованности предположения об участии внешнего окислителя в процессе формирования побочных продуктов ряда 9-циаио-10-акридан-Ы-оксида было проведено исследование влияния содержащегося в реакционной массе кислорода воздуха на протекание реакции 4-нитрохлорбензола с 3,4-диметоксифенилацетон итрилом. Отмечено, что при подаче в реакционную массу тока кислорода содержание акридина-оксида 39 возрастает до 11 %, при проведении процесса в токе азота его выход снижается до 4 % (в обычных условиях выход составил 8%). Процедуры выделения и очистки продуктов во всех случаях осуществляли абсолютно идентично.
4. Ключевой ннтермеднат процесса взаимодействия л-замещенных нитроареноп с арнлацегоннтрнламн
При осуществлении взаимодействия 4-нитрохлорбензола 1 с 3,4-диметоксифенилацетонитрилом II в токе азота, нами, помимо целевого антра-нила, соответствующего И-оксида и 3,4-димегоксибензойной кислоты, было выделено новое кристаллическое вещество ярко — красного цвета, обладающее четким и узким интервалом температуры плавления, индивидуальность которого подтверждена хроматографическими методами анализа. Выход составил приблизительно 0.5%. По результатам комплекса физико-химических методов анализа (ЯМР 1Н, ИК-, УФ-спектроскопия, масс-спектрометрия) было сделано предположение, что данное вещество представляет собой смесь стереоизомер-них форм ср/ио-хиноноксима 44 (табл. 2).
Дня доказательства строения выделенного вещества нами был синтезирован его устойчивый изомер - пора-хнконмонооксим 45 (в виде смеси стерео-изомерных форм) взаимодействием сртист-ннгрохлорбензола с 3,4-диметокснфенилацетонитрилом в среде спирт/гидроксид натрия.
Сравнивая спектральные характеристики этих веществ можно отметить, что по данным ЯМР 'Н, ИК-, УФ-спектроскопии эти структуры имеют сходный характер строения и являются изомерами. В тоже время, характер масс-спектров данных изомеров имеет существенные отличия. Так, например, в слу-
чае ш/ю-хинонмонооксима 45 наблюдается пик молекулярного иона с интенсивностью 100%, что характеризует его как достаточно устойчивую частицу. Для орпю-хинонмонооксима 44 сигнал молекулярного иона обладает низкой интенсивностью (2%). Следовательно, в данном случае образующийся молекулярный ион мгновенно начинает фрагментироваться и перегруппировываться в соответствующий антранил (m/z 289). Существенно отличается и характер остальных сигналов в масс-спектрах этих двух веществ, что еще раз подтверждает различия в их структуре при одинаковом качественном и количественном составе, и наличии однотипных структурных фрагментов.
Таблица 2
Спектральные характеристики полученных орто- (44) и пара-
хинонмонооксимов (45)
Соединение Масс-спйпр ш/д (I,'/.) ЯМР 'H, 8, M.B. УФ^пегф Xmh.hu ИК-cneup, v, CM"1 Тпл, X
НО 44 316 (2.0) IM*], 289 (67J2) IM'-HCNJ, 272 (1ДХ 241 (2-l>. 210 (8.3), 183 (4,9), 165 (100.0), 137 (13.7), 76 (2 SA) 3.7S e, 3.82 е. (6H, OCHiX 7.02-7.43 m. (6H. CtHj), [3.18 c. oa n-oh) 364 398 1345, 1519,2200 176178
"Чэ-гсР 45 316 (100.0) [M'l. 302 (20.1) IMVNJ. 285 (2.2), 271 (lt.1), 250 (8.5), 236 (4.7). 177 (14.3), 164 (19,7), 75 (12.4) 3.79 c., 3,83 c, (6a OCH,Ш 1-7.42 м. (6H, CtHj). 3.12 c. (Ш, N-OH) - 364 397 -- — 1344, 1518,21») 183-I»
Таким образом, впервые экспериментально установлено существование интермедиата А* (схема 5) и исследованы его характеристики. Это доказывает, что изучаемый тип реакций протекает через соответствующие орто-хинонмонооксимы, являющиеся ключевыми промежуточными веществами процесса ароматического нуклеофилыюго замещения водорода в пара-замещенных нитроаренах карбаннонами арилацетоннтрнлов. Это подтверждает предложенный ранее, но не доказанный механизм.
5. Введение высокореакционпоспособных функции в базовую структуру 3-
ар нл-2,1-бе нз изо кеазоло в
Формирование целевых структур, содержащих желаемые функции (например, карбонильную, нитро, амино группы), па стадии исходных веществ сталкиваются с определенными трудностями. Это связано с тем, что высокоре-акцнонноспособные заместители, входящие в состав исходных реагентов, затрудняют протекание основной реакции. Синтез целевых структур, содержащих аминогруппу в составе исходных веществ, приводит к получению соответствующих аминопроизводных с низким выходом (20-27%):
о мк о
1 46,47 48,49
где 46: Я-Н, 47: Я=-СНО, 48: Я=Н, 49: Я=-СНО
Исследуя возможность введения аминогруппы в базовую структуру 3-арил-2,1 -бензизоксазол ов нами установлено, что в реакционных условиях сернокислый гидроксил амин/концентрированная серная кислота/оксид ванадия (V) соединения 12, 21, 25 превращаются в 5-11-3-(4'-аминофенил)-2,1-бензнзоксазолы 48,50,51 что ранее в литературе не описано.
12,21,2$ 48,50,51
где, 48: Я = С1 (85.3 %), 50: Я-Вг(81.4%),51: Я=1 (79.6%)
Разрушения или трансформации гетероциклической системы в данном случае не происходит, и аминогруппа вступает в ля/ю-положение 3-фенилыюго фрагмента. При изменении соотношения (субстрат: реагент =1:2) также образуются только моноаминопроизводные. Предлагаемый нами способ получения аминопроизводных 5-Я-3-арил-2,1-бензнзоксазолов является уникальным, поскольку выгодно отличается от других возможных путей синтеза данных структур несложностью препаративного исполнения, высокой селективностью, высоким выходом, а также отсутствием побочных продуктов.
ti. Закономерности модификации 5-галоге11-3-фенш1-2,1-бе1птоксазллов в
Нами установлено, что при осуществлении взаимодействия 2,1-бензизоксазолов 12, 21 с нитратом натрия или концентрированной азотной кислотой в среде серной кислоты в зависимости от соотношения субстрат ; нитрующий агент формируются соответствующие моно- или динитронроизводные 5-галоген-3-фенил-2,1-бензизоксазолов 52,53,54 (схема 8).
Впервые обнаружено, что в условиях реакции твердофазного нитрования (силикагель, модифицированный хлорсульфоновой кислотой, / нитрат висмута (III)), происходит трансформация 5-хлор-З -фени л-2,1 -бензизоксазола в 2-хлор-9,10-дигидро-9-акридинон 55.
При проведении реакции 5-галоген-3-фенил-2,1-бензизоксазолов с концентрированной азотной кислотой в среде хлороформа или хлористого метилена происходит одностадийное формирование соответствующих нитропроиз-водных акридинона 56, 57, 58 (имеет место трансформация исходной гетероциклической системы с одновременным введением нитрогруппы).
где 52: Я=С1 (743 %), 53: (76.7 %), 54: 11=Вг (59.3 %), 55: И=С1 (75.6 %)» 56: Ф-ИОз, Я=С1 (89.2 %), 57:И=В г (49. £*/<>), 58:7-М>з, Н.= I (33.4 %)
На основании полученных экспериментальных данных нами выдвинуто предположение, что столь различное протекание реакции нитрования связано с инактивацией лабильной связи N-0 под влиянием серной кислоты. Исходный 2,1-бензизоксаэол образует с ней молекулярный комплекс при участии атома
условная реакции нитрования
азота петероцикла (атом азота вносит максимальный вклад в ВЗМО соединения - табл. 4), что препятствует раскрытию цикла, и последующей трансформации. Для проверки этого предположения нами было исследовано спектральное поведение синтезированных 2,1-бензизоксазолов в ультрафиолетовой области спектра электромагнитных колебаний. Установлено, что при взаимодействии 12 с концентрированной серной кислотой в среде гексана, как инертного растворителя, не участвующего во взаимодействии, происходит плавное уменьшение абсорбции его полосы поглощения, которая наблюдается при 349 нм (табл. 3).
Таблица 3
Полосы поглощения в УФ-спеюрс соединений 12 и 53 при взаимодействии их с серной кислотой (растворитель гексак)
+ Нг80«. * = 1 мин. НгЗОд, т = 30 мин. Уо, + ИДО«, т — 30 мин.
^Мах» НМ 349.0 349.0 315.0 308,0 396.0 308.0 392.0
А 1.8460 1.5210 0.0083 0.0680 0.09)7 0.0659 0.0777
Через 30 минут от начала смешивания компонентов происходит смещение полосы поглощения в область 315 нм. Это может свидетельствовать о возникновении координационного связывания. Проведение сходного эксперимента для полученного нами динитропроизводного 53 показало, что серная кислота не оказывает существенного влияния на его спектральные характеристики.
Следовательно, предположительный характер протекания взаимодействия 5-хлор-3-фенил-2,1-бензизоксазола 12 с концентрированной азотной кислоты в среде серной можно представить следующим образом:
Начальным этапом взаимодействия является образование молекулярного комплекса между субстратом и серной кислотой, формирующийся при этом ад-дукт образует квазициклическую структуру за счет внутримолекулярной водородной связи, что повышает устойчивость гетероцикла к действию нитрующего агента. Комплекс серной кислоты с динитропроизводным неустойчив, и при выливании реакционной массы в воду разрушается.
Подтверждением выдвинутой гипотезы служит осуществление препаративного варианта взаимодействия 5 -хлор-3-фени л-2,1 -бензозоксазола 12 с концентрированной серной кислотой. При этом установлено, что образование ком* плекса обратимо, поскольку при обработке его водой выделяется исходный ан-транил 12.
Таким образом, нами показано, что проведение реакции нитрования 5-галоген-3-фенил-2,1 -бензизоксазолов приводит, в зависимости от применяемых условий, к различным продуктам, а также показана ключевая роль серной кислоты в данных процессах. Трансформация 5-Я-3-арил-2,1-бензозоксазолов в нитроакридиноны заслуживает особого изучения, поскольку примеры подобных предсказуемых перегруппировок немногочисленны.
При обработке антранши 12 концентрированной азотной кислотой или диоксидом азота в среде хлороформа при комнатной температуре в результате трансформации с одновременным введением нитрогруппы образуется 4-нитро-2-хлор-9,10-дигидро-9-акридинон5б.
7. Трансформация 5*К-3-арил-2,1-бензизоксазолов
в нитроакридиноны в условиях реакции нитрования
с.
о
12
56 (89.2%)
Для объяснения полученных данных было проведено квантово-химическое моделирование структуры исходного 2,1-бензизоксазола 12, который в условиях реакции нитрования подвергается электрофилыюй атаке, поэтому его реакционная способность может быть охарактеризована величиной энергии и структурой ВЗМО или распределением зарядов на атомах молекулы (табл. 4).
Таблица 4
Значения зарядов на атомах и вклады атомных орбиталеЙ в ВЗМО 3-фенил-5-хлор-2,1-беизизоксазола 12 (метод РМЗ)
Соединение
Атомы
Заряды на атомах, е
12
О, N1 Сз С» С* «У С3' С4'
-0,0319 -0.0192 •0.0865 -0.1038 •0.0696 -0.0994 -0.134] -0.1073
0.0010 0.1619 0.1013 0.0245 0.1153 0.0337 0.0074 0.0543
Сравнивая заряды на атомах для исследуемого соединения 12 и экспериментальные данные, можно отметить, что зарядовый фактор не влияет на направление элекфофильной атаки, т.к. наиболее отрицательно заряженные атомы не являются реакционными центрами (не подвергаются в условиях реакции атаке электрофилом). Поэтому, нами было сделано предположение о том, что рассматриваемый процесс является орбиталыю контролируемым. Основной вклад в ВЗМО у исследованного антранила 12 вносит атом азота гегероцикла. По всей видимости, именно он и подвергается элекгрофильной атаке, в отсутствии серной кислоты, приводящей к разрыву лабильной связи N-0. На следующих стадиях происходит формирование акридинового цикла и миграция нитрогруппы:
Для выяснения границ применимости реакционной системы азотная кислота — хлороформ в синтезе нитроакридинонов было проведено квантово-химическое моделирование ряда производных 2,1-бензизоксазола, а затем изучено их поведение в описанных выше условиях. Отмечено, что основные вклады в ВЗМО у всех антранилов вносят атомы азота гетероцикла, которые и подвергаются атаке частицей реагента, приводящей к разрыву связи N-0 гетерецикла и трансформации в нитропронзводные ряда акридинона.
Экспериментально нами установлено, что в соответствующие ннтроакри-д и ноны превращаются антранилы, содержащие в составе базовой структуры различные заместители. Для 3-фенил-5-хлор-2,1-бензизоксазола 12 и 5,6-дихлор-3-фенил-2,1-бензнзоксазола 16 происходит мононитрование при любых соотношениях антранил : нитрующий агент. Для 5-бром-3-фенил-2,1-бензизоксазола 21 и 5-йод-3-фенил-2,1-бензизоксазола 25 варьируя соотноше-нисм антранил : нитрующий агент можно получать соответствующие нитро- 57, 58 и динитроакридиноны 59, 60. При этом для н итроакридинопа 58 и 61 положение нитрогруппы отличается.
По данным квантово-химических расчетов методом РМЗ эти изомеры обладают большей термодинамической устойчивостью (для 2,3-дихлор-7-нитро-9,10-дигвдро-9-акридинона на 20.5 кДж/моль) по сравнению с соответствующими им 4-нитроакридинонам.
Таблица 5
Продукты трансформаций 2,1-бензизоксазолов в условиях реакции нитрования
(растворитель - хлороформ, 20°С)
Исходная структура Соотношение антраннл: №103 Конечное вещество Выход акрндино-
Л. 1:2 » м 89.2
1:2 51.4
1:1 ° 57 49.8
Л- 1:2 —'Л? в г 59 49.2
Л? • 15 1:1 33.4
' 25 1:2 ■у». „ аддд.«, в 60 37.5
1:1 пАДуД^Д^ 5 62 63.3
■ 1:1 37.3
дХсс 6 64 21.1
1:1 „^ЛА^ЛАкц 79.1
1:1 О 67 63.5
1:1 69 77,3
При наличии в структуре 2,1-бензизоксазола в пара-положапш фенил ь-ного заместителя атома хлора (соединения 13, 22, 26) картина взаимодействия
исходных антраннлов с азотной кислотой в хлороформе усложняется. Для 5-хлор-3-(4-хлорфенил)-2,1 -бенз нзоксазола 13, независимо от соотношения реак-тантов, всегда выделяется 2,5-динитро-3,7-дихлор-9,10-дигид ро-9-акридинон 62. Для 5-бром-3-(4-хлорфенил)-2,1 -бензизоксазола 22 всегда образуется смесь 2-бром-4-нитро-7-хлор-9,10-дигидро-9-акридинона 63 и 7-вром-2,5-динитро-3-хлор-9,10-дигидро-9-акридино на 64 в соотношении 2 : 1. Для 5-йод-3-(4-хлорфеишО-2,1 -бензизоксазола 26, наряду с трансформацией гетероцикла и сопутствующим ему нитрованием, происходит формальное замещение Йода на нитрогруппу, что наиболее вероятно связано с окислительным отщеплением йода.
Для 2,1-бензизоксазолов, содержащих в своей структуре три атома галогена или метоксигруппы, а также для бис-2,1-бензизоксазолов с мостиковыми атомами кислорода или серы выделить соответствующие им нитроакридиноны не удалось.
Для антранила 66 с диоксолановым фрагментом в пятом положении одновременно с ведением нитрогруппы и трансформацией в акридинов происходит разрушение диоксоланового цикла до карбонильной функции. Используемые реакционные условия оказались пригодными для осуществления трансформации антран илового цикла, конденсированного с ядром бепзофурапа (соединение 68).
ВЫВОДЫ
1. На основании индивидуализации побочных и промежуточных продуктов реакции синтеза 3-арил-2,1-бензнзоксазолов сделано заключение об альтернативных маршрутах, приводящих к побочным продуктам нуклео-фильного замещения нитрогруппы, а также 9-циано-10-акридин-Ы-оксндам и бензойным кислотам. Показано существенное влияние внешнего окислителя (кислород воздуха) на выход побочных продуктов.
2. Впервые выделен, идентифицирован и охарактеризован орта-хннонмонооксим - ключевой интермедиат процесса синтеза З-арил-2,1-бензизоксазолов взаимодействием 4-замещенных нктроаренов с арилацс-тонитрилами.
3. Впервые экспериментально доказана схема механизма процесса ароматического нуклеофнльного замещения водорода в «оря-замещенных нитро-ареиах карбанионами арилацетонитрилов, что позволяет осуществлять тонкое управление процессом.
4. Установлено, что в зависимости от применяемых растворителей возможна управляемая дивергенция маршрута модификации 5-К-3-арил-2,1-бензизоксазолов при взаимодействии с нитрующими агентами. Использование апротонных слабополярных растворителей (хлористый метилен, хлороформ), приводит к реализации оригинального процесса формирования нитропронзводных ряда акридинона. Применение концентрированной серной кислоты в качестве растворителя приводит к введению одной или двух питрогрупп с сохранением исходной гетероциклической системы.
5. Предложен удобный способ непосредственного введения аминогруппы в структуру 5-11-3-арил-2,1-бензизоксазолов с высоким выходом в условиях модификации реакции Турского.
Список публикаций в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК: 1. В .В. Ганжа, АД. Котов, В.Г. Соколов, В.Ю. Орлов Непосредственное аминнровакие 5-галоген-3-фени л-2,1 -бензизоксазолов // Журнал органической химии. - 2006. -Т. 42, вып. 8. - С. 1265-1266.
Основное содержание диссертации изложено в следующих работах;
1. Orlov V.Yu., Kotov A.D., Ganzha V.V., Sokolov V.G. Participation of substituent at the ortho position of arylgroups in the rearrangements of 5-chloro-3-aryI-2,l-benzisoxazoles//Mendeleev Communications. - 2004, V, 14, № l. - P. 37-38.
2. B.B. Ганжа, В.Г. Соколов, А.Д. Котов, В.Ю. Орлов Трансформации ан-транилов в акридиноны // Материалы Всероссийской научной конференции, посвященной 200-летию Ярославского государственного университета им. П.Г. Демидова.-Ярославль, 2003.-С. 117-120
3. В.Ю. Орлов, А.Д. Котов, Т.В. Кесарева, В.Г. Соколов, В .В. Ганжа Синтез полифункциональных ароматических соединений с использованием С-нуклеофилов // Материалы XVII международной научно-технической конференции. - Уфа, 2004. - С. 30-31
4. Ганжа В.В., Соколов ВТ., Котов А.Д., Орлов В.Ю. Синтез биологически активных азотсодержащих гетероциклических соединений // Тез. докл. X Международной научно-технической конференции. - Волгоград, 2004. — С. 202-203
5. Соколов В.Г., Ганжа В .В., Орлов В.Ю., Котов АД. Электронное строение и реакционная способность ал транилов // П школа-семинар «Квантово-химические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул». Сборник статей. - Иваново, 2005. — С. 32-37
6. В.Г. Соколов, А.Д. Котов, В.В, Ганжа, В.Ю. Орлов Альтернативные пути синтеза 3-фенил-2,1-бензизоксазол-5-карбоновой кислоты // Тез. докл. VIII Молодежной научной школы — конференции по органической химии. — Казань, 2005. - С. 308
7. В.Г.Соколов, В.В. Ганжа, А.Д Котов, В.Ю. Орлов Взаимодействие 2,4-дихлорнитробензола с арилацетонитрилами // Регион, сборник научных трудов Современные проблемы биологии, экологии, химии. - Ярославль, 2005. - С.
8. Соколов В.Г., Кесарева Т.В., Ганжа В.В., Котов А.Д. Синтез и модификация конденсированных азотсодержащих гетероциклических соединений // Тез. докл. Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященная 90-легито со дня рождения профессора А.Н. Косга. — Москва, 2005. - С. 308
9. Котов А.Д., Ганжа В.В., Соколов В.Г., Кесарева Т.В., Орлов В.Ю. Комплексный подход к получению полифункциональных ароматических соединений на основе нитроаренов И Тез. докл. XVIII международной научно-технической конференции Химические реактивы, реагенты и продукты мало-тонажной химии. - Минск, 2005. - С. 45
10. Соколов В.Г., Шап гу нова O.A., Ганжа В.В. Разработка высокоэкологичного метода модификации ароматических и гетероароматических субстратов // Материалы Всероссийской конференции аспирантов и студентов. - Ярославль, 2006. - С. 173-177
11. В.В. Ганжа, А.Д Котов, В.Г. Соколов, В.Ю. Орлов, Н.В. Коновалова, Е.М. Волков Использование реакций SnAi-" и неактивированного SNArHlg для модификации Аренов // Труды III Всероссийской научной конференции молодых ученых и студентов Современное состояние и приоритеты развития фундаментальных наук в: регионах. - Краснодар, 2006. - С. 69-70.
242-244
Отпечатано на ризографе
ЯрославошЙ государственный университет 150000 Ярославль, ул. Советская, 14. Тираж 100 экз.
ВВЕДЕНИЕ
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
1.1. 2,1 -Бензизоксазолы (антранилы)
1.1.1. Способы получения 2,1 -бензизоксазолов
1.1.2. Химические свойства 2,1 -бензизоксазолов
1.1.2.1. Реакции, протекающие с сохранением 12 гетероциклической системы
1.1.2.2. Реакции, протекающие с раскрытием 13 циклической системы
1.1.2.3. Трансформации 2,1-бензизоксазолов в другие 16 гетероциклические системы
1.2. Акридиноны
1.2.1. Общие способы получения акридинонов
1.2.2. Химические свойства акридинонов
2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1. Синтез З-арил-2,1-бензизоксазолов методом ароматического нуклеофильного замещения водорода
2.1.1. Выделение побочных продуктов взаимодействия 43 шра-замещенных нитроаренов с арилацетонитрилами
2.1.1.1. Продукты нуклеофильного замещения 44 нитрогруппы
2.1.1.2. Побочные продукты ряда 9-циано-10-акридин-М~ 47 оксида
2.1.2. Выделение ключевого интермедиата процесса 53 взаимодействия и-замещенных нитроаренов с арилацетонитрилами
2.2. Свойства синтезированных антранилов
2.2.1. Введение высокореакционноспособных функций 59 в базовую структуру 2,1-бензизоксазолов
2.2.1.1. Синтез 2,1-бензизоксазолов содержащих 59 альдегидную группу
2.2.1.2. Синез аминопроизводных 5-11-3-арил-2,1- 62 бензизоксазолов
2.2.1.3. Нитрование 5-11-3-арил-2,1-бензизоксазола
2.2.2. Закономерности модификации 5-галоген-З- 64 фенил-2,1-бензизоксазолов в условиях реакции нитрования
2.2.3. Применение реакционной системы 70 твердофазного нитрования для модификации 5-R
3 -фенил-2,1 -бензизоксазолов
2.2.2.2. Трансформация 5-11-3-арил-2,1 -бензизоксазолов в 72 нитроакридиноны в условиях реакции нитрования
2.3. Спектральные характеристики полученных 83 веществ
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1. Исходные продукты
3.2. Методики проведения реакций
3.3. Методики анализов 92 3.4 Идентификация полученных соединений
ВЫВОДЫ
Актуальность проблемы.
Полифункциональные гетероароматические соединения, обладающие высоковариабельными возможностями модификации, в настоящее время востребованы в качестве биологически активных веществ широкого спектра действия, полупродуктов для красителей и полимерных материалов, термотропных жидких кристаллов, стабилизаторов и модификаторов свойств полимерных композиций, каучуков, резины и т.д. [1-3]. Одним из очень интересных классов гетероаренов, удовлетворяющих поставленным выше условиям, являются 2,1-бензизоксазолы [4-7]. Наиболее перспективным подходом к формированию базовой структуры 3-арил-2,1~бензизоксазолов служит метод Б^Аг", в стратегии которого в качестве субстратов используются ш/%ьзамещенные нитроароматические соединения, взаимодействующие с арилацетонитрилами в сильноосновной среде (низкомолекулярный алифатический спирт/избыток мелкодисперсного гидроксида натрия). Многие аспекты формирования 2,1-бензизоксазолов были изучены ранее [6-12], однако некоторые из имеющихся данных носят противоречивый и предположительный характер. В этой связи необходимым представляется более внимательное рассмотрение тонких закономерностей протекания процесса, что позволит осуществлять управление взаимодействием на более высоком уровне.
Аспекты модификации синтезируемых гетероаренов, введения в их состав синтетически активных функций, а также преобразование уже имеющихся заместителей являются актуальным продолжением развиваемой тематики. Помимо расширения ряда практически значимых структур, данное направление открывает широкие возможности для исследования проблемы реакционной способности 2,1-бензизоксазолов. Следует отметить особенную перспективность этого ряда гетероциклов для осуществления трансформаций (перегруппировок) в другие гетероциклические системы, поскольку наличие высоколабильной азот-кислородной связи позволяет рассматривать гетероструктуру в целом как латентный набор различных потенциальных структурных состояний. На базе данных соединений становится возможным нетривиальный, одностадийный и препаративно несложный переход к другим классам гетероциклов [12-14], одними из которых являются акридиноны, применяющиеся в качестве флюоресцентных красителей, антибактериальных и противоопухолевых препаратов, а также лекарственных средств, подавляющих ВИЧ-инфекцию [15-17]. Примеры препаративно значимых трансформаций одних гетероциклических систем в другие, позволяющие распространить метод на широкий ряд структур, как правило носят разрозненный, непредсказуемый характер, немногочисленны, и являются экзотическими, поэтому исследование закономерностей данных перегруппировок является очень актуальной задачей.
Настоящая работа является частью научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре общей и биоорганической химии Ярославского государственного университета им. П.Г. Демидова и выполнена в соответствии с программами Минобразования РФ: «Конкурс 2004 года на соискание грантов для поддержки научно-исследовательской работы аспирантов высших учебных заведений Минобразования России» в рамках проекта «Изучение механизма образования продуктов реакции ароматического нуклеофильного замещения водорода и их дальнейших трансформаций», и «Развитие научного потенциала высшей школы на 2006 г.», в рамках проекта «Структура и реакционная способность анионных промежуточных частиц в реакциях функциональных производных органических соединений».
Цели работы: доказательство предложенного ранее механизма процесса взаимодействия шра-замещенных нитроаренов с арилацетонитрилами путем препаративного выделения и установления структуры ключевого интермедиата - орто-хинонмонооксима; развитие методологии функционализации З-арил-2,1-бензизоксазолов и изучение закономерностей их трансформации в производные акридинона.
Научная новизна. Проведена идентификация побочных, промежуточных и конечных продуктов реакции нуклеофильного замещения водорода в ш/?а-замещенных нитроаренах карбанионами арилацетонитрилов. Впервые определены структура и свойства орто-хинонмонооксима - ключевого интермедиата синтеза З-арил-2,1-бензизоксазолов взаимодействием шря-замещенных нитроаренов с арилацетонитрилами, выделенного в свободном виде, что позволяет сделать убедительное заключение о механизме реакции и осуществлять тонкое управление процессом.
На оновании данных электронной спектроскопии сделано предположение о решающей роли серной кислоты в реакциях нитрования 2,1-бензизоксазолов, незатрагивающих гетеросистему. Установлено, что в зависимости от применяемых внешних условий возможна управляемая дивергенция реакционного маршрута, позволяющая осуществлять нитрование с сохранением гетероциклической системы 2,1-бензизоксазола или проводить одностадийную перегруппировку до акридинонов, с одновременным введением одной и более нитрогрупп.
С использованием нетривиального подхода непосредственного аминирования в модификации реакции Турского разработана удобная и практически значимая методология получения аминопроизводных 3-арил-2,1-бензизоксазолов.
Практическая значимость. Разработаны эффективные методы синтеза нитро-, амино-, галоген- и др. производных 3-арил-2,1-бензизоксазола и акридинона. На основе нетривиальных реакций синтезирован ряд функционализированных базовых структур З-арил-2,1-бензизоксазолов, открывающих широкие возможности для комбинаторной химии, химии фармацевтических препаратов и технологических полупродуктов.
На основе проведенного систематического изучения трансформаций антранилов в акридиноны разработан новый, практически значимый инструментарий для получения нитропроизводных 9,10-дигидро-9-акридинона, не требующий дорогостоящих реактивов, и отличающийся несложностью препаративного исполнения, малыми затратами операционного времени и высокими выходами. В результате работы синтезировано 38 новых соединений.
Положения выносимые на защиту.
1. Структура ключевого интермедиата - орто-хинонмонооксима и побочных продуктов реакции яара-замещенных нитроаренов с арилацетонитрилами.
2. Закономерности модификации 3-арил-2,1-бензизоксазолов в условиях реакций нитрования, в том числе и твердофазного, и непосредственного аминирования.
ВЫВОДЫ
1. На основании индивидуализации побочных и промежуточных продуктов реакции синтеза 3-арил-2,1-бензизоксазолов сделано заключение об альтернативных маршрутах, приводящих к побочным продуктам нуклеофильного замещения нитрогруппы, а также 9-циано-1О-акридин-И-оксидам и бензойным кислотам. Показано существенное влияние внешнего окислителя (кислород воздуха) на выход побочных продуктов.
2. Впервые выделен, идентифицирован и охарактеризован орто-хинонмонооксим - ключевой интермедиат процесса синтеза З-арил-2,1-бензизоксазолов взаимодействием 4-замещенных нитроаренов с арилацетонитрилами.
3. Впервые экспериментально доказана схема механизма процесса ароматического нуклеофильного замещения водорода в пара-замещенных нитроаренах карбанионами арилацетонитрилов, что позволяет осуществлять тонкое управление процессом.
4. Установлено, что в зависимости от применяемых растворителей возможна управляемая дивергенция маршрута модификации 5-R-3-арил-2,1-бензизоксазолов при взаимодействии с нитрующими агентами. Использование апротонных слабополярных растворителей (хлористый метилен, хлороформ), приводит к реализации оригинального процесса формирования нитропроизводных ряда акридинона. Применение концентрированной серной кислоты в качестве растворителя приводит к введению одной или двух нитрогрупп с сохранением исходной гетероциклической системы.
5. Предложен удобный способ непосредственного введения аминогруппы в структуру 5-К-3-арил-2Д-бензизоксазолов с высоким выходом в условиях модификации реакции Турского.
106
1. Мономеры для поликонденсации / Под ред. В.В. Коршака. - М.: Мир, 1976. - 632 с.
2. Эфрос Л.С., Горелик М.В. Химия и технология промежуточных продуктов. Л.: Химия, 1980.- 544 с.
3. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений: Пер. с англ. М.: Мир, 1996.-464 с.
4. Граник В.Г., Печенина В.М., Мухина Н.А. // Хим.-фарм. журн. 1991. - Т. 25, № 1.-С. 57-66.
5. Crocq Н., Lousberg R.J.Ch., Salemink С.А. // Rec. trav. chim. 1974. - Vol. 93, N5.-P. 139-142.
6. Prameela В., Rajanarendar E., Shoolery J.N., Murthy A. Krishna // Indian J. Chem. 1985. - Vol. 24 B, N 12. - P. 1255-1258.
7. Baum J.S., Condon M.E., Shook D.A. // J. Org. Chem. 1987. - Vol. 52, № 14. -P. 2983-2988.
8. Котов А.Д. Синтез и свойства производных 3-арил-2,1-бензизоксазола. Автореф. дисс. на соискание ученой степени доктора хим. наук. Москва, 2001.-50 с.
9. Соковиков Я.В. Нуклеофильное замещение водорода в нитроаренах карбанионом фенилацетонитрила. Автореф. дисс. на соискание ученой степени канд. хим. наук. Ярославль, 1998. -21 с.
10. Ганжа В.В. Синтез азотсодержащих гетероциклических соединений методом ароматического нуклеофильного замещения водорода. Автореф. дисс. на соискание ученой степени канд. хим. наук. Ярославль, 2003. -24 с.
11. Fernandez М., Lopez F., Tapia R. // Synth. Commun. 1989. - Vol. 19, N 17. -P. 3087-3095.
12. Preston P.N., Tennant G. // Chem. Rev. 1972. - Vol. 72, N 6. - P. 627-677.
13. Wunsch K.-H., Boulton A.J. // Adv. Heterocyclic. Chem. 1967. - N 8. - P. 277-303.
14. Kwok R., Paul P. // J. Org. Chem. 1968. - Vol. 33, № 33. - P. 2880-2883.
15. Hsung R., Zifucsak C., Wei L., Douglas C., Xiong H., Mulder J. // Org. Lett. -1999.-Vol. 1, N 8. -P. 1237-1240.
16. Павловская Я. В, Киселев О.И., Литвиичук Л.Ф. // Тезисы научной конференции в профилактике, терапии и диагностике вируных инфекций. -2002.-С. 15-16.
17. Альберт А. Избирательная токсичность. М: "Медицина", 1989. - Т. 1. -С. 44-49.
18. Sybert P.D., Beever W.H., Stille J.K. // Macromolecules. 1981. - Vol. 14, № 3.-P. 493 -502.
19. Пат. 260924 Eur, кл. С 07D 261/20. Preparation and testing of antiinflamatory derivatives of 3-aryl-2,l-benzisoxazole / Walsh D.A. Заявлено 15.09.86; Опубл. 23.03.88. C.A. - 1988. - Vol. 108. - 221693d.
20. Haglund O., Nilsson M. // IUPAC Conf. Org. Synth., Helsinki, 1990. -Helsinki, 1990.-P. 207.
21. Пат. 227485 ЧССР, кл. С 07D 243/32. Substituted 5-aryl-7-chloro-l,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-2-one derivatives / Vejdelek Z., Protiva M. -Заявлено 23.06.83; Опубл. 15.04.86. C.A. 1986. - Vol. 105.-208543.
22. Kulkarni Y.D., Sharma R., Sharma V.L., Dua P.R., Shanker G. // Biol. Met. -1985.-Vol. 11, N2.-P. 192-196.
23. Граник В .Г., Печенина В.М., Мухина Н.А. // Хим.-фарм. Журн. 1989. -Т. 23, №6.-С. 692-695.
24. Пат. 8606957 ЮАР, кл. С 07D. 4-Heteroaryl-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylates, useful as calcium channel blockers / Baldwin J.J., Halczenko W, Hartman G.D., Philips B.T. Заявлено 13.09.85; Опубл. 29.04.87. C.A. -1988.-Vol. 108.-221693d.
25. Venugopalan В., Barat C.P., Souza E.P., SouzaN.J. // J. Heterocyclic. Chem. -1991. Vol. 28, N2. - P. 337-339.
26. Tanasesku I, Ramontianu E. // Bull. Soc. Chim. Fr. 1933. - T. 53. - P. 918921.
27. Lehmstedt K. // Chem. Ber. 1935. - Bd. 68. - S. 1455-1459.
28. Tanasesku I., Frenkel Z. // Bull. Soc. Chim. Fr. 1960. - T. 80. - P. 693-696.
29. Loudon J.D., Tennant G. // J. Chem. Soc. 1962. -N 9. - P. 3092-3094.
30. Tanasesku I., Silberg A. // Bull. Soc. Chim. Fr. 1932. - T. 52. - P. 13571360.
31. Ionnescu M., Hopartean I. // Stud. Univ. Babes-Bolyai, Ser. Chem. 1971. -Vol. 16, N 1. -P. 117-119.
32. Klemm L. H., Klopfenstein С. E., Nelson S. K. // J. Heterocyclic. Chem. -1982. Vol. 19, N 3. - P. 675-676.
33. Hall I.H., Behz F., Reed R.L. // J. Amer. Chem. Soc. 1972. - Vol. 94, N 14. -P. 4952-4955.
34. Dyall L.K. // Austral. J. Chem. 1977. - Vol. 30. - P. 2669-2674.
35. Ning R.Y., Wen Yean Chen, Sternbach L.H. // J. Heterocyclic. Chem. 1974. -Vol. 11, N2.-P. 125-134.
36. Dyall L.K, Karpa G.J. // Austral. J. Chem. 1988. - Vol. 41, N8. - P. 12311241.
37. Smalley R.K, Smith R.H, Suschitzky H. // Tetrahedron Lett. 1978. - Vol. 26,N17.-P. 2309-2312.
38. Шабаров Ю.С, Мочалов C.C. // X. гетероциклических соед. 1976. - № 10.-С. 1334-1337.
39. Palmer М.Н, Russel E.R.R, Wolstenholme W.A. // Org. Mass Spectrom. -1969. Vol. 2, N 12. - P. 1265-1275.
40. Staskun Baniamin, van Es Theodorus // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1993. - N 4. - P. 511-516.
41. Davis R.B., Pizzini L.C. // J. Org. Chem. 1960. - Vol. 25, N 11. - P. 18841888.
42. Stephensen H., Zaragoza F. // Tetrahedron Lett. 1999. - Vol. 40, N 31. - P. 5799-5802.
43. Пат. 158241 ГДР, кл. С. 07 D261/10. Method and apparatus for producting thixotropic reaction masses, especially of 3-Phenyl-5-Chlor-antranil./ Hease W. et. al. Заявлено 15.04.82; Опубл. 5.01.83. C.A. - 1983. - Vol. 99. - 53736v.
44. Hong Ma, Xijun Wang, Xiaoming Wu, Sen Liu, Alex K-Y. Jen // Macromolecules. 1998. - Vol. 31, N 12. - P. 4049-4052.
45. A.c. 224238, ЧССР, МКИ С 07 C97/10. Zpusob pripravy substituovanych 2-amino-5-chlorbenzofenonu / Vejdelek Z, Protiva M. Заявлено 8.06.82 № 4743-82; Опубл. 1.09.84. РЖ Химия. - 1986. - N 10. - 10058 П.
46. Ning R.Y., Madan Р.В., Sternbach L.H. // J. Heterocyclic. Chem. 1974. -Vol. 11,N1.-P. 107-111.
47. Prabhu V.S., Seshadri S. // Indian J. Chem. 1984. - Vol. 23, N 2. - P. 163164.
48. Jawdosiuk M., Kmiotek-Skarzynska I., Czaznecka E. // Pol. J. Chem. — 1981. — Vol. 55, N2.-P. 379-385.
49. Norris S.O., Stille J.K. // Macromolecules. 1976. -Vol. 9, N 3. - P. 496-505.
50. Печенина B.M. // X. гетероциклических соед. 1986. - N 8. - С. 10821085.
51. Bernar Marek К., Szoja Cezary, Wrzeciona Urszula // Liebigs Ann. Chem. -1990.-N 5.-S. 753-759.
52. Boruah R. C., Sandhu J. S., Thyagarajan G. // J. Heterocyclic. Chem. 1981. -Vol. 18, N6.-P. 1081-1084.
53. Boruah R. C., Sandhu J. S. // Sinthesis- 1982. Vol. 18, N 8. - P. 677-679.
54. De Suosa В., Siegrist A.E. // Helv. Chim. Acta 1978. - Vol. 61, N 8. - P. 2904-2940.
55. Пат. 69-26663 Япония, кл. 16 Е 34. Anthranilic acid derivatives / Iwao Junichi. Заявлено 22.07.66; Опубл. 7.11.69. С.A. - 1970. - Vol. 72. -12708m.
56. Vejdelek Zdenek, Holubek Jiri, Budesinsky Milos // Collect. Czechosl. Chem. Commun. 1988. - Vol. 53, N 2. - P. 361-372.
57. Мочалов С.С., Сурикова Т.П., Шабаров Ю.С. // X. гетероциклических соед. 1976.-№7.-С. 886 - 890.
58. Yoshida К., Fujiwara Т., Yamashita Y. // Chem. Express. 1986. - Vol. 1, N 10.-P. 595-598.
59. Lund H., Thomsen A.D. // Acta Chem. Scand. 1969. - Vol. 23, N 10. - P. 3567-3576.
60. Konwar D., Boruah R.C., Sandhu J.S. // Chem. Ind. 1989. - Vol. 33, N 6. - P. 191-193.
61. Boruah R.S., Sandhu J.S., Thyagarajan G. // J. Heterocyclic. Chem. 1979. -Vol. 16, N5.-P. 1087-1091.
62. Giovarmini E., Rosales J, Souza B. // Helv. Chim. Acta. 1971.- Vol. 54, N 7. -P. 2111-2113.
63. Georgarakis M., Doppler Th., Marky M, Schmid H. // Helv. Chim. Acta. -1971. Vol. 54, N 8. - P. 2916-2922.
64. Konwar D., Boruah B.C., Sandhu J.S. // Tetrahedron Lett. 1987. - Vol. 28, N 9.-P. 955-956.
65. Горностаев Jl.M., Митрохин P.B., Соловьева И.А., Арнольд Е.В. // Ж. орган, химии. -2000. Т. 36, вып. 9. - С. 1393-1395.
66. Ruccia М., VivonaN., Spinelli D. // Adv. Heterocyclic. Chem. 1981. -N 4. -P. 141-145.
67. Nartinez-Diaz M.V., Rodrignez-Morgade S., Schafer W., Torres T. // Tetrahedron. 1993. - Vol. 49, N 9. - P. 2261-2268.
68. Konwar D., Bouah R.C., Sandhu J.S., Baruah J.N. . // Indian J. Chem. 1982. -Vol. 21, N 10.-P. 899-900.
69. Prasad A.S, Sandhu J.S., Baruah J.H. // Heterocycles. 1983. - Vol. 20, N 4. -P. 787-791.
70. Konwar D., Boruah B.C., Sandhu J.S. // Heterocycles. 1985. - Vol. 23, N 10. - P. 2557-2560.
71. Taylor E.C., Bartulin J. // Tetrahedron Lett. 1967. - Vol. 8, N 25. - P. 23372339.
72. Ohta Kazuko, Shimizu Hiroko, Nomura Yajiro // Nippon Kagaku Kaishi. -1989.-N5.-P. 846-854.
73. Nishiwaki T. // Synthesis. 1975. - N 1. - P. 20-32.
74. Di Nunno L., Florio S. // Gazz. Chim. Ital. 1978. - Vol. 108, N11-12. - P. 607-610.
75. Ogata Masaru, Matsumoto Hiroshi, Kano Hideo // Tetrahedron. 1969. - Vol. 25,N21.-P. 5205-5215.
76. Boulton A.J, Brown R.C. // J. Org. Chem. 1970. - Vol. 35, N 5. - P. 16621666.
77. Balasubrahmanyam S.N, Radhakrichna A.S, Boulton A.J, Kun-Woo T. // J. Org. Chem. 1977. - Vol. 42, N 5. - P. 897-901.
78. Pincus J.L, Jessup N.A, Cohen T. // J. Chem. Soc. C. 1970. -N 2. - P. 242244.
79. Ning R, Blount J, Madan P, Fryer R. // J. Org. Chem. 1977. - Vol. 42, N 10.-P. 1791-1794.
80. Ahmad Y, Begum T, Qureshi I.H, Atta-Ur-Rahman // Stud. Org. Chem. -1986.-Vol. 26.-P. 25-34.
81. Ahmad Y, Begum T, Qureshi I.H, Atta-Ur-Rahman, Zaman K, Xu Changfii, Clardy J. // Heterocycles. 1987. - Vol. 26, N 7. - P. 1841-1852.
82. Christudhas M, Joshua C.P, Ramdas P.K. // Indian J. Chem. 1983. - Vol. 22,N4.-P. 325-327.
83. Tanasescu I, Ramontian E. // Stud. Univ. Babes-Bolyai, Ser. Chem. 1988. -Vol. 33, N2.-P. 99-100.
84. Maqestiau A., Van Haverbeke Y., De Meyer C, Flammang R. // Org. Mass Spectrom. 1974. - Vol. 9, N 1. - P. 149-151.
85. Beck J.R., Booher A.C., Brown A.C., Pohland A. // J. Amer. Chem. Soc. -1967. Vol. 89, N 14. - P. 3934-3937.
86. Singh G, Singh S., Singh A., Singh M. // J. Indian Chem. Soc. 1983. - Vol. 28,N7.-P. 459-461.
87. Сое P.L., Jukes A.E., Tatlow J.C. // J. Chem. Soc. Sect. C.- 1966. P. 2020.
88. Dickinson W.B. // J. Amer. Chem. Soc. 1964. - Vol. 86, N 12. - P. 35803583.
89. Bowie J.H., Cooks R.G., Prager R.H. // Aust. J. Chem. 1967. - Vol. 20. - P. 1179-1184.
90. Wrobel Z. //. // Synthesis. 1997. -N 6. - P. 753-755.
91. Austin R.P., Ridd J.H. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1993. - Vol. 2. - P. 1229-1234.
92. Duffy K.J, Tennant G. // J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1995. - Vol. 12. -P. 2457-2462.
93. Fan X, Zhang Y. // Tetrahedron Let. 2002. - Vol. 43, N 39. - P. 7001-7003.
94. Albert A. // J. Amer. Chem. Soc. 1966. - Vol. 78, N 9. - P. 2456-2463.
95. Acheson R.M. // J. Chem. Soc. C. 1973. - N 4. - P. 567-569.
96. Siegmund M, Bending J.Z. // Naturforsch. A. 1980. - Vol. 35. - P. 10761084.
97. Abdullah K.A, Kemp T.J. // J. Photochem. 1986. - Vol. 32. - P. 49-58.
98. Kronfeld K.P, Timpe H.J. // J. Pract. Chem. 1988. - Vol. 330. - P. 572-580.
99. Shchrbo S.N, Val'kova G.A, Savchenko I.V, Shigorin D.N. // Zh. Fiz. Khim. 1988. - Vol. 62. - P. 2269-2278.
100. Niizuma S, Kawata H. // Bull. Chen. Soc. 1993. - Vol. 66. - P. 16271633.
101. Nikolov P, Petkova I, Stojanov S. // J. Moll. Struct. 1998. - Vol. 448. - P. 247-256.
102. Fushimi К., Kikuchi К., Kokubun H. // J. Photochem. 1976. - Vol. 5. - P. 457-471.
103. Siegmund M., Bending J. Wilda J. Teucher K. // Chem. 1985. - Vol. 25. -P. 372.
104. Albrecht S., Brandl H., Zimmermann T. // Chemiluminescence. 1996. -Vol. 32.-P. 1276-1280.
105. Reymond J.-L., Koch Т., Schroer J., Tierney E. // Proc. Natl. Acad. Sci. -1996.-Vol. 93.-P. 4251.
106. Crisp G.T., Gore J. // Tetrahedron. 1997. - Vol. 53, N 35. - P. 1505-1508.
107. Bahr N., Tierney E., Reymond J.-L. // Tetrahedron Let. 2002. - Vol. 38, N 12.-P. 1489-1494.
108. Faller Т., Hutton K., Okafo G., Gribble A., Camilleri P., Cames D. // Chem. Commun. 1997. - Vol. 13. - P. 1529.
109. Rothman J.H., Still W.C. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. - Vol. 9, - P. 509.
110. White E.H., Roswell D.F., Dupot A.C., Wilson A.A. // J. Am. Chem. Soc. -1987.-Vol. 109.-P. 5189.
111. Zomer G., Stavenuiter J.F., Jansen E.H. // Prakt. Spectrosc. 1991. - Vol. 12. -P. 505.
112. Kaltenbach M.S., Arnold M.A. // Microchim. Acta 1992. - Vol. 108. - P. 205.
113. Papadopoulos K., Hadjianestis J., Nikokavouras J. // J. Photochem. Photobiol. A. 1993. - Vol. 75, - P. 91.
114. Rak J., Skurski P., Blazejowski J. // J. Org. Chem. 1999. - Vol. 64, N 11.-P. 3002-3011.
115. Dodeigne C., Thunus L., Lejeune R. // Talanta. 2000. - Vol. 51. - P. 415419.
116. Weeks I., Beheshti I., McCapra F., Campbell A. // Clin. Chem. 1983. -Vol. 29.-P. 1474.
117. Zomer G., Stavenuiter J. // Anal. Chim. Acta. 1989. - Vol. 227. - P. 11.
118. Reisch J, Reza A. // J. Heterocyclic Chem. 1989. - Vol. 26, N 6. - P. 1803-1806.
119. Ершов Ф.И, Чижов Н.П, Тазулахова Э.Б. // Противоопухолевфе средства. 1993.-С.11-15.
120. Киселев О.И, Деева Э.Г, Слита А.В. // Новые подходы в конструировании антивирусных препаратов. 1999. - № 4. - С. 18-20.
121. Ершова Ф.И, Романцов М.Г. // Циклоферон: от эксперимента в клинику. - 1997.-С.З 8-41.
122. Садыков А.С, Ершов Ф.И, Новохатский А.С. // Индукторы интерферонов. 1978. - С. 16-18.
123. Киселев О.И, Деева Э.Г, Слита А.В, Платонов В.Г. // Антивирусные препараты на основе полимерных носителей. 2000. - С. 77-80.
124. Maier W, Baumert A, Schumann В, Fykukawa J, Groger D. // Phytochem. 1992. - Vol. 32, № 3. - P. 691-698.
125. Деева Э.Г. Сравнительный анализ противогриппозной активности соединений ряда азоло-азинов, флуоренов и акридонов. Автореф. дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук Санкт-Петербург, 2000. - 24 с.
126. Fujiwara М, Okamoto М, Watanabe М, Machida Н, Shigeta S, Konno R, Yokota T, Baba M. // Antiviral. Res. 1999. - Vol. 43, № 3. - p. 189-199.
127. Krishnegowda G, Thimmaiah P, Hegde R, Dass C, Houghton P.J, Thimmaiah K.N. // Bioorg. & Medicin. Chem. 2002. - Vol. 10. - P. 23672380.
128. Cholody W.M, Hernandez L, Hassner L, Scudiero D.A, Djurickovic D.B, Michejda C.J. // J. Med. Chem. 1995. - Vol. 38. - P. 3043-3052.
129. Гетероциклические соединения. / Под ред. Эльферфилда. М.: Мир, 1953.-Т. 4.-641 с.
130. Эфрос JT.C, Квитко И.Я. Химия и технология ароматических соединений. JL: Химия, 1984. - 416 с.
131. Jamison, Turner// J. Chem. Soc. 1960. - Vol. 137. - P. 1954
132. Singh G., Singh S., Singh A., Singh M. // J. Indian Chem. Soc. 1952. -Vol. 29.-P. 753-761.
133. Singh G., Singh S., Singh A., Singh M. // J. Indian Chem. Soc. 1951. -Vol. 28.-P. 698.
134. Singh G., Singh S., Singh A., Singh M. // J. Indian Chem. Soc. 1952. -Vol. 28.-P. 459.
135. Ionescu, Goia, Felmeri // Acad. Rep. Populare Romine, Filiala Cluj, Studii Cercetari Chem., 1957,- Vol. 8.-P. 351. C.A. - 1960.-Vol. 54.-P. 4587.
136. Ionescu, Goia // Rev. Chim. Acad. Rep. Populare Romaine, I960.- Vol. 5, № 1. - P. 85. C.A.-1961.-Vol. 55.-P. 9402.
137. Cymerman-Craig, Loder // J. Chem. Soc. 1955. - P. 4309.
138. Chatterjea // J.Indian Chem. Soc. 1958. - Vol. 35. - P. 41
139. Самура Б.А., Мельник И.В., Самко A.B. Синтез, свойства и биологическая активность в ряду lO-N-замещенных акридинона, его тио-и гидразиноаналогов // Тез. докл. Всесоюз. конф. Ленинград, 1989. - С. 59-60.
140. Мартыновский А.А., Панасенко А.И., Самко А.В. Синтез, строение и реакционная способность 4-тиопиридина, 9-тиоакридона, 9-тио-4-азаакридина и их замещенных // Тез. докл. VI Всесоюзной конференции. -Тбилиси, 1989.-С. 41-42.
141. Charblt J.J., Galy A.M., Galy J.P. // J. Chem. Eng. Data. 1989. - Vol. 34. -P. 136-137.
142. Ono Т., Ito C., Furukawa H. // Journal of Natural Products. 1995. - Vol. 58, № 10.-P. 1629-1631.
143. Органические реакции. Под ред. Луценко. М.: Мир, 1967. - 532 с.
144. Dewar M.J., Ford J.P. // J. Am. Chem. Soc. 1977.- Vol. 99. - P. 7822.
145. Wroblewska A., Huta O.M., Midyanyj S.V., Patsay I.O., Rak J. // J. Org. Chem. 2004. - Vol. 69, № 5. - P. 1607-1614.
146. McCord Т. J., Smith D.R., Swan J.K., Goebel A.M., Thornton D.E., Yakshe C.C., Davis A.L. // J. Heterocyclic. Chem. 1979. - Vol. 16, N 3. - P. 12491252.
147. Reisch J., Gunaberath B. // J. Heterocyclic. Chem. 1989. - Vol. 26, N 6. -P. 1849-1850.
148. Herath T.B., Muller K., Diyabalanage V.K. // J. Heterocyclic. Chem. 2004. -Vol. 41, N 1.-P. 23-28.
149. Carlton L., Staskun B. // J. Org. Chem. 1993. - Vol. 68, N 26. - P. 75947597.
150. Beck J.R., Kwok R. Booher R.N., Brown A.C., Patterson L.E., Pranc P., Rockey В., Pohland A. // J. Amer. Chem. Soc. 1968. - Vol. 90, N 11. - P. 4706-4710.
151. Katritzky A.R., Ramer W.H. // J. Org. Chem. 1985. - Vol. 50, N 6. - P. 852-856.
152. Dickstein J.I., Miller S.I. // J. Org. Chem. 1972. - Vol. 37, N 14. - P. 2175-2181.
153. Lisbet X., Rolando P., Mirta F., Norma D. // Heterocycles. 2004. - Vol. 63, № l.-P. 23-28.
154. Vermes B, Bathori N., Czugler M. // Tetrahedron. 2003. - Vol. 59, № 47. -P. 9371-9377.
155. Ashar A., Mohsen G. // Can. J. Chem. 2005. - Vol. 83, № 1. - P. 57-62.
156. Мартыновский А.А., Омельянчик JI.A., Панасенко А.И., Самко А.В., Прототропная таутомерия в ряду оксо-, тио-, гидразинопиридина и его конденсированных аналогов // Метод, рекомендации. Запорожье, 1989. -С. 53.
157. Мельник И.В, Мартыновский А.А, Самко А.В. Поиск биологически активных веществ в ряду 10-N-карбоксилпроизводных 9-акридона // Тез. докл. Республ. науч. конф. Харьков, 1991. - С. 136.
158. Мартыновский А.А, Панасенко А.И, Самко А.В. Синтез, свойства и биологическая активность в ряду тио- и гидразинпроизводных пиридина и его конденсированных систем // Тез. докл. IV съезда фармацевтов Литвы. -Каунас, 1987.-С. 321.
159. Bell Т, Jousselin Н. // J. Amer. Chem. Soc. 1991. - Vol. 113, N 4. - P. 6283-6284.
160. You J, Zhang W, Zhang Q, Zhang L, Yan C, Zhang Y. // Anal. Chem. -2002.-Vol. 74, № l.-P. 261-269.
161. Панкратов A.H. // Журн. аналит. химии. 2001. - Т. 56, № 2. - С. 161163.
162. Adamczyk М, Mattingly P.G, Moore J.A, Pan Y. // Org. Lett. 2003. -Vol. 5, №21. -P. 3779-3782.
163. Adam W, Reinhardt D. // J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1997. - Vol. 2. - P. 1453-1456.
164. McGale E.M, Robinson B.H, Simpson J. // Organometallics. 2003. - Vol. 22, №5.-P. 931-939.
165. Biernacki W. // Roczniki Chem. 1972. - Vol. 46. - P. 623-627.
166. Panea I, Hopartean I, lonescu M. Stad. // Univ. Babes-Bolyai, Ser. Chem. -1974.-Vol. 19.-P. 30.
167. Christudhas M, Jacob E.D, Joshua C.P. // Indian J. Chem, Sect. B. 1984. -Vol. 23.-P. 815.
168. Joshua C.P, Christudhas M. Indian // J. Chem, Sect. B. 1983. - Vol. 22. -P. 432.
169. Jacob E.D, Joshua C.P. Indian // J. Chem, Sect. B. 1984. - Vol. 23. - P. 811.
170. Hawkins D.G, Meth-Cohn O. // J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1983. - Vol. 9.-P. 2077.
171. Гюнтер. Введение в курс спектроскопии ЯМР. М.: Мир, 1984. - 479 с.
172. Beeby, S. Sternhell, Hoffmann-Ostenhof, Е. Pretsch, W. Simon. // Anal. Chem. 1973. - Vol. 45, N 8. - P. 1572-1573.
173. Смит А. Прикладная ИК спектроскопия. - M.: Мир, 1982. - 188 с.
174. Препаративная органическая химия / Под ред. Вульфсона Н.С. Пер. с польск. - М.: ГХИ, 1959. - 888 с.
175. Гордон А, Форд Р. Спутник химика. М.: Мир, 1976. - 381 с.
176. Кибардин С.А, Макаров К.А. Тонкослойная хроматография в органической химии. М.: Химия, 1978. - 128 с.
177. Беллами Л. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. М.: Изд. иностр. литературы, 1963. - 590 с.
178. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. М.: Мир, 1965. - 231 с.
